「データベース活用事例紹介シンポジウム」€¦ ·...

医薬品評価委員会シンポジウムプログラム

「データベース活用事例紹介シンポジウム」

日時：平成 23 年 11 月 7 日（月） 13 時 30 分～17 時 30 分場所：日本橋公会堂４階ホール

司会：委員会ＴＦリーダー鍵村達夫統計・ＤＭ部会運営幹事木村友美

13:30－13:40 開会挨拶医薬品評価委員会委員長川口政良医療データベース活用事例 13:40－14:10 大規模自動データベースを用いたコホート研究 - 診療記録型データベースの研究事例-

日本ベーリンガーインゲルハイム鍵村達夫 14:10－14:40 市販の診療記録データベースを利用した経験から可能性と限界と・・・

RMP に向けて大日本住友製薬株式会社兼山達也

14:40－15:10 処方箋データベースを用いた DPP-4 阻害薬とスルホニルウレア薬の併用におけるリスク最小化策の評価

第一三共株式会社塩境一仁

15:10 – 15:30 ＜休憩＞

15:30－16:00 Regulatory Action のインパクトの検討：ドパミン受容体作動薬について東京大学大場延浩

16:00－16:30 がん化学療法による悪心嘔吐予防における制吐薬適正使用ガイドラインの遵守傾向～分散型研究ネットワークの実装～

浜松医科大学堀雄史 16:40－17:25 パネルワークショップ「医薬品の開発、安全性監視への医療データベース活用について」

司会：委員会ＴＦ委員松下泰之統計・ＤＭ部会運営幹事木村友美

医薬品医療機器総合機構安全第一部長池田三恵先生浜松医科大学がん教育研究センター堀雄史先生東京大学医学部薬剤疫学講座佐藤嗣道先生東京大学医学部薬剤疫学講座大場延浩先生日本ベーリンガーインゲルハイム鍵村達夫大日本住友製薬株式会社兼山達也第一三共株式会社塩境一仁

17:25－17:30 閉会挨拶医薬品評価委員会副委員長花輪正明

大規模自動データベース大規模自動データベースをを用いた用いたコホート研究コホート研究

-- 診療記録型データベースの研究事例診療記録型データベースの研究事例--

日本ベーリンガーインゲルハイム

鍵村達夫

事例紹介事例紹介

日本人高血圧症患者を対象にした、脳・心血管系イベント、糖尿病の新規発症および新たな透析導入に関するデータベースを用いたコホート研究

2011/11/7 2

研究動機研究動機

特定使用成績調査

◦ 高血圧症患者の3年間の追跡調査

脳・心血管系イベント

糖尿病の新規発症

新たな透析導入

イベント発生率の背景発生率の推定！

◦ 高血圧の治療環境の変化

ARB製剤の使用（2005～）

2011/11/7 3

医療情報２次利用データベース医療情報２次利用データベース

レセプトデータベース

◦ レセプト（診療報酬明細）由来の二次利用DB

処方データベース処方デタ

◦ 調剤薬局での処方由来の二次利用DB

診療記録データベース

◦ 電子化された医療情報（電子カルテ）由来の二次利用DB

2011/11/7 4

メディカル・データ・ビジョンメディカル・データ・ビジョン（（MDV)MDV)データベースデータベース国内16病院の医療機関の会計情報・検査結果由来の匿名化データベース

◦ 平均病床数（300床）

診療会計明細情報診療会計明細情報

◦ 約100万人（2003年1月～）

血液検査結果

◦ 41万人（2004年1月～）

www.mdv.co.jp/

2011/11/7 5

MDVMDVデータベースデータベース

◦ 点数・会計情報

投薬（1日量・日数），手術，注射，検査

◦ 患者基本情報

性別，年齢，診療科

◦ レセプト病名

開始日，終了日，転記。ICD10病名・疾病名コード

◦ DPC請求情報

◦ 血液検査結果

◦ バイタルサインの結果はなし

2011/11/7 6

スケジュールスケジュール

事前打ち合わせ開始事前集計データの入手プロトコールの検討開始

2010.2

提供契約デタ定義の検討

2010.4

2011/11/7 7

データ定義の検討倫理委員会の承認

プロトコール完成2010.6

抽出データの入手 2010.6

論文案作成 2010.9

投稿 2010.11

危惧された問題（危惧された問題（1/21/2））

研究対象疾患のデータベース上の規模

日本人患者集団の代表としての妥当性

◦ MDVデータは，病院データベース

病院に来ない患者のデータはない病院に来ない患者のデタはない

治療経過情報を有し得ない可能性患者は診療所への来院はじまり，疾患の進展により高度医療を提供できる基幹病院に移動，さらに退院，通院から診療所へ移動

特定病院の診療情報の蓄積

2011/11/7 8

危惧された問題（危惧された問題（2/22/2））

研究対象は高血圧患者なのに血圧値がない

◦ 高血圧重症度は不明（重症度は交絡要因）

◦ 合併症，治療薬で調整

イベントの定義

◦ （レセプト）診断名

◦ 治療行動

◦ 検査値

2011/11/7 9

データベース研究の実施前データベース研究の実施前

研究対象疾患のデータベース上の規模

◦ コホートの規模

高血圧患者の患者数

日本人患者集団の代表としての妥当性日本人患者集団の代表としての妥当性

◦ 既知の疫学データとの比較

くも膜下出血患者のDB上の有病率

高血圧治療薬の内訳

主要な合併症の内訳

2011/11/7 10

研究プロトコールの構成研究プロトコールの構成1. 要旨

2. 目的

3. 研究の背景

4. 研究デザインと調査期間4.1 研究デザイン

4.2 研究の限界

5. 対象5.1 対象組入れ基準

9. 統計解析9.1 解析モデル9.2 解析集団9.3 解析方法9.4 例数設定の根拠

10. データマネジメント11. 生体学的試料12 研究の管理と規制条件の詳細

5.2 対象除外基準

6. 実施手順

7. 観察項目7.1 観察項目一覧

7.2 曝露

7.3 アウトカム

7.4 共変量

8. 安全性

2011/11/7 11

12. 研究の管理と規制条件の詳細12.1 守秘義務12.2 規制条件の遵守と監査12.3 品質管理と品質保証12.4 研究内容および結果の公開12.5 利益相反

13. 文献一覧14. 付録

データベース研究のプロトコールの構成は下記を参照製薬協医薬品評価委員会統計・DM部会TF7：薬剤疫学研究入門そのデザインと解析－製薬企業の臨床開発部門で働く生物統計家のために－，2010. http://www.jpma.or.jp/jpmashop/order/index.php

2.2.目的目的

日本人高血圧症患者を対象に、降圧薬治療下での以下のイベント発現の実態を把握する◦ 脳・心血管系イベント脳心血管系イベント

脳血管系イベント（脳梗塞，脳出血，くも膜下出血）心血管系のイベント（心筋梗塞，狭心症の悪化による入院，心不全による入院）

◦ 糖尿病の新規発症イベント◦ 新たな透析導入イベント◦ 糖尿病性合併患者の新たな透析導入イベント

2011/11/7 12

4.4.研究デザインと研究デザインと調査調査期間期間

MDVデータベースを用いたコホート研究

コホートの定義：20,686例

◦ MDV（Medical Data Vision）のデータベース上で，高血圧症と診断

◦ 2006年1月～12の期間に一度以上来院のあるもの

調査期間

◦ 2009年12月までのその後の3年間を調査期間

◦ この期間の最初の来院日を追跡開始日

2011/11/7 13

5.5. 対象対象対象組入れ基準◦ 登録期間を含んでそれ以前に高血圧症と診断されたもの。

ICD10 –傷病名コードにより定義

対象除外基準◦ 制癌剤が登録日を含む登録日以前に投与された患者

YJCode(上4桁)－レセプト電算コードにより定義

◦ HIV治療薬が登録日を含む登録日以前に投与された患者

YJCode(上4桁)－レセプト電算コードにより定義

登録期間（2006年1月～12月）に一度以上来院最初の降圧薬処方日を追跡開始日

2011/11/7 14

対象コホート対象コホート

コホートの定義

◦ 高血圧患者（20,686例）

治療経過情報（3年間の追跡調査）

◦ 平均観察年数 2 56年（SD1 42）平均観察年数 2.56年（SD1.42）

◦ 観察完了率 59.5%

2011/11/7 15

6. 6. 実施手順実施手順

1. データベース上でのコホートの特定

2. コホート集団の背景情報の抽出

3. コホート集団の2009年6月まで観察情報の抽出報の抽出

4. アウトカム，共変量変数の誘導

5. 解析

6. 報告

2011/11/7 16

7. 7. 観察観察項目項目(1/2)(1/2)性別，年齢（登録時点）登録日，追跡終了日（2009年12月以前の最新の観察日），高血圧診断日（最初に高血圧症の病名の付いた日）合併症◦ 糖尿病、高脂血症、脳血管障害、心筋梗塞、狭心症、心不全腎臓病高尿酸血症脳・心以外の大血管病全，腎臓病、高尿酸血症、脳・心以外の大血管病

登録日あるいはそれ以前に診断された病名をICD10 –傷病名コードにより定義

入院日，退院日，入院期間中の病名，死亡例の場合は死亡日臨床検査値，検査日◦ HbA1C，空腹時血糖値，総コレステロール，HDLコレステロール，LDLコレステロール，血清クレアチニン，中性脂肪

明らかな異常値を除外するための検査結果の抽出基準

2011/11/7 17

7. 7. 観察観察項目項目（（2/22/2））

高血圧治療薬の治療歴

併用薬

◦ 高血圧治療薬の種類

ARB，Ca拮抗剤，ACE阻害薬，その他の高血圧治ARB，Ca拮抗剤，ACE阻害薬，その他の高血圧治療薬の区分

◦ 糖尿病治療薬

◦ 高脂血漿治療薬

◦ 抗血小板薬・抗凝固薬

YJCode(上4桁)－レセプト電算コード

2011/11/7 18

脳・心血管系イベントの定義脳・心血管系イベントの定義

イベントの定義

◦ 脳・心血管系イベント

診断名からICD10病名・疾病名コードより定義診断名からICD10病名疾病名コドより定義脳梗塞，脳出血，くも膜下出血

心筋梗塞，狭心症，心不全

診断名に基づくイベントの定義

2011/11/7 19

記録データ由来の診断名の問題記録データ由来の診断名の問題

レセプト診断名

◦ 検査が必要とされた場合に診断名がつく場合がある

たとえば脳梗塞が疑われたのでCTを実施するため診断名と脳梗塞とされるめに，診断名として脳梗塞とされる

主病名が不明

◦ 入院時につけられた複数の診断名からどれが入院の原因となった主病名が分からない

イベント数が増加

2011/11/7 20

脳・心血管系イベント脳・心血管系イベント

最初の定義◦ 19.5%(4,042/ 20,686）◦ 診断名のICD10病名・疾病名コードより定義

脳梗塞，脳出血，くも膜下出血

心筋梗塞，狭心症，心不全心筋梗塞，狭心症，心不全

最終的な定義◦ 5.0%（1,038/20,686)

◦ 診断名のICD10病名・疾病名コード脳梗塞，脳出血，くも膜下出血

心筋梗塞

◦ 入院例

2011/11/7 21

糖尿病の新規発症糖尿病の新規発症

コホートの定義： 13,310例◦ 高血圧患者

◦ 登録時に糖尿病の合併のないもの

イベントの定義糖尿病治療薬の投薬が開始された時点◦ 糖尿病治療薬の投薬が開始された時点5.0%（660/13,310）

◦ HbA1C 6.5≦になった時点3.4%（456/13,310 ）

◦ HbA1C 6.1≦になった時点5.8%（778/13,310 ）

検査・投薬情報に基づくイベントの定義

2011/11/7 22

新たな透析導入新たな透析導入

コホートの定義： 20,205例◦ 高血圧患者

◦ 登録時に透析治療のないもの

イベントの定義◦ 新たな透析導入イベント

1.8%（365/20,205）

◦ 糖尿病性合併患者の新たな透析導入イベント3.2%（230/7,085）

治療開始情報に基づくイベントの定義

2011/11/7 23

共変量共変量調整因子◦ 性別,年齢,高血圧罹患期間 (Year),登録時の入院外来

◦ 合併症(糖尿病,高脂血症,脳血管障害,心筋梗塞,狭心症,心不全,腎臓病,高尿酸血症,脳・心以外の大血管病)

◦ 登録時の高血圧治療薬(ARB，Ca拮抗薬，ACE阻害薬，その他高血圧治療薬）

◦ 登録時のその他併用薬（糖尿病治療薬高脂血漿治療薬◦ 登録時のその他併用薬（糖尿病治療薬，高脂血漿治療薬，抗血小板薬・抗凝固薬）

診療情報の2次利用データベースなので，得られる情報に制限◦ ×高血圧重症度

◦ ×血圧値

2011/11/7 24

9. 9. 統計解析統計解析

粗発生率（/1000人年）

◦ イベント発生数とそのAt Risk期間の合計

標準化発生率（/1000人年）

◦ 2005年の人口統計により，年齢・性別で2005年の人口統計により，年齢性別で調整した標準化発生率

イベント発生までの期間を目的変数に，曝露変数，共変量を含めたCOX解析

2011/11/7 25

14. 14. 付録付録

心筋梗塞の定義

Icd10 傷病名コード名称

I200 4119019 切迫心筋梗塞

I210 8832400 急性前側壁心筋梗塞

I210 8832401 急性前壁心筋梗塞

I210 8832402 急性前壁心尖心筋梗塞

糖尿病治療薬の定義YJCode(上4桁)

レセプト電算コード

薬剤名称

3961 613960057トルブタミド錠「タケシマ」２５０ｍｇ

3961 613960077ベンクラート錠２．５ｍｇ

3961 613960078マーグレイド錠２．５ｍｇ

3961 613960079オペアミン錠２．５２．５ｍｇ

2011/11/7 26

I210 8832403 急性前壁中隔心筋梗塞

I211 8832297 急性下後壁心筋梗塞

I211 8832298 急性下側壁心筋梗塞

I211 8832310 急性下壁心筋梗塞

I212 8832326 急性基部側壁心筋梗塞

…

…

I236 8832379 急性心筋梗塞後心室内血栓症

I236 8832382 急性心筋梗塞後心房内血栓症

ｇ

3961 613960080エントレゾン錠２．５ｍｇ

3961 620000048ジメリン錠５００ｍｇ

3961 620002029クラウナート錠２０ｍｇ

3961 620002030クラウナート錠４０ｍｇ

3961 620002031グリミクロンＨＡ錠２０ｍｇ

3961 613960076ブラトゲン錠２．５ｍｇ

3961 613960075ダイアグリコ錠４０ｍｇ

3961 613960074セオグルミン錠２．５ｍｇ

．．．

．．．

2492 620008953レベミル注ペンフィル３００単位

2492 621911101アピドラ注１００単位／ｍＬ

結果結果

Usefulness of a large automated health records database in pharmacoepidemiology

◦ Environmental Health and Preventive Medicine (2010.11)

箸方宏州, 小泉昭夫，原田浩二（京都大学医学部医学研究科）

鍵村達夫（日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社）

中村正樹 (メディカルデータビジョン)

2011/11/7 27

背景背景(1)(1)

All Diabetes New DialysisNumber, N (%) 20,686 13,310 20,205

Age (Year)Mean (SD) 67.9 (13.2) 67.7 (13.9) 67.9 (13.2)

Gender, N (%)Female 9,922 (48.0%) 6,760 (50.8%) 9,748 (48.2%)

Male 10,764 (52.0%) 6,550 (49.2%) 10,457 (51.8%)

In/out patients, N (%)Inpatients 5,300 (25.6%) 3,344 (25.1%) 5,127 (25.4%)

Outpatients 15,386 (74.4%) 9,966 (74.9%) 15,078 (74.6%)

2011/11/7 28

背景背景 (2)(2)

All Diabetes New DialysisNumber, N (%) 20,686 13,310 20,205Concomitant and previous diagnosis, N (%)

糖尿病 7,083 (34.2%) 0 (0.0%) 6,798 (33.6%)

高脂血症 7,247 (35.0%) 3,662 (27.5%) 7,083 (35.1%)

脳血管障害 3 305 (16 0%) 1 954 (14 7%) 3 198 (15 8%)脳血管障害 3,305 (16.0%) 1,954 (14.7%) 3,198 (15.8%)

心筋梗塞 757 (3.7%) 275 (2.1%) 733 (3.6%)

狭心症 6,757 (32.7%) 3,555 (26.7%) 6,504 (32.2%)

心不全 4,196 (20.3%) 2,188 (16.4%) 3,935 (19.5%)

腎障害 2,099 (10.1%) 971 (7.3%) 1,670 (8.3%)

高尿酸血症 1,921 (9.3%) 1,063 (8.0%) 1,796 (8.9%)

脳・心以外の大血管病 2,249 (10.9%) 1,231 (9.2%) 2,154 (10.7%)

2011/11/7 29

背景背景 (3)(3)

All Diabetes New Dialysis

Number, N (%) 20,686 13,310 20,205

Anti-hypertension drug use at entered period, N (%)

ARB 9,481 (45.8%) 5,767 (43.3%) 9,271 (45.9%)

Ca-inhibitor 12,497 (60.4%) 8,111 (60.9%) 12,180 (60.3%)

ACE i hibi 2 140 (10 3%) 1 300 (9 8%) 2 112 (10 5%)ACE-inhibitor 2,140 (10.3%) 1,300 (9.8%) 2,112 (10.5%)

Other 7,174 (34.7%) 4,368 (32.8%) 6,885 (34.1%)

Other concomitant use drug at registration, N (%)

糖尿病治療薬 2,827 (13.7%) 0 (0.0%) 2,746 (13.6%)

高脂血漿治療薬 4,684 (22.6%) 2,498 (18.8%) 4,639 (23.0%)

抗血小板薬・抗凝固薬 6,999 (33.8%) 3,871 (29.1%) 6,801 (33.7%)

2011/11/7 30

脳・心血管イベントの発現率（脳・心血管イベントの発現率（/1000/1000人人年）年）

Number of events (%)

Incidence rate Hisayama survey2)JIKEI-Heart

study3)KYOTO-Heart

study4)

Crude

Standardized1)

Male Female ARBNon-ARB ARB

Non-ARBAll Male Female

脳・疾患イベント 1,038 (5.0) 20.08 9.73 10.52 8.98

脳血管イベント 869 (4.2) 16.74 8.10 8.28 7.94 6.7 11.1 5.6 10.4

脳出血 122 (0.6) 2.31 1.27 1.39 1.16 3.0- 7.4 0.5- 4.6

脳梗塞 748 (3.6) 14.38 6.57 6.93 6.22 6.9- 8.9 4.6- 6.1

くも膜下出血 23 (0.1) 0.43 0.46 0.11 0.79 0.1- 0.5 1.0- 1.0

心血管イベント 192 (0.9) 3.64 1.75 2.41 1.12

心筋梗塞 192 (0.9) 3.64 1.75 2.41 1.12 3.9 4.4 1.6 2.5Incidence rate: /1000 person years 1): Standardized by age and sex using 2005 census figures 2): Incidence rate of hypertension severity grade I and II in the Hisayama survey3): Cerebrovascular events were defined in the JIKEI-Heart study as stroke or transient ischaemic attack 4): Cerebrovascular events were defined in the KYOTO-Heart study as stroke ARB : angiotensin II receptor antagonist

2011/11/7 31

新規糖尿病の発症、新規透析導入イベ新規糖尿病の発症、新規透析導入イベントの発現率（ントの発現率（/1000/1000人年）人年）

Number of events (%) Total

Incidence rateJIKEI-Heart

study2)KYOTO-Heart

study3)

Crude Standardized1) ARBNon-ARB ARB

Non-ARB

DM medication group, Anti-diabetic drug use 660 (5.0) 13,310 20.42 20.94 51.6 76.7

HbA1c 6 5% groupHbA1c 6.5% group, HbA1C 6.5≤ 456 (3.4) 13,310 14.07 10.85

HbA1c 6.1% group, HbA1C 6.1≤ 778 (5.8) 13,310 24.45 16.63

Newly introduced dialysis 365 (1.8) 20,205 7.12 5.99 1.6 1.9 1.3 3.2

Newly introduced dialysis in diabetes patient 230 (3.2) 7,085 12.32 12.08

Incidence rate: /1000 person years 1): Standardized by age and sex using 2005 census figures 2): Newly introduced dialysis events were defined in the JIKEI-Heart study as transition to dialysis and doubling of plasma Cr levels3): Diabetes onset events were defined in the KYOTO-Heart study as the new occurrence or exacerbation of diabetes mellitus or impaired glucose tolerance, and newly introduced dialysis events were defined as transition to dialysis and doubling of plasma Cr levelsARB : angiotensin II receptor antagonistDM : diabetes mellitus

2011/11/7 32

脳・心血管イベントのハザート比脳・心血管イベントのハザート比

Anti-hypertension drug use at registration

Adjusted Hazard ratio versus Ca-inhibitor

HR (95% CI) p-value

Ca-inhibitor 1.00

ARB 0.91 (0.74 – 1.12) 0.369

Others 1.02 (0.83 – 1.25) 0.856

2 drugs use 0.98 (0.83 – 1.16) 0.814

Over 2 drugs use 1.17 (0.94 – 1.45) 0.154Adjusted hazard ratios versus Ca-inhibitors were calculated by Cox regression analysis for the period until the onset of an event, with the following at registration as covariates: gender, age, inpatient/outpatient status at registration, complications (diabetes, hyperlipidemia, cerebrovascular disease, myocardial infarction, angina pectoris, cardiac failure, renal disease, hyperuricemia, and macroangiopathy except cardio-cerebrovascular disease), anti-hypertension drugs at registration (Ca-inhibitors, ARBs, other single-use drugs, combination use of two drugs, and combination use of over two drugs), and other of medications (diabetic drugs, hyperlipidemia drugs, antiplatelet or anticoagulant drugs). ARB : angiotensin II receptor antagonist

2011/11/7 33

DBDBをつかったコホート調査のまとめをつかったコホート調査のまとめ

デメリット◦ 診断名を用いてイベントを定義する際には慎重に検討する必要がある

◦ 2次利用データなので，得られる情報に制限がある限がある

◦ MDVは完全匿名化データなので，イベント発生例の詳細について調査できない

メリット◦ 早い（計画から報告：半年ぐらい）

◦ 安価（1/100～1/10ぐらい）

2011/11/7 34

市販の診療記録データベースを利用した市販の診療記録データベースを利用した経験から経験から可能性と限界と・・・可能性と限界と・・・

ＲＭＰに向けてＲＭＰに向けてＲＭＰに向けてＲＭＰに向けて

大日本住友製薬大日本住友製薬医薬安全管理部医薬安全管理部兼山兼山達也達也

おことわりおことわり

本日の内容は個人の意見・見解であり、私の本日の内容は個人の意見・見解であり、私の所属する会社、並びに組織の意見を代表す所属する会社、並びに組織の意見を代表するものではありません。るものではありません。

デタベスを用いた結果等についてはデタベスを用いた結果等については

20112011年年1111月月77日日製薬協シンポジウム製薬協シンポジウム 22

データベースを用いた結果等については、データベースを用いた結果等については、支障のない範囲のみとさせていただきます。支障のない範囲のみとさせていただきます。

本日の内容本日の内容

使用したデータベース使用したデータベースについてについて

使用使用経験経験22題題

判ったこと（可能性・限界）判ったこと（可能性・限界）


判ったこと（可能性・限界）判ったこと（可能性・限界）

適した適した用途用途

RMPRMP時代へ時代へ

使用したデータベース使用したデータベース

タイプ：レセプトデータベースタイプ：レセプトデータベース

規模：約規模：約6464万人万人

ポピュレーション：ポピュレーション：


ポションポション7575歳未満の被保険者及び被扶養者歳未満の被保険者及び被扶養者

データ更新：毎月診療月のデータ更新：毎月診療月の44日月後日月後

規模規模

種別組合員数

（単位：千人）

被保険者 316.5被扶養者 327.9

計 644 4


計 644.4

期間男性女性受診患者数（単位：千人）

2011年04月 51.51% 48.49% 239.12010年度 52.20% 47.80% 546.2

受診患者男女比率

年齢構成年齢構成年齢層比率 75歳未満人口構成

0～4歳 6.04% 4.74%

5～9歳 6.27% 5.09%

10～14歳 5.99% 5.26%

15～19歳 6.19% 5.39%

20～24歳 6.59% 6.09%

25～29歳 7.77% 6.54%


30～34歳 9.75% 7.79%

35～39歳 9.10% 8.35%

40～44歳 8.05% 7.31%

45～49歳 6.73% 6.79%

50～54歳 6.90% 6.85%

55～59歳 6.92% 8.66%

60～64歳 8.48% 7.89%

65～69歳 3.64% 7.09%

70～74歳 1.58% 6.14%

使用経験使用経験

メトホルミン製剤のＲＭＰの一環として。メトホルミン製剤のＲＭＰの一環として。

レセプトＤＢ演習：診断の確率化レセプトＤＢ演習：診断の確率化


メトホルミンメトホルミン

１９６１年日本で発売開始１９６１年日本で発売開始

１９７９年フェンホルミンで乳酸アシドーシスが１９７９年フェンホルミンで乳酸アシドーシスが問題化、その影響からメトホルミンも最大投問題化、その影響からメトホルミンも最大投与量が与量が1500mg/1500mg/日から日から750mg/750mg/日に半減、高日に半減、高齢者等が禁忌にされた齢者等が禁忌にされた


齢者等が禁忌にされた。齢者等が禁忌にされた。

２０１０年新薬として承認。２０１０年新薬として承認。最大投与量最大投与量2,250mg2,250mg、高齢者等は慎重投与。、高齢者等は慎重投与。

新・旧製剤の比較新・旧製剤の比較



レセプトデータによるレセプトデータによる使用実態調査使用実態調査

データ抽出条件データ抽出条件


使用実態①使用実態①


使用実態②使用実態②


Diabesticpatients

Elder(65-74)

renalimpairment

hepaticimpairment

Number of patients 14881 35.3% 33.5% 40.9%5396 28.0% 37.4% 39.7%

New preparation 126 20.6% 38.1% 46.0%New user 34 11.8% 32.4% 32.4%switch from olds 92 23.9% 40.2% 51.1%

Old preparations 5551 28.1% 37.7% 40.0%Other agents use 9485 39.4% 31.3% 41.6%

Total

使用実態：使用実態：11日投与量日投与量


daily dosage（mg)125 6 0 0 0250 269 4.8% 3 2.4%375 1 0.0% 0 0.0%500 2,112 38.0% 12 9.5%750 2,938 52.9% 18 14.3%

1,000 150 2.7% 16 12.7%1,250 3 0.1% 2 1.6%1,500 67 1.2% 53 42.1%2,000 0 0.0% 7 5.6%2,250 5 0.1% 15 11.9%

Number of total 5,551 126

New preparationOld preparation

臨床検査の実施状況臨床検査の実施状況

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

1 74 86 91 94 95 95 95 98 95 97 97 97

2 3 65 82 84 89 91 88 94 92 91 94 92

3 0 18 67 77 81 87 83 84 87 83 90 88

2010年5月～2011年4月臨床検査実施頻度検査実施月数

メトホルミン処方月数（累積％）


4 0 4 20 63 71 80 77 79 83 78 85 81

5 0 1 10 20 60 74 71 74 73 72 79 74

6 0 0 4 11 20 61 63 70 68 66 74 70

7 0 0 2 6 10 17 47 63 64 60 69 65

8 0 0 1 3 6 8 12 49 60 53 66 61

9 0 0 0 1 3 5 5 16 45 47 62 57

10 0 0 0 0 1 3 3 8 12 37 56 54

11 0 0 0 0 0 1 1 4 6 9 43 49

12 0 0 0 0 0 0 1 1 2 1 8 37

Total 472 344 342 364 493 629 387 341 341 404 512 767

出来たこと（判ったこと）出来たこと（判ったこと）

慎重投与への使用率慎重投与への使用率

約７０％が高齢者、腎障害、肝障害の何れ約７０％が高齢者、腎障害、肝障害の何れかである。かである。


患者背景などに因らず、患者背景などに因らず、88割の患者で割の患者で33ヶ月にヶ月に11回以上検査が実施されている。回以上検査が実施されている。

時系列での“変化”がわかる。時系列での“変化”がわかる。

母集団が推定できることの“力”母集団が推定できることの“力”

レセプトＤＢ演習：診断の確率化レセプトＤＢ演習：診断の確率化

一般に、レセプトデータベースは処方薬曝露一般に、レセプトデータベースは処方薬曝露の特定は容易であるが、診断（アウトカム）のの特定は容易であるが、診断（アウトカム）の特定は困難な場合が多い。特定は困難な場合が多い。

PMDAPMDAののMIHARIMIHARIプロジェクトでも指摘されてプロジェクトでも指摘されて


ジクも指摘されジクも指摘されいる。いる。

薬剤疫学研究を行うには、診断の特定方法薬剤疫学研究を行うには、診断の特定方法についてノウハウを蓄積しておく必要がある。についてノウハウを蓄積しておく必要がある。

当社では、ＰＭＳのスタッフのトレーニングとし当社では、ＰＭＳのスタッフのトレーニングとして研究を行った。て研究を行った。

同じ同じDBDBでも結果は様々でも結果は様々

Study

Andersohn 2006a (2000-2004)

Andersohn 2006b (2000-2004)

Fischer 2005 (1995-2001)

G-Rodriguez 2004 (1997-2000)

G-Rodriguez 2008 (2000-2005)

Schlienger 2002 (1992-1997)

TE

0.14

0.15

-0.04

-0.12

0.04

-0.39

seTE

0.1621

0.1920

0.1888

0.1692

0.1731

0.2546

Odd

1.15

1.16

0.96

0.89

1.04

0.68

95%-CI

[0.84; 1.58]

[0.80; 1.69]

[0.66; 1.39]

[0.64; 1.24]

[0.74; 1.46]

[0.41; 1.12]

W(fixed)

6.0%

4.3%

4.4%

5.5%

5.3%

2.4%

W(random)

9.0%

6.6%

6.8%

8.3%

8.0%

3.9%

MI(fatal, non fatal)+ CHD deathnon fatal strokeFirst MIMI+ CHD deathMI(non fatal)First MI


Patricia McGettigan ; September 2011 Vol 8 Issue 9 e1001098 から再計算

Fixed effect model

Random effects model

Heterogeneity: I-squared=10%, tau-squared=0.0025, p=0.3528

g ( )

van Staa 2008 (1987-2006)

Watson 2002 (1988-1999)

0.03

-0.56

0.0473

0.3117

0.75 1 1.5

Odds

1.01

1.00

1.03

0.57

[0.94; 1.09]

[0.90; 1.10]

[ ]

[0.94; 1.13]

[0.31; 1.05]

100%

--

70.5%

1.6%

--

100%

54.8%

2.6%

First MIMIMI

66thth Asian Conference onAsian Conference onPharmacoepidemiology (ACPE)Pharmacoepidemiology (ACPE)


Extraction method Extraction method

not in J70 and in J70 then J70 Respiratory conditions due to otherexternal agents

25

else not in J80-J84 and in J80-J84 then J80-J84 Other respiratory diseasesprincipally affecting the interstitium

1458

else not in J10-J18 and in J10-J18 then J10-J18 Influenza and pneumonia (onlyinpatients diagnosed as J10-J18)

48015

else not in L51 and in L51 then L51 Erythema multiforme 272

number ofpatientsOct. 2009 – Dec. 2009 Jun. 2010 – Mar. 2011

query

Term and insurance diseaseinitial diagnosis group


else not in L53.9 and in L53.9 then L53.9 Erythematous condition,unspecified

235

else not in L00-L08 and in L00-L08 then L00-L08 Infections of the skin andsubcutaneous tissue

21689

71694

Time window is tow monthese it is the month of diagnosis and next month

Defined as the initial diagnosis: First month of recorded the disese group excluded "doubtfuldiagnosis" while Jun. 2010 – Mar. 2011. However,when previous month recorded then it is the monthof diagnosis.

disease: exclude "doubtful diagnosis"Total

y

レセプト病名による間質性肺炎レセプト病名による間質性肺炎

Interstitial pulmonary diseasesN of

patientsOther interstitial pulmonary diseaseswith fibrosis 140

Other specified interstitial pulmonarydiseases 3


Interstitial pulmonary disease,unspecified 1,249

Acute drug-induced interstitial lungdisorders 1

Chronic drug-induced interstitial lungdisorders 0

Drug-induced interstitial lungdisorders, unspecified 11

間質性肺炎の判別モデル間質性肺炎の判別モデル

hospitalizationhospitalizationhospitalization from the previous monthhospitalization from the previous monthN of types or dosage Injectable steroidN of types or dosage Injectable steroidN of types or dosage Oral steroidN of types or dosage Oral steroid


yp gyp gN of Plain XN of Plain X--rayrayN of CT scansN of CT scansCC--reactive protein testingreactive protein testingsurfactant protein testingsurfactant protein testingNovel use of steroidsNovel use of steroids

ロジスティックモデルロジスティックモデル

dis

eas

es 0.75

1.00

interstitial interstitial pulmonary pulmonary

other other diseasesdiseases

maximum likelihood estimation


inte

rstitial

pulm

onar

y

0.00

0.25

0.50

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1Probability of interstitial pulmonary disease

1

0

yydiseasesdiseases

モデルによる間質性肺炎の判別モデルによる間質性肺炎の判別interstitialpulmonarydiseases

Total

Yes 911 (66.1 ) 319 (0.5 ) 1,230

No 467 (33.9 ) 69,997 (99.5 ) 70,464

Yes 938 (68.1 ) 145 (0.2 ) 1,083

Yes(%) N o(%)

likelihood interstitialpulmonary diseases

likelihood interstitial


es 938 (68.1 ) 145 (0.2 ) 1,083

No 440 (31.9 ) 70,171 (99.8 ) 70,611

Yes 104 (7.5 ) 0 (0 ) 104

No 1,274 (92.5 ) 70,316 (100 ) 71,590

Yes 1,175 (85.3 ) 0 (0 ) 1,175

No 203 (14.7 ) 70,316 (100 ) 70,519

1,378 70,316 71,694

By IP and hospitalization

IP and (hospitalization /N of Plain X-ray /surfactant protein testing)

To tal

likelihood interstitialpulmonary diseases p>30

Validation of diagnosis of interstitial Validation of diagnosis of interstitial pulmonary diseasespulmonary diseases

hospitalization others Total

8 112 120

104 1274 1378

like condition of patients6 192 198

interstitial pulmonary diseases

Estimate by national patients

survey *1

diacrisis in claim data


survey6 192 198

203 1073 1276

like condition of patientssurvey

4 111 115

*1

*2

MHLW patients survey at 2008：http://www.mhlw.go.jp/toukei/list/10-20.html

Patients were recorded interstitial pulmonary diseases , but not recorded anotherdisease.

diacrisis of maximum likelihoodestimate

Number is estimate of interstitial pulmonary diseases patients in claime data base.

Validation of drugValidation of drug--induced induced interstitial pulmonary diseasesinterstitial pulmonary diseases

本調査における薬物性間質性肺障害：本調査における薬物性間質性肺障害：1111人人

ＰＭＤＡの副作用報告から（ＰＭＤＡの副作用報告から（20102010年度件数）年度件数）

7575歳未満歳未満 10671067 件件


7575歳未満：歳未満： 10671067 件件

副作用報告率副作用報告率レセプトＤＢ期待値レセプトＤＢ期待値

10%10% 60 60 人人

20%20% 30 30 人人

50%50% 12 12 人人

リュウマチ患者のＩＰリスクリュウマチ患者のＩＰリスク

OddsRatio

Lower95%

Upper95%

OddsRatio

Lower95%

Upper95%

Interstitial pulmonarydiseases(IP)

17.2 13.5 21.9 9.1 6.3 13.2

Application: IP risk of rheumatoidSeropositive or otherrheumatoid arthritis

methotrexatesOutcomNo Risk?


IP and hospitalization 1.4 0.7 2.7 0.7 0.1 2.6IP weighted byprobability of IP

18.5 13.9 24.7 12.1 7.8 19.0

Likelihood IP 9.5 7.4 12.2 4.4 3.2 6.2Likelihood IP p>0.7 10.5 8.1 13.6 5.5 3.9 7.8Patients have A15.x, A16.x, B37.1, B38.0, B38.1, B38.2, B39.0, B39.1, B39.2, B40.0,B40.1, B40.2, B41.0, B42.0, B44.0, B44.1, B45.0, B46.0, C33.x, C34.x, C78.0, C78.1,C78.2, C78.3, D02.x, D14.x, D80.x-D89.x, J00.x-J06.x, J10.x-J18.x, J20.x-J22.x, J30.x-J39.x, J40.x-J47.x, J60.x-J70.x, J85.x-J86.x, J90.x-J94.x, J95.x-J99.x, M05.x, M06.x,M30.x-M36.x or M80.x-M85.x

Events Person-years

Crude

incidencea

Age-adjusted

incidencea

Male 5 1,805 2.77 1.452

Female 10 9,752.5 1.025 0.677

RA-IP

Table 2 Incidence of IP in RA patients

““尤もらしい”のは・・・尤もらしい”のは・・・methotrexate の

IPリスクは凡そ２～３.５倍


Total 15 11,557.5 1.298 1.056

Male 9 898.5 10.02 6.667

Female 9 5,363.5 1.678 1.013

Total 18 6,262 2.874 3.775

a; Per 1,000 cases

MTX-IP

Kumi S.; Incidence of and risk factors for interstitial pneumonia in patients with Kumi S.; Incidence of and risk factors for interstitial pneumonia in patients with rheumatoid arthritis in a large Japanese observational cohort, IORRA ; Mod rheumatoid arthritis in a large Japanese observational cohort, IORRA ; Mod Rheumatol (2010) 20:280Rheumatol (2010) 20:280––286286

OddsRatio

Lower95%

Upper95%

Interstitial pulmonarydiseases(IP)

9.1 6.3 13.2

IP and hospitalization 0.7 0.1 2.6IP and weight byprobability of IP

12.1 7.8 19.0

Likelihood IP 4.4 3.2 6.2Likelihood IP p>0.7 5.5 3.9 7.8

Outcommethotrexates

この研究で判ったことこの研究で判ったこと投薬など、特定の診療行為により抽出できない疾患（ア投薬など、特定の診療行為により抽出できない疾患（アウトカム）の定義は容易ではない。ウトカム）の定義は容易ではない。

ステロイドのように汎用される薬剤は疾患を定義する条ステロイドのように汎用される薬剤は疾患を定義する条件として扱えない。件として扱えない。

“感度分析”を工夫することで結果の確からしさを評価“感度分析”を工夫することで結果の確からしさを評価するとは出来るするとは出来る


することは出来る。することは出来る。

疾患定義のバリデーションは重要だが、利用できる統疾患定義のバリデーションは重要だが、利用できる統計情報は少ない。計情報は少ない。

前向きの先行研究の結果が在れば、正しさは評価可能。前向きの先行研究の結果が在れば、正しさは評価可能。

安易に“重篤”（であろう）に限定するのは危険。安易に“重篤”（であろう）に限定するのは危険。

時間をかけてデータと向き合うトレーニング的研究は有時間をかけてデータと向き合うトレーニング的研究は有意義。意義。

全体を通して判ったこと全体を通して判ったこと

判ったこと（レセプト）判ったこと（レセプト）

傷病名には癖がある。傷病名には癖がある。保険請求上の必要な詳細さ。保険請求上の必要な詳細さ。e.g.e.g.二型糖尿病二型糖尿病⇒⇒“詳細不明の糖尿病”“詳細不明の糖尿病”


外来と入院で診療行為（投薬、検査を含外来と入院で診療行為（投薬、検査を含む）のデータの入り方が異なる。む）のデータの入り方が異なる。

曝露曝露--アウトカムの前後関係を“日付単アウトカムの前後関係を“日付単位”で扱うことは可能。（条件付）位”で扱うことは可能。（条件付）

限界限界

タイムラグのタイムラグの44ヶ月は想像以上に長い。ヶ月は想像以上に長い。

肝障害、腎障害等、疾患の程度は多くの場合わ肝障害、腎障害等、疾患の程度は多くの場合わからない。“検査値”があれば・・・・からない。“検査値”があれば・・・・

標本が小さい（使用したのは全人口の約０．５％、標本が小さい（使用したのは全人口の約０．５％、


標本小さ（使用したは人約、標本小さ（使用したは人約、もうもう11つのレセプトＤＢで約つのレセプトＤＢで約11％）％）

商用レセプトＤＢは商用レセプトＤＢは7575歳以上は不明歳以上は不明（調剤レセプトＤＢは年齢制限なし。）（調剤レセプトＤＢは年齢制限なし。）

単独で“診断の正しさ”を知ることは出来ない。単独で“診断の正しさ”を知ることは出来ない。

因果関係情報は無い。因果関係情報は無い。

可能性可能性一見、疾患の定義が難しそうなアウトカム（例：間質一見、疾患の定義が難しそうなアウトカム（例：間質性肺炎）でも工夫すれば評価できそうである。性肺炎）でも工夫すれば評価できそうである。

使用成績調査と組み合わせることで使用成績調査使用成績調査と組み合わせることで使用成績調査の“抽出”を補助して価値を高めることができる（かの“抽出”を補助して価値を高めることができる（かも知れない）。も知れない）。

特徴的な診療があな疾患特徴的な診療があな疾患治療治療


特徴的な診療行為があるイベントなら、疾患特徴的な診療行為があるイベントなら、疾患//治療の治療の長期予後が評価可能（例：糖尿患者の網膜症に対長期予後が評価可能（例：糖尿患者の網膜症に対する光凝固治療）。する光凝固治療）。

副作用自発報告データと組み合わせることで凡そ副作用自発報告データと組み合わせることで凡そ（位単位で）の報告率、発現率を推定できる可能性（位単位で）の報告率、発現率を推定できる可能性がある。がある。

適した用途適した用途

患者数の多い（＞患者数の多い（＞1010万人・年）疾患、薬剤で万人・年）疾患、薬剤であれば・・・・あれば・・・・

RMPRMP作成等に必要となる治療対象集団の基礎作成等に必要となる治療対象集団の基礎情報（ポピュレーション、臨床経過等）の入手。情報（ポピュレーション、臨床経過等）の入手。

慎重投与又は禁忌の患者への使用状況の確認慎重投与又は禁忌の患者への使用状況の確認


慎重投与又は禁忌の患者への使用状況の確認。慎重投与又は禁忌の患者への使用状況の確認。

投与量、処方日数、受診頻度、検査の実施頻度投与量、処方日数、受診頻度、検査の実施頻度などリスク最小化策に関する実態調査。などリスク最小化策に関する実態調査。

経時的な監視。経時的な監視。

ＤＢでのイベント特定数が大きければＤＢでのイベント特定数が大きければケース・コントロール研究によるリスク分析ケース・コントロール研究によるリスク分析

RMPRMP時代へ・・・・時代へ・・・・RMPRMPの”エビデンス”として、使用実態を把握できるツールの”エビデンス”として、使用実態を把握できるツール（リアルタイム）は重要です。（リアルタイム）は重要です。「重要な・・・」「重要な・・・」“重要”の基準はアウトカムの重篤性、頻度とリスク集団の“重要”の基準はアウトカムの重篤性、頻度とリスク集団の大きさで決まるのではないでしょうか。大きさで決まるのではないでしょうか。

「重要な不足情報」に小児、高齢者、腎障害患者等が上げられま「重要な不足情報」に小児、高齢者、腎障害患者等が上げられますがすが “重要”であるか否かはその薬剤の適応集団によって変“重要”であるか否かはその薬剤の適応集団によって変


すが、すが、重要であるか否かは、その薬剤の適応集団によって変重要であるか否かは、その薬剤の適応集団によって変わると思います。わると思います。適応集団に占めるこれら脆弱な患者集団の割合を知ることが評適応集団に占めるこれら脆弱な患者集団の割合を知ることが評価には必要でしょう。価には必要でしょう。

“リスクはあるが重要ではない”とすることは少なくないで“リスクはあるが重要ではない”とすることは少なくないでしょう。しかし、根拠となるエビデンスと監視は必要です。しょう。しかし、根拠となるエビデンスと監視は必要です。何らかの対策を講じた場合はもちろん、講じない（「通常何らかの対策を講じた場合はもちろん、講じない（「通常の・・」とした）場合でも、市販後に対応の正しさや効果を評の・・」とした）場合でも、市販後に対応の正しさや効果を評価することは必要でしょう。価することは必要でしょう。

何処に“重要な”リスクがありますか？何処に“重要な”リスクがありますか？

対象疾患の全患者数：対象疾患の全患者数：8080万人年万人年

新薬の最大市場規模：新薬の最大市場規模：2020％（％（1616万人年）万人年）

投与初期に重大な副作用（投与初期に重大な副作用（AA）が）が0.010.01％未満％未満で生じるかもしれない（潜在的リスク）で生じるかもしれない（潜在的リスク）

20002000万人年万人年


で生じるかもしれない。（潜在的リスク）で生じるかもしれない。（潜在的リスク）

新たに投与開始される患者数：新たに投与開始される患者数：55％（％（ 8080万人万人年年××0.050.05＝＝44万人年）・・・・万人年）・・・・at riskat risk

重大な副作用（重大な副作用（AA）の発生数：）の発生数：44件件//年未満年未満100100件件//年未満年未満

2020％％

1616件件//年未満年未満

メッセージメッセージ・・・個人的な・・・個人的な

製薬企業の方へ：社内教育を始めましょう。製薬企業の方へ：社内教育を始めましょう。

当局の方へ：目的と方法を科学的、合理的に。当局の方へ：目的と方法を科学的、合理的に。

データ供給者の方へ：可能な範囲で利用実データ供給者の方へ：可能な範囲で利用実績公開とベダ同士連携も進めく績公開とベダ同士連携も進めく


績の公開とベンダー同士での連携も進めてく績の公開とベンダー同士での連携も進めてください。ださい。

アカデミアの方へ：ベンダーと共にデータベーアカデミアの方へ：ベンダーと共にデータベースを性能評価する研究を活発にしてください。スを性能評価する研究を活発にしてください。

ご静聴ありがとうございましたご静聴ありがとうございました

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http://dsportal.jpn-pharm.ad.local/sites/mywork/Pages/Default.aspx (accessed Oct 27;2011)

7

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6 Nov 2011 29

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1

Regulatory Actionのインパクトの検討：ドパミン受容体作動薬について

東京大学大学院医学系研究科

薬剤疫学講座

大場延浩

日本製薬工業協会医薬品評価委員会シンポジウム：「データベース活用事例紹介シンポジウム」

平成23年11月7日

本日の内容

• 医薬品リスク管理計画を踏まえ、

– 研究の紹介

• 背景

• 方法

• 結果

• 考察

• 結論

• わが国におけるデータベース研究の利点と限界

医薬品リスク管理計画

• 医薬品の安全性については、市販開始前に十分明確になっていない。

• 市販後に初めて明らかになるリスクがあるので、リスクの特定、評価、最小化のプロセスは重要である。

医薬品リスク管理

計画リスク最小化

計画

評価

医薬品リスク管理計画のプロセス問題の発見

発見された問題の明確化

明確になった問題への対処と評価

リスクの特定

リスクの評価

医薬品リスク管理計画

• 2005年9月に「医薬品安全性監視の計画について」（E2Eガイドライン）が薬事行政に反映されたが、これは主にリスクの特定/評価に関するもの。

• 日本でも、リスク最小化を含む系統的な医薬品リスク管理計画*の制度化が計画されている。

*: http://search.e‐gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=PCMMSTDETAIL&id=495110028&Mode=0

医薬品リスク管理

計画リスク最小化

計画

評価

リスクの特定

リスクの評価

E2Eガイドライン

パーキンソン病• 黒質のドパミン神経細胞の変性を主体とする進行性変成疾患である。

• 主な症状の特徴– (1)安静時振戦

– (2)筋強剛（筋固縮）

– (3)無動・寡動

– (4)姿勢反射障害（バランスがとりずらくなる）

• 運動症状に加え、精神症状などの非運動症状も注目されている。

• 薬物療法– 主にL‐dopaとドパミンアゴニスト

参考：難病情報センターhttp://www.nanbyou.or.jp/entry/314

パーキンソン病_発症年齢• 40代以降、主に50‐60代で発症する。

2

パーキンソン病_薬物療法

今日の治療薬2011

パーキンソン病治療薬であるドパミン受容体作動薬に対するRegulatory Action（添付文書改訂など）のImpactについての検討

研究の紹介

リスクの特定1

• 麦角系抗パーキンソン病薬のペルゴリドと心臓弁膜症の関連を示唆する症例報告。

– 2002年、ペルゴリドを服用し、三尖弁逆流が認められた症例（3例）の報告。

背景

リスクの特定2

• カベルゴリンによる心臓弁膜の異常を示唆する断面研究（2006年、日本）

Control:ドパミン非使用

背景

リスクの評価1

• カベルゴリン/ペルゴリドが心臓弁膜症のリスクを増加

– コホート研究、コホート内症例対照研究

– 対象：抗パーキンソン病治療薬の処方のあった11417人（40‐80歳）

• GPRDを使用

– アウトカム：新規の心臓弁膜症

背景

リスクの評価1‐2/10000人年

心臓

弁膜

症発

生率

背景

3

リスクの評価1‐3

• ペルゴリド：3mg/日以上の投与量の弁膜症の発生率比（37.1）は、3mg/日以下の発生率比（5.1）の7.3倍

• カベルゴリン：3mg/日以上の投与量の弁膜症の発生率比（50.3）は、3mg/日以下の発生率比（2.6）の19.3倍

背景

各国におけるリスク最小化

• パーキンソン病治療薬のカベルゴリン/ペルゴリドによる心臓弁膜症に対して規制措置がとられた。– US：市場撤退（2007年ペルゴリド）。

– EU：減量（最大投与量を6ｍｇ/dayから3mg/day、2008年）。

– 日本：注意喚起（2007年4月）• 心エコーの実施を促す添付文書改訂。

• MRによる医師への直接の情報伝達。

このRegulatoryactionの効果を評価する。

目的

どのようなデザインが必要か？

• 必要なデザインはObjectivesに依存する。

• Aim: 日本におけるCab/Perに対するActionの影響を評価する

• Objectives:– Cab/Perの処方割合を時系列にプロットする

– Action前後におけるCab/Perの処方割合を比較する

– Action前後におけるCab/Per使用者における心エコー検査の実施割合を比較する

– Action前後におけるCab/Per使用者における心エコー検査の実施率を比較する

研究デザイン

• 一次データを用いた研究

– 多くのリソース（コスト、人、時間）を要するので、実施困難

• データベースを用いた研究

– 必要なリソースは比較的少なく実施可能

– 患者に関する病院と薬局の経時的な処方記録と心エコー検査の記録が必要

• 心エコーについて検査実施に関する請求の記録

レセプトデータの利用

• データソース– 日本医療データセンター（株）が取り扱うレセプトデータ。

– 複数の企業の労働者・その家族、約33万人を含む。

• 期間– 2005年1月から2008年10月。

• 対象患者（以下の2つを満たす）– 40歳以上

– パーキンソン病の診断コードを持つ患者• 診断コード：ICD10（G‐20）

方法

解析(1)

• Regulatory action（2007年4月）の前後で以下を比較する。– カベルゴリン/ペルゴリド使用者の割合

• Segmented regression analysis• Regulatory action前後の傾きとactionが起こった時点近傍の短期間におこった使用者の割合の変化を調べる。

方法

4

インパクトの検討の前段階での検討

• 2008年4月：後期高齢者医療制度の施行 Regulatory action

ARIMAモデルによるインパクトのパターン

ARIMAモデルによる検討も考慮したが、時系列のプロットから

よりストレートな回帰分析でインパクトを検討したほうが明確と考えた。

インパクトの検討でも比較群は有用

• 本論文では、比較群（レボドパ単剤やレボドパ（合剤）の使用者）へのインパクトの検討結果は不安定な結果となったため示していないが、比較群に対するActionはNo impactであることを示すことは、結果の信頼性や理解を高めるかもしれない。

カベルゴリン／ペルゴリドレボドパ

解析(2)

• Regulatory action（2007年4月）の前後（各19か月間）で以下を統計モデルを使って比較する。– 心エコー検査の実施率（Rate）

Baseline:若年（60歳未満）女性におけるregulatory action前の、カベルゴリン/ペルゴリドを使用していない期間の心エコー検査の実施率

Per/Cab：カベルゴリン/ペルゴリドを使用している人におけるカベルゴリン/ペルゴリドを使用していない人との心エコー検査の実施率の差

Before/after:Action後の実施率とAction前の実施率の差Interaction：カベルゴリン/ペルゴリドの使用があり、かつ、Action後であることの

交互作用

方法

Rate of ECG = baseline + Per/Cab + Before/after+ interaction + old age + male

結果

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

前 / 後

非カベルゴリン/ペルゴリド

カベルゴリン/ペルゴリド

2%

25%

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examination

crud

e ｐropo

rtion

カベルゴリン/ペルゴリド使用者では、Action後心エコーの実施は増加したが、

実施割合は25％

Regulatory action前 / 後

結果

5

添付文書改訂等は処方割合に影響無し

• Action後、カベルゴリンとペルゴリドの処方割合/月は増加傾向（p=0.13）にあった。

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05

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Jan-

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7

Oct

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Jan-

08

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8

Jul-0

8

Oct

-08

Regulatory action

Slope = - 0.0004/month Slope = + 0.0006/month

パーキンソン病

患者に占

める

カベル

ゴリン/ペ

ルゴリドの

処方

割合 Segmented regression analysis

（インパクトの評価の標準的な方法）

結果 Baseline 結果

カベルゴリン/ペルゴリド服用非カベルゴリン/ペルゴリド服用

Before Action患者数 49 473

年齢（中央値） 58 56

男性（%） 49% 41%

Crude心エコー検査実施率(95%CI)

60歳以上（%） 43% 40%

0.03(0.004‐0.18)

0.05(0.03‐0.07)

After Action

患者数 36 447

年齢（中央値） 58 56

男性（%） 47% 39%

60歳以上（%） 42% 40%

0.26(0.14‐0.50)

0.05(0.03‐0.07)Crude心エコー検査実施率(95%CI)

2005/9/1‐2007/3/31（19ヵ月間）

2007/4/1‐2008/10/31（19ヵ月間）

統計モデルによる解析

「Action前後」と「カベルゴリン/ペルゴリド使用者」の心エコー検査実施率に関するInteractionを認める。

結果

カベルゴリン/ペルゴリドの使用による心エコー検査実施率上昇はAction後においてのみ

考察

処方割合の変化によるActionの影響の評価

• Cisaprideの例

• 市販後に重篤な不整脈が明らかとなり、添付文書の改訂や注意喚起はなされたが、市場から撤退– 特に、CYP3A4を阻害する薬剤との併用による

• 適応– 米国：逆流性食道炎による夜間の胸やけ

– 日本：慢性胃炎・胃切除後症候群に伴う消化器症状（胸やけなど）、逆流性食道炎、偽性腸閉塞

考察

Smallyらの研究（米国）• Actions

– 1998年の添付文書改訂

– Dear Health Care Professionalの配布

レセプトデータベース

Actionのインパクト無し

考察

6

Guoらの研究（米国）• Actions

– 添付文書改訂

– ‘Dear doctor‘ letter Claims databaseを利用

1998年のActionはインパクト有り

考察

Downward impact

No impact

No impact

心エコー検査の実施率でみるとActionのインパクトは認められるが、実施率は25%に留まっている。

• 添付文書の記載内容

考察

Limitations

• 心エコー検査の結果を確認することはできない。

– 患者IDは匿名化されており、カルテなどのオリジナルのデータで検査結果を確認することができない。

• 心臓弁膜症や心疾患の診断コードが心エコー検査の保険償還のために用いられているかもしれないが、診断コードに関する検討は実施できなかった。

• カベルゴリン/ペルゴリドの新規使用者かどうかによら

ず、心エコー検査の実施率を求めた。添付文書では、薬の開始とは無関係に、定期的な心エコー検査の実施を求めている。

考察

• レセプトデータベースを用いて、心エコー検査の実施の有無をモニタリングすることは有用。

• カベルゴリン/ペルゴリドを使用する患者に対するRegulatory actionは、その目的を達成していないことが明らかとなった。

– 心エコー検査の実施は、カベルゴリン/ペルゴリドを使用する患者の1/4にとどまっている。

• カベルゴリン/ペルゴリドを使用する患者を登録するなどの追加のリスク最小化策が必要と考える。

Conclusions

結論

データベース研究の利点と欠点

• 利点– 一次データを用いる研究よりも低コストで、短時間で研究の実施が可能

– 薬の処方/調剤に関する正確な情報を得ることが出来る。

• 欠点– 診断データの妥当性の検討が問題となる。

– 死亡統計など、他のデータベースとのリンクが不可能。

– OTC薬や身長、体重、喫煙、飲酒などのデータがふくまれないことが多い。

医薬ジャーナル2010；No8,Vol46佐藤嗣道,P67

ご清聴ありがとうございました

1

アカデミアからの医療データベースの研究事例紹介

「がん化学療法による悪心嘔吐予防における制吐薬適正使用ガイドラインの遵守傾向

～分散型研究ネットワークの実装～」

堀雄史（ほりかつひと）薬剤師

浜松医科大学がん教育研究センター

雄志の会

7 Nov 2011 1

2011年11月7日日本製薬工業協会医薬品評価委員会データベース活用事例紹介シンポジウム（日本橋公会堂、東京）

• 2009年12月にNK1受容体拮抗薬が国内発売され、

2010年5月には日本癌治療学会が「制吐薬適正使用ガ

イドライン」を発表した。

抗がん薬の制吐予防変化の年

7 Nov 2011 2

2009 2010 2011

12月NK1受容体拮抗薬

国内発売↓

5月制吐薬国内GL

発表↓

この年、制吐予防の実態は変化したのでしょうか？

調査してみました：対象患者

7 Nov 2011 3

2010/1/1-12/31に抗がん剤を投与された患者:

n=3,295

18歳未満：n=19

連日投与患者数: n=691(抗がん剤の投与間隔が5日未満)

催吐性リスク分類がなされていない/投与量によりリスクが変化する抗がん

剤の投与患者: n=234

解析対象患者:n=2,351

Cycle数: 19,579

このうちHER/MER*投与あり患者数: 1,046

Cycle数: 6,450

HER (High Emetic Risk)、MER*(Moderate ER*):

日本薬剤疫学会（2011）で発表結果：月別の遵守傾向(High Emetic Risk, 当日3剤・翌日2剤推奨)

7 Nov 2011 4

0%

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 122010年(月)

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 122010年(月)

day2

■薬剤なし ■2剤不足、1剤過剰 ■2剤不足 ■1剤不足、1剤過剰■1剤不足 ■完全遵守 ■1薬剤過剰

日本薬剤疫学会（2011）で発表

• 標準化された医療情報を簡便に検索・抽出できるシス

テムと、分散型研究ネットワークの仕組みを利用するこ

とにより、複数の施設における1,000名を超える患者の

悪心嘔吐予防の実態を短期間に調査することができた。

結論としては

7 Nov 2011 5

研究目的に応じた各医療機関内での匿名化・標準化

研究機関での統合・解析

データセット

・・・・・・

集計・解析

日本薬剤疫学会（2011）で発表

• 幸い、浜松医科大学病院にはD☆D（詳細はのちほど）という、院内のオーダ

リングデータを効率よく抽出できるシステムがあります

• 抗がん剤に対する制吐予防は、施設内で標準化されるため、処方医や時期

によらず、一気に導入される

• 一方、新薬NK1受容体拮抗薬の採用時期は、施設によって異なるはず

• 1施設の結果では、日本全体の結果としては一般化可能性が低い

• 複数の施設の情報を用いて、研究ができないだろうか？

でも決して「簡単」だったわけではありません

7 Nov 2011 6

しかしここで問題が

そこで

2

• 米国Mini-sentinel、OMOP、アジアのAsPENなどのプロ

ジェクトを参考に、日本における分散型研究ネットワー

クを実装しました

• 複数の施設の医療情報を施設にとどめたまま、必要な

標準化データのみを統合的に利用する方法です

• 今日は、その実際や苦労、裏話（？）をお話しします

分散型研究ネットワーク

7 Nov 2011 7

• D☆D施設は、個人の伝手をたどりました

– 束ねてくれる法人ができたそうです

• その他のData Partnerは

– Request For Proposalを送付し

– 回答を確認し

– 各所に詳細を説明して回り

– 最終的に理解が得られたpartner様を決定しました

課題１：施設選定

7 Nov 2011 8

課題１．施設選定

臨床研究DBシステム D☆D

7 Nov 2011 9


• この研究には共同研究者の所属施設である静岡県の2病院のデータを使用

臨床研究DBシステム D☆D配置状況

7 Nov 2011 10

東京都 1病院

静岡県 5病院

愛知県 1病院

福岡県 1病院


MDV（メディカル・データ・ビジョン）

7 Nov 2011 11


各部門システムからのオーダー

紙伝票によるオーダー

診療報酬明細書（レセプト）

MDVD☆D

オーダリングシステム電子カルテ

医事会計システム

データソースは微妙に異なります課題１．施設選定

オーダリングデータ会計データ

請求分

3

薬剤データに見るオーダリングシステムと会計システムの違い

7 Nov 2011 13

オーダリングシステム会計システム

視点 • 処方 • 実施した医療サービス人的サービス（調剤，注射等）消費された薬剤

目的 • 処方情報の共有

• 会計システム，在庫管理システム等との連携

• 収支計算• レセプト作成

データ項目 • 薬剤名や薬剤コードは病院の独自コードで運用されているケースが多い

• 「どう服用してもらうか」という用法の情報がある

• 薬剤名や薬剤コードは厚労省保険局の医薬品マスターで標準化

• 使用量，回数，点数の情報が重要

格納されるデータ

• オーダリングシステムへ入力されたデータ

• 紙伝票でのオーダー情報は格納されない

• オーダリング経由であろうが，紙伝票でのオーダーであろうが，全ての情報が格納される


• 制吐薬ガイドラインの要点

– 抗がん剤の催吐リスクを5段階に分類

– 催吐リスクに応じて以下の制吐剤を組み合わせる

– 急性（抗がん剤投与当日）の悪心嘔吐と遅発性（投与翌日以降）で

は効果がある薬剤が異なる

（今回のテーマは）医科レセプトではできない

7 Nov 2011 14

催吐リスク制吐剤day1

(抗がん剤投与日)

2 3 4 5

最高(HER)

NK1受容体拮抗薬

5HT3受容体拮抗薬

デキサメタゾン

急性遅発性悪心嘔吐対策

• 研究に必要なデータを良く把握しておくこと

• 研究テーマに応じたデータベースを選ぶこと

• データ量、タイムラインを良く確認すること

• データの詳細についてData Partnerの方の話を

良く聞くこと

Data Partner選定のポイント

7 Nov 2011 15

神は細部に宿る！


課題２：プロトコールの工夫

7 Nov 2011 16

項目対応理由

選択除外基準投与量により催吐リスクが変化する抗がん剤の投与患者は除外した

一部抗がん剤のリスクは体表面積あたり投与量によって変化するが、DBには身長体重などの情報がないため

調査対象薬剤対象抗がん剤、制吐剤等、必要な薬剤のみに絞った

• 解析に不必要なデータは研究者が持たないよう配慮した

• データ量が膨大になるため

解析単位 Cycleあたりの解析とした抗がん剤は同一患者に繰り返し投与されるが、途中で催吐リスクが変化する場合もあるため

投薬の判定 day‐2からの内服制吐薬の処方は、day1から服用したと考えて解析した

入院患者で、内服薬を事前に患者に渡す場合があるため

day1に同効の注射と内服薬が

処方されたら、内服は翌日服用したとみなした

外来患者では、翌日以降の服用分が当日に処方されるため

課題２．プロトコールの工夫

• day-3に2日分の処方がされた場合、処方日から2日服用と考え

るか？day1から２日服用と考えるか？

• 注射剤と内服薬が同じ日に処方されていた場合、両方その日に

投与されたとするか、その日とその翌日に1錠ずつ飲んだと考え

るか？

• 同じ日に複数回に同じ内服薬が処方されている場合、当日使い

切ったと考えるか？

解釈の限界と割り切り

7 Nov 2011 17

課題２．プロトコールの工夫

課題３：データ抽出

• 安心・安全のため、必要最小限の匿名化データを取得したい

• 統合集計解析には標準化が必要

⇒Data Partnerがデータを抽出し、標準化するのがよい

• ゼロからデータ加工をお願いする？

– 負担大

– データの質にバラツキが生まれるおそれ

7 Nov 2011 18

データ加工プログラムを作成して送付し、実行のみお願いしよう！

課題３．データ抽出

とはいえ

4

統合データセット解析用

データセット

標準化Rコード

D☆D MDV

匿名化標準化データ

標準化Rコード


各施設もしくはMDV社で実施

研究者側で実施

集計・解析解析用DS作成Rコード

解析用SASコード

データ統合Rコード

論理チェック機能含む

計15施設

6 Nov 2011 19

匿名化データ取り出し

Rプログラムによる• 対象外薬剤データの削除• フォーマットの統一

Rプログラムによるデータの統合

ロジカルチェック

「誰に、どの薬が、いつ投与されたか」

データに関する事前調査

• 各Data Partnerの出力データについて事前に確認

– 調査に必要なデータ項目が全て出力可能か？

– 出力ファイル形式は？

– 各データフォーマットは？

7 Nov 2011 20

特にテキストファイルの場合

日付の表現は？

1行目は項目名？

1行目からデータ？

患者IDは数値？文字？

桁数は？

性別は男性/女性？

男/女？M/F？

データ区切りは

カンマ？タブ？改行コード？

文字コード？


薬剤コードは？

薬剤コード• 日本は厚労省の薬効分類に（基本的に）基づく、個別医薬品コー

ド（YJコード）か、レセプト電算コードの利用が多い

• 薬効分類，一般名，剤型などで薬剤を抽出する場合は、個別医薬品コード（≒薬価基準医薬品収載コード）の上4桁、次の3桁、上7桁といった付番ルールを活用

7 Nov 2011 21


出典: http://www.data-index.co.jp/news/column0804.html

標準化プログラム

• Rプログラムを作成し、配布

• インストールガイド、プログラム実行

方法の説明書を配布

• ロジカルチェックを組み込み、想定

外のデータを確認

• 実行時ログも入手し、問題点の有無

を確認

7 Nov 2011 22

定義からもれていた抗がん剤を発

見→プロトコール改訂

•SASは各施設になかった•Excelはバージョンによる

動作の揺れ


課題４：データ統合・集計解析

• データはテキストファイルとして保存

– ほとんどのアプリケーションで取り込むことが可能

– データとして利用できるファイルの中で，見読性の観点からこれ以上優れた形式はない

– データ値にカンマが入るデータが存在することが判明していたため、今回は、タブ区切りのテキストファイルとした

• できるだけ事前準備はしたつもりだったが、やはりまだ問題が・・・

• 実際のデータを「眺める」ことで、なんとなく「気になる」ところがないかをチェック

7 Nov 2011 23

課題４．データハンドリング

予想外の問題点

7 Nov 2011 24

ケース１．紙伝票での運用２．院内でのコードミス

発見に至っ

た経緯

NK1受容体拮抗薬が、day1にはなく、

day2にのみあるケースが目につい

た

薬剤名とＹＪコードの対応関係に違

和感を感じた

（予想外の）

理由

その施設では、ある特定の時期、

特定の診療科でday1のNK1受容体

拮抗薬処方が、紙伝票での運用

だった

院内の薬剤マスタの作成ミス

薬剤名称は正しかったが、ＹＪコード

が違っていた

対応会計システムからデータを拾い上げ

てデータを統合した

オーダ履歴と薬剤マスタのミスを確

認してもらい、訂正した


5

統合データセット解析用

データセット

標準化Rコード

D☆D MDV


標準化Rコード


各施設もしくはMDV社で実施

研究者側で実施

集計・解析解析用DS作成Rコード

解析用SASコード

データ統合Rコード

論理チェック機能含む

計15施設

6 Nov 2011 25

「誰に、どの薬が、いつ投与されたか」

Rプログラムによる除外基準の適用

Cycle、day1,2の定義催吐リスクの判定遵守ランクの判定

「誰の、どのcycleは、どの催吐リスクで、どの遵守ランクか」

• 解析プログラム作成中に、推奨薬剤が投与されず必要ない制吐薬が

投与されるケースが出る可能性がわかったため、スコアを組み合わせ

て使用することにした。

– 例、1剤多く1剤足りない場合にはBX

解析時にも問題が・・・

7 Nov 2011 26

遵守スコアの定義 day1 day2推奨より3薬剤多い 1Z 2Z

2薬剤多い 1Y 2Y

1薬剤多い 1X 2X

推奨通り 1A 2A

推奨より1薬剤少ない 1B 2B

2薬剤少ない 1C 2C

推奨制吐薬が投与されていない 1D 2D


まとめと雑感

• このようなネットワークは、薬剤処方データと患者基礎情報で実施できる研究において、

簡便に多数患者の処方データを利用した検討を行えるため有用であると考える。

• DBを用いた調査では、データの「入口」をコントロールできない

– オーダリング、会計、レセプトなどの病院情報システムや利用ルールをよく理解すること

– 不都合な事態の発生を把握できるよう、考慮すること

– それでも、完全に把握することは不可能 ⇒ 常に予測不能のデータが発生しうるという認識

で事に当たるべき

• データが見えないところでプログラムを作成するのは非常に不安である

– 実行ログを見るだけでは分からない不測の事態を把握できない

• プログラム上エラーは発生しないが、想定外の動作をしている可能性がある

– 施設で実行後のデータを確認できる担当者がいることが実施体制としては理想的

– あるいは、アメリカのようにData Partnerがプロトコル、解析計画、プログラム、レポートまです

べて仕上げてくれる日が来るのを待つか？

7 Nov 2011 27

• 堀雄史（浜松医科大学、雄志の会）

• 小林典弘（雄志の会）

• 木村友美（雄志の会）

• 渥美仁（静岡県袋井市立袋井市民病院）

• 中村正樹（メディカル・データ・ビジョン）

研究メンバー

7 Nov 2011 28

雄志の会について

• 「雄志の会」とは、国内の製薬企業やアカデミアから疫学に強く

興味のある者が集結し、日本における疫学(薬剤疫学)の発展へ

の貢献を基本理念として2010年に発足した非公式の会です。

• 今後も「雄志の会」では、

①日本人の疾病疫学像の把握

②薬剤の適正使用推進

を主体として幅広く研究テーマを協議・選択し、疫学研究を進め

て行く所存です。

6 Nov 2011 29

雄志の会

「データベース活用事例紹介シンポジウム」€¦ ·...

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