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Sofosbuvir en pacientes pretratados con Hepatitis C croacutenica

Eficacia y Seguridad

Febrero 2015

Sofosbuvir en pacientes pretratados con Hepatitis C Croacutenica AETSA 2015

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Iacutendice 1 Medicamento Descripcioacuten Indicacioacuten autorizada 2 2 Descripcioacuten de la enfermedad 3 3 Tratamiento de referencia de la patologiacutea 4 4 Evaluacioacuten de la eficacia y seguridad 5 5 Puntos clave 21 6 Referencias 22 7 Anexos 24

Los informes ldquosiacutentesis de evidencia medicamentosrdquo proporcionan una revisioacuten raacutepida de evidencias sobre determinados faacutermacos que han recibido recientemente la autorizacioacuten de comercializacioacuten en nuestro paiacutes Tambieacuten sobre faacutermacos comercializados con anterioridad para los que se aprueban nuevas indicaciones de uso Se enfocan principalmente a medicamentos de aacutembito hospitalario y tienen como objetivo servir como herramienta de ayuda a profesionales y grupos implicados en la evaluacioacuten y posicionamiento terapeacuteuticos de estos faacutermacos


2

1 Medicamento Descripcioacuten Indicacioacuten autorizada

Tabla 1 Caracteriacutesticas del medicamento evaluado

Nombre geneacuterico Nombre comercial Coacutedigo ATC

Sofosbuvir Sovaldireg J05AB

Mecanismo de accioacuten Inhibidor pangenotiacutepico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B del virus de la hepatitis C (VHC) que es esencial para la replicacioacuten viral Sofosbuvir es un profaacutermaco nucleotiacutedico que sufre metabolismo intracelular para formar el trifosfato anaacutelogo de la uridina farmacoloacutegicamente activo (GS-461203) que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actuacutea como terminador de cadena

Indicacioacuten aprobada (Nombre de la agencia reguladora fecha autorizacioacuten)

Tratamiento de la hepatitis C croacutenica (HCC) en adultos en combinacioacuten con otros medicamentos (European Medicines Agency (EMA) 502141

Posologiacutea recomendada 400 mg una vez al diacutea acompantildeado de alimentos

Viacutea de administracioacuten Viacutea oral

Presentacioacuten 400 mg comprimidos recubiertos con peliacutecula

Titular de la autorizacioacuten de comercializacioacuten

Gilead Sciences International Ltd


3

2 Descripcioacuten de la enfermedad La infeccioacuten por el VHC es un problema grave de salud en el mundo occidental donde las tasas de pacientes con infeccioacuten croacutenica oscilan en la mayoriacutea de los paiacuteses entre el 15 y el 3 El tratamiento estaacutendar de la infeccioacuten con la combinacioacuten de interferoacuten pegilado α -2a oacute α-2b (PEG) y ribavirina (RBV) consigue curar aproximadamente al 50 de los pacientes infectados por el genotipo 1 del virus que es el maacutes frecuente (75 de los pacientes infectados)2

Entre el 60-80 de los pacientes infectados con VHC se convierten en portadores

croacutenicos En el 20-30 de los pacientes con hepatitis C croacutenica la enfermedad progresa a cirrosis transcurridos 20 antildeos del inicio de la infeccioacuten entre el 5-10 de los pacientes desarrolla enfermedad hepaacutetica terminal y el 4-8 fallece por causas relacionadas con la enfermedad hepaacutetica En pacientes con cirrosis el riesgo de descompensacioacuten hepaacutetica es aproximadamente del 15-20 y el riesgo de carcinoma hepatocelular es del 103

La capacidad para predecir los resultados del tratamiento es importante en el manejo

de la hepatitis croacutenica El genotipo del VHC estaacute bien establecido como predictor de la respuesta al tratamiento Otros factores del hueacutesped y virales que han sido identificados como factores predictivos de una pobre respuesta a la terapia son los altos niveles de ARN del VHC la fibrosis hepaacutetica avanzada la edad la obesidad y la raza negra4


4

3 Tratamiento de referencia de la patologiacutea

Hasta 2011 la combinacioacuten de interferoacuten pegilado-alfa y ribavirina ha sido el tratamiento aprobado para la HCC Con este reacutegimen los pacientes infectados por VHC genotipo 1 conseguiacutean tasas de respuesta viral sostenida (RVS) de aproximadamente el 40 en Ameacuterica del Norte y del 50 en Europa Occidental En pacientes infectados por VHC con genotipos 2 3 5 y 6 se han conseguido tasas de RVS maacutes altas e intermedias en el caso de los pacientes infectados por VHC genotipo 45 En 2011 telaprevir y boceprevir fueron autorizados para el tratamiento de la infeccioacuten por VHC genotipo 1 Ambos son agente antivirales directos (AAD) de primera generacioacuten que actuacutean sobre la seriacuten-proteasa NS34A del VHC y se deben administrar en combinacioacuten con PEG y RBV Estos regiacutemenes de triple terapia han demostrados ser efectivos para el tratamiento de pacientes naiumlve y pretratados consiguiendo una tasa de curacioacuten del 75 en los primeros y cerca del 50 en los segundos 5


5

4 Evaluacioacuten de la eficacia y seguridad

Metodologiacutea Para identificar la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad se llevoacute a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica en The Cochrane Library Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y MEDLINE (a traveacutes de Pubmed) Se utilizaron teacuterminos libres Ademaacutes se realizoacute una buacutesqueda manual en las paacuteginas web de las agencias de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y en la paacutegina web de la EMA para localizacioacuten del European Public Assesment Report (EPAR)

En la siguiente tabla se especifican la poblacioacuten el medicamento a evaluar los comparadores oacuteptimos las variables de resultado y los disentildeos a considerar Tabla 2 Pregunta de investigacioacuten mediante la utilizacioacuten del modelo PICO (D) (Population Intervention Comparator Outcomes Study Design)

Poblacioacuten Pacientes adultos con hepatitis C croacutenica genotipos 1-6 con tratamiento previo

Intervencioacuten bull Sofosbuvir combinado con peginterferoacuten alfa y

ribavirina bull Sofosbuvir combinado con ribavirina

Comparador(es) maacutes apropiado(s)

bull Peginterferoacuten alfa con ribavirina (genotipos 1-6) bull Telaprevir en combinacioacuten con peginterferoacuten alfa y

ribavirina (soacutelo en genotipo 1) bull Boceprevir en combinacioacuten con peginterferoacuten alfa y

ribavirina (soacutelo en genotipo 1)

Resultados de eficacia y seguridad

EFICACIA bull Mortalidad bull Respuesta viral sostenida bull Tasa de recaiacuteda bull Tasa de rebrote viral bull Calidad de vida

SEGURIDAD bull Eventos adversos del tratamiento bull Retiradas debidas a eventos adversos del tratamiento

Disentildeo Informes de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias (ETS) revisiones sistemaacuteticas metanaacutelisis y ensayos cliacutenicos pivotales

Un uacutenico evaluador realizoacute la seleccioacuten de los artiacuteculos lectura criacutetica extraccioacuten y anaacutelisis de los resultados La evaluacioacuten del riesgo de sesgo de los estudios seleccionados se realizoacute siguiendo la metodologiacutea propuesta por la Colaboracioacuten Cochrane6 en los ensayos cliacutenicos y el cuestionario TREND7 en los estudios no aleatorizados


6

Resultados de eficacia y seguridad Se localizaron (fecha de la buacutesqueda 18 de julio de 2014) un total de 32 artiacuteculos (15 en The Cochrane Library 9 en CRD y 8 en MEDLINE)

Se identificaron los siguientes informes de tecnologiacuteas sanitarias

bull Un informe de tecnologiacuteas emergentes del Horizong Scanning Centre ldquoSofosbuvir for chronic hepatitis C infection with compensated liver diseaserdquo Septiembre 20128

No se incluye en el presente informe por no detallar resultados sino uacutenicamente el

disentildeo de los estudios finalizados o en curso

bull Un informe de tecnologiacuteas emergentes del Horizong Scanning Centre ldquoSofosbuvir with ledipasvir for hepatitis C genotype 1rdquo Agosto 20139

No se incluye en el presente informe por evaluar la asociacioacuten de sofosbuvir y

ledipasvir que no es la intervencioacuten que nos ocupa

bull Un resumen de un informe de tecnologiacuteas emergentes en curso ldquoSofosbuvir for chronic hepatitis C infection (ID654)rdquo Febrero 2014 Su publicacioacuten se preveacute para mayo de 201510

bull Un informe del Institut fuumlr Qualitaumlt und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

(IQWIG) ldquoSofosbuvir- Benefit assesment according to sect35a Social Code Book Vrdquo Abril 201411

A continuacioacuten se realiza un breve resumen del mismo y sus principales conclusiones

bull Un informe de Respuesta Raacutepida de la CADTH ldquoRe-treatment with Direct Acting

Antivirals for Chronic Hepatitis C Genotype 1 Emerging Evidence of Clinical Effectiveness and Safetyrdquo Abril 201412


bull Un informe de Respuesta Raacutepida de la CADTH ldquoDirect acting antivirals for chronic

hepatitis C genotype 1 in select populations emerging evidence of clinical effectiveness and safetyrdquo Abril 201413

No se incluye en el presente informe por evaluar sofosbuvir en pacientes coinfectados y

trasplantados que no es la poblacioacuten que nos ocupa

bull Un informe de tecnologiacuteas emergentes del Horizong Scanning Centre ldquoDaclatasvir and sofosbuvir (Sovaldi) with and without ribavirin for chronic hepatitis C infectionrdquo Abril 201414


daclatasvir que no es la intervencioacuten que nos ocupa


7

Por otra parte en el NICE y en la CADTH (fecha de la buacutesqueda 18 de julio de 2014) se localizaron

bull Un primer borrador del NICE ldquoSofosbuvir for treating chronic hepatitis Crdquo15

A continuacioacuten se realiza un breve resumen del mismo y sus principales conclusiones bull Un cronograma de trabajo de la CADTH para la evaluacioacuten de sofosbuvir16 bull Un primer borrador de informe de la CADTH ldquoDirect Acting Antiviral Agents for Chronic

Hepatitis C Genotype 1rdquo Junio 201417


Finalmente a partir del EPAR se obtuvieron los siguientes ECA pivotales

Tabla 3 Principales ECA pivotales

Genotipo ECA

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FUSION (fase III)18 VALENCE (fase III)19 (a) POSITRON (fase III)18 (a) LONESTAR-2 (fase II)1

1 - (b)

a) Los ensayos VALENCE y POSITRON incluyeron tanto pacientes naiumlve como pretratados

b) El ensayo fase II ELECTRON se ha excluido porque soacutelo incluyoacute 10 pacientes infectados por VHC genotipo 1 pretratados

- Informes de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias

Informe del IQWIG ldquoSofosbuvir- Benefit assesment according to sect35a Social Code Book Vrdquo11 En este documento IQWIG valora el posible beneficio de sofosbuvir en comparacioacuten con la terapia estaacutendar en pacientes adultos con HCC Dicha valoracioacuten estaacute basada en la informacioacuten presentada por la el laboratorio fabricante La agencia de evaluacioacuten ha considerado que no hay anaacutelisis adecuados para poder valorar dicho beneficio salvo en el caso de pacientes naiumlve con VHC genotipo 2 que siacute dispone de un estudio comparativo directo (FISSION) Por tanto y respecto a la eficacia y seguridad de sofosbuvir en pacientes pretratados IQWIG concluye que no se ha demostrado el valor antildeadido de sofosbuvir frente a la terapia estaacutendar


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Informe de Respuesta Raacutepida de la CADTH ldquoRe-treatment with Direct Acting Antivirals for Chronic Hepatitis C Genotype 1 Emerging Evidence of Clinical Effectiveness and Safetyrdquo12 En este informe la CADTH realizoacute una buacutesqueda bibliograacutefica en diferentes bases de datos (The Cochrane Library CRD EMBASE Pubmed) y en distintas paacuteginas web de agencias de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias Su objetivo fue encontrar la evidencia emergente disponible sobre la eficacia y seguridad de boceprevir telaprevir simeprevir o sofosbuvir antildeadidos a PEG y RBV en pacientes con VHC genotipo 1 que han tenido una respuesta inadecuada a un AAD antildeadido a PEG y RBV La seleccioacuten de estudios se limitoacute a abstracts de congresos No se identificaron abstracts de congresos acerca de la eficacia y seguridad de boceprevir telaprevir simeprevir o sofosbuvir antildeadidos a PEG y RBV en pacientes con VHC genotipo 1 que han tenido una respuesta inadecuada a un AAD antildeadido a PEG y RBV por lo que no establece ninguna conclusioacuten al respecto Informe del NICE ldquoSofosbuvir for treating chronic hepatitis Crdquo1520 NICE ha emitido una serie de recomendaciones iniciales sobre el uso de sofosbuvir en HCC y un primer borrador de informe de evaluacioacuten del faacutermaco en base a la revisioacuten de la evidencia presentada por el laboratorio fabricante y a la opinioacuten de expertos en la materia Las recomendaciones preliminares del Comiteacute de Evaluacioacuten son

- No recomendar el uso de sofosbuvir bajo la autorizacioacuten de comercializacioacuten obtenida para el tratamiento de la HCC en adultos

- Obtener los anaacutelisis adicionales solicitados por el NICE al fabricante respecto a la evidencia de sofosbuvir y RBV con o sin PEG en comparacioacuten con PEG y RBV en pacientes con HCC infectados por VHC genotipos 1 y 3

En base a los anaacutelisis de eficacia y coste-eficacia presentados por el fabricante el

Comiteacute de Evaluacioacuten no puede establecer recomendaciones soacutelidas sobre el uso de sofosbuivr en todos los subgrupos para los que se ha autorizado el faacutermaco hasta que no se obtenga informacioacuten adicional

Respecto a la evidencia disponible sobre sofosbuvir en el paciente pretratado NICE

destaca los siguientes aspectos

- Las tasas de RVS obtenidas con el uso de sofosbuvir en pacientes naiumlve con VHC genotipo 2 oacute 3 han sido en general mejores que las obtenidas en pacientes con tratamientos previos En base a la ausencia de evidencia en pacientes pretratados infectados por VHC genotipos 1 4 5 oacute 6 el Comiteacute establece que no puede realizar recomendaciones de uso en este subgrupo

- La evidencia disponible en pacientes naiumlve y pretratados infectados con VHC genotipo 2 oacute 3 procede fundamentalmente de 4 ensayos cliacutenicos (FISSION FUSION POSITRON y VALENCE) de los cuales uacutenicamente uno (FISSION) realiza una comparacioacuten directa entre sofosbuvir y la terapia estaacutendar Dichos estudios siguieron diferentes disentildeos e incluyeron un nuacutemero pequentildeo de pacientes por lo que existe cierta incertidumbre en la eficacia de sofosbuvir en esta poblacioacuten


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Informe de la CADTH ldquoDirect Acting Antiviral Agents for Chronic Hepatitis C Genotype 1rdquo17

Este documento se trata de un primer borrador sobre los AAD en HCC publicado por la CADTH que actualmente se encuentra en fase de consulta abierta Consiste en una revisioacuten sistemaacutetica cuyo objetivo es evaluar los beneficios riesgos y la relacioacuten coste-eficacia de los diferentes regiacutemenes de AAD aprobados en Canadaacute para pacientes con HCC infectados por VHC genotipo 1

La buacutesqueda bibliograacutefica se realizoacute en diferentes bases de datos (The Cochrane

Library CRD EMBASE MEDLINE Pubmed) mediante teacuterminos MesH y palabras clave Tambieacuten se realizoacute una buacutesqueda manual en diferentes paacuteginas web relevantes entre ellas paacuteginas web de agencias de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias guiacuteas de praacutectica cliacutenica y agencias reguladoras

Los criterios de seleccioacuten de los estudios fueron pacientes adultos con HCC infectados

por VHC genotipo 1 (poblacioacuten) boceprevir telaprevir simeprevir o sofosbuvir en combinacioacuten con PEG y RBV (intervencioacuten) biterapia (PEG + RBV) o triple terapia (PEG + RBV + AAD) (comparadores) y ldquoRVSrdquo ldquofin de tratamientordquo ldquocambios histoloacutegicosrdquo ldquorecaiacutedardquo ldquocalidad de vidardquo ldquoinsuficiencia hepaacuteticardquo ldquocarcinoma hepatocelularrdquo ldquotrasplante de hiacutegadordquo ldquomortalidadrdquo ldquoeventos adversosrdquo (EA) ldquoEA gravesrdquo y ldquoabandonos por EArdquo (variables) Se incluyeron uacutenicamente estudios experimentales prospectivos publicados

Se llevoacute a cabo un metanaacutelisis (MA) en red de comparaciones indirectas de

tratamiento tanto en pacientes pretratados como en pacientes naiumlve para las variables ldquoRVSrdquo ldquoanemiardquo ldquorashrdquo y ldquodepresioacutenrdquo

Respecto al objetivo de este informe y teniendo en cuenta que en el informe descrito

soacutelo se incluyeron pacientes infectados por VHC genotipo 1 no se encontraron ensayos cliacutenicos de sofosbuvir antildeadido a PEG y RBV en pacientes pretratados por lo que no se incluyoacute en el MA y no se pudo establecer ninguna conclusioacuten referente a sofosbuvir en estos pacientes

- Ensayos cliacutenicos pivotales Genotipos 2 3 Ensayo cliacutenico FUSION18 Tabla 4 Principales caracteriacutesticas del ensayo cliacutenico FUSION18

Estudio Sofosbuvir y ribavirina durante 12 oacute 16 semanas en pacientes pretratados con infeccioacuten por VHC genotipo 2 oacute 3

Disentildeo Fase III multiceacutentrico aleatorizado doble ciego La aleatorizacioacuten fue estratificada seguacuten presencia de cirrosis y genotipo del VHC

Duracioacuten Reclutamiento de pacientes de mayo 2012 a julio 2012 con un seguimiento de 24 oacute 48 semanas


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Hipoacutetesis No inferioridad Se determinoacute que el reclutamiento de 100 pacientes en cada brazo podriacutea mostrar con una potencia del 97 una mejora en la RVS de al menos un 20 respecto a una tasa histoacuterica control del 25 con el reacutegimen con sofosbuvir y una diferencia del 20 (potencia 82) entre los dos brazos de tratamiento

Grupo tratamiento (n=103)

Sofosbuvir (400 mgdiacutea) + RBV (lt75 kg 1000 mgdiacutea ge75 kg 1200 mgdiacutea repartido en dos veces al diacutea) durante 12 semanas



Variables evaluadas - RVS a las 12 semanas de finalizar el tratamiento (variable principal) - Seguridad y tolerabilidad - RVS durante el tratamiento y a las 4 y 24 semanas de finalizar el tratamiento - Concentracioacuten de ARN circulante del VHC - Caracterizacioacuten de la resistencia viral

Descripcioacuten del tipo de anaacutelisis

Test de Cochran-Mantel-Haenzsel para analizar diferencias entre subgrupos Se llevoacute a cabo una regresioacuten logiacutestica multivariante para analizar la relacioacuten entre la RVS y diferentes factores Anaacutelisis por intencioacuten de tratar modificado

Criterios de inclusioacuten

Infeccioacuten por VHC genotipo 2 oacute 3 posibilidad de determinacioacuten de cirrosis y fracaso a tratamiento previo

Criterios de exclusioacuten

Tratamiento previo con un AAD de la polimerasa NS5B descompensacioacuten hepaacutetica actual o previa mujeres embarazadas o en periacuteodo de lactancia u hombres con mujeres embarazadas historia de enfermedad cliacutenica relevante que pueda interferir en el cumplimiento del protocolo y excesiva ingesta de alcohol o abuso de drogas

Caracteriacutesticas basales (grupo tratamiento 12 semanas vs 16 semanas)

Edad media 54 vs 54 antildeos Iacutendice de masa corporal medio 28 vs 29 kgm2 Varones 71 vs 68 Blancos (85 vs 88) negros (5 vs 1) hispanos o latinos (10 vs 8) asiaacuteticos (7 vs 5) VHC genotipo 3 (62 vs 64) genotipo 2 (35 vs 33) Nivel de ARN-VHC basalgt 800000UIml 78 vs 79 IL28B genotipo CC (30 vs 31) CT (51 vs 57) y TT (18 vs 12) Cirrosis 35 vs 33 No respuesta a tratamiento previo (24 vs 26) recaiacuteda previa (76 vs 74)

La FDA estuvo de acuerdo en que el caacutelculo de los datos histoacutericos de RVS como referencia era complicada en esta poblacioacuten y recomendoacute un enfoque estadiacutestico simplificado utilizando una tasa del 25


11

Tabla 5 Principales resultados de eficacia del ensayo cliacutenico FUSION18

Sofosbuvir + RBV 12 semanas

(n=100)(a)


(n=95)(a)

RVS a las 12 semanas de finalizar el tratamiento n ()

50100 (50) 6995 (73 )

- Genotipo 2 n () - No cirroacutetico 2526 (962) 2323 (100) - Cirroacutetico 610 (60) 79 (778) - Genotipo 3 n () - No cirroacutetico 1438 (368) 2540 (625) - Cirroacutetico 526 (192) 1423 (609) RVS a las 4 semanas de finalizar el tratamiento n ()

56100 (56) 7395 (77)

Rebrote viral durante el tratamiento (n)

0 0

Recaiacuteda en pacientes con ARN-VHClt25 UIml al final del tratamiento n ()

- Pacientes que completaron el tratamiento

- Pacientes que no completaron el tratamiento

4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0

(a) Tras la aleatorizacioacuten se secuencioacute VHC genotipo 1 en 3 pacientes de cada brazo por lo que se excluyeron de los anaacutelisis de eficacia pero no de los de seguridad


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Figura 1 Tasa de RVS12 en funcioacuten de las caracteriacutesticas basales de los pacientes

El anaacutelisis multivariante mediante regresioacuten logiacutestica puso de manifiesto que la infeccioacuten por VHC genotipo 3 comparada con la del genotipo 2 estaacute asociado a una menor respuesta tanto con 12 como con 16 semanas de tratamiento La cirrosis fue asociada con menor tasa de RVS sobre todo en pacientes con infeccioacuten por VHC genotipo 3 que recibieron 12 semanas de tratamiento (tabla 4) No se encontraron diferencias en la respuesta entre los grupos seguacuten el genotipo de IL28B (CC vs no CC)


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Tabla 6 Principales resultados de seguridad del ensayo cliacutenico FUSION18

Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)

Sofosbuvir + RBV 16 semanas (n=98)

Abandonos por EA n () 1 (1) 0

EA graves n () 5 (5) 3 (3)

EA frecuentes n () - Fatiga - Nauseas - Dolor de cabeza - Insomnio - Prurito - Anemia - Irritabilidad - Tos - Diarrea - Rash - Artralgia

46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)

EA hematoloacutegicos n () Disminucioacuten del nivel de hemoglobina - lt10gdl - lt85gdl Disminucioacuten del nuacutemero de linfocitos - 350mdash500mm3 - lt350mm3 Disminucioacuten del nuacutemero de neutroacutefilos - 500-750mm3 - lt500mm3 - Disminucioacuten del nuacutemero de ceacutelulas blancas - 1000-1500mm3 - lt1000mm3 - Disminucioacuten del nuacutemero de plaquetas 25000-50000mm3

10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0

Calidad metodoloacutegica del ensayo En general el estudio presentoacute bajo riesgos de sesgos para la mayoriacutea de los dominios considerados en la herramienta propuesta por la Colaboracioacuten Cochrane Ver Anexo I


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Ensayo cliacutenico VALENCE19

Tabla 7 Principales caracteriacutesticas del ensayo cliacutenico VALENCE19

Estudio Sofosbuvir y RBV en pacientes naiumlve y pretratados con infeccioacuten por VHC genotipos 2 y 3

Disentildeo Fase III aleatorizado doble ciego controlado con placebo La aleatorizacioacuten se estratificoacute seguacuten tratamiento previo (siacute o no) y la presencia o ausencia de cirrosis

Duracioacuten Reclutamiento de pacientes de septiembre 2012 a enero 2013 Los pacientes se siguieron durante 24 semanas

Grupos de tratamiento (n=419)

- Sofosbuvir (400 mgdiacutea) + RBV (lt75 kg 1000 mgdiacutea ge75 kg 1200 mgdiacutea) durante 12 semanas - Placebo NOTA IMPORTANTE En base a los resultados emergentes de una menor respuesta a sofosbuvir + RBV en los pacientes infectados por VHC genotipo 3 el protocolo fue modificado Se abrioacute el ciego se interrumpioacute el brazo placebo y de los pacientes en tratamiento los de genotipo 2 continuaron con sofosbuvir + RBV durante 12 semanas y los de genotipo 3 continuaron hasta 24 semanas

Hipoacutetesis Con la enmienda al protocolo el ensayo se redefinioacute como un estudio descriptivo sin hipoacutetesis

Variables evaluadas - RVS a las 12 semanas de finalizar el tratamiento (variable principal)


Descriptivo


Pacientes ge18 antildeos con VHC genotipos 2 oacute 3 con niveles seacutericos de ARN VHCge10000 UIml durante el screening naiumlves o pretratados con determinacioacuten cirroacutetica y que usen 2 medidas anticonceptivas durante y 6 meses despueacutes del estudio


Exposicioacuten previa a un agente antiviral directo inhibidor de la NS5B polimerasa historia previa o actual de enfermedad hepaacutetica importante o descompensacioacuten hepaacutetica infeccioacuten por virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B carcinoma hepatocelular u otras neoplasias toma de inmunosupresores o inmunomoduladores historia de enfermedad o circunstancia que pueda afectar a los resultados del estudio en opinioacuten del investigador

Caracteriacutesticas basales

Varones 60 Previamente tratados 58 (30 sin respuesta) Cirrosis 21


15

Principales resultados de eficacia y seguridad del ensayo cliacutenico VALENCE19

Tabla 8 Principales resultados de eficacia del ensayo cliacutenico VALENCE19

Variable Genotipo 2

Sofosbuvir+RBV durante 12 semanas

(n=73)

Genotipo 3 Sofosbuvir+RBV durante

24 semanas (n=250)

RVS (ARN VHClt25 IUml) n ()

- A las 4 semanas de finalizar el tratamiento


6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)

Recaiacuteda en pacientes con ARN VHClt25 IUml al final del tratamiento n () Pacientes que completaron el tratamiento Pacientes que no completaron el tratamiento

573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)

Es necesario destacar que los resultados de este estudio proceden tanto de pacientes naiumlve como pretratados Los resultados respecto al grupo de pacientes que fueron tratados con sofosbuvir y RBV durante 12 semanas han sido excluidos por tratarse de un nuacutemero pequentildeo de pacientes (n=11) Figura 2 RVS12 en funcioacuten del subgrupo y las caracteriacutesticas basales


16

Los anaacutelisis exploratorios pusieron de manifiesto que la tasa de RVS en todos los subgrupos de pacientes con VHC genotipo 2 fue alta En los pacientes con VHC genotipo 3 variacutea seguacuten se trate de pacientes pretratados o no y cirroacuteticos o no en los pacientes naiumlve la tasa de RVS fue del 92 en los pacientes con cirrosis y del 95 en los pacientes sin cirrosis y en los pretratados del 62 y del 87 respectivamente Tabla 9 Principales resultados de seguridad del ensayo cliacutenico VALENCE19

Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)

Abandonos por EA n () 1(1) 1 (lt1)

EA graves n () 0 10 (4) EA frecuentes n ()

- Dolor de cabeza - Fatiga - Prurito - Astenia - Naacuteuseas - Insomnio - Nasofaringitis - Sequedad de piel - Disnea - Tos - Diarrea - Artralgia - Irritabilidad

24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)

Eventos hematoloacutegicos n () Disminucioacuten del nivel de hemoglobina

- lt10 gdl - lt85 gdl

Disminucioacuten del recuento linfocitario 350-500mm3

Disminucioacuten del recuento de neutroacutefilos 500-750mm3

Recuento plaquetariolt50000mm3 Disminucioacuten del recuento de ceacutelulas blancas 1000-1500mm3

5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0

Es necesario destacar que los resultados de este estudio provienen tanto de pacientes naiumlve como pretratados Calidad metodoloacutegica del ensayo En base al cuestionario TREND el ensayo cliacutenico cumple la mayoriacutea de los criterios establecidos en el mismo Ver Anexo I


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Ensayo cliacutenico POSITRON18

Tabla 10 Principales caracteriacutesticas del ensayo cliacutenico POSITRON18

Estudio Sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas en pacientes que no toleraban no eran candidatos o no deseaban el tratamiento con interferoacuten

Disentildeo Fase III multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo La aleatorizacioacuten fue estratificada seguacuten la presencia de cirrosis

Duracioacuten Reclutamiento de pacientes de marzo de 2012 a mayo de 2012

Hipoacutetesis Se determinoacute que el reclutamiento de 180 pacientes en el grupo de sofosbuvir y 60 en el de placebo podriacutea mostrar con una potencia del 99 una diferencia en la RVS del 40




Placebo

Variables evaluadas - RVS a las 12 semanas de finalizar el tratamiento (variable principal) - Eventos adversos que conlleven abandono del faacutermaco (variable principal) - RVS durante el tratamiento y a las 4 y 24 semanas de finalizar el tratamiento - Tasa de rebrote viral y recaiacutedas


Infeccioacuten por VHC genotipo 2 oacute 3 posibilidad de determinacioacuten de cirrosis y pacientes que no toleraban no eran candidatos o no deseaban el tratamiento con interferoacuten




18

Caracteriacutesticas basales (grupo tratamiento vs grupo control)

Edad media 52 vs 52 antildeos Iacutendice de masa corporal medio 28 vs 28 kgm2 Varones 57 vs 48 Blancos (91 vs 93) negros (4 vs 6) hispanos o latinos (9 vs 15) asiaacuteticos (3 vs 1) VHC genotipo 2 (53 vs 48) genotipo 3 (47 vs 52) Nivel de ARN-VHC basalgt 800000UIml 72 vs 77 IL28B genotipo CC (47 vs 41) CT (41 vs 51) y TT (13 vs 8) Cirrosis 15 vs 18 Pacientes

- Con EA a interferoacuten 8 vs 11 - Con contraindicacioacuten a interferoacuten 43 vs 46 - Decisioacuten del paciente de no recibir interferoacuten 49 vs

42 No respuesta a tratamiento previo (1 vs 3) recaiacuteda previa (5 vs 6)

Es importante destacar que en base a las caracteriacutesticas basales de los pacientes los resultados de este ensayo proceden fundamentalmente de pacientes naiumlve por lo que hay que tenerlo en cuenta a la hora de extrapolar dichos resultados Dada la baja inclusioacuten de pacientes pretratados en este ensayo y puesto que no se disponen de resultados especiacuteficos para este subgrupo no se detallan los principales resultados de eficacia y seguridad del ensayo POSITRON en este informe de siacutentesis de la evidencia Ensayo cliacutenico LONESTAR-2 (no publicado)1

No existen auacuten datos publicados de los resultados finales del ensayo cliacutenico LONESTAR-2 No obstante se han identificado resultados preliminares a traveacutes del EPAR1 Tabla 11 Principales caracteriacutesticas del ensayo cliacutenico LONESTAR-21

Estudio Sofosbuvir en combinacioacuten con PEG y RBV durante 12 semanas en pacientes pretratados con infeccioacuten croacutenica por VHC genotipo 2 oacute 3

Disentildeo Fase II multiceacutentrico abierto de un solo brazo Duracioacuten Fecha de inicio y fin del estudio febrero 2013 a diciembre

2013 Grupo tratamiento (n=47)

Sofosbuvir (400 mgdiacutea) + RBV (lt75 kg 1000 mgdiacutea ge75 kg 1200 mgdiacutea) + PEG (180 mcgsemana) durante 12 semanas

Variables evaluadas - Respuesta viroloacutegica sostenida a las 12 semanas (RVS12) (variable principal) - Incidencia de eventos adversos que conllevan abandono (variable principal) - Respuesta viroloacutegica sostenida a las 4 y 24 semanas - Tasa de rebrote viral - Tasa de recaiacutedas


Infeccioacuten por VHC genotipo 2 oacute 3 posibilidad de determinacioacuten de cirrosis y tratamiento previo


19



Principales resultados de eficacia del ensayo cliacutenico LONESTAR-21 Tabla 12 Principales resultados de eficacia del ensayo cliacutenico LONESTAR-21

Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3

(n=24) RVS12 global 96 (2223) 83 (2024) - No cirroacutetico 100 (99) 83 (1012) - Cirroacutetico 93 (1314) 83 (1012)

Calidad metodoloacutegica del ensayo Con la informacioacuten disponible no es posible evaluar el riesgo de sesgo en la realizacioacuten de este ensayo

Fortalezas y limitaciones de la evidencia En el ensayo FUSION18 la comparacioacuten se realiza entre dos duraciones diferentes del mismo tratamiento (sofosbuvir y ribavirina durante 12 oacute 16 semanas) en pacientes que ya han sido tratados para la infeccioacuten por VHC genotipo 2 oacute 3 Aunque actualmente no hay ninguacuten faacutermaco aprobado para el tratamiento de los pacientes que no responden a la terapia con interferoacuten (VHC genotipo 2 oacute 3) el retratamiento con interferoacuten y ribavirina durante 48 semanas es una praacutectica a considerar en estos casos5 Para evaluar el objetivo principal (mejora en la RVS a las 12 semanas de fin de tratamiento) se podriacutea haber empleado el retratamiento como comparador Respecto a la variable principal utilizada la RVS a las 24 semanas ha demostrado asociarse con curacioacuten definitiva de la infeccioacuten por VHC en el 99 de los casos21 El uso de la RVS a las 12 semanas despueacutes de finalizar el tratamiento ha sido tambieacuten aceptado por las agencias reguladoras como variable principal dado que su concordancia con la RVS a las 24 semanas es del 9922 No obstante y a pesar de que la RVS a las 24 semanas se plantea como una de las variables secundarias a obtener se echan en falta en el estudio la presentacioacuten de los resultados respecto a la misma En el estudio se realizan anaacutelisis de subgrupos (seguacuten presencia de cirrosis o no y seguacuten infeccioacuten por VHC genotipo 2 oacute 3) que fueron preespecificados antes del mismo por lo que sus resultados se consideran vaacutelidos metodoloacutegicamente La poblacioacuten incluida en el estudio se corresponde con la poblacioacuten diana a la que iriacutea destinada el faacutermaco y los grupos de tratamiento estuvieron bien balanceados respecto a las caracteriacutesticas basales


20

El ensayo VALENCE19 aunque inicialmente se disentildea como un ECA eacuteste es interrumpido y modificado pasando a ser un estudio meramente descriptivo Por tanto sus resultados deben interpretarse con cautela En el ensayo LONESTAR1 el tratamiento con sofosbuvir ribavirina y peginterferoacuten alfa-2a consigue una alta tasa de RVS sin embargo hay que tener en cuenta que se trata de un ensayo fase II que incluyoacute uacutenicamente 47 pacientes por lo que la tasa de RVS puede verse afectada por la seleccioacuten de pacientes


21

5 Puntos clave No existe evidencia cientiacutefica del tratamiento con sofosbuvir en pacientes pretratados con infeccioacuten croacutenica por VHC genotipo 1 4 5 oacute 6 El tratamiento con sofosbuvir y ribavirina en pacientes pretratados con infeccioacuten croacutenica por VHC genotipo 2 y 3 durante 12 y 16 semanas consigue tasas de RVS del 50 y 73 respectivamente (nivel de evidencia cientiacutefica 1+) (Anexo II) Seguacuten genotipo en los pacientes con VHC genotipo 2 el tratamiento con sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas consigue una tasa de RVS bastante superior a los de VHC genotipo 3 (86 y 30 respectivamente) En el subgrupo de pacientes cirroacuteticos ambos resultados disminuyen bastante (60 y 19 respectivamente) (nivel de evidencia cientiacutefica 1+) (Anexo II) El tratamiento con sofosbuvir ribavirina y PEG consigue una alta tasa de RVS en pacientes pretratados tanto en genotipo 2 (96) como en genotipo 3 (83) sin existir apenas diferencias entre pacientes cirroacuteticos y no Hay que tener en cuenta que estos resultados provienen de un ensayo fase II en el que nuacutemero de pacientes no es elevado y la tasa de RVS puede verse afectada por la seleccioacuten de pacientes Con la informacioacuten disponible en este ensayo no se ha podido valorar la calidad de la evidencia El tratamiento con sofosbuvir y ribavirina en pacientes con infeccioacuten croacutenica por VHC genotipo 2 durante 12 semanas consigue una tasa de RVS del 93 y el mismo tratamiento administrado durante 24 semanas en pacientes con genotipo 3 del 85 (nivel de evidencia cientiacutefica 1-) (Anexo II) La tasa de eventos adversos graves fue del 5 en pacientes con tratamiento durante 12 semanas y del 3 en pacientes con tratamiento durante 16 semanas Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron fatiga nauseas dolor de cabeza e insomnio (nivel de evidencia cientiacutefica 1+) (Anexo II)

Se indica tras cada afirmacioacuten el nivel de evidencia seguacuten la clasificacioacuten propuesta por la Scottish

Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)12 (Anexo II)


22

6 Referencias 1 European Medicine Agency (EMA) Scientific discussion Solvaldireg (sofosbuvir) [Internet]

Londres EMA 112013 [consultado 29052014] Procedure number EMA0027980000 URL httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_Public_assessment_reporthuman002798WC500160600pdf

2 Bacon B Gordon S Lawitz E Marcellin P Vierling JM Zeumen S et al Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection N Engl J Med 20113641207-17

3 European Medicines Agency (EMA) Incivo telaprevir Assessment report [Internet] London EMA 19032012 [consultado 29052014] Incivo -EMEAHC002313 -II0002 URL httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Public_assessment_reporthuman002313WC500115532pdf

4 Gonzalez SA Keeffe EB IL-28B As a predictor of sustained virologic response in patients with chronic hepatitis C virus infection Gastroenterol Hepatol (NY) 20117366-73

5 European Association for Study of Liver (EASL) EASL Clinical Practice Guidelines Management of hepatitis C virus infection J Hepatol 201460392ndash420

6 Centro Cochrane Iberoamericano (trad) Manual Cochrane de Revisiones Sistemaacuteticas de Intervenciones versioacuten 510 [Internet] Barcelona Centro Cochrane Iberoamericano 2012 [actualizado 032011 consultado 10102014] URL httpwwwcochraneesq=esnode269

7 Vallveacute C Arteacutes M Cobo E Estudios de intervencioacuten no aleatorizados Med Clin 200512538-42

8 Horizong Scanning Centre Sofosbuvir for chronic hepatitis C infection with compensated liver disease [Internet] Birmingham Horizon Scanning Centre 2012 [consultado 30052014] URL httpwwwhscnihracuktopicssofosbuvir-for-chronic-hepatitis-c-infection-with

9 Horizong Scanning Centre Sofosbuvir with ledipasvir for hepatitis C genotype [Internet] Birmingham Horizon Scanning Centre 2013 [consultado 30052014] URL httpwwwhscnihracuktopicssofosbuvir-with-ledipasvir-for-hepatitis-c-genotyp

10 Sofosbuvir for chronic hepatitis C infection (ID654) Health Technology Assessment [Internet] Southampton NIHR Evaluation Trials and Studies Coordinating Centre 2014 [consultado 29042014] URL httpwwwnetsnihracukprojectshta136701

11 Institut fuumlr Qualitaumlt und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) Sofosbuvir ndash Benefit assessment acc to sect35a Social Code Book V [Internet] Colonia IQWIG 2014 [consultado 18072014] URL httpswwwiqwigdedownloadA14-05_Sofosbuvir_Nutzenbewertung-35a-SGB-Vpdf

12 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Re-treatment with direct acting antivirals for chronic hepatitis C genotype 1 emerging evidence of clinical effectiveness and safety [Internet] Ottawa CADTH 2014 [consultado 12062014] URL httpwwwcadthcamediapdfhtismay-2014RB067220DAA20treatment20failure20Finalpdf


23

13 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Direct acting antivirals for chronic hepatitis C genotype 1 in select populations emerging evidence of clinical effectiveness and safety [Internet] Ottawa CADTH 2014 [consultado 12062014] URL httpwwwcadthcamediapdfhtismay-2014RB067320DAAs20for20select20populations20Finalpdf

14 Horizong Scanning Centre Daclatasvir and sofosbuvir (Sovaldi) with and without ribavirin for chronic hepatitis C infection [Internet] Birmingham Horizon Scanning Centre 2014 [consultado 29042014] URL httpwwwhscnihracuktopicsdaclatasvir-and-sofosbuvir-sovaldi-with-and-withou

15 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Sofosbuvir for treating chronic hepatitis C [Internet] London NICE 2014 [consultado 18072014] URL httpguidanceniceorgukTAG445

16 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Common drug review submission status Sofosbuvir [Internet] Ottawa CADTH 2014 [consultado 29042014] URL httpwwwcadthcamediacdrtrackingcdr_SR0356_TBC_(Sofosbuvir)pdf

17 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Direct acting antiviral agents for chronic hepatitis C genotype 1 [Internet] Ottawa CADTH 2014 [consultado 18072014] URL httpwwwcadthcamediapdfTRTR-20Hep20C20draft10_ForStakeholderFeedbackpdf

18 Jacobson IM Gordon SC Kowdley KV Yoshida EM Rodriguez-Torres M Sulkowski MS et al Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options N Engl J Med 20133681867-77

19 Zeuzem S Dusheiko GM Salupere R Mangia A Flisiak R Hyland RH et al Sofosbuvir and Ribavirin in HCV genotypes 2 and 3 N Engl J Med 20143701993-2001

20 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Hepatitis C (chronic) - sofosbuvir appraisal consultation document information [Internet] London NICE 2014 [consultado 18072014] URL httpwwwniceorgukguidancegid-tag445resourceshepatitis-c-chronic-sofosbuvir-appraisal-consultation-document

21 Swain MG Lai MY Shiffman ML Cooksley WG Zeuzem S Dieterich DT et al A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin Gastroenterology 20101391593ndash1601

22 Martinot-Peignoux M Stern C Maylin S Ripault MP Boyer N Leclere L et al Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin Hepatology 2010511122ndash6

23 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) SIGN 50 a guideline developerrsquos handbook [Internet] Edinburgh SIGN 2014 [consultado 14102014] URL httpwwwsignacukpdfsign50pdf


24

7 Anexos Anexo I Evaluacioacuten de la calidad metodoloacutegica de los estudios Evaluacioacuten del riesgo de sesgo de ensayos controlados aleatorizados seguacuten la herramienta propuesta por la Colaboracioacuten Cochrane6 Ensayo cliacutenico FUSION19

Dominios Referencia Jacobson IM et al 2013

Generacioacuten de la secuencia Riesgo de sesgo bajo

Ocultamiento de la asignacioacuten Riesgo de sesgo bajo

Cegamiento de los participantes y del personal

Riesgo de sesgo bajo

Cegamiento de los evaluadores del resultado


Datos de resultado incompletos Riesgo de sesgo bajo

Notificacioacuten selectiva de los resultados Riesgo de sesgo bajo ()

Otras fuentes de sesgo Riesgo de sesgo bajo Para cada uno de los dominios evaluados el riesgo de sesgo puede clasificarse como bajo alto o poco claro Los criterios a considerar para la categorizacioacuten del riesgo de sesgo en cada dominio se encuentran claramente descritos en el Manual Cochrane de revisiones sistemaacuteticas de intervenciones6

() Los resultados de la RVS a las 24 semanas de finalizar el tratamiento (variable secundaria) no estaacuten incluidos en la publicacioacuten

Evaluacioacuten del riesgo de sesgo de estudios de intervencioacuten no aleatorizados escala TREND7 Ensayo cliacutenico VALENCE20

Cuestionario TREND Puntos esenciales que deben describirse en la publicacioacuten estudios de intervencioacuten no aleatorizados N D e s c r i p c i oacute n

Tiacutetulo y resumen 1 Informacioacuten sobre el procedimiento de asignacioacuten de las intervenciones Resumen estructurado Informacioacuten de la poblacioacuten objetivo y de la estudiada Antecedentes cientiacuteficos y justificacioacuten del meacutetodo empleado

Introduccioacuten Teoriacuteas en las que se basa el disentildeo de intervenciones sobre el comportamiento Antecedentes 2

Meacutetodos 3 Criterios de seleccioacuten de participantes incluidos criterios de inclusioacuten en los diferentes niveles de reclutamiento y el plan de muestreo (ejemplo ciudades cliacutenicas sujetos)

Participantes Meacutetodos de reclutamiento (ejemplo derivacioacuten seleccioacuten propia) incluido el meacutetodo de muestreo si se utilizoacute un plan sistemaacutetico de muestreo Lugares e instalaciones en que se efectuoacute el registro de datos

Intervenciones

4

Detalles de las intervenciones propuestas para cada alternativa en estudio y coacutemo y cuaacutendo se las administroacute incluyendo especiacuteficamente elementosustancia iquestqueacute fue lo que se administroacute Meacutetodo de administracioacuten iquestcoacutemo se administroacute el elemento o la sustancia Unidad de administracioacuten iquestcoacutemo agrupoacute a los sujetos durante el proceso de administracioacuten iquestquieacuten administroacute la intervencioacuten


25

Instalaciones en las que se administroacute la intervencioacuten Cantidad y duracioacuten de la exposicioacuten iquestcuaacutentas sesiones o episodios o acontecimientos se propuso iquestCuaacutento tiempo se propuso que duraran Cronologiacutea iquestcuaacutento tiempo se consideroacute necesario para administrar la intervencioacuten a cada unidad Medidas propuestas para mejorar el cumplimiento o la adhesioacuten al estudio (ejemplo incentivos)

Objetivos 5 Objetivos especiacuteficos e hipoacutetesis

Variables 6

Variables principales y secundarias que miden la respuesta claramente definidas Meacutetodos utilizados para registrar los datos y todos los meacutetodos utilizados para mejorar la calidad de las determinaciones Informacioacuten sobre el empleo de instrumentos validados tales como pruebas psicomeacutetricas o biomeacutetricas

Tamantildeo muestral 7 Forma de determinar el tamantildeo muestral y cuando resulte adecuado descripcioacuten de los anaacutelisis intermedios y de las reglas de parada del estudio

Meacutetodo de asignacioacuten

8

Unidad de asignacioacuten (si la unidad que se asigna a cada alternativa en comparacioacuten es un individuo grupo o comunidad) Procedimiento usado para asignar las unidades incluida la informacioacuten sobre cualquier criterio de exclusioacuten Inclusioacuten de los meacutetodos utilizados para reducir los sesgos potenciales por no haber distribuido la muestra de forma aleatoria

Enmascaramiento 9

Especificacioacuten de si los participantes los que administraron la intervencioacuten y los que valoraron los resultados desconociacutean o no la asignacioacuten de los participantes a las alternativas estudiadas En caso afirmativo informacioacuten acerca de coacutemo se cumplioacute el anonimato y las medidas utilizadas para verificarlo

Unidad de anaacutelisis 10 Descripcioacuten de la unidad maacutes pequentildea analizada para valorar los efectos de la intervencioacuten Si la unidad analizada difiere de la unidad asignada en el estudio queacute meacutetodo analiacutetico se ha usado para controlar esta diferencia

Meacutetodos estadiacutesticos

11

Meacutetodos estadiacutesticos empleados para analizar las variables principales incluidas las teacutecnicas maacutes sofisticadas de anaacutelisis de datos Meacutetodos estadiacutesticos utilizados para anaacutelisis adicionales como anaacutelisis de subgrupos y anaacutelisis ajustados Meacutetodos para gestionar los valores faltantes y si se incluyen determinar sus valores Programas estadiacutesticos utilizados

Resultados Flujo de participantes en las diferentes etapas del estudio reclutamiento asignacioacuten inclusioacuten y exposicioacuten a la intervencioacuten seguimiento y anaacutelisis (se recomienda utilizar un diagrama) Reclutamiento nuacutemero de participantes cribados elegibles no elegibles que rechazaron la inclusioacuten e incluidos en el estudio Asignacioacuten nuacutemero de participantes asignados de acuerdo con las condiciones del estudio Inclusioacuten y exposicioacuten a la intervencioacuten nuacutemero de participantes asignados a cada alternativa del estudio y nuacutemero de participantes que recibieron estas alternativas Seguimiento nuacutemero de participantes en cada alternativa del estudio nuacutemero de los que completaron y no completaron el seguimiento (ejemplo peacuterdidas de seguimiento) Anaacutelisis nuacutemero de participantes incluidos y excluidos del anaacutelisis principal para cada alternativa estudiada Descripcioacuten de las desviaciones del protocolo junto con los respectivos motivos

Flujo de Participantes

12

Reclutamiento 13 Fechas correspondientes a los periacuteodos de reclutamiento y de seguimiento

Datos basales

14

Datos demograacuteficos basales y caracteriacutesticas cliacutenicas de los participantes seguacuten cada alternativa del estudio Comparacioacuten de los datos basales de las peacuterdidas de seguimiento y de los participantes que completaron el estudio en conjunto y seguacuten las alternativas estudiadas Comparaciones entre los datos basales de la poblacioacuten estudiada y de la poblacioacuten diana

Datos basales equivalencia 15 Informacioacuten sobre la equivalencia basal de los grupos estudiados y meacutetodos estadiacutesticos utilizados para controlar las diferencias basales

Anaacutelisis cuantitativo

16

Nuacutemero de participantes (denominador) incluidos en el anaacutelisis de cada alternativa del estudio especialmente cuando los denominadores cambian en diferentes resultados exposicioacuten de los resultados en cifras absolutas cuando sea posible Indicacioacuten de si la estrategia del anaacutelisis se basa en la laquointencioacuten de tratarraquo o en caso contrario descripcioacuten de coacutemo se analiza a los participantes que no cumplen con el protocolo


26

Resultados y tendencias

17

Para cada variable principal y secundaria un resumen de los resultados de cada alternativa del estudio junto con la estimacioacuten del efecto (efect size) y un intervalo de confianza para indicar la precisioacuten de su estimacioacuten Inclusioacuten de los resultados no modificados o negativos Inclusioacuten de los resultados obtenidos en la comprobacioacuten de los mecanismos causales que se supone que explican el efecto de la intervencioacuten en caso de que existan

Anaacutelisis secundarios 18 Resumen de otros anaacutelisis efectuados incluidos anaacutelisis de subgrupos o anaacutelisis restringidos indicando si estaban previstos y si son de caraacutecter exploratorio

Acontecimientos adversos 19 Resumen de todos los acontecimientos adversos importantes o de los efectos no esperados en cada alternativa del estudio (medidas adoptadas estimacioacuten del tamantildeo del efecto e intervalos de confianza)

Discusioacuten Interpretacioacuten de los resultados teniendo en cuenta las hipoacutetesis del estudio las fuentes potenciales de sesgos imprecisioacuten de las determinaciones anaacutelisis repetitivos y otras limitaciones o debilidades del estudio Discusioacuten de los resultados considerando los mecanismos mediante los que actuacutea la intervencioacuten (viacuteas causativas) o los mecanismos o explicaciones alternativas problemas para ponerlos en praacutectica y para implementarlos Discusioacuten de la investigacioacuten programaacutetica o implicaciones praacutecticas

Interpretacioacuten 20

Extrapolacioacuten 21

Extrapolacioacuten (validez externa) de los resultados del ensayo considerando poblacioacuten estudiada caracteriacutesticas de la intervencioacuten duracioacuten del seguimiento incentivos proporcioacuten de cumplimiento lugares e instalaciones especiacuteficas que han participado en el estudio y otros aspectos relacionados con este contexto

Evidencias en conjunto 22 Interpretacioacuten general de los resultados en el marco de la informacioacuten aportada y de las teoriacuteas aceptadas en general

Anexo II Niveles de evidencia cientiacutefica del SIGN20

Niveles de evidencia cientiacutefica

1++ Metaanaacutelisis de alta calidad revisiones sistemaacuteticas de ensayos cliacutenicos o ensayos cliacutenicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo

1+ Metaanaacutelisis bien realizados revisiones sistemaacuteticas de ensayos cliacutenicos o ensayos cliacutenicos bien realizados con poco riesgo de sesgos

1- Metaanaacutelisis revisiones sistemaacuteticas de ensayos cliacutenicos o ensayos cliacutenicos con alto riesgo de sesgos

2++ Revisiones sistemaacuteticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relacioacuten causal

2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relacioacuten causal

2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relacioacuten no sea causal

3 Estudios no analiacuteticos como informes de casos y series de casos

4 Opinioacuten de expertos

Iacutendice


2 Descripcioacuten de la enfermedad




Un primer borrador del NICE ldquoSofosbuvir for treating chronic hepatitis Crdquo15

Un cronograma de trabajo de la CADTH para la evaluacioacuten de sofosbuvir16

Un primer borrador de informe de la CADTH ldquoDirect Acting Antiviral Agents for Chronic Hepatitis C Genotype 1rdquo Junio 201417

Pacientes adultos con hepatitis C croacutenica genotipos 1-6 con tratamiento previo

Peginterferoacuten alfa con ribavirina (genotipos 1-6)

Telaprevir en combinacioacuten con peginterferoacuten alfa y ribavirina (soacutelo en genotipo 1)

EFICACIA

Mortalidad

Respuesta viral sostenida

Tasa de recaiacuteda

Tasa de rebrote viral

Calidad de vida

SEGURIDAD

Eventos adversos del tratamiento

Informes de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias (ETS) revisiones sistemaacuteticas metanaacutelisis y ensayos cliacutenicos pivotales

5 Puntos clave

Se indica tras cada afirmacioacuten el nivel de evidencia seguacuten la clasificacioacuten propuesta por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)23 (Anexo II) 6 Referencias

7 Anexos


1

Iacutendice 1 Medicamento Descripcioacuten Indicacioacuten autorizada 2 2 Descripcioacuten de la enfermedad 3 3 Tratamiento de referencia de la patologiacutea 4 4 Evaluacioacuten de la eficacia y seguridad 5 5 Puntos clave 21 6 Referencias 22 7 Anexos 24

Los informes ldquosiacutentesis de evidencia medicamentosrdquo proporcionan una revisioacuten raacutepida de evidencias sobre determinados faacutermacos que han recibido recientemente la autorizacioacuten de comercializacioacuten en nuestro paiacutes Tambieacuten sobre faacutermacos comercializados con anterioridad para los que se aprueban nuevas indicaciones de uso Se enfocan principalmente a medicamentos de aacutembito hospitalario y tienen como objetivo servir como herramienta de ayuda a profesionales y grupos implicados en la evaluacioacuten y posicionamiento terapeacuteuticos de estos faacutermacos


2














3







4




5

















6
























7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


2














3







4




5

















6
























7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


3







4




5

















6
























7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


4




5

















6
























7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


5

















6
























7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


6
























7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




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26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


7








Genotipo ECA

23


1 - (b)






8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

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5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















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Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


8











9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



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Placebo







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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




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Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


9
















10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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22















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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




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26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


10

















11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


11



(n=100)(a)


(n=95)(a)


50100 (50) 6995 (73 )


56100 (56) 7395 (77)


0 0




4699 (46)

11 (100)

2695 (27) 0



12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


12




13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


13


Sofosbuvir + RBV

12 semanas (n=103)



EA graves n () 5 (5) 3 (3)


46 (46) 22 (21) 26 (25) 21 (20) 12 (12) 11 (11) 15 (15) 10 (10) 15 (15)

7 (7) 11 (11)

46 (47) 20 (20) 32 (33) 28 (29)

7 (7) 4 (4)

11 (11) 13 (13)

6 (6) 12 (12)

9 (9)


10 (10) 2 (2)

4 (4) 2 (2)

0

1 (1) 0

1 (1)

2 (2)

5 (5) 0 0 0 0 0 0 0 0



14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













24



















Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


14











Descriptivo








15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



17










Placebo







18















19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



21





22















23













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Intervenciones

4



25



Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




12


Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


15



Variable Genotipo 2


(n=73)


24 semanas (n=250)




6873 (93)

6873 (93)

218250 (87)

213250 (85)


573 (7) 0

33250 (13)

1 (lt1)



16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



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Placebo







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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




11




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Datos basales

14




16



26


17



















Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


16


Eventos Genotipo 2


(n=84)


24 semanas (n=250)

Cualquier EA n () 72 (86) 229 (92)




24 (29) 19 (23) 20 (24) 21 (25) 26 (31) 9 (11) 4 (5)

8 (10) 12 (14) 8 (10) 4 (5) 3 (4) 4 (5)

74 (30) 75 (30) 67 (27) 53 (21) 33 (13) 41 (16) 36 (14) 31 (12) 27 (11) 27 (11) 30 (12) 25 (10) 26 (10)






5 (6) 1 (1)

1 (1)

1 (1) 0 0

15 (6) 1 (lt1)

5 (2) 0

3 (1) 0



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Placebo







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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


17










Placebo







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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


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Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

14




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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


19




Variable Genotipo 2

(n=23) Genotipo 3





20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


20



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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


21





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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


22















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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

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5 Puntos clave


7 Anexos


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Intervenciones

4



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Variables 6




8


Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


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Variables 6




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Enmascaramiento 9




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Datos basales

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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos


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Iacutendice












EFICACIA

Mortalidad




Calidad de vida

SEGURIDAD



5 Puntos clave


7 Anexos

sofosbuvir en pacientes pretratados con hepatitis c …€¦ · sofosbuvir en pacientes pretratados...

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