Szemináriumi feladatokmegoldása

(alap)II. félév

I. Szeminárium

1.

I.: kinetikus enolát:

II.: termodinamikus enolát:

O

CH2C CH2

CH3H2CC

O

CH2CH3

H3CC

O

CHCH3

O

CH3C CH

CH3

III.: IV.: V.:H3CC

O

CH2CH3

CH3OSi(CH3)3C

H2C CH2CH3 H3C

CCH2

O

C

O

CH2CH3

2.

O

O

HO

O

HA)+ aldol reakció

intramolekuláris aldol reakció

OEt

O OEt O

CH3

CH3

H3C

C) intramolekuláris Claisen reakció:Dieckmann kondenzáció

HO / forralás

CH3

O

CH3

O

H3C

H3C

1) Na / toluol2) NaOEt / forralás

B)

3) H3O / forralás

HO / forralás

3.

O

OH

CH2OHV.

CH2OH

CH3

+ HCOH

O

III. IV.

keresztezett Cannizzaro reakció intramolekuláris Cannizzaroreakció

O

O CH3

I.

+ EtOH

keresztezett Claisen kondenzáció(nem szelektív)

O O

CH3

CH3

CH3

+ EtOHII.

keresztezett Claisen kondenzáció(szelektív)

II. Szeminárium

1. A pozitív konjugációs (mezomer) effektus következtében csökken az adottheteroatom elektronsűrűsége, ezáltal egyrészt lazul a O-H kötés(enol, fenol esetében), másrészt a képződött oxidion mezoméria révénstabilizálódik (fenol esetében nagyobb mértékig, mint az enolnál). Mindkettőa savasság növekedését eredményezi.Növekvő savassági sorrend: a)c

A negatív induktív effektus valamennyi felsorolt vegyületben megközelítőlegazonos mértékű.

H3C CH2 CH2 OH

H3C CH CH OH

A/

a)

b)

c)

OH+K

I

I

+K

+K > I

+K > I

a) H3C CH2 CH2 NH2

H3C CH CH NH2b)

c)

B/

NH2

I

I

+K

+K

2. A/ VI

3. A/ III

4. Az alkohol / fenol (illetve az ezzel analóg tiol / ariltiol) savasságábanvaló eltérés indoklása az 1. feladat megoldásában található. A tiolok savasabbak,mint a nekik megfelelő alkoholok, illetve az ariltiolok savasabbak a nekik megfelelőfenoloknál. Ennek oka az, hogy a kénatom – nagyobb méreténél fogva – jobbanpolarizálható, mint az oxigén, és ezért az S-H kötés bázisokkal szembenreaktívabb (savasabb a hidrogén), mint az O-H kötés.

Növekvő savassági sorrend: b)

NH2NH3 NH

+H

H H

+H

bázis sav

5. Az anilin vizes közegben mért bázicitását konjugált savának aciditásávaljellemezhetjük. Ennek pKa értéke 4,60.Az anilin savként vizes közegben nem létezik. Nemvizes közegben(pl. folyékony ammóniában) vízre vonatkoztatott savi pKa értéke 25.

6.

A/

B/

N C CH2 C NNaOCH2CH3

N C CH C NNa

RX

R: alkil

X: Cl, Br

N C CH C N

R

1/ NaOCH2CH32/ R'X

N C C C N

R

R'

CH3OHNa

CH3ONa

III. Szeminárium

1.

III. IV.I. II.

CH3CHCBr

O

Br

CH3CH2COCH3

O

CH3CH2CBr

O

CH3CHCOH

O

Br

2.

Claisen kondenzáció

I. II. III.

keresztezett Claisenkondenzáció (szelektív)

keresztezett Claisenkondenzáció (szelektív)

PhCCHCOCH3

CH3

OO

PhCCH2CCH3

OO

PhCHCOCH2CH3

O

CO

COCH2CH3O

3.

CH3COEt

O

O

O

OEt + CH3CH2COEt

O

O

O

CH2

CH3

EtOCOEt

O

+2) H3O

1) NaOEt / EtOH

+

O

I.2) H3O

1) NaOEt / EtOH

CH3CCH3

O

+ EtOC

O

CH

O

II.2) H3O

1) NaOEt / EtOH

IV.2) H3O

1) NaOEt / EtOH

(CH3CH2)2C O + CH2

CN

COEt

ONH4OCCH3 / CH3COOH

O

benzol, forralásIII.

4.

2 CH3Br

CCOOEt

COOEt

H3C

H3C

NaOH forralás

dietil-malonát

H3C

H3C

BrBr

CCOOEt

COOEt

Na

Na

H2CCOOEt

COOEt

+

H3C

H3C

COOEt

COOEt

H3C

H3C

COOH

+2 EtOH + 2 CO2

A/

CH3COH + HC

O CH3

CH3

COH + 2CH3CH2OH

O

B/

2 NaOEt

2M NaOHforralás

etil-acetoacetátCH3CCH2COCH2CH3

O O

CH3C C COCH2CH3

OO H

CH3

CH3C C COCH2CH3

OO CH3

CH3

1/ NaOEt

2/ CH3Br

savi bomlás

cc. NaOHforralás

1/ NaOEt2/ CH3Br

híg NaOHforralás

ketobomlás

CH3 C

O

CH CH3

CH3C/

+ EtOH

+ CO2

CH3 C

O

CH2 C

O

OEtC

C

O

O

CH3

OEt

1) NaOEt / EtOH

2) Br (CH2)4 BrD/

- EtOH- CO2

3) forralás

1) HO / H2O

2) H3O

5.

CH3CH2 CH2 C

O

CH2 C

O

OEt

II.I.

CH2 C

O

CH C

O

OEt

savi bomlással képzõdik

III.

CH3CH2 CH2 C

O

OH CH3COH

OEtOH

+

+

IV. Szeminárium

1.

CH2O C OCH2

O

CH3 N C O

III.II.I.

CH3NC ClO

H

CH3NC OCH2CH3

O

HCO

N(CH3)2(CH3)2NV.IV.

2.

O

CH2OH

O

CH2OH

O

CH2OH

O

CH2OH

A) B) C) D)

enantiomerek

enantiomerek

m

anomerek anomerek

diasztereomerek

diasztereomerek

3.

O

OHHO

HO

HO

OCH3

O

OCCH3

OO

O

O

C

O

H3C

C

O

H3C

COCH3

OCCH3

O

O

OHOH

HOHO

HO

A)

C)

O

OHOH

HOHO

OC

Ph

PhPh

B)

/ piridin

CH3OH / H

(CH3CO)2O / piridin

tritil-klorid

4.

O

OHOH

HO

OHOH

O

OH

OH

HO

OH

OH

A bal oldali konformerben 4 ekvatoriális és 1 axiális állású helyettesítő van,a jobboldali konformerben pedig 4 axiális és 1 ekvatoriális helyettesítő.Az ekvatoriális helyettesítők – a szubsztituált ciklohexánoknál tárgyalt okokkövetkeztében – termodinamikailag stabilisabb állapotot jelentenek a megfelelőaxiális helyettesítőkkel szemben.

5. A Fehling reakciót csak redukáló cukrok adják. Ahhoz, hogy egy cukorredukáló tulajdonságú legyen, két feltételnek kell teljesülnie:

a) aldo-cukor legyen (tehát aldehid funkciós csoporttal kell rendelkezzék)

b) a félacetálos hidroxicsoport szabad állapotban kell legyen.Ezeknek a feltételeknek a D) és E) vegyületek felelnek meg (a fruktóz kis mértékben izomerizálódik glükózzá, így a fruktóz mintában lehet egy kevés glükóz is).

C O

CH2OH

CH2OH

A)

CH2OH

C

C

C

C

CH2OH

O

H

OH

OHH

H

HO

B)

CH2OH

C

C

C

C

CH2OH

H

OH

OHH

H

HO

HHO

C)

C

C

C

C

C

CH2OH

H

OH

OHH

H

HO

OHH

O

H

D)

C

C

C

C

H

HHO

HO

OHH

O

H

CH2OH

E)

V. Szeminárium

1.

NNH

C

O

OCH2

CO CH NH C

O

OCH2CH3

CH2OC

O

NHCH C

O

OH

H2 / Pd

NNH2

COOH

CH3

H2NCHCOOHVal

védelem

HO NO2aktiválás

CH2OC

O

NHCH C

O

O NO2

N-védett-C-aktivált valin

NNH2

C

O

OCH2

CH3

CH2OCCl

O

N1-metil-Try

HOCH2védelem

védett triptofánszármazék

NNH

C

O

OH

CO CH NH2CH3

valil-N1-metiltriptofán

+ 2 H3C+ CO2

piridin

2.

H3CCH

CH3CH2CH

COOEt

COOEtI.

H3CCH

CH3CH2CH

COOH

COOHII.

H3CCH

CH3CH2C

Br

COOH

COOHIII.

IV.

H3CCH

CH3CH2CH

Br

COOHH3C

CHCH3CH2

CH

NH2

COOH

D,L-izoleucin

3.

NNH2

COOH

H

+ PCl3

NO

H

H3C

H3C

NNH2

COOH

CO H

H3CN

H N

H

CH3

átformilezés

NNH2

COOH

H

+H3C

N

H N CH3

OH

A formil-védőcsoport a kapcsolás során nem reagál. Az α-NH2-csoportazért sem formileződik, mert a reakció mellékterméke HCl, ami proto-nálja az α-NH2-t. (Megjegyzés: az indol-N annyira kevéssé bázikus(pKa=-0,5), hogy a felszabaduló HCl az indol-N-t gyakorlatilag nemprotonálja). Eltávolításának legegyszerűbb módja az átformilezés, ami-kor az α-NH2-ra akkor sem vándorol a formilcsoport, ha nincs védve,de ha már peptid-kötésben van, akkor meg sokkal gyengébb nukleofillesz. Azonban legalább 2 ekvivalens N,N’-dimetiletiléndiamint kellhasználni az átformilezéshez.

4.

NNH

C

O

OCH2

CO CH NH C

O

OCH2

O

CH O

O

CH2OC

O

NHCH

O

C

O

OH

O

H2 / Pd

NNH2

COOH

H

H2NCHCOOH

HOSer

védelem

HO NO2

aktiválás

N,O-védett-C-aktivált szerin

NNH2

C

O

OCH2

H

CH2OCCl

O

Try

HOCH2

védelem

védett triptofánszármazék

NNH

C

O

OH

CO CH NH2

HO

H

szeril-triptofán

+ 2 H3C+ CO2

H2NCHCOOH

OOO

piridin

CH2OC

O

NHCH

O

C

O

O

O

NO2

DMF POCl3

NNH2

C

O

OCH2

COH

1. N,N'-dimetil-etiléndiamin2.H2O/CH3COOH3.

DCC, CH2Cl2

5. A hosszabb szintézis (14 lépés), az N-terminális felőla)

HO NO2

aktiválás

N,S-védett-C-aktivált cisztein

HOCH2

védés

piridin

DCC, CH2Cl2

H2NCHCOOH

HS+

Cl

H2NCHCOOH

S

védés

CH2OCCl

Opiridin

HNCHCOOH

S

O

O

HNCHCOO

S

O

O

NO2

H2NCHCOO

S

S,C-védett cisztein

O

O

HNCH

S

O

OO

HN

S

védett Cys-Cys

O

O

HNCH

S

O

OO

HN

S

védett Cys-Cys

+ 2 H3C

+ CO2

H2NCHCOOH

HO CH3

Thr

H2NCHCOOH

OO CH3O

1.H2O/CH3COOH2. H2/Pd

DCC, CH2Cl2

H2NCHCOO

OO CH3

HOCH2

védés

H2 / Pd

Cys-Cys

O

OH

H2NCH

HS

O

HN

SH

1. 2 tritil-klorid/2 piridin2. benziloxikarbonil-klorid/piridin3. 4-nitrofenol

O

O

HNCH

S

O

OO

HN

S

NO2

HNCH

S

OO O

NH

S

OO

O

CH3

HN

O

O

O

H2NCH

HS

O

HN

SH

OH

CH3

HN

O

OH

+2 trifenilmetán O

H2NCH

O

HN

SS

OH

CH3

HN

O

OH

H2O2

5.

A rövidebb szintézis (11 lépés), a C-ter-minális felől, az ortogonális stratégia szerint

b)

HO NO2

aktiválás

piridinH2NCHCOOH

HS+

ClH2NCHCOOH

S piridin

S,N-védett, C-aktivált cisztein

CH2OCCl

O

OO

HNCHCOOH

S

OO

HNCHCOO

S

NO2

H2NCHCOOH

HO CH3

Thr

H2NCHCOOH

OO CH3OH2NCHCOO

OO CH3HOCH2

védés

O, C-védett Thr

1.H2O/CH3COOH2. H2/Pd, 25oCO

O

CH3

HN

O

O

O

H2NCH

HS

O

HN

SH

OH

CH3

HN

O

OH

O

H2NCH

O

HN

SS

OH

CH3

HN

O

OH

H2O2

HNCH

S

OO O

NH

S

O

S,N-védett, C-aktivált cisztein

OO

HNCHCOO

S

NO2

DCC, CH2Cl2

H2NCHCOO

OO CH3

O, C-védett Thr

+O

O

HNCHC

S

NH

O O

OCH

O

O

piperidinDMF

H2NCHC

S

NH

O O

OCH

O

O

+

OO

HNCHCOO

S

NO2

DCC, CH2Cl2

6.O

OAc

OAc

AcOAcO

Br

+ NaO

Cl

Cl

OO

NH

O

O

CH3CH3

CH3 CH3CNSN2

O

OAc

OAc

AcOAcO

O

Cl

Cl

OO

NH

O

O

CH3CH3

CH3

1. H2/Pd, rt2. 4-nitrofenol

O

OAc

OAc

AcOAcO

O

Cl

Cl

OO

NH

O

O

CH3CH3

CH3

NO2

kapcsolás DCC-vel

Az α-anomer képződését acetonitrilben tudjuk elkerülni: az SN2-reakcióinverzióval jár. Azért választunk t-Boc-védelmet, mert ez a védőcsoport kicsitstabilabb, mint a Cbz, és szobahőmérsékletű hidrogénezésnél nem szakad le. Aklóratomok azért nem reagálnak, mert vinil-helyzetűek (maghalogén), ezértcsökkent reaktivitásúak. Ezzel szemben a védett brómcukor nagyon aktív, mertott a bróm az anomer centrumhoz kapcsolódik. A glikopeptidek olyan antibiotikus(baktericid) gyógyszerek, amelyek nagy molekulájuk és a sok poláris csoportmiatt a gyomor-bélrendszerből egyáltalán nem szívódnak fel, ezért alkalmasakgyomor-bélrendszeri bakteriális fertőzések lokális leküzdésére anélkül, hogyfelszívódva esetleg rezisztenciát indukálnának.

VI. Szeminárium

1.

X COOEtEtOOC

RR

O O

RR

X COOEtEtOOC

X RR

RRO O

P2X5X: O, S

CH3NH2

N

CH3

RR

CH3NH2

NaOEt

2.

N

N

R

Ph PhH

NH2

O

R

Ph

Cl

O Ph-HCl-H2O

N

O

R

Ph Ph

NH3

NH4OCOCH3CH3COOH

O

Cl

Ph

Ph

N

X PhPh

PhH2N

X Ph -H2O-HCl

X: O, S, NH

N

S

R

Ph R'-H2O-HCl

Cl

S R'

NH2

O

R

Ph

R': alkil, NH2

NH2

OH

Cl

O R

NH2

OH

O

H R

N

O R

N

O R

H

3.

NaOEt

alkoholforralás

CH3O

CH3O

N

N

CH3

CH3

CH3O

CH3O

NH2

NH2 O

O CH3

CH3

H2O N

N

O

Ph Cl

Cl

O

Cl

ClO

HONH

NH2

PhNH

N

Ph

OHO

CH3COOH

N

N

Me

Me

O O

O

NH

NH

Me

Me

O

EtO

EtO

O

O

N

CO CH2CH3

Cl

I.

N NH2II. III.

N Bu

IV.

N

N

O

Me Cl

N

VI. VII. VIII.

N CH3

MgBrHN CH3

O

H3CS

Ph

Et Li

V.

N

N

O

Me N

Cl

IX.

S

Ph

Et

O

OLi

4.

VII. Szeminárium

1.

Ph C

O

CH2 N CH2 C

O

Ph

CH3

O O

N

CH3

HHPh C

O

CH COOH

H

PhC

O

CHHOOC

H

Mannich reakció

-2H2O-2CO2

fej

láb

fej

lábmásodlagosilleszkedésláb

láb

másodlagosilleszkedés O

A/ B/ C/ D/

másodlagosilleszkedés

fej

láb

2.

3. A purinbázis primer NH2-jét, valamint a cukorrész 2’,3’,5’-OH-ját acilcsoporttalvédjük (savamid-, ill. észter-védelem). A pirimidinbázis a nukleozid-szintézisnélgyűrűzárással jön létre, ezért nem kell védeni, mert nincs is. A purinbáziskapcsolandó N-jét kloromerkuri-származékként, valamint a cukorrész anomercentrumát halogénnel aktiváljuk. A többi N vagy nagyon kevéssé bázikus (pirimidinN-ek: pKa=1,1), illetve az imidazol másik N-je (pKa=7,0) azért nem reagál acukorral, mert akkor megszűnnék az aromás rendszer, és az így létrejövő addícióstermék jóval magasabb energiájú lenne.

4. A cukorrész 2’,3’-OH-ját acetálként védjük (ha már készen van a nukleozid).Ennek az a feltétele, hogy az összes reakciólépés bázikus körülmények közöttmenjen végbe, mert az acetált vizes ecetsavval lehet hasítani. A dibenzo-foszfokloridát védendő OH-jait benzilészterként védjük, mert az a katalitikushidrogénezés körülményei között hasad. Ha két nukleotidot kell kapcsolni, akkorarra kell ügyelni, hogy a cukorrész gyűrűs acetálját csak akkor lehet kialakítani, haa foszfát-egységet nátriumsóvá alakítottuk, mert egyébként a foszforsav túl erőssav, és hasítaná az acetált. Két nukleotid összekapcsolásához rendszerint 3vegyértékű foszfinsav-származékot (pl. foszforamidit) szintetizálnak, mert akkornem lép fel az a probléma, hogy a foszfát-egység túl erős sav lenne. Ekkor akapcsolás után oxidálják a dinukleotid foszforatomját, pl. jóddal. Ebben az esetbenmás védőcsoportra nincs szükség, a növekvő nukleotidlánc védi a 3’-O-t.

5. Mivel a legtöbb oligo- és polinukleotid eléggé nagy és poláris molekula,illetve a szekvenálás során anionos fragmens-nukleotidokká hasad, olyanmódszert kellett találni, amely racionális időn belüli analízist tesz lehetővé,és emellett gazdaságos. Ezért a normál fázisú HPLC szóba sem jöhet: afragmens-nukleotidok a startpontban maradnának. De még a fordított fázisúHPLC is túl lassú, illetve a jelenlevő anionok nem válnak eléggé szét, sőtesetenként eltömnék az oszlopot: nem lehet órákig végezni akromatográfiát. A kapilláris gél-elektroforézis pontosan az anionosszerkezetet használja ki: minél nagyobb a töltés a molekula méretéhezviszonyítva, annál gyorsabban vándorol a folt az anód felé. Ezért biztosaklehetünk abban, hogy minden töltött fragmens valamikor eléri az anódot, akapilláris pl. sorozatmérésekre újrafelhasználható.

Szemináriumi feladatok�megoldása�(alap)I. SzemináriumSlide Number 3Slide Number 4Slide Number 5II. SzemináriumSlide Number 7Slide Number 8Slide Number 9Slide Number 10Slide Number 11Slide Number 12Slide Number 13III. SzemináriumSlide Number 15Slide Number 16Slide Number 17Slide Number 18Slide Number 19Slide Number 20IV. SzemináriumSlide Number 22Slide Number 23Slide Number 24Slide Number 25Slide Number 26V. SzemináriumSlide Number 28Slide Number 29Slide Number 30Slide Number 31Slide Number 32Slide Number 33Slide Number 34Slide Number 35Slide Number 36Slide Number 37VI. SzemináriumSlide Number 39Slide Number 40Slide Number 41Slide Number 42Slide Number 43VII. SzemináriumSlide Number 45Slide Number 46Slide Number 47Slide Number 48