医薬統計で汎用される検定と 多重比較法 - 株式会社cacクロア...2018/11/17 ·...
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医薬統計で汎用される検定と 多重比較法
東京理科大学
浜田知久馬
2014/4/3
「医薬統計入門セミナー/第17回EXSUSユーザー会」
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要旨
医薬品開発関連の統計業務の経験数年程度の方を想定して,医薬統計で汎用される検定と多重比較法についてチュートリアルを行う.
複数の検定の組み全体を1つの解析とみなして,全体で誤って有意とする確率を有意水準以下に抑える手法の総称を,多重比較とよび,一元配置型を中心に様々な方法が提案されている.基準群との比較を行なう方法としてDunnett法,全ての群間の対比較を対象としたTukey法等が用いられる.
分散分析,回帰分析,多重比較の違いを対比(contrast)との関連で解説し,また,EXSUSでの解析についてデモンストレーションを行う.
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内容
基本的な多重比較法
Bonferroni,Dunnett,Tukey,Scheffe
DunnettとWilliams
ノンパラ多重比較 Steel,Steel-Dwass,Shirley-Williams
対比と最大対比法
分散分析,回帰分析の対比による表現
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JPS分散分析使用論文数
n % n % n % n %
1-way ANOVA 46 34.3% 75 50.7% 74 55.6% 49 50.5%
2-way ANOVA 6 4.5% 11 7.4% 11 8.3% 6 6.2%Kruskal-Wallis test 8 6.0% 3 2.0% 5 3.8% 2 2.1%Friedman test 0 0.0% 0 0.0% 1 0.8% 0 0.0%Repeated measures 1-way ANOVA 10 6.8% 4 3.0% 8 8.2%Repeated measures 2-way ANOVA 2 1.4% 8 6.0% 3 3.1%Repeated measures MANOVA0 0.0% 1 0.7% 0 0.0% 0 0.0%
手法名1996 年
(n = 134)2002 年
(n = 148)2007 年
(n = 133)2012 年
(n = 97)
3 2.2%
JPS : Journal of Pharmacological Sciences
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分散分析
ANOVA: ANalyisis Of VAriance 分散(variance):ばらつきを表す統計用語
分散分析:データのばらつきを構成する要素が存在
するときに個々の要素に分解
二元配置(two-way)分散分析
例)抗酸化剤(A,B,C),濃度,誤差
薬剤,時点,誤差
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6
A B C
バラツキを抗酸化剤(A,B,C),濃度,誤差に分解
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JPS多重比較使用論文数
n % n % n % n %
Dunnett test 49 36.6% 45 30.4% 34 25.6% 21 21.6%
Williams test 0 0.0% 3 2.0% 2 1.5% 3 3.1%Tukey test 5 3.7% 16 10.8% 21 15.8% 23 23.7%Bonferroni test 5 3.7% 13 8.8% 16 12.0% 16 16.5%Scheffe test 8 6.0% 8 5.4% 9 6.8% 3 3.1%Fisher(P)LSD test 5 3.7% 5 3.4% 13 9.8% 2 2.1%Newman-Keuls test 1 0.7% 4 2.7% 5 3.8% 5 5.2%Duncan test 10 7.5% 2 1.3% 4 3.0% 0 0.0%Steel Dwass test 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 1 1.0%contrast mean test 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 2 2.1%
手法名1996 年
(n = 134)2002 年
(n = 148)2007 年
(n = 133)2012 年
(n = 97)
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8
検定の結果と2つの誤り 真実
検定
結果
差がない 差がある
有意差なし
有意差あり αエラー
(あわて者の誤り)
βエラー
(ぼんやり者の誤り) 正しく判定できた
正しく判定できた
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p値と第1種の過誤α
• p値:本当は差がないときに,偶然で 差が生じる確率 • 検定:p値
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薬剤師国家試験 2013 98回
問192 薬物治療の効果判定の統計処理に用いられるTukey法に関する記述のうち,正しいのはどれか.2つ選べ.
1 すべての群の同時対比較を行う検定方法である.
2 1つの対照群と2つ以上の処理群を比較検定する
方法である.
3 分散が等しくないデータの比較検定に適している.
4 正規分布に従わないデータの比較検定に適している.
5 パラメトリックなデータの比較検定に適している.
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基本的な多重比較法
正規分布と等分散性が前提
分散分析:多群全体で差があるか
Dunnett:対照群との対比較
Tukey :全ての群間の対比較
4群における例
Dunnett:1-2,1-3,1-4
Tukey :1-2,1-3,1-4,2-3,2-4,3-4
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時計を止める超能力
ユリ・ゲラーが「わたしがTVをご覧のみなさんの
もとに念を送って,みなさんの手元にある時計を止めて見せます」というのです. たとえば,番組の15分間,彼が念を送りますと番組の視聴者から「TVを見ていたら時計が本当に止
まってしまった!」という驚きの知らせが番組に何件も寄せられます
12
http://nigaoe.hp.infoseek.co.jp/images/urigera.GIF
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時計を止める超能力
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超能力か?
1)1つの時計が15分間に止まる可能性は非常に低い.電池の寿命を1年として
1/(4×24×365)=1/35040
2)当時視聴率は高かった.
500万世帯が視て,1世帯に4個時計があるとすると,2000万個の時計が対象
2000万/3.504万=570個
が止まる個数の期待値
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有料アダルトサイト等の 架空料金請求メール
あなた様がご利用された当社が運営するアダルト番組の利用料が未納となっています. 未納料金は下記のとおりとなっていますので,○月○○日○時までに下記口座まで,御入金して頂くようお願い申し上げます. 合計お支払い金額:○万円 【振込先口座】○○銀行:○○支店
速やかに御入金して頂けない場合は,私共から各地域の債権代行関連業者へ債権譲渡を致しますので,最終的に集金専門担当員を御自宅などに訪問をさせて頂きます.その際には上記の合計支払額の約○倍の請求させて頂く場合が御座いますので,お忘れなく必ず御入金して下さい
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架空料金請求メール
請求金額はそれなりに高額 例)10万円
身に覚えのある人はそれなりに存在
会社や家族には知られたくない
莫大な数の人にメールを送付 例)100万人
詐欺の元ではあまりかからない 例)数100万円
成功率はかなり低い 例)0.1%
報酬 10万円× 100万人×0.001=1億円
十分詐欺ビジネスとして成り立つ
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典型的な毒性試験
ラット(雄)のRBC(赤血球数) 単位(×104/mm3)
対照群 低用量群 中用量群 高用量群
平均値 926.0 911.9 891.5 893.0
標準偏差 25.7 20.1 39.8 35.4
N 10 10 10 10
17
1y
01.112 t 47.213 t
36.214 t
2y
3y 4y
自由度36のt分布の5%点:2.03
ij
ij
ij
nns
yyt
112
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検定の多重性と多重比較 1回の比較あたりの有意水準:5% 3回の比較全体で偶然で 有意差が出る確率:>>5%(12.5%程度)
検定の多重性(multiplicity):複数の検定を同時に行うことによって,偶然によって有意になる確率が大きくなる現象.
多重比較(multiple comparison):1回の実験で多数比較を行うとき,実験全体での第Ⅰ種の過誤の確率を有意水準以下に制御しようとする統計手法の総称.
18
のいずれかが有意141312 ,, ttt
-
帰無仮説の下でのp値の累積分布関数 p値:0~1の一様分布
19 p値
帰無仮説の下での p値の分布: x以下の値を とる確率:x 例)0.6以下の値を とる確率:0.6
-
20
独立な最小p値の分布
1
m
m
)1()'()(
)1(1)(
p
)(1
)1(1
1
mxmxFxf
xxF
m
m
確率密度関数:
分布関数:
値の分布個の最小
α未満最小p値が有意つ以上が有意
αα水準で有意:
つ以上が個の独立な検定のうち
-
m個の最小p値の確率密度関数
21
1
2
3
4
5
m=10 )( pf 1)1()( mpmpf
p
-
m個の最小p値の累積分布関数
)( pF
22
1
2
3 4
5 m=10
法
≒
に近いときが
法
Bonferroni
pm)(
0
)1(1)( m
pF
p
Sidak
ppF
p
0.40126
-
αエラーのシミュレーション
23
=既知,が
2
1
1
1
1
11
11
j
2
2
ijij
ij
i
ij
ij
ij
yyyyt
nn
nn
yyt
yi:標準正規分布(N(0,1))
tも標準正規分布にしたがう
シミュレーション回数10万回
-
αエラーのシミュレーション
24
1-2群の 比較
度数 パーセント 累積 度数
累積 パーセント
* 5054 5.05 5054 5.05
ns 94946 94.95 100000 100.00
1-3群の 比較
度数 パーセント 累積 度数
累積 パーセント
* 4936 4.94 4936 4.94
ns 95064 95.06 100000 100.00
1-4群の 比較
度数 パーセント 累積 度数
累積 パーセント
* 5036 5.04 5036 5.04
ns 94964 94.96 100000 100.00
いずれかの比較
度数 パーセント 累積 度数
累積 パーセント
* 12551 12.55 12551 12.55
ns 87449 87.45 100000 100.00
-
独立性
の正の相関は+と
は小さくなる)がたまたま大きいと
の負の相関はと
を共通して引くため
の正の相関)(
は非独立
は独立
0.71
(
0.712/1
5.0
,,
,,,
212
121
112
1
141312
4321
yt
ty
yt
y
ttt
yyyy
25
-
26
y1 y2 y3 y4 t12 t13 t14 y1 1 -0.00453 -0.00351 -0.0022 -0.70744 -0.70884 -0.70616 y2 -0.00453 1 -0.00476 -0.00644 0.70997 -0.00015 -0.00137 y3 -0.00351 -0.00476 1 -0.00018 -0.00089 0.70785 0.00234 y4 -0.0022 -0.00644 -0.00018 1 -0.003 0.00143 0.70961 t12 -0.70744 0.70997 -0.00089 -0.003 1 0.49909 0.49634 t13 -0.70884 -0.00015 0.70785 0.00143 0.49909 1 0.50046 t14 -0.70616 -0.00137 0.00234 0.70961 0.49634 0.50046 1
Pearson の相関係数, N = 100000
変数 N 平均 標準偏差
y1 100000 -0.00186 0.99762
y2 100000 0.00289 1.00122
y3 100000 -0.0007764 0.99621
y4 100000 -0.00326 1.00252
t12 100000 0.00336 1.00168
t13 100000 0.0007669 0.99867
t14 100000 -0.0009883 1.00118
-
27
N=400の場合の散布図
71.0r
71.0r
5.0r
0r
y1
y2
y3
t12
t13
-
28
y1 y2 y3 y4 t12 t13 t14 y1 1 0 0 0 -0.71 -0.71 -0.71 y2 0 1 0 0 0.71 0 0 y3 0 0 1 0 0 0.71 0 y4 0 0 0 1 0 0 0.71 t12 -0.71 0.71 0 0 1 0.5 0.5 t13 -0.71 0 0.71 0 0.5 1 0.5 t14 -0.71 0 0 0.71 0.5 0.5 1
Pearson の相関係数(真値)行列
-
基本的な多重比較法 A,B,Cの比較
29
A
B
C
AB
AC
BC
Tukey:AB,AC,BC
Dunnett:AB,AC
Scheffe:AB,AC,BC,A-BC
A-BC
m:比較の数
Bonferroni:p値をm倍
Sidak:独立性を前提
に多重性調整
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Bonferroni (比較の数だけ問題にする)
ex) 比較3回 対照群 -低用量群a 対照群 -中用量群b
対照群 -高用量群c a 1 誤りの種類 1 aのみ 4 6 2 bのみ 7
3 cのみ b c 4 aとb 2 5 3 5 bとc 6 aとc 7 aとbとc 30
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Bonferroni
5/3=1.66% aの円の面積
5/3=1.66% bの円の面積 に制御
5/3=1.66% cの円の面積
+ + >
3回比較を行うときは,1回あたりの比較を有意水準5/3%に抑えれば全体での誤りは5%以下になる.
31
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Bonferroni の方法
• Bonferroniの不等式
– Ei: 正しい帰無仮説H0(i)が誤って棄却される事象
Pr(Ea∪Eb∪Ec)≦Pr(Ea)+Pr(Eb)+Pr(Ec)
32
Type I FWE = Pr(正しい帰無仮説のうち少なくとも1つが誤って棄却される)
≦Σi Pr(正しい帰無仮説H0(i)が誤って棄却される) (1)
Eb Ec
Ea
-
Bonferroni 比較の回数を増やす場合には,その回数に応じて 1回の比較当たりの有意水準を変化させる. ex) 対照群との比較の他に 低用量ー高用量 中用量ー高用量 この2つの比較にも興味があるものとする.
比較の回数の合計は5回であるので,1回当たりの比較を1%(5/5)の有意水準で行えばよい.
Bonferroniは群間でnが異なるような場合にも 正当である. 独立性を前提のSidak法を近似 比較に負の相関があってもよい.
33
-
Dunnett
対照群,低用量,中用量,高用量群
対照群との比較だけを対象にするような場合
の面積がちょうど5%になるようにする.
Bonferroniよりも少し有意になりやすい.
nが等しいことを前提に導かれた方法であるが,最近ではnが等しくない場合の正確な方法(PROBMC関数)および近似法(GLM)が可能である.
*2群と3群の平均値の差がかなり大きくても,比較の対象外であるので有意といってはならない.
34
-
Tukey
すべての対比較を対象とするような場合
対照群 6つの比較を対象
低用量群 ○
中用量群 ○ ○
高用量群 ○ ○ ○
対照群 低用量群 中用量群 高用量群
nが等しくないときの精度が高い近時法として
Tukey-Kramer法(GLM,PROBMC関数)がある.
35
-
Scheffe
群間でnが等しくなくてもよい
対比較でもよい
群を併合してもよい
1群,2群,3群,4群 1群,4群,2群,3群
群間の対比較のときにScheffeを用いると
過度に保守的
36
対照群 無処置群 5mg群 10mg群 20mg群
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多重比較まとめ
D:Dunnett,T:Tukey,S:Scheffe,B:Bonferroni
比較の対象数 少 多
検出力 高 低
D T S
nが等しくない時の妥当性 妥当 改良法
B,S T,D
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例 Repeated toxicity study RBC(Red Blood Cell counts)
group dose raw data mean SD
Control 0mg 925 917 912 912 949 926.0 25.7
908 908 989 931 909
low-dose 1mg 898 925 908 873 908 911.9 20.1
941 893 920 922 931
mid-dose 3mg 874 876 916 908 873 891.5 39.8
807 874 919 952 916
high-dose 10mg 869 919 874 852 830 893.0 35.4
906 914 898 933 935
38
-
RBCデータ
Vehicle Low Middle High800
850
900
950
1000 mean±SEM
Compound
*# #
$$
RBC(×
10
4m
m3)
926.0 911.9 891.5 893.0
-
Dunnett法の結果
group y の最小 2 乗平均
H0:LSMean=Control
t 値 Pr > |t|
1 926.000000
2 911.900000 -1.01 0.6221
3 891.500000 -2.47 0.0478
4 893.000000 -2.36 0.0609
40
-
他の多重比較法
proc glm;class group;model y=group;
lsmeans group /adj=tukey pdiff tdiff;
run;
proc glm;class group;model y=group;
lsmeans group /adj=scheffe pdiff tdiff;
run;
proc glm;class group;model y=group;
lsmeans group /adj=bonferroni pdiff tdiff;
run;
41
-
Tukey法 効果 group に対する最小 2 乗平均
H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|
従属変数 : y
i/j 1 2 3 4
1 1.01022 2.471815 2.364345
0.7445 0.0818 0.1025
2 -1.01022 1.461595 1.354125
0.7445 0.4706 0.5355
3 -2.47181 -1.46159 -0.10747
0.0818 0.4706 0.9995
4 -2.36434 -1.35412 0.10747
0.1025 0.5355 0.9995 42
-
GLMのTukey法の結果の図示
43
差の信頼区間が対角線と交わらなければ有意
-
Scheffe法 効果 group に対する最小 2 乗平均 H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|
従属変数 : y
i/j 1 2 3 4
1 1.01022 2.471815 2.364345
0.7964 0.1261 0.1533
2 -1.01022 1.461595 1.354125
0.7964 0.5512 0.6121
3 -2.47181 -1.46159 -0.10747
0.1261 0.5512 0.9997
4 -2.36434 -1.35412 0.10747
0.1533 0.6121 0.9997 44
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Bonferroni 効果 group に対する最小 2 乗平均
H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|
従属変数 : y
i/j 1 2 3 4
1 1.01022 2.471815 2.364345
1 0.1098 0.1415
2 -1.01022 1.461595 1.354125
1 0.9152 1
3 -2.47181 -1.46159 -0.10747
0.1098 0.9152 1
4 -2.36434 -1.35412 0.10747
0.1415 1 1 45
-
各手法の性能比較(全ての対比較)
data rbc;
do group=1 to 4;
do i=1 to 10;
input y @@;output;end;end;
cards;
925 917 912 912 949 908 908 989 931 909
898 925 908 873 908 941 893 920 922 931
874 876 916 908 873 807 874 919 952 916
869 919 874 852 830 906 914 898 933 935
proc glm;class group;model y=group;
lsmeans group
/TDIFF ADJUST=SIMULATE(REPORT SEED=4989);run;
46
-
各手法の性能比較(全ての対比較)
47
シミュレーション結果
手法 95% 分位点 (棄却限界値)
正確なアルファ
Simulated 2.732637 0.0457
Tukey 2.693227 0.0500
Bonferroni 2.791972 0.0398
Sidak 2.783564 0.0405
GT-2 2.774853 0.0414
Scheffe 2.932370 0.0284
T 2.028094 0.1968
-
各手法の性能比較(基準群との比較)
proc glm;
class group;
model y=group;
lsmeans group
/PDIFF=CONTROL TDIFF
ADJUST=SIMULATE
(REPORT SEED=4989);run;
48
-
各手法の性能比較(基準群との比較) シミュレーション結果
手法 95% 分位点
(棄却限界値) 正確なアルファ
Simulated 2.472055 0.0478
Dunnett, two-sided
2.452127 0.0500
Bonferroni 2.511040 0.0437
Sidak 2.503954 0.0444
GT-2 2.499104 0.0449
Scheffe 2.932370 0.0158
T 2.028094 0.1236 49
-
Williams検定の特徴 Dunnett検定の結果(両側5%) 群1 群2 群3 群4 926.0 911.9 891.5* 893.0 Williams検定の特徴 1)どの用量から対照群に比べて有意に変化 しているかを明らかにできる. 2)対立仮説に用量反応関係の単調性を仮定 μ1≧μ2≧μ3≧μ4(少なくとも1つは>) 3)多重性を考慮して第Ⅰ種の過誤を制御 4)下降手順であり,用量の高い群から比較を 行い,有意差がなくなった用量で終了 5)RBCへの適用結果 群3と群4で有意
50
-
Dunnett検定とWilliams検定の比較
51
解析法 Dunnett検定 Williams検定
想定 用量反応関係が単調・ 非単調
用量反応関係が単調
対立仮説 両側と片側が可 本質的に片側(両側はBonferroni 法で,2.5%水準で下側と上側)
検討内容 対照群とどの群で違いがあるか
対照群とどの用量から違いがあるか
適用 対照群 A群 B群 C群 対照群 D1群 D2群 D3群
αエラー 多重性を考慮して制御 多重性を考慮して制御
手順 一段階手順 多段階手順(下降手順)
単調な場合 検出力が低い 検出力が高い
非単調な場合 解釈しやすい 解釈しにくい
-
Williams検定の統計量
52
},,,max{
,,
)1(
)(
11
32
2
22
2
1
1 1
2
2
2
1
ppppp
p
pp
pp
p
pp
p
k
i
i
k
i
ni
j
iij
ap
p
yyyM
n
yny
nn
ynyny
n
yy
s
nns
yMt
-
contr
ol
low
mid
dle
hig
h
0
20
40
60
80
100
%R
esp
on
se
contr
ol
low
mid
dle
hig
h
0
20
40
60
80
100
%R
esp
on
se
Williamsのイメージ(再掲) Williams
53
• 反応が単調な場合
(逐次t検定に等しい)
• 反応に逆転ありの場合 (逆転部分は平均化する)
① ② ③ ①=② ③
-
検討①down turn(反応の逆転)のない場合
54
Δ=1.5を検討
-
検討①down turn(反応の逆転)のない場合
55
• 結果
Linear Saturated at mid Saturated at low
-
検討② 弱いdown turn(反応の逆転)のある
場合
56
Δ=1.5を検討
-
検討② 弱いdown turn(反応の逆転)のある
場合
57
• 結果
down turn 85% down turn 75% down turn 65%
-
検討③ 強いdown turn(反応の逆転)のある
場合
58
Δ=1.5を検討
-
検討③ 強いdown turn(反応の逆転)のある
場合
59
• 結果
Trapezoid down turn 0% fall
-
ウイリアムス(Williams)検定(WILP)
SASマクロWILP
データセット名{data=}, 群数{g=}, 有意水準{a=}, 群を表す変数{group=}, 反応変数{y=},対立仮説の方向{tail= 1:上側 2:下側}
60
OBS control group mean adjmean t wp wtc star
1 926 2 911.9 911.90 1.01022 0.15957 1.68830
2 926 3 891.5 891.50 2.47181 0.01027 1.76560 *
3 926 4 893.0 892.25 2.41808 0.01213 1.79073 *
-
61
-
Downturnデータへの Dunnett法の適用(downturn)
g y の最小 2 乗平均
H0:LSMean=Control
t 値 Pr > |t|
1 1.26550000
2 1.08280000 -5.51
-
Downturnデータへの Williams法の適用(下側2.5%)
63
OBS control group mean adjmean t wp wtc star
1 1.2655 2 1.0828 1.08280 5.51187 .000000824 1.67943 *
2 1.2655 3 1.1492 1.11600 4.51026 .000024164 1.75550 *
3 1.2655 4 1.1993 1.14377 3.67257 .000341217 1.78015 *
4 1.2655 5 1.2433 1.16865 2.92186 .003070230 1.79200 *
-
パラメトリック多重比較の前提
64
Y
P群 A群
μ1
μ2
帰無仮説H0: μ1= μ2 = μ3= μ4
B群 C群
μ3
μ4
-
美女と野獣 パラとノンパラ
65
-
美女:名前はBell
66
http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=1r0HKBmq-VcwaM&tbnid=Nmg2EroyyHBzOM:&ved=0CAUQjRw&url=http://item.rakuten.co.jp/acomes/34671/&ei=GtxQUZbLPMaVkgXyt4GQDA&bvm=bv.44158598,d.dGI&psig=AFQjCNEzeDC1QRvqVFol_kL_YYlIduBWlA&ust=1364340108593857
-
野獣:Beast
67
Binomial カテゴリカル
Exponential 指数分布 生存時間
T 分布 対称だが 尖り大
Abnormal 異常値
Skewed 歪んだ分布
*
http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=yk7_xRG1eipfFM&tbnid=dg9OfdxOgNll5M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.amazon.co.jp/%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%BA%E3%83%8B%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3-%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%BA%E3%83%8B%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3-%E7%BE%8E%E5%A5%B3%E3%81%A8%E9%87%8E%E7%8D%A3-%E9%87%8E%E7%8D%A3%E3%81%A8%E3%83%97%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%82%B9/dp/B002ZL39KA&ei=tt1QUerPDcq_kgWm1oH4Cw&bvm=bv.44158598,d.dGI&psig=AFQjCNF88c3ehpY4PKQHmsv7ToeqK0im4Q&ust=1364340462569807
-
パラに対応するノンパラの多重比較
パラ
ノンパラ
対照群と の比較
Dunnett Steel (STEEL)
群間の 対比較
Tukey Steel-Dwass (STEELD)
単調性を前提に 対照群との比較
Willimas
(WILP)
Shirley-Williams (WILN)
68 ()内:作成マクロ名
-
パラメトリック多重比較
69
k
i
i
k
i
ni
j
iij
ab
ab
knkkk
n
n
n
yy
s
nns
yyt
yyykGroup
yyyGroup
yyyGroup
1
1 1
2
2
2
,21
22,2221
11,1211
)1(
)(
11
,,:
,,:2
,,:1
tを多重比較の数表と比較する.
-
ノンパラメトリック多重比較 Joint-ranking
70
k
i
i
k
i
ni
j
ij
ab
ab
knkkk
n
n
n
rr
s
nns
rrz
rrrkGroup
rrrGroup
rrrGroup
1
1 1
2
2
2
,21
22,2221
11,1211
1
)(
11
,,:
k,,:2
,,:1
変換 順位に
群を一緒にして
zを自由度無限大の多重比較の数表と比較する.
-
ノンパラメトリック多重比較 Separate-ranking(a-b群比較)
71
1
)()(
11
,,:b
,,:a
1 1
22
2
2
,21
,21
ba
na
j
nb
j
bjaj
ab
ab
bnbbb
anaaa
nn
rrrr
s
nns
rrz
rrrGroup
rrrGroup
順位に変換
比較する2群を
z2はWilcoxon検定のカイ2乗に一致
-
パラ・ノンパラ多重比較の違い
1)データを全群を一緒にして順位に置き換える.
(separate rankingでは比較する2群ごとに)
2)s2を群内分散をプールしたものから , 全分散に置き換える.
3)自由度を無限大にする.
(検定統計量を正規近似する)
72
-
PROBMC関数
value=probmc(string,c,prob,df,k,); value :計算の結果:累積分布か%点 string :多重比較のタイプの指定 "DUNNETT1":片側Dunnett "DUNNETT2":両側Dunnett "WILLIAMS” : Williams検定 "RANGE" :スチューデント化範囲(Tukey) "MAXMOD":最大絶対値 c :検定統計量の値の指定 prob :下側確率の指定 cとprobのどちらか一方のみを指定, 指定しない方は欠測
(.) df :自由度の指定, 自由度無限大のときは欠測値(.) k :"DUNNETT1","DUNNETT2"と“WILLIAMS”:g-1 "RANGE"と"MAXMOD" :g parameters:Dunnett型で例数が異なる場合に指定
73
-
マクロの仕様
マクロ変数
%let data=解析対象SASデータセット;
%let y=反応変数(数値変数);
%let group=群変数(1から連続した整数値) ;
%let g=対照群を含めた群の数;
%let a=有意水準(0~1)
%let tail=1(上側検定),2(下側検定) tailはマクロS_WILLのみ
74
-
Steel検定のマクロ %macro STEEL;
data wil;set &data;
do i1=1;do i2=i1+1 to &g; pair=compress(i1||i2);
if &group=1 then output;if &group=i2 then output;
end;end;
proc sort data=wil;by pair;
proc npar1way wilcoxon data=wil noprint;class &group;var &y;
by pair i1 i2;output out=out ;
proc summary data=&data;var y;class &group;output out=n n=n;
proc transpose data=n out=n prefix=n;var n;id &group;
data n;set n;df=.;
array n(&g) n1-n&g;array r(&g) r1-r&g;
do i=1 to &g;r(i)=sqrt(n(i)/(n(i)+n1));end;
data out;set out;df=.;
data out;merge out n;by df;
z=sqrt(_kw_);
dp=1-probmc('dunnett2',abs(z),.,df,&g-1,of r2--r&g);
dzc=probmc('dunnett2',.,1-&a,df,&g-1,of r2--r&g);
proc print data=out; var pair i1 i2 z p2_wil p_kw dp dzc;run; %mend ;
75
-
Steel-Dwass検定のマクロ %macro STEEL_D;
data wil;set &data;
do i1=1 to &g;do i2=i1+1 to &g;
pair=compress(i1||i2);
if &group=i1 then output;
if &group=i2 then output;
end; end;
proc sort data=wil;by pair;
proc npar1way wilcoxon data=wil noprint;
class &group;var &y;
by pair i1 i2;output out=out ;
data out;set out;
z=sqrt(_kw_);df=.;
tp=1-probmc('range',abs(z*2**.5),.,df,&g);
tzc=probmc('range',.,1-&a,df,&g)/2**0.5;
proc print data=out;
var pair i1 i2 z p2_wil p_kw tp tzc;run;
%mend;
76
-
Steel検定の実行例(STEEL) data test1; do group=1 to 3; do j=1 to 10; input y @@;output; end;end; cards; 50 55 65 63 60 68 69 60 52 49 80 86 74 66 79 81 70 62 60 72 42 48 58 63 62 55 63 60 53 45 ; %let data=test1;%let g=3;%let a=0.05; %let group=group;%let y=y; %STEEL;
77
-
Steel検定の結果
PAIR :比較を行う群の対 Z :Z統計量 P_KW :ウイルコクソン検定のp値 P2_WIL:連続修正後のp値 DP :Steel検定のp値 DZC :Steel検定の棄却限界値
78
OBS pair i1 i2 z P2_WIL P_KW dp dzc
1 12 1 2 2.95257 0.00356 0.00315 0.00610 2.21213
2 13 1 3 1.17567 0.25523 0.23972 0.39282 2.21213
-
Steel-Dwass検定の実行例(STEELD)
data test2;
do group=1 to 4;
do j=1 to 11;
input y @@;output;end;end;
cards;
6.9 7.5 8.5 8.4 8.1 8.7 8.9 8.2 7.8 7.3 6.8
9.6 9.4 9.5 8.5 9.4 9.9 8.7 8.1 7.8 8.8 .
5.7 6.4 6.8 7.8 7.6 7.0 7.7 7.5 6.8 5.9 .
7.6 8.7 8.5 8.5 9.0 9.2 9.3 8.0 7.2 7.9 7.8
;
%let data=test2;%let g=4;%let a=0.05;
%let group=group;%let y=y;
%STEEL_D; 79
-
Steel-Dwass検定の結果
TP :Steel-Dwass検定のp値 TZC :Steel-Dwass検定の棄却限界値
80
OBS pair i1 i2 z P2_WIL P_KW tp tzc
1 12 1 2 2.68023 0.00817 0.00736 0.03696 2.56903
2 13 1 3 2.54000 0.01225 0.01109 0.05398 2.56903
3 14 1 4 1.28264 0.21139 0.19962 0.57401 2.56903
4 23 2 3 3.74608 0.00021 0.00018 0.00103 2.56903
5 24 2 4 2.04678 0.04427 0.04068 0.17097 2.56903
6 34 3 4 3.38446 0.00081 0.00071 0.00398 2.56903
-
Shirley-Williams検定の実行例(WILN) data test3; do group=1 to 4; do i=1 to 12; input y @@;output;end;end; cards; 13 23 8 17 25 34 18 26 10 28 18 21 26 22 30 38 15 24 18 11 21 30 31 23 22 10 29 37 22 13 29 28 21 16 21 26 26 34 30 45 17 19 27 18 36 24 25 31 ; %let data=test3;%let g=4;%let group=group; %let y=y; %let a=0.05; %let tail=1; %S_WILL;
81
-
Shirley-Williams検定の結果
各ステージの平均順位
ステージ 群1 群2 群3 群4 2 10.708 14.292 3 15.375 21.167 18.958 4 18.375 25.667 23.083 30.875
82
OBS stage control g mean adjmean
z wp wtc star
1 2 10.7083 2 14.2917 14.2917 1.24347 0.10685 1.64485
2 3 15.3750 3 18.9583 20.0625 1.09179 0.16385 1.71619
3 4 18.3750 4 30.8750 30.8750 2.18990 0.01666 1.73900 *
-
Joint versus Separate ranking
83
group
control 34.6 37.5 53.6 50.0 58.3 29.4 43.3 45.2
A 46.4 43.5 52.6 55.2 51.7 50.0 57.1 40.0
B 56.5 57.1 53.3 55.6 72.2 50.0 51.7 47.4
C 65.0 53.6 61.9 53.6 44.4 72.7 61.5 51.9
平均 p値
44.0 Joint Separate
49.6 0.7327 0.4866
55.5 0.0859 0.1044
58.1 0.0155 0.0418
-
84
1 2 3 4
g
30
40
50
60
70
y
group
反応 変数
-
Joint vs. Separate ranking
1) Joint rankingは平均値の差が大きいところで有意になりやすい.
2) Separate rankingは平均値の差が小さいところで有意になりやすい.
3) どちらを用いるベキかはコンセンサスはない.
4) 米国ではノンパラの多重比較はあまり用いられない.
85
-
平均値の差のt検定の前提 不偏性(unbiased)
測定に系統的な偏りがない
独立性(independence)
観測値が互いに影響を受けない
等分散性(homogeneity of variance)
ばらつきの大きさが一定
正規性(normality)
左右対称な山形の分布
86
-
平均値の差のt検定の前提
87 0],[
][
][
),(::
),(::
,,:
,,:2
,,:1
''
2
2
1
2
0
,21
22,2221
11,1211
jiij
ij
iij
iij
ij
knkkk
n
n
yyCov
yV
yE
NyH
NyH
yyykGroup
yyyGroup
yyyGroup
独立性:
等分散:
不偏性:
-
前提条件の図示
88
Y
P群 A群
μ1
μ2
帰無仮説H0: μ1= μ2 = μ3= μ4
B群 C群
μ3
μ4
-
多群比較のt統計量
89
散群をプールした群内分
ks
n
yy
s
nns
yyt
yyykGroup
yyyGroup
yyyGroup
k
i
i
k
i
ni
j
iij
ab
ab
knkkk
n
n
:
)1(
)(
11
,,:
,,:2
,,:1
2
1
1 1
2
2
2
,21
22,2221
11,1211
yij: 第i群のj番目 の観測値
-
多群比較(a-b)のt統計量
90
abab
ab
ba
ab
abab
yy
nns
yyt
nnn
nns
yyt
11
11
2
2
t統計量はnが等しいときは 平均値の差に比例
-
対比(contrast)とは
91
水準で有意を越えるとが
サンプルサイズ群の平均値
対比の係数
対比統計量
5%1.96
1
,:,
0:
1
2
1 12
1
1
22
1
t
n
yy
s
iny
CC
n
sC
yC
t
k
i
i
k
i
ni
j
iij
ii
k
i
ii
k
i i
i
k
i
ii
44332211yCyCyCyC
-
対比:4群の場合
92
)(2
4
2
3
2
2
2
1
2
44332211
4321
4
22
4
3
22
3
2
22
2
1
22
1
44332211
CCCCn
s
yCyCyCyCt
nnnnnif
n
sC
n
sC
n
sC
n
sC
yCyCyCyCt
-
分散についての重要な公式
93
nn
n
n
nn
n
YYYVYV
YYV
YYV
CCYV
n
i
n
2
2
2
12
2
2
2
2
2
21
2222
21
222
21
22
][
2)1(][
2][
][
確率変数Y1, Y2, ・・・ ,Ynが互いに独立に
期待値μ,分散σ2の分布にしたがうとき
-
対比統計量の分子の期待値と分散
94
k
i i
i
k
i
ii
k
i
i
k
i
ii
n
C
nC
nC
yCVyCVyCV
CyCE
1
22
2
22
2
1
22
1
2211
1
11
0
-
C1 C2 C3 C4 =-1 0 0 1
95
41
14
4
2
1
2
41
4
22
3
22
2
22
1
22
4321
11
1001
001
nns
yy
n
s
n
s
yy
n
s
n
s
n
s
n
s
yyyyt
-
C1 C2 C3 C4 =-2 0 0 2 対比の係数を定数倍してもZは不変
96
41
14
4
2
1
2
41
4
22
3
22
2
22
1
22
4321
112
22
2002
2002
nns
yy
n
s
n
s
yy
n
s
n
s
n
s
n
s
yyyyt
-
対比の係数の例
ex1) Dunnett法の対比の係数の例
-1 1 0 0 -1 0 1 0
-1 0 0 1
ex2) Tukey法の対比の係数の例
-1 1 0 0 -1 0 1 0
-1 0 0 1 0 -1 1 0
0 -1 0 1 0 0 -1 1
97
-
対比統計量tの分布 1)帰無仮説:用量反応なし
2)対立仮説:用量反応あり
薬効の大きさに比例するように対比係数Cを
設定するとμは大きくなる.
98
0
N(0,1)
平均0,SD1 の正規分布
μ
N(μ,1)
平均0,SD1 の正規分布
-
最大対比法
tmax(複数の対比の最大値):検定統計量
• Robertson(1988):multiple contrast tests
• 様々な多重比較法を統一的に表現
Tukey, Dunnett, Max t, Williams (Yoshimura(1997)による分母の拡張)
Bartholomew(三輪(1997))
2重修正Williams(三輪(1997))
• 用量反応パターンの解析
Hamada(1997)
99
-
最大対比法 多重性調整p値 • 複数の対比を同時に評価→多重性 (Scheffe Bonferroni法は過度に保守的) • Max tのp値 積分法 正確な方法 (広津(1989)) • 任意の対比の多重性調整p値の多重積分によ
る計算(岸本・浜田(1994)) • SAS/MULTTESTを用いたresamplingによる多重
性調整p値の計算 (Hamada(1997)) • adj=simulate 乱数によるシミュレーション • モンテカルロ積分による最大対比法の棄却限界値の計
算(西山(2003))
100
-
用量相関性検定の各手法と 対比との関連
帰無仮説 H0:μ 1=μ 2=・・・=μ a
対立仮説 H1:μ 1≦μ 2≦・・・≦μ a
(1つの不等号は厳密に成り立つものとする.
μ 1<μ a 単調減少を検定する場合は,≦ → ≧)
用量相関性の検定:対立仮説の下で有意にでやすいように検定統計量を工夫
回帰分析,Max t,ウイリアムス,ヨンキー,累積カイ2乗,コクラン・アミテージ,タローン検定
101
-
回帰分析
proc glm;class group;
model y=group;
contrast 'linear' group -3 -1 1 3;
run;
102
対比 自由度 対比平方和
平均平方 F 値 Pr > F
linear 1 7128.180 7128.180 7.32 0.0104
-
最小2乗法による傾きの推定値
103
2
4321
2
43211
4321
221
)(
]5.1)5(.)5.0()5.1[(
)(
])5.24()5.23()5.22()5.21[(
5.2 4,3,2,14
)()()(
)()()()(
)(
)()(
)(
)()(
xx
yyyyn
xx
yyyynb
nnnnn
xx
yxxxxyyxx
yxxyxxyyxx
xx
yxx
xx
yyxx
S
Sb
i
i
i
iiiii
iiiii
i
ii
i
ii
XX
XY
群の場合
432213113 yyyCy
-
回帰分析(regression analysis)
正規分布と等分散を仮定した方法
・例)-3 -1 1 3(等差的),
-7 -5 -1 13(等比的)
・多項式回帰 2次成分(1 -1 -1 1),
3次成分 (-1 3 -3 1)
・単回帰分析はPearsonの相関係数が0であるかを検定することと等価
・REG,GLM,CORR,MULTTEST
104
-
分散分析,回帰分析,多重比較
3つの統計手法
分散分析 Analysis of Variance
バラツキの大きさを分解
回帰分析 Regression analysis
XとYの線形関係のモデル化
多重比較 Multiple comparison
多群の比較
105
-
6つのt統計量
106
効果 group に対する最小 2 乗平均 H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|
従属変数 : y i/j 1 2 3 4
1 1.01022 2.471815 2.364345 0.3191 0.0183* 0.0236*
2 -1.01022 1.461595 1.354125 0.3191 0.1525 0.1841
3 -2.47181 -1.46159 -0.10747 0.0183 0.1525 0.915
4 -2.36434 -1.35412 0.10747 0.0236 0.1841 0.915
-
分散分析の結果 FA=2.78
107
要因 自由度 平方和 平均平方 F 値 Pr > F
Model 3 8134.20000 2711.40000 2.78 0.0548
Error 36 35065.40000 974.03889
Corrected Total
39 43199.60000
要因 自由度
Type I 平方和
平均平方 F 値 Pr > F
group 3 8134.200000 2711.400000 2.78 0.0548
-
回帰分析の結果 FR=7.32
108
Dependent Variable: y
対比 自由度 対比平方和 平均平方 F 値 Pr > F
linear 1 7128.180000 7128.180000 7.32 0.0104
-
分散分析,回帰分析,多重比較の関係
109
22
342423141312
2222
2
342423141312
2
2
34
2
24
2
23
2
14
2
13
2
12
34
2423
141312
10
36
6
2/)31)1()3((
)(
6
ij
R
ijA
ttttttt
ttttttF
ttttttt
F
t
tt
ttt
abab
ab yy
nns
yyt
112
-
群間平方和の別表現
110
2
43
2
42
2
32
2
41
2
31
2
21
434232313121
2
4
2
3
2
2
2
1
4
1
24
1
24
1
2
4
1
24
1
2
4
1
24
1
2
)()()(
)()()(
222222
3333
4)(4
4/
)()(
yyyyyy
yyyyyy
yyyyyyyyyyyy
yyyy
yyyy
yy
yyyyn
i i
ii
i
i
i i
ii
i
i
i
ii
次のスライド参照
-
群間平方和の別表現
111 434232413121
2
4
2
3
2
2
2
1
2
4342414
43
2
32313
4232
2
212
413121
2
1
2
4321
24
1
222222
)(
yyyyyyyyyyyy
yyyy
yyyyyyy
yyyyyyy
yyyyyyy
yyyyyyy
yyyyyi
i
-
分散分析,回帰分析, 多重比較の関係
data ana;
t12=-1.01022;t13=-2.471815;t14=-2.364345;
t23=-1.461595;t24=-1.354125;t34=0.10747;
FA=(t12**2+t13**2+t14**2+t23**2
+t24**2+t34**2)/6;
FR=(t12+t13+t14+t23+t24+t34)**2/10;
proc print round;run;
112
OBS t12 t13 t14 t23 t24 t34 FA FR
1 -1.01 -2.47 -2.36 -1.46 -1.35 0.1 2.78 7.32
-
対比較と回帰分析
113
比較 係数 平均値の差 1-2 -1 1 0 0 14.1 1-3 -1 0 1 0 34.5 1-4 -1 0 0 1 33 2-3 0 -1 1 0 20.4 2-4 0 -1 0 1 18.9 3-4 0 0 -1 1 -1.5 和 -3 -1 1 3 119.4
Y=a+bX
-
分散分析,回帰分析, 多重比較の関係
分散分析:t統計量の2乗和に基づく検定 すべての対比較の重みを同等に評価. 2乗することによって群の間の順序関係を無視 回帰分析:t統計量の和に基づく検定 高い用量群から低い方の平均値を引くという操作
によって順序関係の情報を利用 Tukey法:t統計量がすべての対比較のうちの最大値
であることを考慮して多重性の調整 Dunnett法:t統計量が対照群との対比較のうちの 最大値であることを考慮して多重性の調整
114
tij 2ijt 2 ijt
)( ijtMax
2ijt
2 ijt
)( ijtMax
)( ijtMax
-
分散分析,回帰分析,多重比較の関係
tij ),,(
:
141312 tttMax
Dunnett
)(:
),,,,,(: 342423141312
tpossibleanyMaxScheffe
ttttttMaxTukey
2ijt分散分析:
2 ijt
回帰分析:
-
ヨンキー(Jonckheere)検定
・ノンパラメトリックな傾向性検定
・すべての対比較をウイルコクソン検定で行い
その結果を足し合わせたもの
・順位変換したデータについて-3 -1 1 3という対比 に よ っ て 1 次 成 分 を 抽 出 す る ( separate ranking)
・ Kendallの相関係数が0であるか検定するのと等価
・ CORR,FREQ
116
342423141312 zzzzzzz
-
ウイリアムス(Williams)検定
・正規分布と等分散性を仮定した方法 ・特徴 1)どの用量から対照群に比べて有意に変化しているかを明
らかにできる. 2)対立仮説として用量反応関係に単調性を仮定する. 3)多重性を考慮して第1種の過誤が制御できる. 4)下降手順であり,用量の高い群から対照群との比較を行
い , 有意差がなくなった用量で終了する. ・対照群と高用量の比較 -1 0 0 1 -1 0 1/2 1/2 -1 1/3 1/3 1/3 ・対照群と中用量の比較 -1 0 1 0 -1 1/2 1/2 0 ・対照群と低用量の比較 -1 1 0 0 ・PROBMC関数,MULTTEST(厳密には異なる)
117
),,( 234134114 tttMax
-
Max t
t1-234 t12-34 t123-4
-1 1/3 1/3 1/3 -1/2 -1/2 1/2 1/2 -1/3 -1/3 -1/3 1
1-234群 12-34群 123-4群のt検定
3つのt統計量の最大値に基づいた検定
・用量間のギャップを調べるのに適した方法
・IMLの積分のマクロ,MULTTEST
118
),,(: 412334122341 tttMaxtMax
-
累積カイ(t) 2乗
t1-234 t12-34 t123-4
-1 1/3 1/3 1/3 -1/2 -1/2 1/2 1/2 -1/3 -1/3 -1/3 1
1-234群 12-34群 123-4群のt検定
・3つのt統計量の2乗和に基づいた検定
・2乗することにより方向性が無視されるので
本質的に両側検定
119
2
4123
2
3412
2
2341:t2 ttt乗累積
-
用量相関性検定間の関係
tij zij: ウイルコクソン
2
4123
2
3412
2
2341
412334122341
:t2
),,(:
ttt
tttMaxtMax
乗累積
),,(
:
234134114 tttMax
Williams
2 ijt
回帰分析:
2z ij
ヨンキー検定:
-
回帰分析
proc multtest data=rbc ;
test mean(y);
class group;
contrast 'linear' -3 -1 1 3;
contrast 'reg' -7 -5 -1 13;
run;
121
-
回帰分析
122
Contrast Coefficients
Contrast
group
1 2 3 4
linear Centered -3 -1 1 3
reg Centered -7 -5 -1 13
Continuous Variable Tabulations
Variable group NumObs Mean Standard Deviation
y 1 10 926.0000 25.6775
y 2 10 911.9000 20.1243
y 3 10 891.5000 39.7555
y 4 10 893.0000 35.3742
p-Values
Variable Contrast Raw
y linear 0.0104
y reg 0.0426
-
ヨンキー検定(両側検定)
proc corr kendall;var group y; run;
proc freq;tables y*group/norow nocol nopercent jt;
exact jt/mc; run;
123
Kendall の tau-b 相関係数, N = 40
H0: Tau=0 に対する Prob > |tau|
group y
group 1 -0.28285
0.021
-
ヨンキー検定の結果(FREQV8)
124
Jonckheere-Terpstra 検定
統計量 (JT) 284.5000
Z -2.3087
片側 Pr < Z 0.0105
両側 Pr > |Z| 0.0210 正確検定のモンテカルロ推定値
片側 Pr = |JT|
推定値 0.0207
99% 信頼下限 0.0170
99% 信頼上限 0.0244
サンプル数 10000
初期シード 603656001
-
ウイリアムス(Williams)検定
SASマクロWILP
データセット名{data=}, 群数{g=}, 有意水準{a=}, 群を表す変数{group=}, 反応変数{y=},対立仮説の方向{tail= 1:上側 2:下側}
125
OBS control group mean adjmean t wp wtc star
1 926 2 911.9 911.90 1.01022 0.15957 1.68830
2 926 3 891.5 891.50 2.47181 0.01027 1.76560 *
3 926 4 893.0 892.25 2.41808 0.01213 1.79073 *
-
Max t
proc multtest data=rbc permutation nsample=10000 seed=4989;
test mean(y);
class group;
contrast '1-234' -3 1 1 1;
contrast '12-34' -1 -1 1 1;
contrast '123-4' -1 -1 -1 3;
126
-
Max t法の実行結果
127
p-Values
Variable Contrast Raw Permutation
y 1-234 0.0224 0.0548
y 12-34 0.0104 0.0234
y 123-4 0.1491 0.3192
-
用量相関性検定間の関係
tij zij: ウイルコクソン
2
4123
2
3412
2
2341
412334122341
:t2
),,(:
ttt
tttMaxtMax
乗累積
),,(
:
234134114 tttMax
Williams
2 ijt
回帰分析:
2z ij
ヨンキー検定:
-
129
手法名 統計量 4群の統計量の例 結果(両側)
分散分析 対比較のtの2乗和 p=0.0548
回帰分析 対比較のtの和
p=0.0104
Tukey すべての対比較の 最大値
有意差なし
Dunnett 基準群との対比較の最大値
1-3有意
Scheffe 可能な比較のtの 最大値
有意差なし
Williams 単調性を前提に対照群との比較
3群から 有意
Jonckheere 対比較のウイルコクソンのzの和
p=0.0210
Max t 分割t統計量の最大値
p=0.0245
累積t2乗 分割t統計量の2乗和
p=0.0423
各手法とt(z)統計量との関連
2
34
2
24
2
23
2
14
2
13
2
12 tttttt
2
342423141312 )( tttttt
),,,,,( 342423141312 ttttttMax
),,( 141312 tttMax
)( tpossibleanyMax
),,( 234134114 tttMax
2
342423141312 )( zzzzzz
2
4123
2
3412
2
2341 ttt
),,( 412334122341 tttMax
-
対比の係数の設定法
130
13,1,5,7
5.6,5.0,5.2,5.3
5.3,10,3,1,0
,,,,,,
/,0
,,,,,,
4321
4321
4321
121
2121
CCCC
CCCC
CCC
kC
CCC
kk
ii
kk
-
対比の係数の設定法
131
0 1 3 10
C4=13
μ
C3=-1
C2=-5
C1=-7
-
期待値を最大にする対比
132
kk
iiii
i
iii
i
iiii
CCC
CCdC
dS
CCS
C
CYCE
,,,,,,
2,02
)1(
1
,
2121
2
2
の制約付での最大化
-
結果を得た後で,最大の対比
133 kk
iiii
i
iii
i
ii
YYYCCC
CYCYdC
dS
CYCS
C
YC
,,,,,,
2,02
)1(
1
2121
2
2
の制約付での最大化
-
結果を得た後で,最大の対比
134
2
2
)(
)(
)()(
)(
YYYC
YY
YYYY
YYYYC
YYC
iii
i
ii
iiii
ii
-
適合度
135
100%
)(
)(2
適合度は
のとき
適合度=
いは群間平方和を越えな
YYC
YY
YC
YC
ii
i
ii
ii
-
Scheffe の方法 検定統計量
• 検定統計量F
• 全ての対比 ci=(C1,C2, ... ,Ca) について
F≧F(φA,φE,α) のとき棄却
• シュワルツ(Schwarz)の不等式
136
1,
1
2
2
1
knCV
yCF Ak
i iiE
A
k
i ii
k
i
i
k
i
i
k
i
ii
kk
tsts
tttsss
1
2
1
2
2
1
2121 ...,,,;...,,, 任意の実数
-
Maximum Contrast Method Example of contrast
control low-dose mid-dose high-dose
(a) -3 -1 1 3 linear
(b) -5 -1 3 3 m-end
(c) -3 1 1 1 l-end
(d) -7 -5 -1 13 exp
(e) -3 -3 1 5 m-start
(f ) -1 -1 -1 3 h-start
137
-
Maximum Contrast Method Example of contrast
-3 -1 1 3 -5 -1 3 3 -3 1 1 1
138
(a) linear (b) m-end (c) l-end
-
Maximum Contrast Method Example of contrast
139
-7 -5 -1 13 -3 -3 1 5 -1 -1 -1 3 (d)exp (e)m-start (f) h-start
-
GLMのプログラム proc glm data=rbc outstat=out;class group; model y=group/ss1; contrast 'linear' group -3 -1 1 3; contrast 'reg' group -7 -5 -1 13; contrast 'l-end' group -3 1 1 1; contrast 'm-end' group -5 -1 3 3; contrast 'm-start' group -3 -3 1 5; contrast 'h-start' group -1 -1 -1 3; data out;set out;retain ssb 0;drop ss; If _source_=‘group‘ then ssb=ss; percent=ss*100/ssb; proc print;run;
140
-
調整しない解析結果 MF(model Fitness)=Z2/(F×DF)
141
OBS _NAME_ _SOURCE_ DF F (Z2) PROB ssb Percent
(MF)
1 y ERROR 36 . . 0.0 .
2 y group 3 2.78367 0.05476 8134.2 100.000
3 y linear 1 7.31817 0.01036 8134.2 87.632
4 y reg 1 4.41696 0.04265 8134.2 52.891
5 y m-end 1 8.28195 0.00669 8134.2 99.173
6 y m-start 1 5.76602 0.02163 8134.2 69.046
7 y h-start 1 2.17322 0.14912 8134.2 26.023
-
MULTTESTのプログラム
proc multtest data=rbc out=out permutation nsample=10000 seed=4989;
test mean(y);class group;
contrast 'linear' -3 -1 1 3;
contrast 'reg' -7 -5 -1 13;
contrast 'l-end' -3 1 1 1;
contrast 'm-end' -5 -1 3 3;
contrast 'm-start' -3 -3 1 5;
contrast 'h-start' -1 -1 -1 3;
proc print;run;
142
-
MULTTESTの実行結果
143
OBS _test_ _var_ _contrast_
_value_ _se_ _nval_
raw_p perm_p sim_se
1 MEAN y linear -4776 1765.48 36 0.01036 0.0249 .001558204
2 MEAN y reg -12960 6166.56 36 0.04265 0.0975 .002966374
3 MEAN y l-end -3264 1367.54 36 0.02237 0.0551 .002281753
4 MEAN y m-end -7536 2618.63 36 0.00669 0.0159 .001250887
5 MEAN y m-start
-6288 2618.63 36 0.02163 0.0533 .002246311
6 MEAN y h-start -2016 1367.54 36 0.14912 0.3089 .004620398
-
MIXEDによる最大対比法
proc mixed data=rbc; class group;
model y=group;
lsmestimate group
'linear' -3 -1 1 3,
'reg' -7 -5 -1 13,
'l-end' -3 1 1 1,
'm-end' -5 -1 3 3,
'm-start' -3 -3 1 5,
'h-start' -1 -1 -1 3
/ adjust=simulate(seed=4989);run; 144
-
MIXEDによる最大対比法 Least Squares Means Estimates Adjustment for Multiplicity: Simulated
効果 ラベル 推定値 標準誤差
自由度
t 値 Pr > |t| 調整済 P
group linear -119.40 44.1370 36 -2.71 0.0104 0.0308
group reg -324.00 154.16 36 -2.10 0.0426 0.1087
group l-end -81.6000 34.1884 36 -2.39 0.0224 0.0596
group m-end -188.40 65.4658 36 -2.88 0.0067 0.0209
group m-start -157.20 65.4658 36 -2.40 0.0216 0.0570
group h-start -50.4000 34.1884 36 -1.47 0.1491 0.3150 145
-
Maximum Contrast:m-end Perm-p=0.0177 MF=99.2%
146
-
3群の場合
147
-2 1 1
-1 0 1
-1 -1 2
-
完全に直線の場合
148
1 2 3
g
2
4
6
8
y
Source DF Type III SS F Value Pr > F g 2 40.0 20.0 8.00 0.0062 Contrast DF Contrast SS F Value Pr > F linear 1 40.0 40.0 16.00 0.0018 quadratic 1 0.0 0.00 0.00 1.0000
100%040
40
(MF)
適合率
(-1,2,-1): 2次の対比
02
2
22
321
312
31131
YYY
YYY
YYYYY
-
曲線的な関係がある場合
149
1 2 3
g
2
4
6
8
10
y
Source DF Type III SS F Value Pr > F g 2 93.3 18.7 0.0002 Contrast DF Contrast SS F Value Pr > F linear 1 40.0 16.0 0.0018 quadratic 1 53.3 21.3 0.0006
43%53.340
40
(MF)
適合率
02
2
321
312
YYY
YYY
-
150
降圧薬の実験データ
1 対照群 187 160 197 232 218 186 168 156 188 187
2 B 168 170 181 176 182 154 191 155 159 150
3 A 195 207 178 137 176 144 123 138 156 153
4 A+B 129 138 159 149 155 130 113 126 94 133
群 対照群 B A A+B
平均 188 161 169 133
SD 24 27 14 20
-
1 対照群 2 B群 3 A群 4 A+B群
一元配置分散分析 全体の平方和 32801.9 群間の平方和 15796.1 群内の平方和 17005.8 45.162y
187.9
160.7 168.6
132.6
151
-
二元配置のモデル μ:母平均 α:薬剤A β:薬剤B
Y1=μ Y2=μ+β
Y3=μ+α
Y4=μ+α+β
t12
t34
t13 t24 t23
t14 α α
β
β
152
-
二元配置のモデル
Y1=μ Y2=μ+β
Y3=μ+α
Y4=μ+α+β
t12(2.80)
t34(3.70)
t13(1.99) t23 t14
t24(2.89)
153
-
二元配置の分散分析表
要因 自由度 平方和 平均平方
F 値 Pr > F
A 1 5616.90 5616.90 11.89 0.0015
B 1 9985.60 9985.60 21.14
-
αの推定 検定は(t0-A+tB-AB)/2
2
)()( 0
0
4
3
2
01
BABA
BABA
AB
A
B
YYYY
YYYY
YY
YY
YY
YY
155
-
βの推定 検定は(t0-B+tA-AB)/2
2
)()( 0
0
4
3
2
01
AABB
AABB
AB
A
B
YYYY
YYYY
YY
YY
YY
YY
156
-
交互作用を含む場合,αβの推定 検定は(tB-AB –t0-A)/2 = (tA-AB-t0-B)/2
Aの有無によるBの効果の差
)()(
)(
0
0
4
3
2
01
YYYY
YYYY
YY
YY
YY
YY
ABAB
ABAB
AB
A
B
157
-
Fとt統計量
15.113
41.014.2189.11
3
41.02
)80.270.3(
2
)(
2
)99.189.2(
2
)(
14.212
)70.380.2(
2
)(
89.112
)89.299.1(
2
)(
22
0
22
0
22
0
22
0
BABA
BABA
AABBBA
ABABB
ABBAA
FFFF
tt
ttF
ttF
ttF
158
-
まとめ
2
)(
2
)(
2
)(
2
)(
3
6
2
1234
2
1324
2
3412
2
2413
2
34
2
24
2
23
2
14
2
13
2
12
ttttF
ttF
ttF
FFF
ttttttF
BA
B
A
BABA
159
t13 t24
t12
t34
1Y 2Y
3Y 4Y