sÍntesis de losartÁn y anÁlogos - inicio · 13/06/2011 ramón alajarín 1 universidad de alcalá...
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13/06/2011 Ramón Alajarín 1
Universidad de AlcaláDoctorado en Química Médica 2010-2011
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS
Ramón Alajarín Ferrández
13/06/2011 Ramón Alajarín 2
1. Introducción
2. Biología-Farmacología
3. Patentes de Dupont-MercK
4. Lagunas en las patentes
5. Síntesis de Valsartán
6. Fármacos duales de Losartán
7. Conclusiones
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
Carini, Duncia, Wang (US 5138069, DuPont-Merck, 1986)
Síntesis de Losartán y análogos
13/06/2011 Ramón Alajarín 3
N
NN
N
N
NCl
CH3
OH
- K+
1. Introducción
Compañía: The DuPont Merck Pharmaceutical Company
Clase: Antagonista de Angiotensina II
Area Terapeútica: Hipertensión, Ansiedad, Infarto, Fallo cardiaco.
Descubrimiento: 1986
Formulaciones: Sal Potásica (tabletas)
Con Hidroclorotiazida (Tabletas)
Marcas Registradas: Cozar, Avasta, Hyzaa, Losacor D
- El primer antihipertensivo aprobado perteneciente a la clase de antagonistas del receptor Angiotensina II (tipo AT1).
- La patente describe 354 moléculas nuevas para el tratamiento de la hipertensión.
- Lanzado al mercado en 1994 (Suecia).
- Actualmente existen derivados en el mercado con perfil farmacológico mejorado o en las etapas finales de desarrollo.
Síntesis de Losartán y análogos
13/06/2011 Ramón Alajarín 4
Modo de Acción
Infarto
Enfermedad coronariaHipertensión
DBP – 83 mmHg
SBP – 140 mmHg
Edad, raza, sexo, otras enfermedades, estatus socio-económico
Antagonistas AIIDiuréticos de tiazida
Bloqueantes β-adrenérgicos
Inhibidores ACE
Bloqueantes de calcio
Terapia
ONH
OH
CH3
CH3
Propanolol
N
O SH
CH3
COOH
Captopril
NH
Me Me
CO2MeMeO
2C
NO2
Nifedipino
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
Losartán
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
13/06/2011 Ramón Alajarín 5
El Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Renina
Angiotensina I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuEnzima Convertidora de Angiotensina (ACE) (proteasa no específica)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinasas
Angiotensina III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinasas
Fragmentos Inactivos
Vasoconstricción Glándula adrenal Aldosterona
Retención Na+/ LíquidosPresión sanguínea
Presión sanguínea
Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
13/06/2011 Ramón Alajarín 6
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Renina
Angiotensina I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE) (proteasa no específica)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Inhibición
[AT-II]
X
[Bradiquinina] Tos seca
[NO]
Vasodilatación
Presiónsanguínea
(ACE)
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ) Captopril
Presiónsanguínea
El Sistema Renina-Angiotensina
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
13/06/2011 Ramón Alajarín 7
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Renina
Angiotensia I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE) (proteasa no específica)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinasas
Antagonista AT1Antagonista AT1
Angiotensia II (ΑΤ−ΙΙ)
XXAngiotensia III
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinasas
Fragmentos Inactivos
VasoconstricciónGlándula adrenal Aldosterona
Presiónsanguínea
Retención Na+/ Líquidos
Presión sanguínea
El Sistema Renina-Angiotensina
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
13/06/2011 Ramón Alajarín 8
Receptores de AT-II
AT-II
AT1
AT-II
AT2
Secreción de aldosterona
Contracción vascular
LOSARTAN
AT2
AT1
Respuesta inotrópica
Radicales libres de oxígeno
Inhibición del crecimiento y proliferación
AT-II
Aumenta apoptosis
Aumenta citoquinas
Aumenta NO
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
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N
N
CH3
X
Cl
COOH
Fuzukawa (Takeda, Osaka Japan, 1979)
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
Losartán (Merck)
SAR (Merck)
IC50 (µM) IC50 (nM)
- Grupo ac. carboxílico (o tetrazol) en el anillo aromático.
- Sustitución en C2 de imidazol crítica para incrementar la potencia.
- Bifenilo como anillo aromático.
J. Med. Chem.1990-1991
Relaciones estructura-actividad
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
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NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
Losartán (Merck)
CYP2C9
NH
NN
N
N
NCl
CH3 COOH
EXP 3164
Bioasequibilidad oral: 25%
Vida media: 2 h
50% eliminación por vesícula biliar
No tos ni angioedema
Vértigo
Metabolito más activo
Metabolismo
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
13/06/2011 Ramón Alajarín 11
N
N
OH
OO
2N
CH3
Cl
N
N
OH
CH3
NNH
NN
Cl N
OH
CH3
NNH
NN
O
O
CH3
CH3
N
OH
N
CH3
CH3
N
N
CH3
ONN
H
NN
NN
O
CH3
CH3OH
O N
NCH
3
S
OOH
O OH
N
N
OH
O
CH3
ClO
OH
NNH
NN
NN
OHOH
CH3
CH3
CH3
O
S-8308
Losartan(1988, Du Pont)
Valsartan(1991, Ciba Geigy)
Telmisartan(1992, Thomae)
Candesartan(1993, Takeda)
S-8006
Eprosartan(1993, SmithKline Beecham)
(1982, Du Pont)
Olmesartan(Sankyo)
Sartanes
Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología
13/06/2011 Ramón Alajarín 12
Análisis Retrosintético
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
N
NCl
CH3
OH
CN
N
NN
N
X R
NH
NCl
CH3
OH
X
CNNH
NCl
CH3
OH
CH3
CN
N
NCl
CH3
OH
N
NN
N
Y
R
z
z
X
NH
NCl
CH3
OH
YCN
CN
A
B
C
o
++
+
A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
Acoplamiento del bifenilo,Activación bencílica-acoplamientoSíntesis del tetrazol
Etapas primeras o últimas
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
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CH3
I
I
CO2CH
3
NO
OMe
CH3
CH3
CH3
BrCO
2H
CH3
CH3
CN CN
Br
CH3 OR
NH.HCl
OH OH
O
NH
NCH3
OH
NH
NCH3
OH
Cl
+a, b
f
c d
+g h
4 5
6 7 8
1011
12 1314 15
e
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%); c. SOCl2, reflujo, NH4OH luego SOCl2, reflujo 3h (84%); d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%); e. Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%); f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%); g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%);
Síntesis Lineal A
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
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CN
Br
N
N
NN
NN
CPh3
CH3 Cl
OH
NH
NCH3
OH
Cl
N
NCH
3 Cl
OH
CN
N
N
NN
NN
CH3 Cl
OH
CH3
CN
+
i
n
-
r, m
1
8
915
18
A A1
l, m
A2 A2
K+
7
i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%); l. NaN3, NH4Cl, DMF, 100 ºC a 120 ºC, 13 d (15-33%); m. Isopropanol, KOH, agua (86%); n. TMSN3, xileno, 115 ºC, 41 h, luego 10N NaOH, DCM, THF, t.a., 5 min, PPh3Cl, 3 h (75%); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).
A2: 7-8-9-18-1 (6,8%)
A1: 7-8-9-1 (3,3%)
Síntesis Lineal A
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 15
Análisis Retrosintético
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
N
NCl
CH3OH
CN
N
NN
N
X R
NH
NCl
CH3
OH
X
CNNH
NCl
CH3
OH
CH3
CN
N
NCl
CH3
OH
N
NN
N
Y
R
z
z
X
NH
NCl
CH3OH
YCN
CN
A
B
C
o
++
+
A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
Acoplamiento del bifenilo,Activación bencílica-acoplamientoSíntesis del tetrazol
Etapas primeras o últimas
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 16
CH3
CN NN
NN
CH3
CPh3
NN
NN
CPh3
Br
N
N
NN
NN
CPh3
CH3 Cl
OH
NH
NCH3
O
Cl
N
N
NN
NN
CH3 Cl
OH
o p q
-
r, m
1
7
15a
16 17
18
B B B
B
K+
m. Isopropanol, KOH, agua (86%); o. NaN3, n-Bu3SnCl, tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl, 3 h (68%); p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h; q. 15a, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).
B: 7-16-17-18-1 (11,4%)
Síntesis Lineal B
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
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CH3
I
I
CO2CH
3 NO
OMe
CH3
CH3
CH3
MgBr
CO2H
CH3
+a, b
+e, f
4 5
610 11
Acoplamiento de Ullmann
Tª > 200 ºC
Rto: 11%Oxazolina de Meyer
Rto: 80%
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%) e. 4-Bromotolueno, Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%);
f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%)
CO2H
CH3
CH3
CN
c
6 7
c. SOCl2, reflujo, luego NH4OH, luego SOCl2, reflujo 3h (84%);
Pasos clave: Acoplamiento del bifenilo
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 18
CH3
CN CN
Br
NN
NN
CH3
CPh3
NN
NN
CPh3
Br
dp
7 816 17
d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%)p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h;
Punto débil de la síntesis: CCl4 TÓXICO
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Bromación bencílica
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 19
Fukuzawa
Rto: 70-75%g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%)
CH3 OR
NH.HCl
OH OH
O
NH
NCH3
OH
NH
NCH3
OH
Cl
+g h
12 1314 15
CH3 OR
NH
OH OH
O
NH
NCH3
OH
OH OH
NH
OH OH
NH2
O OH
NH2
O OH
NH2
CH3
NHO
OH
NH
CH3
NH2
O
OH
N
N
NCH3
OH
+
12
13
14
NH3
NH3
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del imidazol
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 20
i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%)
q. 15b, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16)
Regioselectividad no indicada. Rto: 20%CN
Br
NH
NCH3
OH
Cl
N
NCH
3 Cl
OH
CN
+i
8
9
15
NN
NN
CPh3
Br
N
N
NN
NN
CPh3
CH3 Cl
OHNH
NCH
3 Cl
O
q
17
18
+
(no aislado)
15b
Regioselectividad no indicada. Rto: 47% a partir de 16
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 21
NH
NCH3
OH
Cl N
NCH
3 Cl
OH
CN
Br
CN
N
NCH
3
Cl
CN
OH
+
19
20
15
+
21
2:1
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol
3. Patentes de Dupont-Merck
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Finnegan. Método poco segruo (HN3)Rto: 15-33%2 semanasDescomp. exotérmica del producto
Ar CNN
N
NH
N
ArNH4Cl/NaN3
DMF/115 ºC
CH3
CN NN
NN
CH3
CPh3
NN
NN
CH3
Sn(n-Bu)3
NN
NN
CH3
o
7 16
-
Na+
22 23
Duncia y col. (DuPont/Merck)
o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl (1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)
Azida separada por extracción acuosa y oxidada con NaNO2/HCl
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
3. Patentes de Dupont-Merck
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R
N
R N
N
NN
SnBu3
R N
N
NN
SnBu3
R
N
R
N
R N
N
NN
SnBu3
NN
NSnBu
3
Bu3SnN3
Mecanismo por pasos
Mecanismo Concertado
Bu3SnN3
+-
+
-
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 24
a. SOCl2, CHCl3, reflujo, 4 h, luego THF, NaOH, NH2CH2 CH2CN (86%); b. PCl5, luego dioxano, NH2NH2, t.a., 16 h (46%); c. CH3CN, N2O4, t.a., 24 h (44%); d. PPh3, DEAD, TMSN3, t.a., Fluoruo de metal alcalino, 24 h luego CAN, 0 ºC, luego 1N NaOH, t.a., 24 h, HCl (53%); e. 1 N NaOH.
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste
CO2H
CH3
CH3
NH
O
CN
CH3
N
CN
Cl
CH3
NH
CN
N NH2
CH3
N
CN
N3
NN
NN
CH3
CN
CH3
N
CN
OPPh
3
NN
NH
N
CH3
6
a
24
b
25 26
c
2728
d
30
+
N3
-
29
e
Global46%
Global17,4%
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
3. Patentes de Dupont-Merck
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N
O
N
O
EtO
EtO
Ph3P
N
N
O
PPh3
O
EtO
EtO-
NH
N
O
PPh3
O
EtO
EtO
H
Ar N
O
CN
Ar N
O
CN
-
Ar N
O
CN
PPh3
Me3Si N N N
Ar N
N
CN
N
N
Ar NN
NN
CN
H
Ar NH
N
NN
+ + +
+ -
+ Ph3PO+
F -
-
+ Me3SiF
HO -
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 26
5,4 equiv.
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste
CH3
CN
NN
NN
CH3
SiMe3
NN
NN
CH3
Snn-BuMe
3SiO
n-Bu
NN
NH
N
CH3n-Bu
Snn-Bu
O
n-BuSn
n-Bu
Me3SiO N
3
7
34
33
29
Me3SiN3
31
32
HCl(catalítico)
TOLUENO/ 110 ºC
(86%)TON = 10
72 h
Witenberg y Donner (Abbott, 1993)
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 27
CH3
CNN
N
NH
N
CH3
7
NaN3 (4,6 equiv)/ DMF
ZnCl2 (3 equiv)/ 36 h
29
(94%) Galante (American HomeProducts Corporation, 1995)
La síntesis de Merck es la más competitiva en base a rendimientos, coste de reactivos e impacto ambiental.
CH3
CN NN
NN
CH3
CPh3
7 16
o o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl(1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl(1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 28
N
N
CH2X
2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
NN
X1 (H, Ph
3C, pNO
2Bn, CH
2CH
2CN)
N
N
CH2X
2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
NN
SnR3
N
N
CH2X
2 (derivados de imidazol)
NN
X1 (H, Ph
3C, pNO
2Bn, CH
2CH
2CN)
N
N
CH2X
2 (Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
NN
X1 (H, Ph
3C, pNO
2Bn, CH
2CH
2CN, SnR
3)
35 36
37 38
Patente US, 1987
Patente US, 1988
Patente US, 1988
Patente EP, 1988
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Protección de la Patente. Intermedios
3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 29
Shuman, King, Anderson (Merck)
Flippin (Syntex)
a. N-BuLi/hexano, THF, -20 ºC a –10 ºC, 1 h; b. ZnCl2 0 ºC, luego (PPh3)2NiCl2 (MeMgCl como agente reductor); c. 4-Yodotolueno 20 ºC, 10 h (94%)
Aproximación de Suzuki
N
NN
N
CPh3
N
NN
N
CPh3
Li
N
NN
N
CPh3
ClZn
N
NN
N
CPh3
CH3
39
a
40
b
41
c
16
Ph-CN
NaN3
Ph3CCl
Materiales de partida baratos
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 30
Desde el punto de vista industrial, entre las distintas reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por Pd o Ni, la reacción de Suzuki es la reacción más adecuada debido a su menor impacto ambiental, coste, condiciones de reacción suaves, versatilidad y compatibilidad con grupos funcionales.
R-X + R’-Met R-R’ (R-R)Pd(0) o Ni(0) Met= Li, Mg, Al, Zn, Zr, B,
Sn, Cu(I), SiMet= B (Suzuki)
Aproximación de Suzuki
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 31
Síntesis de organoboranos
A partir de organolitios o reactivos de Grignard
R-Met + B(OR)3 R-B(OR)2
Hidroboración de alquenos y alquinos
R H
H
R
BY2
H
R X
H
R
BY2
X
R
H
BY2
H
O
O
+ HBY2
+ HBY2
t-BuLi
Y2 =2
Disiamilo Catecol
E-vinilboranos oalquilboranos
Z-vinilboranos
Met= Li, Mg
Aproximación de Suzuki
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 32
Mecanismo
Pd
R1
X
L LPd
R1
R2
L L
L2Pd(0) R1XR1-R2
R2B(OH)2 + Na2CO3 + H2O
NaHCO3
R2B(OH)3-K+
B(OH)3 + KXB(OH)4-Na+ + NaHCO3
Na2CO3 + H2O
Adición oxidativa
Transmetalación
Eliminación reductiva
ActivaciónNeutralización
Etapa lenta
I > OTf > Br >> Cl80-85 ºC/tolueno
Síntesis de bifenilos: supresión del subproducto de homoacoplamiento
La Reacción de Suzuki
Aproximación de Suzuki
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 33
N
NNH
N N
NN
N
CPh3
CH3
N
NN
N
CPh3
N
NN
N
CPh3
B
OH OH
N
N
N
NN
N
CPh3
CH3 Cl
OH
N
N
NN
NN
CH3 Cl
OH
K+
NN
NN
CPh3
Br
4216
a
39
b
43
c d
118
f o i
17
e
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC, luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); c. 4-Bromotolueno, Na2CO3, tolueno, (PPh3)4Pd, 80 ºC, 10 h (71%) d. NBS, Vazo 52, DCM, reflujo, 7 h (93,5%); e. 2-Butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído, K2CO3, DMA, luego NaBH4, H2O, 3 h (72 %); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).
Global: 39%
d, e: 47% hasta 66%
Lo y Rossano (DuPont Merck)
N N
CN CNVazo 52 (PPh3)4Pd PdCl2 o Pd(OAc)2/ PPh3
Puntos débiles:Formación de n-BuHSíntesis lineal
Aproximación de Suzuki: Síntesis Lineal
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 34
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC, luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%); g. K2CO3, DMA, 20-25 ºC, 3 h, luego NaBH4, MeOH, 20-25 ºC, 2 h (90 %); h. PdCl2, PPh3,tolueno, 80-85 ºC, 2 h (90%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).
Global: 74%Lo y Rossano (DuPont Merck)
N
NNH
N N
NN
N
CPh3
B
OH OH
N
N
NN
NN
CPh3
CH3 Cl
OH
N
N
NN
NN
CH3 Cl
OH
K+
N
NCH
3 Cl
OH
Br
NH
NCH
3 Cl
O Br
Br
42
a b
43
118
f o ih
+g
+
44 4546 Punto débil:
Formación de n-BuH
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 35
Utilización del aldehído 44 en lugar del alcohol 15:
N
NCH
3 Cl
OH
Br
NH
NCH
3 Cl
OH
Br
Br
NH
NCH
3 Cl
O
N
NCH
3
Cl
Br
OH
N
NCH
3 Cl
O
Br
N
NCH
3
Cl
Br
O+
15
45
46
44
DMA/K2CO3
-10 ºC, 2 h
47
+
48 49
+
17:83
97:3
El aldehído 48 es un sólido de bajo P.F. Su reducción al alcohol cristalino 46 permite separarlo de su regioisómero (< 0,5%)
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 36
El uso de borato de triisopropilo previene, gracias a su efecto estérico, la formación del ácido diarilborínicocomo subproducto cuando se utiliza borato de trimetilo
La hidrólisis para obtener el ácido diarilborónico se ha llevado a cabo con NH4Cl/iPrOH/pH=8-11.
El grupo tritilo es necesario ya que el tetrazol libre actua como veneno para el catalizador de Pd.
El grupo tritilo se elige por las condiciones suaves de protección/desprotección, forma un único isómero sobre el nitrógeno N2 y es inerte a las condiciones básicas de la reacción de Suzuki.
NN
NN
CPh3
B
N
NN
N
CPh3OH
N
NN
N
CPh3
B
OH OH
N
NN
N
CPh3
B
iPrO OiPr
NH4Cl/ iPrOH
pH 8-11
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 37
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
NHN
NN
N
NCl
CH3
OH
255 ºC
Forma IEstablePor recristalización
Forma IIEstablePor calentamiento de I
Reivindicación de las dos formas (Campbell, DuPont-Merck)
Extensión de 5 años de la protección de la forma I comercial hasta 2014
Formas polimórficas
Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck
13/06/2011 Ramón Alajarín 38
Wyeth-Ayerst (Americam Home Products Corporation)
Reivindicación del grupo terc-butilo como grupo protector del tetrazol
Br
CNN
NH
N
N
Br
N
NN
N
Br
CMe3
N
NN
N
MgBr
CMe3
N
NN
N
B(OH)2
CMe3
N
NN
N
ZnBr
CMe3
N
NN
N
CMe3
N
N
NCH3 CH
3
O
N
NN
N
CMe3
NH2.HCl
N
NCH3 CH
3
ClCO
2Et
N
N
NCH3 CH
3
O
Br
a b c
de
50 51 52 53 54
55 56
+
f
57
58
56a
a. Na N3, NH4Cl, DMF, 100 ºC, 18 h (73%); b. CF3COOH, t-BuOH, H2SO4, t.a., 18 h (67%); c. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., B(OiPr)3, t.a., 23 h (48%); d. 56a, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF, 100 ºC, 22 h (66%); e. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., 55 ºC, 0,5 h, luego ZnCl2/tolueno, 45-50 ºC, 1 h, luego Pd(OAc)2, PPh3, 56a (78%); f. NaHCO3, n-BuOH, reflujo, 48 h (69%).
Ellingboe, Nikaido, Bagli(Wyeth-Ayerst)
Reivindicado DuPont-Merck
No generación de n-BuH
Negishi Suzuki
Global 15,5%
Global 38%
Libre de patente
Tasosartán
Síntesis de Losartán y análogos4. Lagunas en las patentes
13/06/2011 Ramón Alajarín 39
Reivindicación del grupo dimetilfenilo como grupo protector del tetrazol
N
NH
N
N N
NN
N
Me
Me
Ph
N
NN
N
Me
Me
Ph
CO2Me N
NN
N
Me
Me
Ph
Bra
42 59 60 61
b c
a. CF3COOH, α-metilestireno, 25 ºC, 3 h (82%); b. n-BuLi/hexano, THF, -10 ºC a 0 ºC, 1 h, luego ZnCl2, 10 ºC a 0 ºC, luego 4-bromobenzoato de metilo, luego Ni(II)(PPh3)2 (agente reductor MeMgCl), 36 h, (79%).
Flippin (Syntex)
Alternativa a la reacción de Negishi
Cl
CN
CH3
ClZn
ClZn
NC
CH3
Cl
CH3
CN
+a o b
62 63
+c
6564
7 Miller, J. P.; Farrell, R. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441.
a. Acetilacetonato de niquel (7% mol), (i-PrO)3P (15% mol) (agente reductor Vitride), THF, 40 ºC, 6 h (89%); b. PdCl2(DPPF).CH2Cl2 (5% mol), THF, reflujo, 72 h (82%); c. NiCl2(PPh3)2 (7% mol), PPh3 (15% mol) (agente reductor Vitride), THF, reflujo, 55 ºC, 5 h (75%).
Syntex (Roche)
Síntesis de Losartán y análogos4. Lagunas en las patentes
13/06/2011 Ramón Alajarín 40
a. nBuLi/hexano, THF, B(OMe)3, 0 ºC a t.a., 16 h (45%); b. Mg, THF, 50 ºC, 0,5 h, luego t.a., B(OMe)3, 16 h, (65%); c. nBuLi/hexano, B(OMe)3, THF, reflujo, 4 h (23%); d. 4-clorobenzaldehido, Na2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, reflujo, 6 h (65%); e. 4-bromobenzaldehido, K2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, 85 ºC, 1 h ((80%).
Chekroum(Synthelabo)
N
NN
N
CMe3
CHON
NN
N
CMe3
I
N
NN
N
CMe3
N
NN
N
B
OH
Me3C
NN
N
N
N N
NN
NN
N N
B
CMe3
CMe3
Me3C
N
NN
N
CMe3
Br
70
6661
68
69
a o b
c
d
e
N
NN
N
I
CPh3
ZnCl
CH3
MgBr
CH3
B(OH)2
CH3
N
NN
N
CPh3
CH3
71
NegishiMurahashi
Suzuki
16
16
16
6311
72
Chekroum(Synthelabo)
Synthelabo
Síntesis de Losartán y análogos4. Lagunas en las patentes
13/06/2011 Ramón Alajarín 41
a. NaN3, n-BuOH, AcOH, reflujo, 48 h (71%); b. 11, DME, reflujo, 16 h (78%).
Russell, Murray (Ortho Pharmaceutical)
N
NH
N
N
F
N
NH
N
N CH3
CN
F
MgBr
CH3
74 29
a b
73
Alto coste11 (3 equiv)
Ortho Pharmaceutical Corporation-R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute
Síntesis de Losartán y análogos4. Lagunas en las patentes
13/06/2011 Ramón Alajarín 42
N NN
N
CPh3
Br
Br
CN
B(OH)2
CH3
CH3
CNN
N
NN
CH3
CPh3
N
N
NN
NN
CPh3
CH3 Cl
OH
NH
NCH3
OH
Cl
N
N
NN
NH
N
CH3 Cl
OH
17
+a b, c
5072 7 16
d
1518
e
f
1
a. PdCl2, Na2CO3, MeOH, tolueno, reflujo, 2 h (80%); b. n-Bu3SnN3, tolueno, reflujo, 48 h (90%); c. Ph3CCl, DCM, Et3N, t.a., 2,5 h; d. NBS, AIBN, CCl4, 3 h (92%); e. MeONa, DMF, t.a., 72 h (27%); f. HCl, dioxano, t.a., 1 h (58%).
Hardknott, Russell, Pittam (Zeneca)Bajo Rdto; Escala laboratorio, CCl4, dioxano
Zeneca
Síntesis de Losartán y análogos4. Lagunas en las patentes
13/06/2011 Ramón Alajarín 43
Br
CN
NHN
CH3
O
CN
NN
CH3
O
N NH
NN
NN
CH3
O
8
+a b
75 76 77
Irbesartán
a. NaH, DMF, 75, t.a., 0,5 h, luego 8, t.a., 1 h (87%); b. n-Bu3SnN3, xileno, reflujo, 88 h, luego recristalización de EtOH (68%).
n-Bu3SnN3 tóxico; 8 caro
Síntesis de Losartán y análogos
Sanofi/Bristol-Myers Squibb
4. Lagunas en las patentes
13/06/2011 Ramón Alajarín 44
Síntesis de Losartán y análogos5. Síntesis de Valsartán
Síntesis de Valsartán via acoplamiento Suzuki-Muyaura patentadas por Novartis
13/06/2011 Ramón Alajarín 45
Síntesis de Losartán y análogos5. Síntesis de Valsartán
N
NN
N
Br
CPh3
N
O
B
O
O
CO2CH
3
NN
N NH
N
O
CO2CH
3
CO2H
NCB
Br
OO
N
O
Br
CO2CH
3N
NN
N
Ph3C
N
O
B
O
O
CO2CH
3ON+
+
+
+
Na2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, H2O, 80 ºC, 10h, 80% (Li, SYNLETT 2006)
Na2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, 110 ºC, 6h 85% (Metha, J. Chem. Res. 2010)
a) Buli, 25 ºC, THF; b) anhid ZnCl2, -20 ºC; c) Q-phos, Pd(OAc)2, 75 ºC 2h, 80% (Metha, Beilstein J. Org. Chem. 2010)
Fenantrolina, NMP, quinolina, 170 ºC, 24h, 78% (Goossen, J. Org. Chem. 2007)
13/06/2011 Ramón Alajarín 46
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,Synthesis, and Biopharmacological Properties
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
ClCO
2H
OCO
2HO
2N
NH
NN
N
N
NCl
CH3
OH
NH
NN
N
N
NCl
CH3
O
O
O NO2
AgNO3
MeCN, rt
+ DCC, DMAP
THF, rt
13/06/2011 Ramón Alajarín 47
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,Synthesis, and Biopharmacological Properties
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
13/06/2011 Ramón Alajarín 48
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,Synthesis, and Biopharmacological Properties
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
13/06/2011 Ramón Alajarín 49
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-InducedCardiovascular Damage
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
H-Metmyoglobin-Fe3+
H2O2
.Ferryl myoglobin[Fe4+ =O]
H2O
ABTS2-ABTS.-
AO .+H-AO
(blue/green) (colorless)
13/06/2011 Ramón Alajarín 50
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-InducedCardiovascular Damage
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
CO2HBnO
BnO
N
NN
N
N
NCl
CH3
OH
CPh3
NH
NN
N
N
N
CH3
O
O
OH
OH
R
+ DEAD, PPh3
Et2O, rt
H2, 30% Pd/C
CHCl3, MeOH, rt
6b (R = H); 6a (R = Cl)
13/06/2011 Ramón Alajarín 51
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-InducedCardiovascular Damage
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
13/06/2011 Ramón Alajarín 52
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-InducedCardiovascular Damage
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
13/06/2011 Ramón Alajarín 53
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
N
N
N
BuO
O
OHOH
N
NN
H
Cl
N
N
N
N
N
N
BuO
O
OHOHH
Cl
N
NN
N
N
N
Bu
OH
OHNH
H
Cl
NN
NN
N
N
BuNH
O
OH
OH
H
Cl
N
N
N
BuO
NH
OHOH
N
NN
H
Cl
13/06/2011 Ramón Alajarín 54
Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán
New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
N
N
N
BuO
O
OHOH
N
NN
H
Cl
N
N
N
N
N
N
BuO
O
OHOHH
Cl
N
NN
N
N
N
Bu
OH
OHNH
H
Cl
NN
NN
N
N
BuNH
O
OH
OH
H
Cl
NN
NN
N
N
BuO
O
OH
OH
H
Cl
NN
NN
N
N
BuOH
H
Cl
NN
NN
N
N
OH
H
Cl
O
Bu
N
N
N
BuO
NH
OHOH
N
NN
H
Cl
1 25
2b5
6
12
2229
0.1
0.2
0.3
0.4
2b 5 6 15 22 2941 25
mmol ABTS/L
0.31
0.10
0.24
0.27
0.17
0.13
0.36
0.03 0.03
85
90
95
100
2b 5 6 15 22 294Control
% Control
94
88
95
90
9392
85
100
Ang II
93
80
82
1
Capacidad antioxidante
Inhibición de la contracción celular
13/06/2011 Ramón Alajarín 55
7. Conclusiones
1. La síntesis de Losartán representó un desafío para los investigadores de DuPont/Merck.
2. Ellos pusieron a punto nuevos métodos a escala industrial y bajo condiciones suaves para: a) la síntesis de tetrazoles estéricamente impedidos; b) orto-metalación del anillo aromático; c) Reacción tipo Suzuki.
3. El mejor proceso para la producción de Losartán es la síntesis convergente de la aproximación de Suzuki.
4. La única desventaja de este proceso es la fomación de gas butano en la orto-metalación con n-BuLi en la síntesis del ácido borónico.
Síntesis de Losartán y análogos
13/06/2011 Ramón Alajarín 56
7. Conclusiones
5. DuPont/Merck construyó una importante protección de patente.
6. Wyeth-Ayerst (American Home Products Corporation) superaró la protección de la patente cambiando el grupo protector del tetrazol y utilizando la reacción de Negishi en la construcción del enlace bifenilo.
7. Se desarrollaron nuevos análogos con perfiles farmacológicos mejorados, como Valsartán, en los que se aplicaron las reacciones de Suzuki y Negishi
8. Se han desarrollado fármacos híbridos con efectos duales antihipertensivo-vasorrelajante y antihipertensivo-antioxidante que prometen ser una nueva estrategia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Síntesis de Losartán y análogos