다발성경화증과 시신경척수염의 진단과 치료 진료지침 개발

1. 근거중심 진료지침 개발의 배경

다발성경화증은 질환 특이적인 표지자가 없기 때문에 임상소견에 근거하여 진단하여야 한다. 질

병의 진행을 억제하기 위한 다양한 치료제가 개발되었고 이에 따라 조기치료가 강조되면서 MRI

를 조기진단에 이용한 McDonald 진단기준이 발표되었다. 일본과 우리나라를 비롯한 아시아지역

에서는 시신경과 척수를 주로 침범하는 아시아형 다발성경화증이 서구의 다발성경화증과 어떻게

다른 것인지에 대한 논란이 지속되었다. aquaporin 4에 대한 항체가 발견되면서 시신경척수염은

다발성경화증과 유사한 임상증상을 보이면서도 발병기전과 치료에 있어 구분되는 질환으로 인식

되게 되었다. 이러한 배경 하에 희귀질환사업단의 연구 일환으로 2010년 6월부터 다발성경화증과

시신경척수염의 진료지침 개발을 위한 연구가 시작되었다.

전국적인 환자 등록을 진행하면서 우리나라에서는 시신경척수염이 다발성경화증과 비슷하거나 더

높은 정도의 유병률을 보인다는 점이 분명해졌다. 이에 따라 다발성경화증과 함께 시신경척수염

의 진단과 치료에 대한 지침개발이 절실한 문제가 되었다.

2. 진료지침 개발 과정

축적된 임상자료의 분석과 문헌검색을 통하여 2011년 4월부터 다발성경화증과 시신경척수염의

진료지침 개발작업이 시작되었다. 2011년 4월 14일 진료지침위원회 1차 회의를 열고 진단과 치료

지침위원회를 4개 소위원회로 구성하기로 하였다. 각 소위원회 별로 진단 및 치료지침과 관련된

문제점을 도출하여 핵심질문을 선정하도록 하였고, 축적된 임상자료를 토대로 근거마련을 위한

논문작성을 준비하였다. 2011년 4월 28일 2차 진료지침위원회를 개최하여 소위원회 구성을 확정

하여 활동계획을 작성하였다. 또한 15개의 핵심질문에 대해 임상자료를 분석하여 초록을 작성하

기로 하고 이를 2011년 9월 유럽다발성경화증 학회에 발표하였다. 시신경척수염의 치료에 대해서

는 근거가 될만한 치료연구 자료가 거의 전무한 상태였으므로 전문가 그룹을 중심으로 시신경척

수염의 치료에 대한 설문을 시행하였다. 여기에서 질환과 치료반응에 대한 정의를 비롯하여 각

치료약제의 치료 적응증과 용량을 포함한 치료 프로토콜에 대한 설문을 시행하였다. 2011년 7월

9일 진료지침위원회를 통하여 진료지침 개발의 원칙, 지침의 조건 및 개발과정에 대한 교육과 토

론을 시행하고 진료지침 개발팀의 구성, 접촉창구 개설, 지침의 범위 등을 확정하였으며 핵심질문

에 대한 문헌검색, 문헌의 질 평가, 권고안 작성에 대한 논의를 시행하였다. 2011년 11월 18일 4

차 진료지침위원회에서 핵심질문에 대한 발표를 시행하고 이후 추가적인 문헌검색을 시행하도록

하였다. 이러한 개발과정은 다발성경화증의 진단과 치료, 시신경척수염의 진단과 치료라는 4개 소

위원회를 중심으로 진행되었으며 이에 대한 결과를 2012년 2월 10일 희귀질환사업단 연구 행사

인 워크숍을 통하여 발표하게 되었다.

3. 진료지침 개발 결과

개발그룹을 결성하고 기존지침검토 후 개발계획을 수립하였다. 소위원회별로 핵심질문을 도출하

고 근거를 검색 및 평가하여 종합하였다. 다발성경화증은 전세계적으로 임상과 연구에서 이용되

는 공통의 진단기준이 있으므로 이에 대한 적용에 대해 종합하였다. 다발성경화증의 치료는 국내

에서 치료받는 환자의 수가 매우 적고 이에 대한 연구결과도 거의 없는 실정이어서 기존 진료지

침 중 핵심질문에 해당하는 부분에 대한 정리를 위주로 하였다. 시신경척수염의 진단은 최근에

항체가 알려진 후 진단 뿐 아니라 질병의 개념과 범위가 급격히 변화하였고, 이에 따라 근거가

될 만한 자료가 부족한 실정이며, 이를 반영하여 국내 임상자료에 대한 분석을 바탕으로 진료지

침을 개발하였다. 시신경척수염의 치료는 아직까지 확립된 것이 없으며 근거가 될 자료도 없기

때문에 핵심질문에 대해 전문가 의견을 survey 형식으로 수렴하여 치료의 지침을 개발하였다.

전체적인 개발 과정은 그림과 같다.

3. 향후 추진계획

다발성경화증과 시신경척수염의 진료지침 개발은 근거 중심 원칙 하에 우리나라의 질병 현황에

대한 자료와 실제 의료 현실을 반영하여 작성하고자 한다. 다발성경화증의 진료지침은 기존 지침

을 수용개작하고. 시신경척수염은 등록자료의 분석과 문헌검색을 통하여 진행할 것이다. 두 질환

이 매우 전문적인 진료를 요하는 질환으로 향후 개발되는 진료지침에 대하여 신경과 및 연관 진

료과의 의견청취를 거쳐 유연성 있는 진료지침을 개발할 것으로 기대한다.

현재까지 작성된 초안을 대한다발성경화증학회 홈페이지에 게시하고 초안을 배포하여 신경과학회

및 유관학회와 전문가의 심사 및 의견 수렴을 받도록 할 예정이다. 이후 관련 단체의 공식적인

승인 후 STARIGs(STAndard Reporting Items for clinical practice Guidelines)과 AGREE II(2010)의 기

준에 따라 지침의 출판 내용을 점검할 계획이다. 진료지침의 출판과 보급을 통하여 희귀질환인

중추신경계 탈수초질환의 진단과 치료에 대해 일선 의사들의 진료에 도움이 될 수 있을 것으로

기대한다.

새로운 근거 발생을 반영하기 위하여 주기적인 진료지침개발위원회의를 통하여 새로운 근거를 확

인하고 근거의 정도를 고려하여 갱신여부를 결정하도록 할 계획이다.

다발성 경화증의 진단

1. 다발성경화증에 특이적인 증상은 없지만, 중추 신경계 (뇌, 척수, 시신경)의 탈수초성 질환을

시사하는 신경학적인 증상이나 증후가 처음 발생할 때, 다발성경화증을 고려해야 한다.

(Recommendation; D)

2. 중추신경계의 염증성, 탈수초성 질환으로 의심되는 증상이 재발하거나 지속적으로 진행하는

경우, 환자는 신경과 전문의에게 의뢰되어 검사할 것을 권고하고 다른 감별 진단들은

배제되어야 한다. 특히 한국인에서는 다발성경화증을 진단하기 전에 시신경염(NMO)의 감별이

매우 중요하다. (Recommendation; D)

3. 다발성경화증은 일반적으로 임상적인 진단이 매우 중요하고, 1) 신경과 전문 의사에 의해

진단 되어야 하고, 2) 시간과 공간의 파종을 보이는 중추신경계 병변의 증거가 명확해야 하며, 3)

일차적으로 환자의 병력과 신경학적인 검진에 의해 진단할 것을 권고한다. (Recommendation; D)

4. 다발성경화증의 진단이 불명확할 때는 추가적인 검사를 시행해야 하는데, 1) 감별이 필요한

다른 질환들은 분명히 배제되어야 하고, 2) 다발성 경화증의 진단 기준(Mcdonald’s criteria) 에

맞는지 확인할 것을 권고한다. (임상적단독증후군 환자들의 경우 2010 년 개정된 Mcdonald’s

criteria 를 이용한 시간과 공간에 대한 자기공명영상 기준을 통해 진단할 것을 권고한다.)

(Recommendation; D)

5. 뇌척수액 검사와 같은 다발성경화증의 보조적인 검사법들은 다발성 경화증의 진단이

불명확하거나, 다른 감별 진단을 배제하기 위해 시행할 수 있다. (Recommendation; D)

6. 다발성경화증의 진단은 임상적인 증상과 신경과 전문의에 의한 신경학적인 진찰에 의해

우선적으로 평가할 것을 권고하며, 자기공명영상 단독 소견만으로 다발성경화증을 진단해서는 안

된다. (Recommendation; DS)

7. 컴퓨터단층촬영은 다발성 경화증의 감별이 필요한 다른 질환들을 확인하기 위해 이용될 수

있다. (Recommendation; DS)

8. 다발성경화증의 환자의 보조적인 검사도구로 뇌척수액검사를 시행할 경우 올리고클론띠

(oligoclonal band) 검출 및 면역글로불린 G 지수(IgG index)의 증가를 확인 할 것을 권고한다.

또한 시신경척수염의 감별을 위해 혈청에서 AQP4 항체 검출을 확인할 것을 권고한다.

(Recommendation; DS)

9. 다발성경화증의 진단이 이루어지는 과정에서 환자의 병력과 신경학적인 진찰 소견, 검사 결과,

진단의 확실성, 감별진단 등에 대해서 정확한 기록을 작성하고 보관할 것을 권고한다. (필요하면,

추후에 진단에 대해서 검증이 필요할 수 있기 때문이다.) (Recommendation; D)

10. 다발성경화증의 진단이 확실하거나, 강력히 의심될 시에는, 환자에게 다발성 경화증의

가능성에 대해 충분히 설명할 것을 권고한다. 이런 설명은 다발성 경화증의 진단을 위한

추가적인 검사를 시행하기 전에 시행할 것을 권고한다. (Recommendation; C)

11. 다발성 경화증으로 새로 진단받은 환자에서 비교적 급격하게 (within 12–48 hours) 신경학

적인 증상이나 징후들이 진행하고 새로운 신경학적인 증상들이 발생한다면, 공식적으로 환자상

태에 대한 평가들이 명확하게 기록되어야 한다. 이와 같은 진단적인 평가들은 증상이 발생하기

시작한 후에 빠른 시간 내에 이루어져야 하며 이 경우 급성 감염성 질환에 대해서 충분히 검

토할 것을 권고한다. (Recommendation; D)

12. 다발성경화증의 진단의 가능성이 매우 낮다면, 다발성경화증에 대한 추가적인 검사의 시행

여부에 대해서는 신중하게 결정할 것을 권고한다. (Recommendation; D)

13. 갑자기 발생한 시력장애로 내원한 모든 환자들은 (안구 통증이 있거나 없든지 간에), 진단

과 객관적 소견을 위해 안과의사에게 진찰을 받을 것을 권고한다. (Recommendation; D)

14. 시력장애의 원인이 시신경염으로 확인되었을 때, (특별한 다른 원인이 없다면) 다발성 경화

증 가능성을 고려해야 하며, 신경과 전문의에게 추가적인 검사나 진찰을 받아야 한다.

(Recommendation; D)

15. 비교적 갑자기 발생한 척수 신경 손상의 증상이나 징후를 보이는 모든 환자들은 최대한 빨

리 검사가 이루어 져야 하고, 특히 수술적인 치료가 필요한 구조적인 병변들에 대해서 감별

할 것을 권고한다. (Recommendation; D)

16. 척수의 구조적인 병변들이 배제되고 척수염의 진단이 확인되면, 척수염 원인중에 하나로서

다발성 경화증을 고려할 것을 권고한다. (Recommendation; D)

Grading scheme and hierarchy of evidence

Recommendation grade Evidence

A Directly based on category I evidence.

B Directly based on category II evidence, or

extrapolated recommendation from category I evidence.

C Directly based on category III evidence, or

extrapolated recommendation from category I or II evidence.

D Directly based on category IV evidence, or

extrapolated recommendation from category I, II or III evidence.

DS Evidence from diagnostic studies.

Evidence category Source

Ia Evidence from meta-analysis of randomised controlled trials.

Ib Evidence from at least one randomised controlled trial.

IIa Evidence from at least one controlled study without randomisation.

IIb Evidence from at least one other type of quasi-experimental study.

III Evidence from non-experimental descriptive studies, such as

comparative studies, correlation studies and case–control studies.

IV Evidence from expert committee reports or opinions and/or clinical

experience of respected authorities.

다발성 경화증의 치료

1. 다발성 경화증의 급성기(acute exacerbation)시 치료

1) High dose- glucocorticoid Steroid 치료

지금껏 가장 많이 사용되는 치료법이며 여러 개의 RCT (Randomized controlled trial) 으로 그 효

과가 이미 증명되었다. (Durelli L et al. Neurology 1986, Filipovic SR et al. Journal of the

Neurological Science 1997, Milligan NM et al. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

1987, Sellebjerg F et al. Neurology 1998). High dose glucocorticoid 가 권장되는 이유는 acute

inflammation이 일어났을 때 가능한 빨리 강력한 항 염증 효과를 얻기 위해서이고, 기초 실험을

통해 500mg-100mg methylprednisolone 은 cellular membrane 에 직접 작용하는 nongenomic

effect 를 통해 미토콘드리아의 기능장애 및 T-cell apoptosis 를 유도한다는 사실이 밝혀졌다. 이

는 그동안 steroid 의 항염증 기전의 주된 메커니즘으로 알려진 genomic effect 보다 빨리 일어나

급성기 염증 억제에 매우 효과적이다. (Journal of Neuroimmunology 2007;117:1-7) Glucocorticoid

의 용량 및 투여방법에 따른 MS에 대한 clinical response 차이는 아직까지는 뚜렷하지 않다.

2009년 Cochrane review 에서는 MS acute exacerbation 시 corticosteroid 에 대한 RCT 들을

meta-analysis 하였는데, IV methylprednisolone 이 oral methylprednisolone 에 비해 투여후 5주째

비교한 outcome 이 좀더 좋았으나 이는 통계적인 의의가 없었다. -또한 IV steroid의 투여 용량

및 기간에 따른 5주째 outcome 은 차이가 없었다. 비교한 RCTs 의 steroid 투여법은 각각 a. 5일

정맥 투여( 500mg IV X 5days ) b. 15일간 정맥 투여 ( 15mg/kg IV X 3days, 10mg/kg X 3days,

5mg/kg X 3days, 2.5mg/kg X 3days, 1mg/kg X 3days ) c. 15일간 투약 ( 500mg X5days 이후 10일

간 감량 )등이다 (Cochrane review 2009). High dose steroid IV 또는 PO 이후 tapering 을 하는 방

법에 대해서는 아직까지 효과적으로 우월하다는 근거는 없어, physician 의 판단에 맡기는 추세이

다 (EFNS guide 2005). Steroid megadose (2g) 투여의 근거는 미약하다. 한 RCT 스터디에서 급성

기 재발성 MS 환자들을 대상으로 methylprednisolone 2g 을 5일간 투여한 그룹과 0.5g 을 5일간

투여한 그룹간에 임상적인 호전의 정도 및 MRI 결과를 비교하였는데, EDSS의 호전 정도는 두 그

룹간의 차이가 없었으나, MRI 에서 조영 증강되는 정도가 2g 을 투여한 군에서 더 뚜렷하였다

(Neurology 1998;50:1833-6.).

2) Plasma exchange 의 적응증

EFNS 가이드라인에 따르면 methylprednisolone 투여에 반응하지 않는 급성기 MS 환자 중 신경

학적 장애가 심한 경우에 한해 효과적이다라고 하고 있다. 이에 대한 근거로 1999에 시행된

Weinshenker et al 의 RCT 을 들수 있는데, 22명의 염증성 탈수초성 질환이 재발환 환자들 (12명

의 다발성경화증 환자 포함)을 대상으로 한 연구에서 Plasma exchange 를 시행한 19명의 환자중

8명(42%) 에서 임상증상의 의미있는 호전이 관찰되었다. 통상적으로는 10여일에 걸쳐서 이틀에

한번씩 5회 시행하고 한번에 1.5 배 plasma volume 교환을 한다. 그러나 5회 시행 (one cycle) 후

반응이 없을 시 추가 시술을 할지는 임상가 의 판단에 따라 달라질 수 있다. 그러나 통상적으로

는 one cycle 을 시행하도록 권고하고 있다.

2. 최적하반응/치료실패(Suboptimal response/Treatment failure)

MS에 대한 재발 예방 치료를 시행할 때 치료에 대한 반응이 만족스럽지 못할 경우가 있으며, 이

를 최적하반응 (suboptimal response) 또는 치료 실패 (treatment failure)라고 한다. 최적하반응의

조건은 질병의 경과에 따라 변할 수 있고, 질병의 발생 연령, 환자의 성별, 인종 등에 따라 치료

에 대한 반응이 다르기 때문에 아직 최적하반응의 정의에 대한 합의는 이루어지지 않은 상태이다.

아직 최적하반응의 정의를 내리기에 충분한 임상적, 영상학적 자료가 축적되지 않았으며, 특히 전

향적 연구 결과가 없고, 작은 규모의, 무작위화 및 대조군 연구가 이루어지지 않았다. 이전 연구

들에서 최적하반응에 대하여 각각 정의된 바가 있긴 하지만, 이들 역시 최적하반응을 어떻게 정

의할 것인가에 대한 연구가 아니라, 환자들이 치료에 대해 만족스럽지 않은 반응을 보일 때 치료

방침을 어떻게 할 것인가에 대한 연구라는 점에서 한계가 있다. 즉, 이 연구들에서 최적하반응은

모두 연구자 임의로 정한 것들이어서, 전문가 의견 (experts’ opinion)에 해당한다고 할 수 있다.

지금까지의 연구에서 최적하반응의 결정 요인으로 다루어진 것들로는 질병의 임상적 활성도와 영

상학적 활성도가 있으며, 임상적 활성도에는 재발과 장애 정도가 있다. 즉, 재발 예방 치료에도

불구하고 1년에 1번에서 2번 정도 재발이 발생하거나, MRI에서 가돌리늄 조영증강되는 병변이 8

주에서 1년 동안의 기간에 1-2개 이상 증가하거나, 장애 정도의 지표인 EDSS 점수가 6개월에서

2년 사이에 1-1.5 이상 증가하는 경우로 정의되었다.

1) 재발

MS 환자에 면역 조절제를 투여하면 투여 전에 비해 재발률이 30% 정도 감소하기 때문에, 그만큼

의 효과가 나타나지 않는다면 최적하반응 상태가 아닌지 생각해 보아야 한다. 하지만 한 번 재발

이 있었다고 해서 최적하반응 상태라고 단정지을 수는 없고, 또 치료를 시작한 뒤 몇 개월 내에

최적하반응 여부를 판단하는 것 역시 적절하지 못하다.

2) 장애 정도

MS에서 장애 정도는 주로 EDSS 점수로 나타내는데, 재발 급성기에 발생하는 EDSS 변화는 수 개

월 이내에 회복될 수 있기 때문에 급성기 EDSS 점수만 가지고 최적하반응 여부를 결정할 수는

없고, 단지 재발의 심각도를 나타내는 척도로 이용할 수 있다. 따라서 주로 1년 정도의 긴 기간

동안 발생한 EDSS 변화를 척도로 이용한다. 임상적으로 뚜렷한 재발이 없는 경우에, EDSS가 3.0

이하로 낮은 경우에는 단독 지표로 사용할 수 없고, EDSS가 3.0 이상 5.5 이하일 경우에는 EDSS

점수가 1년 동안 1 증가했을 때, EDSS가 6.0 이상일 경우에는 1년 동안 0.5 이상 증가했을 때 의

미가 있는 것으로 생각된다. RRMS가 SPMS로 변한 경우이거나, SPMS에서 최적하반응을 보이는

경우일 수 있기 때문이다.

3) MRI 활성도

임상적 재발이 없는 상태에서 일정한 시간 간격 없이 시행한 MRI는 해석하기 힘들고, 재발 급성

기에 시행한 MRI에서는 임상적 재발 자체보다 더 많은 정보를 얻기 힘들다. 그러나 재발 급성기

가 아닌 상태에서 시행한 MRI에서 과도한 MRI 활성도, 즉 조영증강되는 병변이 많이 보이거나,

새로운 병변이 보일 경우, 특히 재발과 무관하게 EDSS 점수 증가가 동반되는 경우라면 최적하반

응 상태일 가능성이 높다. 이 때 과도한 MRI 활성도란 정의하기 어렵지만, 최소한 3개월 이상의,

일정한 시간 간격으로 MRI를 시행했을 때, 3개 이상의 조영 증강 병변이나 2개 이상의 새로운 T2

병변이 보일 경우 정도일 것이다. 하지만 과도한 MRI 활성도를 정의하기 위해서는 먼저 MRI 시

행에 대한 표준화된 프로토콜이 확립되어야 한다.

추천되는 방법 중 한 가지는 MS에 대한 치료를 시작하고 나서 6개월에서 12개월 사이의 시간 간

격으로 MRI 추적 검사를 시행해서, MRI 활성도가 없는 경우에는 치료를 유지하면서 주기적 간격

으로 임상 증상과 MRI를 추적 검사하고, MRI 활성도가 있으면서 임상적으로 재발이 있거나 EDSS

증가가 없는 경우에는 다른 치료법을 고려하고, 마지막으로 MRI 활성도가 있으면서 임상적 재발

이나 EDSS 증가가 없는 경우에는 철저한 임상적 모니터링을 시행하면서 경과를 관찰하는 것이다.

3. 중화항체와 질병완화치료의 전환

(Neutralizing antibody and Switching of Disease-modifying therapy)

1). 중화항체 (Neutralizing antibody)

질병의 활성도가 다발성 경화증환자마다 매우 다양하다. 실제로 interferon–beta (IFNβ)의 치료에

도 불구하고 재발률 (relapse rate)의 감소는 평균적으로 30% 정도이다. 즉 70%는 질병활성도가

계속 진행 중(ongoing disease)이라고 볼 수 있는데, 이렇게 임상적으로 또는 MRI에서 질병활성도

가 진행하고 있는 환자에서 IFNβ에 대한 중화항체가 발견되거나 Myxovirus resistance protein 1

(Mx1)분석에서 IFN-β의 생물학적 활성도가 없는 경우가 있다. 이러한 경우, 질병완화제로의 전환

을 고려해 보아야 한다. 즉, IFNβ로 치료하는 환자들은 일반적으로 치료 시작 후 3, 6, 12 개월에

모니터를 하고 매년 MRI 검사를 시행하며, 12, 24개월에 중화항체의 역가와 Mx1의 생물학적 활성

도를 측정해야 한다. 그러나, 현재 우리나라에서는 중화항체를 측정하는 게 가능하지 않다.

2). 질병완화제의 전환 (Switching of Disease-modifying therapy)

재발이장형 다발성 경화증으로 진단된 후, 1차 질병완화제로 치료를 하다가, 질병완화제의 전환을

고려해야 하는 경우가 있다. 앞서 언급한 것처럼, IFNβ에 대한 중화항체가 발견되거나Mx1분석에

서 IFN-β의 생물학적 활성도가 없는 경우, suboptimal response라고 판단되는 경우이다. 현재 재

발이장형 다발성경화증의 1차 질병완화제로 추천되고 있는 것은 IFNβ-1a 22 또는 44 μg 1주일에

3회 피하주사요법, IFNβ-1b 250 μg 격일로 피하주사요법, IFNβ-1a 30 μg 1주일에 1회 근육주사

요법, glatiramer acetate 20 mg 매일 피하주사요법이다. 그러나, 현재 국내에는 IFNβ-1a 22 또는

44 μg(피하), IFNβ-1b 250 μg(피하) 두 가지 밖에 없으며, 미국등에서 사용하고 있는 IFNβ-1a 30

μg(근육), glatiramer acetate(피하)가 국내에서는 사용할 수 없다. 따라서, 국내에서는 suboptimal

response라고 판단될 경우, IFNβ-1a 22μg 1주일에 3회 피하주사를 하고 있는 환자의 경우, 44 μg

1주일에 3회로 용량을 올려 볼 수 있다. 때로는, IFNβ-1a 22 또는 44 μg (피하)에서 IFNβ-1b 250

μg (피하)로 전환하거나 역으로 전환하는 경우가 있으나, 이에 대한 의학적 근거는 뚜렷하지 않다.

4. 단계적 치료(escalating therapy)

다발경화증(multiple sclerosis, MS)를 치료하기 위해 처음에는 비교적 부작용이 적은 안전한 약물

로 치료를 시작하며, 치료 실패 시 더 적극적이지만 부작용이 많은 다음 단계의 치료를 하는 방

법을 단계적 치료라 한다. 미국 FDA에서 승인된 일차 약제는 interferon-β (IFNβ)와 glatiramer

acetate가 있고 최근 경구제제인 fingolimod도 그 효과가 입증되었다. 이차 약제로는 natalizumab,

fingolimod, mitoxantrone 등이 추천되고 있다 (Table 1, 2).

1) 일차 약제

임상단독증후군(clinically isolated syndrome, CIS)

MS는 초기에도 축삭의 변성이 같이 진행하므로 CIS 단계에서 빨리 치료할수록 더 좋은 예후를

보인다. CIS에서 IFNβ을 사용한 ETOMS (IFNβ-1a 22 mg 1주일에 1회 경피주사), CHAMPS (IFNβ-1a

30 μg 1주일에 1회 근육주사), BENEFIT (IFNβ-1b 250 μg 2일에 1회 경피주사) 연구를 통해 IFNβ

의 효과가 입증되었다. 현재 국내에서는 CIS에 IFNβ-1b 250 μg을 2일에 1회 경피주사하는 요법을

추천한다.

재발이장형 다발경화증(relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS)

RRMS의 치료로 효과가 입증된 면역조절제는 IFNβ-1b 250 μg 2일에 1회 경피주사 요법, IFNβ-1a

22 또는 44 mg 1주에 3회 경피주사 요법, IFNβ-1a 30 μg 1주일에 1회 근육주사 요법, glatiramer

acetate 20 mg 매일 경피주사 요법이 있다. 국내에서 사용 가능한 제제는 IFNβ-1b와 IFNβ-1a 경

피주사 요법 두 가지 이다.

최근 경구제제인 fingolimod를 RRMS의 일차 약제로 사용한 대단위 연구에서 그 효과가 입증되어

미국 FDA에서는 fingolimod 매일 0.5 mg 경구복용 요법을 RRMS의 일차 약제로, 유럽에서는 이

차 약제로 추천하고 있다. 국내에서는 도입 단계의 약제로 향후 MS환자의 치료제로 사용하기 위

해 임상자료가 추가로 필요하다.

이차진행형 다발경화증(secondary progressive multiple sclerosis, SPMS)

SPMS에서 효과가 입증된 약은 적으며 현재까지 IFNβ 연구를 통해 IFNβ-1b와 IFNβ-1a 경피주사

요법이 추천되고 있다.

2) 이차 약제

MS 치료의 이차 약제로 추천되고 있는 약은 natalizumab, fingolimod, mitoxantrone이 있다.

Mitoxantrone

이차 약제 중 가장 먼저 효과가 입증된 약이다. 보통 매 3개월 간격으로 12 mg/m2 표면적의 용

량을 사용하며 심박출량이 감소하는 심장 독성과 백혈병의 위험성 때문에 일생 동안 사용 총 용

량이 140 mg/m2을 넘지 않도록 한다.

Natalizumab

Natalizumab은 단세포군항체(monoclonal abtibody) 중 유일하게 MS 치료제로 추천되고 있다. MS

환자에서 natalizumba을 사용한 다기관 연구 도중 치명적인 부작용인 진행다초점백질뇌병증

(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)이 발생하여 연구가 중단되었으나, 이전에 면역

억제제를 사용한 경우나 이전 치료 기간이 2년 이상으로 길었던 경우 등의 위험인자가 밝혀지면

서 조심스럽게 모니터링 하면서 사용할 것을 추천하고 있다.

3) 단계적 치료

CIS나 MS로 처음 진단된 환자에서는 우선 일차 약제를 사용하며 일차 약제 실패 시 일차 약제끼

리 교환하여 사용해 볼 것을 추천한다. 일차 약제끼리 교환했으나 치료 실패 시 이차 약제를 사

용하며, 환자의 이전 약물 사용병력이나 기저 질환의 종류에 따라 이차 약제를 선택한다.

4) 병합치료(combination therapy)

서로 다른 기전의 두 가지 약제를 같이 사용함으로써 적은 용량으로 더 큰 효과를 보고자 하는

것이 병합치료의 목적이다. IFNβ와 스테로이드의 병합치료, IFNβ와 statin의 병합치료 등이 시도되

고 있으나 그 결과가 일치되지 않고 있다. 현재까지는 효과가 입증되어 추천되고 있는 병합치료

법은 없다.

5. 관해유도 치료(induction therapy)

발병 초기에 심각한 신경학적 결손을 유발하는 중증 다발경화증(multiple sclerosis, MS)에서 관해

유도 치료가 도입되고 있다. 즉, 초기에 환자의 면역기능을 초기화(reset)하여 항원결정기(epitope)

가 퍼지는 것을 막고, 구조적 손상을 억제하는 치료방법이다. 현재 mitoxantrone 으로 관해유도하

고, interferon beta-1b로 유지(maintenance)하는 요법과, mitoxantrone 으로 관해유도하고

glatiramer acetate로 유지하는 요법이 제한적으로 사용되고 있다.

1) 관해유도 치료의 적응증

심한 중증도를 가지는 경우라는 공통점이 있지만 적응증의 세부항목에는 조금씩 차이가 난다. 일

반적으로 발병 1년안에 2회 이상의 재발, 지속적인 EDSS 진행, 또는 MRI에서 병의 활동도의 증

가 등이 적응증으로 인정되고 있다.

2) 관해유도 방법

Mitoxantrone Interferon beta-1b

2007년도와 2011년에 발표된 연구 등에 의하면 6개월 동안 매달 mitoxantrone을 정주하고, 3개월

후부터 IFN-beta-1b를 27개월 사용한 군과, 처음부터 36개월 동안 IFN-beta-1b를 격일로 피하주

사한 군을 비교하였을 때, 재발율, EDSS 진행 등에 있어 의미 있는 차이를 보였다.

Mitoxantrone glatiramer acetate

Glatiramer acetate 가 우리나라에서는 시판되고 있지 않아, 사용할 수 없는 요법이다. 또한 외국

센터마다 차이가 있어 치료지침으로 소개하기에는 제한점이 있다.

3) 치료 근거

관해유도 치료에 대한 대규모 무작위 대조 임상시험은 아직까지 부족하다. 몇몇 관찰연구에 의해

제시되고 있는 실정이며, mitoxantrone 관해유도 후, interferon beta-1b 나 glatiramer acetate로

유지하는 요법에 대한 경험도 제한 적이다. 현재까지 관해유도 치료의 권고사항에 대한 충분한

근거는 없으며, 인정받는 치료지침도 없다.

Table 1. First-line drugs and approved indications

Drugs Dose Route Indications

IFNβ-1b

(Betaferonⓡ, Extaviaⓡ)

250 mg every other day s.c. CIS with high risk of MS

RRMS

SPMS with relapse

IFNβ-1a (Rebifⓡ) 22 or 44 mg three days a

week

s.c. RRMS

SPMS with relapse

IFNβ-1a (Avonexⓡ) 30 mg once a week i.m. CIS with high risk of MS

RRMS

Glatiramer acetate

(Copaxoneⓡ)

20 mg daily s.c. CIS with high risk of MS

RRMS

Fingolimod (Gilenyaⓡ) 0.5 mg daily oral Relapsing form of MS

Table 2. Second line drugs and approved indications

Drug Dose Route Indication

Natalizumab (Tysabriⓡ) 300 mg every 4 weeks i.v. RRMS patients who have

not responded to a full and

adequate course of IFN

Fingolimod (Gilenyaⓡ) 0.5 mg daily oral

Rapidly evolving aggressive

RRMS

Mitoxantrone (Novantroneⓡ) 12 mg/m2 BSA every 3

months

i.v. Highly active RRMS or

SPMS with frequent relapses

and progression of disability

during first-line treatment

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시신경척수염 진단 임상지침

Clinical practice guideline for diagnosis of neuromyelitis optica by

Korean MS society

서론

시신경척수염(neuromyelitis optica, NMO)은 자가면역에 의한 탈수초화와 괴사가 시신경과 척수에

주로 발생하는 심각한 신경계질환이다. 전세계적으로 발생하지만 주로 우리나라를 포함한 동아시

아에서 특히 많이 발생한다. 1870년에 시신경과 척수의 침범 사이의 연관성이 처음 기술되었고,

Devic 등에 의해 증례와 병리 소견이 밝혀지면서 ‘neuro-myelitis optica’의 명칭이 사용되었으며,

이후 다발성경화증과 연관된 질환으로 알려져 왔다. 1990년도에 임상적 병리학적 연구를 통해 다

발성경화증과는 다른 중추신경계의 자가면역질환으로 개념이 변화되었으며, 질환에 특이적인 IgG

가 aquaporin 4에 대한 항체임이 밝혀지면서 진단 기준이 확립과 함께 독립된 질환으로 진단과

치료에 대한 연구가 활발히 되고 있다. 다발성경화증에 비해 임상 경과가 현저히 나빠서 많은 수

의 환자에서 후유 장애가 발생하므로, 조기 진단과 치료 및 적절한 장기치료 계획의 정립이 중요

하다. 이에 시신경척수염의 조기진단 및 치료를 위한 우리나라에 적합한 임상진단지침을 만들고

자 하였고, 2011년까지 발표된 시신경척수염에 대한 논문들과 외국의 가이드라인자료를 모아 신

경과의사로 구성된 전문가들의 검토를 통해 적절한 논문들을 선택하였고, 최종 권고사항에 대한

근거수준을 정하여, 시신경척수염 임상진단지침을 완성하였다. 본 논문에서는 현재까지 연구된 결

과를 토대로 시신경척수염 임상진단지침의 내용을 소개하고자 한다.

역학

NMO는 전대륙 전인종에서 모두 발생할 수 있는 질환이나, 인종에 따라 발병률의 현저한 차이가

있어 질환의 유전적인 요인이 있음을 알 수 있다.1-10 백인에서는 MS에 비해 발병률이 42.7:1로

매우 낮으며, 비백인에서 발병률이 훨씬 높다.11, 12 탈수초성질환 중 NMO의 비율은 서인도제도

(27%),13, 14 일본(20-30%),6 홍콩(36%),15 싱가포르(48%),16 인도(10-23%),17, 18 아프리카계 브라질인

(15%)19에서 높고, 유럽(1.5%)11이나 호주(1.2%)3는 상대적으로 낮게 관찰되며, 이러한 차이는 MS

의 유병률이 인종에 따라 큰 차이가 나는 것에 따른 영향으로 생각된다. 유병률은 십만 명 당

0.52-4.4명이며, 쿠바에서 0.52명, 서인도제도의 흑인에서는 4.2명으로 같은 지역에서도 인종에 따

른 차이를 나타낸다(class IV).11, 20-22 드물지만 가족성으로 발병되기도 하며, 유전양상이 복잡하고

낮은 유전침투도를 보인다.23-27 아시아의 시신경척수형 다발경화증(opticospinal MS, OSMS)은 시

신경과 척수 위주로 발현된 MS와 NMO가 혼재된 진단명으로 OSMS 환자 중 많은 수가 영상 소

견, 자가항체, 면역병리소견 등이 NMO와 흡사하여, OSMS로 분류되었던 환자의 대부분이 현재

NMO로 간주되고 있다.6, 28, 29

단상성 NMO에서는 남녀의 발병률이 비슷하나, NMO의 80-90%를 차지하는 재발성 NMO에서는

여성에서 5-10배 더 많이 발병하며 최근 국내 연구에서는 AQP-4 항체 양성 환자 중 여성이 91.5%

로 관찰되었고, 항체음성 NMO에서는 62.5%의 여성비율을 보여 여성에서 약 7.8배의 발병을 보

였다.5, 8-10, 22, 28, 30, 31 발병은 소아에서 성인 연령에서 모두 발생할 수 있으며, 50대 이후에는 발병

이 줄어들고, 평균적으로 30대 후반에 호발하는 것으로 알려졌으나, 최근 국내연구에 의하면 발병

이 평균 32세로 이는 기존보다 다소 발병연령이 낮아진 것으로 저연령에 흔한 뇌병변을 동반한

발병 환자가 연구에 많이 포함된 영향으로 보인다.32-35 MS의 경우 70%가 20-40세 사이에 발생하

며 평균적으로 30세에 호발한다.36 NMO의 80-90%가 재발성, 10-20%가 단상성의 경과를 보이며,

일차 또는 이차 진행성의 경과는 드물다.8, 10, 37, 38 선행하는 바이러스질환이 단상성 NMO의 30%

에서 재발성 NMO의 23%에서 관찰된다(class IV).10

결론: NMO는 MS와 같이 인종에 따른 발병률의 차이가 뚜렷하며, 백인에서는 드물지만 아시아,

흑인계에서 많이 발생한다. 대부분 재발성 경과를 보이며 여성에서 5-10배 정도 더 많이 발생한

다. 30대에 주로 발생하는데 MS가 다소 더 젊은 연령에서 발병하는 경향이며, NMO는 소아, 노인

에서도 발병 가능하다.39

임상적 양상

NMO의 전형적인 증상은 시신경염과 급성 횡단성 척수염이다. 초기 증상으로 시신경염과 척수염

이 동시에 발생하거나, 시신경염 또는 척수염이 먼저 발생할 수 있다. 이탈리아 연구에서는 동시

발생/시신경염/척수염의 비율이 4.3%/56.6%/39.1%으로 초기 증상으로 시신경염이 가장 많고, 멕

시코 연구에서는 41.2%/23.5%/35.3%로 동시발생이 많으며, 가장 많은 환자 수 (125명)를 대상으

로 한 프랑스 연구는 17.6%/36.8%/45.6%로 척수염 발병이 가장 많았다 (class IV).5, 40, 41 최근

NMOSD를 대상으로 한 국내 연구에서는 초기 증상으로 시신경염은 40% (42/106), 척수염은 34%

(36/106), 동시 발생은 약 3% (3/106)로 두 가지 주요 증상이 같이 발생한 경우가 제일 드물었으

며, 뇌증상이 초기 증상으로 발병한 경우도 약 24%에 이르렀다.31 두 주요 증상의 발생간격은 멕

시코 연구는 평균 3.5개월,, 프랑스연구에서는 15개월, 국내 연구에서는 평균 13 개월로 보고 하

고 있다.5, 31, 41 단상성 NMO인 경우 초기 증상으로 시신경염과 척수염이 같이 오거나, 양측성 시

신경염으로 오는 경우가 많고, 증상의 정도가 재발성 NMO 보다 더 심하다 (Class IV).10, 37

재발성 NMO의 경우 재발은 비교적 조기에, 군집성으로 오며 그 기간은 예측이 어렵다 (class

IV).10, 37 Mayo clinic 연구 에서는 55% 환자에서 첫 번째 재발이 1년 이내 발생하고 3년 내에 78%

가 첫 재발을 보인다 (class IV).10 국내 연구에서는 1년 내 74%, 3년 내 97%에서 재발을 보였다.31

쿠바연구22에서는 첫 번째 재발이 평균 15개월 (range 1-168 개월), 프랑스 연구41에서는 평균 12

개월 (range 1-204개월)을 보여 약 1년 내 가장 많이 재발이 나타나고, 첫 증상 (index event) 발

생 2년 후에는 재발이 통계적으로 감소한다 (class IV).41

첫 증상으로 시신경염과 척수염이 같이 발생한 경우 첫 재발 발생 간격 (11.1 개월)이 척수염

(33.1개월), 시신경염 (34개월)보다 빠른 경향을 보인다 (class IV).41 하지만 NMO의 임상 경과는

다양해서 재발성 NMO 환자라도 장기간의 휴지기를 보이기도 하고, 일부 환자에서는 재발에서

신경학적 증상이 거의 대부분 좋아지기도 한다.10, 42, 43 재발성 경과에 대한 예측 인자로는 초기 증

상과 첫 재발의 시간적 간격이 길수록, 늦은 발병 나이, 여성, 초기 척수염에서 운동기능 장애가

덜한 경우로 알려져 있다.10, 37

NMO의 예후는 재발에 의한 축적된 신경손상으로 인해 운동기능, 감각기능, 시각 및 괄약근 기능

의 단계적 악화를 보이는 것이 특징이다 (Class IV).10, 22, 37. 이탈리아 연구에서는40 증상 발생 후

EDSS score 3까지 평균 0.5년, EDSS score 6까지 평균 7년이었고, 프랑스 연구는41 EDSS score 4 까

지 평균 기간이 7년, score 6까지는 10년, score 7까지는 21년이었다. 국내 연구에서 EDSS 6까지

평균 12년이 소요되었으며, 적절한 면역치료가 4년 이상 미루어지는 것이 EDSS 6 이상의 심한 장

애로 진행할 수 있는 독립적인 인자로 작용하였다.31

발병 후 1/10 이하의 심한 시력 저하를 보이는 기간은 평균 11년이며,31, 41 시신경척수염이 같이

발생하는 경우가 평균 5.2년으로 척수염 (15년) 또는 시신경염 (10년) 발생 보다 짧은 기간에 시

력저하가 심해지고, 뇌 MRI상 병변이 많을수록 심한 시력에 저하에 도달하는 기간이 단축되는 소

견을 보였다 (class IV).41

NMO환자에서 사망률과 관련된 예측 인자들은 다른 자가면역질환의 병력, 증상 발생 후 첫 2년

간 많은 재발 횟수, 첫 척수염 발병 후 운동기능의 더 좋은 회복 상태이다 (class IV).37. 다른 연구

에서는 초기 증상에서 나타난 괄약근 증상, 시력상실, 증상 발생 후 첫 일년간 높은 재발률과 첫

발병 시 증상의 불완전한 회복이 각각 독립적으로 사망에 이르는 시간 간격을 더 짧게 하는 인자

로 보고 하고 있다 (class IV).9, 44 프랑스 연구에서는 일변량 생존분석에서는 늦은 발병 나이, 첫

발병 후 재발까지 짧은 시간적 간격, 첫 일년 동안의 많은 재발 횟수가 장애의 예측 인자로 관련

성이 있었지만, 다변량 분석에서는 의미 있는 소견을 보이는 인자는 없었다 (class IV).41 5년 이내

NMO 환자의 사망률은 대략 32%로 호흡부전이 주 사망원인이다.10, 42 5년 이후 사망률은 17-32%

이지만, 특히 아프리카계 브라질인이 가장 높다(50%).10, 44, 45 하지만 최근 질병에 대한 이해가 높

아지고 적극적인 치료로 점차 감소 추세를 보이고 있다.

시신경염은 MS에서 보다 NMO에서 시력 저하가 더 심하고 (class IV),46 재발성 NMO 보다 단상

성 NMO에서 더 심한 시력 소실을 보인다 (class IV).37 양측 동시 발생하거나, 짧은 시간적 간격을

두고 연이어 발생하는 시신경염이 NMO를 더 시사한다 (class IV).37

모든 MS의 ON 환자는 중심 암점을 보이고, 90%의 환자에서 ON 재발 마다 중심 암점을 보이지

만, NMO환자의 ON에서는 47%에서 비중심 암점을 보이고, 13%에서는 중심 암점이 나타나지 않

았다.47 비중심 암점 중 가장 흔한 것은 수평 시야 결손이며 이런 시야 결손을 보일 경우 NMO를

시사하는 소견이다.47, 48 그 외 통증, 섬광시와 같은 임상 증상이나, 안과적 검진 소견은 MS와

NMO에서 발생하는 시신경염의 차이는 없다 (class IV).10 최소 한쪽 눈의 시력 상실은 재발성

NMO 환자의 66%, 단상성 NMO 환자에서는 22%에서 나타난다 (class IV).10 안과적 검진에서는

정상이거나, 시신경염의 소견이 나타날 수 있고, 시신경위축과 시신경유두 창백은 MS 보다 NMO

에서 더 저명하다. 그리고 탈수초성 및 괴사성 병변은 주로 시신경 중앙에서 잘 생겨 공동을 형

성하기도 한다 (class IV).49, 50

빛 간섭 단층촬영 (OCT; Optical Coherence Tomography)에서는 MS보다 NMO에서 좀 더 얇아진

망막신경섬유층 두께를 보여 NMO에서는 좀더 광범위한 축삭 손상을 시사한다 (class IV).51, 52

척수염은 하지 또는 사지마비와 대칭적인 감각수준과 괄약근 이상 증세가 보이는 급성 완전 횡단

성 척수염의 형태로 나타나는 것이 일반적이며, MS에서는 대조적으로 다소 증상이 경미하고, 비

대칭적인 증상을 나타내는 급성 부분성 척수염의 형태를 보인다 (class IV).8, 10, 30, 53-55

신경근통증 (radicular pain), 발작성 긴장성 연축, Lhermitte 징후는 재발성 NMO의 경우 1/3에서

나타나고, 단상성 NMO의 경우는 드물거나 나타나지 않는다 (class IV).10

NMO의 임상 증상이 시신경과 척수에만 국한되지 않는다. 난치성 딸국질과 구역, 구토는 병변이

숨뇌 또는 척수병변이 숨뇌까지 이어지는 경우에 잘 나타나고, NMO에 비교적 특징적인 증상으로

MS와 감별하는데 도움이 된다 (class IV).31, 48, 56, 57 다른 뇌간 증상인 어지럼증, 안면마비, 삼차신경

통, 복시, 안검하수, 눈떨림의 증상이 나타나기도 한다.10, 58, 59 특히 숨뇌의 신경근육호흡중추에 병

변이 있을 경우 신경성 호흡마비로 사망에 이르기도 한다 (class IV).10

척수, 시신경, 뇌간 이외 시상하부와 뇌하수체 병변으로 무월경, 젖분비과다, 요붕증, 갑상선기능저

하증과 같은 내분비병증이 나타난다.14, 60 그리고 인지기능 저하나, AQP-4 수분통로와 관련된 가역

적 후두부 뇌병증 증후군 (PRES; posterior reversible encephalopathy syndrome)같은 뇌병증도 보

인다.61, 62 NMO-IgG 발견으로 인해 최근 NMOSD로 개념이 확장되면서, 척수/시신경 이외 증상의

빈도는 더욱 늘어나고 있다 (32-51%). 31, 63 발병 초기 증상으로 시신경염 또는 척수염이 아닌 뇌

증상이 18-24%의 NMOSD 환자에서는 나타나며,31, 64 가장 흔한 초기 증상은 뇌간 증상 (17/25)으

로 딸국질과 구토이고, 뇌증상 (8/25)으로 의식장애와 마비가 나타나기도 한다(class IV).31

결론: NMO는 비교적 조기에 재발하는 경과를 보이고, 각각의 시신경염과 척수염은 MS 에서 보

다 증상의 정도가 심하다. 척수와 시신경 이외 뇌증상이 NMO의 초기 증상으로 발생할 수 있다

는 것을 고려 해야 하며, 특히 숨뇌 병변으로 인한 딸국질과 구역/구토가 가장 흔하다. 심각한 시

력저하나 시신경 위축은 NMO에서 더 심하며 수평시야 결손을 보일 경우 NMO를 시사한다. 완전

횡단성 척수염이 NMO에서, 부분성 척수염은 MS에서 더 흔하다. 척수병변이 숨뇌까지 이어지는

경우 NMO를 시사하며, 중요한 사망의 원인이 될 수 있다. 사망과 재발에 대한 예후 예측 인자들

은 추후 연구가 더 필요하다.

영상

1. 뇌영상

시신경척수염에서 경과 중에 뇌백질의 병변들이 자주 발생하나, 질환의 초기에는 55-84%의 환자

가 정상 뇌 MRI를 보이며, 8, 10, 30, 31, 65, 66 국내 연구에서도 57-82%에서 발병 시 정상 뇌 MRI로 관

찰되었다.31, 64 이후 임상 경과 중에는 60-89%의 환자에서 뇌 MRI 병변이 관찰되며,9, 31, 59, 63, 66-74

국내 연구에서는 64.7-79%에서 뇌병변이 보고되었다.31, 64, 75 NMO의 전형적 뇌병변은 뇌실막세포

(ependymal cell), 시상하부(hypothalamus), 수도관주위뇌간(periaqueductal brainstem)과 같이

AQP4의 발현이 많은 구조물에 분포한다.44, 63, 67 12, 66, 71, 76 또한 소아의 경우 뇌병변이 좀 더 흔히

관찰되며(68%), 뇌실 주변부에 주로 분포한다.77 국내 연구에서도 뇌증상으로 발병한 환자들이 대

체로 더 젊은 연령인 것으로 관찰되었다.31

많은 뇌 병변이 비특이적이며 무증상으로 나타나고, 대부분의 무증상성 천막위 병변은 비특이적

인 작은 동그란 점의 형태로, 피질근접, 피질하, 심부의 백색질에 위치한다.69, 78 약 10-35.3%의 뇌

병변은 Barkhof의 공간적 파종 기준을 충족하는 양상으로 나타나기도 한다.59, 73 뇌병변의 존재와

질환의 중증도는 상관관계가 없다.79 증상을 동반한 뇌병변도 45%에서 관찰되며,14, 60, 64, 66 증상을

동반한 뇌병변은 크게 두가지의 형태로 발현되는데, 양측으로 T2 고음영이 전두, 측두, 후두부와

소뇌에 걸쳐 나타나면서 가역적후뇌병(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) 양상

이나 급성파종성뇌척수염으로 나타나는 뇌병증과 뇌간을 침범하여 딸꾹질, 구역질 등의 증상으로

발현되는 양상이다.56, 61, 64, 80 국내 연구에 의하면 NMO 환자에서 24%가 뇌증상으로 발병하였고,

이 중 반 이상이(68%) 뇌간 증상으로 나타났다.31 피질척수로(44%) 중 속섬유막과 중뇌의 대뇌다

리가 주로 침범되며 62%에서 양측으로 침범되는 경향을 보이며, 광범위 반구의 백질병변(29%)으

로 대부분 3cm 이상의 방추형으로 항체역가가 높은 경우와 연관되어 보고되며81, DWI와 ADC에

서 고신호강도로 관찰되어 혈관부종에 의해 백질로를 따라 병변이 형성된 것으로 PRES도 같은

기전으로 발생하는 것으로 추정된다.61, 82 외측뇌실주변과 뇌량주변(40%)은 MS에서도 자주 침범되

는 부위로(64.3%) 수직으로 정맥주변부위로 분산된 작은 점 또는 타원형의 병변이 나타나는데 비

해, NMO의 경우는 외측뇌실에 바로 인접하여 뇌실막을 따라 분포하고 뇌량 전체가 침범되는

‘arch brige’형태로 나타나고 인접 백질로 큰 구름형의 병변으로 확장되어 나타나기도 하며,75

AQP4 항체 양성인 일본 환자에서 18.2%가 뇌량에 병변이 있었다.83 또한 뇌실막세포 주변의 수

도관주변과 제 3, 4 뇌실주변(22%)이 침범되는데 서구형의 NMO에 비해(6.7%) 더 흔히 침범이 관

찰되는 양상이며, 연수에서 경수부위까지 침범(31%)되는 것이 흔하며 이에 따라 딸꾹질과 경수염

에 따른 증상이 나타나며 급격한 악화가 될 수 있는 침범부위이다.56, 75, 80

환자의 13-56%에서 조영증강이 관찰되는데, 구름처럼 조영증강되는 반점형의 병변으로 경계가

불분명한 것이 NMO의 특징으로 주로 뇌실막과 피질부위에 근접한 지역에 분포한다.70, 75

AQP4에 대한 항체의 작용으로 일시적인 수분 운송과 뇌혈관장벽의 과투과성으로 MRI에 가역적

인 변화를 일으킬 수 있으며, 특히 혈관뇌장벽이 부족한 뇌실주변부나 시상에 심한 부종을 유발

할 수 있다.75

2. 척수영상

척수병변이 세 개 이상의 척추분절에 걸쳐서 나타나는 것이 NMO 진단에 있어 가장 믿을 만한

소견이다.31, 58, 84, 85 그러나 정상 또는 짧은 병변도 발병 초기 또는 후유 위축의 시기에 관찰될 수

있다.5831 경수와 흉수에 주로 분포하며,86 병변이 중심부회색질에 주로 위치한다(class IV).54, 85 경수

의 병변은 연수까지 연결되어 나오기도 한다.84 공동성의 긴 병변이 중증의 경우 관찰되기도 한다.

급성 척수병변은 해당분절의 단면적의 대부분을 차지하며, 부종과 조영증강(수일에서 수개월 사이

에 관찰)을 동반한다(class IV).8, 84, 85 조영증강은 고농도 스테로이드요법 후에 사라지고, 완화기에

는 병변이 거의 전부 사라지기도 한다(class IV).85

반대로 MS에서는 두 개 이상 척수분절에 걸친 병변은 거의 관찰되지 않는다.55 MS의 병변은 일

반적으로 짧고, 비대칭으로 종종 후척수 부위에 위치한다(class IV).53, 87 “snake-eye”나 “owl-eye” 징

후가 척수혈관 허혈의 특징적인 소견인데, NMO의 초기에도 일시적으로 이러한 소견이 나올 수도

있다(class IV).85

3. 시신경영상

NMO와 MS의 시신경염이 MRI에서 어떻게 차이가 나는지 연구된 바는 없다. 짧은역전연쇄(short-

tau inversion recovery, STIR)를 이용하면 시신경 T2영상에서 고신호강도로 급성기 시신경염의 77-

89%, 완화기의 92%에서 관찰된다.88-91 혈관신경장벽의 파괴로 T1 영상에서 조영증강이 나타나는

데, 이는 급성기 시신경염에 매우 민감한 소견으로 약 94.4%의 시신경염에서 관찰되며, 완화기에

도 약 81%에서 조영증강이 관찰된다. 조영증강된 범위는 다양하고, 시신경교차까지 진행되기도

하며, 45%에서는 안구내부와 외부에 동시에 조영증강이 나타나며, 약 4.5-9%의 경우는 뇌내부구

간(안구 외부)에만 조영증강이 관찰되기도 한다.89, 90, 92 조영증강이 긴 구간에서 나타날수록 초기

시력이 더 나쁜 경향이나 회복에 있어서 조영증강 양상에 따른 차이는 없다(class IV).92 급성기 시

신경염에서는 조영증강 영상이 가장 민감도가 높고, 확산강조영상기법은 급성기 시신경염에서 병

변을 구별해내지 못한다.93

시신경을 구성하는 축삭의 손 OCT

결론

가장 특징적인 척수 MRI 소견은 T2영상에서 세 개 이상의 척추분절을 침범하며 T1에서 저음영으

로 조영증강을 보이는 척수단면 전체에 분포된 병변이다. 뇌 MRI는 정상이거나, NMO의 전형적

병변이거나, 비특이적인 백질병변이거나 드물게 MS의 공간파종기준에 부합하는 병변을 보이기도

한다. NMO에 전형적인 뇌병변은 AQP4가 높게 발현되는 뇌실막주변 부 특히 시상이나 뇌간에 잘

생하며, 경계가 불분명한 반점형의 병변으로 조영 증강 시 구름처럼 보인다. 시신경의 조영증강은

시신경염에서 자주 관찰되는 소견으로 완화기에도 관찰될 수 있다. NMO의 특징적인 뇌병변에 대

해서는 대규모의 연구를 통해 추가적인 확인을 위한 연구가 필요하다. 척수 MRI 병변이 NMO의

진단에 있어 가장 중요한 역할을 한다.

혈청학적 특성 (Serological Findings)

1. Aquaporin 4 (AQP4)

1) AQP4 및 NMO-IgG/AQP4 항체 검사 방법

AQP4은 세포막의 포린을 형성하는 막관통 단백질 (integral membrane proteins)인 포유

류 AQP의 아과(subfamily)로서 삼투압에 의해 선택적으로 물 분자의 양방향 이동을 가능하게 하

는 수분 통로(Water channel)이다. AQP4는 중추신경계에서 많이 발현되며, 특징적으로 성상세포가

혈액뇌장벽 (blood-brain barrier)의 기저막에 직접적으로 맞닿아 있는 부분 (end foot), 시신경, 뇌

실막세포의 일부, 시상하부, 뇌활밑기관에 풍부하게 분포하는 것으로 알려져 있다 94, 95. 실험적 연

구로 AQP4 항체를 수동 전달한 동물모델에서 NMO가 발생되며, AQP4 항체를 함유한 혈청을 성

상세포에 투여할 때 보체의존성세포독성반응 (Complement-dependent cytotoxicity)에 의한 세포

사를 보이는 것이 보고됨에 따라 현재는 AQP4 항체가 NMO 병인 기전에 중요한 역할을 하는 것

으로 받아들여지고 있다 96, 97.

NMO-IgG/AQP4 항체 검사와 관련하여 15개 이상의 다양한 면역검정법(immunoassay)이

소개되어 있으며, 비교적 많이 사용되는 검사법으로는 간접면역형광법((indirect

immunofluorescence, IIF), 세포기반분석법(cell based assays, CBA), 형광면역침전분석법

(fluoroimmunoprecipitation assay, FIPA) 및 방사면역침강법 (radioimmunoprecipitation assay, RIPA),

효소면역측정법 (enzyme-linked immunosorbent assy, ELISA)가 있다. 조직 기반 간접면역형광법

(indirect immunofluorescence, IIF)는 NMO-IgG 진단을 위해 가장 먼저 개발된 면역 검정법으로

희석된 혈청을 마우스의 소뇌 및 중뇌를 포함한 동결절편에 반응시키고 세척, 이차항체

(secondary antibody)로 형광표지물질인 fluorescein이 붙은 goat anti-human IgG를 투여하여 형광

현미경으로 관찰하는 방법이다. NMO-IgG 양성 혈청으로 검사시 특징적으로 혈관주위, 연질막 표

면(pial surface) 및 피르히호프-로뱅공간(Virchow-Robin space)에 형광 염색이 된다. 세포기반분석

법 (Cell based assay)은 사람 AQP-4를 핵산전달감염 (transfection) 시킨 인간태생신세포 (human

embryonic kidney (HEK) cell)에 fluorescein이 붙은 goat anti-human IgG를 투여하여 세포 표면에

형광이 발현되는 지를 관찰하는 방법이다. 방사면역침강법 (radioimmunoprecipitation assay, RIPA)

는 토끼 망상적혈구 용해질 (rabbit reticulocyte lysate)을 이용한 생체외 전사/전위 시스템으로 인

간 AQP4를 발현시키고 방사선 표지인자가 붙은 35S-methionine-AQP4 용액을 만들어 이를 혈청

과 반응 후 면역침강, 방사능 (radioactivity)을 측정하여 양성 유무를 평가하는 방법이다. 형광면역

침전분석법 (Fluoroimmunoprecipitation assay, FIPA)은 N-말단 녹색 형광 단백질 태그 (N-terminal

enhanced green fluorescent protein tag)가 붙은 AQP4를 핵산전달감염 시킨 HEK 293 세포를 용

해한 추출물을 환자의 혈청과 반응시키고, 이를 단백-A 비드 (protein-A bead)에 면역 침강하여

나타나는 형광성을 가지고 평가한다. 마지막으로 효소면역측정법 (enzyme-linked immunosorbent

assy, ELISA)은 정제된 AQP4 단백질을 니켈이 코팅된 ELISA 판에 붙이고 환자 혈청을 반응 시킨

이후 과산화효소 (perosidase)가 붙은 goat anti-human IgG와 과산화수소의 가수분해 (hydrogen

peroxide hydrolysis)를 이용하여 결과를 판정하는 방법이다 98. 일반적으로 NMO-IgG는 조직 기반

IIF방법으로 확인된 항체를 가리킬 때 사용되며, 그 외의 방법에서 확인된 경우 AQP4라 부르게

된다. 본 글에서는 향후 이를 통합하여 NMO-IgG/AQP4로 명칭하도록 하겠다.

이들 검사에서는 모두 높은 특이도 (91-100%)를 보이며 민감도의 경우 38-91%로 검사 방법에 따

라 결과에 큰 차이를 보인다 81, 98-103. 각각의 민감도, 특이도는 조직 기반 IIF의 경우 54-73%, 91-

100%로 보고되었으며, CBA의 경우 91%, 100%, ELISA는 71%,98%, FIPA 78%, 100%, RIPA 57, 98%

로 민감도 측면에서 CBA가 가장 우월한 것으로 발표된 바 있다 (class IV) 98. 마찬가지로 홍콩에

서 중추신경계 염증성탈수초성 질환 (Central nervous system inflammatory demyelinating

disorders, CNS IDD) 환자를 대상으로 한 연구에서 역시 NMO 범주질환 진단시 조직 기반 IIF보다

세포 기반 CBA가 민감도가 더 높은 것으로 보고 하였다 (61%, 78%) (Class II)104. 하지만 CBA는

정량적인 측정이 어렵고, AQP4 단백질 발현 정도 및 염색 방법에 따라 검사 결과에 영향을 받을

수 있다는 점에서, 표준화 및 정량화가 용이한 ELISA 나 FIPA등의 장점을 고려한다면 현재까지는

NMO-IgG/AQP4 항체 진단을 위한 임상에 적용할 gold standard라 할 수 있는 검사법은 정해져

있지 않다. 현재 사용되고 있는 2006년 NMO 진단 기준의 경우 조직 기반 IIF를 사용해 측정한

NMO-IgG 유무를 기준에 포함하고 있다 58. 최근 프랑스의 연구자 그룹은 유세포분석기 (flow

cytometry)를 이용한 정량적 측정이 가능하도록 한 CBA 방법을 소개한 바 있으나 아직 실험적

단계이다. 이들은 NMO가 의심되는 환자에서 BBB를 타겟으로 하는 다양한 자가항체들의 존재를

같이 확인하기 위해 조직 기반 IIF를 스크리닝용으로 먼저 적용하고, 이후 필요한 경우 민감도, 특

이도가 높은 CBA를 항체의 타겟을 확인하기 위하거나 치료 후 역가를 추적하기 위한 도구로 활

용할 것을 제안하고 있다 (Class IV) 105.

일반적으로 NMO-IgG/AQP4 검사는 혈청을 가지고 진행되며, 혈청 검사에서 음성인 환자에서 뇌

척수액을 이용한 NMO-IgG/AQP4를 추가로 확인하는 것의 효용성에 대해서는 일부 논란이 있

다.106, 107 17 하지만 최근 NMO-IgG 양성인 환자 128명 중 101명은 혈청과 뇌척수액 모두 양성이

었지만, 21명은 혈청검사에서만, 6명은 뇌척수액 검사만 양성을 보인 결과가 소개되면서 임상적으

로 NMO가 강력히 의심되는 경우 혈청 NMO-IgG/AQP4가 음성인 경우 추가로 뇌척수액에서

NMO-IgG/AQP4를 검사해 보기를 권하는 의견이 많다.107, 108 또한 NMO-IgG/AQP4 항체는 단상성

(monophasic) NMO와 재발성 (recurrent) NMO으로 나누어 민감도, 특이도를 측정하였을 때 군별

차이가 있다. 전체 NMO 환자에서 민감도는 56%, 재발성 NMO 환자만의 민감도는 74%이며 특

이도는 공통적으로 99%로, 단상성 NMO 환자에서 NMO-IgG/AQP4 위음성률이 증가할 수 있다

(Class IV) 109.

2) NMO-IgG/AQP4 항체와 임상 양상의 연관성

NMO-IgG/AQP4는 NMO 발병 10년 전인 환자에서도 발견된 보고가 있다.96 프랑스에서 NMO-

IgG/AQP4 양성 여부에 따라 임상 및 영상학적 특징을 분석한 연구에 따르면 나이나 질병 발병

시기, 년간 재발 빈도, 뇌척수액 소견이나 뇌 자기 공명 영상 소견 (Magnetic resonance imaging,

MRI) 모두 NMO-IgG/AQP4 양성 여부에 따른 유의한 차이는 없었다. (Class II). 100 쿠바에서 48명

을 대상으로 한 연구는 조직 기반 IIF로 NMO-IgG/AQP4를 검사하여 33.3%의 환자에서만 양성율

을 보였으며, 상기 검사를 바탕으로 혈청학적 NMO-IgG/AQP4 양성군과 음성군으로 나누어 예후

를 분석하였다. 그 결과 NMO-IgG/AQP4 양성군에서 잦은 재발, 척수 병변으로의 재발 증가,

EDSS로 평가한 신경학적 후유증의 증가, 뇌 MRI상 뇌실주위 백질 (periventricular white matter)에

3개 이상의 병변을 보이거나 척수 MRI상 더 긴 척추분절 병변이 관찰되는 등 예후가 좋지 못하

였다 (class II) 110. 최근 NMO-IgG/AQP4 항체와 예후의 연관성을 보기 위해 진행된 다른 연구에

서는 EDSS 6점이상으로 정의된 중증의 장애를 가진 환자가 NMO-IgG/AQP4 양성을 보인 환자군

에서 더 빈번하게 관찰되어 NMO-IgG/AQP4 AQP4 항체가 임상 양상의 중증도 및 예후를 예측할

수 있을 것으로 주장하였다111. 태국에서 특발성 염증성 탈수조성 중추신경계 질환 (idiopathic

inflammatory demyelinating CNS disease, IIDCDs) 환자 135명을 대상으로 NMO-IgG/AQP4 양성

에 따른 임상 양상을 확인하였을 때 역시 NMO-IgG/AQP4 양성을 보인 환자에서 재발빈도가 높

으며, 상대적으로 높은 EDSS 점수를 가졌다 (Class III) 97. AQP4 항체 역가와 관련하여 임상 양상

을 관찰한 유럽 연구에서 FIPA를 이용하여 측정한 AQP4 항체 혈중 역가는 질병 활성도 (disease

activity)에 의해 영향을 받으며 rituximab, azathioprine, cyclophosphamide 치료시 감소되었다

(class IV) 112. 다른 일본에서 진행된 연구에서 CBA 방법으로 측정한 AQP4 항체의 역가는

methylprednisolone 투여시 감소되고 관해 (remission) 기간 동안 지속적으로 환자에서 발견되었

으며, AQP4 항체가 고역가를 보인 경우 더 심한 시력장애와 질병 최하점 (nadir)에서의 긴 척수병

변, 광범위한 뇌병변 소견을 보였다 (class II) 96. 국내에서 ELISA를 이용하였을 때 definite NMO의

72%, 고위험군 NMO의 55%에서 NMO-IgG/AQP4 항체 양성을 보였으며, NMO-IgG/AQP4 역가가

질병 활성도 (disease activity)와 일치하였고, 38명의 NMO-IgG/AQP4 환자 중 21명이 치료 중에

NMO-IgG/AQP4 음성으로 전환되었다. 또한 재발시 NMO-IgG/AQP4 항체 역가가 증가되었으며,

13명의 NMO-IgG/AQP4 음성 환자 중 2명이 재발된 이후 NMO-IgG/AQP4 항체 양성으로 변하였

다 (Class IV) 113. NMO환자에서 NMO-IgG/AQP4 역가 및 NMO-IgG/AQP4을 발현하는 세포의 보

체 활성화 정도를 동시에 평가한 연구에서는 질병 중증도와 연관이 있는 것은 NMO-IgG 역가가

아니라 보체경유손상 (complement-mediated injury) 정도임을 주장한 바도 있다 (class III) 114. 다

만 앞서 설명하였듯이, NMO-IgG/AQP4 항체 양성율은 채혈 시점, 치료 여부 등 다양한 요인에

따라 영향을 받을 수 있는 점에서 앞의 단면적 연구 결과를 그대로 받아들이고, 비교하기에는 어

려움이 있어 해석에 주의를 요한다.

3) 공간제한적으로 나타나는 NMO (Spatially limited NMO)와 AQP4

NMO-IgG/AQP4는 공간제한적 NMO로 현재는 생각되는 LETM (37.9-50%), RION (14.3-20%)에서

도 관찰되며, 상기 환자들에서 NMO-IgG/AQP4의 양성 여부는 향후 NMO로 전환 될 위험성을 잘

반영한다고 알려졌다 115, 116. RION의 경우 혈청 NMO-IgG/AQP4가 있는 환자에서 초기 증상 및

시력 장애 등 신경학적 후유증이 더 심하며 이들 환자를 추적시 NMO로 발전하는 경우가 많다

115. NMO-IgG/AQP4가 양성인 LETM 환자의 65% (5/9명)에서 1년 안에 4명이 척수염의 재발, 1명

이 시신경염의 재발을 경험한다 116. 척수염 환자 중 병변의 길이가 3 척수분절 미만인 경우

NMO-IgG/AQP4가 양성으로 나타나는 경우는 22명중 1명으로 드물었으며, 이 환자 역시 이후 3

척수분절 이상의 병변을 가지는 척수염의 재발을 경험했다 (Class III) 117. NMO-IgG/AQP4 항체 음

성을 보이는 LETM 환자 4명이 보고가 되면서 NMO와 별개의 질환으로 LETM을 보는 의견도 있

다118. LETM 환자 3명에서 혈청에서 측정한 NMO-IgG/AQP4는 음성이지만 뇌척수액에서 검사시

양성인 예도 보고가 되어 LETM이 공간 제한적인 NMO임이 지지되기도 한다 108. LETM과 같은

NMO 범주질환의 일부에서 조직 기반 IIF로 측정한 NMO-IgG/AQP4는 양성이지만 CBA로 측정한

NMO-IgG/AQP4 항체는 음성인 경우, 또는 반대의 경우도 소개되어 있다(Class IV) 99.

결론

NMO-IgG/AQP4 항체 검사는 NMO 진단을 위해 유용한 검사이며 (Level A), 고위험 NMO 환자를

예측하는데 도움을 줄 수 있다 (Level A). NMO-IgG/AQP4 검사는 현재 일반적으로 혈청을 이용하

여 검사되고 있으며 IIF, CBA, RIFA, PIFA, ELISA등 다양한 방법으로 진행된다. 검사방법에 따라 민

감도는 그 차이가 크나, 특이도는 대부분 90% 이상으로 매우 높다. 또한 검사에 따른 민감도는

치료, 검사 시기, 검사 시료에 따라 영향을 받을 수 있다. NMO-IgG/AQP4 검사는 NMO 진단을

위해 도움을 줄 수 있으며, 위음성율이 높은 점을 고려할 때 음성인 환자에서 NMO가 의심이 된

다면 혈청을 이용한 다른 면역검정법을 통한 재검사가 권유된다. 임상적으로 NMO 가 의심되는

환자에서 혈청학적 NMO-IgG/AQP4가 음성인 환자에서 추가적으로 뇌척수액에서 NMO-

IgG/AQP4를 검사하는 것이 도움이 될 수 있다. 대부분의 검사방법에서 높은 특이도를 보이는 것

을 고려할 때 NMO-IgG/AQP4 항체 양성인 경우 NMO 또는 NMO 범주질환을 강력하게 시사한

다고 하겠다. NMO 진단을 위한 이상적인 AQP4 항체 검사는 아직 정립되지 않았으며, 향후 각각

의 장단점을 보완하는 방법의 설정이 필요하겠다.

2. 뇌척수액 검사 소견 (Cerebrospinal fluid analysis)

대부분의 척수시신경염에서 뇌척수액 검사상 이상소견이 관찰된다. 뇌척수액 검사상 뇌척수액세

포증가증 (pleocytosis)가 14-79%정도까지 관찰되는 것으로 알려져 있으며, 주로 림프구나 단핵구

가 주를 이루며 일부의 경우 다형핵호중구나 호산구가 포함되는 경우도 있다 (Class IV) 10, 30. 1999

년도 NMO환자를 대상으로 진행된 연구에서 뇌척수액세포증가증이 있는 경우가 단산성 NMO환

자의 36% (5/14), 재발성 NMO 환자의 34%(13/38)에서 나타났다. 또한, 호중구가 관찰된 예는 단

산성 NMO환자의 50% (7/14), 재발성 NMO 환자의 60%(21/35) 였다. 이에 뇌척수액세포증가증이

50 cells/mm3 이상으로 크게 증가되거나 다형핵호중구가 5개이상 관찰되는 소견이 전형적인 MS

와 구별되는 NMO의 뇌척수액검사소견으로 제시된 바 있다 (Class IV) 10. 뇌척수액 검사상 50

cells/mm3이상의 세포수를 보이는 경우는 NMO 환자의 13-35%정도로 1000 cells/mm3 이상의

세포수를 보인 경우도 드물게 관찰된다 10, 30, 119. 최근 NMO 환자 89명의 211개 뇌척수액을 가지

고 분석하였을 때 50%정도의 환자에서 뇌척수액세포증가증이 관찰되며, 기존의 결과와 달리 뇌

척수액세포증가증은 정도가 경한 경우가 많았고 (median 19 cells/ul; range 6-380), 뇌척수액 백혈

구가 100 cells/ul 이상인 경우는 6.2 %에 해당하였다. 뇌척수액에는 흔하게 중성구 (44.4%), 호산

구 (10.3%), 활성화된 림프구 (20.5%), 형질 세포 (13.7%)를 포함하고 있다 하였다(Class III) 120. 일

반적으로 ON보다 LETM으로 발현된 경우 뇌척수액세포증가증이 심하다 (Class IV) 121. NMO 환

자의 뇌척수액에서 단백이 증가되어 있는 경우는 46-75%이며 38mg/dL에서 362 mg/dL까지 상승

된 예가 있다. MS 환자의 90%정도에서 관찰되는 Oligoclonal band (OCB)은 NMO의 경우 0-37%

정도에서만 보이고, 이 역시 일시적인 경우가 많다 8-10, 30, 120, 122. NMO와 관련된 뇌척수액의 다른

생물표지자로 Neurofilament heavy change (NfH)나 Glial fibrillary acidic protein (GFAP)가 MS와 비

교할 때 유의하게 증가되어 있는 것으로 최근에 알려졌다 (Class III) 123-125. 그 외 다른 뇌척수액

표지자로 S100B 및 interleukin (IL)- IL-6 등의 다양한 사이토카인/케모카인 (cytokines/chemokines)

이 언급되고 있다 126, 127.

결론

NMO는 뇌척수액 검사상 MS에 비해 뇌척수액세포증가증이 관찰되는 경우가 많으며, 세포는 주

로 림프구, 단핵구 및 호중구, 호산구를 포함하는 경우가 많다. 단백 증가 역시 흔하며, OCB가 양

성인 경우는 다발성 경화증에 비해 현저히 떨어진다. 그 외 뇌척수액의 GFAP, S100B, NfH, S100B

가 새로운 생물표지자로 주목 받고 있다. .

3. NMO에서 동반될 수 있는 자가면역질환 및 항체

NMO 및 공간제한성 NMO (Spatially limited NMO) 의 1/3에서 다른 자가면역질환이나 관련 항체

의 양성을 보인다 [q-t] 이들 질환은 장기특이성 (organ specific) 또는 비장기특이성 자가면역 질

환 (non-organ specific autoimmune disease)을포함한다. 장기 특이성 질환으로는 갑상선저하증

(hypothyroidism), 악성빈혈 (pernicious anemia), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 원발경화성담관

염 (primary sclerosing cholangitis), 특발성혈소판감소자색반병 (idiopathic thrombocytopenic

purpura)있다128-130. NMO 와 연관된 가장 흔한 자가면역질환은 자가면역성 갑상선 질환으로

Acetylcholinereceptor (AChR) 항체가 양성을 보이는 경우가 흔하며, 이중 1-2%에서 임상적, 전기

생리학적 소견이 중증근무력증에 일치한다 131-134. 중증근무력증 환자에서 중추신경계를 침범하는

경우는 10-15%정도를 알려져 있으며, 이 경우 많은 수에서 그 임상양상이 NMO와 유사하고 반수

정도에서 AQP4 항체가 양성으로 보인다는 보고가 있다 (Class IV) 135. 그 외 NMO 환자에서 고프

로락틴혈증 등의 내분비질환을 동반하는 경우도 알려졌다. 8

비장기특이성 자가면역 질환으로 NMO와 흔히 동반되는 질환으로는 전신홍반루푸스 (systemic

lupus erythematosus, SLE), 쇼그렌증후군 (Sjogren’s syndrome, SS), 사코이드증 (Sarcoidosis)가 있

다 (Class IV) 136-142. 상기 전신성 자가면역질환에서 보이는 임상적 특성을 보이지 않으나 NMO환

자에서핵항원 (antinuclear antigen)에 대한 항체가 발견되는 경우도 있다 (Class IV) 8, 136, 143. NMO

와 LETM환자를 대상으로 한 연구 결과를 보면 항핵항체 (antinuclear antibody)가 발견되는 경우

가 43.8%이며 SS에 대한 항체는 15.7%에서 관찰되었다(Class IV) 136. 자가면역 질환 관련 핵항원

항체는 NMO-IgG 음성인 환자에 비해 양성인 환자에서 많이 발견되었다.

NMO와 자가면역질환이 동반된 NMO에서 AQP4 항체 검출률을비교한 연구 결과를 보면 NMO

및 자가면역질환이 동반된 NMO 모두 높은 빈도로 AQP4 항체가 검출되며 양군간의 검출률의 차

이는 없었다. 또한 AQP4 항체는 NMO 또는 척수염, 시신경염 증상이 있는 환자에서만 검출 되었

으며, 특히 LETM, rON인 경우 발현이 높았다. 결체조직질환이 동반된 NMO에서 13-36%정도에서

NMO-IgG 양성을 보인다 136, 144, 145.전신성 자가면역질환에 중추신경계 병변이 생긴 경우에서 반드

시 자가면역질환이 선행된 이후에 NMO 증상이 발생하는 것이 아니라, NMO 증상이 먼저 발생하

고 이후 SS/SLE로 진단을 받은 환자들이 있으며, NMO환자에서 장기비특이성 자가면역 항체가 흔

히 발견됨이 알려져 NMO와 SS/SLE등의 자가면역질환에 동시에 존재하여 나타나는 증상으로 이

해하기도 한다 (Class IV) 134, 136.

결론

NMO에서 장기특이성 (organ specific) 또는 비장기특이성 자가면역 질환 (non-organ specific

autoimmune disease) 또는 관련 자가 항체가 동반되는 경우가 많이 있으며, 역으로 상기 질환에

서 NMO 또는 NMO-IgG양성이 동반되는 경우도 상당수다. NMO환자에서 SSA/SSB등의 자가 항

체가 발견되었다고 해서 반드시 쇼그렌증후군등 해당 자가면역질환이 동반되어 있음을 시사하는

것은 아니다. SS/SLE등의 결체조직 질환 환자에서 AQP4 항체가 양성인 경우 체액성 면역 질환

또는 자가 항체와 함께 NMO가 동반되어 있는 것으로 생각해 볼 수 있으나, 아직 그 연관성에

대해서 현재까지는 분명히 하기는 어렵다.

진단기준

1. 시신경척수염 진단기준

시신경척수염을 진단하는 데 주로 사용되는 진단기준은 Wingerchuk 등이 2006년에 제시한 것으

로58 이는 1999년에 제시한 기존의 진단기준10을 개정한 것으로 주진단기준에 있던 시신경과 척

수 외에는 임상적으로 이상이 없어야 한다는 기준은 제외되고 부진단기준으로 혈청 NMO-IgG가

추가되었다. Saiz 등103은 시신경척수염이 의심되는 환자28명을 대상으로 두 진단기준을 비교하여

개정된 진단기준의 특이도가 더 높고(개정83%, 기존25%) 민감도는 약간 낮다(개정88%, 기존94%)

고 보고하였고 Hemmer 등146은 적어도 한 번 이상의 시신경염 및 척수염이 있는 환자 129명 (시

신경척수염 96명과 다발경화증 33명)을 대상으로 두 진단기준을 비교하여 개정된 진단기준의 특

이도(개정90%, 기존48%)와 민감도(개정99%, 기존85%)가 모두 향상되었다고 하였다.

Table. Proposed diagnostic criteria for neuromyelitis optica by Wingerchuk et al. (1999)10

Diagnosis requires all absolute criteria and one major supportive criterion or two minor

supportive criteria

Absolute criteria

1. Optic neuritis

2. Acute myelitis

3. No evidence of clinical disease outside of the optic nerve or spinal cord

Supportive criteria

Major

1. Negative brain MRI at onset (does not meet criteria of Paty et al.147)

2. Spinal cord MRI with signal abnormality extending over ≥3 vertebral segments

Minor

1. Bilateral optic neuritis

2. Severe optic neuritis with fixed visual acuity worse than 20/200 in at least one eye

3. Severe, fixed, attack-related weakness (MRC grade ≤2) in one or more limbs

Table. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica by Wingerchuk et al. (2006)58

Definite neuromyelitis optica

Optic neuritis

Acute myelitis

At least two of three supportive criteria:

1. Contiguous spinal cord MRI lesion extending over ≥3 vertebral segments

2. Brain MRI not meeting diagnostic criteria for multiple sclerosis

3. NMO-IgG seropositive status

NMSS(The US National MS Society)는 2008년 다발경화증과의 감별진단을 위해 시신경척수염의

진단기준을 제시하였으나148 특이도와 민감도가 검증되지 않았고 SLE, 쇼그렌 증후군(Sjo¨gren’s

syndrome)과 같은 자가면역질환이 동반된 경우 시신경척수염을 진단할 수 없다는 점에 이견이

있다.136,145 다만 부진단기준에 혈청 뿐만 아니라 뇌척수액의 NMO-IgG/ AQP4 항체를 추가한 것

은 시신경척수염의 진단에 있어서 민감도를 향상시킬 수 있는 방법으로 기대되며 최근 연구에 따

르면 NMO-IgG/AQP4 항체가 양성인 128명 중 혈청검사에서 음성이나 뇌척수액에서만 양성인 경

우가 4.7%였다고 한다. 149

2. 시신경척수염 범주질환NMO spectrum disorders(NMOSD)

시신경척수염과 연관되고 NMO-IgG가 관찰되는 여러 질환들을 NMOSD라 할 수 있으며 시신경

척수염을 비롯한 LETM, 재발하는 시신경염 recurrent isolated optic neuritis(RION)/양쪽의 시신경

염bilateral optic neuritis (BON), 자가면역질환과 동반된 경우, NMO-IgG 양성인 시신경염이나 척

수염 또는 뇌병변, 시신경척수염의 전형적인 뇌병변을 동반한 시신경염이나 척수염 등이 있다.12,

64

1) 공간적으로 국한된 NMOSD (Spatially limited NMOSD)

LETM, 재발하는 시신경염 recurrent isolated optic neuritis(RION)/양쪽의 시신경염bilateral optic

neuritis (BON)이 공간적으로 국한된 NMOSD에 속한다. 재발성 시신경염 환자 27명을 평균 9년간

추적한 연구에 따르면115 시신경염의 재발은 NMO-IgG 유무와 차이가 없으나(양성 33.3%, 음성

46.7%) 횡단성 척수염의 발생은 NMO-IgG가 양성인 경우가 더 많았다(양성 50.0%, 음성 6.6%).

그리고 LETM 환자 23명을 평균 1년간 추적한 연구에 의하면116 NMO-IgG가 양성인 11명 중 36.4%

에서 척수염이 재발하고18%에서 시신경염이 발생하였으나 NMO-IgG가 음성인 18명은 척수염이

재발하거나 시신경염이 발생한 경우가 없었다. 그러므로 공간적으로 국한된 NMOSD 환자 중

NMO-IgG가 양성일 경우 나중에 시신경척수염으로 진단될 가능성이 높다고 할 수 있다.

2) 자가면역질환과 동반된 경우

NMOSD는 여러 자가면역질환과 동반될 수 있는 데 장기 특이적 (organ specific)질환과 장기 비

특이적(non-organ specific) 질환으로 나눌 수 있겠다. NMOSD와 동반되는 장기 특이적 자가면역

질환으로 갑상선저하증, 악성빈혈, 궤양성 대장염, 원발경화성담관염 (primary sclerosing

cholangitis), 특발성혈소판감소자색반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura) 등이 있다.128-130

그리고 시신경척수염 환자 중 acetylcholine receptor (AChR) 항체가 양성을 보이는 경우가 있는

데, 이 중 1-2%는 중증근무력증에 합당한 임상소견 및 전기생리학적 소견을 보인다고 하고131-134

중증근무력증 환자에서 중추신경계를 침범하는 경우는 10-15% 정도로 알려져 있으며 임상양상이

시신경척수염과 유사한 경우가 많고 반 정도에서 AQP4 항체가 양성이라는 연구가 있다.135

그리고 NMOSD와 동반되는 장기 비특이적 자가면역질환으로는 전신 홍반성 루푸스(systemic

lupus erythematosus, SLE), 쇼그렌증후군 (Sjogren’s syndrome, SS), 항인지질 증후군

(antiphospholipid syndrome), 사르코이드증 (유육종증, Sarcoidosis) 등이 있다.136-142, 150 NMOSD 환

자를 대상으로 한 코호트 연구에서 ANA 항체는 44-83%, SSA 항체는 11-44%, SSB항체는 4-6%에

서 양성이고 진단기준에 부합하는 SLE/SS는 3.3-33%에서 관찰되고 NMO-IgG가 음성인 환자군과

비교하여 양성인 환자군에서 ANA나 SSA/SSA 항체의 양성률이 높았다.136 그리고 NMOSD에서

NMO-IgG는 39-67%에서 양성을 보였으나 NMOSD가 동반되지 않은 SS/SLE 환자에서 NMO-IgG

는 양성인 경우가 없었고 NMO 환자 중 SLE/SS가 동반된 경우와 그렇지 않은 경우 NMO-IgG 양

성률의 차이는 없었다.136 그리고 SLE, SS을 포함한 결제조직질환이나 혈관염이 있고 신경계 이상

이 있는 109명의 환자를 대상으로 한 연구에 따르면145 NMOSD를 동반한 경우 78%에서 AQP4

항체가 양성이고 NMOSD가 아닌 다른 신경학적 이상이 있는 경우 AQP4 항체는 모두 음성이었

다. 그러므로 NMO-IgG/AQP4 항체는 SLE/SS와 연관되었다기 보다는 NMOSD에 특이적인 항체로

여겨지며 SLE/SS에서 NMOSD가 발생한 경우 SLE/SS 의한 신경계 합병증 보다는 SLE/SS와

NMOSD 두 질환이 병발한 것으로 보는 것이 타당하다.

3) 시신경척수형 다발경화증 (OSMS)

아시아에서 발생하는 다발경화증은 서양에서의 다발경화증과 달리 발병연령이 높고 여자에게 많

이 발생하며 재발이 많고 심한 시신경 및 척수 손상에 의해 장애가 현저하고 뇌 MRI에서 뇌병변

이 적고 LETM이 많으며 뇌척수액검사에서 염증세포의 증가, 호중구의 증가가 현저하며

oliogoclonal band가 발견되지 않는다고 하여 OSMS로 표현하였다.6 그러나 이는 시신경척수염의

임상양상과 유사하며 병리소견 및 혈청학적 소견도 비슷하여 시신경척수염과 같은 질환이라는 주

장이 있다.29, 151 그리고 2010년 다발경화증 진단기준인 McDonad 기준을 재개정하면서 패널은

OSMS는 시신경척수염과 다발경화증이 혼재된 것으로 보고 두 질환을 감별하는 데 그 특이도가

높은 AQP4 항체 검사를 시행하여 NMOSD를 배제하도록 권고하고 일단 NMOSD가 배제되면 서

양과 동양의 다발경화증의 특징은 다르지 않다고 하였다.48 그러므로 더 이상 OSMS라는 용어를

쓰는 것은 논리적이지 않다.

결론 : 시신경척수염의 진단은 Wingerchuk 등이 2006년에 제시한 진단기준을 사용하며 진단에

있어 특이도와 민감도가 높다. 그리고 진단기준에 부합하는 시신경척수염 외에 LETM, 재발하는

시신경염 recurrent isolated optic neuritis(RION)/양쪽의 시신경염bilateral optic neuritis (BON),

NMO-IgG 양성인 시신경염이나 척수염 또는 뇌병변, 시신경척수염의 전형적인 뇌병변을 동반한

시신경염이나 척수염 등의 NMOSD로 개념이 확장되고 있다. NMOSD는 여러 자가면역질환과 동

반될 수 있고 특히 SLE/SS와 동반된 경우 SLE/SS의 합병증이라기 보다는 두 질환이 병발한 것으

로 생각된다. 시신경척수염에 대한 연구가 활발하게 진행됨에 따라 기존의 OSMS라는 개념은 더

이상 유효하지 않을 것으로 보인다.

결론

시신경척수염 임상진단지침의 목적은 시신경척수염에 대한 근거중심의 객관적이고 명확한 표준을

제정하고, 시신경척수염환자에 대한 임상적 의사결정 수준을 향상시켜, 더 많은 환자에서 조기 진

단과 치료를 가능하게 하여 시신경척수염의 예후를 개선시키는 것이다. 시신경임상진단지침이 실

제 진료에서 사용될 수 있도록 보급에 힘쓰고, 내용 중 근거가 미비 되거나 논란이 있는 부분은

향후 보완하고 다루지 못한 부분은 더 추가되어야 할 것이다.

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시신경척수염(Neuromyelitis optica, NMO)의 치료

1. 급성기 치료

NMO 환자는 다발성경화증(multiple sclerosis, MS)에 비해 급성 발병 증상이 심하고 재발로부터

불완전한 회복으로 인한 장애를 조기에 가지는 경우가 많으므로 초기부터 보다 적극적인 치료가

필요하다.1,2 NMO 급성 발병 시 고용량의 steroid 주사치료(methylprednisolone 1g/day for 5 days)

를 시행한다.3,4 스테로이드 치료에 반응이 적거나 없는 경우(EDSS 5.0 이상, MRC등급 3이하, 교정

시력 0.2이하), 치료에도 불구하고 증상이 진행하는 경우에 치료적 혈장교환술(5~7회, 격일)을 시

행한다(그림 1).5-10 혈장교환술의 시행시기는 경한 재발일 경우에는 스테로이드 치료 후 2주간 관

찰 후 결정하며 심한 재발, 즉 1)부축없이 혼자 보행불가능 상태(EDSS 6.0 이상이거나 근력이

MRC등급 2이하) 2)호흡부전 상태(기관지 삽관 또는 인공호흡기가 필요한 상태) 3)최소 한쪽 눈이

기능적으로 실명 상태(교정시력이 0.1이하)일 경우에는 1주간 관찰 후 결정한다. 혈장교환술의 임

상적 효과는 초기에 시행(15~20일 이내)했을 경우 더 효과적이다.7,8

그림 1

2. 장기적인 재발방지 치료

재발성 NMO 환자의 경우 MS 재발방지를 위해 사용되는 일반적인 면역조정제의 효과는 불확실

하여 면역억제제들을 재발 방지에 사용한다.11 면역억제치료는 1)NMO로 확진되거나 2)재발성 척

추 3분절 이상의 세로로 확장된 횡단척수염(longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) 3)

뇌 MRI가 MS를 시사하지 않는 재발성 시신경염 4)첫 발병이라도 시신경척수염 항체(NMO-IgG)

가 양성인 척수염 또는 시신경염 5)NMO에 특징적인 뇌병변을 동반한 재발성 척수염 또는 시신

경염 환자를 대상으로 한다.12 추가적인 재발이 없는 환자에서 최적의 면역억제 치료기간은 명확

하지 않다.

1) 1차 약제

(1) Azathioprine과 prednisone

처음 진단된 NMO나 NMO스펙트럼질환 환자 또는 경한 발병을 하거나 연평균 1회 미만으로

재발하는 환자를 대상으로 azathioprine(2-3mg/kg/day)과 prednisone(1mg/kg/day) 단독 혹은

병용 요법을 우선 시행한다.13,14 Azathioprine은 효과를 나타내기까지 시간이 오래 걸리고,

prednisone은 장기 사용 시 여러 부작용으로 인한 제한 점이 있어 스테로이드는 azathioprine이

충분한 효과를 나타낼 때까지 일시적으로 병용하면서 재발이 없을 경우 서서히 감량한다.

Azathioprine은 간기능장애와 백혈구감소증의 부작용이 흔하므로21 정기적인 혈액검사가

필요하다(첫 1개월, 3개월, 이후로는 매 3~6개월마다).4

(2) Mycophenolate mofetil

Mycophenolate mofetil(1-3g/day)은 guanosine nucleotide합성에 관여하는 inosine

monophosphate dehydrogenase를 가역적으로 억제하여 T와 B형 백혈구의 증식을 억제하여 면역

억제 효과를 나타내며,15 다른 면역억제제들과 비교 시 부작용이 적다.16 또한 B세포에 작용하여

항체생성을 억제하는 작용도 있어 NMO에서 재발 방지 및 장애의 안정화에 효과를 보였다.17

Azathioprine에 반응하지 않거나 간기능이상이나 백혈구감소증과 같은 부작용으로 사용하지 못하

는 경우, mycophenolate mofetil로 대체하여 치료하는 것을 고려한다.

2) 2차 약제

1차 약제가 효과적이지 않거나 스테로이드 의존성 관해를 보이는 경우, 또는 지난 1년간 1회 이

상의 심한 재발을 경험한 환자를 대상으로 2차 약제를 선택한다.

(1) Mitoxantrone

Mitoxantrone은 매달 6개월간 주사 후, 3개월마다 1회씩 3회 추가 정맥주사(12 mg/m2)로 투여하

며, 조기에 매우 강력한 면역억제 효과를 보여 재발성 NMO 환자에서 재발율을 낮추고 장애를

안정화시키거나 호전시키는 효과가 있으며 대부분의 환자들은 약제에 대해 무난한 적응을 보였

다.18,19

(3) Rituximab

CD20양성 B 세포들에 특이적인 단클론항체인 rituximab(RituxanⓇ, MabtheraⓇ)이 NMO 치료에

이용되고 있다. Rituximab은 주로 B형 백혈구에 결합하여 B형 백혈구의 파괴를 유도하여 면역억

제 효과를 나타내며 만성 림프구성 백혈병, 비호치킨 림프종, 류마티스성 관절염 등 다른 여러 질

환에 사용되고 있으며 여러 면역억제제 사용에도 불구하고 재발을 보인 NMO환자들을 대상으로

한 연구에서 대부분의 환자들이 무난한 적응을 보였고 심각한 부작용 없이 재발률을 현격히 줄이

고 신경학적 기능 회복을 보였다.20-22 B형 백혈구가 소실될 때까지 주 1회로 3~4회 반복주사하며

대개 4~6개월마다 반복 투여한다. 하지만 진행성 다초점백색질뇌증이 발생할 위험이 있다.20

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