role des arthropodes dans les maladies a … physiopath/microbiologie/role des... · 2012-07-18 ·...
TRANSCRIPT
ROLE DES ARTHROPODES DANS
LES MALADIES A TRANSMISSION VECTORIELLE
Nathalie BoulangerMaître de Conférences en Parasitologie
Faculté de Pharmacie de [email protected]
Février 2011
I. QUELQUES DEFINITIONS
-> importance de la classe des insectes (moustiques,phlébotomes…) et de la classe des arachnides (ordre desacariens: les tiques) dans les maladies à transmission vectorielle
1-NOTION D’ARTHROPODES
- invertébrés avec appendices articulés,- exosquelette,- mues successives: différents stades de développement,
CLASSIFICATION DES ARTHROPODES
LES CHELICERATES LES ANTENNATES
ClasseClasseCrustacCrustac ééss
Classe Classe MMéérostomesrostomes
Classe Classe ArachnidesArachnides ClasseClasse
MyriapodesMyriapodesClasseClasse
InsectesInsectes
Ordre Ordre AcariensAcariens
La tique
Le moustique
ARTHROPODES: quelques définitions
Embranchement des CHELICERATES-> classe des Arachnides-> ordre des Acariens: Ex: la tique
Larve : hexapodeNymphe et adulte octopodesStructure globuleuse
Embranchement des ANTENNATES-> classe des Insectes: Ex: le moustique
3 parties: tête, thorax, abdomenAiles3 paires de pattes
2- NOTION D’ARTHROPODE-VECTEUR
Arthropodes
Hôte vertébré
Piqûre hématophage
Pathogènes:Virus, parasites, bactéries
Piqûre hématophage
-> transmission active de pathogènes
Ex: moustique et paludisme, leishmaniose et phlébotome, borréliose de Lyme et tique...
Anopheles Aedes
Adultes et Larves d ’Ixodes spp.
Tique adulte Larve de tique
3. NOTION D ’IMMUNITÉ INNÉE
Immunité naturelle:existe chez les Plantes, chez les Invertébrés et les Vertébrésréponse immédiateréponse sans mémoire, à spécificité limitée
Ex: - voie alterne du complément,- cellules NK,- peptides antimicrobiens (défensines et cathélicidines)
4. NOTION D ’IMMUNITÉ ACQUISE
Immunité acquise (adaptative, spécifique)n’existe que chez les Vertébrésréponse lenteréponse à mémoire
Ex: - les lymphocytes T CD4 et CD8- les lymphocytes B et les anticorps
Variations antigeniques
Immunité innée
Pouvoir de virulencede l’arthropode
Immunité InnéeImmunité Innée
Immunité adaptativeImmunité adaptative
Interactions arthropode-pathogène-Hôte vertébré dans les maladies à transmission vectorielle
Interface cutanée
II. HEMATOPHAGIE ET REPONSE DE L’HOTE VERTEBRE:
-1. L’hémostase: vasoconstriction, activation et dégranulation des plaquettes, coagulation
-2. Processus inflammatoire: érythème
(vasodilatation) , oedème
-3. La douleur
11-- BLESSURE:BLESSURE:Processus normalProcessus normal
•2- Lacération tissulaire et vasculaire(adaptation des pièces piqueuses)
arthopode
Hôte vertébré3. Agrégation plaquettaire et vasoconstriction3. Agrégation plaquettaire et vasoconstriction
VersusVersusanticoagulant et vasodilatationanticoagulant et vasodilatation
4. Hémostase et processus inflammatoire,4. Hémostase et processus inflammatoire,Sécrétion de bradykinineSécrétion de bradykinine(détruite par une kinase)(détruite par une kinase)
et sensation de démangeaison et sensation de démangeaison
•1- Localisation des vaisseaux sanguins« Probing time »
22-- La piqûre d’arthropodeLa piqûre d’arthropode
SALIVE :composés pharmacologiques
- Anticoagulants: inhibiteurs de la thrombine,Facteur Xa…
- Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire: NO, prostaglandines, apyrase, molécules piégeant ATP…
- Vasodilatateurs:amines, prostaglandines, …
Réaction inflammatoire à la piqûre de phlébotomeDurée du repas sanguin: quelques minutes
D’après Peters et Gilles, Atlas, 1982
Réaction inflammatoire à la piqûre de tiqueDurée du repas sanguin: plusieurs jours
D’après Peters et Gilles, Atlas, 1982
Transmission vectorielle : deux modèles
Le phlébotome La tique, Ixodes
- Insecte,- Pathogènes contenus dans l’intestin antérieur,- Repas sanguin rapide:
-> quelques minutes,- Transmission de pathogènes:
-> Leishmaniaspp.-> Bartonellaspp.
- Acarien,- Pathogènes contenus dans les glandes salivaires,- Repas sanguin long:
-> plusieurs jours,- Transmission de pathogènes:
-> Borrelia spp.-> Ehrlichia spp.-> Babesiaspp.-> Virus…
III. ROLE DU PHLEBOTOME DANS LA TRANSMISSION DE LA
LEISHMANIOSE
Pouvoir Pouvoir immunomodulateurimmunomodulateurdu phlébotome du phlébotome
LES LEISHMANIOSES
- Infection parasitaire transmise par un arthropode, insecte hématophage: le phlébotome.
- Genre Phlebotomusdans l’Ancien Monde et genre Lutzomiadans le Nouveau Monde.
- La piqûre est de type telmophage.
Le vecteur
C’est un protozoaire flagellé du genre Leishmania, responsable de trois formes cliniques selon les espèces:
- leishmanioses cutanées: L. major et L. tropica, - leishmanioses cutanéo-muqueuses: L. braziliensis,
L. guyanensis,- leishmanioses viscérales:L. donovani et
L. infantum.
Formes amastigotes chez l ’hôte vertébré
Le parasite
LES LEISHMANIOSES
LES LEISHMANIOSES
Atteinte du systèmephagocytaire mononucléé
Cycle développemental
LES LEISHMANIOSES
EpidémiqueEndémiqueSporadique
- 350 millions de personnes exposées (88 pays),90 % des cas dans 5 pays: Inde, Bangladesh, le Brésil, le Kenya et le Soudan
Répartition géographique
LES LEISHMANIOSES
Les différentes formes cliniques
Cutanées
Cutanéo-muqueuses
Viscérales
LES LEISHMANIOSES:situation actuelle
- problème de résistance aux dérivés de l ’antimoine
- sans traitement la leishmaniose viscérale est mortelle dans 30% des cas
- problème de co-infection SIDA-leishmaniose
BrésilBrésil SoudanSoudan
Phlebotomus spp. ou Lutzomia spp.
Formes amastigotes
Homme et animaux
Formes promastigotes
Intestin
Glandes salivaires
11 22
3344
Développement du parasite chez l ’insecte: les parasites s’accumulent au niveau de la valve stomodéale, pas dans les glandes salivaires.
LES LEISHMANIOSES:Développementchez l’insecte
• L’infection expérimentale de souris à la seringue nécessite l’injection de millions de parasites, L. major
• L’insecte injecte moins d’une centaine de parasites pour induire une infection.
-> des composants de la salive de l’insecte augmente l’infectiosité des parasites
LES LEISHMANIOSES:Observations expérimentales
LA SALIVE DE PHLEBOTOME:Interaction macrophages -Leishmaniaspp.
• 1- Augmentation du chimiotactisme et de la phagocytose des macrophages-> facilitation du passage intracellulaire des parasites.
• 2- Inhibe la capacité des macrophages infectés par L. major à présenter les antigènes parasitaires aux cellules T.Diminue l’expression de la NO synthase.-> Suppression de l’activité leishmanicide des macrophages.
LA SALIVE DE PHLEBOTOMEen résumé:
• module les réponses immunitaires de l’hôte vertébré à l’infection leishmanienne.
-> favorise le développement de la réponse Th2 qui aggrave la maladie (action sur IL-4,IL-5, IL-6, IL-10).
-> bloque le développement de la réponse Th1 (action sur INF-γ et IL-12)
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DE LA SALIVE DE PHLEBOTOME
Antiagrégant plaquettaire
L. longipalpisLuLoRGD
Digestion des sucresL. longipalpisαααα-amylase
AnticoagulanteL. longipalpisLuLoAC
Aide à la diffusion des autres substances de la salive
L. longipalpisHyaluronidase
VasodilatateurAntiagrégant plaquettaire
L. longipalpisnucléotidase
Activités biologiquesSourceComposants de la salive
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE ET IMMUNOMODULATRICE DE LA
SALIVE (suite)
Produit l’inosineinhibitrice de l’IL-12, l’INF- γ γ γ γ, le TNF-αααα et le NO
Dégradation de l’adénosine en inosine
P. papatasi
L. Longipalpis
Adénosine déaminase
Augmente l’IL-10, Inhibe l’IL-12, l’INF- γγγγ, le TNF- α α α αet le NO
Vasodilatateur antiagrégant plaquettaire
P. papatasi
L. longipalpis
Adénosine
Activités immuno-modulatrice
Activités biologiques
SourceComposants de la salive
1. EFFET DES LYSATS DE GLANDES SALIVAIRES
Modèle: Leishmania-Lutzomia
Phlébotome du Nouveau monde
EXPERIENCES
• Modèle: Lutzomia longipalpis-Leishmania major
• Injection de parasites en présence et en absence de lysat de glandes salivaires (Titus et Ribeiro, 1988)– Le lysat augmente la taille de la lésion,– Le lysat augmente le nombre de parasites
– > En fait, le lysat de glandes salivaires exacerbe l’infection avec toutes les leishmanies testées (voir tableau)
FACTEUR DE LA SALIVE DE PHLEBOTOME EN CAUSE:
LE MAXADILAN
- pouvoir vasodilatateur puissant,- pouvoir de virulence important: quand co-injectéavec des leishmanies
-> augmentation de la taille des lésions.
- peptide de 7 kDa (63 acides aminés), polymorphique
MAXADILAN ET IMMUNOMODULATION
Maxadilan IL-10, PGE2, IL-6 Leishmanies
IL-10INF-γγγγ
NO
LeishmaniesLeishmanies
Macrophages
PGE2
IL-4+
IL-6
+
MAXADILAN ET RECEPTEUR-> vasoconstriction et immunomodulation
MaxadilanMaxadilan Leishmanies
Macrophages
Récepteur pour le PACAP:Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide
-> neuropeptide, vasoactif et immunomodulateur (suppresseur de l’activation des macrophages et favorise la réponse de type Th2).
2. EFFET DES LYSATS DE GLANDES SALIVAIRES
Modèle: Leishmania-Phlebotomus
Phlébotome de l’Ancien monde
APYRASE
- pas d’homologue de maxadilan trouvé dans le genre Phlebotomus
- l’apyrase pourrait être la principale molécule vasodilatatrice,Elle empêche l’agrégation plaquettaire.
Modèle: Phlebotomus papatasi- L. major-> co-injection leishmanies + lysat de glandes salivaires-> augmentation des lésions et du nombre de parasites.
Theodos et coll., 1991, Belkaid et coll., 1998, Mbow et coll., 1998
Salive
+
- INF- γ γ γ γ, IL-12, NO.
IL-4 Th2Th2
Th1Th1
DERNIERES DONNEES
- Rôle des neutrophiles dans l’infectionPeters et al. (2008) In vivo imaging reveals an essential role for neutrophilsin leishmaniasis transmitted by sand flies.Science. 2008 Aug 15;321(5891):970-4.
- Essai vaccinal avec proteine de L. chagasi Salive de phlébotomeGiunchetti et al. A killed Leishmania vaccine with sand fly saliva extractand saponin adjuvant displays immunogenicity in dogs.Vaccine. 2008 Jan 30;26(5):623-38.
-Identification de protéines de phlébotome importantes pour la protection contre la leishmaniose chez le chien (réservoir)Collin et al., Sand fly salivary proteins induce strong cellular immunity in a natural reservoir of visceral leishmaniasis with adverse consequences for Leishmania.PLoS Pathog. 2009 May;5(5):e1000441.
IV. ROLE DE LA TIQUE IXODES DANS LA TRANSMISSION DE LA BORRELIOSE DE LYME :
Pouvoir Pouvoir immunomodulateurimmunomodulateurDe la salive de tiqueDe la salive de tique
LA TIQUE IXODES SPP
Vectrice de :- Borrelia,- Rickettsia,- Anaplasma,- Babesia.- Encéphalite à tique
(virus)
Acarien hématophage: 4 paires de pattes chez l ’adulte et lanymphe, 3 paires de pattes chez les larves
CYCLE DE Ixodes ricinus
D’après Mehlhorn, Parasitology in focus-1988
,
Mue sur le sol
NYMPHE
Mue sur le sol
ADULTES
LARVE
LA PIQURE:
Action mécanique:hypostome et chélicères.
Peau
Pédipalpes
Chélicères
Hypostome
Cément
LES PIECES PIQUEUSES ET SENSORIELLES
LA PIQURE: Action de la salive :
- formation du cément,
- anti-inflammatoire et anticoagulante,
- immunomodulatrice.
Ixodes ricinus
Faunedomestique
HOMME
Réservoirsauvage
Borrelia spp.
LA BORRÉLIOSE DE LYMEInfection bactérienne
LES SIGNES CUTANÉS PRÉCOCES
�érythème annulaire non prurigineux,
�centré sur une papule: caractère extensif
�notion de morsure de tique
l ’érythème migrant
MANIFESTATIONS CLINIQUESPhase chronique
- Rhumatologiques: arthrites,- Neurologiques,- Cutanées: acrodermatite atrophiante
-> manifestations en fonction de l’espèce deBorrelia spp.
TRANSMISSION DES BORRELIA :
- Durée du repas: 3 à 10 jours.- Passage à partir de la 12ème heure.- Adultes et surtout nymphes sont les
plus infestés.- Activité de mai à octobre.
-> Les Borrelia persistent plusieurs jours au point de piqûre avant de se disséminer dans l’organisme.
Transmission de Borrelia et inflammation cutanée
Intestin
Glandes salivaires
Borrelia
Kératinocytes
Cellules Dendritiquesdermiques
Epiderme
Derme
Vaisseau sanguin
Osp A
OspC
Fibroblastes
Mastocytes
RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ
Hôte réfractaire: -> réponse immunitaire efficace de rejet- réponse non spécifique: neutrophiles autour des piècespiqueuses, libération d ’histamine par les basophiles et les mastocytes.- réponse spécifique: Lymphocytes T CD4+ Th1 avec production d’INF- γγγγ et DTH, lymphocytes B et production d’anticorps contre les protéines des glandes salivaires.
Au niveau de la tique:- diminution du repas sanguin en temps et en quantité,- baisse de fécondité,- mortalité pour certaines tiques.
RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ
Hôte sensible: -> réponse immunitaire insuffisante- réponse non spécifique:
** absence de neutrophiles autour des pièces piqueuses,
** inactivation du complément,
- réponse spécifique: Lymphocytes T et B « inactivés »-> polarisation de la réponse vers Th2.
-> multiplication locale des Borrelia au point de piqûre et dissémination au reste de l’organisme: passage à la phase chronique
RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ:« Saliva activated transmission »
Modèle: souris C3H infectées avec Borrelia afzelii, avec ou sans extrait de glandes salivaires.Pechova et coll., Folia parasitologica, 2002
-> bactériémie: présence plus importante de bactéries dans le sang,la vessie et augmentation de la transmission chez les souris infectées avec Borrelia et GS/ souris infectées avec Borrelia seules.
-> production de cytokines: réponse mixte Th1-Th2 dans ce modèle.
TIQUE ET
IMMUNITE ADAPTATIVE
SALIVE de TIQUE
PEAUPEAUTique / Ixodesspp.
Cellules dendritiques
CD4+Th1 IL-2
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE
Travaux de Wikel et coll., 1978:- les lymphocytes de souris infectées expérimentalement ont une faible réponse in vitro aux mitogènes
-> les tiques ont un effet immunosuppresseur systémique
TNF-αααα
Mø+
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Les cytokines
(1) Travaux de Zeidner et coll., 1997, Schoeler et coll., 1999: Infestations avec des nymphes non infectées ou infectées:
Souris sensibles (C3H/HeN)Souris résistantes (BALB/c)
CD4+Th2
IL-4, IL-10
+
CD4+Th1
IL-2, INF γγγγ
+
IL1- ββββ
+ +
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:IL-2 binding protein et Salp15:
-> inhibition de l ’activation des lymphocytes CD4+par une action sur la production d ’IL-2 (répression du flux calcique).
-> identification d’une protéine liant l’IL-2,Travaux d’ Anguita et coll., Immunity, 2002
SALP15 chez l’hôte vertébré2002: Anguita et coll., Immunity
Salp15:- protéine de 15 kDa
- inhibe la prolifération de LT CD4+ naïfs-> répression du Calcium par inhibition du flux calcique déclenché par le TCR
- similarité avec TGFββββ qui inhibe la production d’IL-2 et la prolifération des LT.
- représente 0,1 % de protéines totales de la salive de tique
SALP15 chez la tique2005: Ramamoorthi et coll., Nature
Salp15 etBorrelia:- induite par la bactérie chez la tique (13x)
- se lie à OspC, antigène majeur de surface deBorrelia, présent dans les glandes salivaires,
- RNAi bloquant salp15 diminue l’infectiosité desBorreliachez la souris
Un pathogène utilise une protéine d’arthropode pour coloniser le mammifère qu’il infecte.
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Salp15 et CD4:
-> inhibition de l ’activation des lymphocytes CD4+
-> identification du récepteur CD4 sur leslymphocytes pour Salp15
Travaux de Garg et coll., J. Immunol. 2006
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Salp15 et cellules dendritiques
-> inhibition de la production de cytokines Proinflammatoires: IL-12p70, IL-6, TNF- αααα
-> Salp15 se lie à une lectine de type C sur les cellules dendritiques
Travaux de Hovius et coll., Plos Pathogens. 2008
TIQUE et
IMMUNITE
Salp15
Fixation àOsp C(Ramamoorthi et al., 2005)
Protection de Borreliacontre les
anticorps de l’hôte(Ramamoorthi et al., 2005)
Inhibition des cytokinespar fixation aux cellules
dendritiques(Hovius et al., 2008)
Inhibition de la voie du complément(Schuijt et al., 2008)
TIQUE
Inhibition des cellules T CD4+
(Juncadella et al., 2007)
HÔTE
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Iris = Ixodes ricinusimmunosuppressor
-> inhibition de l ’activation des lymphocytes T CD4+ et des macrophages
-> réponse de type Th2 avec inhibition de la productiond’INF- γγγγ et de cytokines pro-inflammatoires/IL-6 et TNF-αααα.
Les cytokines IL-10 et IL-5 sont non affectées.
-> identification d’une protéine liant l’IL-2,43 kDa protein
Leboulle et coll., JBC, 2002
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Iris = Ixodes ricinusimmunosuppressor
-> Iris = inhibiteur de l’élastase impliquée dans l’hémostase etl’inflammation.Action sur la réponse de l’hôte.
-> baisse de la prise de repas sanguin,-> augmentation de la mortalité des femelles
-> Essai vaccinal sur animaux (souris, lapin)Prevot et coll., Vaccine, 2007
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:La prostaglandine PGE2 de tique
Travaux de Ribeiro et coll., 1985, Ramachandra et coll., 1992, Inokuma et coll., 1994:
- PGE2 a des effets immunosuppresseurs connus, dont l’immuno-suppression des LT et LB, des macrophages.
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:effet de PGE2:
-> rôle possible immunosuppresseur car en forte concentration dans la salive de tique
-> PGE2 = effet vasodilatateur
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Salp25D, antioxydante
-> identification d’une protéine antioxydante,Salivary gland protein de 25 kDa= Salp25D
Travaux de: Das et coll., J. Infectious Diseases, 2001
MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE(Ixodes ): molécules anticoagulantes
Tissue factor pathway inhibitor
Francischetti et coll., Thromb Haemost2002
Penthalaris
Tissue factor pathway inhibitor
Francischetti et coll., Blood 2002
Ixolaris
Factor Xa inhibiteurNarasimhan et coll., PNAS 2004
Salp14
ACTIVITENOM
D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008
MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE(Ixodes): molecules immunosuppressives (1)
Inhibiteurs cellules T(Leboulle et coll., JBC, 2002; Prevot et coll., Vaccine, 2007)
Iris
Inhibiteurs cellules T(Gillespie et coll., J Immunol, 2001)
IL-2 binding protein
Inhibiteurs cellules T, action sur les cellules dendritiques (cf avant)
Salp15
Anticomplement (C3 convertase)
(Tyson et coll., Insect Mol Biol 2007)
Salp 20
Anticomplement (C3 convertase)
(Valenzuela et coll., JBC 2000)
ISAC, 9 kDa, Salp 20
ACTIVITENOM
D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008
MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE(Ixodes): molecules immunosuppressives (2)
Inhibiteurs cellules T (Inhibiteur de la cathepsine(Kotsyfakis et coll., JBC, 2006)
Sialostatin L
Inhibition des Lymphocytes B
(Hannier et coll., Immunology, 2004)
B cell inhibitory protein
ACTIVITENOM
D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008
SALIVE de TIQUE
PEAUPEAU
Cellules dendritiques
Tique / Ixodesspp.
CD8+Tc
CD4+Th
CD4+Th2
CD4+Th1
CellulesB Anticorps--
IL-2, INF γγγγ
-
?
IL-4, IL-10
+
+
IL-2
TNF-αααα
Mø-
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE
IL-1 ββββ
NO
--
-
TIQUE ET
IMMUNITE INNEE
SALIVE de TIQUE
PEAUPEAUTique / Ixodesspp.
-Voie alterne Voie alterne
du complémentdu complémentNKNK
-
TIQUE ET IMMUNITE INNEE
Travaux de Kubes et coll., Immunology, 1994Diminution in vitro de l’activité NK sur des cellules tumorales.
Th1Th1 -INF- γγγγ
Travaux de Valenzuela et coll., JBC, 2000Blocage de la voie alterne du complément.
-
NeutrophilesNeutrophiles
Travaux de Ribeiro et coll., Exp. Parasitol, 2000Blocage de la migration des neutrophiles.
SALIVE de TIQUE
PEAUPEAU
MaturationCellules dendritiques
-? -Cytokines / IL-1
-
Voie alterne du complément
IMMUNITEINNEE
Tique / Ixodesspp.
NKNK
IMMUNITEADAPTATIVE
CD8+Tc
CD4+Th
CD4+Th2
CD4+Th1
CellulesB
Anticorps
--
IL-2, INF γγγγ
-
Peptides antimicrobiens
?
Voie classiquedu complément
IL-4, IL-10
+
+
IL-2
TNF-ααααMø-
-?
Cellules Langerhans
TLRsToll Like Receptors
KERATINOCYTESFIBROBLASTES
--
NeutrophilesNeutrophiles
EN RESUME: la salive de tique est responsable…
• Activités anticoagulantes
• Activités immunosuppressives:– Inhibition de la cascade du complément,– Altération de l’activité NK,– Réduction des anticorps circulants,– Réduction de la production de cytokines,– Inhibition de la prolifération lymphocytaire T
RECHERCHE ACTUELLE:
Immunité innée, interface cutanée et peptides antimicrobiens
SALIVE de TIQUE
PEAUPEAU
MaturationCellules dendritiques
Tique / Ixodesspp.
-? -Cytokines / IL-1
-
Voie alterne du complémentNKNKPeptides
antimicrobiens
-?
Cellules Cellules LangerhansLangerhans
TLRsToll Like Receptors
KERATINOCYTESFIBROBLASTES
-
TIQUE ET IMMUNITE INNEE
-NeutrophilesNeutrophiles
Salive de tique
DéfensinesDéfensines,,CathélicidineCathélicidine,,
Autres… Autres…
-??
+
??
Borrelia spp.
PEAUPEAU
Osp:Outer Surface
ProteinToll Like Receptors ouIntégrines
Tique/ Ixodesspp.
KERATINOCYTES
Immunité innée
Cellule dendritique Immature
-
Cellule dendritique mature
Immunité adaptative
Fibroblastes
Mastocytes
HUMAN β β β β-DEFENSIN 2
Structure tridimensionnelle de HBD-2
Séquence peptidique de quelques défensines animales
LES DEFENSINES
- Petite molécule cationique, d ’environ 4 kDa, contenant 6 cystéinesimpliquées dans trois ponts disulfures caractéristiques.
- Selon l’espacement entre les cystéines et l ’alignement des pontsDisulfures, on distingue:
α-défensines, β-défensines et les θ-défensines.
LES CATHELICIDINES
- Peptide signal et pro-région conservés, partie variable dans la partie C-terminale.- retrouvée dans la peau, dans les neutrophiles.
NOTION D’ALARMINS ET « DAMPS »
-DAMPs: Danger Associated Molecular Signals
Alarmins: chemokines et peptides antimicrobiens
- Oppenheim JJ, Tewary P, de la Rosa G, Yang D.Alarmins initiate host defense.Adv Exp Med Biol. 2007;601:185-94
-Gallo RL. Sounding the alarm: multiple functions of host defense peptides.J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):5-6
... ... ..Integrins
Neutrophils..
...
EPIDERMIS
... ... ..
2.Pathogens
Keratinocytes
DAMPs
.. .
DERMIS
Blood vessel
ββββ-Defensins
CCR6, FRP1
TLRs
IL-8,MCP-1TNF-αααα
Dendritic cells
Langerhans cells
Fibroblasts
Mast cells
Adapted from Pivarcsi et al., Curent Immunol reviews, 2005
T cells
Borrelia
Cathelicidin, RNAse7psoriacin
1. Injury
DERNIERES DONNEES
-Deconstructing tick saliva: non-protein molecules with potent immunomodulatory properties. Oliveira CJ, Sá-Nunes A, Francischetti IM , Carregaro V, Anatriello E , Silva JS, de Miranda Santos IK, Ribeiro JM , Ferreira BR. J Biol Chem. 2011 Jan 26.
- Antialarmin Effect of Tick Saliva during the Transmission of Lyme Disease.Marchal C, Schramm F, Kern A, Luft BJ, Yang X, Schuijt T, Hov ius J,Jaulhac B, Boulanger N. Infect Immun. 2011 Feb;79(2):774-85.
-Tick histamine release factor is critical for Ixodes scapularis engorgementand transmission of the lyme disease agent.Dai J, Narasimhan S, Zhang L,Liu L, Wang P, Fikrig E. PLoS Pathog. 2010 Nov 24;6(11):e1001205.
-Lyme borreliosis vaccination: the facts, the challenge, the future. Schuijt TJ,Hovius JW, van der Poll T, van Dam AP, Fikrig E. Trends Parasitol. 2011 Jan;27(1):40-7.
CONCLUSIONS
- Les arthropodes ne sont pas de simples seringues injectant despathogènes.
- Des facteurs immunomodulateurs sont présents dans la salive de tous les arthropodes.
-> rôle essentiel des arthropodes dans les maladies à transmission vectorielle.
CONCLUSIONS
- Co-évolution des arthropodes, de l’hôte et des pathogènes transmis.
- Cette évolution pourrait être en partie guidée par les facteursimmunosuppressifs de la salive de tique.
-> survie des arthropodes plus facile grâce à ces facteurs immunomodulateurs (prise du repas sanguin, reproduction)
-> pathogènes plus infectieux et propagation facilitée
PERSPECTIVES: les Vaccins(1) Spécifique
- vaccination des hôtes vertébrés contre les composants de la saliveou de l’intestin des arthropodes (Nuttall P et coll., Parasite Immunology 2006)
Ex: vaccin commercialisé avec protéines de l’intestin en 1994: Boophilus microplus(tique des bovins).
- mise au point de vaccin combinant des protéines des pathogènes et des protéines de salive.
-> Vaccin actif contre plusieurs maladies à la fois
Essais préliminaires:- phlébotome-salive: diminution de la charge parasitaire et de la taille des lésions.- tique-salive: diminution de la transmission des Borrelia.- moustique-salive: diminution de la transmission Plasmodium
PERSPECTIVES: les Vaccins(2) Pan-arthropod
- La cible: épitopes présents chez tous les arthropodes: N- et O-glycanes.
Ces sucres sont très conservés chez les arthropodes et très différents de ceux trouvés chez les vertébrés.
PERSPECTIVES: la pharmacologie(3) Molécules antiinflammatoires
- Brevet pour une molécule de la salive de tique ayant des propriétés immunosuppressives ou antiinflammatoires. (Société EVOLUTEC - Nuttall et coll., Nature 2006)
Ex: molécules liant l’histamine