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Estudio de supervivencia de pacientes con SIDA en Andalucía, 1982-2001
Alumna: Mª Elena Corpas Nogales
Directores: Julia García Leal Ana Mª Lara Porras José Manuel Quesada Rubio
Departamento de Estadística e I.O.Universidad de Granada
Departamento de Estadística e I.O.
Universidad de Granada
SIDASIDA
SIDA (Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida) es
la etapa final y más grave de la enfermedad del Virus
de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Definición europea de SIDA (1983):
• Ser VIH positivo
• Diagnosticado de alguna de las 28 enfermedades
indicativas.
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SIDASIDA
. Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes en niños con menos de 13 años.
. Candidiasis bronquial, traqueal o pulmonar.
. Candidiasis esofágica.
. Cáncer cervical invasivo.
. Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar.
. Criptococosis, extrapulmonar.
. Criptosporidiasis, intestinal con diarrea (de más de un mes de duración).
. Enfermedad por citomegalovirus (excluido el hígado, bazo o ganglios) en un paciente de más de un mes de edad.
. Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión).
. Encefalopatía relacionada con el VIH.
. Herpes simple: úlcera(s) crónica(s) (más de un mes de duración); o bronquitis, neumonitis o esofagitis en un paciente de más de un mes de edad.. Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar.. Isosporiasis, intestinal con diarrea (de más de un mes de duración).. Sarcoma de Kaposi.. Neumonía intersticial linfoide en niños menores de 13 años.. Linfoma de Burkitt (o equivalente).. Linfoma inmunoblástico (o equivalente).. Linfoma primario de cerebro.. Enfermedad diseminada o extrapulmonar por el Complejo Mycobacterium de otras especies o especies no identificadas.. Neumonía por Pneumocystic carinii.. Neumonía recurrente.. Leucoencefalopatía multifocal progresiva.. Sepsis recurrente por Salmonella (no thypy).. Toxoplasmosis cerebral en un paciente de más de un mes de edad.. Síndrome caquéctico debido al VIH.
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ESPAÑA
• Mayor tasa de incidencia de la UE.
• 1994 duplicó el número de casos de Francia (2º en incidencia).
• Predominan los usuarios de drogas por vía parenteral.
• Alta prevalencia en población reclusa.
SIDASIDA
El SIDA es la última epidemia del siglo XX.
1º caso EE.UU: 6 junio 1981
1º caso España: Barcelona, 1981
Prevalencia a nivel mundial:
África subsahariana 8%
Caribe 2%
Países desarrollados < 1%
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SupervivenciaSupervivencia
Los modelos de supervivencia son muy utilizados, gran
aplicación en temas relacionados con la salud
(enfermedades crónicas y de alta letalidad).
• SIDA
• Oncología
• Cardiología
• Transplantes
• ...
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SupervivenciaSupervivencia
Método directo
Calcula el porcentaje de pacientes vivos al final de un
periodo de tiempo determinado.
No utiliza el tiempo de supervivencia
Método actuarial
Calcula el porcentaje de pacientes vivos al final de un
periodo de tiempo determinado.
Utiliza toda la información del seguimiento.
Elabora curvas de supervivencia a través de las tasas
acumuladas.
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SupervivenciaSupervivencia
Supervivencia observadaTasa de supervivencia calculada independientemente de la causa de muerte.
Supervivencia específicaTasa de supervivencia calculada para las muertes ocurridas por una causa específica.
Supervivencia relativaRazón entre la supervivencia observada y la esperada para un grupo de población similar a la de los enfermos (sexo, edad, periodo observación).
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SupervivenciaSupervivencia
Modelo de Cox
Se utiliza para comparar grupos mediante cocientes de
riesgos.
Función de riesgo:
Función de supervivencia:
Método Kaplan-Meier
Calcula la supervivencia de forma recursiva.
ri=individuos a riesgo en instante imi=individuos presentado evento instante i
Asume grupos homogéneos respecto a todas las variables
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SIDA y supervivenciaSIDA y supervivencia
Métodos empleados en diferentes estudios
• Kaplan-Meier: Diamond (2002), supervivencia de pacientes con
linfoma no Hodgkin infectados de SIDA.
• Modelo de Cox: Porter (2003), tiempo de supervivencia en
cohortes de Europa, Australia y Canada.
• Modelos paramétricos: Langohr (2004), tiempo desde primera
utilización de drogas hasta infección VIH, y tiempo de incubación
hasta aparición del SIDA.
• Kaplan-Meier y modelo de Cox: Guerreiro (2002), factores
sociodemográficos, clínicos y epidemiológicos en supervivencia
de pacientes con SIDA.
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SIDA y supervivenciaSIDA y supervivencia
Nuestro estudio
• Método Kaplan-Meier: analizar si hay diferencias en
el tiempo de supervivencia según las diferentes
categorías de cada variable estudiada.
• Modelo de Cox: conocer los factores de riesgo
asociados a la supervivencia de los pacientes de SIDA
en Andalucía.
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ConceptosConceptos
El análisis de supervivencia es una técnica estadística que
estudia el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de un evento.
El tiempo de fallo es el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de
dicho evento (muerte,recaida, curación,...) .
Es una variable real valuada, positiva, con distribución continua.c
Se dice que ha ocurrido una censura cuando en algún sujeto del
estudio no se ha observado el evento de interés.
Hay varios tipos de censuras: derecha, izquierda, intervalos de
censura y censura aleatoria.
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ConceptosConceptos
Ti el tiempo desde el comienzo del estudio hasta la ocurrencia del
evento en el i-ésimo sujeto.
Función de densidad:h
htTtPtFtf i
hlim
)()(')(
0
Ti iid con función de distribución: )()( tTPtF i
Función de supervivencia: )(1)()( tFtTPtS
Función de riesgo: )(
)(/)/()(
0 tS
tfhtThtTtPt ii
hlim
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ConceptosConceptos
Modelo de Cox o de riesgos proporcionales
Función de riesgo: )(
0 )()( tXi
iett
)(0 t función de riesgo base, no negativa y sin especificar
vector de coeficentes del modelo
iX vector de variables explicativas o covariables
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ConceptosConceptos
Un proceso de conteo es un proceso estocástico que comienza en
0, con trayectoria escalonada y continua a la derecha.
Para definir la supervivencia con procesos de conteo se necesita un
par de funciones ))(),(( tYtN ii
)(tN i Nº eventos en [0,t para el individuo i
casootroen
tenriesgoaynobservacióbajoestásitYi 0
1)(
Los procesos de conteo son útiles en situaciones con variables
dependientes del tiempo, tiempos de fallo múltiples, variables o
coeficientes dependientes del tiempo,...
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Estimador de Nelson-AalenEstimador de Nelson-Aalen
El estimador de Nelson-Aalen es un estimador de la función de
riesgo acumulada, .
Se utiliza cuando no hay covariables.t
dsst0
)()(
t
sY
sNdt
0 )(
)()(ˆ
i i tYtY )()(
Nº medio de sujetos a riesgo
i i tNtN )()(
Nº de sujetos ha ocurrido el evento
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Estimador de Kaplan-MeierEstimador de Kaplan-Meier
El estimador de Kaplan-Meier es un estimador de la función de
supervivencia.
Sea el incremento en el estimador de Nelson-
Aalen en el i-ésimo evento.
)(/)()(ˆiii tYtNdtd
ttj
j
j
tdtS:
)(ˆ1)(ˆ
Breslow propuso otro estimador de la supervivencia:
ttj
tdB
j
jetS:
)(ˆ)(ˆ
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Modelo de CoxModelo de Cox
El modelo de Cox especifica el riesgo para un individuo i a través
de la ecuación
)(0 )()( tX
iiett
La razón de riesgos para dos sujetos con vector de covariables X i
y Xj es
j
i
j
i
X
X
X
X
j
i
e
e
et
et
t
t
)(
)(
)(
)(
0
0
es constante en el tiempo, por este motivo al modelo de Cox
también se le llama modelo de riesgos proporcionales.
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Modelo de CoxModelo de Cox
Estimación de los parámetros del modelo
Se basa en la función de verosimilitud parcial introducida por Cox)(
1 0 ),()(
),()()(
tdN
n
i tj
jj
ii
i
trtY
trtYVP
)(),( )( tretr i
tXi
i donde
El logaritmo de la verosimilitud parcial viene dada por
)()()(log)()()(1
0tdNtrtYtXtYl i
n
i jjjii
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Modelo de CoxModelo de Cox
Derivando el logaritmo de la verosimilitud parcial con respecto a
se obtiene el vector score, U()
n
iii sdNsxsXU
10
)(),()()(
)()(
)()()(),(
srsY
sXsrsYsx
ii
iiidonde
El estimador de máxima verosimilitud se obtiene resolviendo la
ecuación de verosimilitud parcial
0)ˆ( U
El estimador obtenido, , es consistente, con distribución asintótica
normal, y media el vector de parámetros .
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Modelo de CoxModelo de Cox
La verosimilitud parcial para el modelo de Cox se desarrolla bajo la asunción de
datos continuos, pero las bases de datos contienen tiempos repetidos. En estos
casos se utilizan variantes:
Aproximación de Breslow. La más sencilla y simple de programa. Da la solución
menos exacta. Es el método más rápido.
Aproximación de Efrón. Es bastante exacta, salvo que haya muchos datos
repetidos.
Verosimilitud parcial exacta. Requiere una enumeración exhaustiva de los
posibles grupos a riesgo en cada tiempo de ocurrencia de eventos repetidos.
Verosimilitud media. Parecida a la aproximación de Efrón. También requiere una
enumeración exhaustiva de los grupos a riesgo.
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Modelo de CoxModelo de Cox
Para contrastar hipótesis sobre y ver si los parámetros son significativos se
utilizan varios test:
Test de razón de verosimilitudes. Viene dado por la expresión ))()ˆ((2 )0( ll
)()(ˆ)(' )0(1)0()0( UIU Test score. Viene dado por la expresión
Test de Wald. Viene dado por la expresión donde
es la matriz de información.
)ˆ(ˆ II )ˆ(ˆ)'ˆ( )0()0( I
Estos test son asintóticamente equivalentes, pero pueden diferir para muestras
pequeñas.
Cada test se puede obtener como un desarrollo de series de Taylor de los otros.
El test de razón de verosimilitudes es le más fiable y el de Wald el que menos.
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Modelo de CoxModelo de Cox
Forma funcionalUna de las suposiciones del modelo de Cox es que las covariables sean lineales.
Thernau (1990) sugirió dibujar los residuales martingala del modelo nulo frente los
residuales martingala de un modelo con cada covariable por separado y
superponer una gráfica de dispersión suavizada.
Si el modelo correcto para la covariable j es para alguna función f, entonces
el suavizamiento para la j-ésima variable tendrá la forma de f.
jjXfe )(
Funciona bien con datos incorrelados.
Sugerencias para corregir la gráfica en los modelos lineales cuando hay datos
correlados, sin llegar a solucionar el problema:
• Incluir gráficos de covariables ajustadas (Mosteller 1977, Chambers 1983)
•Gráficos de residuales parciales (Ezekiel 1924)
•Residuales parciales ajustados (Mallows 1986)
•Gráficos de variables construidas (Cook 1982)
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Modelo de CoxModelo de Cox
Propiedad de riesgos proporcionales
Es una asunción clave del modelo de Cox. El riesgo relativo para dos sujetos
dados es independiente del tiempo.
• Variables categóricas con un número pequeño de categorías se puede utilizar un
test gráfico de la curva de supervivencia.
La transformación logarítmica de las curvas de supervivencia de cada categoría
debería encontrarse separadas a distancia constante unas de otras.
• Utilizar los residuales martingala. Cuando la muestra es grande la suma de
estos residuos es cero, no están correlacionados y su valor esperado es cero.
• Utilizar los residuales de Schoenfeld, deben agruparse de forma aleatoria a
ambos lados del valor 0 del eje Y.
Se suele superponer una curva de ajuste, que debe estar próxima a una línea
recta.
Son los más efectivos para detectar anomalías.
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Modelo de CoxModelo de Cox
Cuando el tamaño de la muestra es grande no hay diferencias en la interpretación
de los resultados del modelo, tanto si cumple la condición de riesgos
proporcionales como si no se cumple. (Therneau 2000)
Enfoques:
•Estratificar la variable.
•Dividir el tiempo de seguimiento en intervalos pequeños.
•Modelos de no proporcionalidad para variables dependientes del tiempo.
•Usar un modelo diferente (modelos con tiempo de fallo acelerado, modelo de
riesgo aditivo,...)
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Resultados Resultados
Los datos que hemos utilizado en este estudio provienen del
Registro Andaluz de Casos de Sida.
Este registro forma parte de un sistema nacional de vigilancia
epidemiológica en el que participan todas las Comunidades
Autónomas de España.
El objetivo es conocer su morbilidad, mortalidad y los factores de
riesgo asociados a esta enfermedad.
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Resultados Resultados
Variables
•Tiempo de supervivencia. Tiempo transcurrido desde el momento del
diagnóstico hasta la muerte o hasta el 31-5-2005 (continúan vivos).
•Estado vital. Puede tomar dos valores: vivo o muerto. Los pacientes vivos son
considerados censuras.
•Sexo.
•Edad. Edad en el momento del diagnóstico.
< 30 años, 30-35 años, > 35 años
•Periodo de diagnóstico. Año de diagnóstico del SIDA.
1982-1992, 1993-1995, 1996-2001
•Provincia. Provincia de residencia en el momento del diagnóstico.
•Categoría de transmisión. Causa por la que se ha transmitido la enfermedad.
Heterosexual, Homosexual, UDVP, otros
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Resultados Resultados
9699 casosdiagnosticados 1982-2004
23 casossin fecha de fallec
1 casosin fecha de diag
11 casosfallec = diagn
19 casosfallec < diagn
879 casosdesp enero 2002
8766 casosdiagnosticados 1982-2001
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Resultados Resultados
Número de casos diagonosticados en Andalucía según sexo
04
03
02
01
00
99
98
97
96
95
94
93
92
91
90
89
88
87
86
85
84
83
82
1200
1000
800
600
400
200
0
Mujeres
Hombres
1994
1995
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Resultados Resultados
Características de los pacientes con SIDA en Andalucía, 82-04N (%)
Sexo Mujer 1366 15.6 Hombre 7400 84.4Edad Menos de 29 años 3041 34.9 30-34 años 3130 35.9 35 o más años 2554 29.3Estado vital Vivos 3396 38.7 Muertos 5370 61.3Periodo de diagnóstico 1982-1992 2343 26.7 1993-1995 2979 34.0 1996-2001 3444 39.3Provincia de residencia Almería 566 6.5 Cádiz 1837 21.0 Córdoba 600 6.8 Granada 776 8.9 Huelva 540 6.2 Jaén 409 4.7 Málaga 2273 25.9 Sevilla 1765 20.1Categoría de transmisión Heterosexual 1078 12.5 UDVP 6385 73.9 Homosexual 713 8.3 Otros 459 5.3
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Resultados Resultados
Distribución de la edad según sexo
Mujeres
71645954494439342924191050
Po
rce
nta
je
10
8
6
4
2
0
Hombres
757065605550454035302520151050
Po
rce
nta
je
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Media: 30 años Media: 33 años
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Resultados Resultados
Distribución del periodo de diagnóstico según sexo
Mujeres
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
Po
rce
nta
je
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Hombres
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
1985
1984
1983
1982
Po
rce
nta
je
16
14
12
10
8
6
4
2
0
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Resultados Resultados
Distribución del periodo de diagnóstico según sexo
96-0193-9582-92
Po
rce
nta
je
50
40
30
20
10
0
Sexo
Mujeres
Hombres
39
34
27
42
33
24
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Resultados Resultados
Distribución de la provincia según sexo
Sevilla
Mála
ga
Jaén
Huelv
a
Gra
nada
Córd
oba
Cádiz
Alm
erí
aPo
rce
nta
je
30
20
10
0
Sexo
Mujeres
Hombres
21
26
5
6
9
7
21
6
16
25
56
10
8
21
8
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Resultados Resultados
Distribución de la categoría de transmisión según sexo
Otr
os
UD
VP
Hom
osex
uale
s
Het
eros
exua
les
Po
rce
nta
je
80
60
40
20
0
Sexo
Mujeres
Hombres4
75
109 10
59
30
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Resultados Resultados
Supervivencia, total población
Total de los casos Valor I.C. 95%Media 102 mesesMediana 39 meses (36.4-41.7)Supervivencia al año 71 (70-72)Supervivencia a los 3 años 51 (50-52)Supervivencia a los 5 años 44 (43-45)
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Resultados Resultados
Supervivencia según sexo
Sexo 1 año 3 años 5 años
Hombres 70 (69-72) 50 (49-51) 43 (42-44)
Mujeres 74 (71-76) 57 (55-60) 52 (49-55)
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Resultados Resultados
Supervivencia según edadEdad 1 año 3 años 5 añosMenos de 30 años 75 (73-76) 54 (52-55) 45 (43-47)30-35 años 72 (70-73) 52 (51-54) 46 (44-47)Mas de 35 años 65 (63-67) 47 (45-49) 41 (39-43)
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Resultados Resultados
Supervivencia según periodo de diagnósticoPeriodo de diagnóstico 1 año 3 años 5 años1982-1992 72 (71-74) 46 (44-48) 35 (33-37)1993-1995 66 (64-68) 41 (39-43) 35 (33-36)1996-2001 74 (73-76) 64 (63-66) 59 (59-61)
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Resultados Resultados
Supervivencia según provinciaProvincia 1 año 3 años 5 añosAlmería 68 (64-72) 49 (45-53) 42 (38-46)Cádiz 73 (71-75) 53 (51-56) 47 (44-49)Córdoba 63 (59-67) 47 (43-51) 41 (37-45)Granada 75 (72-78) 57 (53-60) 48 (45-52)Huelva 71 (67-75) 48 (44-52) 43 (40-48)Jaén 72 (68-76) 54 (50-59) 47 (43-52)Málaga 68 (66-70) 45 (43-48) 38 (36-40)Sevilla 75 (73-77) 57 (54-59) 49 (47-52)
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Resultados Resultados
Supervivencia según categoría de transmisiónCategoría de transmisión 1 año 3 años 5 añosHeterosexuales 69 (67-72) 52 (49-55) 48 (45-51)Homosexuales 67 (63-70) 46 (42-49) 41 (37-45)UDVP 72 (71-73) 52 (51-53) 44 (43-46)Otros 67 (63-72) 53 (49-58) 47 (42-52)
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Resultados Resultados
Propiedad de riesgos proporcionalesEstadístico p-valor
Sexo 4.15 0.041Edad 18.74 <0.001Periodo diagnóstico 22.21 <0.001Provincia 3.10 0.078Global 62.85 <0.001
Sexo
Provincia
Edad
Periododiagnóstico
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Resultados Resultados
Modelo de supervivenciaVariable Coeficiente e.e. RR I.C. RR p-valorSexo Mujer - - 1 - - Hombre 0.17 0.040 1.19 (1.10-1.28) <0.001Edad Menores de 35 años - - 1 - - 30-35 años 0.13 0.033 1.14 (1.07-1.22) <0.001 Mayores de 35 años 0.34 0.036 1.41 (1.31-1.51) <0.001Periodo de diagnóstico 1996-2001 - - 1 - - 1993-1995 0.66 0.034 1.94 (1.82-2.08) <0.001 1982-1992 0.65 0.037 1.91 (1.76-2.05) <0.001Provincia Granada - - 1 - - Almería 0.22 0.071 1.24 (1.08-1.43) 0.002 Cádiz 0.02 0.057 1.02 (0.91-1.14) 0.770 Córdoba 0.16 0.0703 1.17 (1.02-1.34) 0.025 Huelva 0.14 0.072 1.15 (1.00-1.33) 0.046 Jaén 0.12 0.082 1.16 (0.96-1.32) 0.160 Málaga 0.24 0.054 1.28 (1.15-1.42) <0.001 Sevilla -0.07 0.058 0.93 (0.83-1.05) 0.240
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Discusión Discusión
• Ha mejorado sustancialmente la supervivencia tras la introducción del TARGA
(1996).
Se ha puesto de manifiesto en otros estudios:
- Lim (2005), Macrae (2005) en EEUU
- Severe (2005) en Haiti
- Matilda (2004) en Brasil
• En la literatura aparecen otros factores determinantes del tiempo de
supervivencia:
- CD4: tipo de células inmunes.
- Carga viral: determina la cantidad de ARN del virus del SIDA en sangre.
- Índice de Karfnosky: mide la capacidad del paciente para realizar trabajos
comunes.