PÄRILIKKUD HAIGUSEDPÄRILIKKUD HAIGUSED

KATRIN GROSS-PAJUKATRIN GROSS-PAJU

BERRY-KRAVIS 2008

NÄRVIHAIGUSTE ERIPÄRANÄRVIHAIGUSTE ERIPÄRA TÄPNE DIAGNOOS=TÄPNE KLIINILISE PILDI TÄPNE DIAGNOOS=TÄPNE KLIINILISE PILDI

KIRJELDUSKIRJELDUS NB! POLE 1 ANALÜÜSI, MIS DIAGNOOSI 100% NB! POLE 1 ANALÜÜSI, MIS DIAGNOOSI 100%

KINNITAKSKINNITAKS ÜKS MUUTUNUD VALK – MITU HAIGUSTÜKS MUUTUNUD VALK – MITU HAIGUST

MITTE-ALLEELNE GENEETILINE HETEROGEENSUSMITTE-ALLEELNE GENEETILINE HETEROGEENSUS SCASCA

KLIINILISELT SARNANE HAIGUSKLIINILISELT SARNANE HAIGUS GEENID ERINEVATELT KROMOSOOMIDELTGEENID ERINEVATELT KROMOSOOMIDELT

POLÜGEENSED HAIGUSEDPOLÜGEENSED HAIGUSED SCLEROSIS MULTIPLEXSCLEROSIS MULTIPLEX ADAD

VARAJASE ALGUSEGAVARAJASE ALGUSEGA HILISE ALGUSEGAHILISE ALGUSEGA

SUURED SUGUPUUDSUURED SUGUPUUD INFORMATIIVSED GENEETILISED MARKERIDINFORMATIIVSED GENEETILISED MARKERID

VEEL PÄRILIKKUSESTVEEL PÄRILIKKUSEST

ERINEV EKSPRESIIVSUSERINEV EKSPRESIIVSUS KESKKONNAFAKTORID,SUGU, VANUSKESKKONNAFAKTORID,SUGU, VANUS

MITTE-TÄIELIK PENETRANTSUSMITTE-TÄIELIK PENETRANTSUS

GEENID HAIGUSGEENID HAIGUS

ENAMUS JUHUTDEL ON TÄPNE ENAMUS JUHUTDEL ON TÄPNE MEHHANISM TEADMATAMEHHANISM TEADMATA

FUNKTSIOONI KADUFUNKTSIOONI KADU DOMINEERIVALT NEGATIIVNE EFEKTDOMINEERIVALT NEGATIIVNE EFEKT UUS FUNKTSIOONUUS FUNKTSIOON

MÕNED ÜLDISED PÕHIMÕTTEDMÕNED ÜLDISED PÕHIMÕTTED KROMOSOMAALSED HAIGUSEDKROMOSOMAALSED HAIGUSED AHELDUSANALÜÜSAHELDUSANALÜÜS

HAIGED VS TERVED PERELIIKMEDHAIGED VS TERVED PERELIIKMED LEITAKSE KANDIDAAT- PIIRKONDLEITAKSE KANDIDAAT- PIIRKOND GEENID?GEENID? PATOGENEESI TEADMINEPATOGENEESI TEADMINE

ADAD ANTISIPATSIOONANTISIPATSIOON

TRINUKLEOTIIDIDE KORDUSEDTRINUKLEOTIIDIDE KORDUSED VAATA PIIRKONDA, MIS SISALDAB KORDUSIVAATA PIIRKONDA, MIS SISALDAB KORDUSI

ASSOTSIATSIOONIANALÜÜSIDASSOTSIATSIOONIANALÜÜSID SNIPSNIP

KROMOSOOMIDKROMOSOOMID 21. KR. TRISOOMIA21. KR. TRISOOMIA DOWNI SÜNDROOMDOWNI SÜNDROOM

DOWNI SÜNDROOMDOWNI SÜNDROOM KOGNiTIIVNE HÄIREKOGNiTIIVNE HÄIRE

KERGE-RASKE VAMKERGE-RASKE VAM MONGOLOIDNE NÄGUMONGOLOIDNE NÄGU AHVIVAGUAHVIVAGU LÜHIKE KASVLÜHIKE KASV LÕTV LIHASTOONUSLÕTV LIHASTOONUS SÜDAMEKAHJUSTUSSÜDAMEKAHJUSTUS KUULMISLANGUSKUULMISLANGUS KATARAKTKATARAKT KILPNÄÄRMEHAIGUSEDKILPNÄÄRMEHAIGUSED TSÖLIAAKIATSÖLIAAKIA KUI ELUIGA > 40 AVKUI ELUIGA > 40 AV

ADAD

X-LIITELISED HAIGUSEDX-LIITELISED HAIGUSED X-LIITELISEDX-LIITELISED

NAISED KANDJADNAISED KANDJAD TERVEDTERVED

HEMOFIILIAHEMOFIILIA FRAGILE XFRAGILE X

X KROMOSOOMILX KROMOSOOMIL FRAGILE X MENTAL RETARDATION 1 (FMR1)FRAGILE X MENTAL RETARDATION 1 (FMR1)

KODEERIB VALKU (FMRP)KODEERIB VALKU (FMRP) TRINUKLEOTIIDIDE KORDUSTE ARV TRINUKLEOTIIDIDE KORDUSTE ARV

>230 KORDUST (CGG)>230 KORDUST (CGG) UUS FUNKTSIOONUUS FUNKTSIOON RNA TOKSILISUSRNA TOKSILISUS

POISID HAIGEDPOISID HAIGED VAMVAM PIKK NÄGUPIKK NÄGU SUURED KÕRVAD SUURED KÕRVAD AUTISMAUTISM GÜNEKOMASTIAGÜNEKOMASTIA

FMR1 GEEN

FRX PÄRILIKKUSFRX PÄRILIKKUS

VANAVANEMADVANAVANEMAD PREMUTATSIOONPREMUTATSIOON

55-200 KORDUST 55-200 KORDUST HAIGED HAIGED

MEHEDMEHED 50% KANDJATEST50% KANDJATEST

NAISEDNAISED 5-10%5-10%

FRAGILE X SEOTUD TREEMOR/ATAKSIA (FXTA)FRAGILE X SEOTUD TREEMOR/ATAKSIA (FXTA) TASAKAALUHÄIREDTASAKAALUHÄIRED TREEMORTREEMOR PARKINSONISTLIK SÜNDROOMPARKINSONISTLIK SÜNDROOM DEMENTSUSDEMENTSUS PROGRESSEERUB AEGLASELT 10-20 AASTA JOOKSULPROGRESSEERUB AEGLASELT 10-20 AASTA JOOKSUL

Tekke mehhanismTekke mehhanism

Berry-Kravis 2008

TEKKEMEHHANISMTEKKEMEHHANISM

Berry-Kravis 2008

X-LIITELISEDX-LIITELISED

NAISED HAIGEDNAISED HAIGED MEHED SUREVAD ENNE SÜNDIMEHED SUREVAD ENNE SÜNDI RETT SÜNDROOMRETT SÜNDROOM

MÕNED ÜLDISED PÕHIMÕTTEDMÕNED ÜLDISED PÕHIMÕTTED KROMOSOMAALSED HAIGUSEDKROMOSOMAALSED HAIGUSED GEENIHAIGUSEDGEENIHAIGUSED AHELDUSANALÜÜS AHELDUSANALÜÜS

HAIGED VS TERVED PERELIIKMEDHAIGED VS TERVED PERELIIKMED LEITAKSE KANDIDAAT- PIIRKONDLEITAKSE KANDIDAAT- PIIRKOND GEENID?GEENID? PATOGENEESI TEADMINEPATOGENEESI TEADMINE

ADAD AMÜLOID PREKURSOR PROTEIINAMÜLOID PREKURSOR PROTEIIN

ANTISIPATSIOONANTISIPATSIOON TRINUKLEOTIIDIDE KORDUSEDTRINUKLEOTIIDIDE KORDUSED

VAATA PIIRKONDA, MIS SISALDAB KORDUSIVAATA PIIRKONDA, MIS SISALDAB KORDUSI ASSOTSIATSIOONIANALÜÜSIDASSOTSIATSIOONIANALÜÜSID

SNIPSNIP

MENDELI PÄRILIKKUSMENDELI PÄRILIKKUS AUTOSOOM-RETSESSIIVNEAUTOSOOM-RETSESSIIVNE

FUNKTSIOONI KADUFUNKTSIOONI KADU ENAMASTI PUUDB VALGU SÜNTEESENAMASTI PUUDB VALGU SÜNTEES

KUI 50% TOODETAKSE, SIIS KLIINILIST PILTI EI OLEKUI 50% TOODETAKSE, SIIS KLIINILIST PILTI EI OLE MÕLEMAD VANEMAD GEENIKANDJADMÕLEMAD VANEMAD GEENIKANDJAD LASTEL 25% RISKLASTEL 25% RISK

AUTOSOOM-DOMINANTNEAUTOSOOM-DOMINANTNE FUNKTSIOONI KADUFUNKTSIOONI KADU

STRUKTURAALNE DEFITSIITSTRUKTURAALNE DEFITSIIT FUNKTSIONAALNE DEFITSIITFUNKTSIONAALNE DEFITSIIT

UUS FUNKTSIOONUUS FUNKTSIOON LASTEL 50% RISK HAIGESTUDALASTEL 50% RISK HAIGESTUDA

MITTE-MENDELI PÄRILIKKUSMITTE-MENDELI PÄRILIKKUS

MITOKONDRIAALSED HAIGUSEDMITOKONDRIAALSED HAIGUSED

AUTOSOOM-RETSESSIIVNEAUTOSOOM-RETSESSIIVNEFREIDRICHI ATAKSIAFREIDRICHI ATAKSIA

9q13-21.19q13-21.1 1 MUTATSIOON – GAA KORDUSTE 1 MUTATSIOON – GAA KORDUSTE

EKSPANSIOON EKSPANSIOON FRATAKSIINI GEENI INTRON 1 (FXN)FRATAKSIINI GEENI INTRON 1 (FXN)

KAHJUSTUSE MEHHANISMKAHJUSTUSE MEHHANISM

FUNKTSIOONI KADUFUNKTSIOONI KADU FXN GEENI PRODUKTFXN GEENI PRODUKT

FRTAKSIIN VALGU TASE ~0 KUI MÕLEMAS FRTAKSIIN VALGU TASE ~0 KUI MÕLEMAS ALLEELIS > 800 KORDUSTALLEELIS > 800 KORDUST

FRATAKSIINFRATAKSIIN SEOTUD RAUA TRANSPORDIGA SEOTUD RAUA TRANSPORDIGA

MITKOKONDRITESSEMITKOKONDRITESSE VÄHENEB ENERGIA PRODUKTSIOONVÄHENEB ENERGIA PRODUKTSIOON SUURENEB VABADE RADIKAALIDE TOOTMINESUURENEB VABADE RADIKAALIDE TOOTMINE TUNDLIKUS OKSÜDATIIVSELE STRESSILETUNDLIKUS OKSÜDATIIVSELE STRESSILE Fe KUHJUB MITOKONDRITESFe KUHJUB MITOKONDRITES

FRATAKSIINFRATAKSIIN

biol.lf1.cuni.cz/.../non-mendelian_heredity.htm

KAHJUSTUSE MEHHANISMKAHJUSTUSE MEHHANISM

FUNKTSIOONI KADUFUNKTSIOONI KADU FXN GEENI PRODUKTFXN GEENI PRODUKT

FRATAKSIIN VALGU TASE ~0 KUI MÕLEMAS FRATAKSIIN VALGU TASE ~0 KUI MÕLEMAS ALLEELIS > 800 KORDUSTALLEELIS > 800 KORDUST

FRATAKSIINFRATAKSIIN SEOTUD RAUA TRANSPORDIGA SEOTUD RAUA TRANSPORDIGA

MITKOKONDRITESSEMITKOKONDRITESSE VÄHENEB ENERGIA PRODUKTSIOONVÄHENEB ENERGIA PRODUKTSIOON SUURENEB VABADE RADIKAALIDE TOOTMINESUURENEB VABADE RADIKAALIDE TOOTMINE TUNDLIKUS OKSÜDATIIVSELE STRESSILETUNDLIKUS OKSÜDATIIVSELE STRESSILE Fe KUHJUB MITOKONDRITESFe KUHJUB MITOKONDRITES

FRIEDREICHI ATAKSIAFRIEDREICHI ATAKSIA

95% PT HOMOSÜGOODID95% PT HOMOSÜGOODID HAIGUS SÕLTUB KORDUSTE ARVUSTHAIGUS SÕLTUB KORDUSTE ARVUST

NORMAALSELT – 7-22NORMAALSELT – 7-22 PREMUTATSIOON – 34-119PREMUTATSIOON – 34-119 HILISE ALGUSEGA (PÄRAST 20 AV) – 120-800HILISE ALGUSEGA (PÄRAST 20 AV) – 120-800 TÜÜPILINE > 800TÜÜPILINE > 800

LISAKSLISAKS KUI KORDUSI > 500KUI KORDUSI > 500

LISAKS KARDIOMÜOPAATIALISAKS KARDIOMÜOPAATIA KUI >800KUI >800

DIABEETDIABEET

KLIINILINE PILTKLIINILINE PILT PROGRESSEERUV ATAKSIAPROGRESSEERUV ATAKSIA PÜRAMIDAALTRAKTI KAHJUSTUSPÜRAMIDAALTRAKTI KAHJUSTUS NEUROPAATIANEUROPAATIA LISAKS:LISAKS:

NÜSTAGMNÜSTAGM CHOREACHOREA KATARAKTKATARAKT N. OPTICUSTE ATROOFIAN. OPTICUSTE ATROOFIA KUULMISLANGUSKUULMISLANGUS

SÕLTUVALT KORDUSTE ARVUSTSÕLTUVALT KORDUSTE ARVUST KARDIOMÜOPAATIAKARDIOMÜOPAATIA DIABEETDIABEET

AUTOSOOM-DOMINANTSED AUTOSOOM-DOMINANTSED ATAKSIADATAKSIAD

SCA 1-29 (POLE 9)SCA 1-29 (POLE 9) EESTIS MÄÄRATAKSE SCA 1,2,3, 6EESTIS MÄÄRATAKSE SCA 1,2,3, 6

SCA 1SCA 1 6p236p23 GEEN KODEERIB VALKUGEEN KODEERIB VALKU

ATAKSIIN 1ATAKSIIN 1 NUKLEAARNE VALK, MIS REGULEERIB NUKLEAARNE VALK, MIS REGULEERIB

TRANSKRIPTSIOONITRANSKRIPTSIOONI LIIGUB TSÜTOPLASMASSELIIGUB TSÜTOPLASMASSE MUTANTNE ATXN1 PEAB SATTUMA RAKU MUTANTNE ATXN1 PEAB SATTUMA RAKU

TUUMA, ET PÕHJUSTADA HAIGUSTTUUMA, ET PÕHJUSTADA HAIGUST KAHJUSTUSKAHJUSTUS

FUNKTSIOON LISANDUBFUNKTSIOON LISANDUB MUTANTNE POLÜGLUTAMIIN ATXN1MUTANTNE POLÜGLUTAMIIN ATXN1

SURUTAKSE MAHA TRANSKRIPTSIOONSURUTAKSE MAHA TRANSKRIPTSIOON

KLIINILISELTKLIINILISELT

PROGRESSEERUV ATAKSIAPROGRESSEERUV ATAKSIA DÜSARTRIADÜSARTRIA SPASTILISUSSPASTILISUS KOGNITIIVNE DÜSFUNKTSIOONKOGNITIIVNE DÜSFUNKTSIOON

Fogel BL and Perlman S (2006) An approach to the patient with late-onset cerebellar ataxia

Nat Clin Pract Neurol 2: 629–635 10.1038/ncpneuro0319

Figure 1 T1-weighted MRI brain scans of the patient demonstrating diffuse atrophy isolated to the cerebellum

MITTE MENDELI PÄRILIKKUSMITTE MENDELI PÄRILIKKUS

ANTISIPATSIOONANTISIPATSIOON IMPRINTINGIMPRINTING MITOKONDRIAALNE PÄRILIKKUSMITOKONDRIAALNE PÄRILIKKUS MOSAITSISMMOSAITSISM INSERTION/DELETSIOONINSERTION/DELETSIOON MITTE-TÄIELIK PENETRANTSUSMITTE-TÄIELIK PENETRANTSUS KESKONNA FAKTORI MÕJU HAIGESTUMISELEKESKONNA FAKTORI MÕJU HAIGESTUMISELE MITMED ADDITIIVSED GEENID SAMALE MITMED ADDITIIVSED GEENID SAMALE

HAIGUSELEHAIGUSELE KOMPLEKSNE MULTIFAKTORIAALSETE KOMPLEKSNE MULTIFAKTORIAALSETE

JOONTEGA PÄRILIKKUSJOONTEGA PÄRILIKKUS

MITOKONDRIAALSED MITOKONDRIAALSED HAIGUSEDHAIGUSED

EMAPOOLNE PÄRILIKKUSEMAPOOLNE PÄRILIKKUS KOGU MITOKONDRIAALNE DNA EMALTKOGU MITOKONDRIAALNE DNA EMALT KAHJUSTATUD MITOKONDRIDKAHJUSTATUD MITOKONDRID

PALJUNEMISE KORRAL JAGUNEB DNA PALJUNEMISE KORRAL JAGUNEB DNA JUHUSLIKULTJUHUSLIKULT

POPULATSIOONIDE GENEETIKAPOPULATSIOONIDE GENEETIKA

KLIINILISELTKLIINILISELT KAHJUSTUVAD ENAM ENERGIAT VAJAVAD SÜSTEEMIDKAHJUSTUVAD ENAM ENERGIAT VAJAVAD SÜSTEEMID

PEAAJUPEAAJU LIHASEDLIHASED NÄRVIDNÄRVID

FÜÜSILISE KOORMUSE TALUMATUSFÜÜSILISE KOORMUSE TALUMATUS LÜHIKE KASVLÜHIKE KASV KUULMISLANGUSKUULMISLANGUS KARDIAALSED PROBLEEMIDKARDIAALSED PROBLEEMID KONKREETSED SÜNDROOMIDKONKREETSED SÜNDROOMID

MELASMELAS MERFFMERFF KEARNS-SAYRE SÜNDROOMKEARNS-SAYRE SÜNDROOM PEOPEO

DIAGNOOS?DIAGNOOS? KLIINILINE PILTKLIINILINE PILT LIHASBIOPSIALIHASBIOPSIA MUTATSIOONIDMUTATSIOONID

LEBERI N. OPTICUSTE ATROOFIALEBERI N. OPTICUSTE ATROOFIA

GEENIDE MÄÄRAMINE JA GEENIDE MÄÄRAMINE JA NEUROLOOGILISED HAIGUSEDNEUROLOOGILISED HAIGUSED

HAIGUSSÜMPTOMITEGA PT 1HAIGUSSÜMPTOMITEGA PT 1 FRXTA (FR X TREEMOR/ATAKSIA)FRXTA (FR X TREEMOR/ATAKSIA)

HAIGUSSÜMPTOMITEGA PT 2HAIGUSSÜMPTOMITEGA PT 2 HILISE ALGUSEGA TSEREBELLAARNE HILISE ALGUSEGA TSEREBELLAARNE

ATAKSIAATAKSIA POLE PÄRILIKKU ANAMNEESIPOLE PÄRILIKKU ANAMNEESI SCA 1-29 (KOKKU 28)SCA 1-29 (KOKKU 28) ATAKSIA KAASUVANA ?ATAKSIA KAASUVANA ? GEENI UURINGUD?GEENI UURINGUD?

TERVED LAPSEDTERVED LAPSED