VIH Nouvelles Stratégies Thérapeutiques

Pr Christine KATLAMA

2010

5° conférence Francophone Casablanca

VIH: Un succès unique de la recherche

Contrôle de la réplication dans le plasma > 90%

Restauration immunitaire

Molécules mieux tolérées

Traitements simplifiés

Survie augmentée

Indétectabilité de la charge virale et Reconstitution immunitaire

VIH: un prédateur unique Une somme de paradoxes

Contrôle de la réplication dans le plasma > 90%

Restauration immunitaire

Molécules mieux tolérées

Traitements simplifiés

Survie augmentée

Réduction de la transmission

Réplication persistante

Abscence d’éradication

Pas d’immunité protectrice

Toxicité ARV

Vieillissement accéléré

Survie non « normalisée »

Lewden C, CROI 2010, Abs. 527

0 1 2 3

Hommes

Femmes

Ensemble population

CD4 actuels

Après 1 an

Après 2 ans

Après 3 ans

Après 4 ans

Après 5 ans

2,2 (1,7-2,9)

CD4 actuels

Après 1 an

Après 2 ans

Après 3 ans

Après 4 ans

Après 5 ans

0 1 2 3

1,1 (0,8-1,3)

1,4 (1,3-1,6)

1,1 (0,8-1,7)

Ratio standardisé de mortalité selon le temps passé avec CD4 > 500/mm3

L’espérance de vie est elle rétablie? Mortalité des patients VIH+ avec CD4 > 500/mm3 sous ARV : COHERE

L’espérance de vie est elle rétablie? Mortalité des patients VIH+ avec CD4 > 500/mm3 sous ARV : COHERE

4

• Hommes : au moins 3 ans avec CD4 > 500 pour survie idem VIH-

• Femmes avec CD4 > 500/mm3 : mortalité supérieure après 5 ans aux VIH-

•80 642 adultes VIH+ •ayant débuté ARV après 1998, •suivi médian de 3,5 ans

2005 Les années SMARTLe non contrôle de la réplication virale est

associée à un sur risque de morbidité

2005 Les années SMARTLe non contrôle de la réplication virale est

associée à un sur risque de morbidité

0

24952512

4

18391848

8

14411434

12

11121122

16

915931

20

733754

24

569601

28

449490

32

375398

36

297310

40

178184

44

3441

DC VS

Nb patients

VS

15

10

5

0

DC

p < 0,0001% c

um

ula

ted

eve

nts

Mois depuis la randomisation

El-Sadr W.,NEJM 2006,

SMART : Risque de décès associé à une augmentation des marqueurs de

l’inflammmation et de la coagulationMarker Un-adjusted Adjusted

OR (4th/1st) P-Value OR (4th/1st) P-Value

Hs-CRP 2.0 0.05 2.8 0.03

Amyloid A 2.2 0.07 2.6 0.09

Amyloid P 0.7 0.39 1.1 0.84

IL-6 8.3 <0.0001 11.8 <0.0001

D-Dimer 12.4 <0.0001 26.5 <0.0001

F1.2 1.0 0.92 1.2 0.66

*Adjusted for age, race, ART, VL, BMI, Cholesterol, Smoking, Hepatitis, Statins, BP med’s

Kuller LH, et al. PLoS Med. 2008;5:e203.doi;10.1371/journal.pmed.0050203

Persistance de phénomènes délétères malgré le contrôle de la réplication plasmatique

Pathogénèse Une nouvelle donne

JM. Brenchley, ..AT. Haase,and DC. Douek J Exp. Med. 2004

Le tractus intestinal, lieu préférentiel de stockage du VIH

est associé à une déplétion massive des lymphocytes CD4

et des altérations tissulaires majeures

S Mehandru,………P Racz, and M Markowitz, J Exp. Med. 2004

L’intestin représente 50% des reserves du système immunitaire

Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous

ARV

Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous

ARV

Etude chez 87 patients VIH+ sous ARV, avec CV < 50 c/ml depuis 22 mois en médiane

30 témoins VIH-

Recherche des phénotypes d'activation des cellules T CD4 et CD8 (CD38+ HLA DR+)11

Hunt P, CROI 2010, Abs. 316

VIH-

ARV, CV < 75 c/ml

30

20

10

0,0

CD38+DR+ Ki67+

p < 0,001 p < 0,001

% des lymphocytes CD4

141

UARTO: Une activation Lymphocytes T CD8 à 6 mois est prédictive de la mortalité

chez des patients Ougandais avec CV <400 cp/ml

0 6 12 24 363018

0

2

4

6

8

10

% M

ort

alit

é

P = 0.031Tertile of Month 6CD8 Activation

3 (>51%)

2 (40-51%)

1 (<40%)

Délai depuis initiation ART

•Toute augmentation de fréquence de 10%des cellules CD8 activés (%CD38+HLA-DR+)

• est associé avec un sur risque de décès même après ajustement sur les CD4 initiaux (HR: 1.62, P=0.048) ou sur les CD4 à 6 mois (HR: 1.61, P=0.042)

Hunt et al CROI 210 Poster #306

POURQUOI ?Persistance de l’activation et de

l’inflammation malgré un succès virologique de ART

• Muqueuse intestinale endommagée conduisant à la translocation bactérienne

• Destruction immunitaire avec fibrose lymphoide• Dysrégulation immunitaire TH17/Treg Favre et al CROI 2010

• Pénétration insuffisante des molécules dans certains compartiments

• Lipodystrophie et syndrome métabolique ?• Infections concomittantes ( CMV ) Hunt CROI 2010

Pathogénèse de l’infection VIH

VIH

Activation immune Inflammation

Déficit Immunitaire

Risque cardiovasculaireOs

Troubles cognitifs Cancers

Vieillissement accéléré

SIDA

HBV/HCV

Le VIH est délétère par l’immunodépression et par l’immunoactivation /inflammation

Plasma HIV RNA

Virémie cellulaire

CD4+

VIH: un prédateur dangereuxAucune bonne raison de le laisser se répliquer

Années

• 3 381 couples séro-différents, suivi : 2 ans– 151 contaminations par le VIH

• 108 transmissions intra-couple (103 analysées )

Donnell D, CROI 2010, Abs. 136

Transmissions intra-couple

Années-patient

Taux de transmission

(%)IC 95 %

Sans ARV

102 4 558 2,24 1,84-2,72

Avec ARV 1 273 0,37 0,09-2,04

Risque relatif ARV vs non ARV :• non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037

• ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) ; p = 0,004

14

Impact du traitement ARV sur la transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique

Le contrôle de la réplication virale VIH doit être maximal

Echelon individuel Santé

– La non progression de la maladie VIH

– La meilleure qualité de la restauration immunitaire

– La prévention de la résistance

– Survie quasi normale Vie quotidienne - Vie normale : - avoir des enfants - contagiosité sexuelle

faiblissime; rassurant si rupture /pas de préservatif

Echelon population

- Reduction de la transmission Contrôle progressif de l’épidémie - Réduction de la tuberculose - Maintien de l’efficacité des premières lignes de traitement- Reduction du cout global du VIH/SIDA

Quels marqueurs virologiques pour quantifier la

« cessation » de la réplication?

• Faut –il aller au-delà de 50 cp/ml pour l’ARN VIH?

• Quel bénefice de l’ultra controle ( < 5 cp/ml ..cad 1 log supplémentaire ?

• Y a-t-il une différence dans l’activation /inflammation ?

• Quantification du réservoir ? ADN ds quel compartiment ?

Quand débuter le traitement ARV?

Plus TÔT

Plus TARD

Amélioration ARV - Puissance - Simplicité Tolérance Options ARV plus larges Effets délétères VIH V CD4 Réplication virale Diminution contagiosité

Complicationslong terme ARV Cout Toxicité

De moins en moins d’arguments pour débuter tard le traitement ARV

Quand debuter ? NDLR

IAS-USA2008 CD4 <350

(consider if > 350 in some situations)

2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/

DHHS2009 CD4 ≤500

A considerer si CD4> 500)Les plus récentes Les plus actuelles !

EACS2009

CD4 ≤350A consider si > 350 dans

certaines situations

OMS/WHO2009 CD4 ≤350 Une avancée notable !!

* XTC= 3TC or FTC

Recommendations internationales

Essai START Quand débuter le traitement ARV ? Patients HIV+ avec CD4 >500 cp/ml

Traitement précoce

Début cART immédiat

n=600 pour la phase initialen=1500 (estimation) pour la fin de

l’étude

Traitement différécART débuté quand CD4

<350 cells/µL or symptomes

n=600 pour la phase initialen=1500 (estimation) pour la fin de l’étude

Gordin et al. IAS 2007, MOSY205 oral presentation

ARVs: 2010

Combivir1,2, Trizivir1,2,3, Kivexa2,3, Truvada4,5, Atripla4,5,6

NRTI/NtRTI NNRTI Protease Fusion

ZDV1 Nevirapine Saquinavir Enfuvirtide

3TC2 Efavirenz6 Indinavir

ddI Etravirine Nelfinavir Inhib Integrase

ddC Ritonavir Raltegravir

Abacavir3 Fosamprenavir

Tenofovir4 Lopinavir/r CCR5

FTC5 Atazanavir Maraviroc

Tipranavir

Darunavir

Quand debuter ?

Traitement initial 1° choix

IAS-USA2008

CD4 <350(consider if > 350 in some situations)

2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/

DHHS2009

CD4 ≤500(consider if >

500)

TDF/FTC +EFV +/ATVr +DRVr + RAL

EACS2009

CD4 ≤350(consider if > 350 in some situations)

2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC) + +NNRTI (NVP - EFV) +IP /r (ATVr - DRVr LPVr or SQVr)

OMS/WHO2009

CD4 ≤350 2NRTI (AZT/3TC or TDF/XTC*) + NNRTI (NVP or EFV)

* XTC= 3TC or FTC

Recommendations internationales

1 857 patients naïfs CV ≥ 1000 c/ml Pas de restriction sur les CD4

Randomisation 1:1:1:1stratifiée sur CV < ou > 100 000 c/ml

A

B

C

D

TDF/FTC qd+

Placebo ABC/3TC qdEFV qd

ABC/3TC qd+

Placebo TDF/FTC qdEFV qd

ATV/r qd

ATV/r qd

TDF/FTC qd+

Placebo ABC/3TC qd

ABC/3TC qd+

Placebo TDF/FTC qd

+

+

+

+

Suivi jusqu’à ce que le dernier patient inclus ait atteint S96

Etude ACTG A5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC, associé à EFV versus ATV/r, en traitement

de 1ère ligne –

Etude ACTG A5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC, associé à EFV versus ATV/r, en traitement

de 1ère ligne –

Daar E, CROI 2010, Abs. 59LB

Sans insu Double aveugle

ACTG 5202: Efficacité virologique avec ABC/3TC vs TDF/FTC

Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.

Pat

ien

ts W

ith

ou

t V

iro

log

ic F

ailu

re (

%)

ATV/RTV EFV

100

80

60

40

20

0

90.3 87.4 89.288.3

ABC/3TCTDF/FTC

Absence Echec virologique à S96 chez patients avec CV initiale < 100,000 copies/mL

Chez patients avec CV initiale < 100,000 c/mL

• Délai échec similaire avec ABC/3TC vs TDF/FTC quelque soit 3° agent ATV/RTV or EFV

– Avec ATV/RTV, HR: 1.26 (0.76-2.05)

– Avec EFV, HR: 1.23; (0.77-1.96)

Chez patients avec CV initiale ≥ 100,000 c/mL

• Délai plus court d’échec virologique avec ABC/3TC vs. TDF/FTC quelque soit 3° agent soit EFV ou ATV/RTV

– Avec EFV, HR: 2.22 (1.19-4.14)

– Avec ATV/RTV, HR: 2.46 (1.20-5.05)

ACTG 5202: Efficacité virologique ATV/r vs EFV

Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.

Pat

ien

ts W

ith

ou

t V

iro

log

ic F

ailu

re (

%)

ATV/RTVEFV

ABC/3TC TDF/FTC

100

80

60

40

20

0

85.389.0 89.8

83.4

• Délai échec similaire avec ATV/RTV vs EFV associé à ABC/3TC or TDF/FTC

– With ABC/3TC, HR: 1.13 (95% CI: 0.82-1.56)

– With TDF/FTC, HR: 1.01 (95% CI: 0.70-1.46)

Absence d’échec virologique à 96 sem

OCTANE 2: Comparaison LPV/r et NVP avec TDF/FTC chez femmes non exp NVP

• Délai échec ou décès similaire NVP vs LPV/r

– ITT HR: 0.85 (95% CI: 0.56-1.29)

Absence échec viro 85,7% NVP

86.3% LPV

• Plus arrêt avec NVP vs LPV/RTV

– HR: 3.4 (95% CI: 2.2-5.5)

• AEs cause essentielle interruption NVP

– 35 (14%) avec NVP vs 0 avec LPV/RTV (P < .0001)

– Evénements hépatiques ou rash = cause la plus fréquente d’arrêt NVP

McIntyre J, et al. CROI 2010. Abstract 153LB. Reproduced with permission.

VF

LPV/r (n = 251)NVP (n = 249)

0

5

1515

17

23

VF or Death Death

17

2020

10

Pts

Exp

erie

nci

ng

Eve

nt

(%)

NRTI

Nouvelles Molécules antirétroviralesQuel bénéfice ?

Maturevirus

Maraviroc

Entryinhibitors

Fusion

CCR5 receptors

Reverse transcriptase

inhibitors

Etravirine

Rilpivirine

IntegraseIntegraseinhibitorsinhibitors

Raltegravir

PIs

Ataza Lopi Darunavir

Inhibiteur de l’intégration du VIH dans l’ADN :

RaltégravirStructure

Dose: 400 mg x 2

Efficacité sur virus R NRTIs NNRTIs et IP

Excellente tolérance

Barrière génétique à la résistance faible

Mode d’action Inhibiteur de transfert de brins

STARTMRK: Virologic Efficacy at Week 48

• Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P < .001)

• Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV

– +189 vs +163 cells/mm3; Δ: 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47)

Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.

0

20

40

60

80

100

0 16 32 48Weeks

Pat

ien

ts W

ith

HIV

RN

A <

50

co

pie

s/m

L (

%)

2 4 8 12 24 40

86%

82%

RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281

Δ: 4 (95% CI: -2 to 10)P < .001 for noninferiority

RAL

EFV

ITT, NC = F

Initiation ARV

Alternative à la trithérapie : Le futur ? • La plupart des essais ont évalué les traitements chez des

patients à des stades tardifs Med CD4 : environ 200 /mm 3 Med CV : élevées > 100000 cp/ml• Thérapeutiques alternatives à la trithérapie standard - Nouvelles classes - Nouvelles combinaisonsSi l’on traite plus tot..avec des CD4 plus élevés et une

CV plus basse …faut-il donner à tous le même régime ?

• Place croissante de l’impact ARV sur réservoirs , activation, cardio-vasc , métaboliques

Initiation ARV Alternative à la trithérapie

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

qd DRV/r + RALpills: 4 +1

Minimum F-U: W96

TVD + DRV/rpills: 4 qd

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

TVD + DRV/rpills: 4 qd

qd DRV/r + RALpills: 4 +1

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

TVD + DRV/rpills: 4 qd

Minimum F-U: W96

qd DRV/r + RAL

pills: 4 +1

ARV-Naïve HIV+, any CD4

Randomisation 1:1

TVD + DRV/rpills: 4 qd

NEAT 001/ANRS 143

MONARK : Monothérapie LPV chez naifs

ARN VIH J0 à S48

Delfraissy, AIDS 2008

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 16 32 48

Ayantarrêté

< 50 c/mL

0 16 32 48

LPV/r + AZT/3TCLPV/r

0%

20%

40%

80%

0 16 32 48

> 400 c/mL

0 16 32 48

Semaines

LPV/r + AZT/3TCLPV/r

50 - 400

Semaines

NEAT 001/ANRS 143 Trial

Glasgow, November 10, 2008

33

Echec 11

Les enjeux du traitement institué

Echec virologique et Résistance

Exposition ARV• Adherence• PK• Pénétration

Puissance ARV Hote• Charge virale •Immunité•Genetique

Pression médicament

Selection, emergence et évolution

de la résistance

Réplication virale persistante

Infection avec virus résistant

Les risques d’une réplication virale persistante

• Accumulation et archivage de résistance

• Activation système immunitaire…délétère

• Baisse des CD4

• Progression de la maladie VIH

• Risque accru de transmission

• Transmission de virus résistants

mutation frequency

Darunavir : une nouvelle génération d’IP

• Une molécule efficace à tous les stades de la maladie VIH

• Molécule robuste virologiquement

• Molécule bien toléree …

•Molécule en une fois par jour 800 mg /j avec 100 mg de ritonavir

Molécule importante en situation de multi-echec dans les pays du sud

DRV/RTV 600/100 mg BID*P < .001 vs comparator PI/RTV.

45*

12

46*

10

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Weeks

1 2

Control

Pat

ien

ts W

ith

VL

< 5

0 c/

mL

(%

)

Not all patients had reached Week 48 at the time of analysis; patients who had not reached Week 48 were censored at their last available visit.

Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

DARUNAVIR POWER 1 and 2: CV VL < 50 copies/mL

at Week 48 (ITT-TLOVR)

Raltégravir BENCHMRK : % CV< 50 cp/ml S 96

Steigbigel R, CROI 2009, Abs. 571b

462

237

461

237

459

237

460

237Raltégravir + TO

Placebo + TO

Nombre de patients contribuant aux données

• 17 échecs virologiques (CV > 400 c/ml) entre S48 et S96 dans le bras RAL + TO soit 4,6 % des 370 patients continuant l’étude sous RAL à S48 :

– 6 sans génotype disponibles - 4 sans mutations connues pour RAL – 7 avec mutations connues pour RAL (155, 148, 143)

0

20

40

60

80

100

0 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines

33 %

p < 0,001

62 %

26 %

p < 0,001

57 %

Etravirine DUET study : Efficacité

Response (<50 copies/mL) at Week 48 (ITT-TLOVR)

CV < 50 c/ml at W48 according to active molecules in OBT (PSS)

61%

40%

Pa

tien

ts w

ith v

iral l

oa

d <

50

co

pie

s/m

L

at

We

ek

48

(%

) (±

95

% C

Is)

Time (weeks)

Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 480

p<0.0001

Gestion de l’échec virologique • Tout patient suivi doit avoir une mesure de la CV..seul

moyen d’apprécier l’efficacité du traitement• Toute charge virale détectable signifie un échec

• Tout échec doit etre investigué :trouver la cause - observance - doses inadaptées ou interactions - puis résistance • Tout échec virologique doit conduire à une intervention - reprise correcte du traitement - changement du trt

ETVPI

DRV

PI

Comment associer les molécules chez les patients avec virus

résistants ?C

V e

t res

ista

nce

+

+ + ±ETV RAL

DRV RAL

+

or ? ETV

Si pas de Résistance NRTIsCV basse

+

Cible : indétectabilité de la CV

Les enjeux du traitement

Importance du choix du traitement ARV

Succès

Tolérance à long terme

Activation InflammationRéservoirs

Traitement à vieComorbidités

EchecTraitement 22

Complications liées au VIH et au traitement ART

Troubles neuro-cognitifs

HIV

Risque cardio vasculaire Lipodystrophie

Troubles métaboliques

Traitement ARV

ReinOs

PI NRTI

PITDF

TDFPI/r

NRTI ?

Alléger le traitement sans réduire la puissance ?

Time

Ch

arg

e vi

rale

HIV

RN

A

Induction Traitement de maintenance

Schematic representation; Katlama C, personal communication

Quelle stratégie sur le long terme ?

3 drugs required

Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? • PI/r ? 2 molécules ? • Autres ?

4–5 log drop

Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ?-ADN Viral ? -Marqueurs d’activation -Marqueurs d’inflammation ?

Lack of potency in patients treated with less than 350 CD4/mm3 at initiation

To be reconsider in easier therapy?

NRTI

NNRTIalone

NNRTI+ PI

PIMONO

RAL+2NRTI+ PI

Low genetic barrier to resistance

Potential option Nonuke

Caution with prior use of NNRTI SWITCHMRK

Under investigation

CC5 Inhibitor

Options for alléger le traitement ARV dans un contexte de suppression virologique

2

Potent strategies

No data

Monotherapie Lopinavir/r : essai OK04 (2)Monotherapie Lopinavir/r : essai OK04 (2)

Critère de jugement principal) : % sans échec– Les patients du groupe OK qui ont maintenu une CV < 50 c/ml après

ré-induction par 2 INTIS (n = 4) n'ont pas été considérés comme des échecs

Arribas J., IAC 2006, Abs. THLB020348 semaines

94% 89,8

0

20

40

60

80

100

% s

ans

éche

c

OK Tri

Différence à S48 (Tri - OK)et IC 95 % : -4,2 % (-11,8 % ; 3,4 %)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)

MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48

Table EFF 4-5

HIV RNA<50 byWeek 48(%)

Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT)Primary analysis

N=123 N=123 N=129 N=127

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%

J. Arribas et al, AIDS 2010

MONOI Efficacité virologique S48

DRV/r

DRV/r + NRTIs

MONOI : Switch Trithérapie pour mono DRVEvolution de la graisse des membres

Variation médiane (IQR) de J0 à S48 Trithérapie Monothérapie p

Gras des membres (en g) -20 g (-530;+520) +340 g (-40;+1140) p=0.011

p=0.78 p<0.001

En pourcentage -0.26% (-10%;+9%) + 8.3% (-1%;+21%) P<0.001

p=0.87 p<0.001

Valantin , Katlama et al CROI 2010

MONO PI Un bénéfice indéniable en termes de coût

Bithérapie de NRTI : 4200 Euros/an pour AZT/3TC 5000 Euros/an pour ABC/3TC 5800 Euros/an pour TDF/FTC

Epargne de toxicité produits de comblements

Epargne de classes molécules NRTI encore sensibles

Mono PI

Monothérapie IP est elle une option d’allégement valide ?

SOLTHIS

• Efficacité :

MonoPI plus de 85 % des patients ; meilleurs résulats chez patients observants et CV préther pas tin patients with lower preRx VL

Efficacité inférieure de 5% par rapport à TRI• Tolerabilité : amélioration de creatinine , HB , lipides et lipoatrophy ;reduction toxicité mitochondriale • Sécurité virale : Aucune résistance induite • Preservation du capital Antiretroviral• Coût : économie d’environ 6000 euros /year

Bénéfices potentiels du traitement entretien allégé

• Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme

• Réduire la toxicité • Prévenir la toxicité • Epargner le capital moléculaire du patient • Adapter le traitement aux fondamentaux

patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique)

• Réduire les couts

Traiter l’infection VIH : Un nouveau paradigme

Toxicité

Risque cardio-vasculaire Mitochondrial toxicity Osteoporose CNS ?

Contrôle la réplication VIH

• Plasma• Compartiments• Reservoirs

Quel marqueur ?

L’éradication virale est elle possible ?

Vieillissement • Risque cardio-vasculaire• Cancer

• Désordres neuro-cognitifs

• Troubles osseux

Optimiser la restauration immune

et minimiser l’activation immune

Des stratégies ARV pour la vie

• Hautement improable qu’un seul traitement puisse etre actif sans intolérance toute une vie

• Plus vraisemblablement une alternance de différentes stratégies toutes suppressives permettra de controler la réplication virale

• Patient :age, sexe, génétique • Virus : subtype ,resistance profile , réservoirs ADN

STRATEGIE1

STRATEGIE2

STRATEGIE3STRATEGIE

4STRATEGIE

5

Traitement individualisé et sur mesure

Vers le mythe de l’éradication ?

● Peut on « desactiver » l’ activation ?

● Peut on diminuer la réplication résiduelle ?

● Comment atteindre les réservoirs profonds ?

● Peut - on purger le virus des cellules infectées ?

ERAMUNE-01 & 02

ERAMUNE-02 (USA)ERAMUNE-01 (Europe)

SCREENING

ARM A ARM B

3 ARV

+

Intensification

(raltegravir +

maraviroc) +

IL-7

Primary Evaluation

W -8

D0

Randomization

W8

W56

3 ARV +

Intensification

(raltegravir +

maraviroc)

SCREENING

ARM A ARM B

3 ARV

+

Intensification

(raltegravir +

maraviroc)

Primary Evaluation

W -8

D0

Randomization

W8

W56

3 ARV +

Intensification

(raltegravir +

maraviroc)

+ Vaccine HIV-rAd5

• Dépistage de tout individu ayant une vie sexuelle • Traitement précoce • Controle max de la CV…accès molécules ARV• Restaurer une immunité > 500 CD4 • Evaluer des stratégies long terme individualisées • Traitement comme confort de vie • Traitement comme contrôle de l’épidémie

Roland Tubiana Marc Antoine Valantin

Lumi Schneider Ana Canestri

Hocine Ait Mohand Cyril Clavel

Fabienne CabyB.Autran

D.Costagliola V.Calvez

AFRAVIH SOLTHISESTHER

Mali Les miens