T.C.BEZM-İ ALEM VALİDE SULTAN

VAKIF GUREBA EĞİTİM HASTANESİKADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ:OP.DR.BİLHAN SIDAL

İNTRAUTERİN BÜYÜME VE GELİŞME GERİLİĞİNİN MATERNAL VE FETAL IGF-1 SEVİYESİ ,SİGARA KULLANIMI VE PLASENTAL PATOLOJİLER İLE İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr.BAŞAK ÖZDEMİR

İSTANBUL ,2006

1

İÇİNDEKİLER

Sayfa numarası

1.GİRİŞ VE AMAÇ 4

2.GENEL BİLGİLER 6

3.MATERYAL-METHOD 47

4.BULGULAR 52

5.TARTIŞMA 67

6.SONUÇ 77

7.ÖZET 79

8.KISALTMALAR 81

9.KAYNAKLAR 82

2

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimimi aldığım Bezm-i Alem Valide Sultan Vakıf Gureba Hastanesi

Kliniğinde ,eğitimimdeki payı tartışılmaz olan klinik şefimiz Op.Dr.Bilhan SIDAL’a

teşekkürlerimi sunarım.

Eğitimimdeki karşılıksız desteklerinden ve sabırlarından dolayı kliniğimiz uzman

doktorlarından Op.Dr.Yüksel KOÇAK,Op.Dr.Nevin NUMANOĞLU ,Op.Dr.Mustafa

ACET,Op.Dr.S.AKAR,Op.Dr.Huriye GENÇKAL, Op.Dr.Şemsettin ATEŞ,Op.Dr.Nilay

KARACA ,Op.Dr.Ali KIZILATEŞ ,Op.Dr.Hakkı İNCE ,Op.Dr. Aylin ÖZTARHAN

ve tez uzmanım Op.Dr.Uğur ATEŞ ’e teşekkür ederim.

Tezimin laboratuvar aşamasında yardımcı olan patoloji uzmanı Dr .Adnan SOMAY ve

Biyokimya klinik şefi Dr.Ahmet Rıza URAS’ a ,tüm patoloji ve biyokimya laboratuvarı

çalışanlarına teşekkür ederim.

Arkadaşlıkları ve eğitimimdeki katkılarından dolayı eski kıdemlilerim Uğur ATMACA

,Barış ATA , Serpil ORTAKUZ ve Taner USTA ’ya ,iyi niyetleri ,paylaşımları ve

desteklerinden dolayı asistan arkadaşlarım sevgili Ayşe SEYHAN, Zehra ÖZTÜRK,

Güçlü KALEAĞASI ,Nihal ÇETİN ,Özgür Doğan ve Aslı ALAY’a teşekkür ederim.

Hoş sohbetleri ve yardımlarından dolayı doğumhane ebeleri ve servis hemşirelerine ve

kliniğimiz personellerinize teşekkür ederim.

3

1.GİRİŞ VE AMAÇ

İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği (IUGG) bebeğin tahmini kilosunun

beklenenin ve genellikle 10. persantilin altında olduğu durumları tanımlar. Fetusun in

utero büyümesi birçok faktörden etkilenmektedir. IUGG saptanan fetuslarda fetal ve

perinatal ölümle sık karşılaşılmaktadır. IUGG ’ de perinatal morbidite ve mortalite

özellikle fetal tahmini doğum ağırlığının gebelik yaşına göre %3. persantilin altında

olduğu olgularda belirgin olarak artmaktadır. IUGG ’ nin plasental yetmezliğe bağlı

bağlı olduğu bazı fetuslarda , erken tanı ve doğru obstetrik ve neonatal yaklaşımla

morbidite ve mortalite azaltılabilmektedir.

Canlıda hücre proliferasyonu, farklılaşması ve olgunlaşmasını stimule ve regule

eden büyüme faktörleri adı verilen spesifik proteinler mevcuttur. IGF-1 de bu büyüme

faktörlerinin en önemlilerinden biridir. IGF-1 proinsuline benzeyen, büyüme

hormonuna bağımlı olarak sentezi yapılan düşük moleküllü bir polipeptiddir. Çeşitli

hücrelerde mitoz ve differansiyasyonda ve hücre replikasyonunda önemli rolü vardır

Erişkin canlı doku ve organlarında varlığı saptanan IGF-1 in fetal doku ve organlarda

daha fazla olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Maternal ve fetal orijinli hücrelerin

oluşturduğu bir yapı olan plasentada, fetal doku ve organlarda IGF-1 reseptörlerinin

daha fazla bulunması IGF-1 in büyüme ve gelişmede bir rolünün olduğunu

düşündürmektedir. Literatürde IGF-1 geni defekti olan fetuslarda ağır intrauterin

büyüme ve gelişme geriliklerinin saptandığı çalışmalar mevcuttur. Bizim çalışmamızda

maternal serum ve kordon kanındaki IGF-1 ve insulin seviyeleri ile IUGG arasındaki

ilişki araştırılmıştır.

Plasenta ,oksijen ve diğer birçok besinin anneden fetusa transferinde önemli rol

oynamaktadır. Fetal büyüme için gerekli tüm materyalin geçişi plasenta tarafından

sağlanmaktadır. Plasental bazı patolojilerin varlığında bu geçiş yetersiz olacağı için

fetal büyüme ve gelişme bozulacaktır. IUGG ile komplike olmuş gebeliklerde bazı

plasental patolojilerin varlığı gösterilmiştir. Bu lezyonların uteroplasental arterlerin

4

plasentasyona yetersiz cevabına veya tromboz ve vaskülit gibi bir nedene bağlı

olabileceği düşünülmektedir ama bu konudaki araştırmalar kesin bir nedenin varlığını

ortaya koyamamaktadır. Plasental patolojiler ile IUGG arasında bir ilişki olduğu

bilinmesine rağmen, bu ilişkinin hangi plasental patolojilerde daha kuvvetli olduğu

konusunda yapılan araştırmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bizim çalışmamızda

plasental patolojiler 19 ayrı grupta toplanmış ve her patolojinin IUGG ile ilişkisi ayrı

ayrı incelenmiştir.

Gebelikte sigara içimi ile perinatal morbiditenin arttığını gösteren çalışmalar

mevcuttur. Sigara ile ilişkili olarak plasentanın fonksiyonel yapısında bazı değişiklikler

meydana gelmektedir. Sigara içimi arttıkça plasentalarda yetersiz perfüzyona

karakteristik olan bazı mikroskopik lezyonlar oluşabilmektedir. Gebelikte sigara içimi

plasental damarlanmayı etkiler.Villuslardaki azalmış fetal kapiller çapları plasental kan

akımını etkiler ve fetus ile anne arasındaki besin ve gaz alışveriş alanının azalması da

fetusun yetersiz beslenmesine neden olur. Literatürlerde sigara kullanımının IGF-1

salınım ve fonksiyonları üzerinden fetal gelişimi etkilediğine dair bir yayın

bulunmamaktadır. Bizim çalışmamızda sigara kullanımı ve IGF-1 ilişkisi incelenmiştir.

Çalışmamızın bir amacı da birçok fetal ve maternal dokudan ve plasentadan

salınıp parakrin, endokrin ve otokrin etki gösteren IGF-1 adlı büyüme faktörünün

,plasental patolojilerin eşlik ettiği gebeliklerde fetal büyüme ve gelişmeye olan etkisini

araştırmaktır.

5

2.GENEL BİLGİLER

İNTRAUTERİN BÜYÜME VE GELİŞME GERİLİĞİNİN TANIMLANMASI

İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği (IUGG), obstetrikte sık karşılaşılan bir

durumdur. Herhangi bir infantın in utero potansiyel tam büyüme sınırına ulaşamaması

olarak tanımlanırsa da, gerçekte infantların büyüme potansiyelini ölçebilecek gerçek bir

yol yoktur. IUGG, tahmini kilosu beklenenin ve genellikle 10. persantilin altında olan

fetusları tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Hem büyüme spektrumunun alt ucunda

bulunan normal fetusları, hem de ekstrensek (sigara gibi) ve intrensek genetik defektler

(anöploidi gibi ) gibi özel klinik durumlarda beklenen büyüme potansiyelini

gösteremeyen fetusları kapsar.

1961 yılında Warkany ve arkadaşları, bebekler için ağırlık, boy ve baş çevresinin

normal değerlerini yayınlamışlardır. Bu da fetal büyüme kısıtlılığını tanımlamaya

yardımcı olmuştur. (1 )

1963 yılında Lubchenco ve arkadaşları, gestasyonel yaş ile doğum kilosunu geniş

serilerle karşılaştırarak, belli gebelik haftasında olması gereken fetal büyüklüğün

belirlenmesini sağlayan normlar oluşturmuşlardır. (2) Doğum ağırlığı, kolay

ölçülebilmesi nedeniyle tüm dünyada yaygın olarak kullanılan popüler bir ölçümdür.

1967 yılında Lubchenco ve Battaglia, kilosu gestasyonel haftası için

10.persantilden küçük olan bebekleri SGA ( small for gestational age ) olarak

tanımlamışlardır. Buna göre sıklığı % 10 olarak bulmuşlardır. Bu bebeklerin neonatal

ölüm için artmış risk altında oldukları gösterilmiştir. (3 ) SGA terimi, genelde IUGG ile

eşanlamlı olarak kullanılmakla beraber içerik olarak farklı durumları ifade eder. Doğum

tartısı beklenenin altında olan term bir yenidoğanda beraberinde IUGG olabilir, fakat

yenidoğan SGA olmayabilir. SGA yenidoğanda neden, IUGG li yenidoğanda olduğu

gibi patolojik olabilir ya da sağlıklı ve ufak bebekte olduğu gibi nonpatolojik olabilir.

IUGG li yenidoğan aynı anda SGA olabilir ya da oImayabilir. 2500gr’ın altında doğan

her yenidoğan her zaman preterm (<37 hafta) değildir. Tüm dünyada kilosu 2500gr'dan

düşük 20 milyondan fazla bebek doğmaktadır. Bunların %30 ile %40'ı term olarak (37-

42 gebelik haftası arası) doğarlar, iyi gelişim gösterememişlerdir, yani SGA'dırlar.

6

Gebelik haftası ve ağırlık gözönüne alınarak geliştirilmiş standart büyüme eğrilerine

göre 10. persentilin altında doğan her yenidoğan SGA olarak tanımlanır. SGA tanımında

fetus kendi büyüme potansiyelini tamamlamıştır.IUGG olan fetus ise kendi büyüme

potansiyelini tamamlayamamıştır. Örneğin ;fetusun büyüme potansiyeli 50. persantile

kadarken maternal, fetal, plasental nedenlerden dolayı fetusun büyümesi kısıtlanmış ve

10.persantilin altına kadar düşmüşse bu fetus IUGG olarak tanımlanmaktadır.Ama

büyüme potansiyeli genetik nedenlerden dolayı 7. persantile kadar olan bir fetus, doğum

ağırlığına göre 7.persantilde ise bu fetus SGA olarak tanımlanmaktadır ve perinatal

risklerde artış söz konusu değildir.

1984 yılında Seeds ve arkadaşları, IUGG ve SGA tanımında doğum ağırlığının 5.

persantilin altında olması gerektiğini savunmuşlardır. (5 ) (tablo 1)

1999 yılında Mcintire ve arkadaşları, 122754 gebeyi kapsayan bir çalışmada

termde doğmuş bebeklerde sadece doğum ağırlıkları gebelik yaşına göre 3.persantilin

altında olduğunda mortalite ve morbiditenin anlamlı olarak arttığını bulmuşlardır. (6)

1969 yılında Usher ve Mclean , fetal gelişim standarlarının ortalama bir değer ve

+_ 2 standart deviasyon şeklinde belirtilmesi gerektiğini ileri sürmüşlerdir. Bu tanım

kabul edilirse IUGG sıklığı %10 dan % 3 e düşmektedir. (7 )

IUGG tanımında iki komponentin varlığından bahsebiliriz ;

1.Doğum ağırlığının 10.persantilin altında oluşu

2.Fetusun normal intrensek büyüme potansiyeline ulaşmasını engelleyen patolojilerin

varlığı

SGA tanımında ise bu komponentler farklıdır;

1.Doğum ağırlığının 10.persantilin altında oluşu

2.Fetusun beklenen büyüme potansiyeline ulaşması ve patolojik nedenlerin yokluğu

Doğum ağırlığının bulunduğu persantillere göre bir tanımlama yapıldığında

fetuslar 4 gruba ayrılır;

1.Gestasyonel yaşına göre çok küçük fetuslar (very SGA -IUGG ) :<3.Persantil

2.Gestasyonel yaşına göre küçük fetuslar (SGA):<10.persantil

3.Gestasyonel yaşına göre uygun fetuslar (AGA):10-90.persantil

4.Gestasyonel yaşına göre büyük fetuslar (LGA):>90.persantil

7

Tablo 1: Tekil canlı doğuma dayalı gebelik yaşı için yaklaşık doğum ağırlığı

persantilleri gösterilmiştir. 10.persantilin altındaki değerlerde IUGG (SGA) tanısı

konulmaktadır. (Hadlock FP ,Harrist RB ,Martinez-Poyer J.In utero analysis of fetal

growth :a sonographic weight standart .Radiology 2001 ;181;129-133)

IUGG insidansı, menstruel hikaye esas alındığında %20’ye kadar çıkmakla

birlikte, ultrasonografik olarak hesaplanan büyüme incelemelerine göre ise %5’ e kadar

düşmektedir.

IUGG, fetal ve neonatal ölümle en sık karşılaşılan problemlerden biri olduğu için

fetal büyümede azalmanın belirlenmesi perinatolojide çok önemli bir yer tutar. Manning

ve arkadaşları, 1995 yılında yaptıkları bir çalışmada cinsiyetine ve gebelik yaşına göre

doğum tartıları 10.persantilin altında olan 10135 yenidoğanda bu durumun ultrasonla

tanısı ve takibi yapılanlarda, gebelik boyunca tanı konulamayan ve takip edilmeyen

gebelere oranla mortalitede %60 oranında azalma tespit etmişlerdir. (8) İntrauterin

büyüme ve gelişme geriliğinin önemi sadece perinatal mortalitenin artışından değil,

HAFT

A

3. 10. 50. 90. 97.

20 248 275 331 387 41421 299 331 399 467 49922 359 398 478 559 59823 426 471 568 665 71024 503 556 670 784 83825 589 652 785 918 98126 685 758 913 1068 114127 791 876 1055 1234 131928 908 1004 1210 1416 151329 1034 1145 1379 1613 172430 1169 1294 1559 1824 164931 1313 1453 1751 2049 218932 1465 1621 1953 2285 244133 1622 1794 2162 2530 270334 1783 1973 2377 2781 297135 1946 2154 2595 3036 324436 2110 2335 2813 3291 351637 2271 2513 3028 3543 378538 2427 2686 3236 3786 404539 2576 2851 3435 4019 429440 2714 3004 3619 4234 4524

8

konjenital anomaliler, asfiksi, mekonyum aspirasyonu, persistan fetal dolaşım,

hipotermi, hipoglisemi, hipokalsemi ve polistemi risklerinin de artışından dolayıdır.

IUGG olan fetusların, %80-85’ i yapısal olarak küçük olarak sınıflandırılırlar. Bu

grupta perinatal risk artışı anlamlı değildir. Perinatal mortalite hızı artmamıştır.

IUGG insidansı coğrafi bölgeye, çalışılan populasyona ve kullanılan büyüme

eğrisi tablolarına göre değişmektedir. Maternal yaş, ırk, sosyal statü, deniz seviyesinden

yüksekte yaşama, fetal cinsiyet, parite gibi birçok non-patojen faktör insidansı

etkilemektedir. Örneğin; (14)

*Reprodüktif yaşın uçlarındaki annelerin bebekleri daha küçük olma eğilimindedir.

*Erkek fetuslarda doğum kilosu daha küçüktür.

*Deniz seviyesinden yüksekte yaşayanlarda düşük oksijen basıncı nedeniyle doğum

kilosu daha küçüktür.

*Irksal farklılıklar açısından Asyalılarda doğum kilosu daha düşüktür.

*Sosyokültürel seviye düştükçe yetersiz beslenme ile açıklanamayan bir düşük doğum

tartısı sıklığı vardır.

*Doğum kilosu ilk doğan bebeklerde ve grandmultiparlarda daha düşük olma

eğilimindedir.

IUGG de SINIFLANDIRMA

Düşük doğum ağırlığı (SGA) olan bebekler iki gruba ayrılabilir ;

1. Gestasyon yaşına göre 10.persantilin altında olan ve 37.gebelik haftasından

önce doğan bebekler ( preterm ve SGA )

2. Gestasyon yaşına göre 10.persantilin altında olan ve 37.gebelik haftasından

sonra doğmuş bebekler ( miadında SGA )

Tüm düşük ağırlıklı bebeklerin %33 ’ü miadında SGA olan bebeklerdir.

Gelişme zamanı, nedeni, USG ölçümleri gözönüne alındığında IUGG iki sınıfa

ayrılabilir :

1. Simetrik ( erken başlangıçlı )

2. Asimetrik ( geç başlangıçlı )

İlk olarak 1977 yılında Campbell ve Thomps tarafından IUGG olan bebekleri,

orantılı olarak küçük anlamında ‘ simetrik ’ ve orantısız olarak abdominal büyümede

geri kalmış anlamında ‘ asimetrik ’ olarak alt gruplara ayırmak için sonografik baş-

9

abdomen çevresi oranı (HC / AC ) kullanımı tanımlanmıştır. Bu yazarlar, yaklaşık 500

normal fetusu inceleyerek HC / AC oranı normlarını oluşturmuşlar ve uteroplasental

yetmezlik riski altında olan 31 fetusda bu normların kullanımını değerlendirmişlerdir.

HC /AC oranı %95’in üzerinde olan fetusların, %70’ini asimetrik olarak

tanımlamışlardır. (11)

SİMETRİK IUGGHem baş hem de vücut boyutlarında orantılı azalma olduğunda simetrik büyüme

ve gelişme geriliği olarak adlandırılır. Embriyonal gelişimde ilk 16 haftada hücre

sayısında artış ön plandadır. Hiperplazi dönemi denilen bu dönem 32.haftaya kadar

giderek yavaşlayan bir çoğalma hızıyla devam eder. 32.haftadan sonra ise sayısal artışın

olduğu hiperplazi döneminin yerini hücresel hipertrofi dönemi alır. Simetrik büyüme ve

gelişme geriliğinde hem hücre sayısında hem de hücre boyutunda anlamlı bir düşüşe

neden olabilen bir faktörün varlığı söz konusudur. Bu faktörün gebeliğin erken

dönemlerinden itibaren (özellikle ilk 32 haftada ) etkili olduğu düşünülmektedir.

Kimyasal bir ajana maruziyet, viral enfeksiyon, aneuploidi, kronik maternal

malnutrisyon, sigara patogenezde rol oynayabilir. Simetrik IUGG, erken başlangıçlıdır

ve gelişme potansiyelinin olmadığı kabul edilir. İlk olarak Winick ve arkadaşları

tarafından konjenital anomalili bir fetusta tanımlanmıştır. Beyin gelişimi de kötü yönde

etkilendiği için santral sinir sistem anomalisi gelişme riski yüksektir. Postnatal gelişim

(catch up ) bu bebeklerde daha kötüdür.

Dashe ve arkadaşları, 2000 yılında yaptıkları bir çalışmada ard arda tekil doğan

ve doğum öncesi 4 hafta boyunca ultrason incelemeleri yapılan 8722 bebeğin baş

/abdomen çevresi oranlarını analiz etmişlerdir. Büyüme kısıtlılığı olan fetusların sadece

%20’si baş /abdomen asimetrisi göstermiştir. Fakat bu çalışmada şu önemli sonuç

çıkmıştır : Asimetrik gelişme geriliği olan bu fetuslar intrapartum ve neonatal

komplikasyonlar açısından artmış risk altındadırlar. Normal büyüme göstermiş bebekler

ile karşılaştırıldıklarında, 10. persantilin altında doğum ağırlığı olan simetrik büyüme

kısıtlılığı olan fetuslar ise istenmeyen sonuçlar için artmış risk altında değildirler.

Böylelikle şu sonuça varılmıştır ki : Simetrik büyüme kısıtlılığı daha çok normal,

genetik olarak belirlenmiş kısa boyluluğu temsil ederken, asimetrik fetal büyüme

kısıtlılığı anlamlı bir şekilde hastalıklı bir fetal büyümeyi temsil etmektedir. (16 )

10

ASİMETRİK IUGG

Sadece fetal kilonun etkilendiği durumda asimetrik büyüme ve gelişme

geriliğinden bahsedebiliriz. Gelişme potansiyeli korunmaktadır. Vücut ağırlığına göre

boy ve baş çevresi iyi korunmuştur. Baş çevresinin etkilenme derecesine göre santral

sistem defisitleri gelişebilir. Postnatal gelişim bu grupta daha iyidir. Geç dönemde

gelişen IUGG tipidir. Hipertansiyon ve ilerlemiş diabetes mellitus gibi uteroplasental

perfüzyonun bozulduğu bir plasental yetmezliğin varlığı söz konusudur. Neden olan

faktör 28. veya 32.gebelik haftasından sonra yani hipertrofi döneminde etki

göstermiştir. Bu IUGG tipinde plasental yetmezlik, azalmış glikoz transferi ve hepatik

depolanma ile sonuçlanabileceğinden fetal abdomen çevresi azalır. Baş-beyin gelişimi

ise normal olmaktadır. Bu, hipoksi durumunda fetusun ‘ beyin koruma etkisi’ olarak

bilinen çeşitli hemodinamik değişiklikler geliştirmesinden dolayıdır. Bu etkide

karaciğer, beyin ve kalbe giden kan artarken, periferde kan akımı azalır. Baş büyüklüğü

en son bozulan ölçümdür. (15)

simetrik asimetrikNedenler Genetik,TORCH,alkol,

malnutrisyon, ilaç, sigara

Uteroplasental yetmezlik

Etkilenme zamanı 28.haftadan önce 28.haftadan sonraHücre sayısı azalmış (hipopazi ) normalHücre büyüklüğü normal azalmış (hipotrofi )Baş çevresi küçük normalKaraciğer,timus boyutu azalmış azalmışBeyin / KC ağırlık oranı normal artmışPlasental büyüklük normal azalmışKonjenital anomaliler sık nadirSonografik BPD ölçümü küçük normalSonografik AC ölçümü küçük normalSonografik HC/AC oranı normal artmışDoppler indeksleri artmış artmışGelişimi yakalama hızı kötü iyi

NEDENSEL SINIFLANDIRMA

IUGG gelişiminde etkili faktörler fetal, maternal, plasental ve uterin kaynaklı olabilir.

Etkili faktörleri intrensek ve ekstrensek olarak ikiye ayırabiliriz ;

%10-20 intrensek,

%30-50 ekstrensek,

11

%10-55 intrensek ve ekstrensek bir neden mevcuttur.

%40 ’ında ise bir neden bulunamamakta ve idiopatik kabul edilmektedir. ( 85)

İntrensek faktörler Kombine Ekstrensek faktörler İdiopatikSimetrik IUGG Asimetrik IUGG Asimetrik IUGGGenetik Trizomi 21

Trizomi 18

Trizomi 13

Turner sendromu

Enfeksiyöz :

Rubella

CMV

HSV

Toxoplasmozis

Malaria

Konjenital sifiliz

Radyasyon:

X ışınları

İlaçlar:

Eroin

Metadon

Alkol

Aminopterin

Kumadin

Dilantin

Trimetadon

Plasental nedenler

Ağır malnutrisyon

İlaçlar

Sigara

Alkol

Uteroplasental yetmezlik

Toksemi

Kronik hipertansiyon

Hemoglobinopati

Renal hastalıklar

Kardiak hastalıklar

Bilinmeyen nedenler

12

FETAL BÜYÜME VE GELİŞME GERİLİĞİ NEDENLERİ (20-23)

Plasental faktörler*plasenta dekolmanı

*plasenta previa

*tromboz ve infarkt

*desuidit

*plasentit ve vaskulit

*koryoamnionit

*plasental kist ve koranjiomFetal faktörler*infeksiyon

*kalp hastalığı

*malformasyonlar

*kromozomal anomaliler

*morfolojik anomaliler

Uterin faktörler

*azalmış uteroplasental akım

*desidual spiral arterlerin

aterosklerozu

*preeklampsi

*diabetes mellitus

*fibromyom

Maternal faktörler*renal hastalıklar,

*asidoz

*anemi

* ateş

*ilaçlar

*sigara ve alkol

*kardiorespiratuvar hastalıklar

13

IUGG

1.PLASENTAL FAKTÖRLER

*tek umblikal arter varlığı,

*velamentöz bağlanma,

*bilobar veya sirkumvallat plasenta varlığı,

*plasental hemanjiomlar,

*plasenta previa ve plasenta dekolmanı,

*anormal desidualizasyon gibi plasental faktörler sonucunda IUGG gelişebilir.

IUGG tek umblikal arter varlığında tüm kotiledonlardan fetusa doğru yetersiz

drenaj gelişmesine, hemanjiomlarda fetal kanın büyük kısmının bloke edilip yeterli gaz

ve metabolit değişimi için gerekli alanın azalmasına, plasenta previada aşağı uterin

segment gibi perfüzyonun az olduğu bir alana implantasyona bağlı olarak gelişmektedir.

Sirkümvalat plasenta ve plasenta previa da IUGG daha hafıf sınırlardadır. (21-22)

2.UTERİN FAKTÖRLER

*müllerian anomaliler

*uterin myomlar gibi uterin patolojilerde IUGG gelişmesi muhtemeldir. Bu durum

plasental dolaşımın bozuk olmasına bağlanabilir.

Normal fetal büyüme için uteroplasental dolaşımla yeterli gıda transferine

gereksinim vardır. Maternal spiral arterlerin musküler duvarlarının trofoblastlarca işgali

ve tahrip edilmesi plasental dolaşımı düşük dirençli bir havuza dönüştürür. Bu sayede

gıda alışverişi artar. Gelişme geriliğinde ise bu dönüşüm olmadığı için yeterli beslenme

gerçekleşemez. Deneysel olarak farelerde uterin arterlerin ligasyonunun IUGG’e yol

açtığını gösteren çalışmalar mevcuttur. (45)

3.KROMOZOMAL ANOMALİLER

IUGG olan bebeklerin %5’ inde karyotip anomalileri saptanmaktadır. Rochelson

ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, otozomal trizomili fetusların plasentalarının tersiyer

stem villuslarında müsküler arterlerde azalma tespit etmişlerdir. Bu plasental yetmezlik

ve anormal hücresel büyüme ve farklılaşma ağır fetal büyüme ve gelişme geriliğine yol

açmaktadır. (24)

Snijders ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, IUGG ve fetal anomali varlığında

kromozomal anomali sıklığını anlamlı olarak daha fazla bulmuşlardır. Anöploidi riski

14

simetrik IUGG ve konjenital anomali varlığında artmaktadır. IUGG olan bir bebek

saptandığında eşlik eden bir kromozomal anomalisi olma olasılığı %10’un altındadır.

(25)

Van Vugt ve arkadaşlarının 13074 anomalili fetusta yaptığı bir çalışmada, IUGG

sıklığı %22 olarak tespit edilmiştir. (26)

En yaygın görülen kromozomal anomali olan Trizomi 21’ e eşlik eden büyüme

ve gelişme geriliği daha hafif iken, özellikle trizomi 13 ve18 ’li fetuslarda ağır büyüme

ve gelişme geriliği saptanmaktadır.

1982 de Moerman ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, 11 trizomi 18

li fetusun onunda doğum ağırlığı 2500 gramın altında bulunmuştur. (27 ) Artmış amnios

sıvısı ile seyreden ağır bir büyüme ve gelişme geriliğinde, trizomi 18 gibi bir

kromozomal anomaliden süphelenmek ve sitogenetik inceleme istemek önemlidir. (28 )

Trizomi 21 de ise IUGG değişkendir. Bazı down sendromlu bebekler gerçekte

makrozomiktir. Bazen ise prematüre doğan down sendromlu bebekler normal ağırlıkta

olabilirler.

İkinci trimesterde oligohidramnios veya azalmış fetal büyüme saptandığında

triploidi sendromları da mutlaka akla gelmelidir. Triploidide gebelikler genellikle

abortusla sonuçlanmaktadır. Abortusla sonuçlanmayanlarda çok ağır büyüme ve

gelişme geriliği gözlenmektedir. Turner sendromu ile doğan her 3 bebekten birinde ağır

IUGG izlenmektedir .

Normal populasyonda %3 olan malformasyon oranı IUGG de %8 dir.

Malformasyon saptanan fetusların da % 22’sine IUGG eşlik etmektedir. IUGG saptanan

fetuslar mutlaka malformasyonlar açısından detaylı incelenmelidir. Malformasyonlar ve

IUGG beraberliğinin sık olmasını iki nedene bağlayabiliriz :

1. Malformasyonlar IUGG’e yol açmıştır: Konjenital kalp hastalıklarında,

hemodinamikte meydana gelen bozukluk nedeniyle visseral yapılarda hücre sayısı ve

gelişimi yetersiz olmakta ve fetus büyüyememektedir. Kromozomal anomalilerde de

gelişen metabolik bozukluklar sonucunda IUGG gelişmektedir.

15

2. IUGG ve malformasyonun aynı mekanizma ile ortaya çıkması :CMV gibi

enfeksiyonlarda embriyogenez esnasında kapiller damar endotelindeki harabiyet hem

malformasyona hem de IUGG’ e neden olmaktadır.

Konjenital anomali sayısı arttıkça IUGG sıklığı da artmaktadır. 2 anomalide

sıklık % 20 iken, 9 anomalide sıklık %60 ’a kadar çıkmaktadır. Bazı malformasyonlarla

IUGG beraberliği daha sıktır. Örneğin trizomi 18 li vakaların %83’ üne, renal agenezili

vakaların %54’üne IUGG eşlik etmektedir. (29)

4.MATERNAL MEDİKAL DURUMLAR

Hipertansiyon:

IUGG nedenleri içinde en çok araştırılan neden hipertansif hastalıklardır. IUGG de

nedensel faktörlerin 1/ 3’ ünü hipertansif hastalıkların oluşturduğunu savunan araştırmacılar

vardır. Özellikle proteinürinin eşlik ettiği gebeliklerde indüklenmiş hipertansiyona ve

preeklampsiye IUGG sıklıkla eşlik eder. Bu durumda plasental fonksiyonlar bozulmaktadır.

Normal gebeliklerde damarlardaki muskuloelastik dokunun kaybolması damarların

genişlemesine ve intervillöz alanlara daha çok kan akımına neden olurken, hipertansiyonla

seyreden gebeliklerde bu mekanizmada bozukluk meydana gelmektedir. İkinci trimesterde

endovasküler trofoblast migrasyonu inhibe olmakta, uteroplasental arterlerin myometriyal

segmentleri daralmakta ve uyaranlara yanıt verir hale gelmektedir .

Proteinürik hafif preeklampside fetusta IUGG gelişme ihtimali 2 kat artarken

süperempoze preeklampside risk 4 kat artar.

Siyanotik kalp hastalığı:

Siyanotik kalp hastalığı olan gebelerde, IUGG normal populasyondan 10 kat fazla

görülür. Gebelikten önce düzeltme ameliyatı geçiren gebelerde ise sıklık 5 kat fazla

görülebilmektedir.

Kronik maternal renal hastalıklar :

Renal hastalıklar, renal disfonksiyon ve hipertansiyon nedeniyle IUGG’ne neden

olurlar. (37)

16

Maternal otoimmun hastalıklar:

İki sınıf antifosfolipid antikor fetal büyüme kısıtlılığına eşlik etmektedir:

antikardiolipin antikor ve lupus antikoagulanı.

SLE da, kanda dolaşan otoantikorlar ve lupus antikoagulanına bağlı gelişen plasental

infarktüs ve intervillöz trombüsler nedeniyle IUGG gelişmektedir. Lupus antikoagulanı

nedeniyle vasküler endotel hücrelerden prostasiklin salınımı inhibe olmakta ve

trombositlerdeki hücre zarı lipidleri eriyerek tromboksan A2 nin serbestleşmesine neden

olmaktadır. Sonuçta oluşan trombüsler plasental patolojilere yol açmaktadır . Renal tutulumu

olan SLE li hastalarda IUGG riski daha da artmaktadır. (42)

Primer antifosfolipid sendromunda da benzer bir mekanizma ile IUGG

gelişebilmektedir.

Maternal hematolojik hastalıklar

Vakaların çoğunda anemi IUGG’ ne neden olmazken, özellikle orak hücreli anemi ve

ciddi anemilerde IUGG sıklığı belirgin olarak artmaktadır. Arkuat arterlerde meydana gelen

oraklaşmanın buna neden olduğu düşünülmektedir. (41)

5.ÇOĞUL GEBELİKLER

IUGG, çoğul gebeliklerin sık karşılaşılan bir komplikasyonudur. İkiz gebeliklerle

kıyaslandığında üçüz gebeliklerde daha sık görülür. (44) Fetal redüksiyon sonrası ikize

indirgenen gebeliklerde spontan ikiz gebeliklere oranla daha sık görüldüğü bildirilmiştir.

(43). Gelişme geriliğinin nedeni birden fazla fetusun normal gelişimi için yeterli plasental

rezervin olmamasıdır. Dizigotik ikizlere oranla monozigotik ikizlerde daha sık

rastlanmaktadır. Fonksiyonel plasental dokunun ikizler arasında eşit paylaşımından çok,

ikizlerden birinin daha fazla kullanımı söz konusudur.

6.GEBELİKTE SİGARA İÇİMİ:

Maternal sigara içimi büyüme ve gelişme geriliklerinin % 30-40’ından sorumlu

olabilmektedir. İçilen sigara sayısı ile orantılı olarak fetal tartı alımında gerilik olmaktadır.

Yapılan bir çalışmada, günde 11 ve üstünde sigara içen annelerin bebeklerinde yaklaşık 330

gr tartı kaybı ve 1.2 cm boy kısalığı olduğu saptanmıştır. (68)Gebelikte sigara içimi ile IUGG

arası ilişki , nikotin, karbon monoksit, siyanit gibi metabolitlerin hemodinamiğe etkisi ile

açıklanmaktadır. Sigara içenlerde azalmış plazma volüm artışı, maternal plazma

17

karbonmonoksit seviyesi , maternal kan vizkozitesi ve buna bağlı gelişen artmış fetal kan

karbonmonoksit seviyesi ve fetal kan vizkozitesi sonucunda fetal gelişim ekilenmektedir.

Gebelikte kan volümünün artmasına bağlı olarak total oksijen kapasitesi artmasına rağmen,

sigara içen annelerde nikotinin vazokonstriktör etkisi ile uteroplasental sirkülasyon

bozulurken, karbonmonoksit oksijen ile bağlı olan hemoglobinle reaksiyona girerek oksijen

taşıma kapasitesini azaltmaktadır. Pasif sigara içiçilerinde bile IUGG sıklığı artmaktadır (47-

48-49-50-51-52-53)

Maternal yaş, sigara içimi ve IUGG arasında ilişki olduğunu savunan çalışmalar da

mevcuttur.

7.GEBELİKTE ALKOL KULLANIMI :

Lemoine ve arkadaşlarının çalışmasında, ilk defa fetal alkol sendromu tanımlanmıştır.

Anormal yüz gelişimi, kardiak malformasyonlar gibi anomalilerin eşlik ettiği fetal alkol

sendromuna sıklıkla IUGG eşlik etmektedir. Alkolün özellikle ilk trimesterde kullanımı fetal

alkol sendromuna yol açmakta, son trimesterde kullanımı ise fetal ağırlığı azaltmaktadır.

Plasentanın alkol metabolitlerini yeterince elimine edememesi ve fetal dokuların alkolü

elimine etme hızının maternal dokulara göre daha yavaş olması nedeniyle fetus maternal

alkol alımından etkilenmektedir (57-58-70-68)

8.MATERNAL MALNUTRİSYON:

Gebelik boyunca zayıf maternal beslenmenin IUGG ile sonuçlandığını kanıtlayan

retrospektif ve prospektif çok sayıda çalışma mevcuttur. Doğum tartısı üzerine en belirgin

etki son trimesterde tam açlık durumunda olmaktadır. Günde 1600 kcal nin altında enerji

alımıyla IUGG sıklığının arttığını savunan çalışmalar mevcuttur. Örneğin 2.dünya savaşı

sırasında doğan bebeklerin kilolarında belirgin düşme saptanmıştır. Malnutrisyonu olan

birçok anne 400-600 gr arasında bebek doğurmuştur. Özellikle 26. gebelik haftasının altında

olanlarda malnutrisyona maruz kalma önemli risk oluşturmaktadır. (62-63-64 )Tüm görüşler

40. gebelik haftasına kadar alınan kilo onun altında ise belirgin risk oluştuğu yönünde

birleşmektedir. (65-67)

Malnutrisyon durumunda büyüme ve gelişmeyi sağlayan birçok polipeptid hormon

sentezi fetusda durmaktadır. Maternal hormonların da çoğu plasentadan geçemedikleri için

fetusta büyüme ve gelişme geriliği olmaktadır.

18

Fetal salvage hipotezine göre malnutrisyonlu fetusda periferik insulin direnci

gelişmekte ve nutriyentlerde yeniden dağılım olmaktadır . Glikoz beyin gibi hayati organlara

giderken, diğer organlarda gelişme geriliği oluşmaktadır. (66)

Maternal gebelik kilosu ve maternal kilo kaybı doğum ağırlığında önemli bir

belirleyicidir.

9.GEBELİKTE EROİN VE KOKAİN KULLANIMI

Kokain kullanımı norepinefrinin presinaptik geri alımını engelleyerek vazokonstrüktör

etki ile maternal kan basıncını yükselterek IUGG ’ne neden olur. Kokain kullanan annelerde

gebelik öncesi düşük tartı ve gebelikte yetersiz beslenmeye de daha sık rastlanmakta, bu da

IUGG gelişiminde rol oynamaktadır.

Eroin hem hücre sayısını hem de hücre büyüklüğünü etkileyerek simetrik IUGG ’ne

yol açar. Etki mekanizması hem eroinin direkt etkisi hem de kötü maternal beslenme nedeni

ile olmaktadır. (69)

10.ENFEKSİYONLAR:

Akut enfeksiyonların fetusa olan etkisi maternal ateş nedeniyle olmaktadır. Kronik

enfeksiyonlar ise plasental geçiş sonucu fetal hücresel gelişimi etkilemektedir. Bazen de

uteroplasental transfer mekanizmalarını bozarak gelişme geriliğine yol açar. Çoğu ajan

plasentada çoğalıp plasentitis meydana getirerek hematojen yolla fetusa geçer.

Erken dönemde gelişen enfeksiyonlarda organogenez etkilendiği için hücre sayısı

azalarak simerik IUGG gelişir. Etki direkt hasar veya enfeksiyona fetal cevaba bağlı oluşan

indirekt hasar şeklindedir.

Viral enfeksiyonlar tüm gelişme geriliği olgularını % 5’inden azının nedenidir. (71-

80). Özellikle nedeni açıklanamayan gelişme geriliğinde mutlaka viral nedenler akla

gelmelidir. CMV, sitolize ve lokal hücre nekrozuna neden olarak etki etmektedir. Bunu

takiben mononükleer infiltrasyon, fibrozis ve kalsifikasyon oluşur. Virüslerle

immunglobulinlerin yaptığı kompleksler hasarı daha da ağırlaştırarak hücre yapısını bozar.

CMV enfeksiyonlarına % 40 oranında IUGG eşlik etmektedir. (75-76-82-84)

Sıtma endemik olduğu ülkelerde en sık IUGG nedenlerinden biridir. Plasental

villuslarda % 20’lik bir toksoplazmozis hasarı belirgin düşük fetal doğum ağırlığıyla

sonuçlanmaktadır. (78-81)

19

Rubella, fetal hücresel çoğalmayı bozarak, hücre sayısını azaltarak ve villus kapiller

damar endotelinde hasara yol açarak fetal büyüme ve gelişme geriliğine yol açmaktadır.

Konjenital rubella sendromu olan fetuslarda IUGG sıklığı % 60’ a kadar çıkmaktadır. (74-77-

84)

Herpes ve hepatid gibi viral enfeksiyonlara bağlı olarak da IUGG gelişimi

gösterilmiştir.

Tripanosomiazis ve toksoplazmozis gibi protozoal enfeksiyonlarda ve sifilizde de

gelişme geriliği görülebilmektedir. (72-73)

Bakteriyel enfeksiyonların gelişme geriliğine neden oldukları gösterilememiştir. (79-

83)

IUGG TANISININ KONULMASI

Klinik olarak muayene bulgusu gebelik haftasına göre normalden küçük uterus

boyutudur. Uterus büyüklüğünün klinik olarak belirlenmesinde en yaygın olarak kullanılan

yöntem fundus yüksekliğinin ölçümüdür. Ama bu yöntemle IUGG olgularının 1/3ü

atlanmaktadır. Bu nedenle bu yöntem sadece tarama için kullanılmalıdır. IUGG açısından

risk faktörleri taşıyanlarda veya IUGG’nden şüphelenilen olgularda takip amacıyla

kullanılmamalıdır.

İntrauterin büyüme ve gelişme geriliğinin esas tanısı fetal biyometrinin seri

öçümlerinin ultrasonografik olarak kayıt edilmesi ile konulmaktadır. Fetal biometri biparietal

çap (BPD), fetal kafa çevresi (HC), abdomen çevresi (AC) ve femur uzunluğunu (FL )

içermektedir. Biparietal çap gebelik haftasını belirlemede ve IUGG tanısını koymada en

etkili biometridir.BPD sensitivitesi %41-72 arasında değişmektedir.

APGAR SKORLAMASI

Apgar skorlama sistemi perinatal asfiksinin tanısında sıklıkla kullanılmaktadır .

(123)Apgar skorlama sistemine göre yenidoğan doğumdan sonra 1. ve 5.dakikalarda

değerlendirilir. Gerekiyorsa skorlama 5 dakikada bir tekrarlanır. 5 objektif parametreye

dayanır :

1. Kalp tepe atımı

2.Solunum şekli

3.Kas tonusu

20

4.Deri rengi

5.Uyarıya cevap

Her bir parametreye 0, 1 ve 2 puan verilmektedir. (Tablo 1). Herbir parametre için verilen

puanlar toplanır. 7-10 puan arasında olan değerler sağlıklı yenidoğan olarak

değerlendirilirken, 4-6 puan arası orta, 0-3 puan arası ağır depresyon olarak

nitelendirilmektedir. (123 )

TABLO 1: Apgar skorlama sistemi

BULGULAR 0 1 2KALP RİTMİ Kalp atımı yok < 100/dk >100 /dkSOLUNUM Yok Yüzeyel, düzensiz Düzenli,kuvvetli ağlamaKAS TONUSU Genel hipotoni Ekstremitelerde hafif fleksiyon Hipertoni ve ekstremiteler

hafif fleksiyondaUYARANA YANIT Yok Minimal ve zayıf cevap Hareket, öksürük,ağlamaDERİ RENGİ Soluk veya mor Gövde pembe, ekstremiteler

soluk

Tümüyle pembe

1.dakika apgar skoru, bebeğin resusitasyona gereksiniminin ve neonatal mortalitenin, 5.

dakika apgarı ise nörolojik durumunun tahmin edilmesi açısından daha yol göstericidir.

Düşük apgar skoru asfiksi dışında prematürite, anestezikler, narkotik analjezikler, sepsis,

travma, anomali, santral sinir sistemi hastalıkları gibi birçok nedene bağlı olabilen fetal

hipotonisite ya da depresyonla birlikte olabilir .

FETAL ASİT BAZ DURUMUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ

Yenidoğanın objektif olarak değerlendirilebilmesi için umblikal arter kan gazı asit baz

analizi de kullanılabilmektedir. Doğum anında saptanan asfiksi, nörolojik morbiditede en çok

suçlanan faktördür. Günümüzde umblikal kordon kan gazı asidemisinin doğum anındaki

asfiksinin en duyarlı göstergesi olduğu kabul edilmektedir. Bu analizde kanın pH, p CO2 ve

p O2 değerleri ölçülür. Bu ölçümlerden de bikarbonat konsantrasyonu, oksijen saturasyonu,

sonrasında da baz defisiti belirlenebilir. Baz defisiti ve pH fetal durumun

değerlendirilmesinde en önemli verilerdir. (124) -

pH <7.20 fetal asidemi sınırı olarak kabul edilmektedir. Birçok çalışmada cut off

değer 7.2 olarak alınmıştır. Asidemiyi umblikal kordon arter pH'sının 7.20' nin altında olması

şeklinde kabul eden yayınlar olmakla beraber, son yayınlar bu değerin çok yüksek olduğu ve

21

arter pH değerinin 7'ye kadar normal kabul edilebileceğini bildirmektedir. Genel olarak

travayın başlamasından önce asidemi umblikal arterde pH <7.2 veya vende pH<7.26 olarak

kabul edilir. Travay sırasında ise asidemi, umblikal arterde pH < 7.15 veya vende pH <7.20

olarak kabul edilmektedir. P CO2 basıncı standart mikroanaliz aletlerinin yardımıyla güvenli

şekilde saptanabilmektedir. Ortalama fetal PCO2 değeri umblikal arterde 51 mmHg ,

umblikal vende 43 mmHgdir. Ortalama fetal PO2 umblikal arterde 18 mmHg, umblikal

vende 28 mmHgdir. Fetal PO2 değişiklikleri, O2 satürasyonuyla belirlenen fetal O2

rezervlerinde düşmeyle beraber olmayabilir. Bu zorluklar nedeniyle pO2 değerleri fetusun

durumunun değerlendirilmesinde veya fetal distresin ya da ölümün engellenmesi için

müdahale edip etmeme konusunda yardımcı olmaz. (125) Kalıcı nörolojik defisiti olan

bebeklerin birçoğunda, doğumdaki asfiksinin göstergeleri olan anormal fetal kalp hızı

ölçümleri, düşük apgar skorları ve mekonyumla boyanmış amnios sıvısı gibi faktörler normal

sınırlarda bulunmuş olabilir. Bu gibi durumlarda, bebeğin doğum asfiksisinde olup

olmadığını ya da asfikside ise bunun derecesini göstermek için umblikal kordon kan gazları

gibi bir belirtece ihtiyaç vardır.

Fetal asit- baz ve arter kan gazı değerleri fetusun uterus içindeki durumunu yansıtır.

Genel olarak arterden elde edilen kan metabolik durumu ve fetal dokuların durumunun daha

iyi yansıtır. Plasenta, umblikal ven tarafından drene olur. Umblikal ven kanı anne tarafından

bir işlemden geçirildikten sonra bebeğe geri gönderilen kanın durumunu yansıtır. Normal

maternal pH ile beraber fetal asidoz, plasental perfüzyon düşüklüğünden veya kordon

basısından kaynaklanabilir. Uteroplasental yetmezlik durumunda fetal asidoz kendini hem

arterde hem de vende gösterir. Kordon basısı durumunda ise fetal dokularda asidoz gelişir ve

kendini arterde asidoz şeklinde belli eder. Plasental dolaşımın yavaşlaması, fetal kanın

maternal intervillöz kan ile denge sağlaması için gerekli zamanı arttırır. Maruz kalınan bu

sürenin uzaması oksijen alımını artırır ve bu da umblikal vende normal asit baz değerleri elde

edilmesini sağlar. Umblikal venden yavaşlamış akım asidozun muhafaza edilmesini sağlar.

Bu nedenle arterde asidoz varken, vende normal sonuçlar elde edilir. Plasental perfüzyonun

düşmesi durumunda ise hem arter hem de vende pH değerleri düşer.

BÜYÜME FAKTÖRLERİ :

Büyüme hormonu, canlılarda büyüme ve gelişmenin devamı için en gerekli olan

hormondur. (GH) Büyüme hormonu ile ilgili çeşitli hipotezler bu hormonun etkisini direkt

22

olarak gösteremediğini ve aracı faktörlere ihtiyaç duyduğunu savunmaktadır. (Somatomedin

hipotezi). Somatomedin hipotezine göre bu aracı faktör, doku ve organlarda otokrin veya

parakrin mekanizma ile etki gösteren somatomedinlerdir. (88)

Canlıda hücrelerin proliferasyonunu, farklılaşmasını, olgunlaşmasını ve canlılıklarını

korumasını stimule ve regüle eden spesifik proteinlere büyüme faktörleri adı verilmektedir.

Büyüme faktörleri, otokrin ve parakrin mekanizmalar ile etkilerini lokal olarak

gösterebildikleri gibi dolaşımda da bol miktarda bulunmaktadırlar. (87) Canlılardaki biolojik

olaylar zincirini kontrol etmek için büyüme faktörleri kombinasyonuna ihtiyaç

duyulmaktadır. Şu ana kadar, yaklaşık elli çeşit büyüme faktörü tanımlanmıştır. Bu büyüme

faktörlerinden en önemlilerinden biri de IGF dir.

İNSULİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ

IGF proinsuline benzeyen, büyüme hormonuna bağımlı olarak sentezi yapılan düşük

moleküllü bir polipeptiddir. Çeşitli hücrelerde mitoz ve diferansiyasyonda ve hücre

replikasyonunda önemli rolü vardır.

Rinderknecht ve Humbel , (89) yoğun ekstraksiyon ve saflaştırma işlemlerinden sonra

insan serumundan IGF-1 ve IGF-2’yi izole etmeyi başarmışlardır. İzole edilen peptidlerden

IGF-1 bazik yapıda, 70 aminoasitten oluşan bir polipeptittir. IGF-1 geni, 12.kromozom

üzerinde 80 kilobazlık yer işgal etmektedir. IGF-2 ise 67 aminoasitten oluşan, zayıf asit

yapıda bir peptiddir. 11.kromozom üzerinde insulin genine çok yakın olarak bulunmaktadır.

Bazı farklılıklar olmasına ragmen, bu iki peptidin yapısal olarak %70 oranında birbirine

benzer aminoasit dizilimine sahip olduğu ve in vitro olarak fonksiyonlarının ve yapısal

özelliklerinin yaklaşık %50 oranında insulinle benzerlik gösterdiği bulunduktan sonra bu iki

peptidden bazik olana IGF-1, hafif asidik olana IGF-2 isimleri verilmiştir. Bazik yapıda ve

70 aminoasitten oluşan peptidin aslında bilinen somatomedin C olduğu belirlendikten sonra

(90) terminolojide oluşabilecek karışıklığı önleyebilmek için tek bir isimlendirme tercih

edilmiş ve IGF-1 terimi kullanılmaya başlanmıştır.

Yapısal özelliklerinin daha iyi anlaşılabilmesi için çeşitli türlerden izole edilen IGF-1

peptidinin aminoasit dizilimleri ile ilgili çeşitli çalışmalar yapılmıştır. İlk kez insan IGF-1

aminoasit dizilimleri ile ilgili bilgileri Jansen ve arkadaşları yayınlamışlardır.(91) Böylece

23

IGF-1’in başlangıçta çözülemeyen karmaşık kimyasal yapısal özellikleri insan gen

analizleriyle açığa kavuşturulmuştur.

IGF-1 ‘in MOLEKÜLER YAPISI

Peptid grubu içerisinde yer alan IGF’ler, hücre bölünmesini inhibe veya stimule

edebilirler. IGFnin klasik endokrin etkisinin yanı sıra otokrin ve parakrin etkileri de

mevcuttur. Jansen ve arkadaşları (91) tarafından ilk kez IGF-1 proteininin primer aminoasit

dizilimi ile ilgili bilgiler yayınlandıktan sonra yapılan çeşitli çalışmalarda insan, sıçan, fare,

domuz IGF-1inin öncül protein yapısı tanımlanmıştır (92-91). Yapılan bu çalışmalarda,

tanımlanan iki farklı insan IGF-1 öncül proteinlerinden biri, 153 aminoasitli IGF-1a, diğeri

ise 195 aminoasitli IGF-1b dir. (91)Her iki öncül proteinin de ilk 134 aminoasiti aynıdır.

Böylece birbirine benzeyen iki öncül protein pre-pro-IGF-1 peptidi olarak adlandırılmakta

ve aynı IGF-1 geninden köken almaktadır.

Olgun IGF-1 peptidinin aminoasit dizilimleri, türler arasında benzerlik

göstermektedir. Örneğin; IGF-1in amino terminalinde 48 aminoasit bulunmakta olup, bu

bölge sinyal iletiminde son derece önemlidir. Bu aminoasitlerin 43 tanesi sıçan ve insanda

aynıdır.

IGF longitudinal büyümede büyüme hormonu ile ilişkili olan etkisinin yanı sıra birçok

dokuda differansiasyonu etkileyerek lokal büyüme hormonu gibi etki etmektedir. Büyüme

hormonundan başka birçok hormonun da IGF-1 sentezinin artışına neden olduğu

bilinmektedir. Over ve hipofizleri alınmış olan sıçanlarda östrojen hormonunun IGF-1

sentezini etkilediğini düşündüren çalışmalar mevcuttur.(93)

IGF-1 Reseptörü :

2 tip IGF reseptörü mevcuttur :tip 1 ve tip 2

Tip 1 IGF reseptörü öncelikle hedef hücrede IGFnin etki göstermesini sağlar ve yapısal

olarak insulin reseptörü ile homologdur.

Tip 2 IGF reseptörü 2 alfa ve 2 beta subünitesi içerir ve tirozin kinaz aktivitesi vardır

24

.

IGF , diğer büyüme faktörleri gibi etkisini hedef hücre membranındaki spesifik

reseptör proteinlerine bağlanarak gösterir. IGF-1, reseptörün ekstrasitoplazmik kısmına

bağlanarak intrasitoplazmik kısmının aktive olmasına neden olur. İntrasitoplazmik kısmın

tirozin kinaz aktivitesi sayesinde tirozin aminoasitleri fosforilize olur ve hücre içi özel

sinyaller başlatılmış olur. Bu olay hücre nükleusundaki gen ekspresyonunda değişikliklere

neden olur. Bu genler hücre Go fazında iken sakindir ve transkripsiyonu yoktur. Ama ortama

büyüme faktörü eklendiğinde transkripsiyon başlar ve gen ekspresyonu sonucunda da

büyüme faktör seviyeleri daha da artar.

IGF-1’in bulunduğu anatomik yapılar;

IGF-1’in önceleri sadece karaciğerde sentezlendiği düşünülüyordu ama yapılan

çalışmalar çeşitli doku ve organlarda sentez edilip salındığını göstermiştir. (94-95-96-97-98-

99)

IGF-1’in karaciğer ve safra kanalları, pankreas, sindirim sistemine ait organlar, tükrük

bezleri, kas dokusu, kıkırdak dokusu, kemik dokusu, bağ dokusu, kadın ve erkek genital

organları, böbrekler, tiroid ve paratiroid bezleri, adrenal bez, dalak, timus, lenf nodları,

25

Özdemir B,Ortakuz S,Koçak Y,Seyhan A,Çetin N ,Doğan Ö,Sıdal B Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul,Türkiye AMAÇ.Bu çalışmada amacımız pelvik organ prolapsusu olan kadınlarda vajinal histerektomi ,kolporafi anterior ve posterior sonrası ve öncesi cinsel fonksiyonlarındaki değişimin değerlendirilmesidir. MATERYAL-METHOD: Pelvik organ prolapsusu nedeniyle vajinal total histerektomi,vajinal total histerektomi+kolporafi anterior ve posterior yapılan 50 kadın çalışmaya dahil edildi.Hastaların % 40 ına vajinal total histerektomi(VTH) , %60ine vajinal total histerektomi ile beraber kolporafi anterior ve posterior (VTH+CAP) uygulandı. Yaş ortalaması 39-63 arasında idi.Tüm hastaların cerrahi öncesinde ve cerrahiden 3 ay sonrasında cinsel fonksiyonları detaylı sorgulama formları ile sorgulandı.Hastalar disparoni,lubrikasyon ,libido ,orgazm ve idrar kaçırma açısından değerlendirildi.Sexual disfonksiyon skorlamasında yapılan cerrahi ameliyatın değişmesine bağlı fark olup olmadığı da değerlendirildi.

IGF-1IGF Reseptör yapısı

solunum sistemine ait yapılar, kemik iliği, eritrositler, ve deride varlığı kanıtlanmıştır.

Plasentada da IGF-1 varlığını gösteren çok sayıda çalışma mevcuttur.(100-101-102 –103)

Erişkin canlı doku ve organlarında varlığı saptanan IGF-1in fetal doku ve organlarda

daha fazla olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. (86-87 ) Maternal ve fetal orijinli

hücrelerin oluştuduğu bir yapı olan plasentada, fetal doku ve organlarda IGF-1

reseptörlerinin daha fazla bulunması IGF-1in büyüme ve gelişmede bir rolünün olduğunu

düşündürmektedir.(86-87-104-105)

Doku spesifik faktörler ile embriyonel dönemdeki gelişme faktörlerine bağlı olarak

IGF-1 gen ekspresyonunun artması da bunu desteklemektedir. IGF-1 serum konsantrasyonu

fetal doku ve kordon kanında çok düşük seviyelerde iken pubertaya doğru seviyesinde artış

olmaktadır.

IGF-1 hem yapısal hem de fonksiyonel olarak insuline benzemektedir. Doku ve

organlarda mitojenik etki göstermektedir. Mitojenik etkinin sonucu olarak hücresel cevap

indüklenmekte ve hücre büyüme ve gelişmesi sağlanmaktadır. (106-107)

FETAL BÜYÜMEDE IGF SİSTEMİNİN ROLÜ

Fetal gelişimde fetal plazma ve hücresel yapılarındaki intrensek büyüme faktörlerinin

önemli rolü vardır. Bu büyüme faktörlerinin normal ekspresyonu normal büyüme ve gelişme

süreci ile sonuçlanırken, ekspresyondaki genetik varyasyonlar anormal büyüme patternleri ile

sonuçlanır. Genetik gibi intrensek nedenler dışında fetal plazmaya ulaşan besinsel maddeler

gibi ekstrensek faktörler de büyüme faktörlerinin salınım ve fonksiyonlarına etki eder.İlk

defa Dr. Joseph D’Ercole tarafından transgenic hayvan modellerinde, IGF-1’in beyin

gelişiminde önemli rolü olduğu ortaya konulmuştur. Bu modellerde artan beyin gelişimi ile

orantılı olarak IGF-1 ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. IGF-1in myelinizasyonda rolü

vardır. Myelin ile ilişkili protein genlerinin ekspresyonunu arttırır ve nöronal iletimde önemli

rolü vardır.

IGF-1 ve 2nin prenatal ve postnatal büyüme ve gelişmede rolü olduğu

düşünülmektedir. Bu faktörlerin plasentadan fetal dolaşıma geçişi yoktur ama plasental

gelişimde etkileri mevcuttur. Maternal IGF-1in çoğu, büyüme hormonuna bağımlı olarak

26

karaciğerde sentezlenmektedir. Fetusun bu senteze etkisi plasentanın HPL salgısı üzerinden

olmaktadır. Gebelik boyunca artan IGF-1 miktarının doğumu takiben hemen azalması da

plasentanın IGF sistemi üzerindeki etkisinin bir göstergesidir. Gebelik boyunca maternal

IGF-2 seviyesinde ise önemli bir değişme olmamaktadır.

Dolaşımda IGF ler 6 çeşit bağlayıcı proteine bağlı olarak bulunurlar. (IGFBP 1-6) Bu

bağlanma IGFleri metabolik yıkımdan korur ve hücresel düzeyde IGFnin biyolojik aktivitesi

bu proteinlere bağlanması ile ilişkilidir. Gebeliğin 1.trimesterinden başlayarak terme kadar

maternal IGFBP-1 seviyesi giderek artar. IGFBP-1in bir desidual protein olan plasental

protein 12 ile aynı protein olduğu bilinmektedir. Bu da IGFBP-1in karaciğerde olduğu kadar

desiduada da üretildiğini göstermektedir. Bu üretim progesteron hormonunun etkisiyle

olmaktadır. Gebelikle ilişkili serum proteaz (IGFBP- 3proteaz ) aktivitesinin gebelikte

artması sonucu IGFBP-2 ve 3 seviyeleri gebelik süresince azalır. Bu azalma IGF-1’in

maternal dokulardaki etkinliğini değiştirmektedir. Bu da anneden plasentaya besin geçişini

arttırmaktadır. Besinsel durumla ilişkili olarak annedeki IGFBP-3’ün proteolitik aktivitesi

artmaktadır. Proteolitik aktivitenin artması IGFBP-3 miktarını azaltmakta ve maternal IGF-1

in biyoyararlanımını arttırmaktadır.

Tüm bu değişimler ve fetal büyüme sürecindeki etkileşimleri günümüzde halen

araştırılmaktadır. Örneğin ;gebe koyunlarda yapılan çalışmalarda, glikoz ve diğer besinsel

faktörlerin, gen ekspresyonunu etkileyerek dolaşımdaki IGFBP seviyelerini değiştirdiği

savunulmuştur. Beslenme ile insulin ve insulinin karaciğerdeki IGFBP sentezine olan etkisi

sonucunda dolaşımdaki IGFBP miktarları artmakta veya azalmaktadır. Bu da IGF etkinliğini

değiştirmektedir.

İntrauterin büyüme ve gelişme geriliğinde fetal kan IGF-1 ve IGFBP-3 seviyelerinin

azaldığını ve IGFBP-1 ve 2 seviyelerinin ise arttığını gösteren yayınlar mevcuttur. IGF

sistemi ile fetal büyüme arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır. Bu ilişki insulin ve glikoz

tarafından düzenlenmektedir. Gebelikte IGF-2, IGF-1 reseptörleri üzerinden etki etmektedir.

IGF-2 daha çok erken embriyolojik gelişimde rol alırken, organ gelişiminin başlaması ile

yerini IGF-1 e bırakmaktadır.

27

IUGG VE DİABETES MELLİTUS:

IUGG ile doğan bebeklerde rölatif olarak büyüme hormonu, IGF-1 ve, insulin

hormonuna karşı bir direnç vardır. Barker hipotezi adı verilen bu hipoteze göre IUGG ile

doğanlarda bu hormon direnci sonucu ileride metabolik sendrom gelişmektedir. (obesite, tip

2 diabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi )

Erişkin yaşamda glikoz intoleransı ya da insulin direnci ile IUGG arasındaki ilişki

günümüzde tam açıklanamamaktadır. İnsulin direncinin bazı genlerin ekspresyonu ile

geliştiği düşünülmektedir . İnsulin fetal gelişimde çok önemli bir rol üstlendiği için insulin

direnci gelişen olgularda fetal gelişim geri kalmaktadır. Retrospektif bazı çalışmalarda

insulin rezistansı ve diabetes mellitus gelişen erişkinlerin % 16sının obstetrik anamnezinde

IUGG bulunmaktadır.

FETAL GELİŞİM VE İNSULİN İLİŞKİSİ

Fetal insulin fetal büyümede anahtar rol oynamaktadır. Fetusun büyüme faktörü olarak

kabul edilmektedir. İnsulin 3. trimesterde fetal tartı alımıyla büyümeyi sağlamaktadır.

İnsulinin bu rolü gestasyonel diabetik annenin makrozomik bebek doğurmasıyla da klinik

olarak kanıtlanmaktadır.

İnsulinin plasentadan geçemediği bilinmektedir. Fetal büyüme ve gelişmeyi etkileyen

esas insulin fetus kaynaklıdır. İnsulin, fetal yağ ve glikojen depolarının boşalması ve kas

protein sentezinin ve aminoasit geri alımının arttırılması ile fetus büyümesini sağlar. C peptid

seviyesinin gelişme geriliği olan bebeklerde düşük, iri bebeklerde ise yüksek çıkması da

insulinin fetal büyümedeki etkisinin bir göstergesidir.

Hayvan çalışmalarında fetal insulin ve glikozdaki artışın IGF-1 seviyesini yükselttiği

görülmüştür. Besinsel kısıtlama ise IGFBP-1 ve 2 seviyelerini azaltırken, IGFBP-3 seviyesini

arttırmaktadır. İnsulin, hücresel glikoz alımını ve IGF-1 üretimini arttırarak fetal büyümeyi

etkilemektedir.

28

Fetal büyümede rol aldığı düşünülen ve araştırılan hormonlar ve büyüme faktörleri

Büyüme hormonu

Tiroid hormonu

İnsulin

Androjenler

İnsulin like growth factor 1 ve 2

Epidermal growth factor

Nerve growth factor

Platelet derived growth factor

PLASENTA

Oksijen ve birçok besinin anneden fetusa transferi, karbondioksit ve birçok metabolik

artığın fetustan anneye transferi plasenta tarafından sağlanır. Plasenta fetal büyüme için

gerekli tüm materyali sağlarken fetal katabolizma ürünlerini de uzaklaştırır. İnsan plasentası

hemokoryoendotelyal yapıdadır yani koryonik villuslarda intervillöz alandaki fetal

kapilerdeki fetal kan ile intervillöz alandaki maternal kan arasında direkt bir temas yoktur.

Bu yapı nedeniyle her iki dolaşımdaki makromoleküllerin maternal ve fetal dolaşım

arasındaki geçişleri zaman zaman mümkün olamamaktadır. Bunun anlamı şudur: Anneden

fetusa ve fetustan anneye madde geçişi öncelikle bütünlüğü bozulmamış koryonik villusdaki

sinsitotrofoblastların, bu maddelerin geçişine izin vermesine bağlıdır. Fetal kan fetal kapiller

duvarları intravillöz mesafedeki mezenkim ve sitotrofoblastlar tarafından

sinsisyotrofoblastlardan ayrılmıştır. Maternal - fetal transferin esas biolojik kompartmanı

intervillöz alandır. Anneden fetusa geçecek maddeler önce intervillöz alana geçer ve sonra

sinsityotrofoblastlara taşınır. Fetustan anneye geçecek maddeler de sinsityumdan intervillöz

alana geçer. Bu sayede intervillöz alan fetus için akciger, gastrointestinal kanal ve böbrek

gibi iş görmüş olur.

PLASENTANIN OLUŞUMU:

Tuba uterinada fertilize olmuş ovumun fertilizasyonun 6-7. gününde blastosist haline

gelmiş şekli endometriuma implante olur. Embriyo gelişimi sırasında blastula evresinde 58

hücre mevcuttur. Bu 58 hücrenin 5 i embriyoyu oluştururken, 53 ü trofoblastları oluşturur.

29

Blastosistin bu evrede şekil değiştirip etrafında çok katlı kübik epitelin oluşması ile

trofoblastlar oluşur. İmplantasyon sırasında endometrial hücreler trofoblastlarca hızla

sindirilir. Trofoblastlar hızla prolifere olarak çevre dokuları invaze eder. Trofoblastlar da

ikiye ayrılır :1.sitotrofoblastlar(langhans hücreleri) 2.sinsitotrofoblastlar (158)

Sitotrofoblastlar iç tabakayı oluşturan hücrelerdir. Sinsitotrofoblastlar da dış tabakayı

oluşturur. Bu hücrelerin endometriuma invazyonu sırasında maternal kapiler ve venlerin

tıkanması sonucu lakün adı verilen ufak kan gölcükleri oluşur. Bunlar daha sonra intervillöz

boşluğu meydana getirirler. 8-9.günlerde endometrial arterlerden gelen maternal kan bu

lakünleri doldurur ve ilk plasenta benzeri dolaşım başlamış olur. Korionu meydana getiren

hücreler blastosist oluşumunun hemen ardından belirir. Amnion ise 7-8. günlerde şekillenmiş

embriyonun dorsal yüzeyinde ortaya çıkar. Bu membranların mitotik olarak büyümeleri

28.haftaya kadar sürer.

Fertilizasyondan sonra 12.günde insan plasentasında primer villuslar ayırtedilebilir.

Sitotrofoblastların primer lakünlere penetrasyonu ile oluşan bu taslaklarda içte

sitotrofoblastlar, dışta sinsitotrofoblastlar vardır. Sitotrofoblastlardan köken aldığı varsayılan

mezenkimal hücrelerin invazyonu ile sekonder villuslar oluşur. 3.haftanın sonunda villus

ortasındaki mezodermal hücrelerden kan damarlarının meydana gelmesi ile yani fetal

vaskülarizasyonun başlaması ile oluşan yapıya ise tersiyer villus adı verilir. Fertilizasyondan

sonra 14-15.güne kadar maternal kan intervillöz alana girmez. 17.günden itibaren fetal kan

damarları fonksiyonel hale gelir ve plasental dolaşım başlar.

Bu esnada fetal bölgenin bulunduğu alanda desidua bazalis ile temasta olan villuslar

büyümeye devam eder. Burada yeterli kan akımı vardır ve büyüyen villuslar gelişerek

koriyon frondozumu yapar.Fetal bölgenin bulunmadığı taraftaki desidua kapsüllaris ile

temasta kalan villuslar ise dejenere olarak yok olurlar. Bu kısım koriyon leave adını alır.

Kavum uteriye bakan desidua ise desidua parietalistir. Yani plasenta esas olarak koriyon

frondozum ve desidua bazalisten meydana gelir.(158)

30

Resim:plasental anatomi

Plasentanın boyutu ve ağırlığı;

Gebeliğin 12-14.haftalarında plasentanın boyutları fetusunkine yakındır ve büyümesi

miada kadar sürer. Fakat fetus ile aradaki fark gebelik devam ettikçe artar. Miada yakın

plasenta /fetal ağırlık oranı 1/6-1/7 kadardır. Plasentanın ağırlığı plasentanın nasıl hazırlanıp

tartıldığına göre değişmektedir. Fetal membranlar ve kordonun büyük bir kısmı tutunmuş

olarak tartılırsa ve yapışık kan pıhtıları uzaklaştırılmazsa ağırlık %50den fazla artar.Yapılan

çalışmalarda ortalama olarak plasentanın çapı 185 mm,kalınlığı 23mm,ortalama hacmi 497

ml ve ağırlığı 508 gr dir. Ancak bu ölçümler değişiklik göstermektedir.

Plasentanın ağırlığı fetal kanın retansiyonu ve bekleme süresinde azalma gibi

faktörlerle değişebilir. Buna rağmen gestasyonel yaşa göre % 10.persentil altı ile % 90.

persentil üstü ağırlıklar maternal ve fetal hastalıkları düşündürmelidir.

% 10 altı= Gebelikte ortaya çıkan hipertansiyon,

Esansiyel hipertansiyon,

Maternal uteroplasental yetmezlik

% 90 üstü= Villöz ödem,

Maternal DM,

Rh uyuşmazlığı,

31

FETAL GELİŞİMDE PLASENTANIN ROLÜ:

Plasenta ve fetus gelişimi arasındaki ilişki maternal plasental kan akımına bağlıdır.

Yeterli fetus gelişimi için plasentaya yeterli kan akımının sağlanması gerekmektedir. Bu kan

akımı ve plasental besin desteği, uterus ve arteriollerinin sitotrofoblastlarca invazyonuna

bağlıdır. Gebelikte sitotrofoblast invazyonu nedeniyle hücreler, kendi spesifik antijenlerini

tanıma yeteneğini kaybeder. Bu antijenler invazyon için gerekli olan ekstraselüler matriks

reseptörleridir. Hipoksi ve preeklampside sitotrofoblastik proliferasyon, farklılaşma ve

invazyon arasındaki denge bozulmakta ve bu da fetus büyümesini olumsuz olarak

etkilemektedir. (157)

Plasentanın fetus gelişimindeki bir başka rolü de plasenta tarafından üretilen büyüme

faktörleri ve hormonlarla ilişkilidir. Bunlardan en önemlilerinden biri de HPLdir(human

placental laktogen ). Plasental sinsitotrofoblastlarca sentezlenir. Birçok laboratuvar

çalışmasında, fetal gelişimin düzenlenmesinde HPLnin rolü olduğu ispatlanmıştır. Bu etki,

fetal IGF üretimini uyarması ve fetal dokulara besinsel geçişi arttırmasına bağlıdır. IGF ile

yakın ilişkisinden dolayı bu hormona fetal büyüme hormonu da denilmektedir. (157)

Fetal gelişimde duraklama genellikle yetersiz plasental besin desteğine bağlıdır. IUGG

olan fetuslardan kordosentez ile alınan kanda bakılan glikoz miktarlarının normal fetuslara

oranla daha düşük çıkması da bu görüşü desteklemektedir. Aslında fetal hipoglisemi

maternal besin desteğinin azalması sonucu gelişen bir fetal adaptasyon mekanizmasıdır. Bu

sayede fetal /maternal glikoz konsantrasyon oranı ve gradyent geçişi korunabilmektedir.

Dokulardaki glikoz alımı ve insulin salınımı kısıtlanmakta ve bu sayede fetal ve plasental

dokulara yeterli glikoz sağlanabilmektedir. Hipoglisemi nedeniyle kan dolaşımındaki IGF-1

ve IGF-2 gibi bazı büyüme faktörlerinin salınımı bazen artmakta, bazen ise azalmaktadır.

Büyüme faktörlerinin salınımındaki bu değişkenlik, fetusun yetersiz besin desteği nedeniyle

bozulan moleküler ve hücresel mekanizmalarına bağlıdır. Bu mekanizmalar neticesinde fetus

besin yetersizliğine gerekli adaptasyonu gösterek gelişimini sürdürür.Sonuçta gelişen

büyüme ve gelişme bozukluğu aslında fetusun yaşamını sürdürebilmek için gösterdiği bir

başarılı bir adaptasyondur. (157)

32

Plasental patolojiler ve IUGG

IUGG’ e yol açabilecek anomaliler şunlardır: (109-110)

*korioanjioma*iskemik villöz nekroz*perivillöz fibrin toplanması*anormal kordon girişi*fetal damar trombozu ve infarktüs*aşırı sinsityal düğümler*plasenta dekolmanı*vaskulit(desidual arterit ) ,villitis ve avasküler villi*tek umblikal arter varlığı*plasenta şekil anomalileri

sinsityal düğümlenme

Sinsityal düğümler koryon villuslarının yüzeyinde izlenen nükleus gruplarıdır. Bu

grupların devamında nükleus içermeyen ince bir bölge bulunur. Bu bölgeye vaskülosinsityal

membran denir. Sinsityal düğümler ve vaskülosinsityal membranın plasental difüzyonda

önemli rolü vardır. Plasentanın ilk 3 ayında görülmezler. 37.haftadan itibaren villusların

%20-30 unda görülür. %30 dan fazla görülmeleri patolojik bulgu olarak kabul edilir ve

dejeneratif bir olayın varlığını gösterir. Trofoblastik hipoksi veya iskeminin belirtisidir.

Uteroplasental iskemi varlığında plasental sinsityal düğümlenmeler sık görülür. (109-110)

33

Resim 1-2: sinsityal düğümlenme artışı izlenmektedir.büyük büyütmede bazofilik cisimcikler şeklinde grup oluşturmuş çekirdeklerin varlığı izlenmektedir.

Perivillöz Fibrinoid Depolanması

İntervillöz aralıkta perivillöz fibrinoid birikimi termdeki plasentaların % 20'sinde

izlenebilir. Lezyonlann sıklığı ile maternal faktörler arasında bir ilişki saptanamamıştır.

Fibrinoid birikim değişen derecelerde izlenebilir ve her zaman bir anormalliğin göstergesi

olarak kabul edilmemelidir. Fibrinoid depolanması plasenta hacminin % 40'ını geçmedikçe

perinatal mortalite veya morbiditeye neden olmaz.

Termdeki her plasentada perivillöz fibrinoid birikimi olabilir. Yine değişen

derecelerde subkoryal fibrinoid gözlenmektedir. Normal gebelikle bağdaşabilecek fibrinoid

miktarı bilinmemektedir. Bugün için fibrinoidin plasenta dejenerasyonunun bir göstergesi

olmadığına inanılmaktadır.

Fibrinoid terimi, fibrin ve başka maddeleri içeren eozinofilik birikimi tanımlar.

Maternal ve fetal elemanlarca yapıldığı bilinmektedir. Fibrinoid plasentada koryonik plak,

intervillöz yüzey gibi birçok yerde izlenir (111)

Bir plasentada villus yapıları arasında bir miktar fibrin bulunması normal bir bulgu

iken bu fibrin yapılarının plaklar halinde görülmeye başlaması anormal bir bulgu olarak

kabul edilmektedir. Bu histolojik olarak villusların arasında fibrin miktarının arttığı anlamına

gelir. Stroma fibrotik, damarlar sklerotik bir görünüm almıştır. Mayhew ve arkadaşları

çalışmalarında sigara kullanımı ile perivillöz fibrin birikimi arasında ilişki olduğunu

savunmuşlardır. (112)

Sinsitotrofoblastların bu fibrin dokuları arasında sıkışması nedeniyle gelişen hipoksi

sonucu IUGG de görülebilen bir patoloji bulgu olan iskemik villöz nekroz gelişebilir.

34

Resim 3: eozinofilik granüler materyal halinde intervillöz fibrin birikimi gösterilmektedir.

Villöz Ödem

Villöz ödem DM, Rh uyuşmazlığı, IUGG, preeklampsi, koranjioma ile sifiliz,

toksoplazmozis, sitomegalovirus gibi enfeksiyonlarda görülür. Preterm plasentalarda daha

ciddidir. Koryoamniyonitis ve antenatal fetal hipoksi ile kuvvetli bir ilişki saptayan

çalışmalar vardır. Ödem nedeni ile villöz kapillerlerin basıya uğradığı ve hipoksinin oluştuğu

düşünülmektedir.

Villöz Matürasyonda Artma

Villusun büyüklüğünde azalma, sinsityal düğümler de artma, vaskülosinsityal

membran sayısında uygunsuz artış ile karakterizedir. Bu değişiklikler maternal uteroplasental

vasküler yetmezlikle ilişkilidir. IUGG ile sonuçlanabilmektedir.

Villöz Matürasyonda Gecikme

Geniş villuslar, stromal yoğunlukta artma ve vaskülosinsityal membranların yokluğu

ile karakterizedir. Fetal hipoksi ve gelişme geriliği ile belirgin ilişkisi vardır. Çok sayıda,

ufak laminer lezyonlardır. Maternal ve fetal kan içerir. Rh ve ABO uyuşmazlığında,

preeklampside bildirilmiştir. Ne lezyonların nedeni, ne de perinatal sonuçla ilişkisi

bilinmektedir.

Trofoblastik proliferasyon

Uteroplasental kan akımının azalmasına sekonder olarak villuslarda karakteristik

bozukluklar meydana gelir. Trofoblastik bazal membranlarda düzensiz kalınlaşma ile birlikte

villöz trofoblastik hücrelerde sayıca artış meydana gelir.

Resim 4-5:trofoblastik proliferasyon

35

Fibromusküler sklerozis

Mediada kas ve fibröz dokunun belirgin hiperplazisi ve intimada fibröz dokunun

artması ile karakterizedir. Damar lümeni fibröz doku artışı nedeniyle oblitere olduğu için

plasental dolaşım bozulmaktadır .

Tablo 6:fibromusküler sklerozis,villus damar duvarında sklerotik değişiklikler

Fetal Arter Trombozu

Fetal arter trombozu termdeki plasentaların % 4- 10'unda bulunmaktadır. DM'da oran

artmaktadır. Bu lezyon koryonik plağın yüzeyindeki damarlarda trombüsler ve plasental

dokuda iyi sınırlı, soluk alan ile karakterizedir. Avasküler veya hipovasküler villuslar, artmış

sinsityal düğümler izlenir. Klinik olarak anlamlı olabilmesi için plasentanın % 50'sinin tutul­

ması gereklidir.

Kronik Villitis

Bu bulgu fetal enfeksiyonlar açısından önemlidir. Örneğin TORCH enfeksiyonuna

bağlı gelişen kronik villitis IUGG ile sonuçlanabilmektedir. %30'un üzerinde villus

harabiyeti perinatal ölümle sonuçlanabilmektedir. Nedeni bilinmeyen kronik villitisler

sonraki gebeliklerde tekrarlayabilirler. Kötü perinatal sonuçla giden patolojilerdir.

36

Resim 7- kronik villit ;villus stromasında mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu

izlenmektedir.

Plasental İnfarktüs

Maternal uteroplasental yetmezliğin en kolay izlenebilen işaretlerindendir. Normal

veya uzamış gebeliklerin % 25'inde plasental alanın % 5’ini geçmeyen infarkt alanı

izlenebilmektedir. Bu infarkt alanının %10’u geçmesi durumunda fetal gelişim olumsuz

olarak etkilenmektedir. (110)

Sıklıkla GOH (% 34-60) ve SLE birlikte görülür. İnfarktın büyüklüğü maternal

hastalığın şiddeti ile orantılıdır. Plasenta hacminin % 5-10'u kadar küçük bir infarkt bile

perinatal komplikasyonla ilişkili olabilir. Ancak infarkt santral yerleşimli ve 3 cm'den büyük

çapta ise daha önemlidir.

Resim 8:plasental infarkt :hemato-oksifik villus hayalleri gözlenmektedir.

37

Plasental infarkt, intrauterin gelişme geriliği, fetal hipoksi, intrauterin fetus ölümü,

neonatal mortalite ve morbidite nedenlerindendir. 40.000 plasentanın incelendiği bir

çalışmada her 1000 doğumun 2.4 'ünde ölü doğuma neden olduğu saptanmıştır.(114)

Plasental infarktus makroskopik olarak sınırları belli , koyu kırmızı bir lezyon olarak

izlenir. Yaşlandıkça daha sert ve kahverengi bir şekil alır. Villuslarda agregasyon oluşur ve

intervillöz alan küçülür. Fetal villus damarlarında dilatasyon ve konjesyon izlenir. Plasental

infarkt oluşumunun nedeni maternal damar yapısının bozulması ve plasental kan akımının

azalmasıdır.

Resim 9:plasental infarkt :.villuslar dejenere olup, hemato-oksifik hayaller şeklinde

gözlenmektedir. Ayrıca granuler bazofilik materyal mevcuttur.

Korioamniyonitis

Akut koryoamniyonitis opak, sarı, kötü kokulu membranlar olarak izlenir. Çoğu

vakada mikroorganizma transservikal (asendan yol) olarak membranlara ulaşır. Plasentaların

% 20'sinde izlenmesi önemini arttırır. Preterm doğum, fetal ve neonatal enfeksiyonlar,

intrauterin hipoksi, intrauterin büyüme ve gelişme geriliği, düşük apgar skoru ve respiratuar

distrese neden olduğu bilinmektedir.

Koranjiozis

Maternal diabet, yenidoğan ölümü, hipertansiyon gibi problemlerle birlikte olup

neonatal mortalite ve morbiditeyi gösteren önemli bir plasental bulgudur. Normal

gebeliklerde nadiren meydana gelip patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Normal plasenta

38

villuslarında 2-8 arasında damar bulunabilir. Koranjiozis tanısı 10 büyütmede infarksiyon ve

iskemi göstermeyen üç farklı alandan alınan biopsilerdeki 10 villusun her birinde 10 veya

daha fazla vasküler yapının bulunması ile konulur. Etyopatogenezinde villus kapillerinin

merkeze lokalize olup yeterli beslenememe ve fonksiyonel damarların yolunu değiştirmesi

gibi sebepler görülmektedir. IUGG ile birlikteliği şüphelidir.

Resim 10:koranjiozis:villus stromasında damar proliferasyonu

Terminal villus yetmezliği:

Plasental transferin en ideal şekilde olması terminal villusların yeterli adaptasyon ve

fonksiyonu göstermesi ile mümkün olabilmektedir. Villusların matüritesi tamamlanmaz ise

terminal villus yetmezliğinden bahsedilir. Bu immaturasyon durumunda plasental

fonksiyonlar bozulmakta ve IUGG ile sonuçlanabilmektedir . (110)

Resim 11-12-:terminal villus yetmezliği :villuslar küçük ve filamentöz olup intervillöz mesafe

genişlemiştir.

39

Retroplasental hematom:

Plasentanın bazal tabakası ile uterus duvarı arasında kan toplanmasıdır.Plasentanın

maternal yüzünde belirgindir ve fetal yüze doğru kompresyon yapacak şekilde ilerler , altta

yatan villus dokusunun infarktüsüne yol açar. Retroplasental hematomlar uteroplasental arter

rüptürüne ya da plasental venöz dönüşün obstruksiyonuna bağlanmıştır. Tüm plasentaların

%5 ’inde görülmekle birlikte preeklampside ve bazı yayınlarda IUGG de daha sık görüldüğü

savunulmaktadır. Retroplasental hematom varlığında %40lık bir villus kitlesi maternal kan

akımından yoksun kalır. Fetal hipoksi ve ölüm görülme sıklığı yüksektir.

Resim 13 :retroplasental hematom:yoğun eritrositler,lökositler ve fibrinden oluşan hematom

izlenmektedir.

40

Plasental kalsifikasyon:

Kalsifikasyon plasentada nadir bir patoloji değildir. Bazen yaygın olabilir. Sıklıkla

maternal yüzde görülmektedir. Genellikle perivillöz alanlarda tespit edilir.Düşük anne yaşı,

yüksek sosyoekonomik durum ile ilişkilidir .Yaz aylarında görülme sıklığı artar. Sigara içimi

gebeliğin erken haftalarında itibaren plasental kalsifikasyona neden olmaktadır.

Resim14:plasental kalsifikasyon:villus stromasında bazofilik kristalize materyal halinde

kalsifikasyon izlenmektedir.

Sigara kullanımı ve plasental patolojiler

Sigara kullanımı nikotin ve karbonmonoksitin vazokonstriktör etkisi nedeniyle

uteroplasental kan akımını azaltmaktadır. Işık mikroskobunda villus sitotrofoblastik

hücrelerinde artış ve trofoblastik bazal membranında düzensiz kalınlaşma, sitotrofoblastik

hücrelerde dejenerasyon görülür. Dejeneratif değişiklikler koryonik villuslarda kollajen

miktarının artmasını ve subtrofoblastik bazal membranın kalınlaşmasını indükler.Ayrıca

sinsityal tomurcuklar artar. Prematür yaşlanma ve dejeneratif değişiklikler sonucunda

plasentanın fonksiyonel komponenti azalır.

Maternal sigara içimi, sitotrofoblast proliferasyonu ve differansiyasyonu arasındaki

dengeyi bozarak plasental gelişime zarar verir (126,127).Plasentada alkalin ribonükleaz

seviyeleri protein sentezinde bozulma ile sonuçlanacak şekilde artmıştır, histolojik

incelemede villöz hiperplazi vardır(128). Sinsityal düğümlerin ve sitotrofoblastik hücrelerin

sayısı artmıştır; sinsityal tomurcuklar ve vaskülosinsityal membranlar gebelik ilerledikçe

azalırlar. Üçüncü trimesterde günlük içilen sigara sayısına bağlı olarak ortalama doğum

41

ağırlığı ve plasental ağırlık düşer (129).Sigara içimi arttıkça plasentalarda yetersiz

perfüzyona karakteristik olan bazı mikroskopik lezyonlar da görülebilir. Ancak düşük kan

akımında görülen arteryel lezyonların çok daha azının sigara içenlerin plasentalarında

görülmesi, bu yetersiz beslenmenin devamlı olmaktan ziyade periyodik olduğunu düşündürür

(140). Kapiller volüm fraksiyonunda azalma ve villöz membran kalınlığında artma

görülmüştür. Bu değişiklikler plasentanın gaz alış veriş kapasitesini düşürerek bebekte

gelişme geriliğine neden olabilir (130,131). Gebelikte sigara içimi plasental damarlanmayı

etkiler. Villuslardaki azalmış fetal kapiller çapları plasental kan akımını etkiler ve fetus ile

anne arasındaki besin ve gaz alışveriş alanının azalması da fetusun yetersiz beslenmesine

neden olur (132).

Gebeliklerinde sigara içen kadınların plasentalarının histolojik ve elektron-optiksel

incelemesi, vaskülosinsityal membranlarda gözeneklenmeye eğilimi, villöz sitotrofoblastik

hücre proliferasyonunu, fokal sinsityal nekrozu, azalmış sinsityal pinositik ve sekretuar

aktiviteyi, sinsityal granüllü endoplazmik retikulumun dilatasyonunu, sinsityal mikrovilli

anormalliklerini, sinsitotrofoblastların serbest plazma membranlarının fokal katlanmasını,

isole sitotrofoblastik hücrelerin dejenerasyonunu, trofoblastik bazal membranın irregular

kalınlaşmasını ve villöz kapiller endotelyal hücrelerin dejenerasyonunu gösterir.Bu

değişikliklerin çoğunun nikotin ile indüklenen uterin damarların konstriksiyonu sonucu

gelişen plasental iskemiye bağlıdır.

Mikroskopik incelemede sigara içenlerin plasental villilerinde atrofik ve hipovasküler

değişiklikler izlenir(133). Sigara içenlerin plasentalarındaki karakteristik değişiklikler

plasental villus bazal membranlarının kalınlaşması, villusların kollajen içeriğinde artış, villöz

kapillerler ve arteriollerde vaskülarizasyon azalması ile birlikte intimal ödemin olmasıdır

(141).

Sigara içenlerin plasentalarında içmeyenler ile karşılaştırıldığında subkoryonik fibrin

depozitleri ve plasental kalsifikasyonlar daha sık izlenmektedir.(134). Ultrasonografik olarak

da 37. gestasyonel haftada, sigara içen kadınların plasentalarında daha yüksek oranda

kalsifikasyon gösteren Grade III matürasyon izlenmiştir (135,136).

Gebelikte sigara içimi, maternal hemostazisi, plasental intervillöz alanda daha fazla

koagülasyon oluşmasına yol açacak şekilde (fibrin tipi fibrinoid depolanmasını) koagulasyon

42

yolunu artırarak bozar. Bu da intervillöz hemodinamikleri ve fetusa oksijen ve besin

transportunu etkileyebilir (137).

Yapılan bir çalışmada sigara içenlerin plasentalarında non-parankimal /parankimal

doku oranının arttığını; intervillöz alan volümü, periferik villöz kitle ve yüzey alanının rölatif

olarak azaldığını ortaya koymuştur. Bu çalışmanın sonuçları, gebelikte sigara içimi ile ilişkili

perinatal morbiditenin, plasentanın fonksiyonel yapısındaki değişikliklerden ziyade, sigara

dumanındaki bazı bileşiklerin kısmen plasental fonksiyona ve direkt olarak fetusa iskemik

ve/veya toksik etkilerine bağlı olduğu hipotezini desteklemektedir (131,134).

AMNİOS SIVISI

Amnios sıvısı anne ve fetus arasındaki karmaşık bir ilişki sonucu meydana

gelmektedir. Bu sıvının miktarını ve içeriğini belirleyen faktörler halen tam olarak

aydınlatılmamıştır. Sıvının içeriği ve miktarındaki değişikliklerin perinatal mortalite ve

morbidite ile ilişkisini sorgulayan çok sayıda çalışma yayınlanmıştır.

Amnios boşluğu ilk defa döllenmeden 7-8 gün sonra blastokist evresinde saptanır.

Amnion zarı epiteli tek sıra küboid epiteldir ve epitel hücreler arası sıvı ve solüt hareketine

izin verir. Gebeliğin erken haftalarında amnios sıvısı anne plazmasının süzülmesi ile

oluştuğu için osmolaritesi anne plazması ile aynıdır. İkinci trimesterin başlarında ise içeriği

fetusun plazmasına daha yakındır. Gebeliğin ikinci yarısında fetus kitlesindeki artışa rağmen

amnios sıvısının miktarı değişmemektedir. 23-25.gebelik haftalarından itibaren fetus derisi

olgunlaşmaya başladığı için amnios sıvısı ile olan difüzyon miktarı azalır. Fetal böbreğin

olgunlaşması ile hipotonik, daha seyreltik idrar yapılması ile amnios sıvısının ozmolaritesi ve

elekrolit düzeyi düşer.

12. gebelik haftasından sonra amnios sıvısının miktarı fetusun idrar yapmasından ve

yutma fonksiyonundan etkilenmeye başlar. 18.gebelik haftasında günlük idrar miktarı 7-14

ml iken ,fetus tarafından yutulan sıvı ise 4-16 ml dir. Bu devinim ikinci trimesterden sonra

daha da önem kazanmaktadır. Bu trimesterden sonra amnios sıvısının esas kaynağı fetus

idrarıdır. İdrar yapımındaki bozukluklar amnios sıvı miktarını direkt olarak etkilemektedir.

Hiç idrar yapımı olmadığı durumlarda ağır oligohidramnios ve yaşamla bağdaşmayan

43

patolojiler ortaya çıkmaktadır. Bartter sendromu gibi aşırı idrar yapımının olduğu durumlarda

ise polihidramni saptanmaktadır.

7.gebelik haftasından itibaren fetusun akciğerlerinden amnios boşluğuna hergün

fetusun ağırlığının %10’u oranında sıvı salınmaktadır. Bu sıvının yarısı hergün fetus

tarafından yutulur. Fetusun yutma hareketi gebeliğin ikinci yarısından itibaren amnios sıvı

hacminin düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Plazma osmolaritesinin artması,

plazma glikoz seviyesi, maternal dehidratasyon ve hipoksemi gibi faktörler fetusun yutma

gücünü etkilemekte ve oligohidramniosa neden olabilmektedir. Aynı mantıkla yutmayı

engelleyecek nöromusküler sistem hastalıklarında veya özofagus atrezisi gibi gastrointestinal

bazı anomalilerde polihidramnios gelişebilmektedir.

Anne plazması ile amnios sıvısı arasındaki osmotik basınç farkı nedeniyle amnios

sıvısının az bir miktarı fetal zarlar ve uterin dolaşım yoluyla maternal plazmaya geçmektedir.

Ayrıca fetusa plazması ve amnios sıvısı arasındaki ozmotik basınç farkı nedeniyle umblikal

kord yüzeyinden ve plasentanın fetal yüzeyinden günlük 200-500 ml sıvı hareketi

olmaktadır.

Amnios sıvı hacminin klinik önemi

Amnios sıvı hacminin 50 ml’nin altına inmesi oligohidramnios, 2000 ml’nin üzerine

çıkması ise polihidramnios olarak isimlendirilmektedir. Son 20 yıldır amnios sıvı miktarını

değerlendirmek için çeşitli ultrasonografik yöntemler kullanılmıştır. Phelan ve arkadaşları

amnios sıvı miktarının klinik olarak hesaplanabilmesi için kullanılabilecek olan amniotik sıvı

indeksi tanımını ortaya koymuşlardır. (115)

Bu indeks uterusu dört eşit kadrana böldükten sonra her kadrandaki en büyük ceplerin

vertikal derinliklerinin toplanması ile elde edilir. Bu yazarların çalışmasında indeksin 24 cm

den fazla olması polihidramnios olarak yorumlanmıştır.

Normalde 36.haftaya ulaşıldığında amnios sıvı hacmi 1 litre civarındadır. Postterm

dönemde ise miktarı 100-200 ml veya daha az olabilmektedir. 1900 yılında Moore ve Cayle

nın çalışmasıyla normal gebeliklerde gebelik haftalarına göre amniotik sıvı indeks değerlerini

persantillere göre tablolaştırılmıştır. (116)

44

Amniotik sıvı indeksi birçok faktörden etkilenmektedir. Bush ve arkadaşları 1996 da

(117) yaptıkları çalışmada annenin hidrasyonunun sıvı indeksini arttırdığını ortaya

koymuşlardır. Tersine sıvı kısıtlaması ve dehidratasyon sıvı indeksini düşürebilir. Anneye

vasopressin uygulaması sonrasında oluşan hipoosmolariteye bağlı olarak sıvı indeksinin iki

kat kadar artabildiğini gösteren çalışmalar vardır.

Oligohidramnios gebeliklerin % 0.5 –5 inde görülmektedir. Oligohidramnios varlığı

perinatal mortalite ve morbidite ile ilişkisinden dolayı önem arz etmektedir. Özellikle

26.gebelik haftasından önce gelişen oligohidramios yaşamla bağdaşmayan akciğer

hipoplazisi gibi sekellere yol açmaktadır ve kötü prognoz göstergesidir.

İntrauterin büyüme ve gelişme geriliğinde oligohidramniosun varlığı doğum

zamanlaması ve antenatal takipleri değiştirmektedir. Amnios sıvı miktarı normal olan

fetuslarda IUGG görülme oranı %1 iken, oligohidramniosun eşlik ettiği gebeliklerde bu oran

%39 a çıkmaktadır. Perinatal ölüm oranı % 0.81’den %10-19’a çıkmaktadır. IUGG’nde

oligohidramnios fetal oliguriye sekonderdir ve kan akımının refkeks yeniden dağılımıyla

böbrekler ve diğer visseral organlar yerine beyne yönelmesiyle gelişen hipoksiye

renovasküler cevabı yansıtır.

Amnios sıvısında mekonyum varlığının önemi

Amnios sıvısı normalde renksizdir. Fetal kalın bağırsaktan mekonyumun

dışkılanmasıyla amniotik sıvının rengi değişir. Mekonyum, fetusun safra ile boyalı barsak

içeriğidir. Mekonyum ile yüklü makrofajlar geniş, ovaid veya yuvarlak hücrelerdir.Sarı,

kahve yeşil pigment içerirler. Mekonyum başta amniyon epitelinde nekroza, balon

dejenerasyonuna ve vakuolizasyona neden olur. 3 saat sonra koryonik plağa geçen

makrofajlar mekonyum içerirler. Kronikleştikçe göbek kordonuna geçer ve damar duvarında

nekroza yol açar. Fetal damar duvarında pigmente makrofajlar izlenir. Bu da fetal hipoksiyi

artırır.

Bol miktarda mekonyum varlığında sıvı yoğunlaşır, içinde mekonyum partikülleri

görülebilir. Gebeliklerde %8-30 oranında mekonyum izlenir. Mekonyumun in-utero

dışkılanma nedeni bilinmemektedir. Eskiden mekonyum varlığı asfiksi simgesi olarak kabul

edilmekteydi. Artık her mekonyumlu gebeliğe asfiksinin eşlik etmediği bilinmektedir.

45

Mekonyum varlığını fetal matürasyona veya umblikal kordun basınç altında kalma

epizodlarına bağlı gelişen vagal reaksiyona bağlayan teoriler vardır. Bu teorilere göre sinir

sisteminin gelişimini tamamlaması sonrasında umblikal kord basısı veya fetal hipoksi gibi

durumlarda parasempatik stimuluslarla defekasyon gerçekleşir. Oligohidramniosun eşlik

ettiği gebeliklerde mekonyum pasajında artış saptanmıştır.

MATERYAL METHOD

Bu çalışmaya Bezmi Alem Valide Sultan Vakıf Gureba Hastanesi Kadın Hastalıkları

ve Doğum Kliniğine başvuran ve gerekli tetkikler sonrasında intrauterin gelişme geriliği

tanısı koyulan, gestasyonel yaşı 37-42. gebelik haftaları arasında olan 45 hasta ve fetal

gelişimleri normal olarak saptanan 35 kontrol olgusu dahil edildi.

İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği tanısı, erken gebelik haftası ultrasonografisi ile

hesaplanan gebelik haftasına göre USGda abdominal çevresi –2SD altında veya doğum

kilosu 3.persantilin altında olan fetuslara konuldu.

Antenatal vizitlerde maternal serumdan TORCH antikorları bakılarak serolojik olarak

intrauterin enfeksiyon saptanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Tüm gebelerden 24-28.

gebelik haftalarındaki antenatal vizitlerinde 75 gr OGTT istendi. Bozulmuş OGTT ve

diabetes mellitus tanısı olan olgular çalışmaya dahil edilmedi.

Kronik hipertansiyon, preeklampsi, otoimmun hastalıklar gibi maternal vasküler

hastalığa yol açabilecek patolojileri olanlar, ultrasonografik olarak fetal yapısal anomali

bulgusu olanlar, fetal kromozomal anomali tespit edilenler çalışmaya dahil edilmedi.

Her iki grupta da anne ve baba boyları ölçüldü. Anne kiloları tartıldıktan sonra

maternal BMI değerleri hesaplandı .

Antenatal takip dosyalarındaki ilk vizitteki gebelik kilosu değeri ile doğum için

başvurdukları gündeki gebelik kilosu arası fark her iki grup için de hesaplanarak gebelikteki

toplam maternal kilo alımı bulundu . Maternal sigara içimi sorgulandı ve (paket /yıl olarak)

kaydedildi ve puanlandı ( <10 paket /yıl sigara içimi 0 puan, >10 paket /yıl sigara içimi 1

puan olarak )

46

Amnios sıvısı miktarı için doğum öncesinde transabdominal ultrason ile 4 kadran

ölçümü yapıldı. <50mm lik değerler oligohidramnios olarak kabul edildi ve puanlandı. (<50

mm =1 puan , >50 mm= 0 puan olarak )

Amnios sıvısındaki mekonyum varlığı ve yokluğu kaydedildi. (mekonyum varlığı 1

puan, yokluğu 0 puan olarak)

Tüm olgularda doğumdan önceki dakikalarda maternal serumda IGF-1 ve insulin

bakılması için kan alındı. Doğumdan hemen sonra da umblikal arterde kan gazı ve pH analizi

ve venöz kanda IGF-1 ve insulin bakılması için arter ve ven kanından örnek alındı.

Umblikal arter ve ven kanı alınması için bebek doğar doğmaz umblikal kordon arada 2

cm mesafe bırakacak şekilde 2 koher ile klampe edildi. Umblikal venden IGF-1 ve insulin

bakılması için 10cc, umblikal arterden de 1000 Ü/ml heparinle yıkanmış enjektöre 2 cc kan

alındı. Umblikal arter kanının hava ile temasını önlemek için enjektör ucu kıvrılarak 10 dk

içinde kendi kendini kalibre olabilen otomatik analizci (chiron diagnostics system )ile kan

gazı analizleri yapıldı ve ph, pCo2, pO2 ve oksijen saturasyonu değerleri kaydedildi.

Umblikal venden alınan kan 600 g de 10 dakika santrifüj edildikten sonra IGF-1 ve insulin

analizi için -20 C de saklandı. IGF-1 konsantrasyonu asit etanol extraction ile endojen

bağlayıcı proteinler ayrıldıktan sonra radioimmumoassay (RIA ) yöntemi ile hesaplandı.

İnsulin de RIA yöntemi ile hesaplandı .Tüm bebeklere doğumdan sonra 1.dk da apgar

skorlaması yapıldı ve skorlar kaydedildi. Bebeklerin doğum kiloları ve boyları ölçüldü.

cinsiyet, boy ve kilo ölçümleri, maternal yaş ve parite sayısı EK 1 deki forma kaydedildi.

Plasental örneklerin alınması :

Doğumu takiben plasentalar makroskobik olarak (göbek kordonu, membranlar ve

plasentaların fetal ve maternal yüzleri) değerlendirildikten sonra göbek kordonu ve

membranlar ayrılarak plasental ağırlık ölçüldü. Plasentalar % 10luk formaldehit

solusyonunda tesbit edildi. Plasenta yatağından makas veya bistüri ile görerek veya

palpasyonla yaklaşık 1-1.5 cm3lük biopsiler alındı . Biopsi alınması esnasında biopsi

yerinden kanama veya herhangi bir şekilde başka komplikasyon olmadı.

47

Plasentaların histopatolojik değerlendirilmesi :

Makroskopik incelemede plasental parankimin % 5inden fazlasını kapsayan yaygın

infarktların olması kötü fetal beslenme ve perinatal sonuçlarla ilişkili olması nedeniyle ağır

lezyonlar olarak adlandırıldı. Plasental kord insersiyonundan, makroskopik olarak normal

olan bir santral kotiledondan ve plasentanın santral, intermediate, marjinal kısımlarını içeren

10 normal alandan tam kat parafin bloklar hazırlandı. Makroskopik görülen lezyonlardan da

parafin bloklar hazırlandı. Full thickness blokların en az 2/3 de desiduanın görülmesi ,

desidual arterlerin değerlendirilebilmesi için yeterli kabul edildi. Parafin bloklarından 4

micron kalınlığında kesitler yapıldı ve tüm kesitler hematoksilen –eozin ile boyandı. Kesitler

ışık mikroskobu ile incelenerek :funisit, kronik koryoamnionit, kronik villit, kronik

intervillözit, hematom, infarkt, villöz avaskularite, villöz hipovaskularite, sinsityal

düğümlerde artış, trofoblastik proliferasyon, bazal membran kalınlaşması, villöz damarlarda

intimal fibrin birikimi ( intimal yastık ), villöz damarlarda fibromusküler sklerozis, villöz

damarlarda hemorajik endovaskülit, hemorajik villit, koranjiozis, terminal villöz yetmezliği

ve plasental kalsifikasyon açısından değerlendirildi.

Tüm örnekler aynı patoloji uzmanı tarafından değerlendirildi. (Uzman Doktor Adnan

Somay). Patoloji uzmanı olguların klinik bulgularına kördü.

Plasental skorlama:

Plasentadaki histolojik patolojik bulguların varlığı ve yokluğu her olgu için puanlandı.

Her olgu için 0-19 arası bir değer elde edildi.Elde edilen değerlerin büyüklüğü plasenta

histolojisindeki patolojik bulguların artışını göstermekteydi. (0 = hiçbir patoloji yok ;

19=plasenta histolojisinde değerlendirilen 19 patoloji de mevcut.)

48

EK 1

ADI-SOYADI:YAŞ:TELEFON:PROTOKOL NUMARASI:DOĞUM SAATİ:DİABETES MELLİTUS VARLIĞI:OGTT (antenatal takiplerde )

BOZULMUŞ OGTTNORMAL GDM

AKŞSİGARA KULLANIMI: paket /yılALKOL KULLANIMI:ANNE KİLOSU:ANNE BOYU: BABA BOYU:GEBELİK HAFTASI:AMV ANHİDRAMNİ <50 50-200 >200USG FAC; FL: BPD: TAHMİNİ FETAL AĞIRLIK:BEBEK DOĞUM KİLOSU:BEBEK DOĞUM BOYU :BEBEK BAŞ ÇEVRESİ:BEBEK CİNSİYETİ:PLASENTAL MAKROSKOPİK ANOMALİ:PLASENTANIN AĞIRLIĞI:RH UYUŞMAZLIĞI VARLIĞI:İLAÇ KULLANIMI:APGAR SKORU 1.DKDOĞUM ŞEKLİ : NSD SCAMEKONYUM: YOK HAFİF KESİFOBSTETRİK ANAMNEZ:GRAVİDE PARİTE YAŞAYAN ABORTUSGEBELİKTE TOPLAM KİLO ALIMI: PREEKLAMPSİ VARLIĞI:KRONİK HASTALIK VARLIĞI:KORDON KANINDA TORCH Ig G ve M ANTİKOR POZİTİFLİĞİ:KORDON ARTER KAN GAZI DEĞERLERİ :

pCO 2:pO 2:p H:

MATERNAL IGF-1 SEVİYESİ

49

KORDON KANINDA (VENÖZ) IGF-1MATERNAL İNSULİN SEVİYESİ KORDON KANINDA (VENÖZ ) İNSULİN SEVİYESİPLASENTAL PATOLOJİLER:

İnfarkt

Perivillöz fibrin birikimi

Kronik villit

Kronik intervillözit

Plasental Kalsifikasyon

Koranjiozis

Villöz avaskülarite

Villöz hipovaskülarite

Sinsityal düğümlerde artış

Trofoblastik proliferasyonu

Terminal villöz yetmezliği

Bazal membran kalınlaşması

Funisit

Kronik korioamnionit

Hematom

Villöz damarlarda intimal fibrin Cushion (intimal yastık)

Villöz damarlarda fibromüsküler sklerozis

Hemorajik villit

Villöz damarlarda hemorajik endovaskulit

50

BULGULAR

IUGG grubu Kontrol grubuOrtalama SS Ortalama SS p

Anne yaşı 25,24 5,06 26,06 3,98 ,437Anne kilosu 62,80 6,59 63,51 3,75 ,568Anne BMI 24,140 3,002 23,937 1,745 ,723Anne boyu 161,51 4,36 163,03 4,13 ,118Baba boyu 166,16 5,80 169,89 4,61 ,003**

Gruplar arasında anne yaşı, anne boyu ve kilosu, anne BMI ortalamaları bakımından

istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.p>0.05

Kontrol grubunda baba boy ortalaması çalışma grubuna göre anlamlı derecedefazladır.p<0.01

IUGG grubu Kontrol grubu

Ortalama SS Ortalama SS p

Bebek kilosu 2124,98 171,15 3366,97 192,51 ,000***Bebek boyu 44,44 2,30 50,03 3,03 ,000***

Kontrol grubunda bebek kilo ve boy ortalaması çalışma grubuna göre anlamlı

derecede fazladır.p<0.001

IUGG grubu Kontrol grubu

Ortalama SS Ortalama SS p

pH 7,261 ,089 7,253 ,067 ,668pCO2 51,704 10,574 49,691 10,083 ,391pO2 23,571 10,914 25,106 7,843 ,485

Gruplar arasında anne pH, pCO2 ve pO2 ortalamaları bakımından istatistiksel olarak

anlamlı bir farklılık yoktur.p>0.05

51

IUGG grubu Kontrol grubu

Ortalama SS Ortalama SS p

m.IGF-1 210,23 99,79 121,92 58,61 ,000***m.insulin 11,701 9,786 8,863 3,897 ,110f.IGF-1 47,73 49,59 52,95 18,95 ,557f.insulin 5,73 5,56 9,63 5,22 ,002**

Gruplar arasında maternal insulin ve fetal IGF ortalamaları bakımından istatistiksel

olarak anlamlı bir farklılık yoktur.p>0.05

Kontrol grubunda fetal insülin ortalaması çalışma grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.01

Çalışma grubunda maternal IGF-1 ortalaması, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.001

Kontrol grubuIUGG grubu

M.IG

F

500

400

300

200

100

0

52

Kontrol grubuIUGG grubu

f.ins

ulin

20

16

12

8

4

0

IUGG grubu Kontrol grubu

Ortalama SS Ortalama SS p

Pl. ağırlığı 368,33 60,09 466,31 46,18 ,000***kilo alımı 11,33 2,56 12,91 1,65 ,002**Apgar 1.dk 6,78 1,02 8,29 ,96 ,000***Parite ,91 ,97 ,80 ,87 ,597Pl.skorlaması 8,87 2,63 6,49 1,20 ,000***

Gruplar arasında parite ortalamaları bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir

farklılık yoktur.p>0.05

Kontrol grubunda plasental ağırlık,gebelikte maternal kilo alımı ve 1.dk apgar skoru

ortalaması çalışma grubuna göre anlamlı derecede fazladır.p<0.01 ve p<0.001

Çalışma grubunda plasenta skor ortalaması, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.001

53

Kontrol grubuIUGG grubu

PL.W

600

550

500

450

400

350

300

250

200

Kontrol grubuIUGG grubu

PL_S

KOR

16

14

12

10

8

6

4

2

54

IUGG grubu Kontrol grubu

n % n % Ki-kare p

CinsiyetErkek 19 42,2 15 42,9Kız 26 57,8 20 57,1 0,003 0,955

Doğum şekliNormal 21 46,7 31 88,6Sezaryen 24 53,3 4 11,4 15,19 0,000***

Mekonyum varlığıYok 29 64,4 30 85,7Var 16 35,6 5 14,3 4,60 0,032*

Sigara kullanımı<10 paket yıl 25 55,6 30 85,710+ paket yıl 20 44,4 5 14,3 8,33 0,004**

Gruplar arasında bebek cinsiyeti bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

yoktur.p>0.05

Çalışma grubunda sezaryen oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.001

Çalışma grubunda amnios sıvısında mekonyum pozitifliği, kontrol grubuna göre

anlamlı derecede fazladır.p<0.05

Çalışma grubunda sigara içme oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.01

PLASENTA ÖZELLİKLERİ

Çalışma grubunda hematom oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.05

Çalışma grubunda infarkt oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.001

55

Çalışma grubunda sinsityal düğümlenme oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.001

Çalışma grubunda fibromusküler sklerozis oranı, kontrol grubuna göre anlamlı

derecede fazladır.p<0.01

Çalışma grubunda terminal villüs yetmezliği oranı, kontrol grubuna göre anlamlı

derecede fazladır.p<0.001

Çalışma grubunda perivillöz birikme oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.001

Çalışma grubunda kalsifikasyon oranı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede

fazladır.p<0.01

Resim15-16: Hemorajik endovaskulit:villus damar duvarında eritrositler ve fibrin izlenmektedir.

Resim 17 :İntimal fibrin yastıkçığı: villöz damar duvarında lümene protude olan fibrin izlenmektedir.

56

Resim18-19:villöz avakularite :villus stroması fibrotik olup damarsal yapılar

seçilememektedir.

Resim20. plasental infarkt :villuslarda hem trofoblastik hücreler izlenmekte, hem de stromada

hücreler eozinofilik hayaller görülmektedir. - Resim 21:trofoblastik proliferayon :villus çevresinde

tabaka oluşturan trofoblastik hücreler izlenmektedir.

57

Resim 22:intervillöz fibrin birikimi :villuslar arasında eozinofilik granüler materyal halinde fibrin

izlenmektedir. Resim 23:kronik villit ;villus stromasında mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu

izlenmektedir

Resim 24-25:hemorajik villit:villus damarlarında ve stromada bol eritrositler

izlenmektedir.

Resim 26:kronik intervillözit:villuslar arasında mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu

izlenmektedir. – Resim 27: plasental kalsifikasyon:villus stromasında bazofilik kristalize

materyal halinde kalsifikasyon izlenmektedir.

58

Resim28:sinsityal düğümlenme:bazofilik cisimcikler halinde grup oluşturmuş çekirdeklerin

varlığı. Resim 29:villus damar duvarında sklerotik değişiklikler

Resim 29:koranjiozis:villus stromasında damar proliferasyonuResim30:terminal villus yetmezliği :büyük büyütmede filamentöz villuslar izlenmektedir.

59

IUGG grubu Kontrol grubu

n % n % Ki-kare p

FunisitYok 45 100,0 35 100,0 - -

KorioamnionitYok 36 80,0 31 88,6

Var 9 20,0 4 11,4 1,06 0,303

Kronik villitYok 37 82,2 32 91,4

Var 8 17,8 3 8,6 0,332

İntervillözitYok 39 86,7 30 85,7

Var 6 13,3 5 14,3 0,211

HematomYok 29 64,4 31 88,6

Var 16 35,6 4 11,4 6,11 0,013*

İnfarktYok 20 44,4 28 80,0

Var 25 55,6 7 20,0 10,37 0,001***

AvaskulariteYok 5 11,1 4 11,4

Var 40 88,9 31 88,6 0,298

HipovaskulariteYok 2 5,7

Var 45 100,0 33 94,3 0,188

Sinsityal düğümlenmeYok 6 13,3 18 51,4

Var 39 86,7 17 48,6 13,6 0,000***

Trofoblastik proliferasyonYok 26 57,8 19 54,3

Var 19 42,2 16 45,7 0,09 0,755

Bazal membran kalınlığı

60

Yok 28 62,2 21 60,0

Var 17 37,8 14 40,0 0,04 0,840

Villöz intimal yastıkYok 35 77,8 22 62,9

Var 10 22,2 13 37,1 2,14 0,144

Fibromüsküler sklerozisYok 22 48,9 29 82,9

Var 23 51,1 6 17,1 9,83 0,002**

Hemorajik endovaskulitYok 39 86,7 26 74,3

Var 6 13,3 9 25,7 1,98 0,159

Hemorajik villitYok 29 64,4 29 82,9

Var 16 35,6 6 17,1 3,34 0,067

KoranjiozisYok 45 100,0 32 91,4

Var 3 8,6 0,080

Terminal villus yetmezliğiYok 2 4,4 23 65,7

Var 43 95,6 12 34,3 34,4 0,000***

Perivillöz birikimYok 4 8,9 13 37,1

Var 41 91,1 22 62,9 9,39 0,002**

KalsifikasyonYok 5 11,1 13 37,1

Var 40 88,9 22 62,9 7,65 0,006**

61

sigara <10 paket yıl 10+paket yıl

Ortalama SS Ortalama SS p

Bebek kilosu 2825,84 576,48 2321,88 664,80 ,001***

Pl.skoru 7,02 1,84 9,60 2,65 ,000***

m.IGF-1 161,27 84,88 194,32 111,93 ,149

m.insulin 9,907 6,280 11,674 10,617 ,355

f.IGF-1 52,88 44,85 43,72 21,31 ,335

f.insulin 7,53 5,06 7,25 7,08 ,840

Sigara içenlerde bebek kilosu, içmeyenlere göre anlamlı derecede daha

düşüktür.p<0.001

Sigara içenlerde plasenta skoru, içmeyenlere göre anlamlı derecede daha

yüksektir.p<0.001

Sigara içen ve içmeyenler arasında maternal ve fetal IGF-1 ve insulin değerleri

bakımından anlamlı farklılık yoktur.p>0.05

Pl.skoru Apgar 1.dk pH pCO2 pO2 m.IGF-1 m.insulin f.IGF-1

Apgar 1.dk -,491***pH ,105 -,022pCO2 ,033 -,086 -,467***pO2 -,050 ,197 ,439*** -,267*m.IGF-1 -,025 -,205 -,204 ,166 -,159m.insulin -,034 -,205 -,035 -,011 -,091 ,320**f.IGF-1 -,238* ,045 -,098 ,112 -,134 -,100 -,049f.insulin -,039 ,075 -,174 ,126 -,110 -,070 -,092 ,201

Plasenta skoru ile 1.dk apgar skoru ve fetal IGF-1 değerleri arasında anlamlı derecede

negatif korelasyon vardır. r=-0,49 ve r=-0,23

pCO2 ile pH ve pO2 değerleri arasında anlamlı derecede negatif korelasyon vardır. r=-0,467

ve r=-0,267

62

pH ile pO2 değerleri arasında anlamlı derecede pozitif korelasyon vardır. r=0,439

Maternal IGF ile maternal insulin değerleri arasında anlamlı derecede pozitif korelasyon

vardır. r=0,320

Diğer parametreler arasında anlamlı korelasyon yoktur.

Sigara içenlerde korioamnionit, hematom, infarkt, sinsityal düğümlenme ve kalsifikasyon

oranları içmeyenlere göre anlamlı derecede daha fazladır.p<0.001

sigara <10 paket yıl 10+paket yıl

n % n % Ki-kare p

funisitYok 55 100,0 25 100,0 -

korioamnionitYok 50 90,9 17 68,0

Var 5 9,1 8 32,0 0,019*

kronik villitYok 51 92,7 18 72,0

Var 4 7,3 7 28,0 0,030*

intervillözitYok 49 89,1 20 80,0

Var 6 10,9 5 20,0 0,306

hematomYok 46 83,6 14 56,0

Var 9 16,4 11 44,0 7,0 0,008**

infarktYok 39 70,9 9 36,0

Var 16 29,1 16 64,0 8,72 0,003**

avaskulariteYok 7 12,7 2 8,0

Var 48 87,3 23 92,0 0,712

hipovaskulariteYok 2 8,0

Var 55 100,0 23 92,0 0,095

63

sinsityal düğümlenmeYok 22 40,0 2 8,0

Var 33 60,0 23 92,0 8,38 0,004**

trofoblastik proliferasyonYok 34 61,8 11 44,0

Var 21 38,2 14 56,0 2,21 0,136

BM kalınlaşmasıYok 36 65,5 13 52,0

Var 19 34,5 12 48,0 1,31 0,252

fibrin cushionYok 41 74,5 16 64,0

Var 14 25,5 9 36,0 0,93 0,334

fibromusküler sklerozisYok 38 69,1 13 52,0

Var 17 30,9 12 48,0 2,17 0,140

endovaskulitYok 43 78,2 22 88,0

Var 12 21,8 3 12,0 0,368

hemorajik villitYok 43 78,2 15 60,0

Var 12 21,8 10 40,0 2,85 0,091

koranjiozisYok 54 98,2 23 92,0

Var 1 1,8 2 8,0 0,229

terminal villus yetm.Yok 20 36,4 5 20,0

Var 35 63,6 20 80,0 2,14 0,143

perivillöz birikimYok 13 23,6 4 16,0

Var 42 76,4 21 84,0 0,59 0,439

kalsifikasyonYok 16 29,1 2 8,0

Var 39 70,9 23 92,0 4,38 0,036*

64

İstatistiksel analiz: verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 10.0 istatistik

paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda Student’s t, Mann Whitney U, Kikare ve Fisher

exact test kullanıldı korelasyon analizinde Pearson yöntemi seçildi.p<0.05 anlamlı kabul

edildi.

65

TARTIŞMA

Çalışmamızda anne yaşı, anne kilosu, anne vücut kitle oranı (BMI ), anne boyu ve

parite ortalamaları açısından kontrol grubu ve çalışma grubu arasında anlamlı fark

saptanmamıştır. Bu sonuçlar çalışmamızın güvenilirliğini arttırmaktadır. Literatürde maternal

antropometrik ölçümlerin IUGG üzerinde etkili olduğunu gösteren araştırmalar mevcuttur. (144)

Baba boy ortalamaları açısından iki grup arasında istatistiksel fark saptanmış olup

literatürde paternal boyun fetal boy ve kiloyu etkilediğini gösteren sadece bir yayına

ulaşılabilmiştir . (145)

Fetal kan gazı ve asit baz değerleri fetusun in utero veya doğum esnasındaki

biyokimyasal durumunu ortaya koymada objektif bir yöntemdir. Umblikal arter kan gazı

analizi fetusun biyokimyasal açıdan değerlendirilmesinde altın standart kabul edilmektedir.

Çalışmamızda kontrol ve çalışma grubu arasında kordon arter kan gazı parametrelerinde pH,

p02, pCO2 değerleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Lin ve arkadaşları da bizim

çalışmamızda olduğu gibi intrapartum fetal kalp hızında deselerasyonlarının yokluğunda

AGA grubu ile IUGG grubu arasında kordon kan gazı parametreleri arasında anlamlı fark

bulmamışlardır. (146-147).

Literatürde IGF 1 ve kordon kan gazı parametreleri arasındaki ilişki ile ilgili bir yayın

bulunmaktadır. Bu çalışmada maternal IGF 1 değerleri ile doğum anındaki kordon kan gazı

pHsı arasında ilişki saptanmazken, kordon IGF-1 değeri ile kordon kan pHsı arasında bir

korelasyon bulunmuştur. (148)Bizim çalışmamızda hem maternal kanda hem de kordon

kanında bakılan IGF-1 değeri ile kordon kan pHsı arasında anlamlı korelasyon

saptanmamıştır. Nieto ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada IUGG’nde fetal pHnın doğumun

başından itibaren fluktuasyonlar gösterdiği ve kan pHsı ölçümlerinde doğumun başı ve sonu

arasında farklı sonuçlar elde edilebileceği, özellikle IUGG’nde doğum anı boyunca pH

değişimlerinin daha fazla olduğu savunulmuştur. (149)

Christos ve arkadaşlarının çalışmasında (60) bebekler doğum tartılarına göre AGA ve

LGA olarak ayrılmışlar ve miadında 140 doğumda kordon kanında IGF-1 bakılmıştır . LGA

grubunda kordon kanında IGF-1, IGF-2 ve insulin seviyelerini AGA grubuna göre anlamlı

derecede daha yüksek bulmuşlardır. IGF-1, insulin ve doğum kilosu arasında anlamlı bir

66

korelasyon bulmuşlardır. (p<0.01) IGF-1’i doğum ağırlığının bağımsız bir prediktörü olarak

yorumlamışlardır. Bizim çalışmamızda gruplar AGA ve LGA ayrımı yerine IUGG ve AGA

olarak ayrılmışlardır ve kordon kanındaki IGF-1 seviyeleri ile bebek doğum ağırlıkları

arasında anlamlı ilişki tespit edilmemiştir. Doğumda etkili olan mekanizmalar, hormonal

faktörler ve doğumun bu hormonal aksa olan etkisi günümüzde halen tam olarak

açıklanamamaktadır. Literatürlerde doğumun ve diğer bazı eksternal faktörlerin ( mevsimsel,

diurnal etkiler gibi ) büyüme faktörlerinin salımınına olan etkileri ile ilgili yeterli araştırma

yoktur. Bizim çalışmamızda kordon kanı doğum stresinin hemen sonrasında alınmıştır. Bu

nedenle IGF ve insulin seviyelerinde gebelik boyunca olan dalgalanmaları ve bunun fetus

büyümesine olan etkilerini açıklamakta yetersiz kalmıştır. Kliniğimize başvuran IUGG olan

vaka sayısının az olması nedeniyle çalışmamızdaki vaka sayısı Christou ve arkadaşlarının

çalışmasındaki vaka sayısına oranla daha azdır.

Holmes ve arkadaşlarının çalışmasında (59) 18 ve 40. gebelik haftaları arasındaki 114

gebe kadında elektif sezaryen veya kordosentez sırasında alınan kordon kanında ve eş

zamanlı alınan maternal serumda IGF-1, 2 ve İGFBP-1, 2 bakılmıştır. 114 gebeliğin 35’inde

fetuslar IUGG veya SGA olarak tanımlanmışlardır. Çalışmada IGF-1 ve 2’nin plasental

transport mekanizmaları üzerine etki ederek fetal büyümeyi etkilediği savunulmuştur.

Çalışmanın sonucunda IUGG grubunda maternal IGF-1 seviyesi daha düşük çıkarken, SGA

grubunda IGF-1 seviyeleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Fetal IGF-1 seviyeleri hem

IUGG hem de SGA grubunda, kontrol grubu ile farklı bulunmamıştır. Bizim çalışmamızda

gebelik haftaları arasında anlamlı fark olmadığı için IGF-1 seviyeleri gebelik haftalarından

bağımsız olarak değerlendirilebilmiştir. Holmes ve arkadaşlarının çalışmasındaki gibi bizim

çalışmamızda da IUGG grubu ile kontrol grubu arasında fetal IGF-1 seviyeleri açısından

anlamlı fark tespit edilmezken, maternal IGF seviyeleri beklenenin tersine yüksek olarak

bulunmuştur. Bizim çalışmamızdan farklı olarak Holmes ve arkadaşlarının çalışmasında

gebelikte yapılan doppler USG, amniotik sıvı ölçümü, fetal kalp hızı parametreleri,

intrapartum kardiotokograf kaydı, kordon kan gazı, postnatal hipoglisemi, beslenme, ısı

regulasyonu gibi kriterler birlikte değerlendirilip SGA ve IUGG ayrımı daha net yapılmıştır.

SGA grubunda bizim çalışmamızda olduğu gibi hem maternal hem de fetal IGF-1 seviyeleri

istatistiksel olarak düşük çıkmamıştır . Bu çalışmada kontrol grubunda da maternal IGF-1

salınımı gebelik haftasıyla uyumlu olarak artmış ama bu fetal kilo artışı ile korelasyon

67

göstermemiştir. Bu da maternal IGF-1’in plasental glikoz trasferini arttırarak fetal kiloyu

etkilediği hipotezi ile çelişmektedir. Bu çalışmada fetal gelişimin IGF-1 yetersizliğine bağlı

olduğu hipotezi desteklenmemiştir. IUGG grubunda IGFBP seviyeleri daha yüksek

saptanmış ve artmış IGFBP seviyelerinin rölatif bir IGF yetersizliğine yol açtığı

savunulmuştur . IUGG grubundaki düşük maternal IGF-1 seviyeleri plasental yetersizliğe

bağlanmıştır.

Verhaeghe ve arkadaşlarının çalışmasında da 15-16.haftalarda 209 gebelikte

amniosentez ile amnios sıvısı alınmış ve IGF1-2,IGFBP-1 seviyelerine bakılmıştır. Bu

değerler doğum ağırlıkları ile karşılaştırılmış ve anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bizim

çalışmamızdan farklı olarak bu çalışmada örnekler doğum anında alınmamış ve IUGG yerine

SGA lı fetuslar çalışmaya dahil edilmiştir. (13)

Bhatia ve arkadaşlarının çalışmasında, 5-34. gebelik haftaları arasında maternal

serumda ve amniosentez ile alınan amnios sıvısında IGF-1 ve IGFBP-1 seviyelerine bakılmış

ve IUGG grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Bu çalışmada IUGG

tanısı bizim çalışmamızdan farklı olarak doğum kilosunun 10. persantilin altında olmasına

göre koyulmuştur. IGF-1 ve IGFBP-1’in fetal gelişimi ön görmede kullanılamayacağı

savunulmuştur.Bizim çalışmamızdan farklı olarak kan örnekleri doğum anında alınmadığı

için eksternal faktörlerin etkisi minimale inmiştir. (156,13)

IGFler dolaşımda birçok spesifik bağlayıcı proteine bağlı olarak bulunurlar. (IGFBP)

Bu büyüme faktörlerine hücrenin gösterdiği cevap IGF bağlayıcı proteinlerinin yapısına

bağlıdır. Hücresel düzeyde IGFBPler IGF ile ikili kompleks oluşturarak IGFnin yarı ömrünü

uzatır, etkisini artırır veya inhibe eder. Fetal dönemde IGF-1 IGFBP-1 ve 2 ye bağlı olarak

dolaşımda taşınmaktadır. Bu nedenle IGFBP seviyesini etkileyen faktörler IGF aktivitesini

de etkilemektedir. Gebelikte hem anne hem de fetus tarafından üretilen IGFBP-1, desiduada

IGF-1in reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek IGF-1in etkisini değiştirebilmektedir (120).

Gebelikte maternal IGF-1 ve IGFBP-1in üretimi plasental hormonlar tarafından

düzenlenmektedir. Maternal IGF-1 fetal gelişim için gerekli olan besinlerin fetusa geçişini

sağlayarak, IGFBP-1 ise IGF-1in plasentadaki reseptörlerine bağlanmasını inhibe ederek

fetal gelişimi kısıtlamaktadır. IGF-1 ve IGFBP-1 hem plasentada hem de desiduada

üretilmekte ve iç fetal gelişim bu iki substratın ölçülen miktarlarından çok iki substrat

arasındaki dengenin lokal parakrin etki ile sağlanması sonucu olmaktadır. (139)Örneğin

68

IGFBP-1 in fosforilasyonu serbest IGF-1 seviyesini ve etkisini değiştirmektedir. IGFBP-1in

IGF-1 üzerine olan bu inhibe edici etkisi nedeniyle fetal büyüme ve plasental besin

transportu etkilenebilmektedir. (142)

Bizim çalışmamızda olduğu literatürdeki birçok çalışmada da total IGF-1 seviyelerine

bakılmıştır. Oysa ki fetal büyümede esas rolü olması beklenen binding proteinlerle bağlı

olmayan aktif, serbest IGF-1 dir. Çalışmamızda binding protein ve serbest IGF-1 seviyelerine

bakılmamıştır. Hipoksi, hipoglisemi , beslenme, doğum stresi, sigara kullanımı (17),

plasental yetersizlik gibi birçok faktör IGFBP seviyelerini ve dolayısıyla serbest ve aktif IGF

seviyelerini değiştirebilmektedir. (120,143,31)İnsulinin de IGFBP ve serbest IGF seviyelerini

değiştirerek büyümede etkili olduğu düşünülmektedir .(157)Hipoksi ve plasental yetersizlik

fetal insulin ve IGF-1 üretiminde etkili primer faktörlerdir. Plasental aminoasit ve glikoz

transferi, hipoksi ile tetiklenen IGFBP-1 üretimi ve kurulan IGFBP-1 / IGF-1 dengesi

sonucunda olmaktadır. Hipoksi ve sonucunda gelişen plasental patolojilerin varlığında

trofoblastların parakrin etkisi ile artan IGFBP-1 üretimi ile serbest IGF –1 seviyesi

değişmektedir.

Maternal kan şekeri, insulin, proinsulin seviyeleri ve plasental salınan hormonlar da

doğumda IGF-1 seviyelerini değiştirebilmektedir. (31)

Bizim çalışmamızda fetal büyümenin fetal IGF-1 yetmezliğinden etkilendiği hipotezi

desteklenmemiştir. Literatürde bu konu ile ilgili birbiri ile uyumsuz çalışmalar mevcuttur.

(10,13)Bu SGA ve IUGG ayrımının tam yapılamamış olması, farklı çalışma gruplarının

(IUGG, SGA, AGA, LGA) çalışmaya dahil edilmesi, örneklemelerin farklı gebelik

haftalarında ve farklı yöntemlerle (kordosentez veya amniosentez ile, doğum anında maternal

serumdan veya kordon kanından) alınması ile açıklanabilir.

Birçok çalışmada olduğu gibi bizim çalışmamızda da IUGG geliştikten sonra IGF

seviyeleri bakılmış ve bu nedenle başlangıç IGF seviyeleri ve değişim patternleri bilinmediği

için etkinin varlığı net yorumlanamamıştır. IGF-1 ve plasental fonksiyonlar arasındaki ilişki

araştırılmalı, erken gebelik haftalarından itibaren IGF değerleri belirlenmeli ve bu

değerlerdeki değişim patternleri ve plasental disfonksiyonlar üzerine etkileri ile ilgili vaka

kontrollü çalışmalar yapılmalıdır.

Literatürle uyumlu olarak bizim çalışmamızda da maternal ve fetal IGF sistemleri

birbirinden bağımsız olup maternal ve kordon kanındaki IGF-1 seviyeleri arasında

69

korelasyon saptanmamıştır.(61,17). Bununla uyumlu olarak hayvan çalışmalarında da

işaretlenmiş IGF-1 kullanılarak IGF-1in plasental geçişinin olmadığı gösterilmiştir. (56-

55)Gebe farelere IGF infüzyonunun sonrasında plasental aminoasit alımınının ve plasental

transportta rolü olan moleküllerin üretiminin artması maternal IGF sisteminin fetal büyümeyi

etkilediği hipotezini desteklemektedir (54-40) ama en sık IUGG nedenlerinden biri olan

plasental yetersizlik durumunda IGF infüzyonu ile ilgili yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Literatürde IUGGde olduğu gibi plasental fonksiyonların bozulduğu durumlarda IGF

infüzyonunun plasental besin transportunu etkilediğini gösteren çalışmaya rastlanmamıştır.

Dalçık ve arkadaşlarının çalışmasında (12) plasentada IGF ekspresyonuna bakılmış ve

plasentada sitotrofoblastlarda, sinsitotrofoblastlarda, amnion hücrelerinde, fetal kapiler

endotel hücrelerinde ve desiduada, villus stromasının hofbauer hücrelerinde, umblikal venin

fibroblast, endotel ve düz kas hücrelerinde yoğun IGF immunoreaktifliği bulunmuştur. IUGG

grubunda desidua, umblikal ven ve villuslarda daha yoğun immunoreaktiflik saptanmıştır.

Gelişme geriliğinde IGF hücrelerindeki bu artış bu faktörün parakrin ve endokrin

fonksiyonlarının varlığının önemli bir göstergesidir. Ama bu çalışmada da belirtildiği gibi bu

artış serum konsantrasyonunun bir göstergesi değildir. IGF ile IUGG ilişkisinin daha net

değerlendirilebilmesi için miktarı birçok etken ile değişebilen anlık serum ve kordon kanı

IGF değerleri yerine hücresel düzeyde IGF, IGF res ve IGFBP varlığının ve dağılımının

araştırılması daha yönlendirici olacaktır. Literatürde plasental IGF ekspresyonu ve IUGG

ilişkisi ile ilgili yayınlar mevcuttur. IGF sisteminin fetal büyümeye etkisini daha iyi

anlayabilmek için daha büyük çalışma gruplarında IGFBP dağılımı, proteaz aktivitesi, tipi,

plasental IGF reseptör fonksiyonları ve maternal karbonhidrat metabolizması da

incelenmelidir.

Kingdom ve arkadaşları plasental villöz yapılarla fetal büyüme ve gelişme arasındaki

ilişkiyi incelemişlerdir. Fetal viabilitenin başlamasıyla fetal beslenme ve gaz değişiminin

yapılabilmesi için matur intermediate villuslar terminal villuslara dönüşmektedirler. Bu

villuslar tarafından üretildiği düşünülen birçok büyüme faktörü fetal gelişimde rol

oynamaktadır. IUGG vakalarında fetal hipoksiye de neden olan plasental kan akım

yetmezliği nedeniyle periferik villus yapılarında yetersizlikler gelişmektedir. Bizim

çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak IUGG grubunda terminal villus yetmezliğine daha

sık rastlanmıştır. (30)

70

İntrauterin gelişme geriliği olgularında plasental patolojilerin incelendiği literatürdeki

en kapsamlı çalışmada (155) 420 plasenta incelenmiş ve IUGG grubunda uteroplasental

fibrinoid nekroz, avaskularite ve villöz infarkt anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur.

Bizim çalışmamızda IUGG grubunda hematom, plasental infarkt, sinsityal düğümlenme,

fibromusküler sklerozis, tersiyer villöz yetmezlik, perivillöz birikim ve plasental

kalsifikasyon sıklığı kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Funisit, korioamnionit,

kronik villit, intervillözit, avaskülarite, hipovaskülarite, trofoblastik proliferasyon, bazal

membran kalınlaşması, fibrin cushing, endovaskulit, ve koranjiozis sıklığı açısından anlamlı

fark saptanmamıştır. Salafia ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada 32.haftadan küçük

gebeliklerdeki plasentalar incelenmiş ve IUGG tanısı doğum ağırlığının 10.persantilin altında

oluşuna göre konmuş, preterm ve preeklampsi ile komplike gebelikler çalışma dışı

bırakılmamıştır. Plasental patolojik bulgular preeklampsi varlığı ile ilişkilendirilmiştir .

Bizim çalışmamızda ise 37.haftadan büyük gebelikler alınmış olup IUGG tanısı erken

trimesterde yapılan USG ile gebelik haftası doğrulanan olgularda seri abdomen çevresi

ölçümlerinin 2 SDSnın altında kalması ve doğum ağırlığının 3.persantilin altında olması

esasına dayanılarak konulmuş ve preeklampsi saptanan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır

. Gürel ve arkadaşlarının çalışmasında (31), IUGG olan gebeliklerde plasentalar

histopatolojik olarak incelenmiş ve uteroplasental vasküler patolojiler (villöz fibrozis, villöz

hipovaskularite, sitotrofoblastik proliferasyon, sinsitotrofoblastik düğümlenme, villöz infarkt,

fibrinoid nekroz)ve kronik inflamasyon (kronik amnionit, korionit, inflamasyon, villit,

intervillözit) sıklığı daha fazla bulunmuştur. Trofoblastik proliferasyon, avaskülarite,

hemorajik endovaskülit ve uteroplasental damarlarda trombozis açısından açısından anlamlı

fark tespit edilmemiştir. Bu plasental bulguların bazıları bizim çalışmamızda da IUGG ile

ilişkilendirilmiştir. Plasental skorlama yapıldığında IUGG grubunda skorun daha yüksek

tespit edilmesi IUGG gelişiminde plasental patolojilerin önemli bir yeri olduğunu

vurgulamaktadır. Bizim çalışmamızda kronik inflamasyon bulguları olarak kabul edilen ve

genellikle enfeksiyonlar ile ilişkilendirilen kronik amnionit, korionit, villit ve intervillözit

açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Bunu çalışmamızda antenatal

takiplerde enfeksiyon antikorlarına bakılmış olması ve pozitiflik saptanan olguların çalışma

dışında bırakılması ile açıklayabiliriz. Plasental ağırlık bizim çalışmamızda olduğu gibi bu

çalışmada da IUGG grubunda daha düşük tespit edilmiştir. Bu da fetal gelişimin plasental

71

gelişim ile ilişkili olduğunu desteklemektedir. (31) IUGG patogenezinde 2 farklı

mekanizmadan bahsedilebilir : Plasental hipooksijenlenme ve plasental hiperoksijenlenme .

Bu iki mekanizma birbirinden azalmış ve artmış trofoblastik proliferasyon aktivitesi ile

ayrılabilir. Maternal plasental kan akımının azaldığı durumlarda plasental hipooksijenizasyon

ve buna eşlik eden trofoblastik proliferasyon artışı saptanmaktadır. Yani trofoblastik

hücrelerin arttığı durumlarda hipoksik ortamın varlığından bahsedebiliriz. IGF’nin

trofoblastların çoğalma ve farklılaşmasında lokal düzenleyici olarak görev yaptığı

bilinmektedir. Aynı zamanda IGF’nin plasentada esas olarak trofoblastlarca sentezlendiği

bilinmektedir. Yani hipoksi varlığında trofoblastik proliferasyon ve IGF arasında bir pozitif

feed back mekanizması bulunmaktadır. Çalışmamızda histopatolojik incelemelerde IUGG

grubu ile kontrol grubu arasında trofoblastik proliferasyon açısından anlamlı fark

saptanmamıştır .Bu preeklampsi ve maternal hipertansiyon gibi hipoksi ile komplike

durumların çalışma dışı bırakılmış olması ile açıklanabilir. Ama doppler USG ile end

diastolik umblikal kan akımı değerlendirilmediği için oksijenizasyon net yorumlanamamıştır.

Belki de IUGG ile sıklıkla birlikteliği olan preeklampsi, maternal hipertansiyon gibi hipoksik

durumların çalışmaya dahil edilmemesi IGF seviyeleri ile fetal gelişim arasındaki ilişkinin

yorumlanmasını güçleştirmiştir.

Literatürde IUGG ile beraberliği sık olan plasental patolojiler arasında uyumsuzluk

bulunmaktadır. Bu histolojik diagnostik kriterlerin patoloji uzmanlarınca farklı

yorumlanması, yetersiz örnekleme yapılması ve farklı hasta grupları ile çalışılması ile

açıklanabilir.(18,19,30) Sun ve arkadaşlarının çalışmasında 114 IUGG ve 170 AGA saptanan

gebelikte plasental materyaller cerrahi patoloji ve pediatrik patoloji uzmanlarınca incelenmiş

ve cerrahi patoloji uzmanlarının hemorajik endovasküliti %84.6 , massif perivillöz fibrin

birikimini %68.4, plasental infarktı %25.4, retroplasental hemorajiyi %60.6, intervillöz

trombus birikimini %57.1, korioamnioniti %22.7, kronik villiti % 21.7 oranında farklı tanılar

altında yorumladıkları ortaya konulmuştur. (18)

WHOnun verilerine göre gelişmiş ülkelerdeki kadınların yaklaşık %20’si sigara

içerken, gelişmekte olan ülkelerde kadınları %9’u sigara içmektedir. Bu kadınların çoğu

gebelik döneminde de sigara içmeye devam etmektedirler. Ander ve Day 2000 yılındaki

yayınlarında kadınların % 15-20’sinin sigara içtiğini belirmiştir. Bizim çalışmamızda

olguların % 31’i sigara içmekteydi. Bu oranın bu kadar yüksek oluşu Türkiye’de kadınlar

72

arasında sigara içiminin ne kadar yaygın olduğunun bir göstergesi olarak yorumlanmıştır.

Sigara içiminin fetal gelişme geriliği ile ilişkisini ortaya koyan çok sayıda yayın vardır.

Literatürle uyumlu olarak bizim çalışmamızda da IUGG ile sigara içimi arasında anlamlı bir

ilişki tespit edilmiştir. IUGG, gebelikte sigara içimi ile en çok bağlanan komplikasyondur.

Sigara içiminin düşük doğum ağırlıklı doğumların %23-30’undan sorumlu olduğu

düşünülmektedir.(39-38-36-35-34-33-32)

Sigara içiminin öncelikle plasentada yaptığı değişiklikler ile fetusa yeterli besin ve

oksijen geçişini engelleyerek düşük doğum ağırlıklı fetus gelişimine neden olduğu ileri

sürülmektedir. Nikotin ve karbonmonoksitin plasentada bazı dejeneratif değişikliklere neden

olduğu literatürde bildirilmektedir. Ashfaq ve arkadaşları, sigara içiminin plasental bazal

membranda kalınlaşma, sinsisyal düğümlerde artış ve plasental apoptozis ile ilişkili

olabileceğini savunmuşlardır. Bizim çalışmamızda da sigara içen annelerin plasentalarında

korioamnionit, hematom, infarkt, sinsityal düğümlenme ve kalsifikasyon oranları

içmeyenlere göre anlamlı derecede daha fazla bulunmuştur. Bu bulgulara IUGG grubunda

kontrol grubuna göre anlamlı oranda fazla rastlanması da sigara içimi, plasental dejeneratif

değişimler ve IUGG ilişkisini desteklemektedir. Sigara içimi ile ilişkili olan bu plasental

dejeneratif değişimlerin plasentanın fonksiyonel komponentini azaltarak düşük doğum

ağırlıklı fetus gelişimine neden olduğunu düşünmekteyiz. Literatürde sigara içiminin villöz

membran kalınlığını arttırdığına, perivillöz fibrin birikimine ve plasental kalsifikasyona yol

açtığına dair yayınlar mevcuttur:(132, 138,134,137)

Gebelikte sigara içimi koagulasyon sistemlerini aktive ederek maternal hemostazı

bozmaktadır. Koagulasyon sistemlerinin aktive olması plasental intervillöz aralıkta fibrin tipi

fibrinoid depolanmasına neden olmaktadır. Bu da intervillöz boşluktaki hemodinamikleri

etkileyerek fetusa oksijen ve besin transportunu azaltmaktadır. Perivillöz fibrin birikimi

trofoblastların doğal yapısını ve fonksiyonlarını etkilemektedir. Bizim çalışmamızda sigara

içen ve içmeyen grup arasında fibrin birikimi açısından anlamlı fark tespit edilmemiştir.Bu

bulgu literatürle uyumlu değildir.

Sigaranın fetal büyümeye olan olumsuz etkisi, nikotin ve karbonmonoksitin

vazokonstriktör etkisi nedeniyle gelişen hipoksiye bağlanabileceği gibi plasental patolojiler

nedeniyle fetusa yeterli besin maddelerinin ulaştırılamamasına veya sigaranın sito ve

sinsitotrofoblastlar üzerine olan olumsuz etkilerine bağlı olarak fetal büyüme ve gelişmede rol

73

alan hormonların yetersiz salınımına da bağlanabilmektedir. Mekanizma ne olursa olsun bizim

çalışmamızda da görüldüğü gibi sigaranın fetal büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkilediği

tartışılmaz bir gerçektir.

Günümüzde umblikal kordon kan gazı asidemisinin doğum anındaki asfiksinin en

duyarlı göstergesi olduğu kabul edilmektedir. Doğum anında alınan umblikal kordon kan

gazının, deprese (apgar skorları düşük) infantların % 80'inde asfiksi tanısını devre dışı

bıraktığı gösterilmiştir (121). İlk dönemlerde resüsitasyon ihtiyacı olan yenidoğanların

belirlenmesi için geliştirilen apgar skorlaması halen doğumdaki asfiksinin belirtilmesinde en

yaygın olarak kullanılan parametredir. Ancak kısmen sübjektif parametrelere dayanması ve

kişiler arasında değerlendirme farklılıklarının bulunabilmesi nedeniyle artık asfiksinin

değerlendirilmesinde tek başına anlamlı olmadığı kabul edilmektedir (122). Deprese (1.veya

5. dakika Apgar skorları <7) yenidoğanların umblikal kordon kan gazları çalışıldığında bu

kan gazı değerlerinin birçok olguda normal sınırlarda olduğu saptanmıştır. Bu nedenle,

kordon kan gazları doğum asfiksinin en duyarlı belirteci olarak kabul edilmektedir. (150-

151-152)

Apgar skorlama sisteminin fetal asfiksi değerlendirilmesinde kullanılmasına rağmen

asidozla iyi korelasyon göstermediği düşünülmektedir. Bu skorlama sistemi eksutero yaşama

geçişteki herhangi bir mekanizmadan kolaylıkla etkilenebilmektedir. Bu nedenle bu skorun

düşüklüğünün asfiksiyi net değerlendiremediği düşünülmektedir. Bizim çalışmamızda da

literatürle uyumlu olarak IUGG grubunda 1.dakika apgar skoru kontrol grubuna göre anlamlı

oranda daha düşük saptanmasına rağmen kan gazı parametreleri asidoz açısından kontrol

grubu ile farklı bulunmamıştır.Düşük apgar değerleri asidoz ve asfiksi tanısında diagnostik

marker olarak yeterli değildir. Bunun nedenleri şunlar olabilir:

• Apgar skorlaması uygun zamanda yapılmamış olabilir.

• Apgar skorlaması yanlış hesaplanmış olabilir.

• Doğum travmasına bağlı olarak fetusta laringeal inhibisyon ve solunum depresyonu

gelişmiş olabilir.

• Yenidoğanda kas tonusunu etkileyen bir hastalık mevcut olabilir.

• Anneye verilen sedatif ve analjezikler fetusta depresyona yol açmış olabilir.(9-153-154)

74

SONUÇLAR

1. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında kordon kan gazı değerleri ( pH , PO2,

P CO2 ) kontrol grubundan farklı değildi .

2. Çalışma ve kontrol grubu arasında hem maternal serumda hem de kordon kanında bakılan

insülin benzeri büyüme faktör 1 ortalaması açısından anlamlı fark saptanmadı .

3. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliğinde kordon kanında insülin ortalaması kontrol grubu

ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha düşük bulundu .

4. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği grubunda maternal serumda insulin benzeri büyüme

faktör 1 ortalama değeri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptandı.

5. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında plasental histopatolojik incelemede

plasental hematom ,infarkt , sinsityal düğümlerde artış ,villöz damarlarda fibromüsküler

sklerozis , terminal villöz yetmezlik , perivillöz fibrin birikimi ve plasental kalsifikasyon

bulguları kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha fazla saptandı .

6. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında plasental histopatolojik incelemede

kronik korioamnionit ,kronik villit ,kronik intervillözit ,villöz avaskülarite ,villöz

hipovaskülarite ,trofoblastik proliferasyon ,bazal membran kalınlaşması ,villöz damarlarda

intimal fibrin yastıkları oluşumu ,villöz damarlarda hemorajik endovaskülit ve koranjiozis

sıklığı açısından kontrol grubu ile anlamlı fark saptanmadı .

7. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında plasentanın ağırlığı kontrol grubuna

göre anlamlı olarak daha düşük saptandı .

8. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında annenin gebeliği boyunca aldığı kilo

anlamlı olarak daha düşük saptandı .

9. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olan bebeklerde 1.dakika apgar skoru anlamlı

olarak daha düşük saptandı .

10. Plasentanın histopatolojik incelemesinde kullanılan 19 patoloji kriteri ile elde edilen

plasental skor, intrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında anlamlı olarak daha

yüksek saptandı

11. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında sezaryen ameliyatı ile doğum sıklığı

kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı .

75

12. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında doğumda amnios sıvısında mekonyum

pozitifliği daha sık idi .

13. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği olgularında gebelik boyunca maternal sigara içim

oranı daha yüksek idi .Sigara içen gebelerin bebeklerinin doğum kilosu anlamlı olarak daha

düşük saptandı .

14.Gebeliğinde sigara kullananlarda plasental skor , sigara kullanmayanlara göre anlamlı

olarak daha yüksek saptandı .

15.Gebeliklerinde sigara kullanan ve kullanmayan olgular maternal ve fetal IGF-1 ve insülin

değerleri açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmadı .

16.Tüm olgularda plasenta skoru ile 1.dk apgar skoru ve fetal IGF-1 değerleri arasında

anlamlı derecede negatif korelasyon vardı.

17.Gebeliği boyunca sigara kullanan olguların plasentaları histopatolojik olarak

incelendiğinde kronik korioamnionit, hematom, infarkt, sinsityal düğümlenme ve

kalsifikasyon oranları sigara kullanmayanlara göre anlamlı derecede daha fazla saptandı .

Diğer plasental bulgular açısından sigara kullanımı ile anlamlı ilişki saptanmadı .

76

ÖZET

AMAÇ: Çalışmamızda hücre proliferasyonu ,farklılaşması ve olgunlaşmasını regüle

eden büyüme faktörlerinden biri olan IGF-1’in eksikliğinin intrauterin büyüme ve gelişme

geriliğindeki rolünün araştırılması amaçlandı.İntrauterin büyüme ve gelişme geriliğinin , fetal

büyüme için gerekli tüm maddelerin geçişini sağlayan plasentadaki yetmezliklerle ilişkisi

araştırıldı .Bilinen plasental yetmezlik ile IUGG ilişkisinin hangi plasental patolojilerde daha

kuvvetli olduğu saptandı. Sigara kullanımı ile plasentanın fonksiyonel yapısında hangi

değişikliklerin oluştuğu ve bu değişikliklerin fetal büyüme üzerine etkisi araştırıldı

.Amacımız fetal büyüme ve gelişme geriliğinde plasental patolojiler ,sigara kullanımı ve

büyüme faktörlerinin salınımı arasındaki olası bir ilişkinin varlığının araştırılması ve bu

ilişkinin tedavide kullanımı ile gelecekte doğru fetal ve neonatal yaklaşımla morbidite ve

mortalitenin azaltılabilmesidir .

MATERYAL METHOD: Çalışmamıza Bezmi Alem Valide Sultan Vakıf Gureba

Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğine başvuran ve gerekli tetkikler sonrasında

intrauterin gelişme geriliği tanısı konulan, gestasyonel yaşı 37-42. gebelik haftaları arasında

olan 45 gebe ve fetal gelişimleri normal olarak saptanan 35 kontrol olgusu dahil edildi. Tüm

hastalarda maternal ve paternal boy ,gebelikteki maternal kilo alımı ,maternal BMI , sigara

içimi sorgulandı.Her hasta için detaylı sorgulama formları dolduruldu .Oligohidramnios

varlığı ,amnios sıvısında mekonyum varlığı , 1.dakika apgar skorları ,bebek doğum kilosu ve

cinsiyeti kaydedildi . Doğum anında maternal serumdan ve kordon kanından IGF-1 , insulin

ve kordon kan gazı parametrelerine bakılması için kan alındı . Doğumu takiben plasentalar

makroskobik olarak incelenip , ağırlıkları ölçüldükten sonra plasental histopatolojik inceleme

için patoloji laboratuvarına gönderildi. Plasental biopsi kesitleri ışık mikroskobu ile

incelenerek :funisit, kronik koryoamnionit, kronik villit, kronik intervillözit, hematom,

infarkt, villöz avaskularite, villöz hipovaskularite, sinsityal düğümlerde artış, trofoblastik

proliferasyon, bazal membran kalınlaşması, villöz damarlarda intimal fibrin birikimi ( intimal

yastık ), villöz damarlarda fibromusküler sklerozis, villöz damarlarda hemorajik

endovaskülit, hemorajik villit , koranjiozis, terminal villus yetmezliği ve plasental

kalsifikasyon açısından değerlendirildi. Plasentadaki histopatolojik bulguların varlığı ve

yokluğu her olgu için puanlandı. Her olgu için 0-19 arası bir plasental skor elde edildi

77

BULGULAR: Çalışma grubu ve kontrol grubu arasında maternal serum ve kordon

kanında bakılan IGF-1 ortalaması açısından anlamlı fark saptanmadı . Çalışma grubunda

kordon kanında insülin ortalaması daha düşük saptandı . Maternal serumda bakılan IGF-1

ortalama değeri kontrol grubuna göre daha yüksek saptandı.Çalışma grubunda plasental

histopatolojik incelemede plasental hematom, infarkt, sinsityal düğümlerde artış, villöz

damarlarda fibromüsküler sklerozis, terminal villus yetmezliği, perivillöz fibrin birikimi ve

plasental kalsifikasyon bulgularına daha sık saptandı. IUGG grubunda plasental ağırlık,

gebelikteki maternal kilo alımı, 1.dakika apgar skoru daha düşük saptanırken, plasental skor

ve sezaryen ameliyatı, oligohidramnios ve mekonyumlu amnios sıvısı sıklığı daha yüksek

saptandı .Gebelikte sigara kullanımı ile fetal büyüme ve gelişme geriliği arasında anlamlı

ilişki saptandı .Sigara kullanımı ile IGF-1 ve insulin değerleri arasında anlamlı ilişki

saptanmadı .Sigara kullanımı ile plasental skorun yükseldiği saptandı. Gebeliği boyunca

sigara kullanan olguların plasentaları histopatolojik olarak incelendiğinde kronik

korioamnionit ,hematom ,infarkt ,sinsityal düğümlenme ve kalsifikasyon oranları sigara

kullanmayanlara göre anlamlı derecede daha fazla saptandı. Diğer plasental bulgular ile

sigara kullanımı arasında anlamlı ilişki saptanmadı.

SONUÇ: Çalışmamızın sonucunda sigara kullanımının ve bazı plasental patolojilerin

fetal büyüme ve gelişme geriliği ile ilişkili olduğu ,bir büyüme faktörü olan IGF-1’in fetal

gelişimdeki rolü ile ilgili yorum yapabilmek için ileri araştırmalara ihtiyaç duyulduğu

sonucuna varılmıştır .

78

KISALTMALAR

AC Abdomen çevresi

BPD Biparietal çap

FL Femur uzunluğu

HC Baş çevresi

AMV Amnios sıvısı

IUGG İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği

SGA Gestasyonel haftaya göre küçük fetus

LGA Gestasyonel haftaya göre büyük fetus

LBW Düşük doğum ağırlıklı fetus

USG Ultrasonografi

IGF-1 İnsulin benzeri büyüme faktörü-1

IGFBP İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein

IGFBP res İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein reseptörü

DM Diabetes Mellitus

AGA Gestasyonel haftaya göre uygun kiloda olan fetus

GOH Gestasyonel hipertansiyon

79

KAYNAKLAR

1. Warkany JB, Monroe B, Sutherland BSS : İntrauterine growth retardation. Am J Dis.Child

102 :24, 1961

2. Lubchenco LO, Hansman C, Dressler M, Boyd E. Intrauterine growth as estimated from

liveborn birth- weight data at 24 to 42 weeks gestation. Pediatrics 1963 ; Nov 11 :793-800

3.Battaglia FC, Lubchenco LO. A practical classification of newborn infants by weight and

gestational age. J Pediatr 1967 ;71. 159-163

4.Seeds JW, Impaired growth and risk of fetal death :Is the tenth percentile the appropriate

standart ? Am J Obstet Gynecol 178 :658, 1998

5.Seeds JW, Impaired fetal growth :Definition and clinical diagnosis. Obstet Gynecol 64

:303, 1984

6.McIntire DD, Bloom SL, Casey BM, Leveno KJ : Birthweight in relation to morbidity and

mortality among newborn infants. N Engl J Med 340 :1234, 1999

7. Usher R, Mclean F :Intrauterine growth of live born caucasian infants at sea level :

Standarts obtained from measurements in 7 dimensions of infants born between 25 and 44

weeks gestation. J Pediatr 74 :901,1969

8.Manning FA, Intrauterine growth retardation :etiology, pathophysiology, diagnosis and

treatment, In Fetal Medicine : Principles and Practice. Norvalk Conn, Appleton and Lange

313, 1995

9. Goldenberg RL ,Huddlestone JF ,Nelson KG :Apgar score and umblikal arterial Ph in

preterm newborns.Am J Obstet Gynecol 149 :651,1984

10. Ostlund E, Bang P, Hagenas L, Fried G.Insulin-like growth factor I in fetal serum

obtained by cordocentesis is correlated with intrauterine growth retardation.Hum Reprod.

1997 Apr;12(4):840-4.

11.Campbell S, Thoms A :Ultrasound measurement of fetal head to abdomen circumference

ratio in the assessment of growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 84 :165, 1977

12.. Dalcik H, Yardimoglu M, Vural B, Dalcik C, Filiz S, Gonca S, Kokturk S, Ceylan S.

Expression of insulin-like growth factor in the placenta of intrauterine growth-retarded

human fetuses. Acta Histochem. 2001 Apr;103(2):195-207

80

13. Pediatr Res. 1999 Jul;46(1):101-8. IGF-I, IGF-II, IGF binding protein 1, and C-peptide in

second trimester amniotic fluid are dependent on gestational age but do not predict weight at

birth.Verhaeghe J, Coopmans W, van Herck E, van Schoubroeck D, Deprest JA, Witters I.

14.Intrauterine Growth Restriction ACOG Practice Bulletin No :12, January, 2000

15.Crane JP, Kopta MM : Comparative newborn anthropometric data in symmetric versus

asymmetric intrauterine redartation : Am J Obstet Gynecol 1980 Nov 1 ; 138 ( 5 ) :518 –22

16.Dashe JS, Mc Intire DD, Lucas MJ, Leveno KJ :Impact of asymmetric versus symmetric

fetal growth restriction on pregnancy outcomes. SGI abstract 96 : 321, 2000

17.Elevated second-trimester amniotic fluid concentration of insulin like growth factor

binding protein-1 fetal growth retardation.Tiina H.Hakala –Ala –Pietila, Riitta A, Koistinen,

Riitta K. Salonen , Markku T.Seppala .Am J Obstet and Gynecol july 1993 Volume

169,number 1,P35-39

18.arch Pathol Lab Med 2002 Jun ;126 (6) :706-709.Discrepancy in pathologic diagnosos of

placental lesions.Sun CC, Revell VO, Belli AJ, Viscardi RM

19.The association of maternal floor, infarction of the placenta with adverse perinatal

outcome. Robert L, Andres MD, William Kuyper BA,Robert Resnik, Md,Kathleen M,

Piacquadio, MD, and Kurt Benirschke, MD

20.Obstetrik Maternal ve Fetal Tıp & Perinatoloji s 1057 /şekil 1 ( Sinan Beksaç, Namık

Demir, Acar Koç, Atıl Yüksel )

21.Laurini R, Laurin J, Marsal K, Plasental histology and fetal blood flow in intrauterine

growth retardation :Acta Obstet Gynecol Scand 1994 ;73:529-534

22.Pollack RN, Divon My. Intrauterine growth retardation :definition, classification and

etiology. Clin Obstet Gynecol 1992; 35:99-107

23. Wollmann.H :Intrauterine growth restriction: definition and etiology. Horm Res 1998;49

Suppl 2:1-6.

24.Rochelson B, Kaplan C, Guzman E, Arato M, Hansen K, Trunca C : A quantitative

analysis of plasental vasculature in the third trimester fetus with autosomal trisomy. Obstet

Gynecol 75 :59, 1990

25.Snijders RJM, Sherrod C, Gosden CM, Nicolaides KH :Fetal growth retardation

:Associated malformations and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 168 : 547,

1993

81

26.Van Vugt JM, Kardorp VH, van Zalen-sprock RM, van Gejin HP. Fetal growth

retardation and structural anomalies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991 ;42 Suppl :S

79-83.

27.Moerman P, Fryns JP, Goodeeris P, Lauweryns JM : Spectrum of clinical and autopsy

findings in trisomy 18 syndrome. J Hum Genet 30 :17, 1982

28. Sickler GK, Nyberg DA, Sohaey R, Luthy DA. J Ultrasound Med. 1997 Sep;16(9): 609-

14 Polyhydramnios and fetal intrauterine growth restriction: ominous combination.

29. Correa-Villasenor A, Cragan J, Kucik J, O'Leary L, Siffel C, Williams L.The

Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program: 35 years of birth defects surveillance at

the Centers for Disease Control and Prevention. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2003

Sep;67(9):617-24.

30.Placental lesion multiplicity :risk factor for IUGR and neonatal cranial ultrasound

abnormalities. Rose M, Viscardi and Chen –Chih J. Sun.Early Human Development Volume

62, Issue 1, May 2001, Pages 1-10

31.Hills Fa, Crawford, R, Harding S et al (1994) :The effects of labor on maternal and fetal

levels of insulin like growth factor binding protein 1. Am J Obstet Gynecol. 171, 1292-1295

32. Andres R.L., Day, M.C.:perinatal complications associated with maternal tobacco

use.Semin Neonatol., 5(3),231-41;2000.,

33..Centers of disease control and prevention(CDC) smoking during pregnancy united states,

1990-2002 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 8;53 (39) :911-5,2004

34. Windham GC, Hopkins B, Fenster L, Swan SH: Prenatal active or passive tobacco smoke

exposure and the risk of preterm delivery or low birth weight. Epidemiology. 11(4):427-

33;2000

35. Windham GC, Hopkins B, Fenster L, Swan SH: Prenatal active or passive tobacco smoke

exposure and the risk of preterm delivery or low birth weight. Epidemiology. 11(4):427-

33;2000

36. Secker-Walker RH, Vacek PM, Flynn BS, Mead PB: Estimated gains in birth weight

associated with reductions in smoking during pregnancy. J Reprod Med. 43(11):967-74;

1998

37.Cunningham FG, Cox SM, Harstad TW, Mason RA, Pritchard JA :Chronic renal disease

and pregnancy and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 163:453.1990

82

38.Wang X, Zuckerman B, Pearson C, et al.: Maternal cigarette smoking, metabolic gene

polymorphism, and infant birth weight. JAMA. 9;287(2):195-202; 2002

39.Olsen J: Cigarette smoking in pregnancy and fetal growth. Does the type of tobacco play a

role? Int J Epidemiol. 21(2):279-84; 1992

40.Bassett, N.S., Currie M.J., Woodall, S and Gluckamn, P.D., (1994) :The effect of IGF-1

and growth hormone treatment on placental glut gene expression.Proceeding of the third

ınternational symposium on insulin like growth factors 1994 growth regulation, 4 Suppl :1

1105,72

41. Leborgne-Samuel Y, Kadhel P, Ryan C, Vendittelli F.: Sickle cell disease and pregnancy

:Rev Prat. 2004 Sep 30;54(14):1578-82

42. Chang DM, Wu YL, Chu SJ, Lai JH.: Prognostic factors and fetal outcomes of lupus

pregnancy in Taiwan.: Clin Exp Rheumatol. 2003 Nov-Dec;21(6):798

43. Audibert F, Saloman LJ, Frydman R : Selective fetocide reverses preeclampsia in

discordant.twins: Am J Obstet Gynecol. 2004 Aug;191(2):477-80. Commen on : 2005

Sep;193(3 Pt 1):894; author reply 894-5

44. Garite TJ, Clark RH, Elliott JP, Thorp JA. Twins and triplets: the effect of plurality and

growth on neonatal outcome compared with singleton infants.Am J Obstet Gynecol. 2004

Sep;191(3):700-7.

45. Huizinga CT, Engelbregt MJ, Rekers-Mombarg LT, Vaessen SF, Delemarre-van de Waal

HA, Fodor M. Ligation of the uterine artery and early postnatal food restriction - animal

models for growth retardation. Horm Res. 2004;62(5):233-40. Epub 2004 Oct 12.

46. Hammoud AO, Bujold E, Sorokin Y, Schild C, Krapp M, Baumann P. : Smoking in

pregnancy revisited: findings from a large population-based study. Am J Obstet Gynecol.

2005 Jun;192(6):1856-62; discussion 1862-3.

47. fetal workshop :Verushalmy 1971 rubin et al 1986 biomec

48. Windham GC, Hopkins B, Fenster L, Swan SH: Prenatal active or passive tobacco smoke

exposure and the risk of preterm delivery or low birth weight. Epidemiology. 11(4):427-

33;2000

49. England LJ, Kendrick JS, Wilson HG, et al.: Effects of smoking reduction during

pregnancy on the birth weight of term infants. Am J Epidemiol. 15;154 (8):694-701; 2001

83

50. Berlin I, Radzius A, Henningfield JE, Moolchan ET: Correlates of expired air carbon

monoxide: effect of ethnicity and relationship with saliva cotinine and nicotine. Nicotine Tob

Res. 3(4):325-31;2001.

51. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Smoking during pregnancy--United

States, 1990-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 8;53 (39):911-5; 2004

52. Goel P, Radotra A, Singh I, et al.: Effects of passive smoking on outcome in pregnancy. J

Postgrad Med. 50(1):12-6; 2004

53. Jedrychowski W, Flak E: Impact of active and passive smoking during pregnancy on

birth weight of the newborn. Pol Merkuriusz Lek. 1(6):379-82;1996

54..Gluckman, P.D., Morel, P.C.H.,Ambler, G.R., Breier, B.H.,Blair, H.T. and McCutcheon,

S.N. (1992) Elevating maternal insulin like growth factor 1 in mice and rats alters the pattern

of fetal growth by removing maternal constraint. J.Endocrinol, 134, R1-R3 )

55. Davenport, ML, Clemmons D.R., Miles , M.V. Camacho –Hubner C, D’Ercole, A.J. and

Underwood, L.E. (1990) :Regulation of serum insulin like growth factor 1 and IGF binding

proteins during rat pregnancy. Endocrinology, 127, 1278-1286 )

56.Wang, HS, Lim J, English J, Irvine L and Chard T (1991) :The concentration of insulin

like growth factor 1 and insulin like growth factor binding protein 1 in human umblical cord

serum at delivery :relation to fetal weight. J Endocrinol, 127, 1278-1286 )

57.Burd L,Cotsonas-Hassler TM, Martsolf JT, Kerbeshian J.: Recognition and management

of fetal alcohol syndrome. Neurotoxicol Teratol. 2003 Nov-Dec;25(6):681-8

58.Lemoine P, Harousseau H, Borteyru JP, Menuet JC. Children of alcoholic parents--

observed anomalies: discussion of 127 cases. Ther Drug Monit. 2003 Apr;25(2):132-6

59.Fetal and maternal plasma insulin like growth factors and binding proteins in pregnancies

with appropriate or retarded fetal growth Early Human Development 49 (1997) 7-17 Holmes,

Montemagno, Jones, Preece , Rodeck, Soothill

60.Cord blood leptin and insulin like growth factor levels are independent predictors of fetal

growth The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001 Vol:86 No:2 935-938

Christou, Connors, Ziotopoulou, Hatzidakis

61.Wang HS, Lim J, English J, Irvine L, Chard T, The concentration of insulin like growth

factor 1 and insulin like growth factor binding protein 1 in human umblikal cord serum at

delivery :relation to fetal weight. J Endocrinol 1991 ; 129:459-464

84

62.Anatov AN. Children born during the siege of Leningrad in 1942. J Pediatr 1947; 30:250-

259

63.Smith CA. Effect og maternal undernutrition upon the newborn infant in Holland (1944-

1945). J Pediatr 1947 ;30:229-243

64.Neggers YH, Goldenberg RL, Tamura T, Cliver SP, Hoffman HJ : The relationship

between maternal dietary intake and infant birthweight. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;

165:71-75

65.Wen SW, Goldenberg RL, Cutter GR, Hoffman HJ, Cliver SP. Intrauterine growth

retardation and preterm delivery :prenatal risk factors in an indigent population. Am J Obstet

Gynecol 1990 ; 162:213-218

66. Stellato TA, Danziegr LH, Pharm D, et al. Fetal salvage with maternal TPN:the pregnant

mother as her own control. J Parenteral Enteral Nutr 1988;12:412–3.[

67. Nilsen ST, Sagen N, Kim HC, Bergsjo P. Smoking, hemoglobin levels,and,birth weights

in normal pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1984;148;752-8.

68. Dougherty CR, Jones AD. The determinants of birth weight. Am J Obstet Gynecol

1982;144:190-200.

69. Campillo F, Remezal M, Vez MD, Navarro-Pando JM, Perez-Flores D, Parrilla JJ, Abad

L. Symmetrical fetal growth retardation after gestational cocaine exposure in the rat. Eur J

Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Dec 1;117(2):148-53.

70. Mills JL, Graubard BI, Harley EE, Rhoads GG, Berendes HW. Maternal alcohol

consumption and birth weight. How much drinking during pregnancy is safe? JAMA

1984;252:1875-9.

71.Klein JO, Remington JS. Current concepts of infections of the fetus and newborn infant.

In: Remington JS, Klein JO eds. Infectious diseases of the fetus & newborn infant 4 th ed.

Philadelphia: W.B. Saunders, 1995:1-19

72.Daffos F, Forestier F, Capella –Pavlovsky M. Prenatal management of 746 pregnancies at

risk for congenital toxoplasmosis N Eng J Med 1988 ; 318:271-275

73.Ricci JM, Fojako RM, O’sullivan MJ. Congenital syphilis. The University of Miami

/Jacksob Memorial Medical Cenet Experience, 1986 –1988 Obstet Gynecol 1989 ;74: 687-

693

85

74.Peckham CS. Clinical and laboratory study of children exposed in utero to maternal

rubella. Arch Dis Child 1972 ;47:571-577

75.Donner C, Liesnard C, Content J, Busine A, Aderca J, Rodesch F, Prenatal diagnosis of

52 pregnancies at risk for congenital cytomegalovirus infection. Obstet Gynecol 1993

;82:481-486

76. Eskild A, Jenum PA, Bruu AL.Maternal antibodies against cytomegalovirus in pregnancy

and the risk of fetal death and low birth weight.Acta Obstet Gynecol Scand. 2005

Nov;84(11):1035-41.

77. Figueroa-Damian R, Ortiz-Ibarra FJ, Arredondo-Garcia JL, Ahued-Ahued JR. The

outcome of pregnancies complicated by rubella, 1990-1997 Salud Publica Mex. 1999 Jul-

Aug;41(4):271-7. Spanish.

78. Kalanda BF, van Buuren S, Verhoeff FH, Brabin BJ. Anthropometry of fetal growth in

rural Malawi in relation to maternal malaria and HIV status.Arch Dis Child Fetal Neonatal

Ed. 2005 Mar;90(2):F161-5.

79. Baboonian C, Smith DA, Shapland D, Arno G, Zal B, Akiyu J, Kaski JC.Placental

infection with Chlamydia pneumoniae and intrauterine growth restriction.Cardiovasc Res.

2003 Oct 15;60(1):165-9

80. Van Dongen AJ, Verboon-Maciolek MA, Weersink AJ, Schuurman R, Stoutenbeek P.

Fetal growth restriction and viral infection.Prenat Diagn. 2004 Jul;24(7):576-7. PMID:

15300754

81. Cot M, Deloron P. [Malaria during pregnancy: consequences and interventional

perspectives]Med Trop (Mars). 2003;63(4-5):369-80. Review. French. PMID: 14763291

82. Barton LL. Case 25-2003: congenital cytomegalovirus infection.N Engl J Med. 2003 Oct

16;349(16):1575-6; author reply 1575-6.. PMID: 14561803

83. Bittencourt AL, Garcia AG. Pathogenesis and pathology of hematogenous infections of

the fetus and newborn.Pediatr Pathol Mol Med. 2002 Jul-Aug;21(4):353-99. Review. PMID:

12092705

84. Khan NA, Kazzi SN. Yield and costs of screening growth-retarded infants for torch

infections.Am J Perinatol. 2000;17(3):131-5

85. Bernstein PS, Divon MYEtiologies of fetal growth restriction.Clin Obstet Gynecol. 1997

Dec;40(4):723-9. Review. PMID: 9429786

86

86. Alexandrides TK, Chen JH, Bueno R Giorgino F, Smith RJ. Evidence for two insulin like

growth factor 1 receptors with distinct primary structure that are differentially expressed

during development. Regulatory Peptides 1993 ; 48:279-290

87. Alexandrides TK, Moses AC, Smith RJ, Developmental expression of receptors for

insulin, insulin like growth factor 1 (IGF-1) and IGF –2 in rat skeletal muscle. Endocrinol

1989 ;124:1064-1076

88. Furlanetto RW, Di Carlo JN. somatomedin C receptors and growth effects in human

breast cells maintained in long term tissue culture. Cancer Res 1984 ;44:2122-2128

89. Rinderknecht E, Humbel RE. The aminoacid sequence of human insulin like growth

factor 1 and its structural homology with proinsulin J Biol Chem 1978 :253 :2769-2772

90. Furlanetto RW, Di Carlo JN. somatomedin C receptors and growth effects in human

breast cells maintained in long term tissue culture. Cancer Res 1984 ;44:2122-2128

91. Jansen M, Van Schaik FMA, Rickert AT, Bullock B, Woods DE, Gabbay KH, Nussbaum

AL, Sussenbach JS, Van den Brande JL. Sequence of c DNA encoding human insulin like

growth factor 1 precursors. Nature 1983,306:609

92. Dull TJ, Gray S, Hayflick JS, Ullrich A. İnsulin like growth factor 2 precursor gene

organization in relation to insulin gene family. Nature 1984 ;310-777

93. Murphy LJ, Friesen FG, Differantial effects of estrojen and growth hormone on uterine

hepatic insulin like growth factor 1 gene expression in the ovoriectomized hypophysectomise

rat. Endocrinol 1988 ;122-325

94. Baskin DG, W ilcox BJ, Wood SC, Porte Jr D, Dorsa DM. Insulin in the brain. Annu Rev

Phsiol 1987 ;49 :335-347

95. Bortz JD, Rotwein P, De VOL d, Bechtel PJ, Hansen VA, Hammerman MR. Focal

expression of insulin like growth factor 1 in rat kidney collecting duct. J Cell Biol 1988

;107:811

96. Dalman M, Wang CY, Johnson TR, Ilian J unique 3 untranslated sequence of insulin like

growth factor 1 isolated from human placenta Mol Rep Dev 1991 :29:238-244

97. Daughaday WH, Rotwein P. Insulin like growth factors 1 and 2 peptide messenger

ribonucleic acid and gene structures, serum and tissue concentrations. Endo Rev 1989

:10:68-90

87

98. Dore S, Kar S, Quirion R. Rediscovering an old friend IGF-1 : potential use in the

treatment of neurodegenerative diseases. TINS 1997 ;20:326-331

99. Frunzio R, Chiariotti L, Brown AL, Graham DE, Rechler MM, Bruni CB. Structure and

expression of the rat insulin like growth factor 2 gene. J Biol Chem 1986;261:17138

100. Coulter CL, Han VKM. Expression of insulin like growth factor (IGF), IGF-1 receptor

and IGF binding protein mRNA s in the rhesus monkey placenta. Comprison with human

placenta. Horm Res 1996 ;45:167-171

101. Coulter CL, Han VKM. The pattern of expression of insulin like growth factor (IGF),

IGF –1 receptor and IGFBP mRNA s in the rhesus monkey placenta suggests a paracrine

model of IGF-IGFBP interaction in the placental development. Placenta 1996 ;17:451-460

102. Cowley EA, Pratten MK., Processing of flurescently labelled insulin and insulin like

growth factor 1 by the rat visseral yolc sac. Placenta 1996 ;17:321-327

103. Han VKM, Hill DL, The involvement of insulin like growth factors in embriyonic and

fetal development in the insulin like growth factors. Structures and biologic functions

1992;178-220

104. Binoux M, Faive- Bauman A, Lassare C, Baret A, Tixier –Vidal A.Triiodothyronine

stimulates the production of insulin like growth factor 1 by fetal hypotalamus cells cultured

in serum free medium. Develop Brain Res 1985 ;21:319-321

105. Binoux M, Hossenlopp P, Lassarre C, Hardovin N. Production of insulin like factors

and their carrier by rat pituitary gland and brain explants in culture. North Holland Biomed

Press 1981;1242:178-184

106. Blundell TL, Bedorkor S, Rinderknecht E, Humbel RE. Insulin like growth factor : a

Model for immunoreactivity and receptor binding. Proc Natl Acad Sci USA 1978 ;75:180

107. Cara JF, Nakagawa SH, Tager HS. Structural determinants of ligand recognition by type

insulin like growth factor receptors :Use of semisynthetic insulin analog probes. Endocrinol

1988;122:2881-2887

108. Williams Obstetrics F.Gary Cunningham ,Norman Gant ,Kenneth Leveno ,Larry

C.Gilstrap 3 ,John C.H auth ,Katarine D. Wenstrom Placental Weight P:96

109. Fanaroff AA: Neonatal Perinatal Medicine. Sixth Edition Chapter 12. 1997;Page 203-

237

88

110.. Kaufmann P, Castellucci M: Obstetrical and Gynecological Pathology. Fox H (ed)

Vol:2, 4th ed. Chapter 46, 1995

111. Ashfaq M, Janjua MZ, Nawaz M: Effects of maternal smoking on placental

morphology. J Ayub Med Coll Abbottabad.;15(3):12-5; 2003

112. Mayhew TM, Brotherton L, Holliday E, et al.: Fibrin-type fibrinoid in placentae from

pregnancies associated with maternal smoking: association with villous trophoblast and

impact on intervillous porosity. Placenta. 24(5): 501-9; 2003

114. Balazs R, Jordan T, Lewis PO, et al: Undernutrition and brain development. In Falkner

F, Tanner JM(eds): Human Growth, ed2, vol.3, 1986; pp 415-473

115.Phelan JP ,Smith CV ,Broussard P ,Small M :Amniotic fluid volume assesment with the

four –quadrant technique at 36-42 weeks gestation .J Reprod Med 32:540 ,1987

116 .Moore TR ,Cayle JE :The amniotic fluid index in normal human pregnancy .Am J

Obstet Gynecol 162:1168,1990

117 .Bush J ,Minkoff H ,Mc Calla S ,Moy S ,Chung H :The effect of intravenous fluid load

on amniotic fluid index in patients with oligohydramnios

118. Williams Obstetrics F.Gary Cunningham ,Norman Gant ,Kenneth Leveno ,Larry

C.Gilstrap 3 ,John C.H auth ,Katarine D. Wenstrom P.813-825

119. Suikkari AM, Koivisto VA, Rutanen EM, Yki-Jarvinen H, Karonen SL, Seppala M.

Insulin regulates the serum levels of low molecular weight insulin-like growth factor-binding

protein. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Feb;66(2):266-72.

120. Rutanen EM, Pekonen F, Makinen T. Soluble 34K binding protein inhibits the binding

of insulin-like growth factor I to its cell receptors in human secretory phase endometrium:

evidence for autocrine/paracrine regulation of growth factor action.

121. Thorp LA, Sampson LE: Routine umblical cord blood gas determi nations. Am J Obstet

Gynecol, 161: 600, 1989.

122. Marrin M, Paes BA: Birth asphyxia: dose the Apgar score have diagnostic value Am J

Obstet. Gynecol, 72: 120, 1988.

123.Apgar V : A proposal for a new metho of evaluation of newborn infant. Current

Research in anesthesia and analgesia 32 :260, 1953

124.Victory R, Penava D, Da Silva O, Natale R, Richardson B. Umbilical cord pH and base

excess values in relation to adverse outcome events for infants delivering at term.

89

Am J Obstet Gynecol. 2004 Dec;191(6):2021-8.

125.Jack N, Blechner MD :Maternal fetal acid base physiology. Clin Obstet Gynecol 36 :30,

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1975;5:67-71

126. Genbacev O, McMaster MT, Zdravkovic T, Fisher SJ: Disruption of oxygen-regulated

responses underlies pathological changes in the placentas of women who smoke or who are

passively exposed to smoke during pregnancy. Reprod Toxicol. 17(5):509-18; 2003

127. Spira A, Philippe E, Spira N, et al.: Smoking during pregnancy and placental pathology.

Biomedicine. 27(7):266-70; 1977

128. Rush D, Kristal A, Blanc W, et al.: The effects of maternal cigarettesmoking on

placental morphology, histomorphometry, and biochemistry. Am J Perinatol. 3(3):263-72;

1986

129. Demir R, Demir AY, Yinanc M. Structural changes in placental barrier of smoking

mother. A quantitative and ultrastructural study. Pathol Res Pract. 190(7):656-67; 1994

130. Burton GJ, Palmer ME, Dalton KJ: Morphometric differences between the placental

vasculature of non-smokers, smokers and ex-smokers. Br J Obstet Gynaecol. 96(8):907-15;

1989

131. Bush PG, Mayhew TM, Abramovich DR, et al.: A quantitative study on the effects of

maternal smoking on placental morphology and cadmium concentration. Placenta. 21(2-

3):247-56; 2000

132. Larsen LG, Clausen HV, Jonsson L: Stereologic examination of placentas from mothers

who smoke during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 186(3): 531-7; 2002

133. Mochizuki M, Maruo T, Masuko K: Mechanism of foetal growth retardation caused by

smoking during pregnancy. Acta Physiol Hung. 65(3):295-304; 1985

134. Christianson RE: Gross differences observed in the placentas of smokers and

nonsmokers. Am J Epidemiol. 110(2):178-87;1979

135. Brown HL, Miller JM Jr, Khawli O, Gabert HA: Premature placental calcification in

maternal cigarette smokers. Obstet Gynecol. 71(6 Pt 1):914-7; 1988

136. Pinette MG, Loftus-Brault K, Nardi DA, Rodis JF: Maternal smoking and accelerated

placental maturation. Obstet Gynecol. 73(3):379-82; 1989

90

137. Mayhew TM, Brotherton L, Holliday E, et al.: Fibrin-type fibrinoid in placentae from

pregnancies associated with maternal smoking: association with villous trophoblast and

impact on intervillous porosity. Placenta. 24(5): 501-9; 2003

138. Van der Veen F, Fox H: The effects of cigarette smoking on the human placenta: a light

and electron microscopic study. Placenta. 3(3):243-56; 1982

139. Early Hum Dev. 1992 Jun-Jul;29(1-3):187-91 Feto-maternal interaction of IGF-I and its

binding proteins in fetal growth. Iwashita M, Kobayashi M, Matsuo A, Nakayama S, Mimuro

T, Takeda Y, Sakamoto S

140. Naeye RL: Effects of maternal cigarette smoking on the fetus and placenta. Br J Obstet

Gynaecol. 85(10):732-7; 1978

141. Asmussen I: Ultrastructure of the villi and fetal capillaries in placentas from smoking

and nonsmoking mothers. Br J Obstet Gynaecol; 87(3): 239-45; 1980.

142. Altered placental development and intrauterine growth receptor binding protein 1

transgenic mice The Journal of Clinical Investigation 2002 August 1; 110(3)411-418 Paul A,

Crossey, Claire C, Pillai and John P. Miell

143. Secretion of prolactin and insulin like growth factor 1 by decidual explant cultures from

pregnancies complicated by intrauterine growth retardation Am. J Obstet. Gynecol

November 1992 p:1432-1436 Linda Heffner, Bryann Bromley, Kenneth Copeland

142. Altered placental development and intrauterine growth receptor binding protein 1

transgenic mice. The Journal of Clinical Investigation 2002 August 1; 110(3)411-418 Paul A,

Crossey, Claire C, Pillai and John P. Miell

144. Am J Perinatol. 2004 May;21(4):227-34.Risk factors for term or near-term fetal growth

restriction in the absence of maternal complications.(Yunis KA, Beydoun H, Tamim H,

Nassif Y, Khogali M; National Collaborative Perinatal Neonatal Network.)

145. (Early Hum Dev. 2005 Oct;81(10):823-31. Epub 2005 Aug 8. Evidence of genetic

regulation of fetal longitudinal growth. Knight B, Shields BM, Turner M, Powell RJ, Yajnik

CS, Hattersley AT)

146. AM j Obstet Gynecol Jul 1;137(5):553-9.Acid-base characteristics of fetuses with

intrauterine growth retardation during labor and delivery…Lin CC, Moawad AH, Rosenow

PJ, River P.

91

147. N Engl J Med. 1993 Mar 11;328(10):692-6.Diagnostic value of blood sampling in

fetuses with growth retardation. Pardi G, Cetin I, Marconi AM, Lanfranchi A, Bozzetti P,

Ferrazzi E, Buscaglia M, Battaglia FC.

148. Maternal and fetal insulin-like growth factors 1 and 2 (IGF-1, IGF-2) and IGF BP-3,

and their relationship to fetal acidosis at delivery.J Perinat Med. 2004;32(5):418-21. Cooley

SM, Donnelly JC, Geary MP, Rodeck CH, Hindmarsh PC.

149. Nieto A, Villar J, Matorras R, Serra M, Valenzuela P, Keller J.Intrauterine growth

retardation: fluctuation of fetal ph measured between beginning and at the completion of

labor..J Perinat Med. 1994;22(4):329-35.

150. Thorp LA, Sampson LE: Routine umblical cord blood gas determinations. Am J Obstet

Gynecol, 161: 600, 1989.

151. ACOG committee statement. Use and misuse of Apgar score. Washington dC:

American College of Obstetricians and Gynecologists, 1986.

152. Marrin M, Paes BA: Birth asphyxia: dose the Apgar score have diagnostic value. Obstet

Gynecol, 72: 120, 1988.

153. J Perinat Med. 1991;19(4):305-11.Hematocrit in relation to Apgar scores in SGA

infants.De Grauw TJ, Budde H, Samsom JF, Hopkins MB.

154. Br J Obstet Gynaecol. 1987 Sep;94(9):873-9.Apgar score, meconium and acidaemia at

birth in small-for-gestational age infants born at term, and their relation to neonatal

neurological morbidity.Dijxhoorn MJ, Visser GH, Touwen BC, Huisjes HJ.

155. Salafia CM, Minior VK, Pezzullo JC, Popek EJ, Rosenkrantz TS, Vintzileos AM.

İntrauterine Growth Restrivtion in İnfants Of Less Than Thirty-two Weeks Gestation:

Associated Placental Pathologic Features. Am J O bstet Gynecol 1995 ;1049-1057

156. Bhatia S, Faessen GH, Carland G, Balise RL, Gargosky SE, Druzin M, El-Sayed Y,

Wilson DM, Giudice LC.A longitudinal analysis of maternal serum insulin-like growth factor

I (IGF-I) and total and nonphosphorylated IGF-binding protein-1 in human pregnancies

complicated by intrauterine growth restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2002

Apr;87(4):1864-70

157. Workshop Summary:Fetal Growth: Its Regulation and Disorders Pediatrics v.99, n.4,

Apr97William W. Hay, Jr, MD*; Charlotte S. Catz, MD++; Gilman D. Grave, MD§; and

Sumner J. Yaffe, MD

92

158. Williams Obstetrics F.Gary Cunningham ,Norman Gant ,Kenneth Leveno ,Larry

C.Gilstrap 3 ,John C.H auth ,Katarine D. Wenstrom P:85-109

.

93