REFERATALZHEIMER DISEASE(Blok Neuropsikiatri)

DISUSUN OLEH:SURYA MEKA NOVITA SARIH1A212058

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS MATARAMMATARAM2015

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena dengan rahmat dan hidayahNya kami dapat menyelesaikan penugasan referat jurnal Blok Neuropsikiatri dengan judul Alzheimer Disease. Kami mohon maaf jika dalam laporan ini terdapat banyak kekurangan dalam menggali semua aspek yang menyangkut segala hal yang berhubungan dengan sumber bacaan ataupun pada pembahasan yang kurang memuaskan. Karena ini semua disebabkan oleh keterbatasan kami sebagai manusia. Tetapi, kami berharap referat ini dapat memberi pengetahuan serta manfaat kepada pembaca.

Mataram, 27 April 2015

(Penyusun)

DAFTAR ISI

Halaman judul Kata pengantar Daftar isi PENDAHULUANISI PENUTUP Daftar Pustaka

PENDAHULUAN

Alzheimer disease (AD) merupakan bentuk demensia yang tersering. AD merupakan penyakit degeneratif dan progresif pada otak yang menyebabkan defect spesifik pada neuron. Adanya defect ini dapat mengakibatkan gangguan memori, berpikir, dan tingkah laku (Price & Willson, 2010). Pada kasus AD terjadi degenerasi neuron dalam jumlah besar yang disebabkan oleh gangguan pada sinaps, metabolisme dan perbaikan sel saraf yang sebenarnya hal tersebut tidak terjadi dalam proses normal. Awalnya AD merusak sel-sel saraf yang terletak pada formasio hipokampus. Akibat dari sel-sel saraf hipokampus mengalami kerusakan, maka akan terjadi kegagalan daya ingat jangka pendek dan konsolidaasi memori, selanjutnya akan terjadi kegagalan kemampuan seseorang untuk melakukan aktivitas yang mudah dan tugas-tugas biasa (Robbins, 2007). Pada beberapa kasus, AD juga dapat mengenai korteks serebri khususnya area yang mengatur bahasa dan pemikiran (area Broca, Wernick dan Prefrontal), sehingga menyebabkan seseorang kehilangan kemampuan berbahasa, membuat keputusan dan timbul perubahan perilaku. Kerusakan ini terjadi secara progresif, akibatnya ppasien dengan AD akan merasakan emosi yang meledak-ledak, gangguan perilaku, gangguan tidur, inkontinensia, kehilangan fungsi komunikasi, dan kehilangan kemandirian (Price & Willson, 2010).

ISIEPIDEMIOLOGIAlzheimers disease (AD) merupakan penyebab demensia tersering pada penduduk western. AD mengenai sekitar 5 juta orang di US dan 17 juta orang di Dunia. Insiden AD meningkat 1% diantara populasi yang berusia 60-70 tahun, dan meningkat 6-8% pada populasi yang berusia >85 tahun. Adapun proporsi pasien dengan AD pada populasi adalah 30% dan diperkirakan pproporsi ini akan terus meningkat (Mayeux, 2010).ETIOLOGIAdanya faktor genetic atau riwayat keluarga dengan demensia merupakan salah satu faktor risiko dari kejadian AD. Pada beberapa kasus yang jarang pada keluarga dengan autosomal dominan untuk gen AD, perkembangan penyakit terjadi pada usia 30 dan 50 tahun, setengah dari kasus ini dilaporkan terjadi mutasi pada gen yang mengkode protein precursor amiloid, presenilin 1, atau presinilin 2. Beberapa penelitian tentang genetic menyebutkan bahwa AD disebabkan oleh generasi dan agregasi dari peptide amiloid, yang berbentuk plak neuritic (Mayeux, 2010).Adapun faktor risiko dari kejadian AD adalah (Rowland, 2010):Mekanisme presumtifCedera kepala

Risiko meningkat A beta dan APP pada otakUsia

Risiko meningkatFisiologi aging yang meluasDepresi

Risiko meningkatAlterasi neurotransmitterCardio-Serebrovaskular disease

Risiko meningkat SmokingEstrogenAktivasi komplemen

Adapun penyebab dari demensia secara umum (Price & Willson, 2010) adalah:PenyebabContoh

InfeksiNeurosifilisTuberculosisVirus

Gangguan metabolicHipotiroidismeGangguan keseimbangan elektrolit

Defisiensi zat giziDefisiensi vitamin B12Defisiensi NiasinDefisiensi Tiamin

Lesi desak ruangHematoma subduralTumor otakAbses otak

Infark otakIskemikHemoragik

Zat-zat toksikObat-obatanAlcoholArsen

Gangguan vascularEmbolus serebralVaskulitis serebral

Penyakit lainAlzheimers diseaseParkinsons diseaseWilsons diseaseHungtintons diseaseDepresiCedera kepala

PATOFISIOLOGISecara maskroskopik, perubahan otak pada Alzheimer melibatkan kerusakan berat neuron korteks dan hippocampus, serta penimbunan amiloid dalam pembuluh darah intracranial. Secara mikroskopik, terdapat perubahan structural dan biokimia pada neuron neuron. (proce & Willson, 2010).Pada saat otopsi, gambaran patologis yang paing sering terlihat adalah adanya protein amiloid ekstraseluler pada diffuse plaques dan pada plak yang mengandung elemnt dari neuron yang berdegenerasi. Perubahan intraseluler yang diamati adalah adanya deposit dari tangle neurofibril. Lesi patologis ini awalnya terletak pada region entorhinal dari hipokampus dan kemudian akan menyebar ke daerah lainnya. Semakin lama dari onset awal penyakit, akan terjadi kehilangan dari neuron dan sinaps yang luas (Mayeux, 2010).Perubahan morfologis terdiri dari 2 ciri khas lesi yang pada akhirnya berkembang menjadi degenarasi soma dan atau akson dan atau dendrit.Satu tanda lesi pada AD adalah kekusutan neurofibrilaris yaitu struktur intraselular yang berisi serat kusut dan sebagian besar terdiri dari protein tau. Dalam SSP, protein tau sebagian besar sebagai penghambat pembentuk structural yang terikat dan menstabilkan mikrotubulus dan merupakan komponen penting dari sitokleton sel neuron. Pada neuron AD terjadi fosforilasi abnormal dari protein tau, secara kimia menyebabkan perubahan pada tau sehingga tidak dapat terikat pada mikrotubulus secara bersama sama. Tau yang abnormal terpuntir masuk ke filament heliks ganda yang sekelilingnya masing-masing terluka. Dengan kolapsnya system transport internal, hubungan interseluler adalah yang pertama kali tidak berfungsi dan akhirnya diikuti kematian sel. Pembentukan neuron yang kusut dan berkembangnya neuron yang rusak menyebabkan Alzheimer (Price & Willson, 2010).

Gambar: mekanisme penyakit Alzheimer berdasarkan peningkatan CSF tau dan plak amiloid serta neurofibril tangles (Mayeux, 2010).Lesi khas lain adalah plak senilis, terutama terdiri dari beta amiloid (A-beta) yang terbentuk dalam cairan jaringan di sekeliling neuron bukan dalam sel neuronal. A-beta adalah fragmen protein prekusor amiloid (APP) yang pada keadaan normal melekat pada membrane neuronal yang berperan dalam pertumbuhan dan pertahanan neuron.APP terbagi menjadi fragmen fragmen oleh protease, salah satunya A-beta, fragmen lengket yang berkembang menjadi gumpalan yang bisa larut.Gumpalan tersebut akhirnya bercampur dengan sel sel glia yang akhirnya membentuk fibril fibril plak yang membeku, padat, matang, tidak dapat larut, dan diyakini beracun bagi neuron yang utuh. Kemungkinan lain adalah A-beta menghasilkan radikal bebas sehingga mengganggu hubungan intraseluler dan menurunkan respon pembuluh darah sehingga mengakibatkan makin rentannya neuron terhadap stressor. Selain karena lesi, perubahan biokimia dalam SSP juga berpengaruh pada AD.Secara neurokimia kelainan pada otak (Price & Willson, 2010).

Gambar: mekanisme terjadinya disfungsi sinaps pada Alzheimer (Querthfurth, 2010).

Gambar: mekanisme normal pada protein precursor amiloid (Querfurth, 2010).

Gambar: struktur normal protein tau (Querthfurth, 2010).

Gambar: terjadinya oksidatif stress dan kegagalan mitokondrial dalam pathogenesis AD (Querthfurth, 2010).

Gambar: proses inflamasi dan pengeluaran A beta amiloid pada AD (Querthfurth, 2010).KLASIFIKASITerdapat 2 tipe AD, yaitu:a. AD familialb. AD sporadik

Berdasarkan onset kejadian gejala penyakit, AD diklasifikasikan menjadi:a. AD awitan dini (30-65 tahun)b. AD awitan lambat (diatas 65 tahun)

GAMBARAN KLINISOnset penyakit Ad adalah insidious, dan manifestasinya semakin memburuk seiring pertambahan tahun. Awalnya akan terjadi kelemahan memori yang sifatnya masih mild kemudan akan terjadi kehilangan fungsi kognitif yang parah (Mayeux, 2010).Selama stadium dini, pasien AD tidak bergejala namun mengalami pengurangan kemampuan dalam memecahkan masalah, berpikir abstrak, emosi yang labil, pelupa, apatis, dan kurangnya daya ingat. Seiring dengan perkembangan penyakit, perilaku pasien menjadi tidak menentudan memiliki emosi yang meledak-ledak. Kemunduran fungsi yang disebabkan oleh kerusakan korteks serebri terjadi setelah 3-10 tahun onset penyakit. Selama stadium akhir penyakit, kemampuan pasien menjadi sangat terbatas dan tidak mampu mengurus kebutuhan dasar mereka. Kematian biasanya disebabkan oleh malnutrisi dan infeksi (Ropper, 2005).Inisial gejala pada AD adalah adanya ketidakmampuan untuk mengingat informasi yang baru terjadi. Seiring dengan progresifitas penyakit, terjadi gangguan padda beberapa area kognitif, seperti area bahasa, berfikir abstrak, dan fungsi kognitif atau pengambilan keputusan dengan berbagai derajat keparahan. Penyakit ini juga membuat seseorang menjadi sulit untuk bekerja atau kesulitan dalam sosial atau ketidakmampuan dalam melakukan kebutuhan sehari-hari. Pada dapat pula didapatkan adanya perubahan emosional. Pada beberapa pasien diteukan delusi atau gangguan psikotik, namun merupakan kasus yang jarang. Adanya psikosis yang mengawali demensia merupakan panduan untuk mengarah ke diagnosis lain, yaitu demensia dengan Lewy bodies (Mayeux, 2010).Pasien dengan gejala demensia sebaiknya melakukann serangkaian pemeriksaan penunjang, seperti deteksi gangguan gizi, endokrin, dan infeksi. Pemeriksaan yang sering dianjurkan adalah darah lengkap, pemeriksaan untuk sifilis, kadar elektrolit serum, vitamin B 12, serta uji fungsi tiroid. Selain itu dapat pula dilakukan CT scan untuk menilai apakah terdapat tumor atau abses otak maupun hematom subdural (Price & Willson, 2010).Manifestasi klinis penyakit Alzhetmer terdiri atas manifestasi gangguan kognitif dan gangguan psikiatrik serta perilaku.Gangguan kognitif awal yang terjadi adalah gangguan memori jangka pendek atau memori kerja. Gangguan ini akan diikuti dengan kesulitan berbahasa, disorientasi visuospasial dan waktu, serta inatensi. Penderita mengalami ketergantungan dalam melakukan aktivitas sehari-harinya seiring perjalanan penyakit, akan muncul gangguan psikiatrik dan perilaku seperti depresi , kecemasan, halusinasi, waham, dan perilaku agitasi (Rowland, 2010).Adapun perjalanan penyakit dari AD adalah (Ropper, 2005):1. Korsakoff amnesic state Pada tahap ini, pasien lupa beberapa memori yang baru terjadi, gangguan pada kemampuan integritas dan kognitif, serta kemudianpasien dapat lupa dengan mediate memory. Cara pemeriksaan pada tahap ini adalah dengan tes rentetan huruf. Pada beberapa kasus, pasien dapat melupakan short dan long term memory. Tahap ini juga ditandai dengan ketidakmampuan recall memory.2. DysnomiaPada tahap ini, pasien melupakan kata-kata, beberapa nama dan biasanya pasien baru akan dibawa ke neurologist saat dalam tahap ini. Semakin lama pasien akan melupakan kata kerja dan kesulitan dalam berkomunikasi. Sindrom pada tahap ini dinamakan dengan primary progressive aphasia karena pasien juga dapat mengalami gangguan pada kemampuan membaca, menulis dan menggabungkan antara intelegensi dan perilaku. Pada pemeriksaan EEG masih dalam batas normal atau sedikit mengarah ke derajat kerusakan di frontotemporal. Namun pada MRI dapat ditemukan adanya atrofi fokal pada area bahasa.3. Visuospasial disorientationPada tahap ini kemungkinan telah terjadi atrofi pada region parieto-oksipital, serig juga disebut posterior cortical dementia. Pasien ditandai dengan prosopagnosia (ketidakmampuan mengenali wajah), tidak dapat mengingat jalan, dan lain-lain.4. Paranoia dan gangguan perubahan kepribadianPada kasus AD sering terjadi psikosis, paranoid, depresi dan iritabilitas.

PENEGAKAN DIAGNOSISBerdasarkan hasil dari beberapa penelitian, NINCDS dan ADRDA menganjurkan beberapa criteria diagnosis dari AD (Ropper, 2005), yaitu:1. Demensia yang dibuktikan dengan hasil pemeriksaan klinis, Mini-Mental Scale, Blessed Dementia Scale, atau pemeriksaan status mental lain.2. Usia pasien (>40 tahun)3. Deficit dari 2 atau 3 area kognitif yang bersifat progresif, seperti bahasa, persepsi, dan skiil motorik.4. Tidak ada gangguan kesadaran.5. Kelainan otak lain sudah disingkirkan.

Adapun pemeriksaan diagnostic yang dapat dilakukan adalah (Rowland, 2010): 1. Antibodi : Kadarnya cukup tinggi (abnormal).2. JDL, RPR, elektrolit, pemeriksaan tiroid : Dapat menentukan dan/atau menghilangkan disfungsi yang dapat diobati/kambuh kembali, seperti proses penyakit metabolic, ketidakseimbangan cairan dan elektrolit, neurosifilis.3. B12 : Dapat menentukan secara nyata adanya kekurangan nutrisi.4. Tes deksametason depresan (DST) : Untuk menangani depresi.5. EKG : Mungkin tampak normal, perlu untuk menemukan adanya insufisiensi jantung.6. EEG : Mungkin normal atau memperlihatkan beberapa perlambatan gelombang (membantu dalam menciptakan kelainan otak yang masih dapat diatasi).7. Sinar x tengkorak : biasanya normal.8. Tes penglihatan/pendengaran : Untuk menemukan adanya penurunan (kehilangan) yang mungkin disebabkan oleh/kontribusi pada disorientasi, alam perasaan yang melayang, perubahan persepsi sensori (salah satu gangguan koknitif).9. Scan otak, seperti PET, BEAM, MRI : Dapat memperlihatkan daerah otak yang mengalami penurunan metabolism yang merupakan karakteristik dari DAT.10. Scan CT : Dapat memperlihatkan adanya ventrikel otak yang melebar, adanya atrofi kortikal.11. CSS : Munculnya protein abnormal dari sel otak sekitar 90% merupakan indikasi adanya DAT.12. Penyakit Alzheimer yang dihubungkan dengan protein (ADAP) : Pemeriksaan postmortem terlihat positif lebih dari 80% dari pasien DAT. Pada pemeriksaaan tersebut, kemungkinan yang dapat ditemukan adalah (Rowland, 2010):1. Neuropatologi. Diagnosis definitif ditegakkan dengan konfirmasi pemeriksaan neuropatologi melalui autopsi. Secara umum, terdapat atrofi yang bilateral, simetris, dengan berat otak yang sering mencapai sekitar 1000 gram (850-1250 gram).2. Pemeriksaan neuropsikologis. Penyakit alzheimer selalu menimbulkan gejala demensia. Fungsi pemeriksaan neuropsikologis ini adalah menentukan ada tidaknya gangguan fungsi kognitif umum dan mengetahui secara rinci pola defisit yang terjadi.3. CT-Scan dan MRI. Kedua pemeriksaan ini merupakan metode non-invasif beresolusi-tinggi untuk melihat kuantifikasi perubahan volume jaringan otak pada pasien Alzheimer hidup. Pemeriksaan ini berperan dalam menyingkirkan kemungkinan penyebab demensia lainnya, seperti multiinfark dan tumor serebri. Atrofi kortikal menyeluruh dan pembesaran ventrikel kedua hemisfer merupakan gambaran penanda dominan yang sangat spesifik pada penyakit ini.4. EEG. Pemeriksaan ini berguna untuk mengidentifikasi aktivitas bangkitan yang bersifat subklinis, sedangkan pada penyakit Alzheimer, terdapat perubahan gelombang lambat di lobus frontalis yang nonspesifik.5. Laboratorium. Tidak terdapat pemeriksaan laboratorium yang spesifik untuk penyakit Alzheimer. Pemeriksaan laboratorium dilakukan hanya untuk menyingkirkan penyebab penyakit demensia lain seperti pemeriksaan darah rutin, kadar vitamin B12, kalsium, fosfor, fungsi ginjal dan hati, hormon tiroid, asam folat, serologi sifilis, dan skrining antibody yang dilakukan secara selektif.TATALAKSANAPengobatan penyakit Alzheimer masih sangat terbatas. Pengobatan simptomatik dan suportif yang dapat diberikan adalah (Rowland, 2010; Rapper, 2005; Price & Wilson, 2010): Inhibitor kolinesterase Tujuan: Untuk mencegah penurunan kadar asetilkolin dapat digunakan anti kolinesterase yang bekerja secara sentral. Contoh: fisostigmin, THA (tetrahydroaminoacridine), donepezil (Aricept), galantamin (Razadyne), & rivastigmin. Pemberian obat ini dikatakan dapat memperbaiki memori dan apraksia selama pemberian berlangsung ThiaminPada penderita alzheimer didapatkan penurunan thiamin pyrophosphatase dependent enzym yaitu 2 ketoglutarate (75%) dan transketolase (45%), hal ini disebabkan kerusakan neuronal pada nukleus basalis. Contoh: thiamin hydrochloride dengan dosis 3 gr/hari selama 3 bulan peroral Tujuan: perbaikan bermakna terhadap fungsi kognisi dibandingkan placebo selama periode yang sama. NootropikNootropik merupakan obat psikotropik. Tujuan: memperbaiki fungsi kognisi dan proses belajar. Tetapi pemberian 4000 mg pada penderita alzheimer tidak menunjukkan perbaikan klinis yang bermakna. KlonidinGangguan fungsi intelektual pada penderita alzheimer dapat disebabkan kerusakan noradrenergik kortikal. Contoh: klonidin (catapres) yang merupakan noradrenergik alfa 2 reseptor agonis. Dosis : maksimal 1,2 mg peroral selama 4 minggu Tujuan: kurang memuaskan untuk memperbaiki fungsi kognitif HaloperiodolPada penderita alzheimer, sering kali terjadi: Gangguan psikosis (delusi, halusinasi) dan tingkah laku: Pemberian oral Haloperiodol 1-5 mg/hari selama 4 minggu akan memperbaiki gejala tersebut Bila penderita Alzheimer menderita depresi berikan tricyclic anti depresant (amitryptiline 25-100 mg/hari) Acetyl L-Carnitine (ALC)Merupakan suatu substrat endogen yang disintesa didalam mitokondria dengan bantuan enzyme ALC transferase. Tujuan : meningkatkan aktivitas asetil kolinesterase, kolin asetiltransferase. Dosis:1-2 gr/hari/peroral selama 1 tahun dalam pengobatan Efek: memperbaiki atau menghambat progresifitas kerusakan fungsi kognitif (Yulfran, 2000)

Gambar: obat-obat yang dapat diberikan pada AD (Mayeux, 2010)

KOMPLIKASIAdapun komplikasi yang paling sering terjadi pada pasien AD adalah:1. Pneumonia aspirasi dan masalah lainnya. Kesulitan menelan makanan dan cairan menyebabkan penderita alzheimer menghirup (menghisap) apa yang mereka makan atau minum ke dalam saluran pernapasan dan paru, yang dapat menyebabkan pneumonia. Pengidap alzheimer mudah gamang sehingga bisa sering terjatuh. Akibat jatuh bisa terjadi luka di kepala, seperti pendarahan otak. Operasi untuk memeperbaiki luka akibat jatuh juga berisiko. Sebagai contoh, berbaring dalam waktu lama untuk pemulihan luka akibat terjatuh meningkatkan risiko pembekuan darah di paru-paru (pulmonary embolism), yang dapat menimbulkan kematian.2. Inkontinensia adalah gejala umum dari tengah dan penyakit tahap akhir Alzheimer. Pada saat seseorang menderita kerugian total dari fungsi kandung kemih, kateter urin kadang-kadang digunakan. Kateter dapat memperkenalkan bakteri ke dalam tubuh menyebabkan infeksi saluran kemih (ISK). Pasien dengan penyakit Alzheimer juga tidak bisa ke toilet sendiri sebagai sering atau dengan penggunaan yang tepat dari kebersihan, yang menghasilkan pembentukan ISK. 3. Dekubitus terjadi karena adanya penurunan aliran darah kedaerah yang mengalami penekanan dan menyebabkan kerusakan pada daerah tersebut. Hal ini dapat terjadi jika penekanan terjadi dalam waktu yang lama tanpa pergeseran berat badan (misalnya setelah operasi/cedera).PROGNOSISProgresivitas dari penyakit sangat bervariasi. Harapan hidup dari awitan gejala hingga kematian berkisar dari 3-20 tahun, dengan rata-rata 8 tahun. Walaupun demensia dapat timbul pada awal decade ke empat puluh, namun AD primer dapat menyerang seseorang yang berusia lebih dari 65 tahun. Perkiraan terbaru adalah dari 10 orang, 1 orang akan menderita AD. Rentan usia penderita AD adalah 65-85 tahun (Price & Willson, 2010).

PENUTUPAlzheimer disease (AD) merupakan bentuk demensia yang tersering. AD merupakan penyakit degeneratif dan progresif pada otak yang menyebabkan defect spesifik pada neuron. Pada kasus AD terjadi degenerasi neuron dalam jumlah besar yang disebabkan oleh gangguan pada sinaps, metabolisme dan perbaikan sel saraf yang sebenarnya hal tersebut tidak terjadi dalam proses normal. Pada beberapa kasus, AD juga dapat mengenai korteks serebri khususnya area yang mengatur bahasa dan pemikiran (area Broca, Wernick dan Prefrontal), sehingga menyebabkan seseorang kehilangan kemampuan berbahasa, membuat keputusan dan timbul perubahan perilaku. Kerusakan ini terjadi secara progresif, akibatnya ppasien dengan AD akan merasakan emosi yang meledak-ledak, gangguan perilaku, gangguan tidur, inkontinensia, kehilangan fungsi komunikasi, dan kehilangan kemandirian. Progresifitas penyakit sangat cepat. Adapun pengobatan pada kasus ini bersifat simtomatik.

DAFTAR PUSTAKA

Hotchkiss, Richard, Andreas S, Jonathan EM, et al., 2009. Cell Death: Mechanisms of Disease. The New England Journal of Medicine. Vol 361;1570-1583Landgrave-Gomez, Jorge, Octavio MG & Rosalinda GG., 2015. Epigenetic Mechanism in Neurological and Neurodegenerative Disease. Frontiers in Cellular Neuroscience. Vol 27 (2);1-11Machfoed, MH, M. Hamdan, Abdullah M, et al. ed, 2011. Buku Ajar Ilmu Penyakit Saraf. Pusat Penerbitan dan Percetakan Unair: Surabaya. Mayeux, Richard., 2010. Early Alzheimers Disease. The New England of Journal Medicine. Vol 362;2194-2201Price & Willson., 2012. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. EGC: Jakarta. Pp 1139-1144Ropper, AH & Robert HB, ed., 2005. Adams & Victor Principles of Neurology. McGraw-Hill. Pp 910Rowland & Pedley, Ed., 2010. Merrits Neurology 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkin..Querfurth, HW & Frank, ML., 2010. Mechanisms of Disease Alzheimers Disease. The New Englang Journal of medicine. Vol 362 (4); 392-335