【日本製薬工業協会シンポジウム】臨床試験 …2018/01/23 · 7. some notes on...

【日本製薬工業協会シンポジウム】臨床試験のestimandを理解するための因果推論 -因果推論の基礎とcausal estimand- 7. Some notes on estimation and testing in the regulatory setting & Discussion

2018年1月23日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース4

Estimand検討チーム

サノフィ株式会社渡邊大丞

1

http://www.jpma.or.jp/

発表構成

1. はじめに 2. Some notes on estimation and testing in the

regulatory setting 3. Discussion

2


セクション全体

JPMAレポート (2017) はPermutt (2016) の全訳を目的としたものではない

基本的にはPermutt氏の意見本発表者の意見または補足の場合には適宜を付している特にPermutt氏の意見であることを強調したい部分には”Permutt氏の

意見”等をつけて強調した式や定義の番号はJPMAレポート(2017)にしたがう

本シンポジウム（特にJPMA担当分）では，Permutt (2016)に記載されている用語を用いており，ICH E9(R1) step 2 ドキュ

メントで用いられているものと同じ用語が，別の意味で用いられている部分もあるため，注意されたい Estimand 「欠測」とは「データがないこと」を示す

3

TF4


参照

JPMAレポート (2017)

4

第3章 Permutt (2016) の解説 3.1 Introduction (Permutt (2016) の1 節) 3.2 因果推論の基本(Permutt (2016) の2 節+補足) 3.2.1 Causal estimand 3.2.2 因果推論に関する補足 3.2.2.1 治療効果 3.2.2.2 部分集団における因果効果 3.2.2.3 因果効果が推定可能となる条件 3.2.2.4 平均交換可能性についての補足 3.3 Taxonomy of estimand (Permutt (2016) の3 節) 3.3.1 De facto estimand/de jure estimand (Permutt (2016) の3.1.1 節) 3.3.2 Utility (Permutt (2016) の3.1.2 節) 3.3.2.1 [補足1]: 治療と死亡とアウトカムの関係についての整理 3.3.2.2 [補足2]: Utility estimand の計算のための準備(実薬群のみの場合) 3.3.2.3 [補足3]: Utility estimand の具体例(投与群を考慮する場合) 3.3.2.4 [補足4]: 観測された値のみによる群間差 3.3.3 Better-half (Permutt (2016) の3.1.2 節) 3.3.3.1 [補足1]: 本稿執筆者らによるbetter-half estimand の計算 3.3.4 LOCF とMMRM (Permutt (2016) の3.1.3 節) 3.3.5 Means in subsets (Permutt (2016) の3.2 節) 3.4 Some notes on estimation and testing in the regulatory setting (Permutt (2016) の4 節) 3.5 Discussion (Permutt (2016) の5 節)


3.4 Some notes on estimation and testing in the regulatory setting (Permutt (2016) の4 節) JPMAレポート（2017）の3.3.2節，3.3.3節そして3.3.5節で扱われてきたcausal estimandを用いて，NRCレポート (2010)で主として推奨されているde facto estimandの推定をすることについて検討する．またある条件のもとではbetter-half estimandがtotal direct effectの保守的な推定量になることを紹介する．

3.5 Discussion (Permutt (2016) の5 節) ここまで紹介してきたestimandの推奨用途について検討する．

5

１．はじめに


２．Some notes on estimation and testing in the regulatory setting

6


Permutt（2016）の主要テーマ

パラメータ（parameter） What should be estimated?

何を推定すべきか？

What can be estimated, how, and how well? 何が推定できるか？どのように推定できるか？いかによく推定できるか？

7

De facto estimand

LAO estimand LOCF estimator

JPMAレポート（2017）3.3.4節参照

悪い推定量

良い推定量


Utility estimandとbetter-half estimand

Utility estimand

Better-half estimand

8 JPMAレポート（2017）3.3.3節参照

JPMAレポート（2017）3.3.2節参照

稀であるが重篤な有害事象の発現割合で推定量が変動

非重篤な有害事象による試験治療中止が発生しても，妥当な推定が可能


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0AU_%7Bij%7D%20%3A%3D%20%5Cleft%5C%7B%5Cbegin%7Barray%7D%7Bll%7D%20U%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E6%AD%BB%E4%BA%A1%EF%BC%89%7D%20%5C%5C%20Y_%7Bij%7D%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E7%94%9F%E5%AD%98%EF%BC%89%7D%20%5Cend%7Barray%7D%5Cright.%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0AG_%7Bij%7D%20%3A%3D%20%5Cleft%5C%7B%5Cbegin%7Barray%7D%7Bll%7D%20Y_%7Bij%7D%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E6%8A%95%E4%B8%8E%E7%BE%A4%24i%24%E3%81%AE%E3%81%86%E3%81%A1%E3%80%81%E6%94%B9%E5%96%84%E3%81%AE%7D%5C%5C%20%26%20%5Cquad%5Ctextrm%7B%E5%A4%A7%E3%81%8D%E3%81%84%E3%81%BB%E3%81%86%E3%81%8B%E3%82%89%E5%8D%8A%E5%88%86%EF%BC%89%7D%20%5C%5C%20k%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E3%81%9D%E3%81%AE%E4%BB%96%EF%BC%89%7D%20%5Cend%7Barray%7D%5Cright.%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AU%5E*%20%26%3D%20%5Cfrac%7B1%7D%7Bn%7D%20%5Csum_%7Bj%3D1%7D%5En%20U_%7B2j%7D%20-%20%5Cfrac%7B1%7D%7Bn%7D%20%5Csum_%7Bj%3D1%7D%5En%20U_%7B1j%7D%5C%5C%5B5pt%5D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

「試験治療中止後のデータが取集されていない状況でのde facto effect」の推定と同様に推定が困難である． NRC（2010）では，試験治療中止や最終時点のアウトカムをモデル化す

る推定方法が示されている．不正確な多くの解析手法の中からモデルを選択することになる．

試験治療を中止した被験者の存在下でのアウトカムや試験治療中止割合の群間差を十分に説明できない．⇒比較の妥当性に問題

ある条件（利用可能な共変量で重要な差が説明可能など）を満たせば，正確なモデルを含む「潜在的なモデル集合」を探索することはできることもある（van der Laan and Rose (2011)）．

9

Direct effectの推定


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Btabular%7D%7B%7Cl%7Cc%7Cc%7Cc%7Cc%7C%20%7D%5Chline%0D%0A%E9%83%A8%E5%88%86%E9%9B%86%E5%9B%A3%E3%81%AE%E7%A8%AE%E9%A1%9E%20%26%20%E3%83%91%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%B3%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%20%26%20%24M_%7B1j%7D%24%20%26%20%E9%87%8D%E3%81%BF%24w_j%24%20%5C%5C%20%0D%0A%26%20%20%26%20%5Chspace%7B10pt%7D(%E5%AE%9F%E8%96%AC)%5Chspace%7B10pt%7D%20%26%20(%E3%83%97%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9C)%20%26%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A(1)%20principal%20stratum%20direct%20effect%20%26%20I%20%26%201%20%26%201%20%26%20%24M_%7B1j%7D%20%5Ccdot%20M_%7B2j%7D%24%20%5C%5C%0D%0A%5Chspace%7B15pt%7D%24M_%7B1j%7D%3D%20M_%7B2j%7D%3D1%24%20%26%20%26%20%26%20%26%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A(2)%20pure%20direct%20effect%20%26%20I%20%26%201%20%26%201%20%26%20%24M_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Ccline%7B2-4%7D%0D%0A%5Chspace%7B15pt%7D%24M_%7B1j%7D%3D1%24%20%26%20I%5Chspace%7B-1pt%7DI%5Chspace%7B-1pt%7DI%20%26%200%20%26%201%20%26%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A(3)%20total%20direct%20effect%26%20I%20%26%201%20%26%201%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%20%5C%5C%20%5Ccline%7B2-4%7D%0D%0A%5Chspace%7B15pt%7D%20%24M_%7B2j%7D%3D1%24%26%20I%5Chspace%7B-1pt%7DI%20%26%201%20%26%200%20%26%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%5Cend%7Btabular%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Btabular%7D%7B%7Cc%7Cc%7Cc%7Cc%7Cc%7Cc%7D%20%25%E8%A1%A8%E3%81%AF%E3%81%93%E3%81%93%E3%81%8B%E3%82%89%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%88%E3%81%A7%E3%81%99%0D%0A%5Chline%20%0D%0A%20%20%0D%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%E3%83%91%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%B3%20%20%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%26%20%24M_%7B1j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%5C%5C%0D%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%26%E3%80%80(%E5%AE%9F%E8%96%AC)%E3%80%80%26%20(%E3%83%97%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9C)%20%26%20%E3%80%80%26%E3%80%80%E3%80%80%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%0D%0A%20%20%20%20%20%20%20%20I%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%26%201%20%26%201%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%20%20%20%20%20%20%20%20I%5Chspace%7B-1pt%7DI%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%26%201%20%26%200%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%20%20%20%20%20%20%20%20I%5Chspace%7B-1pt%7DI%5Chspace%7B-1pt%7DI%20%20%20%20%20%20%26%200%20%26%201%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%20%20%20%20%20%20%20%20I%5Chspace%7B-1pt%7DV%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%26%200%20%26%200%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%5Cend%7Btabular%7D

試験治療中止後のデータが取集されていない状況では Direct effectの推定より容易でもロバストでもない． Pragmatic effectiveness estimandに対しても適切な推定量がない．

Pragmatic effectiveness estimandが最も興味のあるestimandではない場合に，複雑な統計手法を用いて推定することはせずに，（同じく複雑な統計手法が必要な）direct effectを推定することとしてもよいかもしれない．

10

De facto estimandの推定

Pragmatic effectiveness principle 臨床的な観点に基づく原則：「何を推定すべきか」服薬遵守が完璧でないこと，レスキュー治療の利用可能性等，

現実を想定した推定値で薬効を判断全被験者の結果を，中間事象（intercurrent event）発現の有無に関わら

ず追跡し，解析に用いる

再掲


Better-“half” estimand 【仮定】実薬群よりプラセボ群の方が試験治療完了割合が高い

実薬群の𝑝割が試験治療を完了したとする．（Bette-half estimandの）Cutoff値を実薬群の試験治療完了割合（𝒑割）とする．

「実薬群の試験治療を完了した被験者の結果」と「プラセボ群で改善の大きい方から𝒑割の被験者の結果」を比較すると解釈できる．

Total direct effect 実薬群の試験治療を完了した被験者の結果を，同じ被験者にプラセボを投与した場合の潜在的な結果と比較

11

Better-“half” estimand vs. Total direct effect （1/4）


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Btabular%7D%7B%7Cl%7Cc%7Cc%7Cc%7Cc%7C%20%7D%5Chline%0D%0A%E9%83%A8%E5%88%86%E9%9B%86%E5%9B%A3%E3%81%AE%E7%A8%AE%E9%A1%9E%20%26%20%E3%83%91%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%B3%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%20%26%20%24M_%7B1j%7D%24%20%26%20%E9%87%8D%E3%81%BF%24w_j%24%20%5C%5C%20%0D%0A%26%20%20%26%20%5Chspace%7B10pt%7D(%E5%AE%9F%E8%96%AC)%5Chspace%7B10pt%7D%20%26%20(%E3%83%97%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9C)%20%26%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%0D%0A(3)%20total%20direct%20effect%26%20I%20%26%201%20%26%201%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%20%5C%5C%20%5Ccline%7B2-4%7D%0D%0A%5Chspace%7B15pt%7D%20%24M_%7B2j%7D%3D1%24%26%20I%5Chspace%7B-1pt%7DI%20%26%201%20%26%200%20%26%20%5C%5C%20%5Chline%0D%0A%5Cend%7Btabular%7D

12


Better-half estimand

Better-“half” estimand

𝒑 = 𝟓のとき， better-half estimand


https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AG_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%3D%5Cfrac%7B1%7D%7Bn%7D%5Csum_%7Bj%3D1%7D%5EnG_%7B2j%7D-%5Cfrac%7B1%7D%7Bn%7D%5Csum_%7Bj%3D1%7D%5EnG_%7B1j%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0AG_%7Bij%7D%20%3A%3D%20%5Cleft%5C%7B%5Cbegin%7Barray%7D%7Bll%7D%20Y_%7Bij%7D%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E6%8A%95%E4%B8%8E%E7%BE%A4%24i%24%E3%81%AE%E3%81%86%E3%81%A1%E3%80%81%E6%94%B9%E5%96%84%E3%81%AE%E5%A4%A7%E3%81%8D%E3%81%84%E3%81%BB%E3%81%86%E3%81%8B%E3%82%89%E5%8D%8A%E5%88%86%EF%BC%89%7D%20%5C%5C%20k%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E3%81%9D%E3%81%AE%E4%BB%96%EF%BC%89%7D%20%5Cend%7Barray%7D%5Cright.%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AG_%7Bij%7D%20%3A%3D%20%5Cleft%5C%7B%5Cbegin%7Barray%7D%7Bll%7D%20Y_%7Bij%7D%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E6%8A%95%E4%B8%8E%E7%BE%A4%24i%24%E3%81%AE%E3%81%86%E3%81%A1%E3%80%81%E6%94%B9%E5%96%84%E3%81%AE%E5%A4%A7%E3%81%8D%E3%81%84%E3%81%BB%E3%81%86%E3%81%8B%E3%82%89%24p%24%E5%89%B2%E3%81%AE%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85%EF%BC%89%7D%20%5C%5C%20k%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E3%81%9D%E3%81%AE%E4%BB%96%EF%BC%89%7D%20%5Cend%7Barray%7D%5Cright.%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

記号の導入

Total direct effect

13


TF4


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0D%0Ae_j%3DY_%7B2j%7D-Y_%7B1j%7D%5Cquad(j%3D1%2C2%2C%5Cldots%2Cn)%20%5C%5C%0D%0AM_%7B2j%7D%3A%3D%5Cleft%5C%7B%5Cbegin%7Barray%7D%7Bll%7D1%20%26%5Ctextrm%7B%E5%AE%9F%E8%96%AC%E7%BE%A4%E3%81%AB%E5%89%B2%E4%BB%98%E3%81%91%E3%82%89%E3%82%8C%E3%81%9F%E3%81%A8%E3%81%8D%E3%81%AB%E8%A9%A6%E9%A8%93%E6%B2%BB%E7%99%82%E3%82%92%E5%AE%8C%E4%BA%86%7D%20%5C%5C%0D%0A0%20%26%20%5Ctextrm%7B%E5%AE%9F%E8%96%AC%E7%BE%A4%E3%81%AB%E5%89%B2%E4%BB%98%E3%81%91%E3%82%89%E3%82%8C%E3%81%9F%E3%81%A8%E3%81%8D%E3%81%AB%E8%A9%A6%E9%A8%93%E6%B2%BB%E7%99%82%E3%82%92%E4%B8%AD%E6%AD%A2%7D%5Cend%7Barray%7D%5Cright.%0D%0A%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AT%3D%5Cfrac%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20e_j%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%3D%5Cfrac%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B2j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D-%5Cfrac%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B1j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AB%3D%5Cfrac%7B(k%5Ctextrm%7B%E3%82%92%E9%99%A4%E3%81%84%E3%81%9F%7DG_%7B2k%7D%5Ctextrm%7B%E3%81%AE%E7%B7%8F%E5%92%8C%7D)%7D%7B%5C%23%5C%7Bj%3AG_%7B2j%7D%5Cneq%20k%5C%7D%7D%20-%5Cfrac%7B(k%5Ctextrm%7B%E3%82%92%E9%99%A4%E3%81%84%E3%81%9F%7DG_%7B1k%7D%5Ctextrm%7B%E3%81%AE%E7%B7%8F%E5%92%8C%7D)%7D%7B%5C%23%5C%7Bj%3AG_%7B1j%7D%5Cneq%20k%5C%7D%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

推定が困難なtotal direct effectよりもbetter-“half” estimandは保守的となる．そのため，better-“half” estimandの良い推定量は，total direct

effectに対しては保守的な推定量となる． Permutt(2016)では，TとBの比較を言及しているが，ここでの

better-“half” estimandは𝑴𝟐𝟐 = 𝟏のみではなく全体を対象としている

点に注意する． 14


TF4

TF4


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bccl%7D%0D%0A%5Cvspace%7B1.3mm%7DG_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%20%26%3D%26%202%2F3%20%5C%5C%0D%0A%5Cvspace%7B0.5mm%7DT%26%3D%263%2F2%20%5C%5C%0D%0AB%26%3D%261%20%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0A%5Cbegin%7Btabular%7D%7Bccccccc%7D%5Chline%0A%24j%24%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%20%26%20%24M_%7B1j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%20%26%20%24G_%7B2j%7D%24%20%26%20%24G_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Chline%0A1%20%26%201%20%26%201%20%26%208%20%26%207%20%26%208%20%20%20%20%26%207%20%20%5C%5C%0A2%20%26%201%20%26%201%20%26%208%20%26%207%20%26%208%20%20%20%20%26%207%20%20%20%20%5C%5C%20%0A3%20%26%201%20%26%201%20%26%207%20%26%206%20%26%207%20%20%20%20%26%206%20%20%20%20%5C%5C%0A4%20%26%201%20%26%200%20%26%207%20%26%204%20%26%207%20%20%20%20%26%20%24k%24%20%5C%5C%0A5%20%26%200%20%26%201%20%26%205%20%26%206%20%26%20%24k%24%20%26%206%20%20%20%20%5C%5C%0A6%20%26%200%20%26%200%20%26%204%20%26%203%20%26%20%24k%24%20%26%20%24k%24%20%5C%5C%20%20%5Chline%0A%5Cend%7Btabular%7D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0Ap%3D6.7%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

Better-“half” estimand のイメージ（プラセボの方が完了割合が小さい場合）

15

実薬プラセボ

試験治療完了例

試験治療中止例：に置き換える

よい

この人もに置き換えなければ，平均因果効果にが残ってしまう． → 実薬群の全ての試験治療完了例がbetter-“half” estimandに含まれない． → Total direct effectは実薬群の全ての試験治療完了例が含まれる．


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Ctextcolor%5Brgb%5D%7B0.2%2C0.3%2C0%7D%7Bk%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Ctextcolor%5Brgb%5D%7B0.2%2C0.3%2C0%7D%7Bk%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

Better-“half” estimandを推定する際のcutoff値

Truncation pointは実薬群の実際の試験治療完了割合に一致させる必要はない．プラセボ群の方が試験治療完了割合が小さい場合

実薬群の試験治療完了割合にすると，better-“half” estimandの推定値に定数𝑘が残ってしまう．

実薬群の試験治療完了割合より小さくすると，better-“half” estimandの推定値は，実薬群の試験治療を完了した被験者の部分集団を対象とした保守的な推定値となる．

一般的に，total direct effectの保守的な推定量にはならない．

患者の部分集団に対して良い結果を与える，という意味で薬剤が有効であることが分かることは，有益になることがあるかもしれない．ある臨床状況（例えば，有害な後遺症がない症候性疾患）では有効な

薬剤を見つけるまで試すことがある． 16

TF4

TF4


エンリッチメントデザイン薬剤の効果がありそうな部分集団を探索する．その部分集団で本当に効果があるか検証するためにランダム化比較試

験を実施する．ランダム化治療中止デザイン

一定期間試験治療を受け，事前規定された基準（例えば，その期間の結果が良かった被験者）を満した被験者のみを，ランダム化して行う試験．

これら試験デザインは，pragmatic effectiveness principleに従わないものの，適切な状況はある．

並行群間比較デザインで，better-half estimandを推定することまたはtotal direct effectを保守的に推定することは，効率性が落ちるが，同様の目的を達成することができる．

17

エンリッチメントデザインとの関係


主要テーマ：パラメータ（parameter） What can be estimated, how, and how well?

Utility estimand 発現割合が低いと変動しやすく，実用的ではない．

Better-half estimand 非重篤な有害事象による試験治療中止でも推定可能になることもある．

Direct effect 試験治療中止後のデータが取集されていない状況では推定が困難 Pragmatic effectiveness estimandが興味のあるestimandではない

状況で用いることが可能かもしれない． Total direct effect

プラセボ群の方が試験完了割合が高い場合，better-“half” estimandで保守的に推定が可能

エンリッチメントデザインと同じ目的を達成することができる． 18

JPMAレポート3.4節のまとめ


３．Discussion

19


Discussion (1/4)

計画された最終時点での全被験者の実際の状態に興味がある場合服薬遵守状況に関わらず，データを収集し評価すべきである．

実際に観測された（de facto）応答変数の平均値で評価可能．死亡や重篤な有害事象の場合は複合エンドポイントにすべき．

もし死亡が治療と関連する場合は，utility以外はない．関連がないと強く信じられる場合は，生存者のみの結果で比較．

全体のutility のバイアスの入った，ばらつきの小さい推定値と解釈すべき．

詳細は，JPMAレポート（2017）3.3.2.4節参照

20

（Permutt氏の意見）


Discussion (2/4)

計画された最終時点よりも早い時点での状態で十分な場合例えば100年の試験を実施した場合

全ての患者は試験最終時点で死亡しているだろう．興味は，死亡した時点と患者の（生存時の）QOL

利用可能な観測値に対するいくつかの要約指標（MMRM，LAO）死亡前のQOLに類似しているかは，注意深く議論しなければならない．

寛解による試験治療の中止 → どれだけ早く，どれだけ寛解したかが重要．

治療に耐えられず，試験治療を中止 → 耐えられていた期間のベネフィットは重要ではない．

21



Discussion (3/4)

部分集団における効果で十分な場合有効な患者集団とそうでない患者集団に分けられる場合，有効な患者集

団を特定することで十分である．ランダム化治療中止デザインのようなエンリッチメントデザインが推奨され

てきた．ランダム化前の不遵守患者除外が成功しないこともある．

Better-half methodは，ランダム化後にエンリッチメントしているため，better-half estimandに基づく推定も有益である．

22



Discussion (4/4)

National Research Council（2010）で提案されている手法試験治療中止後のデータも観測した上で，（missing at random [MAR]を

仮定した）複雑なモデル（selection model, multiple imputationなど）を用いた推測を行う方法．

同じ手法をdirect effectの推定に使用することができる．試験治療中止後のデータを収集していない場合，ほとんど正当性がない．この状況で，欠測メカニズムをMARと仮定すると，規制当局の興味のある

estimandに対する適切な推定値を与えないであろう．

23



1.National Research Council (2010). The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. National Academic Press.

2.Permutt, T. (2016). “A taxonomy of estimands for regulatory clinical trials with discontinuations”. Statistics in medicine, 35(17) pp.2865–2875.

3.Van der Laan, M. J. and S. Rose (2011). Targeted learning: causal inference for observational and experimental data. Springer Science & Business Media.

4.JPMA (2017). 臨床試験の estimand を理解するための因果推論．Avaliable at: http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/estimand.html [Accessed 2017/6/22]（資料中では「JPMAレポート(2017)として引用」）

24

参考文献


http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/estimand.html

Back up

25


26

Better-“half” estimand vs. Total direct effect 途中計算

TF4


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bccl%7D%0D%0A%5Cvspace%7B1mm%7DG_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%20%26%3D%26%20%5Cdfrac%7B8%2B8%2B7%2B7%2Bk%2Bk%7D%7B6%7D-%5Cdfrac%7B7%2B7%2B6%2Bk%2B6%2Bk%7D%7B6%7D%3D%5Cdfrac%7B2%7D%7B3%7D%20%5C%5C%20%26%26%5C%5C%0D%0A%5Cvspace%7B0.5mm%7DT%26%3D%26%5Cdfrac%7B8%2B8%2B7%2B7%7D%7B4%7D-%5Cdfrac%7B7%2B7%2B6%2B4%7D%7B4%7D%3D%5Cdfrac%7B3%7D%7B2%7D%20%5C%5C%20%26%26%20%5C%5C%0D%0AB%26%3D%26%5Cdfrac%7B8%2B8%2B7%2B7%7D%7B4%7D-%5Cdfrac%7B7%2B7%2B6%2B6%7D%7B4%7D%3D1%20%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0A%5Cbegin%7Btabular%7D%7Bccccccc%7D%5Chline%0A%24j%24%20%26%20%24M_%7B2j%7D%24%20%26%20%24M_%7B1j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B2j%7D%24%20%26%20%24Y_%7B1j%7D%24%20%26%20%24G_%7B2j%7D%24%20%26%20%24G_%7B1j%7D%24%20%5C%5C%20%5Chline%0A1%20%26%201%20%26%201%20%26%208%20%26%207%20%26%208%20%20%20%20%26%207%20%20%5C%5C%0A2%20%26%201%20%26%201%20%26%208%20%26%207%20%26%208%20%20%20%20%26%207%20%20%20%20%5C%5C%20%0A3%20%26%201%20%26%201%20%26%207%20%26%206%20%26%207%20%20%20%20%26%206%20%20%20%20%5C%5C%0A4%20%26%201%20%26%200%20%26%207%20%26%204%20%26%207%20%20%20%20%26%20%24k%24%20%5C%5C%0A5%20%26%200%20%26%201%20%26%205%20%26%206%20%26%20%24k%24%20%26%206%20%20%20%20%5C%5C%0A6%20%26%200%20%26%200%20%26%204%20%26%203%20%26%20%24k%24%20%26%20%24k%24%20%5C%5C%20%20%5Chline%0A%5Cend%7Btabular%7D%0A%5Cend%7Balign*%7D

27

Total direst effectに対する保守的な推定量（1/3）

共通の値


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0D%0A%5Ctextrm%7B%E5%AE%9F%E8%96%AC%E7%BE%A4%E3%82%88%E3%82%8A%E3%83%97%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9C%E7%BE%A4%E3%81%AE%E6%96%B9%E3%81%8C%E8%A9%A6%E9%A8%93%E5%AE%8C%E4%BA%86%E5%89%B2%E5%90%88%E3%81%8C%E9%AB%98%E3%81%8B%E3%81%A3%E3%81%9F%E3%81%A8%E3%81%97%E3%80%81%E5%AE%9F%E8%96%AC%E7%BE%A4%E3%81%AE%24p%24%E5%89%B2%7D%5C%5C%0D%0A%5Ctextrm%7B%E3%81%8C%E8%A9%A6%E9%A8%93%E6%B2%BB%E7%99%82%E3%82%92%E5%AE%8C%E4%BA%86%E3%81%97%E3%81%9F%E3%81%A8%E3%81%99%E3%82%8B%EF%BC%8E%7D%5C%5C%20%5B1mm%5D%0D%0A(M_%7B2j%7D%2CM_%7B1j%7D%2CY_%7B2j%7D%2CY_%7B1j%7D)%3A%5Ctextrm%7B%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85%24j%24%E3%81%AE%E6%BD%9C%E5%9C%A8%E7%9A%84%E3%81%AA%E7%B5%90%E6%9E%9C%24(j%3D1%2C2%2C%5Cldots%2Cn)%24%7D%5C%5C%20%5B2mm%5D%0D%0AG_%7Bij%7D%20%3A%3D%20%5Cleft%5C%7B%5Cbegin%7Barray%7D%7Bll%7D%20Y_%7Bij%7D%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E6%8A%95%E4%B8%8E%E7%BE%A4%24i%24%E3%81%AE%E3%81%86%E3%81%A1%E3%80%81%E6%94%B9%E5%96%84%E3%81%AE%E5%A4%A7%E3%81%8D%E3%81%84%E3%81%BB%E3%81%86%E3%81%8B%E3%82%89%24p%24%E5%89%B2%E3%81%AE%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85%EF%BC%89%7D%20%5C%5C%20k%20%26%20%5Ctextrm%7B%EF%BC%88%E3%81%9D%E3%81%AE%E4%BB%96%EF%BC%89%7D%20%5Cend%7Barray%7D%5Cright.%20%5C%5C%20%5B1cm%5D%0D%0AS_i%20%20%3A%20%5Ctextrm%7B%E6%8A%95%E4%B8%8E%E7%BE%A4%24i%24%E3%81%A7%E3%80%81%E6%94%B9%E5%96%84%E3%81%AE%E5%A4%A7%E3%81%8D%E3%81%84%E3%81%BB%E3%81%86%E3%81%8B%E3%82%89%24p%24%E5%89%B2%E3%81%AE%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85%E3%81%AE%24G_%7Bij%7D%24%E3%81%AE%E7%B7%8F%E5%92%8C%20%7D(i%3D1%2C2)%0D%0A%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AS_1%3D%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnG_%7B1j%7D-%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5Enk%5Ccdot(1-M_%7B2j%7D)%5Chspace%7B1mm%7D%2C%5Chspace%7B1mm%7D%0D%0AS_2%3D%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnG_%7B2j%7D-%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5Enk%5Ccdot(1-M_%7B2j%7D)%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0A%5Ctextrm%7B%E3%82%82%E3%81%97%E7%BE%A4%24i%24%E5%86%85%E3%81%A7%E8%A9%A6%E9%A8%93%E6%B2%BB%E7%99%82%E3%82%92%E5%AE%8C%E4%BA%86%E3%81%99%E3%82%8B%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85(%24M_%7Bij%7D%3D1%24)%E3%81%AE%E5%BF%9C%E7%AD%94%E5%A4%89%E6%95%B0%E3%81%AE%E5%80%A4%E3%81%8C%EF%BC%8C%E8%A9%A6%E9%A8%93%E6%B2%BB%E7%99%82%7D%5C%5C%0A%5Ctextrm%7B%E3%82%92%E4%B8%AD%E6%AD%A2%E3%81%99%E3%82%8B%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85(%24M_%7Bij%7D%3D0%24)%E3%81%AE%E5%BF%9C%E7%AD%94%E5%A4%89%E6%95%B0%E3%81%AE%E5%80%A4%E4%BB%A5%E4%B8%8A%E3%81%A7%E3%81%82%E3%82%8C%E3%81%B0%7D%0A%5Cend%7Barray%7D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0D%0A%5Ctextrm%7B%E5%90%84%E6%8A%95%E4%B8%8E%E7%BE%A4%E3%81%AE%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85%E6%95%B0%E3%81%8C%E5%90%8C%E3%81%98%E5%A0%B4%E5%90%88%E3%80%81%7D%5C%5C%0D%0A%5Ctextrm%7B%E6%94%B9%E5%96%84%E3%81%8C%E5%A4%A7%E3%81%8D%E3%81%84%24%5Csum_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%24%E4%BE%8B%E3%81%AE%E8%A2%AB%E9%A8%93%E8%80%85%7D%0D%0A%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D



28


群1で改善が大きい∑ 𝑀2𝑗𝑁𝑗=1 名の被験者の𝑌1𝑗の総和

群2に割付られた場合に試験治療を完了する ∑ 𝑀2𝑗𝑁𝑗=1 名の被験者の𝑌1𝑗の総和


https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0D%0A%5Ctextrm%7BTotal%20direct%20effect%7D%3A%20T%3D%5Cdfrac%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B2j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D-%5Cdfrac%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B1j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%5C%5C%5Cvspace%7B2mm%7D%0D%0A%5Ctextrm%7BBetter-%7D%5Chspace%7B-2mm%7D%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%20estimand%7D%3A%20B%3D%5Cdfrac%7B(k%5Ctextrm%7B%E3%82%92%E9%99%A4%E3%81%84%E3%81%9F%7DG_%7B2j%7D%5Ctextrm%7B%E3%81%AE%E7%B7%8F%E5%92%8C%7D)%7D%7B%5C%23%5C%7Bj%3AG_%7B2j%7D%5Cneq%20k%5C%7D%7D%20-%5Cdfrac%7B(k%5Ctextrm%7B%E3%82%92%E9%99%A4%E3%81%84%E3%81%9F%7DG_%7B1j%7D%5Ctextrm%7B%E3%81%AE%E7%B7%8F%E5%92%8C%7D)%7D%7B%5C%23%5C%7Bj%3AG_%7B1j%7D%5Cneq%20k%5C%7D%7D%3D%5Cdfrac%7BS_2-S_1%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%0D%0A%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AT-B%0D%0A%26%3D%5Cfrac%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B2j%7D-%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B1j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D-%5Cfrac%7BS_2-S_1%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%3D%5Cfrac%7BS_2-%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B1j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D-%5Cfrac%7BS_2-S_1%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%20%5C%5C%0D%0A%26%3D%5Cfrac%7BS_1%5Chspace%7B1mm%7D-%5Chspace%7B1mm%7D%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%5Ccdot%20Y_%7B1j%7D%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%5Cgeq0%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Csum_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

29



https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0D%0A%5Ctextrm%7B%24G%5E*_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%24%E3%81%AE%E4%B8%8D%E5%81%8F%E6%8E%A8%E5%AE%9A%E9%87%8F%E3%81%AF%EF%BC%8C%24T%24%E3%81%AB%E5%AF%BE%E3%81%99%E3%82%8B%E4%BF%9D%E5%AE%88%E7%9A%84%E3%81%AA%E6%8E%A8%E5%AE%9A%E9%87%8F%7D%5C%5C%0D%0A%5Ctextrm%7B%E3%81%A8%E3%81%AA%E3%81%A3%E3%81%A6%E3%81%84%E3%82%8B%EF%BC%8E%7D%0D%0A%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Ctextrm%7B%24G_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%24%E3%81%AFtotal%20direct%20effect(%24T%24)%E3%82%88%E3%82%8A%E5%B0%8F%E3%81%95%E3%81%8F%E3%81%AA%E3%82%8B%EF%BC%8E%7D%20%5C%5C%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0A%5Cbegin%7Barray%7D%7Bl%7D%0D%0A%5Ctextrm%7B%24%7CG_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%7C%5Cleq%7CB%7C%24%E3%81%AB%E3%81%AA%E3%82%8B%E3%81%9F%E3%82%81%EF%BC%8C%24G_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%24%E3%81%AE%E6%96%B9%E3%81%8C%24B%24%E3%82%88%E3%82%8A%E4%BF%9D%E5%AE%88%E7%9A%84%E3%81%AA%E7%B5%90%E6%9E%9C%7D%20%5C%5C%0D%0A%5Ctextrm%7B%E3%81%AB%E3%81%AA%E3%82%8B(%24N%3D%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5E6M_%7B2j%7D%24%E3%81%AE%E3%81%A8%E3%81%8D%E3%81%AF%E5%90%8C%E3%81%98%E5%80%A4)%EF%BC%8E%7D%0D%0A%5Cend%7Barray%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

https://texclip.marutank.net/#s=%5Cbegin%7Balign*%7D%0D%0AG_%7B%5Ctextrm%7B%E2%80%9Chalf%22%7D%7D%5E*%3D%5Cfrac%7BS_2-S_1%7D%7Bn%7D%2C%20%5Cquad%0D%0AB%3D%5Cfrac%7BS_2-S_1%7D%7B%5Csum%5Climits_%7Bj%3D1%7D%5EnM_%7B2j%7D%7D%0D%0A%5Cend%7Balign*%7D

【日本製薬工業協会シンポジウム】 臨床試験 …2018/01/23 · 7. some notes on...

Documents

【日本製薬工業協会シンポジウム】臨床試験 …2018/01/23 · 7. some notes on...