orphandrug 20140606 knowledgecommons vol.32

http://knowledgecommons.net/

オーファンドラッグができるまで!～製薬業界について

バイオジェンアイデックジャパン!メディカルアフェアーズ本部!

大塚　英文

薬の開発!（R＆D）

PMDA! MHLW!

薬事法

本日の話の流れ

薬の申請!（NDA

submission）

薬の承認!と発売（approval

and launch）


PMDA! MHLW!

薬事法

薬の申請!（NDA

submission）


and launch）

薬の開発（R＆D）薬とは？!

開発の流れ!

成功確率とコスト～日本での問題点!

開発を早め、成功確率を上げるには？!

オーファンドラッグ!

国際共同試験

薬とは？薬は、種類や作用によって、薬事法の規制が厳しかったり、ゆるかったりする。!

法規制上の分類!

医療用医薬品（ethical drug）!

一般用医薬品（Over the counter drug、OTC、大衆薬）

医療用医薬品処方箋（しょほうせん）医薬品!

正当な理由がなければ処方箋による指示なしでは販売できない。違反行為には罰則が適用される!

それ以外の医薬品!

作用が比較的緩和で、安全性も高く使い方も特に難しくない。

一般用医薬品一般の人が、自らの判断で使用することを目的とするもの!

医療用医薬品が一般用医薬品に転用（スイッチ）されたもの、スイッチOTCともいう。

売上高でみると。。。

http://www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/guide/guide12/12guide_08.html


開発の流れ!




国際共同試験

薬の開発の流れ

候補の化合物を選定（研究）

実生活に役立つようにデータを集める（開発）

国へ申請書類を提出（薬事）

薬の開発の流れ

1� �� -E.�� "�':�!8� �

2�*��#+� .E/��"�':�

��8��:��

3��#+�C�+D�

.E0��BA> &867�

��8��:@?A�

4��$�%�8��

,E-��;:�$�%8��)�9<=��

5� �$8��9<=�$8��(�

��

データはどのように集めてくるのか？

医薬品の可能性のある物質に対して：!

有効性（薬効）、安全性（毒性）を動物、培養細胞で調べる。発ガンの影響？胎児への影響など（非臨床試験）!

有効性、安全性を人で調べる（臨床試験、治験）!

どのように、試験をするかについては、厚生労働省でガイドラインが示されている。

例：臨床試験

臨床試験については、薬事法によって全て定められている。!

治験の依頼をしようとする者は、治験を依頼するにあたって、厚生労働省令で定める基準に従ってこれを行わなければならない（第八十条の二）!

施設が、医薬品の実施に関する基準（Good

Clinical Practice, GCP）に満たす必要がある。

例：治験を行うためには？厚生労働省へ治験届の提出!

それ以外に!

治験実施計画書（Protocol）!

標準業務手順書（SOP）!

GCPおよび規制条件によって実施、記録、報告（CRF）!

これらを監視する者をCRA（治験モニタリング担当者）、モニターという

製薬業界の専門化が進んでいる：開発はMD又はPhD、マーケティングはMBAが求められている。

薬事部（当局対応）：Regulatory manager（薬事部）!

臨床試験をマネジメント：Trial Manager：MD又はPhD!

非臨床データを解析する：Pre clinical manager：MD又はPhD!

品質などの管理：CMC manager：PhD!

申請文書、Statistician、Medical writer：MD又はPhD!

安全性調査部、Safety and Benefit Risk Management：MD !

メディカルアフェアーズ本部、Medical Director：MD又はPhD!

プロダクトマネージャー、Product Manager, Marketing：MBA又はPhD


開発の流れ!




国際共同試験

成功確率でみると

臨床試験の三段階

Phase 1 �!�$(��4� �=��'�>8�%3)��214��8�#

�

Phase 2 ��$( ��4��8�%3)��0�2��6�&8�57-53",*�

Phase 3 �( �4��8�%3)��)��3.+/:<9;=Placebo?�!>8��3",$(�

成功確率でみると

Nature Reviews Drug Discovery 11, 17-18 (January 2012)�

開発費用は上昇している


��

開発費用のコスト

1��"��#()2�

��

��+./,�

1�� '��2� ��-0*�!!�-0��&$%��

�!��1�� '��2�

� ��

病院の体制にも問題が・・・

1��.�$�.�2:��:��?+735��

D,**-�+*�0 +�1��6��8"�?&'9��4>5;:�#�2%�<=E�

�

��

��

�0��

��

�0��,+A �

@BCA�

/)!��(��


開発の流れ!




国際共同試験

製薬業界は研究を行わなくなっている

Birch Bayh上院議員とRobert Dole上院議員によってBayh Dole act（バイ・ドール法）：８０年代!

米国国立衛生研究所（NIH）から得た助成金による成果が、すべて国に帰属だったのが、大学やベンチャーなどが特許取得可能に!

大学が特許をTLOで管理、特許取得、ライセンス供与、特許使用料がとれるようになった!

製薬企業はリスクの高い研究を行わなくなっており、ベンチャー企業やNIHに依存するようになってきている。

-6000

-4500

-3000

-1500

0

1500

3000

4500

6000

リピトールプラビックスセロクエルジプレキサレクサプロアクトス

-2,486-2,593-2,962-3,052-4,452-5,8321,5211,3801,734

3,135

5,2775,0282012年売上

減収額

特許が切れると・・・・!減収額上位(2012年）：百万ドル

合計：-213億7700万ドル!（約2兆1377億円） !→イーライリリー（世界10位）*と同じ売上高

セジデムストラテジックデータによる（２０１２年）

*従業員 38,080人（2011年12月末時点）

リスクを減少させるため、ライセンス導入!が多くなっている


��

��

��

��

オーファンドラッグとは？

オーファンドラッグ（orphan drug＝orphanは、孤児の意味）：日本人で対象患者が50,000人未満の疾患。希少疾病用医薬品ともいう。!

アメリカでは、200,000人未満、又は発症率が5人／10,000人の疾病が対象。1983年に制定。2004年迄に、249品目が対象に。!

バイオベンチャーの飛躍のきっかけとなる。!

特典として、開発に必要な資金の助成、優先審査の実施、薬価上の優遇、再審査期間の延長（市場独占権）、税制上の優遇。米国では、市場に対する排他権は8年、ヨーロッパでは10年得ることができる。

助成金とオーファン品目

http://www.nibio.go.jp/part/promote/orphan_support/treatment.html

http://www.nibio.go.jp/part/promote/orphan_support/treatment.html

開発要望、当局からの要請1. 要望された適応外薬については、わが国において先発医薬品として承認を取得している企業に対して要請!

2. 要望された未承認薬については、!

1. 既に開発を行っている企業があれば、当該企業に対して要請!

2. １以外の場合で、海外で先発医薬品として承認を取得している企業が特定され、その日本法人企業が存在する場合には、当該企業に対して要請!

3. １及び２以外の場合で、わが国での開発権を有することが確認された企業があれば、当該企業に対して要請!

4. １～３以外の場合は開発企業を公募http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iyakuhin/kaihatsuyousei/index.html

http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iyakuhin/kaihatsuyousei/index.html

開発費用をどのように削減するのか？国際共同試験の一例

開発費用をどのように削減するか？!ブリッジング試験の一例


開発の流れ!




国際共同試験


PMDA! MHLW!

薬事法

薬の申請!（NDA

submission）


and launch）

PMDA! MHLW!

薬事法

薬の申請!（NDA

submission）

薬の開発!（R&D）


and launch）

薬の申請（ NDA submission）

どこが審査？～ドラッグラグの問題等!

必要な書類は？!

当局とのやり取り!

混合診療、安全対策、市販後調査

どこが審査？

審査：

承認：厚生労働省

ドラッグラグの問題

完全図解：医療の仕組み（読売新聞社）

日米欧の審査・安全対策人員の比較

ただし

アメリカ：臨床試験の報告書となまデータを使って、審査員が独自に解析を進める。!

日欧：企業に解析、考察を求め、それを審査する。!

そのため、アメリカは日欧よりも多くなる。!

人員不足がドラッグ・ラグの原因？

審査の人数の違い

CTD (clinical technical document)

http://www.pmda.go.jp/guide/kagakuiinkai/kiki/h240924gijishidai/file/shiryo5.pdf


審査はどのように進むのか？

http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/iyaku/jisedai/file/20130910-pmda-jisedai.pdf

http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/iyaku/jisedai/file/20130910-pmda-jisedai.pdf

日本の医療の特徴の一つ：混合診療

混合診療とは？!承認の薬＋未承認の検査を同時に行うと、保険外併用療法（いわゆる混合診療）となり、全額患者負担になる。!

近年、オーダーメイド治療が盛んになっており、抗がん剤を含め、検査を行ってから、投与するケースが出てきている。!検査を日本で承認・発売すると通常の薬の承認よりも長くなる。!そこで、未承認のまま検査が行われているケースがある。

検査結果のデータを無償で提供可能

薬を投与しているか、投与を予定している患者に対し、薬の投与による治療のリスク評価ために、検査が必要であると判断し、検査データを無償で提供することができる。!!保険適応外の検査費用の一部負担を患者・に請求するのではなく、企業負担で検査を実施し、医療機関に検査結果のデータを提供することは保険外併用療法（いわゆる混合診療）に該当しない（公取協）。

Risk Management Plan（医薬品リスク管理計画）!2013年4月より施行：対象医薬品

医療用医薬品!新医薬品バイオ後続品後発医薬品!

一般用医薬品には適用されない適用時期新医薬品、バイオ後続品：2013年4月以降の申請品目

後発医薬品：未定（別途通知予定） 2013年4月以降、製造販売後に新たな安全性の懸念が判明した時点既存の医薬品でも緊急安全性情報（イエローレター）、安全性速報（ブルーレター）などが出された場合など重大な安全性の懸念が判明した時には対象となる可能性がある

医療関係者向け説明資料（RMPについて）

Risk Management Plan（医薬品リスク管理計画）!2013年4月より施行：19品目（2014年5月現在）

医薬品の開発から市販後の一貫したリスク管理!リスク管理をひとつの文書に見える化!活動の進捗に合わせて、または、定期的に評価!RMP をPMDAのホームページに公表することにより、リスク管理の内容を医療関係者と共有

市販後安全対策の一層の充実強化

http://www.info.pmda.go.jp/rmp/rmp_index.html

Risk Management Plan（医薬品リスク管理計画）!2013年4月より施行：19品目（2014年5月現在）

r\Lg8�ckdqon!r\Lg7�>qon!r\Lg�X&��

��$4P�_�

Y i)Fu!sRt�

��$?Mu!qon0��u!sRt�

#L�

Y �

r�V@"U3!sI=��i�^!�t!

r�9(EU3!r8��9(EU3!rK[V�"H S`!

D�

r�V@"U3!sB�g&�*�t!

r�<]GjiY i!&�*�!r%Gji&�*�!r�91�iQ�!

D�

Z��

r6�,/i�(r+N!r%G��J�mlp!

rI=��!s��9r'2;t!

rAC��!r��)F��

�L�

Y iqon0��5��

Y i��$?M5��

s

��t

�

��

�<]G�bT.W-sRMPheaft�

��$?MO:� qon0��O:�

http://www.info.pmda.go.jp/rmp/rmp_index.html

Risk Management Plan!（医薬品リスク計画）：日欧米

U\^W�302.1/1�XV[]V_�

��

��

645�a645b�

6147�18.645�

! -302.1/1J#�ITS��'�,c�"��%&�O��*�! -^ZY��&�c�)KMS�"�MLc$��NQR +�P H�

6147d6=C>-1F9?E9D=A@-9@:-4=D=<9D=A@-7DB9D;<G-a^ZY(�`^ZY!��-b�

4"�� RMP��

製造販売後調査・試験

! �@g8cJ$�'/_70Z:LT^J;BA��[aLY<HY4"`�29g�2Qd1.X[=I\:feYK�

! ;BA��[N]O]Y1"J�21.g!�PW-Ig:UT��J5�&[��`-I[C) ZVYMd�

! -I[,FX\�RP_�Z�beYK �gJ#>��)D;9�+M�GPJ�MS[(��J��g%^W6>gQd�

-I[E3�

�*��

;BA��?*h=I�


PMDA! MHLW!

薬事法

薬の申請!（NDA

submission）


and launch）

PMDA! MHLW!

薬事法

薬の開発!（R&D）


and launch）

薬の申請!（NDA

submission）

薬の承認と発売（ Approval and Launch）

保険制度を知ること!

薬価制度を知ること!

発売準備を行うこと～営業とメディカルアフェアーズの違い

日本の保険制度の特徴全ての国民が保険制度に加入している!

患者は自己負担が少なく医療機関の受信に制限がない。!

医師は自由に開業可能!

医療報酬が医療機関や医師によって差がなく、一律であること。＝＞出来高払い（fee for service）制度

問題点として

薬漬けになる可能性が大きい（薬が処方されればさせれるほど医療機関が儲かる）!

医療費の高騰!

サービスの量は増えるが、効率のいい医療に結びつかない。!

利益の低い医療サービスには目が向かない。

DPC制度の導入

DRG (Diagnosis related group）、PPS (Prospective

Payment system）：定額払い、診療別包括払い方式!

疾病の種類、重症度によって費用が決まっており、標準化された診療を行う必要がある。!

定額払い、医療費の抑制が可能。!

日本では、主に急性期入院患者に対して導入。DPC

（diagnosis procedure combination）という。

対比として包括

出来高払い方式診断別包括払い方式

医療機関の収入サービス量に応じて疾病の種類、重症度に

よって決まる

医療の診療の指針比較的自由標準化された治療

サービスの質増加傾向低下傾向

医療費のコントロール困難容易

対比としてアメリカ

伝統型（indemnity）とマネージドケア（managed care）の２つがあり。!

伝統型：自分で選んだ医師、病院にかかって後から治療費を保険会社に請求!

マネージドケア：患者が保険会社と契約している医師や病院にかかって、治療費のうち自己負担分を支払う。

マネージドケアHMO (health maintenance organization)!

指定のかかりつけ医師を通さなければ、いかなる専門医の診療も受けられない。定額保険料を支払う。!

PPO (Preferred Provider Organization)!

数多くの加盟医師の中から好きな医師を選定、比較的安い価格で出来高払いに基づいた医療、健康医療を受けられる。!

POS (point of service)!

保険会社が契約した医療機関のみならず、契約外の医療機関も選定可能。ただし、その場合には自己負担額が大きくなる。

マネージドケアとformulary listing

伝統型の場合には、医師の選択に制限はないが、自己負担額と掛け金はマネージドケアよりも高い。!

マネージドケアは、医療費の高騰を抑えるために、うまれた保険形式のため、自己負担額や掛け金は、伝統型よりも低い。ただし、治療の制約が大きい。!

マネージドケアの導入の背景には、特定の病気に対する予防、診断、投薬、治療を含む対処方法をパッケージ化し、有効性の高い医療品の利用を促せば、トータルの医療費は抑えられるというコンセプトになっている。!

ポイントは、「有効性の高い医療品を処方する」!

製薬会社は、マネージドケアの処方集（フォーミュラリー）に掲載されるように努力する。

医療用医薬品と薬価制度

一般用大衆薬（OTC）は、自由に価格設定が可能。!

医療用医薬品は薬価基準という公定価格がある。!

薬価基準は、国によって定められた医療用医薬品の公定価格のことをいう。この公定価格は、保険者から医療機関に支払われる薬剤の価格であり、建前では、医療機関、薬局が卸から購入する際の薬の価格である。!

医療用医薬品の納入価格は市場原理が働く。!

卸からの納品価格と保険者への請求価格との間に差額が生じた場合、「薬価差益」となる。

医薬品の流れ

製造業者

製造販売業者卸売一般販売業

薬局病院・診療所その他

全て薬事法により決まっており、!許可を得なければ販売できない。

医療用医薬品と薬価制度医療用医薬品が使われるためには薬価基準に収載されることが必要。!

市場で実際に販売されている価格、すなわち市場実勢価格を適正な薬価基準に反映させるため、薬価調査（市場価格調査）により実態を把握、適宜に薬価は改正される。医療用医薬品は薬価基準という公定価格がある。!

通常、薬価は２年に一度改正される。卸からの納品価格と保険者への請求価格との間に差額が生じた場合、「薬価差益」となる。!

また、市場環境によって薬価が見直されることがある。!

薬価は、類似薬価方式、原価加算方式の二種類によって算定される。!

後発品は、先発品の70%で算出される。

薬価差を解決するために

薬価差の問題を解決するために、厚生労働省は、２年に一度実態調査を行う。その結果に基づいた薬価を設定する。!

１９９０年までは、薬価差は薬剤費の２０％、１兆５０００億円だったが、現在減少している。!

医療機関の価格の高い先行医薬品の方がもうけが大きいことから、後発品の普及の足かせとなっている。

アメリカでは・・・公的価格制度を導入せず、民間の市場原理にゆだねる施策がとられている。

一元に決まる薬価は存在しない。メーカーと医療機関、HMOなどのマネージドケアの交渉により決められる。!

９０年代からは、トータルの医療費の節減する医療品を選定、メーカーtの仕入れ交渉を行い、低価格でマネージドケアや医療機関に提供するPBM (pharmaceutical benefit firm）という企業や組織が出てきている。!

保険会社の力が強くなっており、医師が薬を選べなくなっているなどの問題が発生している。

製薬会社の仕事：売るための役割分担

��

�� 7NDA submission & prelaunch8�

�� 7approval and launch8�

.6*,�2 /+6%16 7/6$(�5#8�

-4'"*/+6%16 �MR7��8�

�� 0)�!3�,��6&�

��

��9��

化合物の発見

なぜ、営業現場で、医学／科学的な仕事と営業の仕事の分業化が起きているのか？

http://www.mhlw.go.jp/general/seido/iyaku/kisyo/

医薬品の流れ

製造業者

製造販売業者卸売一般販売業

薬局病院・診療所その他

全て薬事法により決まっており、!許可を得なければ販売できない。

MRが情報提供のみに終始する理由

かつては、納品価格は、製薬企業と医療機関との間の交渉で決まっていた。!

そのため、卸は注文と代金回収のみに終始!納品価格が、卸への仕切り価格よりも低いこともあった（その場合、値引補償制度より補填された）。!

この仕組みの欠点は、製薬会社が価格を自由に設定できるというところ。また薬価差により医療機関も儲かる＝＞独禁法に抵触!

そこで、１９９２年に、医療機関と製薬企業との間の価格交渉が禁止となる。!

製薬企業のMR（medical representative）は情報提供のみに終始、価格は卸のMS（medical specialists）が行うこととなった。

よくわかる医療業界より

卸と日本の流通

承認後、どのようにして施設で薬が患者までとどけられるのか？～営業の役割

施設へのPR許可（各医薬品で必要）!

薬剤部のヒアリング（施設の薬事審議委員会への審査の為）!

口座開設（施設のformulary listに載せる。一増一減の問題）!

医師により薬の処方が可能に!

医師が処方箋→薬局が卸に注文→患者が薬局から薬を入手

MRの役割

http://www.mre.or.jp/about_mr.html�

MRの課題

http://www.mre.or.jp/about_mr.html�

� ��$�#�"��$��#� ��%��$��#�!�#�

米国の事例neurontin (2004)：!　適応外の内容の医学論文のGhost writing、医学教育への支援（適応外を使用するよう誘導）→違法となり、４億ドル（約320億円）の罰金 Serostim (2005)：!　フランスのニースの医学会の招待（製薬会社の費用負担）とその見返りに処方を→違法となり、７億ドル（約490億円）の罰金米国の場合、製薬企業が、医学教育に対する拠出する予算は、１０億ドル（約800億円）→医師への影響力は担保できるのか？

Massachusetts法：Sunshine act

企業の医師への贈り物・もてなしを全面的禁止。利益相反に関する報告義務（Sunshine law）医学教育に関しては、製薬会社の予算を営業・マーケティング部門から分けること研究費を製薬会社から医療機関へ支給される場合には、営業予算とは独立した部門から拠出。その場合には、Medical affairsのスタッフの承認が必要。

米国に本社、支社のある外資系製薬会社はこの法律の影響を受ける。一気に、メディカルアフェアーズ部門が注目され、日本でも組織が作られるようになる。

http://www.bostonusa.com/images/stories/pdfs/meet/pharma_guide.pdf�http://www.yakugai.gr.jp/attention/attention.php?id=208�

MSLの登場Upjohnが１９６７年にMedical Science Liaison（Liaisonとは、連絡窓口の意味）の概念を導入。

現在では、１０００人近く、米国で活躍。米国では、MRは減少傾向（2008年→10年で30%減少）。!

!MRとMSLとの違い（米国）

MRは、薬を売ること。医師と共同で、患者の治療指導を行う。 MSLは、医薬の臨床結果を初めとする臨床情報を扱う、伝える、疾患や最新の科学情報の交換。KOLとの関係構築

日本では役割分担が不明確だが、米国の法律を遵守が必要な外資は、どんどん導入しつつある。

http://www.pharmaceutical-drug-manufacturers.com/articles/medical-science-liaison.html

MR数

国際医薬品情報　2014.5.12

58,000

59,500

61,000

62,500

64,000

2008 2009 2010 2011 2012

63,84663,875

61,246

59,71258,400

参考：医師数が約29万人＝MR1名あたり医師5名に相当

各製薬会社のMSL在籍数（単位：人）!２０１３年３月、日本製薬医学会のＭＡ部会の調査より

Yakugyo Jiho 2013.9.10

0

35

70

105

140

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R

0001268101315172022252536

62

126

22.1人（2013年3月）11.4人（2011年5月）

日米のMR数の比較；!Deloitte社の2013年調査より

Deloitte社：マルチチャネルマーケティング：日本における成功の鍵（2013年）より!http://www.tohmatsu.com/assets/Dcom-Japan/Local%20Assets/Documents/industry/ls/%E8%A7%A3%E8%AA%AC%E8%A8%98%E4%BA%8B/%E3%83%8B

%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%82%B9%E3%83%AC%E3%82%BF%E3%83%BC/jp_k_dtc_ls_mcmjapan_290713.pdf

http://www.tohmatsu.com/assets/Dcom-Japan/Local%20Assets/Documents/industry/ls/%E8%A7%A3%E8%AA%AC%E8%A8%98%E4%BA%8B/%E3%83%8B%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%82%B9%E3%83%AC%E3%82%BF%E3%83%BC/jp_k_dtc_ls_mcmjapan_290713.pdf

MRとMSLの役割の違い：課題

MRとMSLとの違い MRは、薬を売ること。医師と共同で、患者の治療指導を行う。 MSLは、薬を売ること以外のことを行う。医薬の臨床情報を扱う、伝える、疾患や最新の科学情報の交換。エビデンス作り、KOLとの関係構築!

営業部隊とどう区別するか？が課題。。。単なるサポート部隊ではない。。。!

米国では、MRが減少している（その分、MSLが増えているというデータあり）。!

日本でも同じような傾向が今後出てくる可能性がある。

Learning

Pyramid

Havruta



http://www.hatachikikin.com/

http://www.hatachikikin.com/


http://tasukeaijapan.jp/

http://tasukeaijapan.jp/

orphandrug 20140606 knowledgecommons vol.32

Healthcare