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MEDCLI-2805; No. of Pages 6Revision

Nuevos tratamientos en artritis reumatoide

Eva Salgado * y Jose Ramon Maneiro

Servicio de Reumatologa, Fundacion Ramon Domnguez, Hospital Clnico Universitario, Santiago de Compostela, A Coruna, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artculo:

Recibido el 29 de junio de 2013

Aceptado el 14 de noviembre de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Artritis reumatoide

Terapia biologica

Tratamiento

Antagonistas del factor de necrosis tumoral

R E S U M E N

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistemica inflamatoria cronica que se caracteriza por la

inflamacion de la membrana sinovial y la destruccion progresiva del cartlago articular y del hueso. Los

avances en el conocimiento de la inmunopatologa de la enfermedad permitieron la identificacion de

nuevas dianas terapeuticas, como el tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral), la

interleucina (IL)-1 o la IL-6, o el sistema JAK/STAT de fosforilacion. En la actualidad existen 5 antagonistas

del TNF aprobados para la AR. Tocilizumab bloquea la va de la IL-6 y es el unico biologico con eficacia

probada en monoterapia. Rituximab modula la respuesta del linfocito B en la AR. Abatacept aporto

nuevos datos sobre la implicacion del linfocito T en la patogenia de la AR. Tofacitinib es el primer

inhibidor de cinasa aprobado en esta enfermedad. Los farmacos biologicos han demostrado ser eficaces,

casi siempre en combinacion con metotrexato, e incluso detener la progresion radiologica. La

monitorizacion de las infecciones es la principal precaucion en el tratamiento de estos pacientes.

2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

New therapies for rheumatoid arthritis

Keywords:

Rheumatoid arthritis

Biological therapy

Treatment

Tumor necrosis factor antagonists

A B S T R A C T

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic inflammatory disease characterized by inflammation of

the synovial membrane and progressive destruction of the articular cartilage and bone. Advances in the

knowledge of disease pathogenesis allowed the identification of novel therapeutic targets such as tumor

necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-1, IL-6 or the system JAK/STAT phosphorylation. At present there

are 5 TNF antagonists approved for RA. Tocilizumab blocks the pathway of IL-6 and is the only biological

with proven efficacy in monotherapy. Rituximab modulates B cell response in RA. Abatacept provided

new data on T cell involvement in the pathogenesis of RA. Tofacitinib is the first kinase inhibitor

approved for this disease. Biologic drugs have proven efficacy, almost always in combination with

methotrexate, and even halt radiographic progression. Monitoring infection is the main precaution in

handling these patients.

2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c aIntroduccion

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoriacronica con una incidencia en Espana en torno al 0,5% dela poblacion adulta1. Se caracteriza por la inflamacion de lamembrana sinovial y la destruccion progresiva del cartlagoarticular y del hueso, asociada a manifestaciones sistemicas2. Enausencia de tratamiento, presenta un curso progresivo y conduce aldano articular irreversible, ocasionando el deterioro funcional delpaciente, la disminucion de la calidad de vida y una mortalidad* Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (E. Salgado).

Como citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamiento10.1016/j.medcli.2013.11.011

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservhttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011prematura. Los objetivos del tratamiento de esta enfermedaddeberan, por lo tanto, ir encaminados al control del procesoinflamatorio, con la finalidad de evitar dicha progresion radiologicay la perdida funcional.

Hasta la aparicion de las terapias biologicas, el tratamiento de laAR se basaba en el uso de los farmacos antirreumaticosmodificadores de la enfermedad (FAME) clasicos, donde destacael papel del metotrexato (MTX). Sin embargo, no todos lospacientes toleran o presentan respuesta terapeutica aceptable conestos tratamientos3.

Los avances en el conocimiento de la inmunopatologa de laenfermedad han permitido la identificacion de nuevas dianasterapeuticas. Destaca el papel de las citocinas proinflamatorias,como el tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral), las en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/

ados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011mailto:[email protected]://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011

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MEDCLI-2805; No. of Pages 6interleucina (IL)-1, o la IL-6, entre otras. Estas citocinas actuancomo moleculas efectoras fundamentales en el proceso inflama-torio y en la destruccion articular de la AR4. El TNF induce laproduccion de otras citocinas proinflamatorias5,6, de moleculas deadhesion7, e incrementa la permeabilidad capilar8,9, favoreciendola seleccion de celulas efectoras como los linfocitos. Por su parte, laIL-1 parece estar relacionada con la destruccion del cartlago y elhueso mediante la secrecion de metaloproteinasas y la disminu-cion de la sntesis de glucosaminoglucanos10. La IL-6 favorece lasntesis hepatica de los reactantes de fase aguda11, el desarrollo deanemia de proceso cronico12, as como otras manifestacionessistemicas y efectos locales articulares de la enfermedad. Ademasde la implicacion de las celulas efectoras, como son los linfocitos By T, y del papel de las citocinas proinflamatorias, tambien se haestudiado el rol de las cinasas en la patogenia de la AR. El sistemaJAK/STAT transmite senales proinflamatorias comunes a muchascitocinas, como la IL-6, la IL-2, la IL-15 o la IL-17, que han sidoimplicadas en la patogenia de la AR13.

El mejor conocimiento en la patogenia de la AR ha permitido eldesarrollo de nuevos tratamientos que actuan sobre celulasefectoras en la enfermedad, bloquean citocinas proinflamatoriaso inhiben cinasas. El desarrollo de estos tratamientos ha supuestouna gran revolucion en el abordaje de esta enfermedad y hapermitido definir objetivos de remision y baja actividad clnicapara el control de la misma14. Estos farmacos han demostrado quepermiten el control de la actividad inflamatoria y evitan laprogresion radiologica en estudios controlados. En el presenteartculo se expone una revision de las principales caractersticas delas nuevas terapias disponibles para el tratamiento de la AR.

Antagonistas del factor de necrosis tumoral

Los antagonistas del TNF han sido la primera terapia biologicaaprobada para el tratamiento de la AR. En la actualidad se disponede 5 farmacos que bloquean o antagonizan los efectos de TNF parael tratamiento de esta enfermedad (fig. 1). Los primerosantagonistas del TNF en ser comercializados fueron infliximab,etanercept y adalimumab. La eficacia de estos farmacos ha sidoevaluada en ensayos clnicos aleatorizados, demostrando quepermiten no solo el control de la actividad inflamatoria, sinoque tambien evitan la progresion radiologica y mejoran la funcionfsica de los pacientes con AR1518.

Recientemente otros 2 antagonistas del TNF han sido aprobadospara esta indicacion. Certolizumab pegol es un fragmento Fab deun anticuerpo humanizado recombinante contra el factor TNFconjugado con polietilenglicol. Golimumab es un anticuerpomonoclonal IgG1k humano frente el TNF. Estos farmacos handemostrado, al igual que los otros antagonistas del TNF, quepermiten el control de la actividad inflamatoria y evitan laprogresion radiologica19,20.

Los resultados de los ensayos clnicos tambien han puesto derelevancia que estos farmacos son mas eficaces en tratamientocombinado con FAME clasicos que usados en monoterapia21.Ademas, el uso de tratamiento combinado ha demostradodisminuir la formacion de anticuerpos neutralizantes del farmaco.Estos anticuerpos se han relacionado con menores concentracionesdel farmaco, con un mayor riesgo de discontinuacion deltratamiento y con un mayor riesgo de reacciones de hipersensi-bilidad22.

En lneas generales se considera que estos farmacos presentanun perfil favorable de seguridad. Los efectos secundarios masrelevantes son las infecciones. Generalmente se trata de infeccio-nes respiratorias, infecciones cutaneas y de partes blandas, einfecciones del tracto urinario23. El riesgo de reactivacionde tuberculosis tiene especial importancia en los pacientes quereciben estos tratamientos. El uso de antagonistas del TNF se haComo citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamiento10.1016/j.medcli.2013.11.011relacionado con un aumento del riesgo de tuberculosis24. Elcribado de enfermedad tuberculosa latente y el tratamiento de estaafeccion ha demostrado reducir este riesgo, por lo que serecomienda de forma rutinaria25. Otras enfermedades oportunis-tas tambien han sido referidas en pacientes tratados con estosfarmacos, especialmente infecciones causadas por germenesintracelulares26.

El riesgo de tumores con el uso de antagonistas del TNF hasido ampliamente estudiado. Los resultados de los registrosnacionales no muestran un incremento del riesgo de tumores enlos pacientes tratados con estos farmacos2730. Recientemente, losdatos publicados de un meta-analisis de los ensayos clnicos hanapoyado estos resultados31.

El uso de estos tratamientos esta contraindicado en pacientescon insuficiencia cardiaca clase III-IV de la New York HeartAssociation. Se desaconseja su uso en pacientes con enfermedadesdesmielinizantes, aunque no parecen relacionarse con su desa-rrollo32. Se desaconseja tambien su uso en pacientes coninfecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana, y eluso en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB) o Ctodava es controvertido. Se han descrito varios casos dereactivacion de estos virus, especialmente de VHB, en pacientestratados con antagonistas del TNF33,34. En caso de ser necesariosestos tratamientos se recomiendan el uso de profilaxis conantivirales y una monitorizacion estrecha de las transamina-sas35,36. El incremento en la infeccion por el virus herpes zoster enlos pacientes tratados con antagonistas del TNF esta siendo objetode discusion37,38, al igual que la vacunacion sistematica.

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado,que neutraliza el efecto biologico de la IL-6 bloqueando su receptorespecfico IL-6R, y que ha demostrado ser eficaz en la AR. Tras laadministracion de TCZ se observa un descenso de los valores delvascular endothelial growth factor (VEGF, factor de crecimientodel endotelio vascular), un efecto tambien observado tras eltratamiento con antagonistas de TNF-a. El VEGF es un mediadorimportante en la angiogenesis, y es inducido en los sinoviocitos porel TNF y la IL-639.

La eficacia de TCZ ha sido demostrada en 5 ensayos clnicos, faseIII, aleatorizados, doble ciego. Los datos disponibles de ensayosclnicos con TCZ indican una reduccion muy rapida y potente de losparametros clnicos dependientes de la IL-6, como los reactantes defase aguda, la fiebre o la anemia en la AR. En el estudio LITHE sedemostro que TCZ era eficaz en disminuir la progresion radiologicamedida a las 52 semanas40.

Aunque inicialmente se aprobo en combinacion con MTX, TCZen monoterapia ha demostrado similar eficacia a TCZ encombinacion con FAME en pacientes refractarios a FAME (ACT-RAY) y en pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas delTNF (ACT-SURE)41,42.

Como efectos secundarios se ha observado el aumento deparametros lipdicos, como el colesterol unido a lipoprotenasde alta densidad, el colesterol unido a lipoprotenas de bajadensidad y los trigliceridos, aunque en la mayora de los pacientessuele responder a tratamientos hipolipemiantes. Se ha descrito,sobre todo cuando se administra con MTX, un aumento de losvalores de transaminasas. Tambien se ha observado un descenso enel numero de neutrofilos y de plaquetas dependiente de la dosis. Nose ha establecido la seguridad en la administracion de vacunasvivas o vivas atenuadas en los pacientes que reciben TCZ. Se debetener un especial cuidado en aquellos pacientes que reciban TCZante la sospecha de infeccion, ya que independientemente de lacausa de la inflamacion, TCZ bloquea las respuestas sistemicasdependientes de IL-6, como la fiebre o la leucocitosis.s en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/

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Antagonista del TNF

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab

Etanercept

Golimumab

Molcula

Regin variable humana

Regin constante IgG1 humana

Regin variable humana


Fab humanizado

Polietilenglicol

Receptor TNFR2 humano

Regi n constante IgG1 humana

Regin variable murina


Posologa

Administracin 3 mg/kg i.v. cada 8 semanas

Si respuesta inadecuada valorar aumento hasta 7.5 mg/kg cada 8 semanas o3 mg/kg cada 4 semanas

Administracin 40 mg s.c. cada 2 semanas



Administracin 50 mg s.c. cada semana

Figura 1. Antagonistas del factor de necrosis tumoral.iv: por va intravenosa; sc: por va subcutanea; TNF: tumor necrosis factor (factor de necrosis tumoral).

Modificada de Solovic et al.58.

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MEDCLI-2805; No. of Pages 6Se administra como una infusion intravenosa a dosis de 8 mg/kgpeso del paciente en una administracion mensual. En pacientescuyo peso corporal sea mayor de 100 kg no se recomiendan dosisque excedan los 800 mg. En aquellos pacientes que presentenalteraciones analticas se puede administrar a una dosis de4 mg/kg.

Abatacept

Abatacept (ABT) es una protena de fusion formada por eldominio extracelular del antgeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito Tcitotoxico humano y el fragmento modificado Fc de la inmuno-globulina humana G1 (IgG1).

ABT modula una senal de coestimulacion necesaria para laactivacion completa de los linfocitos T que expresan CD28. Laactivacion completa de los linfocitos T requiere 2 senales: elreconocimiento de un antgeno especfico por un receptor dellinfocito T y una segunda senal coestimuladora. ABT inhibeselectivamente esta va de coestimulacion mediante su unionespecfica a CD80 y CD86. ABT disminuye la produccion porlos linfocitos T de TNF-a especfico de antgeno, interferon-ge IL-243.

La eficacia y la seguridad de ABT fueron evaluadas en diferentesensayos clnicos aleatorizados. ABT obtuvo significativamentemayores ndices de respuesta clnica en comparacion con placeboen pacientes con AR activa con fallo previo a FAMES y/o abiologicos4446. Datos a los 5 anos de los pacientes que participaronen el estudio AIM muestran una disminucion de la progresionradiologica47.

Al igual que otros farmacos biologicos, ABT no debe utilizarseen pacientes con infecciones activas. Existe, ademas, una mayorpredisposicion a infecciones en los pacientes con enfermedadpulmonar obstructiva cronica que reciben ABT, por lo que el uso deComo citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamiento10.1016/j.medcli.2013.11.011este biologico debe ser especialmente restringido en dichospacientes.

ABT se administra con una perfusion intravenosa de unos30 min cada 4 semanas. La dosis depende del peso del paciente. Sieste pesa menos de 60 kg, se administran 500 mg, si el pacientepesa entre 60 y 100 kg, se administran 750 mg, y si el peso esmayor de 100 kg, se administran 1.000 mg. Recientemente se haaprobado la administracion subcutanea del farmaco, en la que seproporciona una dosis fija de 125 mg semanales tras una dosis decarga unica intravenosa de 10 mg/kg.

Rituximab

La celula B tiene un papel importante en la patogenia de la AR,como demuestra la presencia del factor reumatoide, que se trata deuna IgG, o la presencia de agregados linfoides con caractersticasde centros germinales en la sinovial reumatoide48. Los linfocitos B,en su proceso de maduracion, incluyen la expresion de CD20, unantgeno especfico de la lnea celular B.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico murinoanti-CD20 inicialmente disenado para el linfoma de celulas B.Produce, a traves de diferentes mecanismos dependientes deanticuerpos, la deplecion de celulas B49.

Rituximab, en combinacion con MTX, esta indicado en pacientescon AR activa grave que hayan presentado una respuestainadecuada a otros FAME y/o antagonistas del TNF. Rituximab,en combinacion con MTX, ha demostrado reducir la tasa deprogresion radiologica, mejorar la funcion fsica, as como losparametros clnicos de actividad de la enfermedad en diversosestudios5054.

Es frecuente la aparicion de reacciones infusionales, por lo quela administracion debe acompanarse de premedicacion. Rituxi-mab, al deplecionar las celulas B durante muchas semanas, haceque estos pacientes esten mas expuestos a infecciones. Puedes en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/

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MEDCLI-2805; No. of Pages 6producir neutropenia en algunas personas, y de forma periodica esrecomendable determinar las celulas CD20/19, independiente-mente de la clnica articular del paciente. Los enfermos no debenrecibir tampoco vacunas de organismos vivos ni atenuados. Spueden recibir vacunas inactivadas, aunque el porcentaje derespuesta puede ser menor.

Se administra conjuntamente con 100 mg de metilprednisolonaintravenosa, 1 g de paracetamol y un antihistamnico, que suele serdifenhidramina. Rituximab en la AR se administra en ciclos de 2perfusiones de 1.000 mg intravenosos separados 2 semanas. A las24 semanas se debe reevaluar el paciente, y si ha habidoreactivacion de su enfermedad se puede repetir el ciclo. Si elpaciente se encuentra asintomatico, tambien se podra esperar aque se reactive la enfermedad para la administracion de un nuevociclo.

Tofacitinib

Tofacitinib es el primer farmaco inhibidor de cinasas para la AR.Su uso ha sido recientemente aprobado por la Food and DrugAdministration y actualmente se encuentra en evaluacion enEuropa. El uso de pequenas moleculas que bloquean procesos desenalizacion intracelular es una de las nuevas vas de investigacionen la AR. Las cinasas son enzimas importantes en la senalizacioncelular. La familia de las Janus cinasas (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2)tiene un rol importante en la senalizacion intracelular de ciertascitocinas implicadas en la regulacion inmunitaria. Tofacitinib es uninhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 sobre JAK2, inicialmentedesarrollado para la inmunodepresion en el trasplante55.

Tofacitinib ha demostrado en ensayos clnicos en fase III unaeficacia muy temprana en monoterapia, en combinacion con MTX yen pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas del TNF.Tambien ha demostrado un enlentecimiento en la progresiondel dano estructural de estos pacientes cuando se mide conparametros radiologicos56.

Tofacitinib se ha indicado en pacientes con AR en monoterapia oen terapia combinada con MTX tras el fallo a este. La hiperco-lesterolemia, las infecciones respiratorias del tracto superior y lanasofaringitis son los efectos secundarios mas frecuentes57. Se havisto tambien un incremento de la infeccion por virus herpes zosteren los pacientes que reciben este farmaco, aunque no se trata deinfecciones graves. Si el riesgo de reactivacion de tuberculosis estatan aumentado como en los antagonistas del TNF es desconocidotodava, por lo que las recomendaciones para los otros farmacosbiologicos y la tuberculosis latente se han extendido a estospacientes.

Nuevos tratamientos

El mayor conocimiento del papel del TNF en la patogenia de laAR supuso la llegada de los antagonistas del TNF, que cambio parasiempre el tratamiento de esta enfermedad. No obstante, eldesarrollo no se quedo limitado al bloqueo de este mediador.Con respecto a otras citocinas, el bloqueo de IL-6 con TCZ abrio otrava terapeutica, y en la actualidad existen varias moleculasen desarrollo que tambien tratan de influir en la IL-6. Conrespecto al linfocito B, aunque rituximab es una molecula eficaz,otro farmaco anti-CD20, como el anticuerpo monoclonal huma-nizado ocrelizumab, fue abandonado por un perfil de seguridaddesfavorable. Tambien han sido desarrollados farmacos con elobjetivo de influir en los factores activadores de linfocitos B, comoel atacicept (protena recombinante de fusion que inhibe losfactores estimulantes de celulas B de APRIL y BLyS) y el tabalumab(anticuerpo monoclonal inhibidor del factor activador de linfocitoB), sin exito. Esto evidencia la complejidad del rol de la celula B enla patogenia de la AR. Otros mediadores implicados en la patogeniaComo citar este artculo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamiento10.1016/j.medcli.2013.11.011de la AR estan siendo estudiados, como la IL-17, la IL-12/23, la IL-32y el granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF,factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos). Elbloqueo de IL-17 con secukinumab esta en desarrollo en elmomento actual, por lo que habra que esperar a los resultados delos ensayos fase III. La va IL-12/23 tambien se esta estudiando enAR con ustekinumab, que ha demostrado eficacia en la psoriasis,sin datos publicados por el momento. Mavrilimumab es unfarmaco dirigido frente al receptor del GM-CSF, que tambien estaen desarrollo. Tofacitinib ha abierto las puertas a las pequenasmoleculas y, en concreto, a los farmacos inhibidores de cinasas. Seestan estudiando otros inhibidores de la JAK, aunque se encuentranen fases tempranas del desarrollo, caso de VX-509, GLPG-0634,ASP015K o baricitinib. Tambien esta en desarrollo fostamatinib,que es otro inhibidor de cinasa dirigido frente a SyK. Otraspequenas moleculas no inhibidoras de cinasas, como apremilast,que inhibe la fosfodiesterasa 4, estan siendo estudiadas en la AR.

Conclusiones

El mayor conocimiento de la patogenia en la AR ha permitido eldesarrollo de nuevos farmacos. Las terapias biologicas handemostrado ser eficaces, casi siempre en combinacion con MTX,e incluso detener la progresion radiologica. La principal precaucionen el uso de las terapias biologicas es el riesgo de infeccion. Con elobjetivo de reducir las infecciones, se han establecido unasrecomendaciones para todos los pacientes que reciban terapiasbiologicas basadas en las iniciales para antagonistas del TNF. Entreellas se encuentran la administracion de vacunas (neumococo, VHBy gripe estacional) y el cribado y tratamiento sistematico detuberculosis latente. Aunque las pequenas moleculas parece quesupondran tratamientos de facil sntesis y administracion oral, porel momento son necesarios mayores datos de eficacia y seguridad.Con respecto a los inhibidores de cinasas, con mayor desarrollo enprocesos oncologicos, la seguridad a largo plazo de estos farmacosen procesos cronicos como la AR necesita una mayor evaluacion.

Una de las cuestiones relevantes en el momento actual es quehacer con los pacientes que han alcanzado una remisionmantenida, ya que la AR es una enfermedad cronica y los farmacosbiologicos no estan exentos de riesgos, ademas del elevado costeque suponen estas terapias. La discontinuacion del tratamiento hasupuesto tasas de recidiva importantes. Por este motivo tambiendeben ser llevadas a cabo estrategias de optimizacion. En losultimos anos, debido a un mayor numero de farmacos y a laventana terapeutica de la AR, existe la necesidad de seleccionarel tratamiento mas eficaz en la fase inicial. Los nuevos retos en eltratamiento de la AR son ampliar el conocimiento sobre lospredictores de respuesta, el desarrollo de nuevas estrategiasde tratamiento y optimizacion, as como avanzar en los datos deseguridad de las nuevas dianas terapeuticas que estan siendoestudiadas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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Nuevos tratamientos en artritis reumatoideIntroduccinAntagonistas del factor de necrosis tumoralTocilizumabAbataceptRituximabTofacitinibNuevos tratamientosConclusionesConflicto de interesesBibliografa

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