医薬品開発におけるバイオマーカーの利用 · pgx evidence for the japanese in...

Pharmaceuticals & Medical Devices Agency

医薬品開発におけるバイオマーカーの利用


おことわり

2

本発表は、発表者の個人的見解に基づくものであり、PMDAの公式見解を示すものではありません。


本日の内容

バイオマーカーの利用について

DNA検査用試料の収集

検査用診断薬の同時開発

オフターゲット集団への医薬品開発

今後の取り組み

3


バイオマーカーの利用

4

Pharmaceuticals & Medical Devices Agency5

Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14:195-203(2013)

近年、BMを医薬品開発に活用した事例が増加

添付文書にPGx情報が反映された品目数


15

12

10

965

44

37

EGFRBcr‐AblVEGFHer2KRASPh+ chromosomeß2‐MGC‐KitOther

6

Ishiguro A et al, J Hum Genet, 58: 313-316 (2013)

抗悪性腫瘍薬領域で使用頻度の高いBM


警告への記載例

ラスブリカーゼ（遺伝子組換え）

1. 本剤投与によりアナフィラキシーショックを含む重篤な過敏症が発現するおそれがあ

るので、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、症状が発現した場合、直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと。［「3.副作用(1)重大な副作用」の項参照］2. 溶血性貧血あるいはメトヘモグロビン血症を起こすおそれがあるので、症状が発現した場合、直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと。［「3.副作用(1)重大な副作用」の項参照］3. 海外臨床試験において、グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損の患者に本剤を投与後、重篤な溶血性貧血が認められている。G6PD欠損又はその他の赤血球

酵素異常の有無については、家族歴の調査等十分に問診を行うこと。［【禁忌】の項参照］

（次の患者には投与しないこと）1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2. グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損の患者又はその他の溶血性貧血を

引き起こすことが知られている赤血球酵素異常を有する患者［溶血性貧血を引き起こすおそれがある。【警告】及び「3.副作用(1)重大な副作用」の項参照］

【警告】

【禁忌】


効能・効果への記載例

【効能・効果】1. CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫

※CD： cluster of differentiation 2. **免疫抑制状態下のCD20陽性のB細胞性リンパ増殖性疾患3. **ヴェゲナ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎4. インジウム (111In) イブリツモマブチウキセタン (遺伝子組換え) 注射液及びイットリウム (90Y) イブリツモマブチウキセタン (遺伝子組換え) 注射液投与の前投与 .

1. **本剤投与の適応となる造血器腫瘍の診断は、病理診断に十分な経験をもつ医師又は施設により行うこと。2. **CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫、免疫抑制状態下のCD20陽性のB細胞性リンパ増殖性疾患に

用いる場合は、免疫組織染色法又はフローサイトメトリー法等によりCD20抗原の検査を行い、陽性であることが確認されている患者のみに投与すること。3. **ヴェゲナ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎について

は、既存治療で十分な効果が得られない患者、疾患活動性が高い患者等に対して本剤の投与を考慮すること。

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

リツキシマブ（遺伝子組換え）

1. HER2過剰発現の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。2. HER2過剰発現が確認された胃癌の場合(1) 本剤による術後補助化学療法の有効性及び安全性は確立していない。(2) 接合部領域における原発部位、組織型等に関し

て【臨床成績】の項の内容を熟知し、適応患者の選択を行うこと。

○HER2過剰発現が確認された乳癌○HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌

【効能・効果】

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

トラスツズマブ（遺伝子組換え）


重要な基本的注意への記載例

【重要な基本的注意】

【臨床成績】

【薬物動態】

イリノテカン塩酸塩水和物


添付文書におけるPGｘ情報記載箇所の日米比較

10

1

5

1

3

14

23

2

7

17

16

191

2 系列1

系列2

系列3

系列4

系列5

系列6

Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012


Number of contexts with grading difference

(%)

Number of contexts without grading difference (%)

P value

Biomarker type 0.0048ME (n = 30) 24 (80%) 6 (20%)PT (n = 18) 6 (33%) 12 (67%)Others (n = 6) 3 (50%) 3 (50%)

Aim of biomarker use 0.0008Efficacy (n = 21) 7 (33%) 14 (67%)Safety (n = 33) 26 (79%) 7 (21%)

Therapeutic area 0.0025Oncology (n = 20) 7 (35%) 13 (65%)Others (n = 34) 26 (76%) 8 (24%)

Year of outcome in Japan 0.0104Before 1993 (n = 18) 16 (89%) 2 (11%)1994 - 2003 (n = 11) 6 (55%) 5 (45%)After 2004 (n = 25) 11 (44%) 14 (56%)

Company type 0.21

EU&US-based company (n = 33) 18 (55%) 15 (45%)

Japan-based company (n = 21) 15 (71%) 6 (29%)

PGx evidence for the Japanese in Japanese PIs 0.0002

Data on clinical endpoints (n = 13) 2 (15%) 11 (85%)

PK data only (n = 6) 3 (50%) 3 (50%)None (n = 35) 28 (80%) 7 (20%)

PGｘ情報記載箇所の比較


11


日米で記載箇所が異なった例とその要因

12

JAPAN USA Possible reason

Carbamazepine HLA-B*1502Information only(Other precaution)

Boxed Warning Genetic difference

Warfarin CYP2C9Information only(Clinical Pharmacology)

Indication and Usage

Clinical evidence in Japanese

Capecitabine DPDInformation only(Other precaution)

Contraindication

Genetic differenceAvailability of diagnostic agent



今後の課題

13

DNA検査用サンプルの収集、保管

バイオマーカーの適格性確認

民族的要因の考慮



Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)

国際的整合化の推進


DNA検査用試料の収集

14


Maliepaard M et al., Nature Review Drug Discovery, 12: 103-115 (2013)


治験での遺伝子検査用サンプル収集率

16

Warner AW et al, Clin Pharmacol Ther 89, 529-536 (2011)

全治験国際共同治験

・サンプル収集率には大きなばらつきがある

・後期の試験で収集率が低下


サンプル収集のためのハードルは？

17

Warner AW et al, Clin Pharmacol Ther 89, 529-536 (2011)


DNA検査用試料長期保存における課題

18

ゲノム薬理学を利用した検討についての正しい理解

•何を実施するのか・しないのか、その方法は？

バイアスを除去したサンプル収集

•組み入れ患者の一部で実施したPGｘ検査では、バイアスが生じ、

間違った解釈になる可能性がある

企業間でのサンプル収集方法や対応方法の統一

• 目的、収集プロセス、情報提供方法等の統一

国際的整合化

• 国際的なガイドライン作成など



19


コンパニオン診断薬等とは

20

有効性又は安全性の向上等の目的

当該医薬品の使用に不可欠な体外診断用医薬品又は医療機器

単に疾病の診断等を目的とする体外診断用医薬品又は医療機器を除く

具体的には以下の目的で使用されるもの① 効果がより期待される患者を特定するため② 特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定するため③ 用法・用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実施するため

（平成25年7月1日付け薬食審査発0701第10号、コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について）

コンパニオン診断薬等の範囲


当該医薬品の使用に不可欠な体外診断用医薬品又は医療機器

単に疾病の診断等を目的とする体外診断用医薬品又は医療機器を除く

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（平成25年7月1日付け事務連絡、コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する質疑応答集（Q&A）について）

① 診断薬等を使用して、治療薬の投与の可否や投与量の調節等を行って臨床試験が実施されるもの

② 治験薬の効能・効果、用法・用量、関連する使用上の注意において、当該診断薬等の使用により治験薬の投与の可否や投与量の調整等を行うことを具体的に示す予定のものなど

ＡＳＴ、ＡＬＴ、血清クレアチニン等の通常の生化学検査、血液学的検査、感染症における細菌の同定、感受性検査、日常診療の一貫として実施するような疾病の特定等に用いられる検査など

たとえば

たとえば

コンパニオン診断薬等とは


近年承認されたコンパニオン診断薬の事例

一般的名称医薬品の一般名（効能又は効果）

使用目的及び臨床的意義の概要

ALK融合遺伝子検出キット

クリゾチニブ（ALK融合遺伝子陽性の

切除不能な進行・再発の非小細胞性肺がん）

がん組織・細胞のALK融合遺伝子の検出ALK阻害剤（クリゾチニブ）の

適応を判定するための補助に用いる

CCR４キットモガムリズマブ（遺伝子組換え）

（再発又は難治性のCCR4陽性の成人T細胞性白血病リンパ種）

組織、細胞中（IHC法）又は血

液中の血球細胞表面上（FCM法）に発現するCCR4タンパクの検出

モガムリズマブ（遺伝子組換え）の適応を判定するための補助に用いる


コンパニオン診断薬に対する考え方

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（平成25年7月1日付け事務連絡、コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する質疑応答集（Q&A）について）

原則として、コンパニオン診断薬はセットとなる医薬品の承認申請と同時期に承認申請されるべき

• 同時申請が望ましいが、遅くとも医薬品の承認申請から1ヵ月以上遅れることがないようにコンパニオン診断薬等の承認申請を行う必要がある

• 医薬品申請者とコンパニオン診断薬申請者との連携が重要

• PMDA側も、医薬品審査部と診断薬審査部との連携が重要

• 医薬品開発の早期の段階からコンパニオン診断薬等の開発の可能性を十分に検討しておく

• 必要に応じてバイオマーカー等に関する検討ができるよう、治験時に、被験者の同意を得るなど必要な手続きを講じた上で、生体資料を収集・保管することも考慮する

そのために・・・



24


Trial design and available data

25

Ishiguro A et al, J Hum Genet, 58: 313-316 (2013)Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)


Number (%)

Characteristics PGx/BM-guided trial(n=58)

Trial without PGx/BM use(n=50)

Randomized 35 (60.3) 30 (60.0)BlindingDouble-blind 13 (22.4) 13 (26.0)Single-blind 0 2 (4.0)Open-label 45 (77.6) 35 (70.0)

ComparatorActive 21 (36.2) 19 (38.0)Supportive care 5 (8.6) 0Placebo 9 (15.5) 11 (22.0)None 23 (39.7) 20 (40.0)

Primary trial endpoint reportedDisease response 30 (51.7) 24 (48.0)Time to event(Survival or disease progression) 28 (48.3) 26 (52.0)

Study designPGｘ/BM Cohort 39 (67.2)* -PGx/BM stratified 0 -Enriched 26 (44.8)* -

LocationJapan 15 (25.9) 15 (30.0)Multi-region including Japan 7 (12.1) 6 (12.0)Without Japan 36 (62.1) 29 (58.0)

Orphan 21 (36.2) 18 (36.0)Non-orphan 37 (63.8) 32 (64.0)

Characteristics of key trials of anti-cancer drugs

*: Seven trials were classified as both of PGx/BM and enriched design. Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press

エンリッチメントのみでは、新たな未開発領域を生む可能性エビデンスを慎重に評価した上での開発戦略が必要


それぞれの視点の違い

医薬品開発の成功確率を高めるために、効果が確実に得られる対象集団に絞りたい

バイオマーカーに臨床的意義を示すことが研究の価値につながるので、陽性例で高い有効性が出ることに注目したい

陰性例でも有効性が認められるのであれば、開発対象を陽性例のみに限定した場合、本来医薬品を届けるべき患者に医薬品が届かなくなってしまうおそれがある

開発対象を陽性例のみに限定するのであれば、陰性例には効かないという根拠を提示すべき

27

開発者側・アカデミア側

規制当局側


早期の段階から陰性例の検討の必要性を視野に入れることが重要

原則として陽性例と陰性例の双方を開発早期の臨床試験に組み入れて検討する必要がある

28

バイオマーカーのカットオフ値の妥当性を判断するため

バイオマーカー陽性例と陰性例でのリスク・ベネフィットバランスの違いについて判断するため

陰性例でも検証的試験が必須という意味ではない

非臨床試験又は臨床試験データ（後ろ向きの解析結果も含む）などから、バイオマーカー陰性例に対して当該医薬品の有効性が示される可能性が極めて低い又は安全性に関する重大な懸念が強く示唆されるなど、バイオマーカー陰性例を臨床試験に組み込むべきでない相当の理由がある場合には、この限りでない


今後の取り組み

29


PMDA横断的プロジェクト

30

オミックスプロジェクト

医薬品等の開発に用いられるバイオマーカーに関する考え方の整理、オミックス関連情報の共有、ファーマコゲノミクス・バイオマーカー相談への対応等

コンパニオン診断薬プロジェクト

コンパニオン診断薬に関わる問題点の整理、ガイドライン等の作成


大学等研究機関病院等

○基準、ガイドライン等の早期作成○革新的な技術の実用化促進

研究等の成果革新的技術の習得

↓審査等の迅速化・

質の向上

人事交流による人材育成の推進

医薬品医療機器総合機構審査員の出向（派遣）

研究者の受入

革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業（平成24年度厚生労働省予算事業）

31

レギュラトリーサイエンティストの育成

↓適切な研究開発の

促進


国立衛研

• バイオマーカーの適格性を確保するために必要な試料品質要件の検討

• バイオマーカーの探索・検証に関する方法論・基準等の検討

• バイオマーカーに関する実験科学的レギュラトリーサイエンスに関する総合的検討

薬学研究科分子標的薬による免疫性副作用等のバイオマーカーの同定

1. 国際共同研究による、各民族での関連性と多型頻度の調査

名古屋市立大学

人材交流

医学研究科

腫瘍治療のための分子標的薬（抗体薬、プロテオソーム阻害薬等）の臨床研究でのバイオマーカーを活用した有効性と安全性の評価

市販後症例収集グループ

• モガムリズマブ

抗がん剤臨床研究グループ

• モガムリズマブ

• ボルテゾミブ

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名古屋市立大学でのプロジェクト

人材交流

• 分子標的薬の開発試験におけるバイオマーカー利用に関するガイドライン案の策定

• 国際共同治験におけるゲノムバイオマーカーの民族差に関するガイドライン案の策定

PMDA（オミックスプロジェクトチーム）

PMDA


さらなる医薬品開発の活性化、効率化へ

開発の早期段階からバイオマーカーの利用可能性を検討する

日本人に関するバイオマーカーのデータを取得

する

適切な情報共有により、バイオマーカーに関する理解を広める

PGｘサンプルは国際的に調和された方法で取得

しておく

コンパニオン診断薬等、バイオマーカー診断ツールを医薬品と同時に開発する

企業、アカデミア、当局での情報共有、連携、協力

ガイドライン等、体制の整備と強

化

バイオマーカーを用いた医薬品開発を活性化させるために

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PMDA 情報提供ホームページhttp://www.info.pmda.go.jp/

PMDAレギュラトリーサイエンスホームページhttp://www.pmda.go.jp/regulatory/index.html

Thank you for your attention

謝辞宇山佳明博士、永井尚美博士他、

PMDA臨床薬理・薬物動態グループメンバー PMDA横断的プロジェクトメンバー

オミックス、コンパニオン

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