類風濕性關節炎的藥物治療

蕭凱鴻

臺北市立聯合醫院 和平院區

過敏免疫風濕科

類風濕關節炎 關節炎之王

• 關節炎中破壞力最廣最強者，首推類風濕關節炎，也是國人常見的慢性關節疾病。

• 類風濕關節炎為全民健保重大傷病之一種，以全身對稱性之週邊關節慢性發炎為主要症狀，但也會有內臟器官之發炎。

• 若未好好治療，病患會成殘廢，內臟病變影響所及，也使其平均壽命較短。

Early RA Intermediate RA Severe RA

Cof J. Cush, 2002.

Joint Deformities

Mild Moderate Severe

晚期類風濕關節嚴重變形破壞

類風濕關節炎不再無藥可救

• 類風濕關節炎在三十年前幾乎無藥可治，依據當時之研究，類風濕關節炎宿命不佳，約三分之二病人，週邊關節到處受破壞，注定殘廢。

• 但時隔三十年之現在，目前類風濕性關節炎能早期診斷，使用疾病調節抗風濕藥物 (DMARDs)以及生物製劑(biologic agents)的治療，使得部份骨侵蝕之早期類風濕病患，侵蝕處又回復完好，此為類風濕關節炎病患之曙光。

類風濕性關節炎藥物治療演進史

類風濕性關節炎治療藥物

·• 非類固醇消炎止痛藥(NSAID) ·• 類固醇 ·• 免疫調節劑 ·• 生物製劑

消炎藥歷史

• 古老的中世紀時期，僅有的退熱藥物是一種存在於柳樹樹皮中的物質，和一種存在於金雞納樹樹皮裡的物質。金雞納樹皮也是用來製造抗瘧疾藥物奎寧的主要原料，奎寧本身也有退熱的功效。

• 直到1897年10月，科學家Dr.Felix Hoffman 在德國拜耳公司工作時，成功地將水楊酸（Salicylic Acid）研製為乙醯水楊酸（Acetylsalic Acid，ASA） 的純粹穩定形式，阿斯匹靈從此誕生。

消炎藥歷史

• Aspirin從一開始治療風濕痛，到後來以止痛藥風行全球，科學家逐漸瞭解阿斯匹靈在醫療上的潛力不只如此，1989年哈佛大學所進行的一項大規模研究證實，每天服用一顆阿斯匹靈，可以有效減低心臟病發生率達50%。主要的關鍵，在於阿斯匹靈抑制血小板的能力

• 沒有心臟病史的人，1994年牛津大學也有確實的統計數據證實，每天服用低劑量的阿斯匹靈，可以降低心臟病和中風的機率。

• 1950 年，Aspirin 已成為世界上最常用的止痛藥，因而被列入金氏世界紀錄。

非類固醇消炎藥

•  1960-1980年代, 許多類似阿斯匹靈作用的藥物相繼被研發出來。這類藥物有消炎、鎮痛及消腫的功效。

• 其止痛效果出現快，通常在數小時或數日內見效。 • 這類藥物的副作用是胃腸不適、胃及十二指腸潰瘍、胃出血、水和鹽分排除減少、血壓增高和腎功能障礙等。

•  新的消炎止痛藥－COX-2抑制劑，已證實效果與傳統

的消炎藥相當且較不傷胃。對於有消化性潰瘍或出血

之虞的患者或年紀較大者，可考慮使用。如

•  meloxicam (Mobic骨敏捷) •  celecoxib (Celebrex希樂葆) •  etoricoxib (Arcoxia萬克適)

•  儘管COX-2抑制劑很少有腸胃道副作用，但仍須密切追蹤肝功能、腎功能、凝血功能、心臟功能、以及會不會發生過敏

非類固醇消炎藥

保護作用 發炎反應

哪種止痛藥物好?

因人而異:

• 止痛效果，各人反應不同 • 引起痛的病因?

• 過敏?

• 有無其他疾病? 腸胃, 肝腎, 心臟, 血液?

• 健保因素，藥物價錢?

• 醫療人員因素

Acetaminophen (Panadol)普拿疼

• 不屬於NSAID ; 僅止痛解熱但不消炎。 • 提升疼痛閾值，減少從下視丘之體溫控制中樞傳出的交感神經衝動，具有輕微的抗利尿作用，沒有抗發炎作用，在治療劑量的濃度下沒有下列的作用：胃黏膜糜爛、抑制血小板凝集。此藥物止痛和解熱的效應約與Aspirin相當。

什麼是類固醇?

• 類固醇的學名叫做『腎上腺皮質素』，正常人的腎上腺每天都會分泌一定量的類固醇來維持體內正常的生理運作，如調節血醣、蛋白質、脂肪、及電解質的代謝，它是維持生命不可或缺的重要荷爾蒙。

• 臨床上類固醇是很好的藥物，它可被廣泛地應用於治療許多的疑難雜症和特殊的疾病，包括︰癌症、腦水腫、慢性肺病變、風濕病、氣喘症、早產兒肺部不成熟、皮膚病、休克、敗血症、及腦膜炎等等，幾乎到了無病不可用的境地；而且它確實會減輕許多的症狀，使症狀得到暫時的舒解，所以它又博得「仙丹」之名，因此難免有些醫療人員濫用於各種疾病上。

類固醇 (俗稱美國仙丹) • 對類風濕關節炎的急性發炎有卓著的療效，能迅速消炎、止痛與消腫，

• 據最近的醫學報告，顯示口服類固醇prednisolone每日小於7.5mg，共二至四年，可有效減低病情的嚴重度及防止關節被侵蝕。

• 但長期而且較大劑量（每日大於7.5mg）的使用，可能會有一些副作用。

• 當病情好轉時，醫師便會慢慢減低劑量，甚至完全停止服用。

• 長期服用類固醇的患者，切忌不要突然停服，尤其要接受任何手術時。

類固醇的作用機轉

•  類固醇與細胞內糖質類固醇的接受體結合，干擾特殊基因的複製，使得細胞的功能改變，而使得基因的複製變得更活潑或更抑制。

•  抑制白血球在發炎部位的累積。 •  抑制巨噬細胞（macrophage）的功能，包括移轉（migration）和噬菌作用（phagocytosis）。

•  從interferon-γ引發出來的class Ⅱ MHC抗原的表現，阻斷IL-1、IL-6、TNF的釋出。

•  抑制調節蛋白C3的分泌。 •  抑制燐脂酶（phospholipase）A2的活性。 •  類固醇抑制arachidonic acid產物（如前列腺素和白三烯素） 的代謝

類固醇的使用原則

1. 病情到底多嚴重，是否確有必要。

2. 預估可能要使用多久。

3. 預期最小有效劑量為何？

4. 有無其他同時存在疾病如糖尿病，骨質疏鬆，胃潰瘍，結核或慢性感染，高血壓或其他心臟血管疾病。

5. 該用何種製劑(局部，口服，注射，短效，長效)。

6. 有無其他治療方法可減少其使用劑量。

7. 儘量減少劑量，縮短使用期，用隔日或單日單次以減少副作用。

1.  Hydroxyclhoroquine (Plaquenil, Genuquine) 奎寧、必賴克廔

2.  Methotrexate (MTX) 滅殺除癌 , 治善錠 3.  Sulfasalazine (Salazopyrin) 斯樂, 撒樂 4.  Leflunomide (Arava, Arheuma) 亞努麻 5.  Azathioprine(Imuran)移護寧，亞沙夢 6.  Cyclophasphamide (Endoxan)愛德星 7.  MMF: Myfortic(睦體康) , Cellcept（山喜多） 8.  Cyclosporin (Neoral) 環孢靈，新體睦

免疫調節劑（DMARDs）

免疫調節劑

這些藥物通常要服用較長時間後（約四至八週），才會出現療效，而且使用初期時可能會有較副作用（包括白血球降低、肝功能異常等），但發生率不高，且只要定期監測調整劑量及加藥速度即可將避免絕大多數的併發症。因此，服用此類藥物大致都很安全的。但部分患者雖使用上述藥物合併治療，仍無法有效控制病情。

•  足夠劑量（一般每天400毫克）的奎寧是治療紅斑狼瘡、類風濕最基本的藥。

•  最沒有副作用的免疫調節劑; 較常見為腸胃不適、過敏、色素沉著。

•  有降血脂、抗血栓、增加骨質、降血糖等附帶好處。

奎寧Hydroxychloroquine 必賴克廔Plaguenil

•  適應症：風濕性關節炎、牛皮癬或其他自體免疫相關疾病。

高劑量亦可治療癌症。

•  每周4-6顆:使用方式為每周固定一日早餐後服用2顆，晚餐後

再服2顆，隔日早餐後再服2顆。

•  副作用：口腔炎、白血球減少、血小板缺少、噁心、肝炎

•  用藥期間須特別監測血液功能。

MTX （methotrexate） 滅殺除癌,治善錠

•  主治：潰瘍性結腸炎，僵直性脊椎炎，類風濕性關節炎。

•  副作用：頭痛、食慾不振、腹痛、皮膚紅疹、蕁痲疹。多於停藥後可恢復。蠶豆症患者不可使用。

•  早晚各兩顆。

Sulfasalazine （Salazopyrin） 斯樂,撒樂

•  主治：類風濕性關節炎， 乾癬性關節炎。

•  副作用：腸胃不適、腹瀉、掉髮、肝功能異常。多於停藥後可恢復。

•  早上1-2顆。

Leflunomide 艾炎寧 雅努麻

生物製劑

• 這類藥物較能迅速達到疾病緩解，直接阻斷引起發炎的細胞或細胞激素的活性，改變及扭轉疾病的進程

• 由於耗費醫療資源大，需由過敏免疫風濕專科醫師事先提出申請且需符合健保規定

英文藥名 台灣商品名 作用機轉 適應症 健保給付

Etanercept（Enbrel） 恩博

抗腫瘤壞死因子

類風溼性關節炎,僵直性脊椎炎,乾癬,乾癬關節炎,幼年型關節炎 有

Adalimumab（Humira） 復邁

抗腫瘤壞死因子

類風溼性關節炎,僵直性脊椎炎,乾癬,乾癬關節炎,潰瘍性大腸炎 有

Golimumab（Simponi） 辛普尼

抗腫瘤壞死因子

類風溼性關節炎,僵直性脊椎炎,乾癬關節炎 有

Abatacept（Orencia） 恩瑞舒 T細胞因子

CTLA4 類風溼性關節炎 有

Rituxtimab（Mabthera） 莫須瘤

B細胞CD20抗原 類風溼性關節炎 有

Tocilizumab（Actemra） 安挺樂

細胞激素IL-6 類風溼性關節炎 有

台灣已上市之免疫標靶藥物

The molecular pathogenesis of RA

Tsokos. N Engl J Med 2004;350:2546–2548 McInnes et al. Nature Medicine 1997;3:189–195 Choy & Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916

Immune complexes Complement fixation Attract inflammatory

cell infiltrates

TNF-α, IL-1, IL-6 metalloproteinases

TNF-α IL-2

IFN-γ IL-17

RANKL

Articular cartilage

Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells

Erosion of bone and cartilage

Pannus

Osteoclast Synoviocytes

Chondrocytes

MΦ$

IL-4 IL-6 IL-10

RF, anti-CCP antibodies

IL-6, TNF-α, IFN-γ, lymphotoxin

Plasma cell

B cell

T cell

APC

Intervention with biologics can occur at several different points in the immunopathogenic pathways of RA

Tsokos. N Engl J Med 2004;350:2546–2548 McInnes et al. Nature Medicine 1997;3:189–195 Choy & Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916

IL-4 IL-6 IL-10

RF, anti-CCP antibodies

Immune complexes Complement fixation Attract inflammatory

cell infiltrates

IL-6, TNF-α, IFN-γ, lymphotoxin

TNF-α, IL-1, IL-6 metalloproteinases

TNF-α IL-2

IFN-γ IL-17

RANKL

Articular cartilage

Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells

Erosion of bone and cartilage

Pannus

Osteoclast Synoviocytes

Chondrocytes

Plasma cell

B cell

MΦ$

T cell

APC

T cell costimulation modulator: Abatacept

Anti-CD20: Rituximab

TNF inhibitor: Infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab, etanercept

Anti-IL-6R: Tocilizumab

•  目前治療的主流

•  目前健保给付於嚴重頑固型之類風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬關節炎，

•  需事先報健保局審查。

•  70%的病患可以有明顯的進步。

抗腫瘤壞死因子生物製劑（TNF抑制劑）

Ø Etanercept（商品名Enbrel恩博） －是一種由中國倉鼠卵巢細胞組織培養而來的對抗腫瘤壞死因子的融合蛋白，需皮下注射，每週兩次。

Ø Adalimumab（商品名Humira復邁） －是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，皮下注射，每兩週一次。

Ø Golimumab（商品名Simponi辛普尼） －是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，每四週皮下注射一次即可，使用較方便。

抗腫瘤壞死因子生物製劑 （TNF抑制劑）

•  機轉是透過T細胞活化的抑制因子CTLA4，而達到調節免疫的目的

•  低感染率、低TB 發生率，能提供病患另一種安全有效的治療選擇

•  與TNF抑制劑皆為類風濕性關節炎第一線生物製劑

•  靜脈輸注，每月一次

Abatacept（Orencia,恩瑞舒）

•  是一種抗CD20單株抗体--抗B細胞療法

•  用來治療骨髓瘤；類風溼性關節炎，也對紅斑狼瘡、乾燥症、血管炎等有效。

•  使用方法為靜脈輸注，劑量為每次 500-1000毫克，間隔 14 天再次輸注 , 共 2 次為一個療程。通常治療效果於靜脈注射後二個月出現，療效可以持續6到9個月。

•  健保只給付於anti-TNF治療無效之類風濕性關節炎。

Rituxtimab（Mabthera,莫須瘤）

•  是一種IL-6單株抗體

•  適應症為類風濕性關節炎

•  可以幫助60-80%的患者症狀進步及減少關節破壞，30%

以上的患者達成疾病緩解，也能改善患者的貧血及疲倦

症狀及生活品質。

•  靜脈輸注，每月一次。

Tocilizumab（Actemra,安挺樂）

小分子標靶藥物 Small molecule target therapy

•  Tofacitinib • 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子JAK-3 • 用於治療類風濕性關節炎; 目前也針對中重度乾癬, 僵直性脊椎炎, SLE臨床試驗中

• 臨床試驗結果相當好，已通過美國審批 •  Fostamatinib

• 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子SKY-3 • 用於治療類風濕性關節炎; 臨床試驗中

•  JNJ-38518168 • 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子H4R • 用於治療類風濕性關節炎; 臨床試驗中

小分子標靶藥物 Small molecule target therapy

為什麼那麼多不同機轉的藥物都能那麼有效?

但每個藥物又都對一些RA病人療效不佳?�

是否不同的類風濕關節炎病患,

有不同的治療之路?

Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation

Weyand, C. M. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:869-871 The complexities of RA

Yes!因為類風濕關節炎一直都是個多成因多機轉疾病

所以只靠一種藥不會讓全部類風濕病人都「達標」

•  健保給付 •  實支實付型住院醫療險給付 •  參與臨床試驗 •  自費

如何取得新的標靶藥物

如果病人有能力自費使用…

年費用 40萬級:

anti-TNF: Etanercept, Adalimumab, Golimumab

年費用 35萬級:

anti-IL6: Actemra anti-B cell: Rituximab

年費用 26萬級: Costimulation blockage: Abatacept

26萬 =� 最低基本工資 + 未來職場發展 + 正常人際社會關係+

從被照顧變成有貢獻家庭份子的自尊�

病患永遠是自己健康最大的受益者�

結語

• 類風濕性關節炎過去診斷與治療方式不多，且病人往往尋求另類療法，而延誤治療時機。

• 然而目前因醫療科技的進步，類風濕性關節炎的治療已有很大的突破，使用生物製劑標靶治療為類風濕性關節炎的 病人帶來了福音，病人的預後越來越好，緩解已經是一個可以達成的目標，而且最好維持持續的緩解。

• 我們期待類風濕性關節炎病人都能夠在黃金關鍵期及早診斷，及早治療，而且治療達標，持續達標。

結語 • 類風濕性關節炎需要長時間追蹤與用藥治療，千萬別以為「不痛就沒事」。

• 和醫師配合，與疾病和平共處，大多數病人都可以過有品質的生活，樂觀堅毅的戰勝病魔。

有了六個不同的生物製劑及達標治療���這樣的類風濕關節炎���

永遠不該再出現任何一個臺灣人的雙手

感謝聆聽