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PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE
PRESCRIPCIÓN
Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para
utilizar TECFIDERA de manera segura y eficaz. Consulte la información
de prescripción completa de TECFIDERA.
TECFIDERA® (dimetilfumarato) cápsulas de liberación retardada, para
uso oral
Aprobación inicial en los EE. UU.: 2013
____________
CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES ____________
Dosificación y administración, análisis de sangre previos al inicio
del tratamiento (2.2) 1/2017
Advertencias y precauciones, LMP (5.2) 12/2017 Advertencias y precauciones, daño hepático (5.4) 1/2017
____________________ INDICACIONES Y USO
___________________
TECFIDERA está indicado para el tratamiento de pacientes con formas
recurrentes de esclerosis múltiple (1)
_____________ DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
____________
• Dosis inicial: 120 mg dos veces al día, por vía oral, durante 7 días (2.1)
• Dosis de mantenimiento después de los 7 días: 240 mg dos veces al día, por
vía oral (2.1) • Tome las cápsulas de TECFIDERA enteras e intactas. No las triture ni las
mastique, ni tampoco espolvoree el contenido de la cápsula sobre alimentos (2.1) • Tome TECFIDERA con o sin alimentos (2.1)
__________ FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES
__________
Cápsulas de liberación retardada: 120 mg y 240 mg (3)
__________________ CONTRAINDICACIONES
___________________
Hipersensibilidad confirmada al dimetilfumarato o a alguno de los excipientes de TECFIDERA. (4)
_____________ ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
_____________
• Anafilaxia y angioedema: si se producen, descontinúe la toma de TECFIDERA y no la reanude. (5.1)
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): ante el primer signo o
síntoma sugestivo de LMP, suspenda la toma de TECFIDERA. (5.2) • Linfopenia: realice un hemograma completo (CBC, por sus siglas en inglés),
incluido un recuento de linfocitos, antes de iniciar el tratamiento con
TECFIDERA, después de transcurridos 6 meses y, luego, cada 6 a 12 meses. Contemple interrumpir el tratamiento con TECFIDERA si el recuento de linfocitos
<0.5 x 109/L persiste durante más de seis meses. (5.3)
• Daño hepático: realice un análisis de las concentraciones séricas de las aminotransferasas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total antes de iniciar
la administración de TECFIDERA y durante el tratamiento, según las
indicaciones médicas. Descontinúe el tratamiento con TECFIDERA si se sospecha un daño hepático clínicamente significativo provocado por
TECFIDERA. (5.4)
__________________ REACCIONES ADVERSAS
__________________
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10% y ≥2% que con el
placebo) fueron rubor, dolor abdominal, diarrea y náuseas. (6.1)
Para denunciar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS,
comuníquese con Biogen al 1-800-456-2255 o con la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) al 1-800-FDA-
1088 o a través de www.fda.gov/medwatch.
____________ USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
____________
Embarazo: en función de los datos obtenidos en animales, puede provocar
daño fetal. (8.1)
Consulte la sección 17 para obtener INFORMACIÓN DE
ASESORAMIENTO AL PACIENTE y la documentación del producto
para el paciente aprobada por la FDA. Revisado: 12/2017
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*
1 INDICACIONES Y USO
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Información sobre la dosificación
2.2 Análisis de sangre previos al inicio del tratamiento
3 FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES
4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Anafilaxia y angioedema
5.2 Leucoencefalopatía multifocal progresiva
5.3 Linfopenia
5.4 Daño hepático
5.5 Rubor
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
6.2 Experiencia poscomercialización
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
8.2 Lactancia
8.4 Uso en pacientes pediátricos
8.5 Uso en pacientes geriátricos
10 SOBREDOSIS
11 DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinámica
12.3 Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad
13.2 Toxicología y farmacología en animales
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO
17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE
*Las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa no se enumeran.
This is a courtesy Spanish translation. For prescribing decisions, please refer to official approved labeling.
Esta una traducción al español de cortesía. En caso de decisiones relativas a la prescripción, consulte la ficha técnica oficial aprobada.
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
1 INDICACIONES Y USO
TECFIDERA está indicado para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes de esclerosis
múltiple.
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Información sobre la dosificación
La dosis inicial de TECFIDERA es de 120 mg dos veces al día por vía oral. Después de 7 días, la
dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento de 240 mg dos veces al día por vía oral.
Pueden contemplarse disminuciones temporales de la dosis a 120 mg dos veces al día en
personas que no toleren la dosis de mantenimiento. En un plazo de 4 semanas, debe reanudarse la
dosis recomendada de 240 mg dos veces al día. Debe contemplarse la suspensión del tratamiento
con TECFIDERA en pacientes que no toleren la reanudación de la dosis de mantenimiento.
Puede disminuirse la incidencia del rubor mediante la administración de TECFIDERA junto con
alimentos. Como alternativa, la toma de una aspirina con recubrimiento no entérico (hasta una
dosis de 325 mg) 30 minutos antes de la toma de TECFIDERA puede disminuir la incidencia o
la intensidad del rubor [consulte Farmacología clínica (12.3)].
La cápsula de TECFIDERA debe tragarse entera e intacta. La cápsula de TECFIDERA no debe
triturarse ni masticarse, y el contenido no debe espolvorearse sobre alimentos. TECFIDERA
puede tomarse con o sin alimentos.
2.2 Análisis de sangre previos al inicio del tratamiento
Realice un hemograma completo (CBC), incluido un recuento de linfocitos, antes de iniciar el
tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (5.3)].
Realice un análisis de las concentraciones séricas de las aminotransferasas, la fosfatasa alcalina y
la bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento con TECFIDERA [consulte Advertencias y
precauciones (5.4)].
3 FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES
TECFIDERA se comercializa en forma de cápsulas duras de gelatina de liberación retardada que
contienen 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato. Las cápsulas de 120 mg tienen una tapa verde y
cuerpo blanco. En el cuerpo, llevan la impresión "BG-12 120 mg" en tinta negra. Las cápsulas de
240 mg tienen una tapa verde y cuerpo verde. En el cuerpo, llevan la impresión "BG-12 240 mg"
en tinta negra.
4 CONTRAINDICACIONES
TECFIDERA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad confirmada al
dimetilfumarato o a alguno de los excipientes de TECFIDERA. Las reacciones han incluido
anafilaxia y angioedema [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Anafilaxia y angioedema
TECFIDERA puede causar anafilaxia y angioedema después de la primera dosis o en cualquier
momento durante el tratamiento. Los signos y los síntomas han incluido dificultad para respirar,
urticaria e inflamación de la garganta y la lengua. Debe indicarse a los pacientes que
descontinúen el tratamiento con TECFIDERA y busquen atención médica de inmediato en caso
de presentar signos y síntomas de anafilaxia o angioedema.
5.2 Leucoencefalopatía multifocal progresiva Se ha producido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con EM tratados
con TECFIDERA. La LMP es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus JC
(VJC) que, por lo general, solo se produce en pacientes inmunocomprometidos y que usualmente
provoca la muerte o una discapacidad grave. Se produjo un caso mortal de LMP en un paciente
que recibió TECFIDERA durante 4 años mientras participaba en un ensayo clínico. Durante el
ensayo clínico, el paciente presentó linfopenia prolongada (recuentos de linfocitos
predominantemente <0.5 x 109/L durante 3.5 años) mientras tomaba TECFIDERA [consulte
Advertencias y precauciones (5.3)]. El paciente no tenía ninguna otra afección médica sistémica
identificada que produjera un compromiso del funcionamiento del sistema inmunitario ni había
sido tratado anteriormente con natalizumab, que tiene una asociación conocida a la LMP. El
paciente tampoco estaba tomando ningún inmunodepresor ni inmunomodulador de forma
simultánea.
La LMP también se ha producido durante la poscomercialización en presencia de linfopenia
(<0.8 x 109/L) persistente durante más de 6 meses. Si bien el papel de la linfopenia en estos casos
es incierto, la mayoría de los casos se produjeron en pacientes con recuentos de linfocitos <0.5 x
109/L.
Ante el primer signo o síntoma sugestivo de LMP, suspenda el tratamiento con TECFIDERA y
realice una evaluación diagnóstica adecuada. Los síntomas típicos asociados con la LMP son
diversos, progresan durante días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo
o torpeza de las extremidades, alteraciones en la visión y cambios en el pensamiento, la memoria
y la orientación que producen confusión y cambios en la personalidad.
Los hallazgos de la resonancia magnética (RM) pueden ser evidentes antes de presentarse signos
o síntomas clínicos. Se han informado casos de LMP, diagnosticados en función de los hallazgos
de la RM y de la detección de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo en ausencia de signos
o síntomas clínicos específicos de la LMP, en pacientes tratados con otros medicamentos contra
la EM asociados a la LMP. Muchos de estos pacientes luego presentaron síntomas de la LMP.
Por lo tanto, puede ser útil monitorizar al paciente mediante RM en busca de signos sugestivos
de LMP, y los hallazgos sospechosos deben impulsar una mayor investigación para poder
realizar un diagnóstico precoz de LMP en caso de estar presente. Se ha informado una menor
morbimortalidad relacionada con la LMP tras la suspensión de otro medicamento contra la EM
asociado a la LMP en pacientes con LMP que, inicialmente, no presentaban síntomas, en
comparación con aquellos pacientes con LMP que presentaban signos y síntomas clínicos
característicos al momento del diagnóstico. Se desconoce si estas diferencias se deben a la
detección precoz y a la suspensión del tratamiento contra la EM o a diferencias en la enfermedad
en estos pacientes.
5.3 Linfopenia
TECFIDERA puede disminuir los recuentos de linfocitos. En los ensayos sobre EM controlados
con placebo, los recuentos medios de linfocitos disminuyeron en aproximadamente un 30%
durante el primer año de tratamiento con TECFIDERA y luego permanecieron estables. Cuatro
semanas después de suspender el tratamiento con TECFIDERA, los recuentos medios de
linfocitos aumentaron, pero no retornaron a los valores iniciales. El 6% de los pacientes tratados
con TECFIDERA y <1% de los pacientes tratados con el placebo presentaron recuentos de
linfocitos <0.5 x 109/L (límite inferior de la normalidad 0.91 x 10
9/L). La incidencia de
infecciones (60% frente a 58%) y de infecciones graves (2% frente a 2%) fue similar en los
pacientes tratados con TECFIDERA o con el placebo, respectivamente. No hubo una mayor
incidencia de infecciones graves observada en pacientes con recuentos de linfocitos <0.8 x 109/L
o <0.5 x 109/L en los ensayos clínicos controlados, si bien un paciente en un estudio de
ampliación contrajo LMP en presencia de linfopenia prolongada (recuentos de linfocitos
predominantemente <0.5 x 109/L durante 3.5 años) [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].
En ensayos clínicos controlados y no controlados, el 2% de los pacientes presentaron recuentos
de linfocitos <0.5 x 109/L durante al menos seis meses, y en este grupo la mayoría de los
recuentos de linfocitos permanecieron <0.5 x 109/L con la continuación del tratamiento.
TECFIDERA no se ha estudiado en pacientes con recuentos de linfocitos bajos preexistentes.
Realice un CBC, incluido un recuento de linfocitos, antes de iniciar el tratamiento con
TECFIDERA, 6 meses después de iniciar el tratamiento y, luego, cada 6 a 12 meses y según esté
clínicamente indicado. Contemple interrumpir el tratamiento con TECFIDERA en pacientes con
recuentos de linfocitos menores de 0.5 x 109/L persistentes durante más de seis meses. Dada la
posibilidad de demora en la recuperación de los recuentos de linfocitos, continúe obteniendo
recuentos de linfocitos hasta su recuperación si se suspende permanente o temporalmente el
tratamiento con TECFIDERA debido a la linfopenia. Contemple suspender el tratamiento en
pacientes con infecciones graves hasta su resolución. Las decisiones respecto de reanudar o no el
tratamiento con TECFIDERA deben individualizarse en función de las circunstancias clínicas.
5.4 Daño hepático
Se han informado casos clínicamente significativos de daño hepático en pacientes tratados con
TECFIDERA durante la poscomercialización. El inicio ha oscilado entre unos pocos días hasta
varios meses después de iniciar el tratamiento con TECFIDERA. Se han observado signos y
síntomas de daño hepático, incluido el aumento de las aminotransferasas séricas a
concentraciones mayores de 5 veces el límite superior de la normalidad, así como una elevación
de la bilirrubina total a más de 2 veces el límite superior de la normalidad. Estas anomalías se
resolvieron al descontinuar el tratamiento. Algunos casos requirieron hospitalización. Ninguno
de los casos informados produjo insuficiencia hepática, trasplante de hígado o muerte. Sin
embargo, la combinación de nuevas elevaciones de las aminotransferasas séricas con mayores
concentraciones de bilirrubina provocada por daño hepatocelular medicamentoso es un factor
pronóstico importante de daño hepático grave que podría provocar insuficiencia hepática aguda,
trasplante de hígado o muerte en algunos pacientes.
Se observaron elevaciones de las transaminasas hepáticas (la mayoría, no mayores de 3 veces el
límite superior de la normalidad) durante los ensayos controlados [consulte Reacciones adversas
(6.1)].
Realice un análisis de las concentraciones séricas de las aminotransferasas, la fosfatasa alcalina
(FA) y la bilirrubina total antes del tratamiento con TECFIDERA y durante este, según las
indicaciones médicas. Descontinúe el tratamiento con TECFIDERA si se sospecha un daño
hepático clínicamente significativo provocado por TECFIDERA.
5.5 Rubor
TECFIDERA puede causar rubor (p. ej., calor, enrojecimiento, comezón y/o sensación de
quemazón). En los ensayos clínicos, el 40% de los pacientes tratados con TECFIDERA
presentaron rubor. Los síntomas de rubor generalmente comenzaron poco después de iniciar el
tratamiento con TECFIDERA y tendieron a mejorar o resolverse con el tiempo. En la mayoría de
los pacientes que presentaron rubor, este fue de intensidad leve o moderada. El 3% de los
pacientes descontinuaron el tratamiento con TECFIDERA debido al rubor, y <1% presentó
síntomas graves de rubor que no pusieron en riesgo la vida, pero requirieron hospitalización. La
administración de TECFIDERA junto con alimentos podría reducir la incidencia de rubor. Como
alternativa, la toma de una aspirina con recubrimiento no entérico (hasta una dosis de 325 mg) 30
minutos antes de la toma de TECFIDERA puede disminuir la incidencia o la intensidad del rubor
[consulte Dosificación y administración (2.1) y Farmacología clínica (12.3)].
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas importantes se describen en otras secciones de la ficha
técnica:
• Anafilaxia y angioedema [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].
• Linfopenia [consulte Advertencias y precauciones (5.3)].
• Daño hepático [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].
• Rubor [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas, los índices de
reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse de
manera directa con los índices observados en ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no
reflejar los índices observados en la práctica clínica.
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10% y ≥2% más que con el placebo)
observadas con el uso de TECFIDERA fueron rubor, dolor abdominal, diarrea y náuseas.
Reacciones adversas en ensayos clínicos controlados con placebo
En los dos estudios bien controlados que demostraron la eficacia, 1529 pacientes recibieron
TECFIDERA con una exposición global de 2244 años-persona [consulte Estudios clínicos (14)].
Las reacciones adversas presentadas en la siguiente tabla se basan en información de seguridad
de 769 pacientes tratados con TECFIDERA de 240 mg dos veces al día y 771 pacientes tratados
con el placebo.
Tabla 1: Reacciones adversas en los estudios 1 y 2 informadas para TECFIDERA de
240 mg dos veces al día con una incidencia ≥2% mayor que con el placebo
TECFIDERA
N = 769
%
Placebo
N = 771
%
Rubor 40 6
Dolor abdominal 18 10
Diarrea 14 11
Náuseas 12 9
Vómitos 9 5
Prurito 8 4
Sarpullido 8 3
Albúmina en orina 6 4
Eritema 5 1
Dispepsia 5 3
Aumento de la aspartato-
aminotransferasa
4 2
Linfopenia 2 <1
Gastrointestinales
TECFIDERA provocó eventos GI (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y
dispepsia). La incidencia de los eventos GI fue superior al principio del tratamiento
(principalmente en el mes 1) y, por lo general, disminuyó con el tiempo en pacientes tratados con
TECFIDERA en comparación con el placebo. El 4% de los pacientes tratados con TECFIDERA
y menos del 1% de los pacientes tratados con el placebo descontinuaron el tratamiento debido a
eventos GI. La incidencia de eventos GI graves fue del 1% en pacientes tratados con
TECFIDERA.
Transaminasas hepáticas
Se observó un aumento de la incidencia de elevaciones de las transaminasas hepáticas en
pacientes tratados con TECFIDERA, principalmente durante los primeros seis meses de
tratamiento, y la mayoría de los pacientes con elevaciones presentaron concentraciones <3 veces
el límite superior de la normalidad (LSN) durante los ensayos controlados. Las elevaciones de la
alanina-aminotransferasa y la aspartato-aminotransferasa ≥3 veces el LSN se produjeron en una
pequeña cantidad de pacientes tratados tanto con TECFIDERA como con el placebo y fueron
equilibradas entre los grupos. No hubo elevaciones de las transaminasas ≥3 veces el LSN con
elevaciones simultáneas de la bilirrubina total >2 veces el LSN. Las suspensiones debidas a
transaminasas hepáticas elevadas fueron <1% y fueron similares en los pacientes tratados con
TECFIDERA o con el placebo.
Eosinofilia
Se observó un aumento transitorio en los recuentos medios de eosinófilos durante los primeros 2
meses de tratamiento.
Reacciones adversas en estudios controlados con placebo y no controlados
En estudios clínicos controlados con placebo y no controlados, un total de 2513 pacientes han
recibido TECFIDERA y se les ha dado seguimiento durante períodos de hasta 4 años, con una
exposición global de 4603 años-persona. Aproximadamente 1162 pacientes han recibido más de
2 años de tratamiento con TECFIDERA. El perfil de reacciones adversas de TECFIDERA en los
estudios clínicos no controlados concordó con el de la experiencia en los ensayos clínicos
controlados con placebo.
6.2 Experiencia poscomercialización
Se identificó la siguiente reacción adversa durante el uso poscomercialización de TECFIDERA.
Como estas reacciones se informan de manera voluntaria a partir de una población de tamaño
indeterminado, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia o determinar
una relación causal con la exposición al fármaco.
Se han informado anomalías en el funcionamiento hepático (elevaciones en las transaminasas ≥ 3
veces el LSN con elevaciones simultáneas en la bilirrubina total >2 veces el LSN) tras la
administración de TECFIDERA en la experiencia poscomercialización [consulte Advertencias y
precauciones (5.4)].
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Registro de exposición durante el embarazo
Hay un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los desenlaces del embarazo
en mujeres expuestas a TECFIDERA durante la gestación. Aconseje a las pacientes inscribirse
llamando al 1-866-810-1462 o visitando www.tecfiderapregnancyregistry.com.
Resumen de riesgos
No hay datos adecuados sobre el riesgo para el desarrollo asociado al uso de TECFIDERA en
embarazadas. En animales, se observaron efectos adversos sobre la supervivencia de las crías, el
crecimiento, la maduración sexual y el funcionamiento neuroconductual al administrar
dimetilfumarato (DMF) durante la preñez y la lactancia en dosis clínicamente pertinentes
[consultar Datos].
En la población general de los EE. UU., el riesgo inicial estimado de defectos congénitos
importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente confirmados es del 2% al 4% y
del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo inicial de defectos congénitos
importantes y abortos espontáneos para la población indicada.
Datos
Datos en animales
En ratas que recibieron DMF por vía oral (25, 100, 250 mg/kg/día) durante toda la
organogénesis, se observó toxicidad embriofetal (disminución del peso corporal fetal y demora
en la osificación) con la dosis más alta evaluada. Esta dosis también produjo signos de toxicidad
materna (disminución del peso corporal). La exposición plasmática (ABC) al
monometilfumarato (MMF), el principal metabolito circulante, con la dosis sin efecto es de
aproximadamente tres veces la exposición en humanos a la dosis recomendada para seres
humanos (RHD, por sus siglas en inglés) de 480 mg/día. En conejos que recibieron DMF por vía
oral (25, 75 y 150 mg/kg/día) durante toda la organogénesis, se observó embrioletalidad y
disminución del peso corporal materno con la dosis más alta evaluada. El ABC plasmática del
MMF con la dosis sin efecto es de aproximadamente 5 veces la observada en seres humanos con
la RHD.
La administración oral de DMF (25, 100 y 250 mg/kg/día) en ratas durante toda la organogénesis
y la lactancia produjo un aumento de la letalidad, disminuciones persistentes en el peso corporal,
demora en la maduración sexual (crías machos y hembras) y disminución del peso testicular con
la dosis más alta evaluada. Se observó deficiencia neuroconductual con todas las dosis. No se
identificó ninguna dosis sin efecto respecto de la toxicidad sobre el desarrollo. La dosis más baja
evaluada se relacionó con un ABC plasmática del MMF menor que la observada en seres
humanos con la RHD.
8.2 Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de DMF o MMF en la leche humana. Se desconocen los efectos
sobre los bebés alimentados con leche materna y sobre la producción de leche.
Deben considerarse los beneficios de la lactancia para el desarrollo y la salud, junto con la
necesidad clínica de TECFIDERA de la madre y todo efecto adverso posible del fármaco o de la
enfermedad materna subyacente sobre el lactante.
8.4 Uso en pacientes pediátricos
No se ha determinado la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos.
8.5 Uso en pacientes geriátricos
Los estudios clínicos realizados con TECFIDERA no incluyeron una cantidad suficiente de
pacientes de 65 años y más como para determinar si responden de manera diferente que los
pacientes más jóvenes.
10 SOBREDOSIS
Se han informado casos de sobredosis de TECFIDERA. Los síntomas descritos en estos casos
fueron compatibles con el perfil conocido de eventos adversos de TECFIDERA.
No hay intervenciones terapéuticas conocidas que mejoren la eliminación de TECFIDERA, ni
tampoco un antídoto conocido. En caso de sobredosis, inicie el tratamiento sintomático según
esté clínicamente indicado.
11 DESCRIPCIÓN
TECFIDERA contiene dimetilfumarato, que también se conoce por su denominación química,
dimetil (E) butenedioato, (C6H8O4). Tiene la siguiente estructura:
El dimetilfumarato es un polvo entre blanco y blanquecino que es altamente hidrosoluble y tiene
una masa molecular de 144.13.
TECFIDERA se suministra en forma de cápsulas duras de gelatina de liberación retardada para
administración oral que contienen 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato y los siguientes
excipientes: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa sódica,
talco, dióxido coloidal de silicio (sílice), estearato de magnesio, citrato de trietilo, copolímero de
ácido metacrílico de tipo A, dispersión del copolímero de ácido metacrílico, simeticona
(emulsión al 30%), lauril sulfato de sodio y polisorbato 80. La carcasa de la cápsula, impresa con
tinta negra, contiene los siguientes excipientes: gelatina, dióxido de titanio, azul FD&C 1; azul
brillante FCF, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro negro.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo por el cual el dimetilfumarato (DMF) ejerce su acción terapéutica en
personas con esclerosis múltiple. Se ha demostrado que el DMF y el metabolito, el
monometilfumarato (MMF), activan la vía del factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar al
2 (Nrf2) in vitro e in vivo en animales y en seres humanos. La vía del Nrf2 participa en la
respuesta celular al estrés oxidativo. El MMF se ha identificado como un agonista de los
receptores del ácido nicotínico in vitro.
H
H
O
O
O
O
12.2 Farmacodinámica
Potencial de prolongar el intervalo QT
En un estudio exhaustivo del intervalo QT controlado con placebo y realizado en sujetos sanos,
no se obtuvieron pruebas de que el dimetilfumarato provocara una prolongación del intervalo QT
de trascendencia clínica (es decir, el límite superior del intervalo de confianza del 90% para el
mayor QTc ajustado según el placebo y corregido según el valor inicial fue inferior a los 10 ms).
12.3 Farmacocinética
Tras la administración oral de TECFIDERA, el dimetilfumarato experimenta una hidrólisis
presistémica rápida por esterasas y se convierte en su metabolito activo, el monometilfumarato
(MMF). El dimetilfumarato no es cuantificable en plasma tras la administración oral de
TECFIDERA. Por lo tanto, todos los análisis farmacocinéticos relacionados con TECFIDERA se
realizaron con concentraciones plasmáticas de MMF. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron
en sujetos con esclerosis múltiple y voluntarios sanos.
Absorción
La mediana de la Tmáx del MMF es de 2 a 2.5 horas. La concentración plasmática máxima (Cmáx)
y la exposición global (ABC) aumentaron aproximadamente en forma proporcional a la dosis en
el intervalo de dosis estudiado (120 mg a 360 mg). Tras la administración de TECFIDERA de
240 mg dos veces al día con alimentos, la Cmáx media del MMF fue de 1.87 mg/L, y el ABC fue
de 8.21 mg·h/L en pacientes con EM.
Una comida rica en grasas y en calorías no influyó en el ABC del MMF, pero disminuyó su Cmáx
en un 40%. La Tmáx aumentó de 2.0 a 5.5 horas. En este estudio, la incidencia del rubor
disminuyó en aproximadamente un 25% en el estado posprandial.
Distribución
El volumen aparente de distribución del MMF varía entre 53 y 73 L en sujetos sanos. La unión
del MMF a las proteínas plasmáticas humanas es del 27% al 45% y es independiente de la
concentración.
Metabolismo
En los seres humanos, el dimetilfumarato es metabolizado en gran medida por las esterasas, que
están en todo el tubo digestivo, la sangre y los tejidos, antes de llegar a la circulación sistémica.
El MMF es metabolizado aún más a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA, por sus siglas
en inglés), sin participación del sistema del citocromo P450 (CYP, por sus siglas en inglés). El
MMF, el ácido fumárico y el ácido cítrico, y la glucosa son los principales metabolitos en el
plasma.
Eliminación
La exhalación de CO2 es la principal vía de eliminación y da cuenta de aproximadamente el 60%
de la dosis de TECFIDERA. La eliminación renal y fecal son vías secundarias de eliminación y
dan cuenta del 16% y el 1% de la dosis, respectivamente. En la orina, se encontraron cantidades
mínimas inalteradas de MMF.
La vida media de eliminación del MMF es de aproximadamente 1 hora y, tras 24 horas, no hay
MMF en circulación en la mayoría de las personas. El MMF no se acumula tras múltiples dosis
de TECFIDERA.
Poblaciones específicas
No es necesario ajustar la dosis en función del peso corporal, el sexo o la edad.
No se han realizado estudios en sujetos con insuficiencia hepática o renal. Sin embargo, no sería
de prever que ninguna de estas afecciones influya sobre la exposición al MMF y, por lo tanto, no
es necesario ajustar la dosis.
Estudios de interacción farmacológica
No se identificaron posibles interacciones farmacológicas con el dimetilfumarato o el MMF en
estudios in vitro de inhibición e inducción del CYP, ni tampoco en estudios de las P-
glucoproteínas. Las dosis únicas del interferón beta-1a o del acetato de glatirámero no alteraron
la farmacocinética del MMF. La aspirina, administrada aproximadamente 30 minutos antes de
TECFIDERA, no alteró la farmacocinética del MMF.
Anticonceptivos orales
La administración simultánea del dimetilfumarato con un anticonceptivo oral combinado
(norelgestromina y etinilestradiol) no produjo ningún efecto de interés en la exposición a los
anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales
que contengan otros progestágenos.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad
Carcinogénesis
Se realizaron estudios sobre la carcinogénesis del dimetilfumarato (DMF) en ratones y ratas. En
los ratones, la administración oral del DMF (25, 75, 200 y 400 mg/kg/día) durante un máximo de
dos años produjo un aumento en los tumores de estómago no glandular (estómago anterior) y
riñón: carcinomas epidermoides y papilomas del estómago anterior en machos y hembras a 200 y
400 mg/kg/día; leiomiosarcomas del estómago anterior con dosis de 400 mg/kg/día en machos y
hembras; adenomas y carcinomas de los túbulos renales con dosis de 200 y 400 mg/kg/día en
machos; y adenomas de los túbulos renales con dosis de 400 mg/kg/día en hembras. La
exposición plasmática al MMF (ABC) con la dosis más alta que no se relacionó con tumores en
los ratones (75 mg/kg/día) fue similar a la observada en seres humanos con la dosis recomendada
para seres humanos (RHD) de 480 mg/día.
En ratas, la administración oral del DMF (25, 50, 100 y 150 mg/kg/día) durante un máximo de
dos años produjo aumentos en los carcinomas epidermoides y los papilomas del estómago
anterior con todas las dosis evaluadas en machos y hembras, así como en los adenomas de células
intersticiales testiculares (Leydig) con dosis de 100 y 150 mg/kg/día. El ABC plasmática del
MMF con la dosis más baja evaluada fue menor que la observada en seres humanos con la RHD.
Mutagénesis
El dimetilfumarato (DMF) y el monometilfumarato (MMF) no fueron mutagénicos en el ensayo
in vitro de mutación bacteriana inversa (Ames). El DMF y el MMF fueron clastogénicos en el
ensayo in vitro de aberración cromosómica en linfocitos de sangre humana periférica en ausencia
de activación metabólica. El DMF no fue clastogénico en el ensayo in vivo de los micronúcleos
en ratas.
Alteración de la fertilidad
En ratas macho, la administración oral del DMF (75, 250 y 375 mg/kg/día) antes y durante todo
el período de apareamiento no tuvo efectos sobre la fertilidad. Sin embargo, se observaron
aumentos en la falta de movilidad de los espermatozoides con las dosis intermedia y alta. La
dosis sin efecto que produjo efectos adversos sobre los espermatozoides es similar a la dosis
recomendada para seres humanos (RHD) de 480 mg/día en función de la superficie corporal
(mg/m2).
En las ratas hembra, la administración oral del DMF (20, 100 y 250 mg/kg/día) antes y durante el
apareamiento y, luego, hasta el séptimo día de gestación provocó alteración del ciclo estrual y
aumentos en la embrioletalidad con la dosis más alta evaluada. La dosis más alta que no se
relacionó con efectos adversos (100 mg/kg/día) es el doble que la RHD en función de los mg/m2.
Se observó toxicidad testicular (degeneración epitelial germinal, atrofia, hipospermia y/o
hiperplasia) con dosis clínicamente pertinentes en ratones, ratas y perros en estudios sobre la
toxicidad oral subcrónica y crónica del DMF, y en un estudio sobre la toxicidad oral crónica que
evaluó una combinación de cuatro ésteres de ácido fumárico (incluido el DMF) en ratas.
13.2 Toxicología y farmacología en animales
Se observó toxicidad renal tras la administración oral repetida del dimetilfumarato (DMF) en
ratones, ratas, perros y monos. Se observó regeneración epitelial de los túbulos renales, sugestiva
de daño epitelial tubular, en todas las especies. Se observó hiperplasia de los túbulos renales en
ratas, con la administración por hasta dos años. Se observó atrofia cortical y fibrosis intersticial
en perros y monos con dosis superiores a los 5 mg/kg/día. En monos, la dosis más alta evaluada
(75 mg/kg/día) se relacionó con necrosis de células individuales y fibrosis intersticial multifocal
y difusa, lo cual indica una pérdida irreversible del tejido y el funcionamiento renal. En perros y
monos, la dosis de 5 mg/kg/día se relacionó con exposiciones plasmáticas al MMF menores o
similares a las observadas en seres humanos con la dosis recomendada para seres humanos
(RHD).
Se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia y la gravedad de la
degeneración de la retina en ratones tras la administración oral del DMF durante un máximo de
dos años en dosis por encima de 75 mg/kg/día, una dosis relacionada con una exposición
plasmática (ABC) al MMF similar a la observada en seres humanos con la RHD.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
Se demostró la eficacia y la seguridad de TECFIDERA en dos estudios (estudios 1 y 2) que
evaluaron TECFIDERA administrado dos o tres veces al día en pacientes con esclerosis múltiple
recurrente-remitente (EMRR). La dosis inicial de TECFIDERA fue de 120 mg dos o tres veces al
día durante los primeros 7 días, seguida por un aumento a 240 mg dos o tres veces al día. Ambos
estudios incluyeron a pacientes que hubieran presentado al menos una recaída durante el año
anterior al estudio o una resonancia magnética (RM) de cerebro que demostrara al menos una
lesión realzada con gadolinio (Gd+) dentro de las 6 semanas anteriores a la asignación aleatoria.
También se evaluó la Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS, por sus siglas en
inglés), y los pacientes podían tener puntuaciones de entre 0 y 5. Se realizaron evaluaciones
neurológicas al inicio, cada 3 meses y al momento de sospecha de la recaída. Las evaluaciones
por RM se realizaron al inicio, al mes 6 y al primer y segundo año en un subconjunto de
pacientes (44% en el estudio 1 y 48% en el estudio 2).
Estudio 1: Ensayo sobre la EMRR controlado con placebo
El estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dos años de
duración, con 1234 pacientes con EMRR. El criterio principal de valoración fue la proporción de
pacientes que presentaron una recaída a los 2 años. Los criterios de valoración adicionales a los 2
años incluyeron la cantidad de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o con hipertrofia reciente, la
cantidad de lesiones hipointensas nuevas en T1, la cantidad de lesiones Gd+, el índice anualizado
de recaídas (IAR) y el tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada de la discapacidad. La
progresión confirmada de la discapacidad se definió como un aumento de al menos 1 punto con
respecto al valor inicial de la EDSS (aumento de 1.5 puntos para los pacientes con un valor
inicial de 0 en la EDSS) mantenido durante 12 semanas.
Los pacientes fueron asignados al azar para recibir TECFIDERA de 240 mg dos veces al día (n =
410), TECFIDERA de 240 mg tres veces al día (n = 416) o un placebo (n = 408) durante un
máximo de 2 años. La mediana de edad fue de 39 años, la mediana de tiempo transcurrido desde
el diagnóstico fue de 4 años, y la mediana de la puntuación de la EDSS al inicio fue de 2. La
mediana del tiempo de tratamiento con el fármaco del estudio para todos los grupos de
tratamiento fue de 96 semanas. Los porcentajes de pacientes que completaron las 96 semanas
con el fármaco del estudio por grupo de tratamiento fueron del 69% para los pacientes asignados
a TECFIDERA de 240 mg dos veces al día, del 69% para los pacientes asignados a
TECFIDERA de 240 mg tres veces al día y del 65% para los pacientes asignados a los grupos del
placebo.
TECFIDERA tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre todos los criterios de
valoración descritos anteriormente, y la dosis de 240 mg tres veces al día no demostró ningún
beneficio adicional en comparación con la dosis de TECFIDERA de 240 mg dos veces al día.
Los resultados de este estudio (240 mg dos veces al día frente a un placebo) se muestran en la
Tabla 2 y la Figura 1.
Tabla 2: Resultados clínicos y de RM en el estudio 1
TECFIDERA
240 mg dos veces
al día
Placebo Valor de p
Criterios de valoración clínicos N = 410 N = 408
Proporción con recaídas (criterio principal de
valoración)
27% 46% <0.0001
Reducción del riesgo relativo 49%
Índice anualizado de recaídas 0.172 0.364 <0.0001
Reducción relativa 53%
Proporción con progresión de la discapacidad 16% 27% 0.0050
Reducción del riesgo relativo 38%
Criterios de valoración por RM N = 152 N = 165
Media de la cantidad de lesiones T2 nuevas
o con hipertrofia reciente durante 2 años
Porcentaje de sujetos sin lesiones nuevas ni
hipertrofia reciente
2.6
45%
17
27%
<0.0001
Cantidad de lesiones Gd+ a los 2 años
Media (mediana)
Porcentaje de sujetos con
0 lesiones
1 lesión
2 lesiones
3 a 4 lesiones
5 o más lesiones
Reducción de la probabilidad relativa
(porcentaje)
0.1 (0)
93%
5%
<1%
0
<1%
90%
1.8 (0)
62%
10%
8%
9%
11%
<0.0001
Cantidad media de lesiones hipointensas nuevas
en T1 durante 2 años
1.5
5.6
<0.0001
Figura 1: Tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada de la discapacidad de
12 semanas (estudio 1)
Estudio 2: Ensayo sobre la EMRR controlado con placebo
El estudio 2 fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de
dos años de duración que también incluyó un grupo de comparación sin enmascaramiento en
pacientes con EMRR. El criterio principal de valoración fue el índice anualizado de recaídas a
los 2 años. Los criterios de valoración adicionales a los 2 años incluyeron la cantidad de lesiones
T2 hiperintensas nuevas o con hipertrofia reciente, la cantidad de lesiones T1 hipointensas, la
cantidad de lesiones Gd+, la proporción de pacientes con recaída y el tiempo transcurrido hasta
la progresión confirmada de la discapacidad, según se definió en el estudio 1.
Los pacientes fueron asignados al azar para recibir TECFIDERA de 240 mg dos veces al día
(n = 359), TECFIDERA de 240 mg tres veces al día (n = 345), un fármaco de comparación sin
enmascaramiento (n = 350) o un placebo (n = 363) durante un máximo de 2 años. La mediana de
edad fue de 37 años, la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue de 3 años, y la
mediana de la puntuación de la EDSS al inicio fue de 2.5 años. La mediana de tiempo de
Valor inicial
Tiempo en el estudio (semanas)
Placebo (n = 408) TECFIDERA 240 mg dos veces al día (n = 409)
NOTA: La progresión confirmada de la discapacidad se define como un aumento de al menos 1.0 punto en la EDSS a partir de un valor inicial en la EDSS >= 1.0 confirmado durante 12 semanas o un aumento de al menos 1.5 puntos en la EDSS a partir de un valor inicial en la EDSS de 0 confirmado durante 12 semanas.
(27.1%)
(16.4%)
Porc
en
taje
de s
uje
tos c
on
pro
gre
sió
n c
on
firm
ada
de la d
iscap
acid
ad
tratamiento con el fármaco del estudio en todos los grupos de tratamiento fue de 96 semanas. Los
porcentajes de pacientes que completaron las 96 semanas con el fármaco del estudio por grupo
de tratamiento fueron del 70% para los pacientes asignados a TECFIDERA de 240 mg dos veces
al día, del 72% para los pacientes asignados a TECFIDERA de 240 mg tres veces al día y del
64% para los pacientes asignados a los grupos del placebo.
TECFIDERA tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre los criterios de valoración de
recaídas y por RM mencionados anteriormente. No hubo ningún efecto estadísticamente
significativo sobre la progresión de la discapacidad. La dosis de TECFIDERA de 240 mg tres
veces al día no produjo ningún beneficio adicional en comparación con la dosis de TECFIDERA
de 240 mg dos veces al día. Los resultados de este estudio (240 mg dos veces al día frente a un
placebo) se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Resultados clínicos y de RM en el estudio 2
TECFIDERA
240 mg dos veces
al día
Placebo Valor de p
Criterios de valoración clínicos N = 359 N = 363
Índice anualizado de recaídas 0.224 0.401 <0.0001
Reducción relativa 44%
Proporción con recaídas 29% 41% 0.0020
Reducción del riesgo relativo 34%
Proporción con progresión de la discapacidad 13% 17% 0.25
Reducción del riesgo relativo 21%
Criterios de valoración por RM N = 147 N = 144
Media de la cantidad de lesiones T2 nuevas
o con hipertrofia reciente durante 2 años
Porcentaje de sujetos sin lesiones nuevas ni
hipertrofia reciente
5.1
27%
17.4
12%
<0.0001
Cantidad de lesiones Gd+ a los 2 años
Media (mediana)
Porcentaje de sujetos con
0 lesiones
1 lesión
2 lesiones
3 a 4 lesiones
5 o más lesiones
Reducción de la probabilidad relativa
(porcentaje)
0.5 (0.0)
80%
11%
3%
3%
3%
74%
2.0 (0.0)
61%
17%
6%
2%
14%
<0.0001
Cantidad media de lesiones hipointensas nuevas
en T1 durante 2 años
3.0
7.0
<0.0001
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO
TECFIDERA se comercializa en forma de cápsulas duras de gelatina de liberación retardada en
dos concentraciones que contienen 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato. Las cápsulas verde y
blanco de 120 mg llevan la impresión "BG-12 120 mg" en tinta negra. Las cápsulas verdes de
240 mg llevan la impresión "BG-12 240 mg" en tinta negra. TECFIDERA se comercializa de la
siguiente manera:
Paquete de inicio para 30 días (NDC 64406-007-03):
Frasco para 7 días con cápsulas de 120 mg (14 cápsulas)
Frasco para 23 días con cápsulas de 240 mg (46 cápsulas)
Cápsulas de 120 mg:
Frasco para 7 días con 14 cápsulas (NDC 64406-005-01)
Cápsulas de 240 mg:
Frasco para 30 días con 60 cápsulas (NDC 64406-006-02)
Almacenar a una temperatura de entre 15ºC y 30ºC (59ºF a 86ºF). Proteger las cápsulas de la luz.
Almacenar en el envase original.
17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE
Aconseje a los pacientes que lean la documentación para el paciente aprobada por la FDA
(Información para el paciente).
Dosificación
Informe a los pacientes que recibirán dos concentraciones de TECFIDERA al iniciar el
tratamiento: cápsulas de 120 mg para la dosis inicial de 7 días y cápsulas de 240 mg para la dosis
de mantenimiento. Ambas deben tomarse dos veces al día. Informe a los pacientes que deben
tomar las cápsulas de TECFIDERA enteras e intactas. Informe a los pacientes que no deben
triturar ni masticar las cápsulas, ni tampoco espolvorear el contenido de la cápsula sobre
alimentos. Informe a los pacientes que TECFIDERA puede tomarse con o sin alimentos
[consulte Dosificación y administración (2.1)].
Anafilaxia y angioedema
Aconseje a los pacientes que descontinúen la toma de TECFIDERA y busquen atención médica
si presentan signos y síntomas de anafilaxia y angioedema [consulte Advertencias y
precauciones (5.1)].
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Informe a los pacientes que se ha producido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en
pacientes que recibieron TECFIDERA. Informe al paciente que la LMP se caracteriza por una
progresión de las deficiencias y que, generalmente, provoca la muerte o una discapacidad grave a
lo largo de semanas o meses. Indique al paciente la importancia de comunicarse con su médico si
presenta algún síntoma indicativo de LMP. Informe al paciente que los síntomas típicos
asociados con la LMP son diversos, progresan durante días a semanas e incluyen debilidad
progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteraciones en la visión y
cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que producen confusión y cambios en la
personalidad [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].
Recuentos de linfocitos
Informe a los pacientes que TECFIDERA puede disminuir los recuentos de linfocitos. Debe
realizarse un análisis de sangre antes de comenzar el tratamiento. También se recomienda
realizar análisis de sangre después de 6 meses de tratamiento y, luego, cada 6 a 12 meses y según
esté clínicamente indicado [consulte Advertencias y precauciones (5.3), Reacciones adversas
(6.1)].
Daño hepático
Informe a los pacientes que TECFIDERA puede provocar daño hepático. Indique a los pacientes
tratados con TECFIDERA que informen inmediatamente cualquier síntoma que pueda indicar
daño hepático, incluidos cansancio, anorexia, molestias en la zona superior derecha del abdomen,
orina de color oscuro o ictericia. Debe realizarse un análisis de sangre antes de que los pacientes
inicien el tratamiento, y también durante este, según esté clínicamente indicado [consulte
Advertencias y precauciones (5.4)].
Rubor y reacciones gastrointestinales (GI)
El rubor y las reacciones GI (dolor abdominal, diarrea y náuseas) son las reacciones más
frecuentes, en especial al inicio del tratamiento, y pueden disminuir con el tiempo. Aconseje a
los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si presentan rubor o
reacciones GI persistentes o intensos. Aconseje a los pacientes que presenten rubor que tomar
TECFIDERA con los alimentos o tomar una aspirina con recubrimiento no entérico antes de
tomar TECFIDERA puede aliviar esta reacción [consulte Reacciones adversas (6.1)].
Embarazo y registro de embarazos
Informe a las pacientes que, si están embarazadas o planean quedar embarazadas mientras toman
TECFIDERA, deben informar a su médico.
Aliente a las pacientes a inscribirse en el Registro de embarazos de TECFIDERA si quedan
embarazadas mientras toman TECFIDERA [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].
41347-09-SP
Fabricado por:
Biogen Inc.
Cambridge, MA 02142
TECFIDERA es una marca registrada de Biogen.
© Biogen 2013 - 2017
Información para el paciente
TECFIDERA® (dimetilfumarato)
cápsulas de liberación retardada
¿Qué es TECFIDERA?
TECFIDERA es un medicamento de venta con receta que se usa para tratar a personas con
formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM).
Se desconoce si TECFIDERA es seguro y eficaz en niños menores de 18 años.
¿Quiénes no deben tomar TECFIDERA?
No uses TECFIDERA si has tenido una reacción alérgica (como ronchas, urticaria,
hinchazón del rostro, los labios, la boca o la lengua, o dificultad para respirar) a
TECFIDERA o a cualquiera de sus componentes. Debajo encontrarás una lista completa de
los componentes.
Antes de tomar TECFIDERA y mientras lo uses, informa a tu médico si tienes o has
tenido lo siguiente:
bajo recuento de glóbulos blancos o una infección;
cualquier otra afección médica.
Informa a tu médico si estás:
embarazada o planeas quedar embarazada. Se desconoce si TECFIDERA dañará al bebé
en gestación.
Si quedas embarazada mientras tomas TECFIDERA, conversa con tu médico sobre
inscribirte en el Registro de embarazos de TECFIDERA. Puedes inscribirte en dicho
registro llamando al 1-866-810-1462 o visitando www.tecfiderapregnancyregistry.com.
El propósito de este registro es monitorizar tu salud y la de tu bebé.
amamantando o planeas amamantar. Se desconoce si TECFIDERA pasa a la leche
materna. Tú y tu médico deben decidir si tomarás TECFIDERA o amamantarás a tu bebé.
tomando medicamentos de venta con receta o de venta libre, vitaminas o suplementos
herbarios.
¿Cómo debo tomar TECFIDERA?
Toma TECFIDERA exactamente como te indique tu médico.
La dosis inicial recomendada es de una cápsula de 120 mg por vía oral dos veces al día
durante 7 días.
La dosis recomendada después de 7 días es de una cápsula de 240 mg por vía oral dos
veces al día.
TECFIDERA puede tomarse con o sin alimentos.
Traga TECFIDERA entero. No tritures ni mastiques las cápsulas, ni tampoco espolvorees el
contenido de la cápsula sobre alimentos.
Protege TECFIDERA de la luz. Para hacerlo, almacena las cápsulas en su envase original.
Si tomas demasiado TECFIDERA, llama a tu médico o dirígete de inmediato a la sala de
emergencias del hospital más cercano.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de TECFIDERA?
TECFIDERA puede causar efectos secundarios graves, que incluyen los siguientes:
reacción alérgica (como ronchas, urticaria, hinchazón del rostro, los labios, la boca o la
lengua, o dificultad para respirar);
LMP, una infección cerebral poco frecuente que generalmente lleva a la muerte o a una
discapacidad grave;
disminuciones en el recuento de glóbulos blancos. Tu médico debe realizarte un
análisis de sangre antes de comenzar el tratamiento con TECFIDERA y durante este;
problemas del hígado. Tu médico debe realizarte análisis de sangre para revisar el
funcionamiento del hígado antes de que comiences a tomar TECFIDERA y durante el
tratamiento, si fuera necesario. Informa a tu médico de inmediato si presentas alguno de
estos síntomas de un problema del hígado durante el tratamiento.
o Cansancio intenso;
o pérdida del apetito;
o dolor en el lado derecho del abdomen;
o orina oscura o marrón (color té);
o coloración amarillenta en la piel o el blanco de los ojos.
Los efectos secundarios más frecuentes de TECFIDERA incluyen los siguientes:
rubor, enrojecimiento, comezón o sarpullido;
náuseas, vómitos, diarrea, dolor de estómago o indigestión.
El rubor y los problemas estomacales son las reacciones más frecuentes, en especial al
comienzo del tratamiento, y pueden disminuir con el tiempo. Tomar TECFIDERA con
alimentos podría ayudar a reducir el rubor. Llama a tu médico si tienes alguno de estos
síntomas y te molestan o no desaparecen. Pregúntale a tu médico si tomar aspirina antes
de tomar TECFIDERA podría reducir el rubor.
Estos no son todos los efectos secundarios posibles de TECFIDERA. Llama a tu médico para
que te aconseje sobre los efectos secundarios. Puedes reportar efectos secundarios a la FDA
llamando al 1-800-FDA-1088. Para obtener más información, visita
dailymed.nlm.nih.gov.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de TECFIDERA
A veces, los medicamentos se recetan con fines distintos de los que se enumeran en esta
Información para el paciente. No utilices TECFIDERA para una afección distinta de la
recetada. No compartas TECFIDERA con otras personas, incluso si tienen los mismos
síntomas que tú. Podría dañarlas.
Si quieres obtener más información, consulta a tu médico o farmacéutico. Puedes pedirle a
tu médico o farmacéutico información sobre TECFIDERA redactada para profesionales de
atención médica.
¿Cuáles son los componentes de TECFIDERA?
Principio activo: dimetilfumarato.
Principios inactivos: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada,
croscarmelosa sódica, talco, dióxido coloidal de silicio (sílice), estearato de magnesio, citrato
de trietilo, copolímero de ácido metacrílico de tipo A, dispersión del copolímero de ácido
metacrílico, simeticona (emulsión al 30%), lauril sulfato de sodio y polisorbato 80. Carcasa
de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio, azul FD&C 1; azul brillante FCF, óxido de hierro
amarillo y óxido de hierro negro.
Fabricado por: Biogen Inc., Cambridge, MA 02142, www.TECFIDERA.com o llamar al 1-800-456-2255
Esta Información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Revisado: 1/2017
1
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
These highlights do not include all the information needed to use
TECFIDERA safely and effectively. See full prescribing information for
TECFIDERA.
TECFIDERA® (dimethyl fumarate) delayed-release capsules, for oral use
Initial U.S. Approval: 2013
_________________
RECENT MAJOR CHANGES _________________
Dosage and Administration, Blood Tests Prior to Initiation of Therapy (2.2) 1/2017
Warnings and Precautions, PML (5.2) 12/2017
Warnings and Precautions, Liver Injury (5.4) 1/2017
__________________ INDICATIONS AND USAGE
_________________
TECFIDERA is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis (1)
_______________ DOSAGE AND ADMINISTRATION
______________
• Starting dose: 120 mg twice a day, orally, for 7 days (2.1) • Maintenance dose after 7 days: 240 mg twice a day, orally (2.1)
• Swallow TECFIDERA capsules whole and intact. Do not crush, chew, or
sprinkle capsule contents on food (2.1) • Take TECFIDERA with or without food (2.1)
______________ DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
_____________
Delayed-release capsules: 120 mg and 240 mg (3)
___________________ CONTRAINDICATIONS
___________________
Known hypersensitivity to dimethyl fumarate or any of the excipients of
TECFIDERA. (4)
_______________ WARNINGS AND PRECAUTIONS
_______________
• Anaphylaxis and angioedema: Discontinue and do not restart TECFIDERA
if these occur. (5.1)
• Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML): Withhold TECFIDERA at the first sign or symptom suggestive of PML. (5.2)
• Lymphopenia: Obtain a CBC including lymphocyte count before initiating
TECFIDERA, after 6 months, and every 6 to 12 months thereafter. Consider interruption of TECFIDERA if lymphocyte counts <0.5 x 109/L
persist for more than six months. (5.3)
• Liver injury: Obtain serum aminotransferase, alkaline phosphatase, and total bilirubin levels before initiating TECFIDERA and during treatment,
as clinically indicated. Discontinue TECFIDERA if clinically significant
liver injury induced by TECFIDERA is suspected. (5.4)
___________________ ADVERSE REACTIONS
___________________
Most common adverse reactions (incidence ≥10% and ≥2% placebo) were flushing, abdominal pain, diarrhea, and nausea. (6.1)
To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Biogen at 1-
800-456-2255 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.
______________ USE IN SPECIFIC POPULATIONS
_______________
Pregnancy: Based on animal data, may cause fetal harm. (8.1)
See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-
approved patient labeling
Revised: 12/2017
FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*
1 INDICATIONS AND USAGE
2 DOSAGE AND ADMINISTRATION
2.1 Dosing Information
2.2 Blood Tests Prior to Initiation of Therapy
3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
4 CONTRAINDICATIONS
5 WARNINGS AND PRECAUTIONS
5.1 Anaphylaxis and Angioedema
5.2 Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
5.3 Lymphopenia
5.4 Liver Injury
5.5 Flushing
6 ADVERSE REACTIONS
6.1 Clinical Trials Experience
6.2 Post Marketing Experience
8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS
8.1 Pregnancy
8.2 Lactation
8.4 Pediatric Use
8.5 Geriatric Use
10 OVERDOSE
11 DESCRIPTION
12 CLINICAL PHARMACOLOGY
12.1 Mechanism of Action
12.2 Pharmacodynamics
12.3 Pharmacokinetics
13 NONCLINICAL TOXICOLOGY
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of
Fertility
13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology
14 CLINICAL STUDIES
16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING
17 PATIENT COUNSELING INFORMATION
*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.
FULL PRESCRIBING INFORMATION
1 INDICATIONS AND USAGE
TECFIDERA is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis.
2 DOSAGE AND ADMINISTRATION
2.1 Dosing Information
The starting dose for TECFIDERA is 120 mg twice a day orally. After 7 days, the dose should
be increased to the maintenance dose of 240 mg twice a day orally. Temporary dose reductions
to 120 mg twice a day may be considered for individuals who do not tolerate the maintenance
dose. Within 4 weeks, the recommended dose of 240 mg twice a day should be resumed.
Discontinuation of TECFIDERA should be considered for patients unable to tolerate return to
the maintenance dose. The incidence of flushing may be reduced by administration of
TECFIDERA with food. Alternatively, administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose
of 325 mg) 30 minutes prior to TECFIDERA dosing may reduce the incidence or severity of
flushing [see Clinical Pharmacology (12.3)].
TECFIDERA should be swallowed whole and intact. TECFIDERA should not be crushed or
chewed and the capsule contents should not be sprinkled on food. TECFIDERA can be taken
with or without food.
2.2 Blood Tests Prior to Initiation of Therapy
Obtain a complete blood cell count (CBC) including lymphocyte count before initiation of
therapy [see Warnings and Precautions (5.3)].
Obtain serum aminotransferase, alkaline phosphatase, and total bilirubin levels prior to treatment
with TECFIDERA [see Warnings and Precautions (5.4)].
3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
TECFIDERA is available as hard gelatin delayed-release capsules containing 120 mg or 240 mg
of dimethyl fumarate. The 120 mg capsules have a green cap and white body, printed with “BG-
12 120 mg” in black ink on the body. The 240 mg capsules have a green cap and a green body,
printed with “BG-12 240 mg” in black ink on the body.
4 CONTRAINDICATIONS
TECFIDERA is contraindicated in patients with known hypersensitivity to dimethyl fumarate or
to any of the excipients of TECFIDERA. Reactions have included anaphylaxis and angioedema
[see Warnings and Precautions (5.1)].
5 WARNINGS AND PRECAUTIONS
5.1 Anaphylaxis and Angioedema
TECFIDERA can cause anaphylaxis and angioedema after the first dose or at any time during
treatment. Signs and symptoms have included difficulty breathing, urticaria, and swelling of the
throat and tongue. Patients should be instructed to discontinue TECFIDERA and seek immediate
medical care should they experience signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema.
5.2 Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) has occurred in patients with MS treated
with TECFIDERA. PML is an opportunistic viral infection of the brain caused by the JC virus
(JCV) that typically only occurs in patients who are immunocompromised, and that usually leads
to death or severe disability. A fatal case of PML occurred in a patient who received
TECFIDERA for 4 years while enrolled in a clinical trial. During the clinical trial, the patient
experienced prolonged lymphopenia (lymphocyte counts predominantly <0.5x109/L for 3.5
years) while taking TECFIDERA [see Warnings and Precautions (5.3)]. The patient had no
other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function
and had not previously been treated with natalizumab, which has a known association with PML.
The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications
concomitantly.
PML has also occurred in the postmarketing setting in the presence of lymphopenia (<0.8x109/L) persisting for more than 6 months. While the role of lymphopenia in these cases is uncertain, the
majority of cases occurred in patients with lymphocyte counts <0.5x 109/L.
At the first sign or symptom suggestive of PML, withhold TECFIDERA and perform an
appropriate diagnostic evaluation. Typical symptoms associated with PML are diverse, progress
over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of
limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to
confusion and personality changes.
MRI findings may be apparent before clinical signs or symptoms. Cases of PML, diagnosed
based on MRI findings and the detection of JCV DNA in the cerebrospinal fluid in the absence
of clinical signs or symptoms specific to PML, have been reported in patients treated with other
MS medications associated with PML. Many of these patients subsequently became
symptomatic with PML. Therefore, monitoring with MRI for signs that may be consistent with
PML may be useful, and any suspicious findings should lead to further investigation to allow for
an early diagnosis of PML, if present. Lower PML-related mortality and morbidity have been
reported following discontinuation of another MS medication associated with PML in patients
with PML who were initially asymptomatic compared to patients with PML who had
characteristic clinical signs and symptoms at diagnosis. It is not known whether these
differences are due to early detection and discontinuation of MS treatment or due to differences
in disease in these patients.
5.3 Lymphopenia
TECFIDERA may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo controlled trials, mean
lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with
TECFIDERA and then remained stable. Four weeks after stopping TECFIDERA, mean
lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of TECFIDERA
patients and <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5x109/L (lower limit of
normal 0.91x109/L). The incidence of infections (60% vs 58%) and serious infections (2% vs
2%) was similar in patients treated with TECFIDERA or placebo, respectively. There was no
increased incidence of serious infections observed in patients with lymphocyte counts
<0.8x109/L or <0.5x109/L in controlled trials, although one patient in an extension study
developed PML in the setting of prolonged lymphopenia (lymphocyte counts predominantly
<0.5x109/L for 3.5 years) [see Warnings and Precautions (5.2)].
In controlled and uncontrolled clinical trials, 2% of patients experienced lymphocyte counts <0.5
x 109/L for at least six months, and in this group the majority of lymphocyte counts remained
<0.5x109/L with continued therapy. TECFIDERA has not been studied in patients with pre-
existing low lymphocyte counts.
Obtain a CBC, including lymphocyte count, before initiating treatment with TECFIDERA, 6
months after starting treatment, and then every 6 to 12 months thereafter, and as clinically
indicated. Consider interruption of TECFIDERA in patients with lymphocyte counts less than
0.5 x 109/L persisting for more than six months. Given the potential for delayed recovery of
lymphocyte counts, continue to obtain lymphocyte counts until their recovery if TECFIDERA is
discontinued or interrupted due to lymphopenia. Consider withholding treatment from patients
with serious infections until resolution. Decisions about whether or not to restart TECFIDERA
should be individualized based on clinical circumstances.
5.4 Liver Injury
Clinically significant cases of liver injury have been reported in patients treated with
TECFIDERA in the postmarketing setting. The onset has ranged from a few days to several
months after initiation of treatment with TECFIDERA. Signs and symptoms of liver injury,
including elevation of serum aminotransferases to greater than 5-fold the upper limit of normal
and elevation of total bilirubin to greater than 2-fold the upper limit of normal have been
observed. These abnormalities resolved upon treatment discontinuation. Some cases required
hospitalization. None of the reported cases resulted in liver failure, liver transplant, or death.
However, the combination of new serum aminotransferase elevations with increased levels of
bilirubin caused by drug-induced hepatocellular injury is an important predictor of serious liver
injury that may lead to acute liver failure, liver transplant, or death in some patients.
Elevations of hepatic transaminases (most no greater than 3 times the upper limit of normal)
were observed during controlled trials [see Adverse Reactions (6.1)].
Obtain serum aminotransferase, alkaline phosphatase (ALP), and total bilirubin levels prior to
treatment with TECFIDERA and during treatment, as clinically indicated. Discontinue
TECFIDERA if clinically significant liver injury induced by TECFIDERA is suspected.
5.5 Flushing
TECFIDERA may cause flushing (e.g., warmth, redness, itching, and/or burning sensation). In
clinical trials, 40% of TECFIDERA treated patients experienced flushing. Flushing symptoms
generally began soon after initiating TECFIDERA and usually improved or resolved over time.
In the majority of patients who experienced flushing, it was mild or moderate in severity. Three
percent (3%) of patients discontinued TECFIDERA for flushing and <1% had serious flushing
symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Administration of
TECFIDERA with food may reduce the incidence of flushing. Alternatively, administration of
non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to TECFIDERA dosing may
reduce the incidence or severity of flushing [see Dosing and Administration (2.1) and Clinical
Pharmacology (12.3)].
6 ADVERSE REACTIONS
The following important adverse reactions are described elsewhere in labeling:
• Anaphylaxis and Angioedema [see Warnings and Precautions (5.1)].
• Progressive multifocal leukoencephalopathy [see Warnings and Precautions (5.2)].
• Lymphopenia [see Warnings and Precautions (5.3)].
• Liver Injury [see Warnings and Precautions (5.4)].
• Flushing [see Warnings and Precautions (5.5)].
6.1 Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates
observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of
another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.
The most common adverse reactions (incidence ≥10% and ≥2% more than placebo) for
TECFIDERA were flushing, abdominal pain, diarrhea, and nausea.
Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials
In the two well-controlled studies demonstrating effectiveness, 1529 patients received
TECFIDERA with an overall exposure of 2244 person-years [see Clinical Studies (14)].
The adverse reactions presented in the table below are based on safety information from 769
patients treated with TECFIDERA 240 mg twice a day and 771 placebo-treated patients.
Table 1: Adverse Reactions in Study 1 and 2 reported for TECFIDERA 240 mg BID
at ≥ 2% higher incidence than placebo
TECFIDERA
N=769
%
Placebo
N=771
%
Flushing 40 6
Abdominal pain 18 10
Diarrhea 14 11
Nausea 12 9
Vomiting 9 5
Pruritus 8 4
Rash 8 3
Albumin urine present 6 4
Erythema 5 1
Dyspepsia 5 3
Aspartate aminotransferase increased 4 2
Lymphopenia 2 <1
Gastrointestinal
TECFIDERA caused GI events (e.g., nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, and
dyspepsia). The incidence of GI events was higher early in the course of treatment (primarily in
month 1) and usually decreased over time in patients treated with TECFIDERA compared with
placebo. Four percent (4%) of patients treated with TECFIDERA and less than 1% of placebo
patients discontinued due to gastrointestinal events. The incidence of serious GI events was 1%
in patients treated with TECFIDERA.
Hepatic Transaminases
An increased incidence of elevations of hepatic transaminases in patients treated with
TECFIDERA was seen primarily during the first six months of treatment, and most patients with
elevations had levels < 3 times the upper limit of normal (ULN) during controlled trials.
Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥ 3 times the ULN
occurred in a small number of patients treated with both TECFIDERA and placebo and were
balanced between groups. There were no elevations in transaminases ≥ 3 times the ULN with
concomitant elevations in total bilirubin > 2 times the ULN. Discontinuations due to elevated
hepatic transaminases were < 1% and were similar in patients treated with TECFIDERA or
placebo.
Eosinophilia
A transient increase in mean eosinophil counts was seen during the first 2 months of therapy.
Adverse Reactions in Placebo-Controlled and Uncontrolled Studies
In placebo-controlled and uncontrolled clinical studies, a total of 2513 patients have received
TECFIDERA and been followed for periods up to 4 years with an overall exposure of 4603
person-years. Approximately 1162 patients have received more than 2 years of treatment with
TECFIDERA. The adverse reaction profile of TECFIDERA in the uncontrolled clinical studies
was consistent with the experience in the placebo-controlled clinical trials.
6.2 Post Marketing Experience
The following adverse reaction has been identified during post approval use of TECFIDERA.
Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not
always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug
exposure.
Liver function abnormalities (elevations in transaminases ≥ 3 times ULN with concomitant
elevations in total bilirubin > 2 times ULN) have been reported following TECFIDERA
administration in post marketing experience [See Warnings and Precautions (5.4)].
8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS
8.1 Pregnancy
Pregnancy Exposure Registry
There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to
TECFIDERA during pregnancy. Encourage patients to enroll by calling 1-866-810-1462 or
visiting www.tecfiderapregnancyregistry.com.
Risk Summary
There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of TECFIDERA in
pregnant women. In animals, adverse effects on offspring survival, growth, sexual maturation,
and neurobehavioral function were observed when dimethyl fumarate (DMF) was administered
during pregnancy and lactation at clinically relevant doses [see Data].
In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and
miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. The
background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.
Data
Animal Data
In rats administered DMF orally (25, 100, 250 mg/kg/day) throughout organogenesis,
embryofetal toxicity (reduced fetal body weight and delayed ossification) were observed at the
highest dose tested. This dose also produced evidence of maternal toxicity (reduced body
weight). Plasma exposure (AUC) for monomethyl fumarate (MMF), the major circulating
metabolite, at the no-effect dose is approximately three times that in humans at the recommended
human dose (RHD) of 480 mg/day. In rabbits administered DMF orally (25, 75, and 150
mg/kg/day) throughout organogenesis, embryolethality and decreased maternal body weight
were observed at the highest dose tested. The plasma AUC for MMF at the no-effect dose is
approximately 5 times that in humans at the RHD.
Oral administration of DMF (25, 100, and 250 mg/kg/day) to rats throughout organogenesis and
lactation resulted in increased lethality, persistent reductions in body weight, delayed sexual
maturation (male and female pups), and reduced testicular weight at the highest dose tested.
Neurobehavioral impairment was observed at all doses. A no-effect dose for developmental
toxicity was not identified. The lowest dose tested was associated with plasma AUC for MMF
lower than that in humans at the RHD.
8.2 Lactation
Risk Summary
There are no data on the presence of DMF or MMF in human milk. The effects on the breastfed
infant and on milk production are unknown.
The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the
mother’s clinical need for TECFIDERA and any potential adverse effects on the breastfed infant
from the drug or from the underlying maternal condition.
8.4 Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.
8.5 Geriatric Use
Clinical studies of TECFIDERA did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over
to determine whether they respond differently from younger patients.
10 OVERDOSE
Cases of overdose with TECFIDERA have been reported. The symptoms described in these
cases were consistent with the known adverse event profile of TECFIDERA.
There are no known therapeutic interventions to enhance elimination of TECFIDERA nor is
there a known antidote. In the event of overdose, initiate symptomatic supportive treatment as
clinically indicated.
11 DESCRIPTION
TECFIDERA contains dimethyl fumarate which is also known by its chemical name, dimethyl
(E) butenedioate, (C6H8O4). It has the following structure:
Dimethyl fumarate is a white to off-white powder that is highly soluble in water with a molecular
mass of 144.13.
TECFIDERA is provided as hard gelatin delayed-release capsules for oral administration,
containing 120 mg or 240 mg of dimethyl fumarate consisting of the following inactive
ingredients: microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, croscarmellose
H
H
O
O
O
O
sodium, talc, silica colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, triethyl citrate, methacrylic
acid copolymer - Type A, methacrylic acid copolymer dispersion, simethicone (30% emulsion),
sodium lauryl sulphate, and polysorbate 80. The capsule shell, printed with black ink, contains
the following inactive ingredients: gelatin, titanium dioxide, FD&C blue 1; brilliant blue FCF,
yellow iron oxide and black iron oxide.
12 CLINICAL PHARMACOLOGY
12.1 Mechanism of Action
The mechanism by which dimethyl fumarate (DMF) exerts its therapeutic effect in multiple
sclerosis is unknown. DMF and the metabolite, monomethyl fumarate (MMF), have been shown
to activate the Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) pathway in vitro and in vivo in
animals and humans. The Nrf2 pathway is involved in the cellular response to oxidative stress.
MMF has been identified as a nicotinic acid receptor agonist in vitro.
12.2 Pharmacodynamics
Potential to prolong the QT interval
In a placebo controlled thorough QT study performed in healthy subjects, there was no evidence
that dimethyl fumarate caused QT interval prolongation of clinical significance (i.e., the upper
bound of the 90% confidence interval for the largest placebo-adjusted, baseline-corrected QTc
was below 10 ms).
12.3 Pharmacokinetics
After oral administration of TECFIDERA, dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic
hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite, monomethyl fumarate (MMF).
Dimethyl fumarate is not quantifiable in plasma following oral administration of TECFIDERA.
Therefore all pharmacokinetic analyses related to TECFIDERA were performed with plasma
MMF concentrations. Pharmacokinetic data were obtained in subjects with multiple sclerosis and
healthy volunteers.
Absorption
The median Tmax of MMF is 2-2.5 hours. The peak plasma concentration (Cmax) and overall
exposure (AUC) increased approximately dose proportionally in the dose range studied (120 mg
to 360 mg). Following administration of TECFIDERA 240 mg twice a day with food, the mean
Cmax of MMF was 1.87 mg/L and AUC was 8.21 mg.hr/L in MS patients.
A high-fat, high-calorie meal did not affect the AUC of MMF but decreased its Cmax by 40%.
The Tmax was delayed from 2.0 hours to 5.5 hours. In this study, the incidence of flushing was
reduced by approximately 25% in the fed state.
Distribution
The apparent volume of distribution of MMF varies between 53 and 73 L in healthy subjects.
Human plasma protein binding of MMF is 27-45% and independent of concentration.
Metabolism
In humans, dimethyl fumarate is extensively metabolized by esterases, which are ubiquitous in
the gastrointestinal tract, blood, and tissues, before it reaches the systemic circulation. Further
metabolism of MMF occurs through the tricarboxylic acid (TCA) cycle, with no involvement of
the cytochrome P450 (CYP) system. MMF, fumaric and citric acid, and glucose are the major
metabolites in plasma.
Elimination
Exhalation of CO2 is the primary route of elimination, accounting for approximately 60% of the
TECFIDERA dose. Renal and fecal elimination are minor routes of elimination, accounting for
16% and 1% of the dose respectively. Trace amounts of unchanged MMF were present in urine.
The terminal half-life of MMF is approximately 1 hour and no circulating MMF is present at 24
hours in the majority of individuals. Accumulation of MMF does not occur with multiple doses
of TECFIDERA.
Specific Populations
Body weight, gender, and age do not require dosage adjustment.
No studies have been conducted in subjects with hepatic or renal impairment. However, neither
condition would be expected to affect exposure to MMF and therefore no dosage adjustment is
necessary.
Drug Interaction Studies
No potential drug interactions with dimethyl fumarate or MMF were identified in in vitro CYP
inhibition and induction studies, or in P-glycoprotein studies. Single doses of interferon beta-1a
or glatiramer acetate did not alter the pharmacokinetics of MMF. Aspirin, when administered
approximately 30 minutes before TECFIDERA, did not alter the pharmacokinetics of MMF.
Oral Contraceptives
The coadministration of dimethyl fumarate with a combined oral contraceptive (norelgestromin
and ethinyl estradiol) did not elicit any relevant effects in oral contraceptives exposure. No
interaction studies have been performed with oral contraceptives containing other progestogens.
13 NONCLINICAL TOXICOLOGY
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Carcinogenesis
Carcinogenicity studies of dimethyl fumarate (DMF) were conducted in mice and rats. In mice,
oral administration of DMF (25, 75, 200, and 400 mg/kg/day) for up to two years resulted in an
increase in nonglandular stomach (forestomach) and kidney tumors: squamous cell carcinomas
and papillomas of the forestomach in males and females at 200 and 400 mg/kg/day;
leiomyosarcomas of the forestomach at 400 mg/kg/day in males and females; renal tubular
adenomas and carcinomas at 200 and 400 mg/kg/day in males; and renal tubule adenomas at 400
mg/kg/day in females. Plasma MMF exposure (AUC) at the highest dose not associated with
tumors in mice (75 mg/kg/day) was similar to that in humans at the recommended human dose
(RHD) of 480 mg/day.
In rats, oral administration of DMF (25, 50, 100, and 150 mg/kg/day) for up to two years resulted
in increases in squamous cell carcinomas and papillomas of the forestomach at all doses tested in
males and females, and in testicular interstitial (Leydig) cell adenomas at 100 and 150
mg/kg/day. Plasma MMF AUC at the lowest dose tested was lower than that in humans at the
RHD.
Mutagenesis
Dimethyl fumarate (DMF) and monomethyl fumarate (MMF) were not mutagenic in the in vitro
bacterial reverse mutation (Ames) assay. DMF and MMF were clastogenic in the in vitro
chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes in the absence of
metabolic activation. DMF was not clastogenic in the in vivo micronucleus assay in the rat.
Impairment of Fertility
In male rats, oral administration of DMF (75, 250, and 375 mg/kg/day) prior to and throughout
the mating period had no effect on fertility; however, increases in non-motile sperm were
observed at the mid and high doses. The no-effect dose for adverse effects on sperm is similar to
the recommended human dose (RHD) of 480 mg/day on a body surface area (mg/m2) basis.
In female rats, oral administration of DMF (20, 100, and 250 mg/kg/day) prior to and during
mating and continuing to gestation day 7 caused disruption of the estrous cycle and increases in
embryolethality at the highest dose tested. The highest dose not associated with adverse effects
(100 mg/kg/day) is twice the RHD on a mg/m2 basis.
Testicular toxicity (germinal epithelial degeneration, atrophy, hypospermia, and/or hyperplasia)
was observed at clinically relevant doses in mice, rats, and dogs in subchronic and chronic oral
toxicity studies of DMF, and in a chronic oral toxicity study evaluating a combination of four
fumaric acid esters (including DMF) in rats.
13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology
Kidney toxicity was observed after repeated oral administration of dimethyl fumarate (DMF) in
mice, rats, dogs, and monkeys. Renal tubule epithelia regeneration, suggestive of tubule
epithelial injury, was observed in all species. Renal tubular hyperplasia was observed in rats with
dosing for up to two years. Cortical atrophy and interstitial fibrosis were observed in dogs and
monkeys at doses above 5 mg/kg/day. In monkeys, the highest dose tested (75 mg/kg/day) was
associated with single cell necrosis and multifocal and diffuse interstitial fibrosis, indicating
irreversible loss of renal tissue and function. In dogs and monkeys, the 5 mg/kg/day dose was
associated with plasma MMF exposures less than or similar to that in humans at the
recommended human dose (RHD).
A dose-related increase in incidence and severity of retinal degeneration was observed in mice
following oral administration of DMF for up to two years at doses above 75 mg/kg/day, a dose
associated with plasma MMF exposure (AUC) similar to that in humans at the RHD.
14 CLINICAL STUDIES
The efficacy and safety of TECFIDERA were demonstrated in two studies (Studies 1 and 2) that
evaluated TECFIDERA taken either twice or three times a day in patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis (RRMS). The starting dose for TECFIDERA was 120 mg twice or
three times a day for the first 7 days, followed by an increase to 240 mg twice or three times a
day. Both studies included patients who had experienced at least 1 relapse over the year
preceding the trial or had a brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan demonstrating at
least one gadolinium-enhancing (Gd+) lesion within 6 weeks of randomization. The Expanded
Disability Status Scale (EDSS) was also assessed and patients could have scores ranging from 0
to 5. Neurological evaluations were performed at baseline, every 3 months, and at the time of
suspected relapse. MRI evaluations were performed at baseline, month 6, and year 1 and 2 in a
subset of patients (44% in Study 1 and 48% in Study 2).
Study 1: Placebo-Controlled Trial in RRMS
Study 1 was a 2-year randomized, double-blind, placebo-controlled study in 1234 patients with
RRMS. The primary endpoint was the proportion of patients relapsed at 2 years. Additional
endpoints at 2 years included the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions,
number of new T1 hypointense lesions, number of Gd+ lesions, annualized relapse rate (ARR),
and time to confirmed disability progression. Confirmed disability progression was defined as at
least a 1 point increase from baseline EDSS (1.5 point increase for patients with baseline EDSS
of 0) sustained for 12 weeks.
Patients were randomized to receive TECFIDERA 240 mg twice a day (n=410), TECFIDERA
240 mg three times a day (n=416), or placebo (n=408) for up to 2 years. The median age was 39
years, median time since diagnosis was 4 years, and median EDSS score at baseline was 2. The
median time on study drug for all treatment arms was 96 weeks. The percentages of patients who
completed 96 weeks on study drug per treatment group were 69% for patients assigned to
TECFIDERA 240 mg twice a day, 69% for patients assigned to TECFIDERA 240 mg three
times a day and 65% for patients assigned to placebo groups.
TECFIDERA had a statistically significant effect on all of the endpoints described above and the
240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the TECFIDERA 240 mg twice
daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 and
Figure 1.
Table 2: Clinical and MRI Results of Study 1
TECFIDERA
240 mg BID
Placebo
P-value
Clinical Endpoints N=410 N=408
Proportion relapsing (primary endpoint)
Relative risk reduction
27%
49%
46% <0.0001
Annualized relapse rate 0.172 0.364 <0.0001
Relative reduction 53%
Proportion with disability progression 16% 27% 0.0050
TECFIDERA
240 mg BID
Placebo
P-value
Relative risk reduction 38%
MRI Endpoints N=152 N=165
Mean number of new or newly enlarging
T2 lesions over 2 years
Percentage of subjects with no new or newly
enlarging lesions
2.6
45%
17
27%
<0.0001
Number of Gd+ lesions at 2 years
Mean (median)
Percentage of subjects with
0 lesions
1 lesion
2 lesions
3 to 4 lesions
5 or more lesions
Relative odds reduction
(percentage)
0.1 (0)
93%
5%
<1%
0
<1%
90%
1.8 (0)
62%
10%
8%
9%
11%
<0.0001
Mean number of new T1 hypointense
lesions over 2 years
1.5
5.6
<0.0001
Figure 1: Time to 12-Week Confirmed Progression of Disability (Study 1)
Study 2: Placebo-Controlled Trial in RRMS
Study 2 was a 2-year multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study that also
included an open-label comparator arm in patients with RRMS. The primary endpoint was the
annualized relapse rate at 2 years. Additional endpoints at 2 years included the number of new or
newly enlarging T2 hyperintense lesions, number of T1 hypointense lesions, number of Gd+
lesions, proportion of patients relapsed, and time to confirmed disability progression as defined
in Study 1.
Patients were randomized to receive TECFIDERA 240 mg twice a day (n=359), TECFIDERA
240 mg three times a day (n=345), an open-label comparator (n=350), or placebo (n=363) for up
to 2 years. The median age was 37 years, median time since diagnosis was 3 years, and median
EDSS score at baseline was 2.5. The median time on study drug for all treatment arms was 96
weeks. The percentages of patients who completed 96 weeks on study drug per treatment group
were 70% for patients assigned to TECFIDERA 240 mg twice a day, 72% for patients assigned
to TECFIDERA 240 mg three times a day and 64% for patients assigned to placebo groups.
TECFIDERA had a statistically significant effect on the relapse and MRI endpoints described
above. There was no statistically significant effect on disability progression. The TECFIDERA
240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the TECFIDERA 240 mg
twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in
Table 3.
Table 3: Clinical and MRI Results of Study 2
TECFIDERA
240 mg BID
Placebo
P-value
Clinical Endpoints N=359 N=363
Annualized relapse rate 0.224 0.401 <0.0001
Relative reduction 44%
Proportion relapsing 29% 41% 0.0020
Relative risk reduction 34%
Proportion with disability progression 13% 17% 0.25
Relative risk reduction 21%
MRI Endpoints N=147 N=144
Mean number of new or newly enlarging
T2 lesions over 2 years
Percentage of subjects with no new or
newly enlarging lesions
5.1
27%
17.4
12%
<0.0001
Number of Gd+ lesions at 2 years
Mean (median)
Percentage of subjects with
0 lesions
1 lesion
2 lesions
3 to 4 lesions
5 or more lesions
Relative odds reduction
(percentage)
0.5 (0.0)
80%
11%
3%
3%
3%
74%
2.0 (0.0)
61%
17%
6%
2%
14%
<0.0001
Mean number of new T1 hypointense
lesions over 2 years
3.0
7.0
<0.0001
16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING
TECFIDERA is available as hard gelatin delayed-release capsules in two strengths containing
either 120 mg or 240 mg of dimethyl fumarate. The green and white 120 mg capsules are printed
with “BG-12 120 mg” in black ink. The green 240 mg capsules are printed with “BG-12 240
mg” in black ink. TECFIDERA is available as follows:
30-day Starter Pack, (NDC 64406-007-03):
7-day bottle 120 mg capsules, quantity 14
23-day bottle 240 mg capsules, quantity 46
120 mg capsules:
7-day bottle of 14 capsules (NDC 64406-005-01)
240 mg capsules:
30-day bottle of 60 capsules (NDC 64406-006-02)
Store at 15°C to 30°C (59 to 86°F). Protect the capsules from light. Store in original container.
17 PATIENT COUNSELING INFORMATION
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information)
Dosage
Inform patients that they will be provided two strengths of TECFIDERA when starting
treatment: 120 mg capsules for the 7 day starter dose and 240 mg capsules for the maintenance
dose, both to be taken twice daily. Inform patients to swallow TECFIDERA capsules whole and
intact. Inform patients to not crush, chew, or sprinkle capsule contents on food. Inform patients
that TECFIDERA can be taken with or without food [see Dosage and Administration (2.1)].
Anaphylaxis and Angioedema
Advise patients to discontinue TECFIDERA and seek medical care if they develop signs and
symptoms of anaphylaxis or angioedema [see Warnings and Precautions (5.1)].
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
Inform patients that progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) has occurred in patients
who received TECFIDERA. Inform the patient that PML is characterized by a progression of
deficits and usually leads to death or severe disability over weeks or months. Instruct the patient
of the importance of contacting their doctor if they develop any symptoms suggestive of PML.
Inform the patient that typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to
weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs,
disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and
personality changes [see Warnings and Precautions (5.2)].
Lymphocyte Counts
Inform patients that TECFIDERA may decrease lymphocyte counts. A blood test should be
obtained before they start therapy. Blood tests are also recommended after 6 months of
treatment, every 6 to 12 months thereafter, and as clinically indicated [see Warnings and
Precautions (5.3), Adverse Reactions (6.1)].
Liver Injury
Inform patients that TECFIDERA may cause liver injury. Instruct patients treated with
TECFIDERA to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue,
anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine, or jaundice. A blood test should be
obtained before patients start therapy and during treatment, as clinically indicated [see Warnings
and Precautions (5.4)].
Flushing and Gastrointestinal (GI) Reactions
Flushing and GI reactions (abdominal pain, diarrhea, and nausea) are the most common
reactions, especially at the initiation of therapy, and may decrease over time. Advise patients to
contact their healthcare provider if they experience persistent and/or severe flushing or GI
reactions. Advise patients experiencing flushing that taking TECFIDERA with food or taking a
non-enteric coated aspirin prior to taking TECFIDERA may help [see Adverse Reactions (6.1)].
Pregnancy and Pregnancy Registry
Instruct patients that if they are pregnant or plan to become pregnant while taking TECFIDERA
they should inform their physician.
Encourage patients to enroll in the TECFIDERA Pregnancy Registry if they become pregnant
while taking TECFIDERA [see Use in Specific Populations (8.1)].
41347-09
Manufactured by:
Biogen Inc.
Cambridge, MA 02142
TECFIDERA is a registered trademark of Biogen.
© Biogen 2013 - 2017
Patient Information
TECFIDERA® (tek" fi de' rah) (dimethyl fumarate) delayed-release capsules
What is TECFIDERA?
• TECFIDERA is a prescription medicine used to treat people with relapsing forms of
multiple sclerosis (MS)
• It is not known if TECFIDERA is safe and effective in children under 18 years of age
Who should not take TECFIDERA?
• Do not use TECFIDERA if you have had an allergic reaction (such as welts, hives,
swelling of the face, lips, mouth or tongue, or difficulty breathing) to TECFIDERA or any
of its ingredients. See below for a complete list of ingredients.
Before taking and while you take TECFIDERA, tell your doctor if you have or
have had:
• low white blood cell counts or an infection
• any other medical conditions
Tell your doctor if you are:
• pregnant or plan to become pregnant. It is not known if TECFIDERA will harm your
unborn baby.
• If you become pregnant while taking TECFIDERA, talk to your doctor about enrolling
in the TECFIDERA Pregnancy Registry. You can enroll in this registry by calling 1-
866-810-1462 or visiting www.tecfiderapregnancyregistry.com. The purpose of this
registry is to monitor the health of you and your baby.
• breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if TECFIDERA passes into your
breast milk. You and your doctor should decide if you will take TECFIDERA or
breastfeed.
• taking prescription or over-the-counter medicines, vitamins, or herbal supplements
How should I take TECFIDERA?
• Take TECFIDERA exactly as your doctor tells you to take it
• The recommended starting dose is one 120 mg capsule taken by mouth 2 times a day
for 7 days
• The recommended dose after 7 days is one 240 mg capsule taken by mouth 2 times a
day
• TECFIDERA can be taken with or without food
• Swallow TECFIDERA whole. Do not crush, chew, or sprinkle capsule contents on food.
• Protect TECFIDERA from light. You can do this by storing the capsules in their original
container.
• If you take too much TECFIDERA, call your doctor or go to the nearest hospital
emergency room right away.
What are the possible side effects of TECFIDERA?
TECFIDERA may cause serious side effects including:
• allergic reaction (such as welts, hives, swelling of the face, lips, mouth or tongue, or
difficulty breathing)
• PML a rare brain infection that usually leads to death or severe disability
• decreases in your white blood cell count Your doctor should do a blood test before
you start treatment with TECFIDERA and while on therapy.
• liver problems. Your doctor should do blood tests to check your liver function before you
start taking TECFIDERA and during treatment if needed. Tell your doctor right away if
you get any of these symptoms of a liver problem during treatment.
o severe tiredness
o loss of appetite
o pain on the right side of your stomach
o have dark or brown (tea color) urine
o yellowing of your skin or the white part of your eyes
The most common side effects of TECFIDERA include:
• flushing, redness, itching, or rash
• nausea, vomiting, diarrhea, stomach pain, or indigestion
• Flushing and stomach problems are the most common reactions, especially at the start
of therapy, and may decrease over time. Taking TECFIDERA with food may help reduce
flushing. Call your doctor if you have any of these symptoms and they bother you or do
not go away. Ask your doctor if taking aspirin before taking TECFIDERA may reduce
flushing.
These are not all the possible side effects of TECFIDERA. Call your doctor for medical
advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. For
more information go to dailymed.nlm.nih.gov.
General Information about the safe and effective use of TECFIDERA
• Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in this Patient
Information. Do not use TECFIDERA for a condition for which it was not prescribed. Do
not give TECFIDERA to other people, even if they have the same symptoms that you
have. It may harm them.
• If you would like more information, talk to your doctor or pharmacist. You can ask your
doctor or pharmacist for information about TECFIDERA that is written for healthcare
professionals.
What are the ingredients in TECFIDERA?
Active ingredient: dimethyl fumarate
Inactive ingredients: microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose,
croscarmellose sodium, talc, silica colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, triethyl
citrate, methacrylic acid copolymer - Type A, methacrylic acid copolymer dispersion,
simethicone (30% emulsion), sodium lauryl sulphate, and polysorbate 80. Capsule Shell:
gelatin, titanium dioxide, FD&C blue 1; brilliant blue FCF, yellow iron oxide and black iron
oxide.
Manufactured by: Biogen Inc., Cambridge, MA 02142, www.TECFIDERA.com or call 1-800-456-2255
This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: 1/2017