no.50 ﯽﯾوراد ضراﻮﻋnritld.sbmu.ac.ir/uploads/daroo_esfand96.pdf · no.50, february...

,february 2018 No.50 1396 اسفند . 50شماره

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو

عوارض دارویی

کبدي در نارسایی قلبی-قلبی مالحظات دارویی اختالالت

که به می باشدمزمن ارگان هاي انتهایی و عضالت اسکلتی می شود. یکی از این ارگان ها کبد اختالالتنارسایی قلبی در مواردي منجر به د. در این مقاله به بررسی تاثیرپذیري متابولیسم داروها از آسیب گرددچار آتروفی هپاتوسیت ها و آسیب می هیپوپرفیوژن دنبال احتقان و

پرداخته می شود.با تمرکز بر دارو هاي سایکوتروپیک ،وهاتغییرات مورد نیاز در دوزبندي دارنیز حاد کبد و

ندینگ داروها به صورت یبا -افت توانایی متابولیسم داروها در کبد و نیز کاهش سنتز آلبومین توسط کبد و در نتیجه کاهش پروتئینرا به Child-Pugh ) استفاده از طبقه بنديFDA(آمریکا سینرژیستیک بر متابولیسم داروها اثرگذار هستند. بنابراین سازمان غذا و دارو

به رو می شوند، کاهش غلظت منظور تخمین میزان آسیب کبدي توصیه می کند. مسئله ي دیگري که بیماران دچار آسیب کبدي با آن روین بیماران نیز باید مورد تنظیم نیز بهبود نمی یابد. بنابراین دوز ضد انعقادها در ا Kاست که با تزریق ویتامین INRپروترومبین و افزایش

قرار گیرد.

نارسایی قلبیدنبال استراتژي هاي درمانی در بیماران دچار آسیب کبدي ثانویه به

،)LFTتست هاي عملکرد کبدي( ابتدا پیش از در نظر گرفتن ارتباط بین نارسایی قلبی و آسیب کبدي، با توجه به ماهیت هتروژن اختالالتدر LFTنظر احتمال انسداد مجراي صفراوي و یا یک پاتولوژي کبدي اولیه مورد بررسی قرار گیرد. بعد از رد علل فوق، باال رفتن بیمار باید از

دانست. مرتبط cardiogenicکنار افزایش فشار پرشدگی درون قلب را می توان به آسیب کبدي

اولین رویکرد در درمان آسیب کبدي در بیمار دچار نارسایی قلبی، کنترل بیماري زمینه اي قلبی است. بنابراین حفظ برون ده قلبی و کاهش فشار پرشدگی سمت راست قلب از جمله اولویت هاي درمان هستند. ضمنا پایش وضعیت کبد و نیز تنظیم دوز دارو هایی که متابولیسم

الزامی است. کبدي دارند نیز


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


شده است.خالصه استراتژي هاي دارویی در آسیب ایسکمیک کبد 1در جدول

: مالحظات کلی در کنترل دارویی نارسایی کبدي1جدول

ویژگی دارو تغییر مورد انتظار استراتژي ممکن

افزایش فراهمی زیستی خوراکی، کاهش کلیرانس کبدي کاهش دوز در مشکالت ایسکمیک

کبدي باال برداشتنسبت

تنظیم دوز الزامی است؛ حتی در صورتی که غلظت پالسمایی دارو

نرمال باشد.

کلیرانس ذاتی دارو بر اساس وضعیت عملکردي کبد و مسیر هاي متابولیک خاص کاهش می یابد. غلظت فرم

unbound .دارو در پالسما افزایش می یابد

کبدي پایین و پروتئین برداشتنسبت )>%90( باندینگ باال

ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد؛ هدف، برقراري سطح پالسمایی نرمال

و boundدارو (مجموع فرم هاي unbound.است (

کلیرانس ذاتی دارو بر اساس وضعیت عملکردي کبد و مسیر هاي متابولیک خاص کاهش می یابد. نوسانات

دارو در پالسما اندك است و بر unboundغلظت فرم کلیرانس دارو تاثیرگذار نیست.

کبدي پایین و پروتئین برداشتنسبت )<%90باندینگ پایین (

در صورت بیماري مزمن کبد و ادم یا آسیت، حجم دوز بارگیري دارو باید افزایش یابد. توزیع دارو افزایش می یابد.

.دارو هیدروفیل است

با دقت فراوان مورد عوارض دارو باید پایش قرار گیرد.

.دارو ایندکس درمانی پایینی دارد افزایش احتمال بروز عوارض جانبی دارو

تجویز دارو هاي سایکوتروپیک در آسیب کبدي

هستند. خصوصا تغییراتی که در شرایط آسیب کبدي اتفاق می افتند، قادر به تغییر خصوصیات فارماکوکینتیک دارو ها و متابولیسم آن ها بایندینگ باال باشد و یا توسط آنزیم هاي فاز یک کبدي متابولیزه گردد. -اگر داروي مورد نظر داراي متابولیسم گذر اول باال یا پروتئین

با دارو هاي سایکوفارماکولوژیکال بعضا با سمیت کبدي در ارتباط هستند و تجویز برخی از آن ها در آسیب حاد کبدي توصیه نمی شود.تجویز برخی دیگر، پایش منظم آنزیم هاي کبدي الزامی می گردد. در ادامه انواع دارو هاي سایکوتروپیک را در شرایط آسیب کبدي مورد

بررسی قرار می دهیم.

هپاتو سلوالر و به ندرت از نوع کلستاتیک یا میکس است. سمیت کبدي ناشی از ضد افسردگی ها عموما از نوعضد افسردگی ها:

در بین ضد افسردگی هاي رایج، ضد افسردگی هاي سه حلقه اي (آمی تریپتیلین، ایمی پرامین)، نفازودون، ونالفاکسین، ه می شوند. داروي دولکستین، سرترالین، بوپروپیون و ترازودون به عنوان داروهاي با ریسک باال از نظر بروز سمیت کبدي شناخت


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


نفازودون به دلیل گزارش هاي متعدد بروز سمیت کبدي از بازار جهانی حذف شده است. سیتالوپرام، اسیتالپرام، پاروکستین و فلوواکسامین نیز به عنوان دارو هاي با ریسک پایین از نظر سمیت کبدي شناخته می شوند.

ولیسم بسیاري از آنتی سایکوتیک ها است. آنتی سایکوتیک ها با سه کبد مسئول متاب P450سیتوکروم آنتی سایکوتیک ها:

مکانیسم هپاتوسلوالر، کلستاتیک و استئاتوز قادر به ایجاد سمیت کبدي هستند.

سمیت کبدي کلستاتیک با فنوتیازین ها خصوصا کلرپرومازین به خوبی به اثبات آنتی سایکوتیک هاي تیپیکال (نسل اول):

رسیده است. این سمیت وابسته به دوز نبوده و در ابتدا با ائوزینوفیلیا و راش تظاهر می یابد. هالوپریدول علیرغم شباهت ساختاري به فنوتیازین ها به ندرت موجب سمیت کبدي می شود.

این داروها به ندرت موجب آسیب کبدي می شوند. در صورت بروز اختالالتی در آتیپیکال (نسل دوم): آنتی سایکوتیک هاي

هفته پس از شروع درمان پدیدار می شوند و سپس روند کاهش و ناپدید شدن در پیش 6آنزیم هاي کبدي، این تغییرات معموال برآیند اولیه اي از وضعیت عملکردي کبد ثبت شود و در طول درمان می گیرند. توصیه شده که پیش از شروع درمان با این داروها،

نیز پایش آمینوترانسفرازهاي کبدي ادامه یابد. گزارش هاي مبنی بر آسیب کبدي در این گروه دارویی، بیشتر با کلوزاپین ثبت شده است. آریپیپرازول و زیپراسیدون از این نظر دارو هاي ایمن تري هستند.

تثبیت کننده خلق استفاده می شوند، بین دارو هاي ضد صرع که به عنوانها و داروهاي تثبیت کننده خلق: بنزودیازپین

والپروئیک اسید بیش از سایر داروها با بروز سمیت کبدي در ارتباط است. این دارو به صورت غیر وابسته به دوز (ایدیوسینکراتیک) . کاربامازپین نیز با بروز اختالالتی در تست هاي عملکرد کبدي همراه است و و عموما در اطفال موجب سمیت کبدي می شود

موجب بروز تظاهرات تیپیکال می شود؛ یک تا هشت هفته بعد از شروع درمان با کاربامازپین، یک سندروم افزایش حساسیت به لی ظاهر می شود.صورت تب، راش، ادم صورت و بزرگ شدن غدد لنفاوي و لوکوسیتوز همراه با ائوزینوفی

گاباپنتین و پرگابالین در این گروه از این نظر ایمنی بیشتري دارند.


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


در جدول زیر، مالحظات مورد نیاز براي تجویز دارو هاي سایکوتروپیک در شرایط آسیب کبدي خالصه شده است.

داروهاي سایکوتروپیک که بر اساس تغییر خاص دارند. فارماکوکینتیک ذکر شده، نیاز به توجه

تغییرات فارماکوکینتیک در شرایط آسیب کبدي

ها، ونالفاکسین، TCAاین دارو ها توصیه نمی شوند: سرترالین، بوپروپیون، کلرپرومازین، کوئتیاپین

افزایش غلظت خونی داروهایی که متابولیسم گذر اول کبدي باالیی دارند.

آریپیپرازول و این دارو ها توصیه نمی شوند: فلوکستین، بنزودیازپین ها

-دارو هایی که پروتئین unboundافزایش غلظت خونی فرم بایندینگ باال دارند.

این دارو ها بی خطر هستند: لیتیم، گاباپنتین، توپیرامات (با توجه به دفع کلیوي). برخی بنزودیازپین ها مانند اکسازپام و

مانند لورازپام (وابسته به واکنش هاي فاز دو گلوکورونیداسیون هستند.)

افزایش نیمه عمر سرمی داروهایی که وابسته به آنزیم هاي متابولیسمی فاز یک کبدي هستند.

منابع:

1- Samsky M D, et al. Cardiohepatic interactions in Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2013; 61(24): 2397-405

2- Telles-correia, et al. Psychotropic drugs and liver disease: A critical review of pharmacokinetics and liver toxicity. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2017 February 6; 8(1): 26-38


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


آنمی همولیتیک ناشی از داروها

اختالل اکتسابی یا ارثی، ذاتی یا خارجی،اختالل تقسیم بندي کرد، به طور مثال : مختلفی عیارهايبر اساس م آنمی همولیتیک را می توانیا در ماکروفاژهاي رتیکولواندوتلیال عروقی پروسه غیر ایمنی،پروسه ي یا آنتی بادي و سیستم ایمنی با واسطهپروسه حاد یا مزمن، پروسه سلول هاي کبدي یا طحال

دالیل اصلی آنمی همولیتیک :

توپنی پورپورآیوپاتی هاي ترومبوتیک به طور مثال ترومبوسایمیکروآنژ -

واکنش انتقال خون حاد -

- Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) پارازیت هاي گلبول قرمز مانند ماالریا -

سپسیس کلستریدیالی -

ایمنی هاي القا کننده همولیز با واسطهدارو -

G6PD همولیز با واسطه نقش داروهاي القا کننده -

بوتیکمداروهاي القا کننده ي میکروآنژیوپاتی هاي ترو -

G6PD نقص -

نقص پیروات کیناز -

تاالسمی آلفا و بتا -

Sickle cellآنمی -

همولیز مکانیکی ناشی از گرفتگی آئورت یا دریچه مصنوعی پروستتیک -

ونیکهمولیز اسموتیک ناشی از انفوزیون هیپوت -


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


:آنمی همولیتیک انواع

: در این نوع آنمی آنتی بادي ها نقش اصلی را در ایجاد آنمی برعهده دارند. Warm نوع -1 : این نوع آنمی به علت کمپلمان ها رخ می دهد coldنوع -2 دارویی : می تواند به دالیل ایمونولوژیک یا غیر ایمونولوژیک باشد. -3

زمینه دارویی می همولیتیک در خونی همولیتیک هستند، با این حال زمانی که یک بیمار دچار کم خونی داروها یک علت غیر معمول کم

پیدا می کند. مدیریت بیمار شامل شناسایی داروهایی است که احتماال عامل کم خونی هستند و بیشتريبررسی این موضوع اهمیت ،شود نفع بیمار خواهد بود یا خیر.اینکه آیا مداخالت دیگري عالوه بر قطع دارو به

که منجر به آنمی همولیتیک می شوند شامل سه دسته ي عمده هستند : داروهایی

.ضد سرطان و ... هستند ، داروهايNSAIDs داروهاي ،آنمی همولیتیک اتوایمیون : داروهاي مهم این دسته شامل آنتی بیوتیک ها -1

Antibiotics Amoxicillin Amphotericin B Ampicillin Cefazolin Cefotaxime Cefotetan Cefoxitin Ceftazidime Ceftizoxime Ceftriaxone Cefuroxime Cephalexin Cephalothin Chloramphenicol Ciprofloxacin Erythromycin Isoniazid Levofloxacin

Mefloquine Nafcillin P-aminosalicylic acid

Penicillin Piperacillin Pyrimethamine

Quinidine Quinine Rifampin

Stibophen Streptomycin Teicoplanin

Temafloxacin Tetracycline Ticarcillin

Trimethoprim/sulfamethoxazole

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and analgesic/antipyretics

Acetaminophen Aspirin Azapropazone

Diclofenac Dipyrone Ibuprofen

Methadone (positive DAT only) Naproxen Phenacetin

Sulfasalazine Sulindac Tolmetin

Anti-cancer drugs

Carboplatin Cisplatin Fluorouracil


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


9-hydroxymethyl-ellipticinium Imatinib Methotrexate

Oxaliplatin Pemetrexed

Other

Antazoline Buthiazide Carbimazole

Catechin Chlorinated hydrocarbon insecticides

Chlorpromazine

Chlorpropamide Cyclofenil Cyclosporin

Diethylstilbestrol Furosemide (positive DAT only)

Hydrochlorothiazide

Insulin Methadone (positive DAT only)

Methotrexate

Nomifensine Probenecid Puerarin (Chinese herb)

Quinidine Quinine Ranitidine

Tolbutamide Triamterene Trimellitic anhydride (used in dyes, resins)

G6PD همولیز ناشی از داروها در بیماران داراي نقص آنزیمی -2

:احتمال زیاد منجر به لیز می شوندبا G6PD در بیماران داراي نقص WHO داروهایی که طبق توصیه

داپسون نیتروفورانتوئین و مشتقات آن مثل نیتروفورازون پریماکین دیمرکاپرول متیلن بلو فنازوپیریدین راسبوریکاز


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


:آنژیوپاتی هاي ترومبوتیک می شوندداروهایی که منجر به میکرو -3

:کینینداروهاي ضد ماالریا داروهاي شیمی درمانی: بواسیزومب ، بورتزومیب، جمسیتابین، میتومایسین، اکسالی پالتین، سونیتینیب :سولفامتوکسازول-تري متوپریم آنتی بیوتیک ها :سیکلوسپورین، اینترفرون، سیرولیموس، تاکرولیموس داروهاي ایمنوساپرسیو :فونرکوکائین ، اکستازي ، اوکسی م مواد غیر مجاز

: موارد زیر است شامل ،باعث لیز می شوند یی کهداروها و توکسین ها ،سایر علل غیرایمنی

سرب • مس • بیماري ویلسون •• IVIG Rho(D) immune globulinهمولیز ناشی از • نیش حشرات ، عنکبوت و .. •

آب مقطر •

آب نیز می تواند به عنوان یک عامل همولیز عمل کند ، در واقع زمانی که آب مورد استفاده Solute-free یا تیک و همولیز ومیزان اسمواللیته ي خون به طور ناگهانی پایین آمده، باعث تورم اسم ،تونیک باشدوخیلی هایپ

RBC مانندها می شود Distillated water یا انفوزیون وریدي و یا براي پروسه هاي که در مایع دیالیز اورولوژیک و شست و شوي مثانه به کار می رود و وارد عروق پروستات و مثانه می گردد.

دماي مایع دیالیز : •

می تواند به طور ،درجه سانتیگراد ) داشته باشد 49در صورتی که مایع دیالیز دماي باالیی ( به طور مثال باالتر ازبه عالوه آلودگی هایی که در مایع دیالیز وجود دارد می تواند عث لیز غشاي گلبول هاي قرمز شود .مستقیم با

هید یا تمیز کننده هاي وسایل ، فورمالددگی ها شامل: مس، زینک، کلرآمینمنجر به لیز گلبول ها شود، این آلو .دستگاه دیالیز و نیترات ها هستند


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


مداخالت درمانی :

، داروي مورد نظر باید قطع گردد.لیز ناشی از دارو وجود داردتمام بیمارانی که شک به همو به طور کلی در •

توصیه می شود براي تمام بیماران فولیک اسید مورد استفاده قرار گیرد. •

:Warm آنمی همولیتیک اتوایمیون نوع اقدامات درمانی

o 70-80هفته و حدود 1قرار می گیرند، که برخی بیماران طی کورتیکواستروئید ها به عنوان خط اول درمان مورد استفاده هفته روند بهبودي را نشان می دهند. در صورت پاسخ بیمار، دوز کورتیکواستروئید به تدریج کم و 3درصد بیماران طی

سپس قطع می شود، این در حالی ست که برخی بیماران ممکن است به دوز پایین نگهدارنده نیاز داشته باشند.

،نکته اي که باید توجه کرد این است که کورتیکواستروئیدها در برخی موارد، منع مصرف نسبی دارند: دیابت فشارخون کنترل نشده، چاقی، استئوپوروز، زخم گوارشی یا تجویز در کودکان

o ن درمان ها شامل: در صورتی که بیمار به کورتیکواستروئیدها پاسخ ندهد، می توان از درمان هاي خط دوم بهره برد، ای داروهاي ایمنوساپرسیو مثل آزاتیوپرین و سیکلوفسفامید و یا اسپلنکتومی هستند.

درصد بیماران 82اسپلنکتومی به عنوان درمان موثر آنمی همولیتیک اتوایمیون در نظر گرفته می شود که پاسخ مناسب و موثري داشته اند.

o موارد در Refractoryصورت عدم پاسخ به درمان هاي خط اول و دوم می توان از داروهاي جدیدتر آنمی همولیتیک و در زیر استفاده کرد :

آنتی CD-20 :که ریتوکسیمب)Medical Splenectomy هم نامیده می شود) و Ofatumumab

آنتیCD52 :Alemtuzumab

Erythropoiesis-Stimulating Agents سینتتیک)(استروئید آنابولیک دانازول

نوساپرسیو مثل سیکلوسپورین وایم سایر داروهاي A مایکوفنوالت موفتیل ، (MMF)

در بیمارانی که آنمی عالمت دار دارند، انتقال خون الزم است هرچند که این مورد فرد به فرد متفاوت است و . زمینه اي و شدت عالئم آنمی دارد بستگی به بیماري

هاي خونی در این نوع آنمی تناقضاتی در مطالعات مختلف مطرح است به در رابطه با تزریق فرآورده •این صورت که گفته می شود تزریق فرآورده هاي خونی منجر به افزایش همولیز گلبول هاي قرمز می شود، با این حال تزریق فرآورده هاي خونی در بیماران قلبی عروقی که میزان اکسیژن رسانی بسیار با

نان یکی از گزینه هاي درمانی موثر است.اهمیت است، همچ


……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

دارو


براي اغلب بیماران باید سطح هموگلوبین طی چند روز تا چند هفته ي آینده افزایش یابد و اقدام • خاص دیگري الزم نیست.

: Cold آنمی همولیتیک اتوایمیون نوع اقدامات درمانی

تنها در مواردي که بیمار آنمی عالمت دار داشته و یا وابسته به تزریق خون باشد، صورت می گیرد. cold درمان در نوع

o به عنوان خط اول درمان در این بیماران مطرح است ریتوکسیمب

o در این نوع آنمی نسبت به نوع warmایمنی بیشتري دارد تزریق خون

o ها در این نوع آنمی مشخص نیست کورتیکواستروئیداثربخشی

o نیز جایگاهی ندارد اسپلنکتومی

علت : تخریب گلبول هاي قرمز آسیب دیده با واسطه ي کمپلمان ها در کبد صورت می گیرد نه طحال، از این رو اسپلنکتومی جایگاه موثري در این نوع آنمی ندارد.

دارویی: آنمی همولیتیک اقدامات درمانی

o روز پس از قطع دارو این نوع آنمی برطرف می شود و در برخی موارد ممکن است تا ماه ها طول بکشد. قطع دارو : چند

o .در مواردي که دوره ي بهبودي طوالنی گردیده، می توان از استروئید ها استفاده کرد

o .انتقال خون در مواردي که الزم است، می تواند صورت گیرد

منابع:

1. Stanley L Schrier M. Hemolytic anemia due to drugs and toxins 2018 (updated April 17, 2017; cited 2018).

2. C. B (2002) autoimmune hemolytic anemia. american journal of hematology 69: 258- 71.

3. Park SH (2016) Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia: classic approach and recent advances. Blood research 51: 69-71.

no.50 ﯽﯾوراد ضراﻮﻋnritld.sbmu.ac.ir/uploads/daroo_esfand96.pdf · no.50, february...

Documents