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Nefrologia - Programma
Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica
Insufficienza Renale Acuta I • •Generalità sulle nefropatie glomerulari
Insufficienza Renale Acuta II• •Vasculiti e microangiopatie trombotiche
Sindrome Nefritica• •Sindrome Nefrosica Nefropatie intersiziali• •Glomerulonefriti secondarie I Nefropatie ischemiche• •
Insufficienza Renale CronicaGlomerulonefriti secondarie II• •Nefropatie ereditarie La Dialisi • •Rene e gravidanza Il Trapianto Renale• •
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Sindrome Nefrosica
Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) > 40 mg/h per m2 (bambini)
Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL albuminemia < 3 g/dL aumento delle proteine alfa2 e beta
riduzione delle gamma globuline
Edema Iperdislipidemia aumento di colesterolo e trigliceridi
Lipiduria
Trombofilia
Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da:
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Dimensioni:I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD
Carica:glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina)
PROTEINURIA
Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine
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1) Aumentata escrezione urinaria (> 3,5 g / 24h)
2) Inadeguata sintesi epatica (v.n. 12-14 g/die)
3) Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die)
Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia
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Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia
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Iperdislipidemia
Colesterolo, Trigliceridi
1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL)- Ipoalbuminemia- Riduzione pressione oncotica- Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico
2. Ridotto catabolismo- Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi- Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi
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Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia
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Lipiduria
Sedimento urinario
Corpi ovali(luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri)
Cristalli di colesterolo(luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto
a Croce di Malta)
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Trombofilia
• Perdita urinaria dei fattori IX e XI
• Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII
• Aumentati livelli di fibrinogeno
• Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII)
• Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno)
• Aumentata reattività piastrinica
• Trombocitosi
• Disfunzione endoteliale
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Edema Nefrosico
Edema periorbitaleEdemi declivi con segno della fovea
Edema generalizzato: anasarca
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Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria Classica “Underfill”
Forze di Starling
Proteinuria
ipoalbuminemia
Pressione oncotica
Volume plasmatico Vasopressina
Attivazione del sistema
renina-angiotensinaaldosterone
Eliminazione Tubulare di
acqua
EliminazioneTubulare di
SodioEDEMA
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Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria classica Underfill Overfill
Proteinuria
ipoalbuminemia
Pressione oncotica
Volume plasmatico
Vasopressina
Attivazione del sistema
renina- angiotensina
Eliminazione Tubulare di
acqua
EliminazioneTubulare di Na
Volume plasmatico
EDEMA
Difetti tubulariPrimitivi
Incapacità a eliminare Na
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- Resistenza all’azione del Peptide Natriuretico Atriale - Aumentata attività del canale ENaC (Na+/K+)- Aumenta attività del canale NHE3 (Na+-H+)
Meccanismi di ritenzione sodica nel nefrone proteinurico
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Complicanze
1) Tromboemboliche: • Trombosi arteria / vena renale• Embolia polmonare• Sindromi coronariche acute• Tromboflebiti• ……
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Trombosi bilaterale delle vene renali associata a
sindrome nefrosica n engl j med 2006;354:1402
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Complicanze
3) Alterazioni ormonali (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni
sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …)
4) Sindrome da malnutrizione (severa perdita proteica persistente
5) aumento rischio cardiovascolare aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali
2) Infettive
Aumentata suscettibilità alle infezioni:– riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di
fattori della via alternativa del complemento– Condizione edemigena della cute, delle mucose
e delle sierose
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Terapia Aspecifica di Supporto
• Diuretici / Albumina• Dieta iposodica (60/80 mmol/die)• Ridotto apporto di liquidi• Ace inibitori / Anti ATII-R• Statine• Profilassi anticoagulante• Profilassi anbibiotica
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Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica
Primitive- Glomerulonefrite a lesioni minime- Glomerulosclerosi segmentaria e focale - Glomerulonefrite membranosa- Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2)
Secondarie- Lupus nefrite- Nefropatia diabetica- Nefropatia amiloidea- Nefropatia gravidica
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GN Primitive a presentazione Nefrosica
• GN a lesioni minime (B: 65%, A: 10%)• GS segmentaria e focale (B: 10%, A: 35%)• GN membranosa (B: 5%, A: 30%)• GN membranoproliferativa (B: 10%, A: 10%)• Altre (B: 10%, A: 15%)
B = Bambini A = Adulti
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GN a Lesioni Minime
Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica
Definizione
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GN a Lesioni Minime
• Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni
• Malattia relativanemte benigna• Microscopia ottica negativa• Microscopia elettronica mostra perdita degli
spazi sub-pedicellari• E’ spesso associata a disturbi respiratori• Altamente responsiva al trattamento steroideo
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GN a Lesioni Minime
Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare.
Alcuni studi fanno ipotizzare:– difetti genetici della nefrina– produzione di molecole ad attività
permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale
Patogenesi
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Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata
(4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina)
Rapidamente responsiva agli steroidi (90%)
Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona
Può essere associata con:• Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie)• Farmaci: FANS, ampicillina, litio• Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.)• Infezioni (virali, ect.)• Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)
GN a Lesioni Minime
Quadro Clinico e Decorso
•
•••
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Decorso Clinico e Terapia
Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea
Vi possono essere delle recidive
Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale
Fattori prognostici:-Tempo di risposta agli steroidi-Età (più favorevole nei bambini)-Assenza, comparsa e numero di recidive-Durata del periodo di remissione
GN a Lesioni Minime
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Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
• Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene.
• Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afro-americani)
• Bassa risposta agli steroidi• Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) • Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera)
Definizione
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• Primitiva– Forme idiopatiche (10-35%)– Forme idiopatiche ereditarie
• Secondaria– Associata con altre condizioni (HIV, eroina,
anemia falciforme, obesità)– Secondaria allo stato infiammatorio in altre
glomerulonefriti– Inefficace adattamento alla perdita di tessuto
renale (ablazioni renali, reflusso vescico-ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
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1. Primitiva– Forme idiopatiche (10-35%)– Forme idiopatiche ereditarie
2. Secondaria– Associata con altre condizioni (HIV, eroina,
anemia falciforme, obesità)– Secondaria allo stato infiammatorio in altre
glomerulonefriti– Inefficace adattamento alla perdita di tessuto
renale (ablazioni renali, reflusso vescico-ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
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1. GSSF Primitiva (Idiopatica)
Dovuta ad alterazioni immunologiche:
presenza di fattori che aumentano la permeabilità vascolare di produzione linfocitari
Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie:
Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19)
Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1)
Altre: mutazioni a carico di -actina-4, cromosoma 19)...
Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28
Patogenesi
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Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare
n engl j med 2006,354;13
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2. GSSF Secondaria
Riduzione del parenchima renale• Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione
glomerulare e ipertrofia compensatoria• Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con
accumulo progressivo di componenti della matrice extracellulare ed esposizione della MBG
Attivazione infiammatoria• Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica,
Berger e vasculiti (TGF-ß stimola la proliferazione mesangiale), etc
Patogenesi
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GSSF Primitiva (Idiopatica)
Microscopia Ottica
glomeruli alla giunzione corticomidollare:
a) aumento segmentario della matrice mesangiale, b) collasso delle anse corrispondenti,c) accumulo di materiale ialino acellulare
subendoteliale. La lesione inizia tipicamente in regione ilare progre-dendo dalla arteriola afferente all’ interno della matassa
Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile
Morfologia
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Immunofluorescenza
Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi;
Microscopia Elettronica
Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membrana basale
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Morfologia
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GSSF Primitiva (Idiopatica)
a) glomerulo in sclerosi totale (freccia)b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia)
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GSSF Primitiva (Idiopatica)
Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare PAS 350x
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GSSF Primitiva (Idiopatica)
Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x
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Deposito segmentario di IgM Immunofluorescenza
GSSF Primitiva (Idiopatica)
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GSSF Primitiva (Idiopatica)
Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza
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Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi Proteinuria glomerulare non selettiva Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi
Fattori prognostici sfavorevoli:
– proteinuria nefrosica,
– ipertensione arteriosa,
– non risposta alla terapia steroidea,
– lesioni tubulo-interstiziali alla BR,
– insufficienza renale al momento della diagnosi
Quadro Clinico ed Evoluzione
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
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Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523
Recidiva nel trapianto
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
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• Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese
• Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die
• Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti
e 6 mg/kg nei bambini– efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata,
normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa – Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione
verso l’insufficienza renale– percentuale di recidive piuttosto elevata
• - Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF
Terapia
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
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GN Membranosa
Nefropatia glomerulare caratterizzata dalla presenza di depositi di IgG e complemeto (C5b-C9) a livello subepiteliale con conseguente ispessimento della parete capillare glomerulare
Più frequente causa di sindrome nefrosica nell’adulto (25-30%), con picco di incidenza fra I 40 e 60 anni
Rara nel bambino (5%)
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Definizione
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GN Membranosa
• Idiopatica (80%)
• Secondaria 1) cause comuni: les,diabete mellito, epatite B, farmaci (oro, FANS penicilamina),tumori.
2) cause rare: artrite reumatoide, malattia di Hashimoto, morbo di Graves, connettiviti miste, Siogren, epatite C, sarcoidosi,…
• Fattori Genetici - Associazione con HLA-DR3, B8, B18 (caucasici) - In Giappone con HLA-DR2
Eziologia
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Glomerulonefrite Membranosa:
condizioni e Fattori associati
Frequenti Non frequenti
Malattie immunologiche
Lupus eritematoso Artrire reumatoide, tiroidite, dermatite erpetiforme, Sjogren
Infezioni Epatite B Epatite C, malaria, sifilide, filariosi, lebbra
Farmaci e tossine Oro, penicillamina,
FANS
Idrocarburi, mercu-rio, formaldeide, solventi
Neoplasie Carcinomi (polmone, colon, retto)
Linfomi
Altri Sarcoidosi, anemia falciforme
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Glomerulonefrite Membranosa
a) Localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni di piccole dimensioni e carica positiva
b) Immunocomplessi formati nel capillare si disso-ciano, attraversano la MB e si riformano in sede subepiteliale
c) Antigeni endogeni rappresentati da costituenti della cellula epiteliale glomerulare
Ipotesi Patogenetiche
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Glomerulonefrite Membranosa
Immunofluorescenza: depositi parietali granulari diffusi di IgG
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A. Microscopia Elettronica:depositi finemente granulari in sede subepiteliale.
B. Depositi elettrondensi comple-tamente inglobati nella parete capillare, con presenza di zone trans-lucide (freccia)
A B
Glomerulonefrite Membranosa
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Forma idiopatica del bambino: - risoluzione spontanea del quadro a 5 anni nel 50% dei casi - la funzione renale risulta caonservata a 10 anni nel 90 % dei casi
Adulto: 1/3 una remissione sontanea, 1/3 proteinuria persistente 1/3 progressivo declino della funzione renale
GN Membranosa
Storia Naturale
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Prognosi
GN Membranosa
•Sesso maschile•Età avanzata•Ipertensione arteriosa•Insufficienza renale all’esordio•Proteinuria >8 gr per più di 6 mesi•Escrezione urinaria di IgG, B2-microgllobulina e C5b-9
•Basso rischio: proteinuria inferiore a 4 gr, funzione renale normale•Rischio intermedio:Proteinuria tra 4 e 8 gr/die, funzione renale normale•Alto rischio: proteinuria persistente > 8gr,funzione renale ridotta
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GN Membranosa Primitiva
Basso rischio: dieta ipoproteica, Ace inibitori/ARB, controllo pressorio, monitoraggio della proteinuria e della funzione renale
Rischio intermedio: osservazione per sei mesi poi se persiste proteinuria terapia steroidea associata a ciclofosfamide
Alto rischio: Steroidi/Ciclofosfamide/Ciclosporina
Terapia
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