pr christine katlama hôpital pitié salpetrière université pierre et marie curie paris nouvelles...
TRANSCRIPT
Pr Christine KatlamaHôpital Pitié Salpetrière
Université pierre et marie Curie PARIS
Nouvelles stratégies thérapeutiques
Pour cette présentation, cet intervenant
a déclaré un lien d’intérêt avec :
MSD MSD Abott Janssen GSK
Déclaration lien d’Intérêt
Que voulons nous de plus ?Data base Hospitalière Française
Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps
2011 96% < 500 cp
84 % < 50 cp 59% > 500 CD4
• Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès • Activation immunitaire /inflammation• Réservoir • Comorbidités / Vieillissement• Guerison ou Rémission
Traitement ARV à vie Quelles questions ?
• Quel moment ? • Quelle stratégie ? • Comment entretenir le succès ? Peut on alléger le traitement ?• Comment vieillir sous ARV ?• Comment gérer les comorbidités ?• Y a til de nouveaux biomarqueurs ?• Peut on « guérir « du VIH/SIDA
Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV
Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.
Primo
Naif Chroniques
Prétraités Chroniques
Primo
Naif Chroniques
Prétraités Chroniques
Objectif du traitement ARV
10 6
1 000 000
10 5
100 000
10 4
10 000
10 3
1 000 10 2
100
20
Durée
> 2 log
Objectif/ dogme : indétectabilité
Mais le moyen de l’obtenir ou de la maintenir doit il toujours être une tri ART ??
:
:
Anti rétroviraux : Faut il à tous un costume identique ?
Peut etre que non ?
Individualiser le traitement ARV Pourquoi ?
• Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme
• Prévenir/Réduire la toxicité • Epargner le capital moléculaire du
patient • Adapter le traitement aux
fondamentaux patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique)
• Réduire les couts
Peut on initier un traitement antirétroviral allégé ?
Contexte Initiation moins tardive : - CD4 300- 350 ( SINGLE ) vs 200 ou < (startmrk ) - Charge virale initiale moins élevée Molécules puissantesQuelles stratégies ? Bitherapie vs Trithérapie Monothérapie ?
MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs
Delfraissy, AIDS 2008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 16 32 48
Ayantarrêté
< 50 c/mL
0 16 32 48
LPV/r + AZT/3TCLPV/r
0%
20%
40%
80%
0 16 32 48
> 400 c/mL
0 16 32 48
Semaines
LPV/r + AZT/3TCLPV/r
50 - 400
Semaines
Qui sont les patients avec
CV <50 cp / ml dans le LPV / r?
Les patients avec ADN faible
GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in ART naïve patients
Phase III, randomized, international , controlled, open-label study • Study included adult patients from Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US.
DT:LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID(n=217)
TT:LPV/r 400/100mg BID+ 3TC or FTC and a third investigator-selected NRTI in fixed-dose combination (n=209)
ARV- naive patients, 18 yearsHIV-1 RNA >1000 copies/mlNo IAS-USA defined NRTI or PI resistance at screening*HB(s)Ag negative(N = 426)
Stratified by screening HIV-1 RNA (≤ or > 100,000 copies/mL)
Wk 48 primary endpoint
*Defined as > 1 major or > 2 minor LPV/r mutations) LPV major mutations include the following mutations: V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S
Wk 24 interim analysis
P. Cahn EACS 2013
GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in naïve patients Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe)
BSL W4 W8 W12 W24 W36 W480%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%BI 88.3%
Tri 83.7%
DT TT(p= 0.171, difference +4.6% [CI95%:-2.2% to +11.8%])
P. Cahn EACS 2013
GARDEL Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe), baseline VL > 100.000 copies/mL
BSL W4 W8 W12 W24 W36 W480%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100% LPV/3TC87.2%
TRI 77.9%
DT TT
(p= 0.145, difference +9.3% [CI95%:-2.8% to +21.5%])
Initiation ARV Alternative à la trithérapie
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
qd DRV/r + RALpills: 4 +1
Minimum F-U: W96
TVD + DRV/rpills: 4 qd
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
TVD + DRV/rpills: 4 qd
qd DRV/r + RALpills: 4 +1
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
TVD + DRV/rpills: 4 qd
Minimum F-U: W96
qd DRV/r + RALpills: 4 +1
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
TVD + DRV/rpills: 4 qd
NEAT 001/ANRS 143
TRILEGE Study ANRS 076
Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.
Randomizationn=279
8 (9%)2 (3%)
29 (31%)17 (27%)
21 (22%)12(18%)
Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp
82 (92%)69 (84%)
71 (79 %)69 (86%)
74 (80%)69 (91)
Virological Success W24 W72
AZT 300 x23TC 150 x2IDV 800 x3
3 months induction
HIV RNA <500
AZT/3TC/IDVn = 93
AZT/3TCn=93
AZT/IDVn=94
378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3
Med HIV RNA : 38 000 cp/ml
VF= HIV RNA >500
Qui sont les patients indetectables
sous AZT/3TC ?
Time
Ch
arg
e vi
rale
HIV
RN
A
Induction Traitement de maintenance
Schematic representation; Katlama C, personal communication
Quelle stratégie sur le long terme ?
3 drugs required
Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? • PI/r ? 2 molécules ? • Autres ?
4–5 log drop
Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ?-ADN Viral ? -Marqueurs d’activation -Marqueurs d’inflammation ?
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)
MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48
Table EFF 4-5
HIV RNA<50 byWeek 48(%)
Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT)Primary analysis
N=123 N=123 N=129 N=127
87.8% 86.2% 85.3% 84.3%
-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%
J. Arribas et al, AIDS 2010
MONOI Primary Endpoint W48
DRV/r
DRV/r + NRTIs
Qui sont les patients avec
CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?
225 patientsHIV RNA < 50 cpART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4Baseline : 582/ mmNadir 220/mm3
HIV RNA <1 cp (40%)HIV DNA 2.45 log 106 PBMC
MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV
in suppressed patients
W48 W96
OR (IC 95 %) p OR (IC 95 %) p
VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 -
VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 -
Poor Compliance(< 100 %) - 3,84 (1,29
-12,49) 0,02
Prior duration ART(Increase by 5 years) - 2,93 (1,43
- 6,66)0,00
6
ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C/106)
*- 2,66 (1,11 -
7,48) 0,04
HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/mlon mono DRV at W96
Les patients
Avec CV ultrabasse
Avec ADN faible
Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies
alternatives ?
Traitement ARV intermitent
3 jours off- ICARRE
Stratégies Reduction dose IP boosté DRV AtazaAutre mono ?
Stratégies ARV allègement
réservoir
Ultrastop
Strategies non NRTI non IP
Inhibiteur integraseNNRTI
Nécessité d’études d’intervention bien conduites
23
Patients diagnostiqués VIH en 2008: n= 420Type de virus / Sous-type viral
• Trithérapies : n= 7882 (82.1%) – 2 NRTI + 1 IP boosté : n= 3496 (36.4%)– 2 NRTI + IP non boosté : n=530 (5.5%)– 2 NRTI + 1 NNRTI : n= 2445 (25.5%)– 2 NRTI + RAL: n= 751 (7.8%)– Autres Trithérapies : n= 660 (8.4%)
• Thérapie ≥ 4 molécules : n= 661 (6.9%)• Bithérapie ( IP+RAL, IP+NRTI, 2NRTI, …) : n=729 (7.6%)• Monothérapie IP boosté : n= 322 (3.4%)• Monothérapie sans IP: n= 5 (0.1%)
• Thérapie incluant un inhibiteur de l’intégrase: n= 1724 (18%)• Thérapie incluant un inhibiteur du récepteur CCR5: n= 344 (3.6%)
Patients traités par antirétroviraux n= 9599 (92%)
Stratégies ARV pour les patients en cours de traitement antirétroviral en 2011
Reduction réservoirAbsence de réplication sans ARV
= Guérison fonctionnelle Rémission Functional cure
Indetectabilité de la charge virale plasmatique
Eradication du réservoir Guérison Sterilizing cure
Eradication / rémission
Les élites contrôleurs • Population rare à.0.1%• Patients contrôlant leur
réplication virale sans ARV • Niveau élevé de CD4 et de CD8
antiVIH • Profil génétique particulier HLA
B27 ouB57• Réservoir ADN bas• Peuvent diminuer leurs CD4
après plusieurs années
Patient de Berlin • Patient sida +leucémie aigue • Allogreffe de moelle avec
donneur déficient en co récepteur CCR5 du VIH
• Destruction de toutes les cellules CD4 mémoires infectées
• Greffe de cellules immunitaires résistantes à l’ infection
Guérison fonctionnelle Le bébé du Mississipi
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
• Enfant né à 35 semaines
• Test rapide VIH + mère (CV = 2 423 cp/ml)
• Enfant : ARN et ADN VIH positifs
• Début des ARV : H31 ZDV/3TC/NVP puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois
• Arrêt des ARV à partir de M18 – M24
• M24: guérison fonctionnelle
10
100
1 000
10 000
100 000 19 812 c/ml
2 617 c/ml
516 c/ml
265 c/ml
< 48 c/ml
ZDV/3TC/LPV/rJ7-M18
ZDV/3TC/NVPH31-J7
0 20 40 60 80 100
Suivi de la charge virale
M18 - ARN VIH < 20 cp - ADN VIH indétectable- ELISA négatif
Les post traitement contrôleursPatients cohorte Visconti
• Pas de profil HLA particulier Reponse CD8 faibles PI plutot severe Reservoir ADN bas qui
continue à diminuer après interruption ARV
Réservoir moins localisé dans les cellules centrales mémoires
14 patients traités en primo-infection
Durée ART (med ) : 35 mois
Duration sans ART : 5 years CD4 count - pre ART : 489 ( 371-955) - à l’arrêt : 931 (354-1639 - last value : 837( 388-1598 HIV RNA - pre ART : 5.0 log ( 3 - 7.3) - last value : 1.7 log ( 1.7 -2.4)
Après > 6 ans sans ART Mediane ARN= <20 copies/mL Mediane ADN = 83 copies/M PBMC
SALTO ANRS 116Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml
95 patients
• Age 40 years (IQR: 36–45). • Pre-cART values CD4 : 454 /mL (392–576) VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5)
CD4 nadir : 382 /mL (340–492).• Duration of cART : 5.3 years (4.0–
6.0)-• Baseline values CD4 count : 813 cells/mL (695–988), DNA : 206 copies/106 PBMCs (IQR: 53–556)
12 months post TI
- 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6)
- 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months; - All had CD4 cell >500/mm3
- HIV DNA was the only significant
predictor of maintaining VL < 400 cp/ml
med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs
p < 0.001 Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013
Qui controle sa réplication VIH sans traitement antirétroviral ?
Elite contrôleurs Patient de Berlin Bébé du Mississipi Les patients traités en primo
infection : Patient contrôleurs post Visconti
Patients traités tôt : essai SALTO Des patients avec un ADN tre
s bas
ULTRASTOP• Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients?
ayant :– ADN indétectable < 100 cp– CD4 > 500/ mm3
– CD4/CD8 > 0.9 – Jamais de sida – CV < 50 cp/mL depuis 2 ans
Début nov 2013
Réponse 2014
HIV reservoir A nouveau biomarqueur dans la prise en charge thérapeutique ?
Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ?
Virémie faible Reservoir bas• Mono IP • Bitherapie NRTI• Allégement ARV Autres bithérapies
Virémie modéreeReservoir moyen
• TRI puis bitherapies • BI INSTI+ autres
Virémie élevée Réservoir élevée
• Trithérapie
C Katlama
Standard triple ARTPeut on
diminuer le réservoir ADN
VIH?
Mono Rx
2NRTI, Intermittent Rx
Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH
Peut on arreter le traitement ARV si l’ADN
est indetectable?
Peut on reduire le
poids ARV?
Réservoir VIH : Infection résiduelle
No ART ?