1

بسمه تعالی

رضوانیاندکتر ستاد:ا دیابتو نسولین و قند خونا موضوع: فیزیوپاتولوژی نام درس:

24 تعداد صفحات: 11 جلسه: 30/11/95 تاریخ:

تاریخچه: -

اولین و برای اولین بار توسط دو دانشمند بنام های بنتینگ و بست بود. 1920محل تولد انسولین در شهر تورنتو کانادا در سال

تامسون ساله ای بنام لئونارد14این دو دانشمند در کانادا انسولینی را که از پانکراس سگ گرفته بودند به پسر 1922بار درسال

حال بیمار بعلت ابسه بد شد ودر نهایت در سن گرچه بعدها داشت. (7.5cc)تزریق نمودند که بسیار غلیظی بود و حجم زیادی

هفته بعد از این واقعه توانستند 6دسالگی بعلت پنومونی فوت کرد ولی با این حال قند خونش خیلی خوب کاهش پیدا کر 27

ابت قبل ازاین هرکسی دی .ساعت برسانند 24در عرض 120به 520کنند که قند بیمار را از refineانسولین را به درجاتی

کرد واین دو دانشمند بابت این تحول بزرگ که در درمان دیابت ایجاد کردند موفق به کسب جایزه نوبل داشت فوت می 1تیپ

سال ما انواع انسولین ها را داریم90بود .امروزه بعد از 1922دسامبر 15فرد دیگری که انسولین دریافت کرد شدند.

DNA recombinantیا انالوگ هستند. انسولین های انالوگ را به وسیله human insulinانسولین ها امروزه به صورت

ساخته اند که چند دسته اند.

دنیا:تقسیم بندی انسولین های موجود در

1.very short acting (ultra short acting): یا همانrapid acting تزریق از بعد دقیقه 6-5 انها اثر ها که

very)البته اخیرا انسولین های . است ساعت 2 حدود در انها اثر دوام و میرسد پیک به دقیقه 10 حدود در و شود می شروع

rapid acting یعنی انسولین انسانی نیست ز دسته ی انسولین های انالوگ که ما فعال نداریم(ا هم به بازار دارویی امده اند(

و بصورت سنتتیک و مهندسی ژنتیک همراه با تغییر برخی از اسید های آمینه به منظور بهبود خواص کینتیکی انسولین انسانی

این دسته شامل سه نوع انسولین است: .هستندایجاد شده(

a.Lispro انسولینb.Aspart انسولینc.Glulisine انسولین

انسولین ها ناشی از تغییر ایجاد شده در اسید امینه هاست.منشا نامگذاری این

در انسولین انسانی ابتدا پرولین و سپس لیزین قرار دارد،با جابجایی این دو این نام به وجود امده: انسولین Lisproمثال برای

انسولین انسانی ،پرولین است که در B28)حذف اسید امینه ی انسولین انسانی.ارتیک اسید به :اضافه کردن اسپAspartبرای

) در ایران موجود است(ان با اسپارت.( یوجایگزین

2

) در ایران موجود است(: جابجایی گلوتامیک اسید و لیزین.Glulisineبرای

که یک دوره ای بودند و به دلیل ایجاد مشکالت ریوی و برونکواسپاسم نسبی inhale insulinانسولین های استنشاقی یا

استفاده ای ندارند ولی در تالشند که انسولین استنشاقی به بازار دارویی وارد کنند.

) تا چند سال پیش خیلی مورد استفاده بود.که است humanیا regular همان انسولین :short actingانسولین .2

ایران داریم(در

3.intermediate acting :(human insulin )انسولین استNPH (neutral protamine

Hagedon.است)neutral این معنا که در محیط هبneutral با اضافه شدن در این نوع انسولین .عمل میکندprotamin

بسازند در intermediate actingیک انسولین ، short acting انسولین از یکتوانستند regularبه انسولین

نام اولین فردی است که ان را کشف کرد. Hadegon نتیجه دفعات تزریق بیماران را کاهش دهند و

intermediateبار در روز بعد از هر وعده ی غذایی باید تزریق شود ولی 3تا2حداقل regularانسولین : 92مهر

acting ریق میکنیم چون را دو بار در روز تزhalf life ساعت است.12-8ن تقریبا آ

هستند که غلظت باالیی دارند و به ندرت استفاده می شوند ولی در مواقعی concentratedانسولین های دسته بعدی

واحدی هستند 500که مقاومت به انسولین وجود دارد استفاده میشوند که انسولین های

4.long acting insulin :(basal insulin انالوگ هستند ) شاملGlargine, Detemir,Degludec

میباشد.

5.mixed insulin(pre mix): از ترکیب انسولین ها به وجود امده.از انواع ان میتوان به ترکیبNPHوregular

(regular 30 درصد وNPH 70 ) یا ویند.گمی"(70/30نسولین )ل"که به ان درصدlispro 25-75 یا 50-50با نسبت

(پروتامینه است. درصد ان اسپارت 70و درصد اسپارت 30ساخته شده ) "30نوومیکس "یا از ترکیب انسولین های انالوگ

ترکیب شده است تا کامال پروفایل intermediate actingبا یک انسولین very short acting.یک انسولین

ساعت بپوشاند. 24نیاز یک فرد دیابتی را در طول

را دارد و glargineرا می سازد و در ایران نداریم. فرانسه که lispro کشور انسولین می سازند: امریکا که 3در دنیا فقط

و نوومیکس را دارد aspartکشور دانمارک که

,NPH, regularدر بروجرد لرستان هم کارخانه ای داریم که مواد اولیه را از دانمارک وارد میکند و انسولین می سازد)

NPH regular 30-70به اسم لنسولین)

: هیستولوژی

نید شامل :پانکراس همانگونه که میدا

( که مربوط به سیستم گوارش است ریز برون) اگزوکرین قسمت یک •

هورمونی -های النگرهانس که مربوط به سیستم تنظیمی isletکه همان جزایر یا (ریز درون) اندوکرین قسمت یک •

است

3

Islet نوع سلول دارند 4های پانکراس :

α←گلوکاگون β←آمیلین)بیشترین حجم(+انسولین

Δ ()سوماتوستاتین←دلتا γ گاما(یا(F←پپتید پلی پانکراتیک

تجویز یتزریق بصورت انسولین مثل)وباعث تحریک ترشح انسولین می شود. میشود استفاده دیابت درمان در امروزه←آمیلین

(دارد پپتیدی ساختار چون میشود

1000000islet 2-1در کل پانکراس افراد بالغ داریم که%mass پیوند و جداسازی←پانکراس را تشکیل میدهد

کار بسیار سختی است 1این سلولها در دیابت تیپ

انسولین:

انسولین هورمونnutrient abundance .است و برای ذخیره انرژی در بدن الزم ا ست

چون انسولین از جنسpro،به همین خاطر فرم خوراکی پپتیداز های دستگاه گوارش قرار میگیرد وتحت تاثیر است

تزریقی و استنشاقی( ن وجود ندارد ،اگرچه درصدد هستند تا فرم خوراکی انرا تولید کنند.)فرم های موجود:آ

نی است که از دو زنجیره ی یساختار انسولین انسانی ،یک هورمون پروتئA(21 و)اسید امینهB(30تشکیل اسید امینه)

باند دی سولفیدی به هم متصل اند. 3شده و این دو زنجیره به وسیله ی

انسولین ابتدا به صورتpreproinsuline ، سپس proinsuline 51)پس از ان به انسولین واسید امینه( 86)با

شود. تبدیل میاسید امینه(

4

Proinsuline از یک قسمت انسولین با زنجیره یAوB ید و یک تری پپت–c-peptide- تشکیل شده که پس

تبدیل میشود.اسید امینهc-peptide (29 )از شکستن به انسولین و

(92: )مهر c-peptideکاربردهای

ره یزنجی .تشخیص هایپوگالیسمی و علل ان با هر مولکول انسولینی که به گردش خون ازاد میشود ،یک2.تشخیص دیابت 1

c-peptide گرچه بسیاری از زوایای شود. نیز ازاد میc-peptide هنوز روشن نشده است چون تحقیقات زیادی روی ان

انجام نگرفته.

: ولید انسولینت

c-peptideو preproinsuline ->proinsuline -> insulineمسیر تولید انسولین:

سلول های بتا وجود دارد. 11ژن تولید انسولین روی کروموزوم

درصد ان تجزیه 50دقیقه( بدین معنی که باعبور اول کبدی بیش از 5تا3بسیار کوتاه است ) نیمه عمر انسولین

به c-peptideطرفی انسولین و دقیقه در گردش خون دارد از 30نیمه عمری حدود c-peptideمیشودولی

وارد گردش خون میشوند بنابراین هرکجا بخواهیم از سطح سرمی انسولین استفاده کنیم به جای ان از یک نسبت

ری ان ارزانتر و ساده تر است.گیاستفاده میکنیم زیرا اندازه c-Peptideسطح سرمی

ها ایجاد میشود مهارکننده یبتا سل گردش خون تحریک با ورود گلوکز به محرک اصلی تولید انسولین گلوکز است.

است. "fasting"اصلی ان

میلیگرم بر دسیلیتر است. 100قند ،استانه ی تحریک ترشح انسولین

:فیزیولوژی ترشح انسولین

ر بتا سل ها قرار می گیرد، به وسیله ترانسپورت وقتی که گلوکز خون به وسیله شریان های تغذیه کننده خون در مجاورت

به گلوکز ورود از پس اتفاق اولین ←می شودuptakeبه داخل سلول بتا (GLUT2)های گلوکز سطح سلول بتا

تولید ATPتجزیه خواهد شد و در نتیجه گلوکز این{ کیناز گلوکو آنزیم توسط} که است این پانکراس، بتای سلول

کانال شدن بسته ←افزایش یابد واین افزایش کسر باعث ADPبه ATP نسبت که شود می باعث که ←می شود

شدن باز ←خواهد شد که باعث دپوالریزه شدن سلول می شود که به دنبال آن ATP به حساس پتاسیمی های

Caبه داخل سلول و همانگونه که میدانیم Caنجر به ورود یون م ← که شد خواهد کلسیم ولتاژی های کانال

esecretagogu همچنینو انسولین حاوی های گرانول ←شدن گرانول هاست( که باعث می شود ترشح)محرک

C peptide شوند .به خون ترشح و آمیلین

*GLUT2 ساختار پروتئینی دارد و اگر ژن سازندهmRNA .عالوه این پروتئین دچار نقص شود فرد دچار دیابت خواهد شد(

اتفاق بیفتد باعث بروز دیابت میشود.( defectبر ان در مسیر باال هر جا

همین طور آنزیم گلوکوکیناز و کانال پتاسیمی و کانال کلسیمی هم باید کار خود را به درستی انجام دهند بنابراین :

"شید و فلک در کارند / تا این انسولین بیاد بره تو سیرکولیشن ابر و باد و مه و خور "

5

: بررسی دو حالت

مشاهده می فرمایید : bو aهمانگونه که در شکل

خیلی کم ATP سطح ← است کم سل بتا در گلوکز ← یابد می کاهش خون در گلوکز ←(restدر حالت فستینگ )

Ca ورود ← داشت نخواهیم دپوالریزاسیون ←به طور معمول پتاسیم را از سلول خارج می کنند K+ های کانال ←است

.داشت نخواهیم انسولینی ریلیز ←ای نخواهیم داشت

کانال ←زیاد است ATP سطح ← است زیاد سل بتا در گلوکز ← است زیاد خون در گلوکز ← fed stateاما در حالت

خواهیم انسولینی ریلیز ←خواهیم داشت Ca ورود ← داشت خواهیم دپوالریزاسیون ←می شوند پتاسیمی بستههای

داشت .

6

:تنظیم ترشح انسولین

،مثال : عالوه بر گلوکز که محرک ترشح انسولین است مواد دیگری هم داریم

اسیدهای آمینه )محرک(: هر چه قدر سطحaa است زیادتر انسولین ترشح ←خون زیاد باشد .

.افزایش اسیدهای چرب آزاد و کتون بادی ها هم باعث افزایش ترشح انسولین خواهند شد

: همچنین تعدادی از هورمون ها هم متحرک ترشح اند مثل

GIP گلوکاگون ، پپتید شبه گلوکاگون ،(GLP1)،کوله سیستوکینین ، گاسترین(CCK) ،(VIP) ، سکرتین ، ) اپی نفرین

به وسیله گیرنده های بتا رسپتور سمپاتیک روی سطح سلول بتا پانکراس ( و در نهایت سیستم پاراسمپاتیک.

ها در درمان انسولین استفاده می شود.GIPو GLP1امروزه از

inhibitor های ترشح انسولین ؟

آزاد و کتون بادی ها هم باعث مهار ترشح انسولین کاهش گلوکز خون ، کاهش اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب

خواهند شد.

: بعضی هورمون ها مثل

سوماتوستاتین ) این هورمون کال ترشح همه هورمون ها را مهار می کند مثال کاربرد درمانی این هورمون در درمان آکرومگالی

های آلفا رسپتور سمپاتیک روی سطح سلول عمل می کند(، اپی نفرین به وسیله گیرنده GHکه باعث ترشح هورمون رشد

.در نهایت سیستم سمپاتیک بتا پانکراس و

کند. وانسولین را کم می GH ،TSHسوماتواستاتین ترشح

و حداکثر ترشح انسولین در غلظت سرمی شود میلیگرم بر دسیلیتر برسد انسولینی ترشح نمی 50هر موقع قند خون به زیر

اتفاق میفتد. 300گلوکز

ها: Bcellویژگی ترشح انسولین در

( ما دو فاز ترشح انسولین داریم:32)اسالید

بزرگتری نسبت به فاز ثانویه )دامنه( amplitude فاز اولیه:که

rapidمثل )دارد درست همانطور که در انسولین انالوگ

acting ) دیده شد و تقلیدی از فیزیولوژی ترشح طبیعی ها

انسولین بود .

ار و در کن از دادن پودر قند به فرد قند وی بسیار باال میرودپس

و یه ی بیشترلان ترشح انسولین با دو فاز را خواهیم داشت :فاز او

.طوالنی تر durationپایینتر و peakیک فاز ثانویه با

7

اما عالوه بر موارد محرک ترشح انسولین که در باال به آنها اشاره کردیم یکسری مواد دیگر هم به نام اینکرتین ها داریم که

مخفف کلمات زیر است

= ترشح روده ای انسولینIntestinal seCRETination of INsulin =incertins

ایی هستند که حتی با دیدن غذا ویا قصد خوردن غذا موجب ترشح اینکرتین ها از خانواده گلوکاگون اند)یکسری هورمون ه

انسولین میشوند. درواقع مهمترین عامل تحریکی ترشح انسولین پس از گلوکز هستند.(

تاریخچه و چگونگی شناسایی آنها :

.اینکرتین ها انقالبی در درمان دیابت ایجاد کردند

ین مواد پی بردند.با آزمایشی ساده ) اما هوشمندانه ( به وجود ا

در مقایسه با حالتی که گلوکز به صورت خوراکی ، به مقدار مساوی، بدهیم هردو به یک IVگلوکز به صورت اگر به افراد سالم،

میزان سطح گلوکز خون را باال میبرند، در حالیکه پاسخ ترشح انسولین برخالف انتظار در حالت مصرف خوراکی گلوکز خیلی

به این واقعیت پی بردند و بابت این کشف موفق به کسب 1986گلوکز است. دو دانشمند باهوش در سال IV بیشتر از تزریق

جایزه نوبل پزشکی )فیزیولوژی( شدند. مکانیسمی که این دو دانشمند برای این پدیده پیشنهاد کردند این بود که احتماال ما

ریم که وقتی موادی را می خوریم ) چه کربوهیدراتی و چه غیر در روده یکسری سنسورهای حساس به غلظت مواد غذایی دا

کربوهیدراتی ( این سنسورها تحریک شده باعث ترشح این هورمون ها از سلول های دستگاه گوارش می شوند که این هورمون

ح و به این اختالف ترشها ترشح انسولین را تشدید خواهند کرد که اینها را اینکرتین ها )ترشح روده ای انسولین ( نامیدند،

اثر اینکرتین گفتند. incretin effectو خوراکی IVانسولین در ترشح

incretin هایmajor :شناخته شده در انسان

1 .Glueagon Like Peptide1 (GLP1) =30 اسید آمینه ای = مترشحه از سلول هایL cell لون )انتهای وایلئوم و ک

روده(

2 .Glucose dependent Insolinotropic Peptide (GIP) یاGastric inhibitory peotide =42 اسید

دئودنوم )ابتدای روده( K cellآمینه ای = مترشحه از سلول های

این دو هورمون هر دو، پروتئینی هستند و در پاسخ به غذا خوردن ترشح می شوند.

را از راه گوارشی استفاده کنیم. ها ولین پس ما نمیتوانیم اناین دو هورمون پپتیدی هستند مانند انس

انسولین، زیاد خیلی ترشح به را ها cellβکرین وجود دارد که وقتی این دو هورمون ترشح میشود ودر روده ها یک محور نوراند

دو هر) ترشح و سنتز تحریک موجب ها cellβروی GLP1 .کند می وادار ، روده داخل به( گلوکز) غذایی مواد ورود دلیل به

glucose dependentاین نکته که این افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز = به دقت با البته) شود می انسولین(

است (

8

دقت کنیم که افزایش انسولین در پاسخ به داروهای دسته ی سولفونیل اوره آ )مثل قرص گلی بنکالمید( ، اما ، غیر وابسته به

است. glucose in dependentکز = گلو

هم داشته باشد قرص گلی بنکالمید بدهیم چون غیر وابسته به گلوکز 50یعنی اگر مثال به فردی که قند پایین و حتی در حد

عمل می کند همچنان قند او را کاهش می هد ) هیپوگالیسمی ( اما در مورد اینکرتین ها مشکل هیپو گالیسمی را نداریم

هش قند خون را با مکانیسم وابسته به گلوکز انجام می دهند و کاهش قند خون را تا زمانی انجام می دهند که قند چون کا

خون را به حد مناسب برساند و از آن به بعد موجب کاهش بیشتر قند خون نمی شود.

GLP1 روی دلتاcell تاتین از دلتاسل ها روی ها موجب تحریک ترشح سوماتواستاتین می شود،که این ترشح سوماتوسαسل

ترشح گلوکاگون میشود )سوماتوستاتین همیشه مهاری است(و از آنجایی که عملکرد کاهش و مهار موجب و اثرگذاشته ها

گلوکاگون تولید گلوکوز از کبد است این کاهش هورمون منجر به کاهش خروجی گلوکز از کبد خواهد شد.

هایپو انسولینمیا وهم هایپرگلوکاگونمیا داریم.همانگونه که میدانیم دردیابت هم

بنابراینGLP1)باعث هم بوسیله ی افزایش انسولین در خون و هم با کاهش گلوکاگون )با واسطه سوماتوستاتین

پرگالیسمی دیابت میشود.یدرمان ها

GLP1 امروزه به صورتpen استفاده میشود. 2در دیابت نوع

Defect ای کهGLP1 وGIP رند این است که داhalf life دقیقه است و خیلی زود از بین میروند 3انها در بدن

را خیلی سریع از سیرکولیشن GLP1که DPP4 (Dipeptidyl peptidase 4)چون یک انزیمی به نام

باشد که اتفاقا درست کرده DPP4ای بسازیم که مقاوم به GLP1حذف میکند پس برای استفاده درمانی باید

را در GLP1ها که به صورت تزریقی در درمان دیابت استفاده می شوند.که سطح GLP 1 agonistاند!!! به نام

باالتری هم دارند efficacyحد فارماکولوژیک باال میبرند که باعث عوارضی مثل تهوع میشوند ولی

اندوژن GLP1میشوند و سطح DPP4ها ( باعث مهار Gliptin خانواده(درست کرده اند DPP4 inhibitorهمچنین

را در حد فیزیولوژیک باال میبرند( GLP 1افزایش می یابد. خوراکی هستند)سطح

GIPدر افراد دیابتی تاثیری ندارد و دیابتی ها به ان مقاوم هستند در نتیجه تحقیقات بهGLP-1.محدود شد

در تبلیغات شبکه های ماهواره ای اگر توجه کرده باشید خصوصا شبکه های ماهواره ای متعلق به ترکیه ای ها

(GEM! ) ( تبلیغ می کنند که کسانی که دیابت دارند را با عمل جراحی به صورت کامل درمان می کنندcure )

هاست incretinانتهایی ایلئوم که قلب تولید cm 30روش ادعایی آنها در انیمیشن تبلیغاتی شون این است که ما

اصال وجود 2که در دیابت نوع GLP1عروق و اعصابش بر میداریم و در ابتدای دئودنوم قرار دهیم ترشح bedبا

ileal transposition جراحی عمل این به.)شود می خوب دیابت ←نداشت کامال سطحش نرمال میشود

میگویند.(

نیاز به انسولین در بیماران با جراحیileal transposition به صفر یا خیلی کم میرسد ولی اثرات دراز مدت این

شود مشکالت گوارشی است. گجراحی معلوم نیست و از عوارض ان که حتی میتواند منجر به مر

9

: انسولین پس از ترشح

. پس از اثراتی که بر خود را به رسپتورهایش میرساندfreeوارد گردش خون میشود و بدون اتصال به هیچ پروتئینی بصورت

دیابت درسپتور می گذارد درنهایت سبب می شود گلوکز وارد سلول شود. هر نقصی در ژن کد کننده رسپتور انسولین باعث ایجا

(.2می شد)تیپ

: کبد، عضله اسکلتی و بافت چربی. تمام بافت سه بافت عمده است ( insulin target organs اندام های هدف انسولین)

عدد!( 200000های بدن رسپتور انسولین دارند اما این سه بافت بیشترین تعداد رسپتور را دارند )به ازای هر سلول کبدی

در رسپتور های انسولین است . defectامروزه انواع زیادی از دیابت کشف شده است که به علت

رسپتور انسولین دو قسمت ترانس ممبران و اکسترا ممبران دارد هر گونه مشکل در ژن کد کننده این دو قسمت باعث مشکل

در عملکرد رسپتور می شود

: نقش در کبد

یره می شود )قند در کبد ذخیره گلوکز بصورت گلیکوژن، مهار گلیکوژنولیز، مهار گلوکوژنولیز تحریک اکسیداسیون گلوکز، ذخ

و وارد جریان خون نمی شود.(

به عنوان سوخت عضله GLUT)4(برداشت گلوکز به داخل عضالت توسط انتقال دهنده شماره -1در عضالت:

جریان خون نمی شود.<------ذخیره گلیکوژن در عضالت ، نتیجه نهایی باز هم-2

به داخل سلول چربی 4برداشت گلوکز توسط انتقال دهنده شماره -1: در سلول چربی

TGتبدیل گلوکز به اسید چرب -2

ها در بافت های مختلف: GLUTخالصه ای از نوع

GLUT4 عضله اسکلتی و بافت چربی (انسولین به )حساس

Bcell GLUT2 کبد و پانکراس

GLUT3 مغز

همچمنین انسولین، همیشه یک هورمون آنابولیک است یعنی ساخت پروتئین را افزایش می دهد.و تخریب ان را هم کاهش

می دهد.نهایت کار انسولین افزایش جذب گلوکز در سلول های بدن میشود )افزایش مصرف و ذخیره گلوکز( باعث افزایش

از این هورمون در دوپینگ است.( یعنی تجمع پروتئین را به وسیله سنتز چربی می شود )=شاهد آن هم استفاده ورزشکاران

این سه مکانیسم تشدید می کند:

10

1.stimulates amino acid uptake

2.increase the activity of protein synthesis

3.inhibits protein degradation

جمع بندی نهایی عملکرد انسولین:

Glucose uptake in most cell

Glucose use & storage

Protein synthesis

Fat synthesis

الفاسل ها تولید می شود اسیدامینه ای بود( و از 51امینواسید )در مقابل انسولین که 29: هورمون پپتیدی با گلوکاگون

Target organ د کاهش گلوکز خون می ش آن کبد می باشد) مثل انسولین( اما اثراتش عکس انسولین است. )انسولین باعث

پروتئینی است. Gاما گلوکاگون باعث افزایش قند خون میشود(. رسپتور آن

:عملکرد

لیپولیز )در بافت چربی(را تحریک می کند و گلوکز را از کبد به داخل جریان خون آزاد می .3 گلوکونئوژنز .2 .گلیکوژنولیز1

کند.

و در نهایت به Glucagonتبدیل می شود. ProGlucagon است که به PreProGlucago گلوکاگون هم در ابتدا

11

عوامل محرک ترشح گلوکاگون:

افزایش اسیدآمینه)خصوصا دو اسیدآمینه آالنین و آرژینین( )همچنین دقت کنیم که افزایش اسیدامینه ها کاهش قند خون،

س نداریم(، تحریک سیستم سمپاتیک ، استرسهم تحریک ترشح انسولین و هم تحریک ترشح گلوکاگون میکنند و اثرات عک

ورزش.

کاهش قند خون کسانی که انسولین مصرف میکنند باید یک کیت گلوکاگون در خانه داشته باشند،تا اگر دچار افت قند

شدن وجود ثانیه قند خون را باال می برد. در غیر این صو رت خطر دسربره 30خون شدند سریعا از آن استفاده کنند. ظرف

دارد.

: عوامل مهارکننده ترشح گلوکاگون

سوماتوستاتین )که در درمان با اینکرتین ها کمک کننده بود ، درمان گلوکوگانوما ( ، انسولین و افزایش قند خون.

-است )مهار کردن سوماتوتروپین ها ( GHابتدا در هیپوتاالموس کشف شد و قادر به مهار کردن ترشح سوماتوستاتین

استفاده –اسید امینه ای وجود دارد 14برابر پوتنت تر (و 10اسید امینه ای ) 28به دو فرم –استفاده در درمان اکرومگالی

در درمان کسانی که انسولینوما دارند .

تنظیم ترشح گلوکاگون:

آستانه ترشح <-----200>غلظت گلوکز

ماکزیمم ترشح <------50>غلظت گلوکز

پانکراس قرار گرفته اند ترشح می شود و باعث تنظیم تزشح post. Portionاز سلول هایی که در پانکراتیت پلی پپتید

اگزوژن پانکراس میشود و اثر اندوکرینی از ان نمیشناسند فعال.

ز گرلین میشود و در تست هایی که برای تحریک هورمون رشد است ا GHبر عکس سوماتوستاتین باعث تحریک گرلین

استفاده میشود

به کار میرود و 1همرا با انسولین از بتا سل ها ترشح می شود که به صورت تزریق زیر جلدی در درمان دیابت تیپ امیلین

عمل میکند GLP 1مثل

خالصه ای بسیار عالی از هردو مبحث انسولین و گلوکاگون:

گلوکاگون: Vs انسولین

بیماری<<--------اگونهرگونه نقص در انسولین و گلوک

ذخیره غذایی < ---- گلوکاگون <انسولین<----)خوردن غذا( fedstate <---در حالت

12

)pro،چربی،گلیکوژن(

قند کافی به مغزمیرسد )با مکانیسم گلیکوژنولیز و ...(<-----گلوکاگون>انسولین<---روزه داری Fast state <---در حالت

( در خون داشته باشیم.100تا 70باشیم تا مقدار مناسبی از گلوکز ) باید تعادلی بین الفا و بتا سل داشته

دیابت چیست؟

شایع ترین بیماری متابولیک که مشخصه اش هایپرگلیسمی است که یا به دلیل نقص در ترشح انسولین وجود دارد یا نقص در

2 ( یا نقص در هر دو) مثال دیابت تیپعملکرد انسولین)مقاومت نسبت به انسولین به دلیل نقص آنزیمی یا نقص رسپتوری

فقط نقص در ترشح انسولین است.(1هردو نقص را داریم یعنی افزایش گلوکاگون هم داریم( وجود دارد. ) دقت کنیم در دیابت

)به طور کلی پاتوفیزیو دیابت یا کاهش انسولین یا افزایش گلوکاگون است (

ار کند می شود و سطح بسیار کمی دارد ترشح اینکرتین بسی 2در بیماران دیابت تیپ

حاال اگر کسی انسولین نداشته باشد یا به آن مقاوم باشد ،چه اتفاقاتی در بدنش رخ میدهد؟ .1

این قند باید دفع <----هایپر گالیسمی<----و تجزیه گلوکز در تمام بافت ها)خصوصا کبد چربی عضله( UPTAKEاهش ک

گلوکزاوری)در حالت طبیعی در ادرار نباید گلوکز وجود داشته باشد و همه گلوکز در توبول پروگزیمال بازجذب <-----شود

میشود.(

(fatigueدهیدریشن و ضعف )<-----پلی اوری و پلی دیپسی <---گلوکز اوری

: پلی اوری، پلی دیپسی، ضعف )یا کاهش وزن ( تریاد دیابت -

وقتی انسولین داشتیم کبد گلوکز را به صورت گلیکوژن ذخیره میکرد اما وقتی نیست اینکه،پلی فاژی هم داریم به دلیل .2

انسولین و غالب شدن گلوکاگون{ گلیکوژنولیز و پروتیین کاتابولیسم داریم. )چون –}به علت به هم خوردن تعادل گلوکاگون

انسولین هورمون سازنده پروتئین است.(

سمیهایپرگالی <----گلیکوژنولیز .3

فرد به مرور زمان کاهش وزن پیدا می کند چون تا وقتی انسولین بود در بافت چربی <-----کاتابولیسم پروتئین و چربی .4

---کتون بادی در جریان خون افزایش می یابد که باعث<------لیپولیز<----حاال که نیست <----گلوکز ذخیره می شد

کتواسیدوز<

دیده می شود.)کتون بادی ها موجب کاهش سطح هوشیاری می شود.( DKAیک می شوند که عمدتا در دیابت تیپ

کتون اوری<-------کتواسیدوز 5.

13

DKAودنهایتا فرد اگر درمان نش <---اختالل اسید باز <-----تنفس اسیدی)تنفس بوی سیب گندیده ( <-------کتواسیدوز-

به کما خواهد رفت.<-----

و هایپر اسموالر کما اتفاق می افتد CNSاختالل در ، تعداد تنفس ها زیاد و سطحی میشود

بنابراین اگر فردی خیلی آب خورد خیلی ادرار کند خیلی غذا بخورد و در عین حال وزنش کم شود یکی از تشخیص هایش .6

دیابت است و هایپرتیروئیدیسم هم می تواند باشد.

ریتم قلب ( هایپوکالمی ایجاد میشود.)اختالل Electrolyte depression------بعلت دفع بیش از حد پتاسیم همراه با اب ،

اشکال دیابت این است که یک سیر پیشرونده از بین رفتن بتا سل ها دارد و ما نمیتوانیم علی رغم درمان بیمار از این مسیر

سل هایش را از دست داده بتا % 60-50جلوگیری کنیم و مشکل این است که وقتی فرد عالئم دیابت را نشان می دهد که

دیابتی ها اولین فاز ترشح انسولین وجود ندارد و فاز دوم هم یا نداریم باشد بنابراین باید دوز انسولین را به مرور بیشتر کنیم. در

(60یا بسیار کم است. )اسالید

ی ی قبل این پروسه شروع شده و تا زمانبنابراین اگر ما سال صفر را در نظر بگیریم که دیابت در آن تشخیص داده شده از سالها

بتاسل ها از بین نروند دیابت تشخیص داده نمی شود چون همان تعداد سلول باقی مانده تالش میکنند تا %80-70که بیش از

انسولین به مقدار کافی ساخته بشود.

ی کم شده .پس در فردی که دیابت تشخیص داده شده فاز یک اصال دیده نمی شود و فاز دوم هم خیل

بیمار عالمت دار میشود و در فاز یک 2بیمار کامال وابسته به انسولین است . در فاز 3فاز است. در فاز 3بیماری دیابت دارای

بیماری پنهان است.

بین ترشح انسولین و میزان حساسیت به انسولین چنین نموداری وجود دارد:

disposition index:نمودار

14

را فرض کنید: A,B,C,D,Eشرایط

شرایط عالی است زیرا حساسیت به انسولین خیلی خوب است یعنی الغره ورزش قرار داشته باشد Aاگر کسی در پوزیشن

میکنه و رژیم غذایی مناسبی داره لذا با میزان کمی از ترشح انسولین وضعیت نرمال دارد. در چنین فردی بتاسل ها در فشار

ترشح انسولین کمه <-----نیاز به ترشح انسولین زیادی نداردننیستند و

برسونه یعنی کمی ورزش کنه و وزنشو کم کنه حساسیت به انسولین در او بیشتر می Bاگر همین فرد خودشو به پوزیشن

زهم کمتر می شود. شود و باز هم به مقدار کمتری انسولین برای کنترل قند خون خود نیاز دارد و احتمال ابتال به دیابت با

بیاید یعنی چاق تر شود و سبک زندگی کم تحرکی داشته باشد ورژیم مناسبی نداشته باشد Cحال اگر همین فرد به پوزیشن

حساسیت به انسولینش کمتر شده و به مقدار بیشتری انسولین نیاز پیدا می کند. پس با فشار بیشتری به بتاسل ها نرمو

گالیسمیک باقی می ماند.

)حساسیت کم و مقاومت باال به اینسولین( می رسد و Dحال اگر فرد بازهم سبک زندگی غلطی را پیش بگیرد به پوزیشن

Beta cell)ریسک ابتال به دیابت در او بسیار افزایش پیدا می کند. بتا سل ها نمیتوانند این بار اضافی را همیشه تحمل کنند

exhaustion) زیر این بار اضافه فرسوده شده و دیابت بگیرند.. در طوالنی مدت ممکن است

برساند. با کم کردن وزن پرتحرکی و دوری از پرخوری Eهست میتواند خود را به پوزیشن Dهمین فردی که در پوزیشن

(کمی سمت راست تره یعنی حساسیت بیشتره Eوضع خودش را بهتر کند و بار بتا سل ها را کمتر کند.)استاد فرمودند نقطه

قرار خواهد disposition indexپس هر شخصی بر اساس رژیم غذایی و الیف استایل خود در محل خاصی از این

باالیی داشته باشد lean body massگرفت.پس خود پزشک هم باید

ما بتوانیم دیابت را به صورت بالینی تشخیص دهیم: 0 با توجه به نمودار زیر اگر در

مقابله خواهد insulin resistanceسال قبل مقاومت به اینسولین شروع شده و همراه با آن سلول بتای جوان با 10حدود

خواهند شد و با کاهش exhaustکرد)از طریق افزایش تولید و ترشح اینسولین(. اما با ادامه ی این روند نهایتا این بتاسل ها

به دیابت خواهد انجامید. insulin defectا این ترشح انسولین همراه خواهد بود لذ

در طی این دوران قند خون به چه صورت خواهد بود؟

باال میرود)قند خون بعد از وعده غذایی( و سپس قند ناشتا postprandialابتدا قند

اش باالتر از حد نرمال postprandialیعنی اگر کسی قرار باشد دیابت بگیرد در ابتدا قند ناشتایش نرمال است ولی قند

است.

15

باال میرود؟ postprandialحاال چرا ابتدا قند

اکشن انسولین الزم است و postprandialترشح انسولین الزم است ولی برای کنترل قند fastingزیرا برای کنترل قند

وقتی اکشن نرمال است یکی وقتی میزان ترشح نرمال است و یکی ,سطح خونی انسولین داریم 2همچنین ما

برابر سطحیست که در آن میزان ترشح نرمال است. به عبارت 10تا 8سطح انسولین نرمال برای اکشن نرمال انسولین

انسولین ,و اکشن انسولین postprandialانسولین ناچیزی نیاز داریم ولی برای کنترل قند FBSدیگر ما برای کنترل

داشته باشد یعنی آن میزان اندک انسولین مورد نیاز برای کنترل fasting 300یم. لذا اگر کسی قند بسیار بیشتری الزم دار

را هم ندارد یعنی اصال بتاسل ای ندارد! fasting قند

لذا در ابتدای دیابت قندpostprandial باالتر است و قندfasting .که نیاز به انسولین کمتری دارد نرمال است

از اکشن انسولین وقایعیست که پس از اتصال آن به گیرنده اش درون سلول اتفاق می افتد.( )منظور

16

کرایتریا تشخیصی دیابت:

باشد.) اولین بار دکتر رهبر دانشمند ایرانی دریافت که این هموگلوبین %5/6آنها بیش از A1cیک: کسانی که هموگلوبین

در آزمایشگاه ها استاندارد نیست.گلیکوزیله است.( در ایران این تست

( لذا برای محاسبه 55وجود دارد.)اسالید average capillary glucoseو A1cیک رابطه کامال مستقیم بین هموگلوبین

( : HbA1cآن فرمول هایی درست کرده اند )برای محاسبه متوسط قند خون از

x 30 (A1C -2)یا :

A1C= 7%; (7-2) x30 = 150mg/dL مثال

)معموال از همین مارکر استفاده میشود(باشد. 126انها بیشتر از Fasting plasma glucoseدو: کسانی که

ساعت باید ناشتا باشد 2فرد قبل از این باشد 200گلوکز خوراکی بیش از گرم 75ساعت بعد از خوردن 2سه: کسانی که قند

(OGTT: oral glucose tolerance test). (2hBG)نشسته باشد و اسموکینگ نیز نداشته باشدساعت 2ودر طول این

مثل پلی هایپرگلیسمیکالسیک تریاد البته به شرط وجود باشد. ) 200چهار: کسی که قند رندوم پالسمایش بیش از

.(استweight loss اوری و پلی دیپسی و

نکات:

Fasting به این معناست که فرد یکover night ساعت )و نه بیشتر(. این گونه صحیح 8ناشتا باشد که حدودا می شود

نیست که یک فرد روزه دار با این تصور که ناشتاست بعد از ظهر تست قند خون بدهد.

17

باشد 200نیم اگر بیش از گرم گلوکز میدهیم بخورد و دو ساعت بعد قندش را آزمایش می ک 75به مریض FBSپس از تست

این هم دیابت است.

Prediabetes ها چه کسانی هستند؟

افرادی که در معرض خطرند: )نه سالم اند نه دیابتی=در معرض دیابت قرار دارند(

(Impaired fasting glucose)- 125تا 100قند صبح ناشتا بین ،

IGT=Impair glucose tolerance- 199-140ساعته بین 2اگر قند

6.4تا 5.7بین A1cواگر

؟چه افرادی سالم هستند

فرد سالم<-----100قند صبح ناشتا کمتر از

OGTT------> 2 140ساعت بعد کمتر از

5.7کمتر از <-------A1cهموگلوبین

در این است که در این افراد به همان شدت افراد دیابتی در معرض بیماری های کاردیووسکوالر prediabeticاهمیت افراد

تا افراد )سیگار/فشار خون/چاقی...(لذا اسکرینینگ برای پره دیابت بر اساس ریسک فاکتورها انجام می شود هستند.

asymptomatic شود.کشف شوند تا از دیابت پیشگیری

چه کسانی باید اسکرین شوند؟

ساله ها! 45

(23و در آسیایی ها باالی 25باالی BMIیا چاق ها)

یا ریسک فاکتور های دیگر....

18

سال بعد تکرار شود! 3!اگر سالم بود

FBS/OGTT/A1cشاخص های اسکرینینگ چیست؟

Classification (4و 3و2و1دیابت ) :

ایمیون است که در آن بتا سل ها برای سیستم ایمنی بدن بیگانه می شوند. دیابت تیپ یک بیماری ای اتو

درصد انها 95و 1درصد دیابتی تیپ 5میلیون هم ناشناخته داریم. از این تعداد 4میلیون دیابتی داریم، 4ما در کشورمون

اند. 2تیپ

DKAو معموال با ندارند.الغرند ابقه خانوادگیسسال ، 30کل دیابتی ها را تشکیل می دهد .سن معموال زیر % 5تیپ یک

)و شب ادراری(عموما کودکانی که ناگهان از خواب بلند می شوند ،آب زیادی می خورند ،ادرار زیادی میکنند مراجعه میکنند.

)جدول را بخوانید(بندی دارد: stageاین دیابت

19

اتوایمیونیتی دیگر مگرح نیست چون دیگه بتاسل ای نداریم. stage3حواسمان باشد که در

بندی ها الزم است اسکرینینگ قبل از بروز عالیم و در افراد با سابقه خانوادگی انجام شود تا از بروز دیابت stageبا توجه به

م نمیشود.جلوگیری شود.ولی چون تست ها گرونه! و تیپ یک ناشایعه این اسکرینینگ ها برای تیپ یک انجا

(progressive insulin defect)دیابتی ها هستند .هم کمبود انسولین و هم مقاومت به انسولین دارند. 95%تیپ دو

family history سالگی اند. چاق اند و 30قوی دیابت دارند. باالتر از سنsymptom .حادی ندارند

سالها طول میکشد بفهمند دیابتی هستند.یک سیستم بهداشتی قوی میخواهیم که اجازه ندهد موقعی که چشمشان آب

آورده یا کلیه و قلبشان خراب شده بفهمند که دیابت داشته اند. یعنی غربالگری داشته باشیم.

ح انسولین خون هم داریم. در این نوع دیابت در این بیماران به علت مقاومت به انسولین در ابتدای بیماری حتی افزایش سط

معموال از انسولین استفاده نمی شود و عمدتا از داروهایی استفاده میکنیم که موجب تحریک ترشح انسولین یا کاهش مقاومت

به انسولین می شوند و یا جذب گلوکز را از روده کم می کنند.

:Specific type که:دسته های نادر دیگر دیابت

در مسیر ترشح انسولین وجود دارد: نقص ژنتیکیدر یک دسته از انها

Maturity Onset Diabetes Of Young(MODY1-6) که شایع ترین آنMODY3 .است

MODYبعضی ویژگی های دیابت تیپ یک را دارند ها نقص های ژنتیکی هستند که منجر به کمبود شدید انسولین می شود.

سال اند . سابقه خانوادگی بسیار قوی دیابت دارند . معموال الغر اند . 25دیابت تیپ دو: معموال زیر و بعضی ویژگی های

معموال قندهایشان خیلی باال نیست یعنی عالمت دار نیستند .

پانکراتکتومی یا تروما یا...پانکراس. مانند سیستیک فیبروزیس و یا بیماری های اگزوکرین

20

آهن در بدن که عمدتا در افرادی که مرتبا خون دریافت میکنند مانند تاالسمی ماژور دیده میشود. :رسوب هموکروماتوزیز

)اهن در پانکراس رسوب میکند و موجب مرگ بتاسل ها می شود.(

یکسری اندوکرینوپاتی ها که در زمینه اینها دیابت میگیریم مثل:آکرومگالی. هورمون رشد آنتاگونیست انسولین است.

و م میشه()چون پتاسیم کوم کوشینگ بدلیل ازدیاد کورتیزول، گلوکاگونوما که بدلیل آدنوم آلفاسل است، آلدوسترونوماسندر

فیوکروموسیتوم و هیپرتیروییدی و...

یکسری داروها که ایجاد دیابت میکنند:سردسته این داروها گلوکوکورتیکوئیدها هستند و بعد نیکوتینیک اسید که ضد چربی

ت و مقاومت به انسولین ایجاد میکند.هورمونهای تیروییدی )در طوالنی مدت منجر به مقاومت به انسولین می شوند( خون اس

دیالنتین=فنی توئین)در درمان صرع و تشنج( پنتامیدین)در درمان ایدز(کورتون،دیازوکسید،دیورتیک های تیازیدی ،

رژیکو آگونیست های بتا آدرن اینترفرون )در درمان هپاتیت(

عفونت های ویروسی مثل: روبال،سایتومگالوویروس ،که در کنار میکروسفالی می توانند دیابت هم ایجاد کنند

سندروم های ژنتیکی که در زمینه انها دیابت میگیریم مثل سندروم داون،کالین فلتر، ولف فارم،فردریش اتاکسی و..../سردسته

و کالین فلتر.این سندروم ها سندروم داون است و بعد ترنر

Wolfram syndrome ها کهDIDMOAD :نامیده میشوند چون

Diabetes insipidusو diabetes mellitusو optic atrophyو deafness .دارند

21

باالخره:

:خانم هایی که فقط در حاملگی دیابت میگیرند

GDM(gestational diabetes mellitus)

هستند.و قبل و بعدش سالم

چرا بهشت زیر پای مادران است؟یکی از عللش "

"همین اندوکرینوپاتی هاست.

در حاملگی چه اتفاقی می افتد که باعث دیابت

؟در مادران می شود

در حاملگی هورمون هایی از جفت تولید می شود که تمام این هورمون ها ،هورمون هایی ضد انسولینی اند مثل استروژن

(. ثانیا در جفت آنزیم human placental lactogen) HPLپروژسترون کورتیزول و هورمون رشد و پروالکتین وو

انسولیناز به وجود می آید که انسولین را تجزیه می کند.

است، GDM 5-6%شیوع پس چرا همشون مبتال نمی شوند؟ برمیگردد به فاکتورهای مساعد کننده.

-4( PCO)تخمدان پلی کیستیک -3تاریخچه سابقه فامیلی دیابت -2چاقی -1 فاکتورهای مساعد کننده:

sedentary life style-5 هایپرلیپیدمی

22

(GDM 2واریانتی از دیابت تیپ )است

Poly cystic)خانم هایی که ابروهای کلفت دارند،جوش می زنند،پرمو هستند،اختالل قاعدگی دارند، نازا اند،چاقند(

ovary:

در مادری ایجاد شد، ای کیو بچه کم می شود و بچه چاق است و در معرض ابتال به دیابت قرار خواهند GDM اگر

.)هم مادر هم بچه(گرفت

Diagnostic criteria of GDM :

زبا دیابت معمولی متفاوت است ،به دلیل اینکه مادری که باردار است گلوکز را به سمت جنین شیفت میکند و مادر بیشتر ا

کتون بادی ها و اسیدهای چرب به عنوان سوخت استفاده می کند. قند خون این مادران در سطوح پایین تری قرار دارد.

است. 60-50همچنین بطور نرمال سطح گلوکز

23

را داشته باشد یعنی:کرایتریا ابتدا تست قند باید انجام شود اگر 6در ویزیت اول بارداری یعنی هفته

) (A1C>6.56/FBG>126/OGTT>200/RPG>200

(2فرد از قبل مبتال به دیابت بوده و االن تظاهر کرده)دیابت تیپ

بارداری )به این علت که همه نوع های آنتاگونیست انسولین در این زمان به اوج 28-24در ویزیت دوم در هفته

خود قرار دارند (دو استراتژی می تواند ایجاد بشود:

حله:استراتژی تک مر

اندازه <----گرم گلوکز خوراکی به مادر تجویز می کنند75 <----اندازه گیری قند ناشتا<----ساعت فستینگ8پس از

و سپس دو ساعت بعد گیری قند یک ساعت بعد

وقتی داده میشود که : GDMتشخیص

قند یک ساعت بعد -2میگرفتیم(باشد،یا در نظر 126)در افراد معمول جامعه 92قند ناشتا گرقته شده اف بی اس بیشتر از -

.153قند دو ساعته بیش تر از -3و یا 180بیش از

استراتژی دوم )دو مرحله ای( آمد چون دیدند تعداد 2015تشخیص دیابت حاملگی همین بود ولی در سال 2014تا سال

رسید.( وهزینه های زیادی را به سیستم %15-16به %5-6خانم های حامله دیابتی خیلی با این استراتژی اول زیاد میشود)از

های درمانی تحمیل می کند.

استراتژی دو مرحله ای:

Step 1 :

Glucose load test یا همانglucose challenge test استدر این مرحله

اندازه گیری <----دهیمگرم گلوکز بهش می 50بدون اینکه ناشتا باشد 28-24یک خانم حامله را در هر موقع روز )در هفته

بود ،مثبت است و مرحله یک مثیت است و حاال الزم است 140اگر غربالگری اش بیشتر یا مساوی <------ساعت بعد 1قند

(2تست تشخیصی انجام بدهیم )=مرحله<----

24

:Step2

، 2یصی مرحله تست تشخGTTگرم گلوکز باید بخورد:100ساعت ناشتایی 8سه ساعته است ،بدین صورت که بعد از

ساعت 2قند <----ساعت بعد 1قند <----گرم گلوکز 100<-----اندازه گیری قند فست<-----ساعت ناشتایی 8پس از

ساعت بعد 3قند <----بعد

دارد: GDM اگر دوتا از این کرایتریاها )همزمان باهم( بیشتر بود

بود( 126غیرحامله و در افراد 92)در تک مرحله ای 95.قند فستینگ بیشتر از 1

بود( 180)در تک مرحله ای هم 180.قند یک ساعته بیشتر از 2

بود( 153)در تک مرحله ای 155.دو ساعته بیشتر از 3

140.سه ساعته بیشتر از 4

نباشین خسته

سینا اقبال نیاعلی –و تنظیم : فاطمه زند تهیه

: امیر محمد باوندی پورویراستار