Premenopozal meme kanseri olan kadınlarda infertilite Tedavisi Algoritması

Doç. Dr. Ulun Uluğ

Bahçeci-Umut Tüp Bebek Merkezi

Istanbul

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen malignansi olmakla beraber geçtiğimiz 2009

yılı içersinde kadınlarda yeni tanısı konulmuş kanserlerin %29’nu oluşturmaktadır (1). Meme

kanseri daha çok postmenopozal kadınların problemi olmasına rağmen yaklaşık olguların

%15’i 45 yaş altında fertilite periodunda olan gençlerde izlenmektedir. Bu yaş grubunda

tarama testlerinin daha az uygulanması ve ayırıcı tanı için daha az şüphelenilmesi erken

yaştaki kadınlarda meme kanserinin daha ileri evrelerde ortaya çıkmasına neden olmaktadır.

Meme kanserinde tedavi cerrahi ve adjuvan olmak üzere radyoterapi ve kemoterapidir.

Erken evrede saptanan meme kanserinde 5 yıllık sağ kalım oranları %80’ler civarındadır (2).

Cerrahi sonrası radyoterapi uygulanan olgularda fertilite potansiyeli etkilenmemektedir.

Ancak olguların büyük bir kısmına adjuvan sitotoksik kemoterapi uygulanmaktadır.

Sitotoksik tedavinin gonadlar üzerine olan negatif etkisi uzun zamandan beri bilinmektedir.

Bu bağlamda premenopozal dönemde meme kanseri tedavisi uygulanan kadınlarda fertilite

kaygısı özellikle toplumun bilinçlenmesine paralel olarak artmıştır. İlave olarak ilk çocuk

doğurma yaşının günümüz hayat standartları yüzünden ertelenmesi, özellikle meme kanseri

tesbit edilmiş önemli bir orandaki kadında fertilite potansiyelinin korunmasını zorunlu hale

getirmektedir.

Eskiden biz kadın doğum hekimlerini meme kanseri sonrası supresyon amacıyla

kullanılan antiestrojenik olan veya başka değişle selektif estrojen modülatörü tamoksifenin

postmenopozal kadınlarda endometrium üzerine olan hiperplazik etkisi kaygılandırırken artık

tam tersine premonopozal meme ca olan hastada gonodal hasarı nasıl minimalize ederiz veya

gonadları nasıl koruyabiliriz sorunları beklemektedir.

Kemoterapinin fertiliteye olan etkileri:

1- Radikal veya adjuvan kemoterapi: Radikal tedavi adjuvana göre çok daha fazla

fertilite üzerine olumsuz etki eder

2- Tek veya çoklu ajan tedavisi: Tedavi rejimlerindeki ajan sayısı arttıkça gonadal etki

daha fazlalaşır

3- Doza bağımlı etki: Artan dozajlar düşük olanlara göre daha fazla gonadal tesir yapar

4- Ajana bağlı etki: Farklı antineoplastik ajanlar gonadlar üzerinde farklı etkilere yol

açabilir. Bazıları daha fazla gonadotoksik iken bazıları daha az olabilir. Tablo 1’de

kemoterapik ajanların gonadal etkileri sınıflandırılmıştır (3).

5- Yaşa bağımlı etki: Özellikle kadınlarda genç yaşlarda gonadotokisk etki daha fazla

rejenere edilirken, 45 yaş üzerinde bu potansiyel azalmakta. Başka bir değişle 45 yaş

altındaki kadınlarda tedavi sonrası menopoza girme süresi daha uzun olurken, 45 yaş

üzerinde bu süre kısalmaktadır.

6- Kadın ve erkek farklılıkları: Erkeklerde testislerin kemoterapiye tolerans direnci çok

az iken kadınlarda bu farklılık göstermektedir

Tablo 1

Meme kanseri adjuvan terapi sonrası ovaryen yetmezlik:

Meme kanseri sonrası ovaryen yetemezliği inceleyen çalışmalarda tanımlamalardaki

farklılıklardan dolayı kesin sayılar söylemek ne yazık ki mümkün değil. Bazı

araştırmalarda amenore direk menapoz olarak tanımlandığı için ovaryen fonksiyonlar

incelenmemiştir. Ayrıca serum FSH ve Estradiol değerlerinden çok, ovaryen

fonksiyonların süreğenliğini ispatlayabilmek için AMH ve ultrason ile ölçülen bazal antral

follikül sayısı daha değerli olduğu gösterilmiştir (4). Genel olarak bakıldığında çoklu

kemoterapi sonrası amenore görülme sıklığı yaklaşık %68’dir (5). 40 yaşın altındaki

kadınlarda bu oran %40 iken 40 yaşın üzerindekilerde no oran %76’ya yükselmektedir

(6).

Kemoteropatik ajanın çalışma mekanizması gonodal hasar üzerinde önemlidir. Siklus

spesifik olmayan alkilleyici ajanlar istirahat halindeki primordial folliküllere daha fazla

Yüksek risk SiklofosfamidMelfelanBusulfanNitrojen MustardKlorambusilProkarbazin

Orta risk SisplatinAdriamisinPaklitaksel

Az risk Metotraksat5-FUVinkristineBleomisinAktinomisin D

etkilediği için kalıcı hasarı daha fazla olurken. Metotraksat veya 5-FU gibi siklus spesifik

ajanların gonadal hasarı daha az olmaktadır. Maalesef günümüzdeki meme kanseri

kemoterapi protokollerinin büyük bir kısmında siklofosfamid gibi siklus spesifik olmayan

ajanlar içermektedir.

Sonuç olarak meme kanseri sonrası kullanılan kemoterapotikler az veya çok gonadlar

üzerine etki etmekte ve erken ovaryen yetmezliğe neden olabilmektedir. Buradan yola

çıkarak adjuvan kemoterapi verilirken overlerin sitotoksik etkiyi azaltabilme amacıyla

gonadal supresyon GnRH agonist analoglarıyla önerilmiştir. Bu konuyla ilgili yapılan

randomize kontrollü çalışmalarda çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır. Bilindiği kadarıyla

birkaç adet devam eden büyük çalışma da mevcuttur. Hormon reseptör pozitif, lenf nodu

infiltrasyonu olmayan sınırlı sayıda genç hastada GnRH analoglarıyla ovaryen

supresyonun yararlı olabileceği öne sürülmüştür (7).

Meme kanseri sonrası uygulanan cerrahiden sonra yaklaşık 6 hafta sonra adjuvan

tedaviye başlanmaktadır. Bu değerli period özellikle fertilitenin korunması açısından

yararlanılması gereken dönemdir. Burada fertilitenin korunabilmesi için IVF öncesi bazı

soruların netleştirilmesi önemlidir

1- Onkolojik tedavinin başlamasından önce IVF için yeterli zamanın olup olmadığı

2- Suprafizyolojik Estrojen seviyelerinin hastalığın prognozuna etkisi

3- Gebelik gerçekleşirse meme kanseri üzerine olan etkisi

4- Hasta oosit veya embriyo dondurulmasını istiyor mu?

5- Eğer hasta tedavi sonrası yaşamayacak olursa dondurulan gamet veya embriyoların

durumu ne olacak?

6- Eğer hasta genetik bir mutasyon taşıyorsa preimplantasyon genetik tanı uygulayarak

embriyo seçimi yapılabilinir mi.?

2006 yılında Amerikan Onkoloji Derneğinin yaptığı bir panelde meme kanseri tedavisi

olacak hastaların onkologlarına konunun uzmanı bir jinekoloğa hastalarını refere etmeleri

önerilmiştir (8). Cerrahi sonrası geçecek 6 haftanın IVF için yeterli olabileceği

belirtilmiştir. Hatta kemoterapinin cerrahi sonrası 12. haftaya kadar geciktirilmesi meme

kanserinin prognozu yönünden zararlı olmayacağı da gösterilmiştir (9).

Cerrahi sonrası kemoterapi öncesi fertilite korunması için yapılabilecek girişimler

1- Ovaryen doku dondurulması ve transplantasyonu:

2- Ovaryen stimülasyon ve ovum pick-up, ardından oosit veya embriyo dondurma

a) Tamoksifen ile ovülasyon indüksiyonu

b) Tamoksifen + düşük doz FSH ile indüksiyon

c) Letrozol ile ovülasyon indüksiyonu

d) IVM

Ovaryen doku dondurulması ve transplantasyonu:

Bu yöntemde iki türde transplantasyon olmaktadır. i) ortotopik ii)heterotopik

(özellikle ön kola). Günümüze değin dondurulmuş over korteksi ve transplantasyonu

sonucu gerçekleşmiş 5 doğum rapor edilmiştir (10). Dondurulmuş çözülmüş over

dokularından invitro oosit maturasyonu henüz mümkün olmamıştır. Ancak dondurulmuş

immatür oositlerin IVM sonrası fertilize olup gebelik elde edildiğini gösteren raporlar

vardır (11). Özellikle meme kanseri olan olgularda ovülasyon indüksiyonuna gerek

duymadan immatür oositlerin dondurulması ileride bir potansiyel oluşturabilir. Netice

itibariyle doku olarak over korteksinin dondurulması günümüzde deneysel bir tedavi

olarak nitelendirilmektedir.

Ovülasyon indüksiyonu:

Cerrahi sonrasi kemoterapi için 6 haftalık bir süre olması bu tip hastalara en azından

bir kez IVF siklusu uygulanmasına olanak sağlamaktadır. Ovülasyon indüksiyonu

sırasında ulaşılacak yüksek Estradiol değerleri prognoz açısından tehlikeli olabileceğinden

konvansiyonel IVF göre daha farklı protokoller uygulanmaktadır. Natural siklus,

tamoksifen ile yapılan çalışmalarda pik Estradiol değerlerinin tamoksifen grubunda daha

fazla olduğu gözlenmiştir ancak hasta başına elde edilen embryo sayısı da tamoksifen

grubunda daha fazla olmuştur (1.6 ±0.3 ve 0.6 ±0.2, p=0.02) (12). Kısa dönem tamoksifen

ile yapılan ovülasyon indüksiyonunda oosit ve embriyo kalitesinin değişmediği

gözlenmiştir (13).

Aromataz inhibitörü olan letrozol ise bu konuda altın standart olma yolundadır.P450

enzim sistemi üzerinden mekanizması çalışarak androjenlerin estrojenlere aromatize

olmasını engellerken hipofiz düzeyinde FSH ve LH salınımına yol açar. Letrozol ve

düşük doz FSH ile konvansiyonel sikluslara göre daha düşük Estradiol seviyelerine

ulaşılmışken toplanan oosit sayısı etkilenmemiştir (14).

Günümüzde dondurulmuş çözdürülmüş embriyo transferlerindeki gebelik oranları taze

embriyo transferlerine yaklaşmıştır. Ayrıca oosit kriyoprezervasyonunda da ilerlemeler

olmuş ve oldukça yüksek gebelik oranlarına ulaşılmıştır. Bu bağlamda meme kanserli

hastalar için dondurulmuş oosit veya embriyonun olması fertilite potansiyellerini

artırmaktadır.

Ovülasyon indüksiyonu sonrasında meme kanseri rekürrensleri çok sınırlı çalışmalarda

incelenmiş ve özellikle letrozol ile indüksiyon olgularda kontrol grubuna göre

rekürrenslerde artış saptanmamıştır (15)

Meme kanseri sonrası gerçekleşen gebeliklerin hastalık üzerine olumsuz etkisi

olduğunu gösteren bulgu yoktur. Buna rağmen en az 2 yıllık bir bekleme döneminin

geçmesi önerilmektedir. Fransa’dan yapılan bir çalışmada meme kanseri sonrası gebe

kalan kadınlarda kansere bağlı olarak ölme riskinin %63 azaldığı bildirilmiştir (16)..

Referanslar:

1)Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA ve ark. SEER Cancer

statistics review, 1975-2001. Bethesda, M.D.National Cancer Institute

2)Ghafoor A, Jemal A, Ward E ve ark. Trends in breast cancer by race and ethnicity. CA

Cancer J Clin. 53: 342-355, 2003

3)Sönmezer M ve Oktak K. Fertility preservation in Young women undergoing breast

cancer therapy. The Oncologist. 11: 422-434, 2006

4) Anderson RA, Cameron DA. Pretreament Serum Anti-Mullerian Hormone Predicts

Long-Term Ovarian Function and Bone Mass after Chemotherapy for Early Breast

Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb 16. [Epub ahead of print]

5)Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated

with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J. Clin. Oncol. 14: 1718-29, 1996

6) Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, Norris BD, Shepherd LE, ve ark. .

Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil

chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in

premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer Institute of

Canada Clinical Trials Group.J Clin Oncol. 16:2651-8. 1998

7) Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone

agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective

randomized study. Fertil Steril.;91:694-7 2009

8) Lee SJ, Schover LR, Partridge AH ve ark. American Society of Clinical Oncology

recommendation on fertility preservation in cancer patients. J. Clin Oncology 24: 2917-

2931. 2006

9)Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K ve ark. Impact on survival of time from definitive

surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early stage breast cancer. J. Clin Oncol

30: 4888-4894. 2006

10)Lee MC, Gray JG, Han HS, Plosker S. Fertility and Reproductive considerations in

premenopausal patients with breast cancer. Cancer Control: 17: 162-172. 2010

11) Chian RC, Gilbert L, Huang JY, Demirtas E, Holzer H ve ark. Live birth after

vitrification of in vitro matured human oocytes. Fertil Steril.91:372-6. 2009

12)Fisk NM, Templeton AA, Papadopoulos GC ve ark. Lack of effect of high dose

antiestogens on the maturation and in-vitro fertilization of human oocytes Hum Reprod. 4:

584-887. 1989

13) Isaacs RJ, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast

cancer during pregnancy- a case report and literature review. Gynecol Oncol. 80: 405-408.

2001

14)Oktay K, Buyuk E, Libertella N ve ark. Fertility preservation in breast cancer patients:

a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole

for embryo cryopreservation. J Clin Oncol. 23: 4347-4353. 2005

15)Largillier R, Savignoni A, Gligorov J ve ark. Prognostic role of pregnancy occuring

before or after treatment of early breast cancer patients aged <35 years: a GET(N)A

Working group analysis. Cancer 115: 5155: 5165. 2009