nuevas estrategias de mantenimiento en cáncer de mama her2 negativo fernando moreno servicio de...

Nuevas estrategias de mantenimiento en cáncer de mama

HER2 negativo

Fernando Moreno Servicio de Oncologia Médica

Aumentar la supervivencia

Control sintomático

Mejorar la QOL

Curación ???

Ca Mama Metastásico

HER 2 negativo

RH positivos

RH negativos

1ª línea QT

2ª línea QT

3ª y sucesivas líneas QT

1ª línea HT

2ª línea HT

3ª y sucesivas líneas HT

Respuesta

Respuesta

No Respuesta

Crisis visceral

Cuestiones abiertas en primera línea de quimioterapia

• Selección del tratamiento

• Duración del tratamiento

QT inducción

QT inducción

QT inducción QT mantenimiento Progresión o toxicidad

Progresión o toxicidad

QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

n ciclos

Duración del tratamiento

QT inducción

QT inducción

n ciclos


Author (year) Chemotherapy n TTP(months)

OS(months)

Coates et al (1987)

AC/CMFP until progression vs AC x 3 305 6 vs 6 10.7 vs 9.4

Harris et al (1990)

Mitoxantrone until progression vs Mitoxantrone x 4

43 5.5 vs 6.5 11 vs 12

Ejlertsen et al (1993)

CEF x 18 (+TAM) vs CEF x 6 (+ TAM) 255 14 vs 10* 23 vs 18*

Gregory et al (1997)

VAC/VEC/MMM x 12 vs VAC/VEC/MMM x 6 100 10 vs 7* 13 vs 11

Nooij et al (2003)

CMF until progression vs CMV x 6 196 5.2 vs 3.5* 14 vs 14.4

Park et al(2013)

Paclitaxel + Gemcitabine until progression vs Paclitaxel + Gemcitabine x 6

231 7.5 vs 3.8* 32.3 vs 23.5*

Quimioterapia hasta la progresión

QT inducción

QT inducción QT mantenimiento

n ciclos



OS(months)

Muss et al (1990)

FAC x 6 CMF vs FAC x 6 145 9.4 vs 3.2* 21.2 vs 19.6

Falkson et al (1998)

A x 6 CMF(P)TH x 8 vs A x 6 195 18.7 vs 7.8* 32.2 vs 28.7

Gennari et al (2006)

AP/EP x 6-8 P x 8 vs AP/EP x 6-8

215 8 vs 9 28 vs 29

Alba et al(2007)

AT x 6 PLD vs AT observation

288 8.3 vs 5* 24.8 vs 22


Gennari et al. JCO 2011

Duración de Quimioterapia para CMMRevisión Sistemática 11 RCT. SLP

Gennari et al. JCO 2011

Duración de Quimioterapia para CMMRevisión Sistemática 11 RCT. SG

• La duración más prolongada de la quimioterapia se asocia: Prolongación significativa en la supervivencia libre de

progresión (SLP) (HR 0.66, 95% CI 0.6-0.72) Incremento marginal en supervivencia global (SG) (HR 0.91,

95% CI 0.84-0.99)

• Limitaciones: Heterogeneidad en el diseño de los ensayos Heterogeneidad en los regímenes de quimioterapia utilizados

(muchos de ellos obsoletos) Falta de datos en función de fenotipo tumoral Bajo número de pacientes incluidos

Conclusiones: Duración del tratamiento

QT inducción

QT inducción Tratamiento hormonal

n ciclos


• 58 pacientes.• ER/PR positivo 81% Desconocido 19%.• Enfermedad visceral 57%.• PFS 18.5 meses.

Tratamiento hormonal de mantenimiento

Predictive factors for OS duration after a first-line chemotherapy

Chemotherapy should be continued until progression of disease as tolerated because it modestly improves overall survival and substantially improves progression-free survival, but this has to be balanced against toxicity and quality of life.

• The evidence quality is high.• The strength of the recomendation is strong.

ASCO guidelines

Guias: Duración del tratamiento

ESMO guidelines

Each regimen (except anthracyclines) should be given until progression of disease or unacceptable toxicity.

Endocrine treatment after CT (maintenance ET) to maintain benefit is a reasonable option, although this approach has not been assesed in randomized trials.

¿Cómo optimizar los resultados?

• Estudios con regímenes de inducción basados en taxanos

• Explorar el papel del mantenimiento con fármacos sin toxicidad acumulativa:

Antiangiogénicos (bevacizumab)Quimioterapia sin toxicidad acumulativa y sin

resistencia cruzada con taxanosTratamiento hormonal

QT inducción

QT inducción




n ciclos

BEV +QT inducción

BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad


BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

BEV + QT inducción BEV mantenimiento


Duración del tratamiento con bevacizumab

BEV +QT inducción



AROBASE: A phase III trial of exemestane and bevacizumab as maintenance therapy in patients with MBC treated in first

line with paclitaxel and bevacizumab

• Paclitaxel 80-90 mg/m2 3/4w• Docetaxel 75 mg/m2 3w• Bevacizumab 10 mg/kg/2w or 15 mg/kg/3w

Taxano+

Bevacizumab

No evidenciade

progresión

Taxano + Bevacizumab

Exemestano (25 mg/d) + BEV (15 mg/kg q3w)

16-24 semanas

Tredan et al. ASCO 2014

Exposición al tratamiento

E + BEV (n= 58) T + BEV (n= 59)

Eventos % 44 (76%) 48 (81%)

SLP 7.6 (5.4-10-9) 8.1 (6.5-10.7)

HR 1.00 (0.66-1.51) NS

Supervivencia libre de progresión (SLP)

Taxano + Bevacizumab3.5 meses

Bevacizumab 6.3 meses

Bevacizumab 5.3 meses

Taxano 2.3 meses

Exemestano 6.0 meses Mediana duración


SLP Exposición previa a IA


• El mantenimiento de la combinación Exemestano + Beva no consiguió demostrar superioridad vs. Taxano + Beva en pacientes que habían respondido tras un tratamiento de inducción con Beva + Taxano.

• Mejor perfil de toxicidad para la combinación Exemestano + Bevacizumab

• Ausencia de beneficio de la combinación Bevacizumab + letrozol/Fulvestrant vs Letrozol/Fulvestrant en primer línea HER 2- RH. PFS 18.4 vs 13.8; HR 0.83(0.65-1.06) OS (42 vs 42: HR 1.18 (0.77-1.81)

AROBASE: Conclusiones

Martín et al. SABCS 2012, Tredan et al. ASCO 2014

Efficacy and safety of maintenance bevacizumab with or without capecitabine after initial first-line bevacizumab plus docetaxel for HER2-negative

metastastic breast cancer: IMELDA randomised phase III trial.

BEV 15 mg/kg d1 q3w

Stratification factors• ER status (positive vs negative)• Visceral metastasis (present vs absent)• Stable disease/response/non-measurable disease• LDH concentration (≤1.5 vs >1.5 × ULN)

Previously untreated

HER2-negative LR/mBC BEV 15 mg/kg d1 +

CAP 1000 mg/m2 bid d1‒14 q3w

BEV 15 mg/kg + DOC

75‒100 mg/m2

d1 q3w

CR, PR or SD

Treat to PD, unacceptable

toxicity or withdrawal of

consent

3‒6 cycles

R

1:1


Progresión o toxicidadBEV + QT inducción BEV mantenimiento

Gligorov. ESMO 2014

1Robert et al, JCO 2011; 2Brufsky et al, JCO 2011, 3Miller et al, JCO 2005

Justificación Bevacizumab + QT en primera línea aumenta significativamente

SLP (Miller K. NEJM 2007)

• El beneficio de bevacizumab es más pronunciado asociado a taxanos. (Lang I. Lancet Oncol 2013)

• La toxicidad acumulativa de los taxanos evita continuar el tratamiento hasta la progresión

Objetivos

Objetivo principal:• SLP desde la randomización

Objetivos secundarios:• Porcentaje de respuestas• Beneficio clínico• Tiempo hasta la progresión• Supervivencia global• Calidad de vida (EORTC QLQC30)• Seguridad

Objetivos exploratorios:• Supervivencia libre de progresión desde el comienzo del tratamiento• Supervivencia global desde el inicio del tratamiento

Gligorov. ESMO 2014

Diseño estadístico

Cálculo del tamaño muestral

• Periodo de reclutamiento de 24 meses, seguimiento mínimo de 24 meses• HR 0.70 (mediana SLP desde randomización 5.8 8.3 meses)• 290 pacientes randomizados a tratamiento de mantenimiento (360

pacientes incluidos en la fase inicial)

Estudio no diseñado para comparación formal de SG (SG objetivo secundario).

Julio 2009: inicio reclutamiento

Marzo 2011: fin reclutamiento (N=287) tras la retirada de la aprobación de BEV-DOC por la EMA• 185 pacientes completaron tratamiento inicial con BEV-DOC y fueron

randomizados a recibir mantenimientoGligorov. ESMO 2014

Características basales

Characteristic, N (%) BEV (N=94) BEV–CAP (N=91)

Age, years

Median (range) 54 (24–77) 49 (24–80)

≥65 13 (14) 14 (15)

≥70 5 (5) 7 (8)

ECOG PS

0 57 (61) 44 (48)

1 37 (39) 47 (52)

Hormone receptor status

Triple negative 21 (22) 25 (27)

ER and/or PgR positive 73 (78) 66 (73)

≥3 metastatic organ sites 54 (57) 43 (47)

Gligorov. ESMO 2014

Characteristic, N (%) BEV (N=94) BEV–CAP (N=91)Visceral metastasesa 65 (69) 62 (68)Response to initial-phase therapya

Response 68 (72) 68 (75) Stable disease 22 (23) 20 (22) Non-measurable disease 4 (4) 3 (3)LDH concentration ≤1.5 × ULNa 89 (95) 85 (93)ER positivea 69 (73) 64 (70)ECOG PSb

0 43 (46) 36 (40) 1 47 (50) 54 (59) 2 2 (2) 0 Unknown 2 (2) 1 (1)

Características basales

Gligorov. ESMO 2014

Exposición al tratamiento y seguimiento

Maintenance phaseBEV

(N=92)BEV–CAP

(N=91)Median number of cycles (range) 6 (1–34) 12 (1–59) BEV 6 (1–34) 9.5 (1–59) CAP NA 10 (1–59)Median treatment duration, months (range) 3.5 (0–23.2) 8.3 (0.2–41.6)Median duration of follow-up, months (range)a 30.4

(1.3–43.3)31.6

(0.8–41.6)

Initial phase All randomised patients

(N=185)Median number of cycles (range) 6 (2–6) BEV 6 (2–6) DOC 6 (2–6)Median treatment duration, months (range) 3.5 (0.7–4.4)

Gligorov. ESMO 2014

Estim

ated

pro

babi

lity

Time from randomisation (months)

Objetivo principal: SLP desde randomización

BEV (N=94)

BEV–CAP (N=91)

Events, n (%) 83 (88) 69 (76)Median PFS, months (95% CI)

4.3(3.9–6.8)

11.9(9.8–15.4)

Stratified hazard ratio (95% CI)

0.38 (0.27–0.55)

Stratified 2-sided log-rank test p<0.0001

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

4.3 11.9

No. at riskBEV–CAP 91 80 62 50 40 34 26 22

16 12 8 2 2 1 0BEV 94 60 40 20 17 11 9 6 2 2 1 1 1 1 0Gligorov. ESMO 2014

Análisis exploratorio: SLP desde el comienzo de primera línea

BEV (N=94)

BEV–CAP (N=91)

Events, n (%) 84 (89) 69 (76)Median PFS, months 8.6 16.4Stratified hazard ratio (95% CI)

0.38 (0.27–0.55)

Time from start of first-line therapy (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

8.6 16.4

Estim

ated

pro

babi

lity

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

No. at riskBEV–CAP 91 90 84 66 55 44 36 27 23

19 14 9 3 2 1 0BEV 94 93 78 42 25 18 13 8 7 3 2 1 1 1 1 1Gligorov. ESMO 2014

Objetivo secundario: SG desde randomizaciónBEV

(N=94)BEV–CAP

(N=91)Events, n (%) 53 (56) 33 (36)1-year OS rate (%) 72 902-year OS rate (%) 49 69Stratified hazard ratio (95% CI)

0.43 (0.26–0.69)

Stratified 2-sided log-rank p=0.0003Median, months (95% CI) 23.7

(18.5–31.7)39.0

(32.3–NR)

Estim

ated

pro

babi

lity

Time from randomisation (months)

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 4542

23.7 39.0

No. at riskBEV–CAP 91 87 84 78 72 70 64 60

54 47 36 21 10 4 0 0BEV 94 89 84 70 64 59 52 48 41 34 21 12 5 3 1 0

SubgroupNo. of events/patients (%) Median PFS, months Unstratified hazard ratio (95% CI)

BEV–CAP BEV BEV–CAP BEV Favours BEV–CAP Favours BEV

All (stratified) 69/91 (76) 83/94 (88) 11.9 4.3

Age <65 years 57/77 (74) 73/81 (90) 12.2 4.9

Age ≥65 years 12/14 (86) 10/13 (77) 11.7 4.3

Triple negative 19/25 (76) 21/21 (100) 7.6 3.3

Hormone receptor positive 50/66 (76) 62/73 (85) 13.0 6.1

ER positivea 48/64 (75) 59/69 (86) 14.1 4.9

ER negativea 21/27 (78) 24/25 (96) 7.6 3.8

<3 metastatic organ sites 39/48 (81) 33/40 (83) 10.4 6.2

≥3 metastatic organ sites 30/43 (70) 50/54 (93) 15.4 4.0

Visceral metastasesa 47/62 (76) 60/65 (92) 11.9 4.2

No visceral metastasesa 22/29 (76) 23/29 (79) 14.1 7.6

Responsea 53/68 (78) 59/68 (87) 11.9 4.2

Stable diseasea 13/20 (65) 21/22 (95) 19.3 4.9

LDH ≤1.5 × ULNa 64/85 (75) 78/89 (88) 12.4 4.3

LDH >1.5 × ULNa 5/6 (83) 5/5 (100) 3.0 4.1

SLP por subgrupos

aStratification factors (data at randomisation) 0.2 1 2 50.50.1

Gligorov. ESMO 2014

Toxicidad

AE, N (%)BEV

(N=92)BEV–CAP

(N=91)Any grade ≥3 AE

Grade 3 22 (24) 41 (45)

Grade 4 2 (2) 3 (3)

Grade 5 1 (1)a 1 (1)b

Grade ≥3 AE leading to treatment discontinuation

BEV 12 (13) 14 (15)

CAP NA 16 (18)

Serious AE 7 (8) 10 (11)

aRenal failurebHypertension (death from acute coronary syndrome)

Gligorov. ESMO 2014

Toxicidad: AEs grado ≥3

Patients (%)

HFS led to discontinuation of CAP in 9 patients (10%)

HFS

Hypertensio

n

Proteinuria

Gastroenteriti

s

Asthenia

Neutropenia

Thrombocy

topenia

Hypercalca

emia

Diarrhoea

Deep vein thro

mbosis

GGT incre

ase

Mucosal in

flammation

Hypokalaemia

Myocard

ial infarcti

on

Irregular m

enstruation

Embolism0

5

10

15

20

25

30

35BEV (N=92) BEV–CAP (N=91)

GGT = gamma glutamyltransferase; HFS = hand-foot syndrome Gligorov. ESMO 2014

Limitaciones del estudio

• Tamaño muestral inferior al planificado.• Falta de brazo control con capecitabina.• ≈75% RH +. Papel de mantenimiento hormonal.• Docetaxel + Bevacizumab no aprobado por EMA.

¿Resultados reproducibles con Paclitaxel?.• Insuficiente duración de Follow-up para SG. Bajo

porcentaje de eventos, especialmente en brazo BEV-CAP.

• Falta de información sobre el tratamiento post-progresión.

Conclusiones• El mantenimiento con capecitabina + bevacizumab tras un

tratamiento inicial con docetaxel + bevacizumab demostró un beneficio significativo en:

SLP desde la randomización: 4.3 vs 11.0 meses (HR 0.38, 0.27-0.55;p<0.001)

SLP desde el comienzo de primera línea: 8.6 vs 16.4 meses (HR 0.38, 0.27-0.55)

SG: 23.7 vs 39 meses (HR 0.43, p=0.003)

• Incremento de la toxicidad

Sd Mano-pie, hipertensión, pero también isquemia miocárdica, TVP, TEP.

• Identificar perfiles de pacientes candidatos

BEV +QT inducción








BEV + QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad


BEV +QT inducción Progresión o toxicidad

• Expresión de RH • Necesidad de mantenimiento de respuesta: control sintomático

• Tratamiento hormonal previo y respuesta al mismo

• Carga tumoral (número y localización de metásasis)

• Tolerancia y toxicidad residual a Taxano-Bevacizumab

Back up slides

Asignación pacientes

Incluidos (N=287)

Tratados en la fase inicial (N=284)

Tratamiento inicial completado y randomizados (N=185)

BEV–CAP (N=91)• Tratados (N=91)

Retirada consentimiento (N=3)

Discontinuación tto inicial (N=99) Progresión (N=41) AE/toxicidad (N=31) Otros (N=27)a

R

BEV (N=94)• Tratados (N=92)• No tratados (N=2)

AE = adverse event

aRetirada CI/decisión paciente (n=13), violación protocolo (n=5), decisión investigador (n=4), fin del estudio (n=3), muerte (n=2).



• Ausencia de beneficio de la combinación Bevacizumab + letrozol/Fulvestrant vs Letrozol/Fulvestrant en primer línea HER 2- RH. PFS 18.4 vs 13.8; HR 0.83(0.65-1.06) OS (42 vs 42: HR 1.18 (0.77-1.81)


Martín et al. SABCS 2012

BEV +QT inducción



AROBASE: A phase III trial of exemestane and bevacizumab as maintenance therapy in patients with MBC treated in first

line with paclitaxel and bevacizumab

• Paclitaxel 80-90 mg/m2 3/4w• Docetaxel 75 mg/m2 3w• Bevacizumab 10 mg/kg/2w or 15 mg/kg/3w

Treatment exposure

E + BEV (n= 58) T + BEV (n= 59)

Events % 44 (76%) 48 (81%)

Censored 14 (24%) 11 (19%)

PFS 7.6 (5.4-10-9) 8.1 (6.5-10.7)

HR 1.00 (0.66-1.51)

Progression free survival



• Ausencia de beneficio de la combinación Bevacizumab + letrozol/Fulvestrant vs Letrozol/Fulvestrant en primer línea HER 2- RH. PFS 18.4 vs 13.8; HR 0.83(0.65-1.06) OS (42 vs 42: HR 1.18 (0.77-1.81) Martín M, et al. SABCS 2012

18.4 months

13.8 months

HR: 0.83 (0.65-1.06)

42 vs 42 monhts HR: 1,18 (0.77-1.81)


QT inducción

QT inducción



Duración del tratamiento

QT inducción

QT inducción


OS(months)

Coates et al (1987)

AC/CMFP until progression vs AC x 3 305 6 vs 6 10.7 vs 9.4

Harris et al (1990)

Mitoxantrone until progression vs Mitoxantrone x 4

43 5.5 vs 6.5 11 vs 12

Ejlertsen et al (1993)

CEF x 18 (+TAM) vs CEF x 6 (+ TAM) 255 14 vs 10* 23 vs 18*

Gregory et al (1997)

VAC/VEC/MMM x 12 vs VAC/VEC/MMM x 6 100 10 vs 7* 13 vs 11

Nooij et al (2003)

CMF until progression vs CMV x 6 196 5.2 vs 3.5* 14 vs 14.4

Park et al(2013)

Paclitaxel + Gemcitabine until progression vs Paclitaxel + Gemcitabine x 6

231 7.5 vs 3.8* 32.3 vs 23.5*

Quimioterapia hasta la progresión

QT inducción



OS(months)

Muss et al (1990)

FAC x 6 CMF vs FAC x 6 145 9.4 vs 3.2* 21.2 vs 19.6

Falkson et al (1998)

A x 6 CMF(P)TH x 8 vs A x 6 195 18.7 vs 7.8* 32.2 vs 28.7

Gennari et al (2006)

AP/EP x 6-8 P x 8 vs AP/EP x 6-8

215 8 vs 9 28 vs 29

Alba et al(2007)

AT x 6 PLD vs AT observation 288 8.3 vs 5*


QT inducción

QT inducción



BEV +QT inducción

BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento

BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal


BEV +QT inducción






QT inducción

QT inducción




n ciclos

BEV +QT inducción






Asignación pacientes

Enrolled (N=287)

Treated in initial phase (N=284)

Completed initial treatment and randomised (N=185)

BEV–CAP (N=91)• Treated (N=91)

Withdrawn before (N=3)

Discontinued initial treatment (N=99) PD (N=41) AE/toxicity (N=31) Other reason (N=27)a

R

BEV alone (N=94)• Treated (N=92)• Untreated (N=2)

aWithdrew consent/patient’s decision (N=13), inclusion/exclusion criteria or protocol violation (N=5), investigator/medical decision (N=4), health authority/study termination (N=3), death (N=2)

AE = adverse event

nuevas estrategias de mantenimiento en cáncer de mama her2 negativo fernando moreno servicio de...

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