UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD

ESCUELA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA CONTROL DE MEDICAMENTOS

NOMBRE: Jéssica Karina Ramírez Sarmiento

CURSO: 5to. “A”

FECHA: 30/05/2014

TRIMESTRE: I trimestre

DOCENTE: Dr. Carlos García

CONSULTA

METODOLOGÍA I

FABRICACIÓN DE CÁPSULA DE GELATINA DURA

La fabricación industrial de las cápsulas de gelatina dura comprende las siguientes etapas

(Fig. 2).

• Preparación de la solución concentrada de gelatina (30- 40% en peso) en agua

desmineralizada (60- 70oC).

• Formación de las cápsulas por inmersión en la solución de gelatina, mantenida a

temperatura constante (45-55oC), con punzones de acero inoxidable. Sobre la superficie de

punzones o moldes, se forma una película por gelificación.

• Secado de la película en estufas de desecación.

• Extracción y ensamblado de los cuerpos y las tapas secos.

Figura 2. Esquema de proceso de fabricación de las cápsulas de gelatina dura.

Para que no se separen fácilmente el cuerpo y la tapa de las cápsulas se han ideado diversos

sistemas de cierre, como:

• Sellado con una gota de gelatina o colocación de un precinto en la zona de contacto entre

cuerpo y tapa.

• Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix®, Coni-Snap® o Star- Lock®, consistentes en

la formación de hendiduras y protuberancias complementarias en el cuerpo y en la tapa de

la cápsula (Fig. 3)

Figura. 3 Sistema Cani-Snap, de cierre de cápsulas de gelatina dura

FORMULACIÓN DE CÁPSULAS DE GELATINA DURA

Las cápsulas de gelatina dura suelen contener productos en polvo, microgránulos, gránulos

o comprimidos; así como coadyuvantes. La única exigencia es que no reaccionen con la

gelatina o dañen la integridad de la cubierta capsular.

Para asegurar el buen deslizamiento del polvo, se suelen incorporar al principio activo

diversas sustancias auxiliares:

• Diluentes. Se incluyen lactosa, almidón, fosfato dicálcico, manitol y almidón de maíz

pregelatinizado.

• Deslizantes. Como el dióxido de silicio coloidal con una concentración optima

generalmente < 1.0%.

• Lubricantes. Como estearatos metálicos, talco, polietilenglicoles 4000 y 6000 y ácido

esteárico.

• Humectantes. Sólo cuando en la formulación aparece una sustancia hidrófoba, se agregan

humectantes adecuados tales como lauril sulfonatos, compuestos de amonio cuaternario,

polisorbato 80, etc., en pequeñas cantidades.

En ocasiones se pueden adicionar oxidantes y correctores organolépticos.

Influencia de la cápsula en la velocidad de disolución de la forma farmacéutica en el

lugar de absorción.

Las cápsulas son sustancias fisiológicamente indiferentes, el principio activo se va a

comportar igual en presencia de la cápsula o sin esta, este es el modo ideal del

comportamiento. La cápsula al desintegrarse puede ligar o aglomerar el polvo y retardar la

disolución o la absorción. Este fenómeno se ha constatado en el caso de coloides con carga

opuesta a la gelatina, para sustancias con afinidad a las proteínas, dando complejos que

pueden ser poco solubles y por lo tanto poco absorbentes

Compuesto por dos elementos fundamentales: el principio activo y los coadyuvantes que

pueden actuar como excipientes en cantidad suficiente. Los coadyuvantes normalmente

pertenecen al grupo de diluentes, humectantes, absorbentes o aditivos. Los adsorbentes son

usados para retener algo que pueda perjudicar al principio activo, los absorbentes son

sustancias que favorecen la absorción de una tercera, los coadyuvantes serán utilizados solo

cuando sea necesaria su presencia.

El principio activo es el eje de la formulación, con una acción terapéutica definida, acción

que no debe ser modificada. Hay que asegurar la eficacia, estabilidad y seguridad del

principio activo en la forma que lo preparemos.

En lo diluentes aparece la dificultad de dosificación debido a la dificultad del llenado, para

evitar estas dificultadas recomendamos los siguientes puntos:

Hay que determinar el volumen total de la formulación completa de la cápsula: principio

activo y coadyuvantes. Realizar las determinaciones reológicas de la mezcla de polvos

como son:

• Tamaño y Distribución de Partícula

• Forma del polvo o granulado

• Fluidez (Determinado por el ángulo de reposo)

• Densidad Verdadera y Aparente

• Velocidad de flujo

Todas estas características reológicas son importantes para no tener problemas durante el

llenado de las cápsulas en las Maquinas Llenadoras, si existiera problemas de fluidez es

recomendable el uso de lubricantes.

Los lubricantes son coadyuvantes farmacéuticos que incrementan las propiedades de flujo

de las partículas como el dióxido de silicio coloidal, talco, estearatos, etc. Su acción puede

ocurrir por la combinación de dos o más de los siguientes mecanismos:

- Eliminan la carga estática externa de las partículas.

- Cubren la superficie rugosa de las partículas haciendo que disminuya la fricción y

rugosidad de estas.

- Aumentan la adsorción de gases y vapores de las partículas.

- Evita la cohesión y fricción entre las partículas al reducir las fuerzas de interacción de

Vander Waals.

Selección del lubricante: En términos generales los factores a tener en cuenta para

seleccionar los lubricantes son la afinidad física y química por el polvo o granulado, grado

de mezclado, proporción y contenido de humedad de los materiales.

Un requisito fundamental es que el lubricante debe tener un tamaño de partícula muy

pequeño para que este sea capaz de cubrir completamente las rugosidades de superficie de

las partículas.

Sabiendo el volumen hay que decidir el tamaño de la cápsula a utilizar. (Fig.4)

Fig. 4 Tamaños y volúmenes de las Cápsulas de Gelatina Dura comercializadas.

Problemas en el llenado

• Tener un volumen de polvo superior al tamaño.

• Tener un volumen igual

• Tener un volumen inferior

Cuando el polvo supera al tamaño de la cápsula, y si las características del polvo no

impiden que se comprima puede hacerse hasta el volumen deseado, pero la compresión

puede modificar el tamaño de partícula y aparecer transiciones polimórficas e incluso puede

modificar la solubilidad. Si el volumen es igual al tamaño no hay problema; si el volumen

es inferior al tamaño colocar una sustancia coadyuvante cuya misión será el completado de

la cápsula. Habrá que elegir el más inerte: lactosa o almidón.

Homogenización de la preparación. En las formas orales, aparecen dificultades.

Homogeneizar, es la distribución uniforme del principio activo en el seno de la preparación.

Si tomamos muestras, todas ellas deben tener la misma composición, habrá que verificar

que exista uniformidad de contenido, con lo que habrá buena dosificación.

Llenado de cápsulas.

Hemos de evitar la ayuda del deslizante, aunque este es imprescindible cuando se llenan

por procedimientos mecánicos. El llenado se realiza en las Maquinas Encapsuladoras.

Etapas de Manufactura

En el siguiente diagrama de flujo (Fig. 5) se resume el proceso de producción de llenado de

cápsulas a nivel industrial.

Equipos (Maquinas Encapsuladoras)

Las maquinas encapsuladoras utilizadas para la producción industrial se denominan

llenadoras y cerradoras de cápsulas, y las hay naturalmente de diversos tipos. (Fig. 6)

Figura 6. Maquina Llenadora de Cápsulas de Gelatina Dura

Diagrama de Flujo de Llenado

En este diagrama presentamos de una manera sencilla los pasos para el llenado de cápsulas

(Fig. 7 ).

Figura 7. Diagrama de Flujo de Llenado de Cápsulas.

CONTROLES DE CALIDAD

Los controles que deben hacer a las cápsulas como producto terminado son:

• Apariencia

• Color

• Olor

• Ensayo

• pH

• Desintegración

• Disolución

• Humedad

• Límite microbiano

METODOLOGÍA II

ELABORACIÓN GALÉNICA DE CAPSULAS DE GELATINA DURA

Las preparaciones clásicas se siguen elaborando en la actualidad. Sin embargo, como

regla general, para elaborar un preparado o un medicamento a base de plantas,

normalmente se tiene que tratar previamente el material vegetal con el fin de conseguir una

materia prima adecuada para la fabricación de medicamentos. Los procesos que se suelen

realizar para preparar una droga pueden ser los siguientes:

A. Desecación.

La desecación favorece la conservación adecuada del material. Como ya vimos, consiste en

eliminar el agua, por lo que los procesos metabólicos de descomposición celular no pueden

continuar.

B. Pulverización.

Sirve para homogeneizar el tamaño de partícula y mejorar la elaboración de medicamentos.

Favorece la liberación de los principios activos desde la droga, al aumentar la superficie de

contacto y romper las estructuras celulares. Los productos resultantes pueden ser trociscos

de las drogas o polvos.

C. Tamización.

Tras la pulverización del material, se obtienen partículas de muy distinto tamaño. Para

obtener las partículas de unas dimensiones determinadas, se deben separar del resto. Para

ello, se trabaja con tamices de luz de malla decreciente, que separan las partículas de la

droga en fracciones de tamaño.

D. Mezclado.

Los medicamentos a base de plantas medicinales pueden estar constituidos por una sola

droga vegetal o mezclas de distintas drogas que potencien o complementen su acción.

También se pueden añadir excipientes. Para ello se debe realizar un mezclado homogéneo y

adecuado de los distintos componentes.

E. Extracción.

Existen multitud de productos elaborados con extractos de plantas. Un extracto es un

preparado de la droga vegetal que contiene sólo aquellos principios activos solubles en el

medio extractivo utilizado. Los extractos se preparan de forma general poniendo en

contacto la droga con un disolvente. En el disolvente quedarán los principios activos

solubles de la droga. Una vez obtenido un extracto, se puede emplear directamente como

medicamento o se puede preparar una forma farmacéutica con él.

MATERIAS PRIMAS

La materia prima principal utilizada en la elaboración de las cápsulas es gelatina disuelta en

agua desmineralizada. Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes, según el uso previsto

de las cápsulas, son los plastificantes, colorantes, conservantes, humectantes y materiales

gastrorresistentes. La gelatina se obtiene hirviendo en agua piel y huesos de animales. La

viscosidad y el poder gelificante o consistencia de la gelatina son dos propiedades

esenciales para la fabricación de las cápsulas.

Los plastificantes proporcionan la elasticidad y la flexibilidad de las cápsulas. Las de

gelatina dura tienen menos de un 5%, y las de gelatina blanda, entre un 20% y un 40%. La

glicerina es uno de los plastificantes más utilizados.

Los colorantes se utilizan para colorear las cápsulas o como opacificantes. Los más

frecuentes son la eritrosina, la indigotina o índigo carmín y el amarillo de quinolina.

También se utilizan pigmentos como el óxido de hierro negro, rojo o amarillo.

Los conservantes se añaden para prevenir el crecimiento bacteriano y fúngico durante la

fabricación. Destacan el dióxido de azufre y los parabenos.

Los humectantes sirven para facilitar la aplicación de los moldes de las cápsulas en la

fabricación y para favorecer la disgregación de éstas en el estómago. El más utilizado es el

laurilsulfato de sodio.

Los materiales gastrorresistentes se utilizan para controlar la liberación intestinal de las

cápsulas. Mezclados con la gelatina, proporcionan una cubierta entérica. Como materiales

entéricos pueden mencionarse los derivados de la celulosa y los copolímeros acrílicos.

CÁPSULAS DE GELATINA DURA

Las cápsulas de gelatina dura (rígidas) están constituidas por dos valvas cilíndricas,

llamadas cuerpo o caja la más larga y en la que se aloja el fármaco, y tapa, tapadera o

cabeza la que hace de cierre de la cápsula. Se utilizan ocho tamaños distintos de cápsula,

numerados del 000 (el mayor) al 5 (el más pequeño).

PROCEDIMIENTO DE FABRICACION

Se pesaron las cantidades correspondientes, para un lote, de cada ingrediente mencionadas

en la tabla.

Cada una de estas fue tamizada por separado con la malla del número 40. Al término de

esta operación se procedió al mezclado de éstas en un mezclador de pantalón, durante 10

minutos.

Posteriormente se procedió a humectar la mezcla completa, incorporando el colorante. La

humectación de los polvos se realizó con una solución de goma acacia al 10%

peso/volumen, la cual se realizó en una charola.

Después de haber humectado los polvos se tamizó la pasta húmeda por malla #10 para la

obtención de un granulado.

Luego de obtener el granulado, éste se secó en una estufa a 60°C, durante 55 minutos,

aproximadamente.

El granulado fue tamizado por malla #20. Y posteriormente se le agregaron 8.43 g de

estearato de magnesio, que había sido tamizado previamente por malla #20.

Se procedió a llenar las cápsulas.

Justificación de Ingredientes:

La elección del diluyente está basada en la compatibilidad físico química y en la

biodisponibilidad.

Se emplean: almidón y derivados, sacarosa, lactosa, celulosa, sales de Ca, silicatos, ácido

bórico. Para comenzar una preformulación partimos siempre de que los principios activos

son aerófilo y ver si funciona la mezcla clásica: 1/4 almidón + 3/4 lactosa

El almidón es un polisacárido de reserva alimenticia predominante en las plantas, y

proporciona el 70-80% de las calorías consumidas por los humanos de todo el mundo.

(C6H10O5) x, inodoro e insípido, en forma de grano o polvo, abundante en las semillas de

los cereales y en los bulbos y tubérculos. Las moléculas de almidón están compuestas de

cientos o miles de átomos, que corresponden a los distintos valores de x, de la fórmula

anterior, y que van desde unos cincuenta a varios miles.

El almidón se diferencia de todos los demás carbohidratos en que, en la naturaleza se

presenta como complejas partículas discretas (gránulos). Los gránulos de almidón son

relativamente densos, insolubles y se hidratan muy mal en agua fría. Pueden ser

dispersados en agua, dando lugar a la formación de suspensiones de baja viscosidad que

pueden ser fácilmente mezcladas y bombeadas, incluso a concentraciones mayores del

35%.Los dos almidones de maíz comúnmente conocidos como ricos en amilasa que existen

comercialmente poseen contenidos aparentes de masa alrededor del 52% y del 70-75%.

La lactosa es un disacárido formado por la unión de una glucosa y una galactosa.

• Concretamente intervienen una ß-galactopiranosa y una ß-glucopiranosa unida por los

carbonos 1 y 4 respectivamente. Al formarse el enlace entre los dos monosacáridos se

desprende una molécula de agua.

• A la lactosa se le llama también azúcar de la leche ya que aparece en la leche de las

hembras de los mamíferos en una proporción del 4-5%.

• Cristaliza con una molécula de agua de hidratación, con lo que su fórmula es:

C12H22O11•H2O, luego se la puede también llamar lactosa monohidrato.

• Su peso molecular es 360,32 g/mol Molécula de lactosa, descompuesta en glucosa y en

galactosa.

El PVP es un polímero sintético de la vinilpirrolidinona que actúa como un surfactante no

iónico. Es un polímero higroscópico amorfo, suministrado como polvo blanco de flujo libre

con olor característico débil o en solución acuosa.

La gran aceptación comercial de este compuesto radica en su compatibilidad biológica, baja

toxicidad, características de formación de películas adhesivas, su capacidad para formar

complejos y su comportamiento inerte a formar las sales, los ácidos y la degradación

térmica.

PRUEBAS SUGERIDAS PARA CAPSULAS

Dureza (tensión estática)

Es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente a la capsula hasta fracturarla. Una

capsula requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para

soportar el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque,

distribución y uso; sobre todo para asegurar que el recubrimiento sea resistente para evitar

perdida de fármaco. Se utilizan aparatos para medir la fuerza requerida para romper la

tableta en la prueba de tensión diametral o fuerza de rompimiento diametral.

Apariencia.

El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del

paciente.

Por tanto el color debe ser uniforme de lote a lote. El paciente y los distribuidores asocian

la falta de uniformidad en el color como un acabado no estético y como falta de

uniformidad de contenido. Como el ojo tiene una limitada capacidad de memoria del color,

no puede precisamente definir un color ni hallar pequeñas diferencias de color de dos

sustancias similares. Por lo tanto la gente percibe el mismo color diferentemente, y una

misma persona describirá el mismo color diferentemente en diferentes ocasiones. Ahora se

utiliza el fotómetro de microreflectancia para medir la uniformidad del color y el brillo en

la superficie de las capsulas

Variación de peso:

La prueba de variación de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el contenido

del fármaco dentro de las tabletas comprende del 50-100% del peso de tabletas. La

variación de peso se debe a problemas de granulación y problemas mecánicos. El peso de

las tabletas se determina por la geometría de la matriz y los punzones, además de la

capacidad de flujo del granulado que puede causar llenados intermitentes de las matrices. El

mal mezclado del aglutinante influye también. Si el tamaño del gránulo es muy grande

influye negativamente en el llenado de las matrices. Si el granulado tiene un amplio tamaño

de distribución de partícula, tendrán localizadas no uniformidades y estratificación (poco

mezclado o mucha vibración) en la tolva. Pequeñas diferencias en la longitud del punzón, y

suciedad interior puede causar también variación de peso. Otras causas de la variación de

peso son:

• Tamaño y forma irregular del granulado

• Exceso de finos

• Humedad excesiva

Para el ensayo, la cantidad de capsulas tomadas dependerá de la exactitud y precisión del

método analítico. En general se necesitan 10 capsulas.

Friabilidad (tensión dinámica)

Se relaciona con la capacidad de las capsulas para resistir los golpes y abrasión sin que se

desarmen durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del

paciente.

Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando

suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de

dosis.

Antiguamente la prueba de friabilidad se hacía agitando las capsulas por pocos segundos

dentro de un recipiente y estas no debían mostrar abertura de la capsula.

Existe otro tipo de ensayo poco usado de tensión dinámica el cual consiste de dejar caer

desde un metro de altura cada capsula sobre una superficie dura y firme, aquí el porcentaje

de pérdida nunca podrá ser superior al 3%. Esta prueba tiene en cuenta al usuario ya que el

10% de las capsulas sufren caídas en casa.

Desintegración

La desintegración es el estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los

fragmentos de recubrimiento insoluble o cápsulas permanece en la malla del equipo como

una masa suave. La desintegración sirve al fabricante como guía en la preparación de de

una fórmula óptima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la uniformidad de

lote a lote. Si se desintegra una cápsula no quiere decir que el fármaco se vaya a disolver.

El equipo de desintegración según la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas de

largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz # 10 (1700µM) o 8 (2000µM). En

cada cilindro se coloca una capsula y la canasta se sumerge en un beaker de 1L con agua,

fluido gástrico o fluido intestinal simulado a 37+/- 2°C. Durante el movimiento de vaivén

(30 veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5 cm de la superficie y 2.5 cm del fondo

del beaker. Los discos se utilizan para evitar que las capsulas floten.

Al final (30 minutos) todas las partículas deben pasar por el tamiz # 10

BIBLIOGRAFÍA

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