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¿QUE HACER FRENTE A UNA PESQUISA NEONATAL PATOLÓGICA EN
ENFERMEDADES METABÓLICAS?
Dr. Hernan Eiroa. Hospital de Pediatria “J.P.Garrahan”.Congreso del Centenario de la Sociedad Argentina de PediatríaBuenos Aires 14 de setiembre de 2011
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PESQUISA EN ENFERMEDADES METABOLICAS
• Fenilcetonuriaincidencia 1:15000 (+/‐ 46 casos/año)
• Galactosemia Clásicaincidencia 1:60000 (+/‐ 11 casos/año)
• Deficiencia de Biotinidasaincidencia 1:70000 (+/‐ 10 casos/año)
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Consideraciones
• Estudio NO DIAGNOSTICO.(TAMIZAJE)
• ¿Que se estudia en la tarjeta de papel de filtro?(Pensar que metabolito/enzima/etc. se estudia para cada enfermedad y analizar que puede alterar su resultado).
• Metabolismo= proceso dinámico
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HIPERFENILALANINEMIA (FENILCETONURIA)
FENILALANINA TIROSINA
FENILPIRUVATO
FENILACETATOFENILLACTATO
Fenilalanina hidroxilasa
H4 biopterina H2 biopterina dietadieta
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¿Que se detecta en el papel de filtro?
• Cuantificación de fenilalanina(phe) por método fluorométrico.
• Valor normal: menor a 2mg/dl
• Entre 2 y 4 mg/dl: 2do ensayo en la misma muestra. Si persiste >2mg/dl 2da muestra
• Mas de 4 mg/dl : patológico.
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Resultados patológicos
• Recién nacidos con alteración de gen fenilalanina hidroxilasa
• Prematuros con deficiencia transitoria de la enzima fenilalanina hidroxilasa.
• Recién nacido con alteraciones del metabolismo de las pterinas
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Falsos positivos• Muestra contaminada con sustancias que contengan
proteínas.
• Recién nacido prematuro alimentado con formulas hiperproteicas.
• Galactosemia• Tirosinemia
• Nutrición parenteral
Insuficiencia hepáticaInsuficiencia hepática
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Esquema para dx de hiperfenilalaninemia
• Screening neonatal patológico
• Confirmación de la hiperfenilalaninemia.
• Tirosina plasmática baja• Relación Phe/Tir: alterada
Cuantificación de aa plasmáticos
• Excluir deficiencia de cofactor de tetrahidrobiopterinas
• PKU (consulta con esp.) Iniciar tratamiento dietario
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Comienzo del tratamiento
• TOMAR MUESTRAS DE PLASMA PARA CONFIRMAR DX.
• Lo antes posible
( entre el 7 y el 20 día de vida).
• Objetivo inicial: llevar los valores de phe a un rango seguro (2‐6 mg/dl)
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Phe = aminoácido esencial
• Si Lactancia materna: No suspender!!! 1)Fórmula libre de phe
+2) pecho a demanda.
• Si recibe Fórmula: 1) calcular 50 y 70 mg/kg/dia de phe
+2) Formula libre de phe hasta cubrir requerimiento calórico y de demás nutrientes.
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Contenido aprox. de phe de distintas leches (cada 100ml)
• Pecho: 48mg
• Maternizada: (varia según la marca; se recomienda ver el aminoacidograma de la utilizada en cada caso): +/‐60mg
• Leche de vaca: 170mg
• Formula de soja: 90 mg
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Desordenes del metabolismo de la GALACTOSA
Tres defectos diferentesTres defectos diferentes:
1. Deficiencia de galactokinasa
2. Deficiencia de galactosa‐1‐fosfato uridil transferasa
3. Deficiencia de uridildifosfato‐4‐epimerasa
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Metabolismo de la Galactosa
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Que se mide en el papel de filtro?
• Galactosa total:
• Valor normal: menor a 10 mg/dl
En otros países:•gal 1 P•actividad de gal 1 P urildiltransferasa•biologia molecular
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Desordenes del metabolismo de la GALACTOSA
lactosa – leche hdc ⇒ mitad galactosa mitad glucosa.
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1.GALACTO1.GALACTOKINASAKINASA (GALK)(GALK)
Frecuencia: 1/70.000
Características clínicas:CataratasNo afectación hepáticaResto: DLN
Características bioquímicasCuerpos reductores + en orinaGalactosa en sangre aumentada
Confirmación dx:Medición de la actividad de enzima en glóbulos rojos.
TratamientoDieta libre de lactosa
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2. . DEFICIENCIA DE GALACTOSA 1 FOSFATO URIDIL TRANSFERASA (GALT)
(Galactosemia clásica)
•Colestasis•Insuficiencia hepática•Hipoglucemia•Vómitos•Mal progreso de peso•Sepsis por E. coli
•Sustancias reductoras en orina: +
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Metabolitos tMetabolitos tóóxicos:xicos:GALACTITOL
GALACTOSA‐1‐FOSFATO
Deficiencia :Deficiencia :UDP GALACTOSA
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3.DEFICIENCIA DE URIDILDIFOSFATO‐4‐EPIMERASA(la menos frecuente de las 3)
• Forma severa: similar a la galactosemia clásica, mas retraso psicomotor
• Forma benigna: solo deficiencia en glóbulo rojo. No en hígado.
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Ante una galactosa total elevada
• galactosa↑• Galactosa 1 fosfato ↑• Actividad de galactosa 1 fosfato uridiltransferasa ↓
• galactosa↑• Galactosa 1 fosfato ↓• Actividad de galactosa
1 fosfato uridiltransferasa: normal
epimerasa
kinasa
transferasa
• galactosa↑• Galactosa 1 fosfato ↑• Actividad de galactosa
1 fosfato uridiltransferasa: normal
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Que hacer si la galactosa está elevada?
• Evaluación clínica
• Galactosa total hasta 30mg/dl
normalnormal
anormalanormal • Iniciar tratamiento inmediatamente. (ya fueron tomadas muestras) GLOBULOS ROJOS‐ (TRANSFUSION!!!)
• Repetir galactosa, medir actividad de gal t. reevaluar clínicamente hasta ver resultados
• Galactosa total entre 30 y 40 mg/dl
• Repetir galactosa, medir actividad de gal t. iniciar formula libre de lactosa. Pte ambulatorio. Reevaluar clinicamente hasta ver resultados
• Galactosa total hmayor a 40mg/dl
• INTERNACION. iniciar formula libre de lactosa. Control de fx hepático, renal, ver ojos, etc. galactosa, medir actividad de galt.
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Falsos positivos• Todo lo que provoque shunt desde intestino a
circulación sistémica (P.ej malformación vascular hepática)
• Variantes (Duarte, D/G, etc)
Falsos negativos• Que el lactante no haya estado expuesto a galactosa
al momento de la toma de la muestra
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Tratamiento
• Formula de Soja…………Porquè?
Por que la proteina se obtiene a partir de soja (no contaminada con lactosa) y porque el h.d.c. de las formulas son polimeros de glucosa.
No utilizar fórmulas derivada de LV sin lactosa.
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Deficiencia de biotinidasa
• Proteina ligada a biotina(dieta)
• Biotinidasa
• Biotina
• Holocarboxilasa sintetasa
• Holocarboxilasas
• proteolisis
• Biocitina• lisina
• Apocarboxilasas(Pcc, pc, mcc, acc)
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Características clínicas y bioquímicas
• Alopecia
• Rash cutáneo
• Acidosis metabólica severa ( ↑ac. láctico)• Hiperamoniemia
• Convulsiones
• Hipotonia
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Que se detecta en la tarjeta?
• Actividad de la enzima biotinidasa por método colorimétrico
Color pùrpura Color pùrpura claro
Ausencia de color
Actividad enzimática normal
Actividad enzimática significativamente reducida
Actividad enzimática ausente
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Falsos positivos(ausencia de actividad enzimática)
• Muestra sometida a altas temperaturas
• Muestra diluida
Falsos negativos(presencia de actividad enzimática)
•Transfusion de g. r.
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• Ausencia de actividad (2 da muestra)
• Evaluación clínica(Determinación de amonio,
láctico, eab, acidos orgánicos urinarios)
• Iniciar tratamiento. Biotina 10 mg/dia
• Determinación de actividad de biotinidasa en suero. (el tratamiento no interfiere con la determinación)
• De 0 a 10% actividad residual. Deficiencia profunda.
• Ajuste de dosis de biotina (hasta 20mg/dia). Tto de por vida
• De 10 a 25% actividad residual: deficiencia parcial.
• Tratamiento durante el primer año de vida ?
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RESUMEN
PKU(FENILCETONURIA)
GALACTOSEMIA BIOTINIDASA
PESQUISA PHE EN PAPEL DE FILTRO
GALACTOSA TOTAL
ACTIVIDAD DE ENZIMA EN PAPEL
DIAGNOSTICO CROMATOGRAFIA DE AA
ACTIVIDAD DE GALACTOSA 1 P-U-T
ACTIVIDAD DE LA ENZIMA EN SUERO
EVALUACION CLINICA URGENTE
NO SI SI