Presentación caso clínico

Paciente mujer 59 años de edad.Natural de CáceresIngresada en Unidad Transplante Cardíaco de nuestro centro por presentar:

MIOCARDIOPATÍA DILATADA con disfunción ventricular izquierda de grado severo.

Durante ingreso realizado para ESTUDIO pre-TX se solicitó valoración por parte de nuestro servicio

Antecedentes personales

No alergias medicamentosas conocidasNo HTA, no DMHipercolesterolemia (tto estatinas desde hacía 2 años)No hábitos tóxicosSAOS (en tto con CPAP)Sdr. Túnel carpiano bilateralHistoria ginecológica: Menopausia a los 51a.Sin antecedentes familiares de interés.

Miocardiopatía dilatada

3 años antes a raíz estudio:

– Coronariografia: coronarias angiográficamente normales.– Ecocardiograma: VI moderada-severamente dilatado con

disfunción ventricular global severamente deprimida y FE del 30%. Patrón de llenado de tipo alteración de la relajación.

– Ventriculografía: VI dilatado con aquinesia de predominio anterior y disfunción ventricular izquierda de grado severo con FE del 22%.

Diagnosticándose cuadro de MCD Idiopática

Dolor torácico + Disnea

Miocardiopatía dilatada

La paciente fue seguida por cardiólogos de Cáceres durante 2 años mientras refería un empeoramiento progresivo de su grado funcional (inicialmente GF II NYHA III NYHA)

Se decidió remitirla para valoración a unidad de IC y Tx Cardíaco de nuestro centro.

Llamó la atención hábito corporal de la paciente (rasgos toscos, ↑ tej. partes blandas,…) sospechando posible causa endocrinológica de la MCD.

Anamnesis dirigida

Crecimiento acro de aprox 3 - 4 años de evolución

– ↑ nº calzado 37 39 / Anillo (cambio en 2 ocasiones)

No refería cefalea ni alteraciones a nivel visual.

No refería sintomas de disfunción tiroidea /adrenal

Dx de STC bilateral + SAOS en tto con CPAP

Aunque no se reconocía diabética ( 126 / 149 mg/dl )

↑ sudoración y atralgias generalizadas leves.

Disnea de mínimos esfuerzos, con ortopnea de dos almohadas y frecuentes episodios de disnea paroxística nocturna. (CF-III)

Exploración física

TA 110/80 FC 54 Peso 75 kg Talla 1.55 m IMC 31

Rasgos toscos. Crecimiento acro (2/3). Prognatismo, diastema. Macroglosia. Hiperhidrosis leve. Pliegue cutáneo (1/3)

Resto exploración:– ↑ PVY– AC: Rítmica. Soplo sistólico en foco Ao (III/VI)– AP: MVC en ambos campos pulmonares.– Hepatomegalia (2 traveses) no dolorosa.– Edemas con fóvea hasta rodilla en ambos MMII.

Pruebas Complementarias

SE: NormalBQ: Gluc 149 mg/dl , Hb1AC 6.6%, LDL-c 59– TSH 0.63 mU/L, T4L 1.29 ng/dl, T3t 1.22 ng/ml– PRL 3.1 y 2.2 ng/ml

– α-subunidad: 0.4 mU/ml

– Cortisol (8h) 13.6 µg/dl– LH 11.3, FSH 33.6 mU/ml

– IGF-1 : 1383 ng/ml (71-290)

SOG para GH

Tiempo Glucosa (mg/dl)

GH (ng/ml)

0´ 142 3.06

30´ 241 3.18

60´ 313 3.34

90´ 359 2.08

120´ 335 2.47

MRI Microadenoma hipofisario yuxtacavernoso izquierdo

Estudios función CV

Holter ECG– Ritmo sinusal entre 49 – 116 lpm. BRI. Extrasistolia

ventricular aislada

Ventriculografía– FEVI 26% , FEVD 55%

Ecocardiograma– VI dilatado con contractilidad severamente deprimida (26%)– Patrón diastólico sugestivo de alteración de la relajación

ventricular.– Insuficiencia mitral y aórtica leves.

Se añadió a tratamiento Metformina

La paciente fue remitida para valorar intervención quirúrgica desestimada por presentar riesgo quirúrgico moderado-alto.

Se decidió instaurar tto médico para control de la enfermedad:

Lanreotido 90 mg / 28d sc.

Seguimiento

La paciente fue presentando clara mejoría clínica de su sintomatología acromegálica en las siguientes revisiones realizadas en consulta

Control analítico: niveles de IGF-1 normales

113 87.5 91 103 84.7

Actualmente Lanreotido 90 mg / 35d

(VN: 80- 420)

Seguimiento

Clínicamente la paciente presentó también mejoría clase funcional (I - II NYHA).

Ecográficamente se pudo evidenciar mejoría parámetros alterados previamente a inicio ttocon análogos de SST.

– Recuperación de los diámetros ventriculares y de la FEVI con respecto a estudios previos.

Evolución

30/08/2004

FEVI 26 %

VI dilatado

E/A 0,69

IM / IA leves

01/04/2005

FEVI 35%

VI dilatado

E/A 0,857

IM / IA leves

01/02/2006

FEVI 59%

VI normal

E/A 0,864

IA leve

4 meses analog. SSt

14 meses analog. SSt

Dx ACRO

MRI control

MRI control

Diagnóstico 10 meses tto médico

Evolución

La paciente ha evolucionado favorablemente y en la actualidad está controlada con análogos de SST.

Pendiente de reevaluación tratamiento quirúrgico.

Introducción

Enf. Cardiovascular es una de las complicaciones más importantes en acromegalia:

– ↑Morbilidad– ↓Esperanza vida media

Alta prevalencia de FR-CV en estos pacientes (HTA, DM, dislipemias,…)

Se han observado alteraciones cardíacas incluso en ausencia de estos FR-CV.

Exceso de GH / IGF-1 como inductor de una cardiopatía específica independientemente del resto de FR-CV.

Introducción

Determinantes principales en su desarrollo y respuesta al tratamiento

Ensayos clínicos recientes muestran que un control óptimo a largo plazo de la hipersecreción de GH / IGF-1 mejora o al menos detiene la progresión de esta entidad.

EdadTiempo evolución

Fisiopatología

Efectos de GH/IGF-1 sobre sist. CV se producen de forma:

En los miocitos cardíacos se expresan tanto receptores de GH como de IGF-1.

DIRECTA ( autocrina, paracrina o endocrina)

INDIRECTA (HTA, Diabetes Mellitus,…)

Fisiopatología

Expresión de IGF-1 acompaña al desarrollo de Hipertrofia Ventricular.

– Estudios realizados observando cambios en miocardio de ratas a las que se expuso a condiciones que ↑sobrecarga ventricular

↑ expresión de mRNA IGF-1.Respuesta adaptativa consistente en desarrollo de HVI.

Hanson MC, Kenneth AF, Alexander RV, Delafontaine P 1993Induction of cardiac insulin-like growth factor-I gene expression in

pressure overload hypertrophy. Am J Med Sci 306:69–74

Fisiopatología

GH, directamente o via IGF-1, parece ser responsable de:

– Efecto trófico sobre miocardio Hipertrofia Ventricular

– Mejorar capacidad contráctil (↑ contenido IC de calcio y ↑ sensibilidad de los miofilamentos al calcio)

Fisiopatología

Mecanismos indirectos:

– HTA: debido a expansión volumen (↓ natriuresis)

– Retención de Na+ (túbulos renales distales)– Efecto inhibitorio sobre el PNA

– Alteraciones metabólicas que contribuyen al desarrollo de aterosclerosis como son DM y otras alteraciones del metabolismo HC, dislipemias,…

Histopatología

Esta miocardiopatía específica se caracteriza por anomalías estructurales que incluyen:

– FIBROSIS intersticial ( depósito EC de colágeno)– Áreas de necrosis monocitaria– Infiltración linfomononuclear miocarditis

Apoptosis miocitos– Correlación + con la duración de la enfermedad– Correlación inversa con la FE

Histopatología

Miocardio Normal Hipertrofia fibras miocárdicasFibrosis intersticial

Cambios morfológicos

HIPERTROFIA VENTRICULAR

– Hallazgo más frecuente.>90% de los pacientes enf larga evolución

– Hipertrofia biventricular concéntrica

– LVM (Left ventricular mass) resulta un parámetro ecocardiográfico importante para detección HVI.

Cambios morfológicos

HVI parece ser un evento que ocurre en fases iniciales, que iráprogresando en relación con la duración de actividad de la enfermedad.

Prevalencia de HVI es más alta en aquellos pacientes que presentan hipertensión arterial.

Cambios morfológicos

Afectación valvular– ↑ Prevalencia valvulopatías (Insuf Ao y mitral)

– Suele aparecer en fases avanzadas junto a dilatación ventricular

– En estudios recientes ↑prevalencia anomalías valvulares tanto en AA como en AC respecto a grupo control.

Cambios funcionales

La progresión de la miocardiopatíaacromegálica se podría dividir en 3 fases:– hipertrofia ventricular, ↑FC y ↑volumen

sistólico configurando lo que se conoce como sdr. Hipercinético

– grado hipertrofia se hace + evidente, aparecen signos de disfunción diastólica, y ya se pueden objetivar signos de disfunción sistólica en esfuerzo.

– estadíos finales de enf no tratada. Disfunción sistólica en reposo, ICC evidente.

Cambios funcionales

Por lo tanto, el hallazgo principal inicial serála alteración del llenado ventricular, que iráprogresando si no se toman medidas para controlar enfermedad.

En estadios finales se puede apreciar la mayoría de ocasiones una dilatación ventricular disfunción sistólica ICC

*Colao et al.Systemic complications of acromegaly:epidemiology, pathogenesis, andmanagement.Endocr Rev. 2004 Feb;25(1):102-52. Review.

Estudio ECO realizado al dx de 200 pacientes acromegálicos

Otros factores

HTAIntolerancia glucosaArritmiasDislipemias, tirotoxicosis, trast. respiratorios

*Colao et al.Systemic complications of acromegaly:epidemiology, pathogenesis, andmanagement.Endocr Rev. 2004 Feb;25(1):102-52. Review.

Control GH/IGF-1

Nº consistente de estudios sugieren que el control de los niveles GH/IGF-1 puede detener o incluso revertir la progresión cardiopatía acromegálica.

Control CIRUGÍA

↓ Indice masa ventricular izquierda (LVMI)Mejoría parámetros función diastólicaMejoría significativa FE en estudio realizado a 5 años de seguimiento.

Minniti G, Moroni C, Jaffrain-Rea ML, Esposito V, Santoro A,Affricano C, Cantore G, Tamburrano G, Cassone R 2001 Markedimprovement in cardiovascular function after successful transsphenoidalsurgery in acromegalic patients. Clin Endocrinol (Oxf)

30 pacientes acromegálicosCirugía transesfenoidalSe evalúan parámetros ecocardiográficosbasales y a los 6 meses tras intervención.Se comparan dichos parámetros en función control actividad enfermedad.

Minniti G, Moroni C, Jaffrain-Rea ML, Esposito V, Santoro A,Affricano C, Cantore G, Tamburrano G, Cassone R 2001 Marked

improvement in cardiovascular function after successful transsphenoidalsurgery in acromegalic patients. Clin Endocrinol (Oxf)

Minniti G, Moroni C, Jaffrain-Rea ML, Esposito V, Santoro A,Affricano C, Cantore G, Tamburrano G, Cassone R 2001 Marked

improvement in cardiovascular function after successful transsphenoidalsurgery in acromegalic patients. Clin Endocrinol (Oxf)

Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Della MorteAM, Pivonello R, Salvatore M, Lombardi G 2001 Is the acromegaliccardiomyopathy reversible? Effect of 5 year normalization ofgrowth hormone and insulin-like growth factor-I levels on cardiacperformance. J Clin Endocrinol Metab

18 pacientes acromegálicos ( CX+ OCT(11))Comparación parámetros ecocardiográficos basalesy a los 5 años de seguimiento.Controlados vs. no controladosConclusión:

– FE durante pico ejercicio mejoró en el 100% de los pacientes que alcanzaron control, mientras que empeoró en aquellos que permanecían incontrolados a los 5 años.

Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Della MorteAM, Pivonello R, Salvatore M, Lombardi G 2001 Is the acromegaliccardiomyopathy reversible? Effect of 5 year normalization ofgrowth hormone and insulin-like growth factor-I levels on cardiacperformance. J Clin Endocrinol Metab

Controlados (CIRUGÍA)

Controlados (CIRUGÍA + OCT)

No controlados

Análogos de Somatostatina

Nº amplio de estudios parecen demostrar efectividad de estos fármacos en mejoría de diversos parámetros cardiovasculares.OCT, LAN, OCT-LARSe ha observado:

– ↓ Masa ventricular izquierda (+ evidente en estudios a 6 -12 meses)

– Mejoría función diastólica y sistólica.– Recuperación de HVI así como de la disfunción cardíaca,

parece no sólo depender del control bioquímico de la enfermedad sino también de la edad de los pacientes y por tanto la duración del exceso de GH/IGF-1 previa a instaurar tratamiento.

22 pacientes controlados con éxito con OCT-LAR a los 12 meses. 2 grupos (EDAD: <40a y >40a) + controlesLlegando a la conclusión de que la miocardiopatíaacromegálica parece revertir en mayor grado en pacientes jóvenes, en los que se supone una duración más corta de la enfermedad.Por tanto estos hallazgos permiten recalcar la importancia de realizar un diagnóstico temprano y tratamiento efectivo en estos pacientes.

Colao A, Marzullo P, Cuocolo A, Spinelli L, Landi ML, BonaduceD, Salvatore M, Lombardi G 2003 Reversal of acromegalic cardiomyopathyin young but not in middle-aged patients after 12months of treatment with the depot long-acting somatostatin analogueOctreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 58:169–176

Colao A, Marzullo P, Cuocolo A, Spinelli L, Landi ML, BonaduceD, Salvatore M, Lombardi G 2003 Reversal of acromegalic cardiomyopathyin young but not in middle-aged patients after 12months of treatment with

the depot long-acting somatostatin analogueOctreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 58:169–176

Colao A, Marzullo P, Cuocolo A, Spinelli L, Landi ML, BonaduceD, Salvatore M, Lombardi G 2003 Reversal of acromegalic cardiomyopathyin young but not in middle-aged patients after 12months of treatment with

the depot long-acting somatostatin analogueOctreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 58:169–176

Colao A, Marzullo P, Cuocolo A, Spinelli L, Landi ML, BonaduceD, Salvatore M, Lombardi G 2003 Reversal of acromegalic cardiomyopathyin young but not in middle-aged patients after 12months of treatment with

the depot long-acting somatostatin analogueOctreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 58:169–176

Pegvisomant

Estudio reciente. 17 pacientes acromegálicos (PGV)

Se evaluaron efectos corto plazo (6m) y a largo plazo (18m) tratamiento con PGV sobre función CV.

Mejoría cardiopatía acromegálica – ↓ MVI (6 y 18m)– Mejoría función diastólica / sistólica (18m)

Treatment with Growth Hormone Receptor Antagonist in Acromegaly: Effecton Cardiac Structure and Performance Rosario Pivonello et al.J Clin Endocrinol Metab 92: 476–482, 2007

CONCLUSIÓN

Miocardiopatía acromegálica es una complicación frecuente.

Cursa inicialmente con cambios morfológicos y funcionales de forma asintomática pero que irán progresando hacia un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva si no se controla actividad de la enfermedad.

HVI es característica de dicho proceso, pudiendo complicarse por arritmias (muerte súbita)

Afectación valvular parece no mejorar significativamente con el control de la actividad de la enfermedad.

Conclusión

Dicha progresión se correlaciona más con la duración de la enfermedad que por las concentraciones de GH/IGF-1.

Control actividad acromegalia permite la recuperaciónde esta cardiopatía (>jóvenes)

Destacar la importancia de realizar tanto un diagnóstico temprano como un tratamiento efectivo.