ER chaperone とそれらの複合体BiP (=Grp78, Hsp70), Grp94 (Hsp90), Grp170 (Hsp70), PDI (Protein disulfide isomerase 上図 ), ERp72 (thiol oxidoreductase), Calreticulin [ 糖鎖のないタンパク ]Calnexin/Calreticulin with ERp57, [ 糖鎖の付いたタンパク ]PPI (Peptidyl prolyl cis/trans isomerase), many other redox proteinsGrp: glucose regulated proteins

Dolichol （右図，下図膜中の赤い分子）上で糖鎖合成開始、途中④で Flip して、さらに、 4Man, 3Glc が転移され (Glc)3(Man)9(GlcNAc)2 の形で⑥ Nascent polypeptide chain に転移（右図へ続く）

Quality control in ER ・糖鎖合成 　

or Derlin channel

Molecular Cell 10: 983-994, 2002

下左図： N-linked glycan の構造：付加される順番 (a-n) と glycoside 結合の様式

コレラ毒素の Unfolding, MHC Class I 分子の成熟…

Golgi

右図：タンパク質の糖鎖修飾や、変性タンパク質の分解 (ERAD) にもかかわらず、 ER 内腔に変性タンパク質が蓄積すると (ER stress) 、 ER 膜タンパク質であるストレスセンサーに結合し、これを不活化していた ER chaperone が変性タンパク質に取られて、センサーから離れることでセンサーが活性化、ストレスに対処する chaperone などの遺伝子を誘導する（ unfolded protein response: UPR ）。例えば、 ATF6( 中央 )は、 chaperone が離れると、隠されていた Golgi 移行シグナルが現れ、 Golgi へ移動し、そこで膜内部分がRIP (Regulated intramembrane proteolysis) によって切断される（ Alzhei-mer 病の原因物質アミロイドを作る -secre-tase などもこれ）。そして、その産物が転写調節因子として核内移行する。そのような努力にもかかわらず、ストレスが回避されない場合は、細胞死の原因になる（図右 Ask1→ JSK: 神経細胞や分泌細胞で）。下右図： Golgi 内での糖鎖修飾　ここでは、 UDP-,

GDP-, CMP(CDP の間違いではない *)- 糖の輸送体が働く。その後、末端 Man 残基のリン酸化が起こり、これが Lysosome targeting signal となる。* CMP– シアル酸合成酵素は核と細胞質それぞれに Isoform が存在する

N-X-S/T の N に付加される N- 型糖鎖の合成は、主に ER 内で起こり、タンパク質の folding, その後の targeting （ ER から Golgi への輸送）に密接に関与している。 これに対し、 O- 型糖鎖合成は主に Golgi 体で行われ、タンパク質の solubility をあげ，細胞膜への輸送を促進するほか、タンパク質の溶解度を上げることで重合体形成を防ぐ働きを持つ。

左図由来

末端の 3Glc はグルコシダーゼ I and II (GI and GII) によって切り取られる。 GII と UDP-Glc glucosyltransferase (UGGT) の反応サイクル (chaperone との結合・解離を伴う ) の間に folding が進行する。やがて、タイマーとして働く -1,2-mannnosidase によって (Man)8(GlcNAc)2 となったもののうち、 UGGT に認識されない正しいconformation に到達したものだけが COP II小胞へと選抜され Golgi へ。どうしても到達できないものは最終的に Glc(Man)8(GlcNAc)2

となって右下図分解系へ。

ERAD (ER-associated degradation) 下図 ER 内でタンパク質の folding 、および正しく folding できなかったものの分解にかかわる因子とその役割 : Calnexin/Calreticulin は Glc(Man)9(GlcNAc)2

型糖鎖特異的に結合する Chaperone である。 ER の膜タンパク EDEM (ER degra-dation enhancing mannosidase-like protein) はGlc-(Man)8(GlcNAc)2 を認識し Translocon を通してのRetrotranslocation を開始させる。基質タンパクは、 Fbs1 (E3) によるユビキチン化、 Peptide N-glycanase (PNGase) による脱糖鎖、および Proteasome の 19S cap ( オレンジ色部分 ) の はたらきによって細胞質へ引っぱり出される。

http://jcggdb.jp/doc/Disp.action?projectId=3&langType=1&dMSId=118&pageNo=1

Oligosaccharyl-transferase (OST)

1, 3. -2-mannnosidase2, 4. N-Acetylglucosamine transferase I5. Fucosyl transferase

6 ． Galactosyl transferase7. Sialyl transferase

生化学 84: 18-29, 2012

calreticulin (CRT; a soluble homologue of CNX)

http://www.chem.sci.osaka-u.ac.jp/lab/kajihara/background.html