table of contents...1.2.3 dcv/asv/bcv fdc..... 13 1.3 臨床試験の概要..... 14 1.4 経口 1.4.1...

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 Hepatitis CBMS-790052/BMS-650032/BMS-791325 beclabuvir

Table of Contents

List of Tables ........................................................................................................................................................ 4

List of Figures....................................................................................................................................................... 6

用語及び略語一覧 .............................................................................................................................................. 7

1 背景及び概観................................................................................................................................. 8

1.1 物理的化学的及び非臨床特性の概要......................................................................................... 9

1.1.1 ダクラタスビル（DCV)............................................................................................................. 10

1.1.2 アスナプレビル（ASV）........................................................................................................... 10

1.1.3 ベクラブビル（BCV） .............................................................................................................. 10

1.2 製剤の概要................................................................................................................................... 10

1.2.1 BCV 単味製剤 ............................................................................................................................. 10

1.2.2 DCV 及び ASV の単味製剤 ....................................................................................................... 11

1.2.2.1 DCV .............................................................................................................................................. 11

1.2.2.2 ASV .............................................................................................................................................. 12

1.2.3 DCV/ASV/BCV FDC ................................................................................................................... 13

1.3 臨床試験の概要........................................................................................................................... 14

1.4 経口製剤の開発........................................................................................................................... 16

1.4.1 BCV 単味製剤 ............................................................................................................................. 16

1.4.1.1 臨床試験用カプセル................................................................................................................... 16

1.4.1.2 臨床試験用錠剤........................................................................................................................... 16

1.4.2 DCV/ASV/BCV FDC ................................................................................................................... 16

1.4.3 溶出試験法................................................................................................................................... 17

1.5 生体試料分析法........................................................................................................................... 17

1.5.1 社における血漿中 DCV/ASV/BCV/BMS-794712 分析法

（Combination Assay 法） .......................................................................................................... 19

1.5.2 社における血漿中[13C] BCV の HRAM LC-MS 法 .................................................. 20

1.5.3 BMS 社における血漿中[13C] BMS-794712 の LC-MS/MS 法................................................. 20

1.5.3.1 社における血漿中 BCV 分析法の性能................................................................ 20

1.5.3.2 社における血漿中[13C] BCV 分析法の性能 ............................................................. 20

1


1.5.3.3 BMS 社における血漿中[13C] BMS-794712 分析法の性能...................................................... 20

1.5.4 社における LC-MS/MS による血漿蛋白結合率測定法 ................................... 21

1.5.4.1 社における血漿蛋白結合率測定法の性能 ........................................................ 21

1.5.5 社における尿中 BCV の LC-MS/MS 法 ............................................................. 21

1.5.5.1 社における尿試料分析法の性能 ........................................................................ 21

1.5.6 併用薬試験で使用した分析法................................................................................................... 21

1.5.7 バイオマーカー検査に使用した分析法................................................................................... 22

2 個々の試験結果の要約............................................................................................................... 23

2.1 BCV 単剤を用いた臨床薬理試験の結果.................................................................................. 23

2.1.1 AI443007 試験：健康被験者を対象として BCV カプセルに対する BCV の錠剤の

バイオアベイラビリティ並びに高脂肪食及びファモチジンによる BCV の錠剤の

薬物動態への影響を評価する試験【モジュール 5.3.1.1-1】................................................ 23

2.1.1.1 BCV 及び活性代謝物 BMS-794712 の薬物動態 ...................................................................... 23

2.1.1.2 錠剤とカプセルのバイオアベイラビリティ、高脂肪食及びファモチジンの影響 ........... 26

2.1.2 AI443109 試験：健康被験者を対象とした BCV の経口投与時の絶対バイオアベ

イラビリティを評価した試験【モジュール 5.3.1.1-2】........................................................ 27

2.1.2.1 BCV の薬物動態 ......................................................................................................................... 27

2.1.2.2 代謝物 BMS-794712 の薬物動態 ............................................................................................... 29

2.2 DCV/ASV/BCV 製剤を用いた試験の結果 ............................................................................... 30

2.2.1 AI443020 試験：健康被験者を対象としてプロトタイプ配合錠及び検討用配合錠

と各単味錠併用投与のバイオアベイラビリティを比較したランダム化、オープ

ンラベル、クロスオーバー試験【モジュール 5.3.1.1-4】.................................................... 30

2.2.1.1 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態 ................................................................. 31

2.2.1.2 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの比較.................................. 34

2.2.2 AI443111 試験：健康被験者に DCV/ASV/BCV FDC を単回投与したときの

DCV、ASV 及び BCV の薬物動態に対する食事の影響を評価するオープンラベ

ル、ランダム化、クロスオーバー試験【モジュール 5.3.1.1-3】........................................ 37

2.2.2.1 DCV の薬物動態 ......................................................................................................................... 38

2.2.2.2 ASV の薬物動態.......................................................................................................................... 40

2.2.2.3 BCV の薬物動態 ......................................................................................................................... 42

2


2.2.2.4 代謝物 BMS-794712 の薬物動態 ............................................................................................... 44

3 全試験を通しての結果の比較と解析....................................................................................... 47

3.1 BCV 単味錠の処方開発 ............................................................................................................. 47

3.1.1 BCV の錠剤とカプセルの比較 ................................................................................................. 47

3.1.1.1 BCV の錠剤とカプセルを比較した相対バイオアベイラビリティ試験（AI443007試験） .......................................................................................................................................... 47

3.1.2 BCV 75 mg 錠の評価 .................................................................................................................. 47

3.1.2.1 BCV の絶対バイオアベイラビリティを評価した臨床試験（AI443109 試験）................. 47

3.2 DCV/ASV/BCV FDC の処方開発 .............................................................................................. 48

3.2.1 DCV/ASV/BCV FDC と単味錠の比較 ...................................................................................... 48

3.2.1.1 DCV/ASV/BCV FDC と単味錠の溶出試験 .............................................................................. 48

3.2.1.2 DCV/ASV/BCV FDC と単味錠を比較した臨床試験（AI443020 試験） ............................. 48

3.2.2 DCV/ASV/BCV FDC における ASV のの影響 ............................................................ 49

3.2.2.1 安定性及び溶出特性に及ぼす ASV のの影響 ............................................................. 49

3.2.2.2 DCV/ASV/BCV FDC の薬物動態に及ぼす ASV のの影響 ........................................ 49

3.2.3 DCV/ASV/BCV FDC のフィルムコーティングの有無の比較 .............................................. 50

3.2.3.1 DCV/ASV/BCV FDC のフィルムコーティングの有無による溶出試験の比較................... 50

3.2.3.2 DCV/ASV/BCV FDC の薬物動態に及ぼす食事の影響 .......................................................... 50

3.2.4 小型化配合錠（市販用製剤）の処方開発 ............................................................................... 51

3.2.4.1 小型化配合錠（市販用製剤）と第 3 相用配合錠の生物学的同等性を示す溶出試

験 .................................................................................................................................................. 51

4 総括及び結論............................................................................................................................... 52

5 参考文献....................................................................................................................................... 53

6 付録表 .......................................................................................................................................... 54

3


List of Tables

Table 1.2.1-1: 臨床開発で使用した BCV 単味製剤の一覧.......................................................... 11

Table 1.2.3-1: 臨床試験の実施中に開発及び評価された DCV/ASV/BCV 製剤 ....................... 14

Table 1.3-1: BCV 及び DCV/ASV/BCV 配合製剤を用いた生物薬剤学試験概要 .................. 15

Table 1.4.3-1: 溶出試験の条件 ....................................................................................................... 17

Table 2.1.1.1-1: BCV 薬物動態パラメータの要約統計量 .............................................................. 24

Table 2.1.1.1-2: BMS-794712 薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................. 25

Table 2.1.1.2-1: BCV の薬物動態パラメータの統計解析 .............................................................. 26

Table 2.1.1.2-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析 ................................................. 27

Table 2.1.2.1-1: BCV の絶対バイオアベイラビリティ（F）の統計解析 .................................... 28

Table 2.1.2.1-2: BCV（処置 A）及び[13C] BCV（処置 B）の薬物動態パラメータ ................... 29

Table 2.1.2.2-1: BMS-794712（処置 A）及び[13C] BMS-794712（処置 B）の薬物動態

パラメータ ............................................................................................................... 30

Table 2.2.1.1-1: DCV の薬物動態パラメータ .................................................................................. 31

Table 2.2.1.1-2: ASV の薬物動態パラメータ................................................................................... 32

Table 2.2.1.1-3: BCV の薬物動態パラメータ .................................................................................. 33

Table 2.2.1.1-4: BMS-794712 の薬物動態パラメータ ..................................................................... 34

Table 2.2.1.2-1: プロトタイプ配合錠投与時と単味錠併用投与時の DCV の薬物動態パ

ラメータの比較 ....................................................................................................... 35

Table 2.2.1.2-2: 検討用配合錠投与時とプロトタイプ配合錠投与時又は単味錠併用投

与時の DCV の薬物動態パラメータの比較 ......................................................... 35

Table 2.2.1.2-3: プロトタイプ配合錠投与時と単味錠併用投与時の ASV の薬物動態パ

ラメータの比較 ....................................................................................................... 35


与時の ASV の薬物動態パラメータの比較.......................................................... 36

Table 2.2.1.2-5: プロトタイプ配合錠投与時と単味錠併用投与時の BCV の薬物動態パ

ラメータの比較 ....................................................................................................... 36


与時の BCV の薬物動態パラメータの比較.......................................................... 36

Table 2.2.2.1-1: 処置群別の DCV の薬物動態パラメータ ............................................................. 39

4


Table 2.2.2.1-2: DCV の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価 .................................. 40

Table 2.2.2.2-1: 処置群別の ASV の薬物動態パラメータ.............................................................. 41

Table 2.2.2.2-2: ASV の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価 ................................... 42

Table 2.2.2.3-1: 処置群別の BCV の薬物動態パラメータ ............................................................. 43

Table 2.2.2.3-2: BCV の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価................................... 44

Table 2.2.2.4-1: 処置群別の BMS-794712 の薬物動態パラメータ ................................................ 45

Table 2.2.2.4-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価 ..................... 46

5


List of Figures

Figure 1-1: 初期の臨床試験に使用した BCV 経口単味製剤から市販用

DCV/ASV/BCV 配合製剤に至るまでに実施した in vitro 溶出試験及び

生物薬剤学試験 ......................................................................................................... 9

6


用語及び略語一覧

略号英語日本語

ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェ

ラーゼ

AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトラン

スフェラーゼ

ASV asunaprevir; BMS-650032 アスナプレビル

AUC area-under-the-curve 血漿中濃度時間曲線下面積

AUC(0-T) area under the concentration-time curve from time zero to time of the last quantifiable concentration

投与 0 時間から最終定量可能

時間までの血漿中濃度時間曲

線下面積

AUC(INF) area under the concentration-time curve from time zero to infinity

投与 0 時間から無限時間まで

の血漿中濃度時間曲線下面積

BCV beclabuvir; BMS-791325 ベクラブビル塩酸塩

BMS Bristol-Myers Squibb Company ブリストル・マイヤーズス

クイブ社

CI confidence interval 信頼区間

CV coefficient of variation 変動係数

DCV daclatasvir; BMS-790052 ダクラタスビル塩酸塩

DCV 3DAA combination regimen of DCV, ASV and BCV DCV/ASV/BCV 3 剤併用療法

FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局

FDC fixed-dose combination 固定用量配合錠

GMR geometric mean ratio 幾何平均値比

HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス

HRAM high resolution accurate mass 高分解能・精密質量

LC-MS/MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry 液体クロマトグラフィー・タ

ンデム質量分析法

LLOQ lower limit of quantitation 定量下限

pegIFN Peginterferon ペグインターフェロン

PK pharmacokinetics 薬物動態

RBV ribavirin リバビリン

SD standard deviation 標準偏差

T-HALF half-life 消失半減期

Tmax time of maximum observed concentration 最高血漿中濃度到達時間

Vss volume of distribution at steady state 定常状態における分布容積

7


1 背景及び概観

ダクラタスビル塩酸塩（以下、ダクラタスビル、DCV；BMS-790052）、アスナプレビル（ASV；

BMS-650032）、ベクラブビル塩酸塩（以下、ベクラブビル、BCV；BMS-791325）による 3 剤併用

療法（以下、DCV/ASV/BCV 療法）では、DCV、ASV 及び BCV を有効成分とした即放性の

DCV/ASV/BCV 固定用量配合（FDC）錠（以下、DCV/ASV/BCV FDC）を 1 日 2 回食後に経口投与

するよう開発された。

本概要は、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社（BMS）が実施した溶出試験及び 4 つの生物薬剤

学試験、すなわち BCV の相対バイオアベイラビリティ試験（AI443007 試験）、BCV の絶対バイオ

アベイラビリティ試験（AI443109 試験）、DCV/ASV/BCV FDC の相対バイオアベイラビリティ試験

（AI443020 試験）及び DCV/ASV/BCV FDC の食事の影響試験（AI443111 試験）の結果を中心に構

成されている。これらの試験から、BCV カプセル（第 1 相用製剤）、BCV 錠剤（第 2 相用製剤）、

DCV 単味錠及び ASV 単味錠での試験結果を、第 3 相試験で使用した DCV/ASV/BCV FDC（以下、

第 3 相用 FDC）の成績に外挿するために必要なデータが得られた。本概要には、臨床開発で使用し

た各種製剤の製造工程（組成についてはモジュール 3.2.P.2)、及び臨床試験において血漿中濃度等の

測定に用いた生体試料分析法についても要約した。また、第 3 相試験に用いた配合錠は 1 錠中に

DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg を含有しているが、国内では C 型慢性肝炎患者の大半を

占める高齢者が服用しやすいものにするために、第 3 相用配合錠の各成分の半量を含有した小型の

配合錠（以下、小型化配合錠）を市販用製剤として開発した。In vitro 溶出試験結果から、小型化配

合錠 2 錠と第 3 相用配合錠 1 錠間の生物学的同等性が確認されている。

初期の臨床開発に使用した単剤の BCV 製剤から市販用 DCV/ASV/BCV 製剤に至るまでに実施した

生物薬剤学試験の概略を Figure 1-1 に示す。

8


Figure 1-1: 初期の臨床試験に使用した BCV 経口単味製剤から市販用 DCV/ASV/BCV 配

合製剤に至るまでに実施した in vitro 溶出試験及び生物薬剤学試験

Note: The Phase 3 tablet and commercial tablet are identical in composition.Abbreviations: ASV = asunaprevir; BA = bioavailability; BCV = beclabuvir; DCV = daclatasvir; FDC = fixed dose combination

1.1 物理的化学的及び非臨床特性の概要

本章では、DCV/ASV/BCV FDC の各構成成分の原薬の物理化学及び非臨床特性を以下に示す。DCV

及び ASV の物理化学及び非臨床特性の詳細については、国内における初回の医薬品製造販売承認申

請（以下、DCV/ASV 療法の初回申請とする）（2013 年 10 月申請）時に提出した各薬剤の「生物薬

剤学及び関連する分析法の概要」（DCV モジュール 2.7.1 及び ASV モジュール 2.7.1）を参照のこ

と。

9


1.1.1 ダクラタスビル（DCV)

ダクラタスビル塩酸塩は結晶性の塩であり、白色～黄色の粉末である。DCV はイオン性の弱塩基で

あり、pKa 値は 5.6 及び 4.9（2 個のイミダゾール基による）である。DCV の 37°C での溶解度は、

pH が、、及びのとき、それぞれ mg/mL、 mg/mL、 mg/mL 及び

mg/mL となる。DCV は pH がからの範囲で 250 mL 以下の緩衝液に溶解せず、溶解度

は低い。

1.1.2 アスナプレビル（ASV）

結晶性の遊離酸であり、生理的な pH 範囲における水への溶解度は低く、高い膜透過性を示す。

ASV はイオン性化合物であり、溶解度は pH に依存する。ASV の水への溶解度は pH の上昇に従っ

て高くなるが、37°C で pH までは水溶液の濃度が mg/mL 未満（pH での ASV の溶解度は

mg/mL）である。ASV の pKa は 4.85 である。

1.1.3 ベクラブビル（BCV）

ベクラブビル塩酸塩は、結晶性でである。BCV はイオン性化合物で、スルホン

アミド及び第三級アミンの pKa 値はそれぞれ 4.6 及び 6.8 であり、溶解度は pH に依存する。水への

溶解度は pH の上昇に従って低くなり、37°C では pH ～の範囲で～ mg/mL である。

BCV の 75 mg 錠は生理的な pH 範囲内で 250 mL の水に完全には溶解せず、FDA ガイダンスでは低

溶解性薬剤に分類される 1。人工膜透過試験（PAMPA）モデルにより測定した BCV の膜透過係数

は pH 以上では nm/sec を上回り、FDA ガイダンスで高透過性薬剤に分類される。生物薬剤学

分類システムではクラス II 薬剤に分類される。

1.2 製剤の概要

1.2.1 BCV 単味製剤

BCV の臨床開発用単味製剤として、3 種類の経口製剤と 1 種類の静脈内注射剤が開発された。ヒト

で最初に実施した単回投与試験（AI443001 試験）、C 型慢性肝炎患者を対象とした単回投与試験

（AI443002 試験）及び健康被験者を対象とした反復投与試験（AI443003 試験）においては、10 mg、

50 mg 及び 150 mg 用量の経口カプセル（硬ゼラチンカプセル）を使用した。ヒトでの吸収、分布、

代謝及び排泄（ADME）試験（AI443005 試験）では放射能標識 BCV のボトル製剤を、絶対バイオ

アベイラビリティ試験（AI443109 試験）には安定同位体[13C] 標識 BCV 製剤をそれぞれ使用した。

BCV 単味錠を用いたその他の第 1 相及び第 2 相試験では、75 mg 及び 400 mg の BCV を含有するフ

ィルムコーティング錠を使用した。用量は初期に実施した臨床試験の結果に基づき選定した。

10


第 3 相試験における BCV の用法･用量である 75 mg 1 日 2 回投与は、AI443003 試験［健康被験者を

対象とした BCV（10～300 mg 1 日 2 回又は 900 mg 1 日 1 回）の反復投与試験］、AI443012 試験

［C 型慢性肝炎患者を対象とした BCV（75 mg 又は 150 mg 1 日 2 回）+ペグインターフェロンアル

ファ 2a（pegIFNα-2a）/リバビリン（RBV）併用療法］、AI443014 試験［C 型慢性肝炎又は C 型代

償性肝硬変患者を対象とした DCV/ASV/BCV 各単味錠の併用療法（BCV 75 mg 又は 150 mg 1 日 2

回）］及び AI443006 試験［日本人を含む健康被験者を対象とした BCV（75、150 及び 300 mg 1 日

2 回）の反復投与試験］の結果に基づき設定した。BCV の用量設定に関する詳細は｢臨床薬理の概

要｣に記載する（モジュール 2.7.2）。

臨床開発で使用した BCV 単味製剤を Table 1.2.1-1 に示す。

Table 1.2.1-1: 臨床開発で使用した BCV 単味製剤の一覧

Formulation Type Strength Phase of Clinical Study Clinical Study Number

Drug-in-Bottle 800 mg per viala Phase 1 AI443005 (ADME)

[13C] BCV solution for IV administration

100 µg b Phase 1 AI443109 (Absolute BA)

Drug in capsule 10 mg Phase 1 AI443001 (SAD)AI443003 (MAD)

Drug in capsule 50 mg Phase 1 AI443001 (SAD) AI443002 (SAD patients) AI443003 (MAD)

Drug in capsule 150 mg Phase 1 AI443002 (SAD patients) AI443003 (MAD)

Film-coated tablet 400 mg Phase 1 AI443007 (Relative BA)

Film-coated tablet 75 mg Phase 1 and 2 All other studies including AI443109 (Absolute BA)AI443112 (TQT)

Source:モジュール 3.2.P.2Abbreviations: ADME = absorption, distribution, metabolism, and excretion; BA = bioavailability; IV = intravenous; MAD = multiple ascending dose; SAD = single ascending dose; TQT = thorough QTa [14C] Drug Substanceb [13C] Drug Substance

1.2.2 DCV 及び ASV の単味製剤

1.2.2.1 DCV

DCV の生物薬剤学的特性、初期の臨床開発から DCV/ASV 療法における市販用製剤に至る製剤開発

の経緯については、DCV/ASV 療法の初回申請時に提出した DCV の「生物薬剤学及び関連する分析

法の概要」（DCV モジュール 2.7.1）を参照のこと。

11


国内で承認されている DCV の用法・用量は DCV 60 mg を 1 日 1 回経口投与であるが、

DCV/ASV/BCV FDC の処方開発にあたっては、ASV 及び BCV の 1 日 2 回投与に合わせて、DCV も

1 日 2 回（1 回 30 mg）を採用した。ジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎患者を対象とした DCV の反復

投与試験（AI444004 試験）では、30 mg 1 日 2 回投与したときの投与 7 日目までに認められた C 型

肝炎ウイルス（HCV）の RNA の平均減少量は 60 mg 1 日 1 回投与の場合と同程度であることが示さ

れている。C 型慢性肝炎患者及び C 型代償性肝硬変患者を対象とした、DCV、ASV 及び BCV を併

用投与した第 2 相試験（AI443014 試験）から、DCV の 30 mg 1 日 2 回投与及び 60 mg 1 日 1 回投与

の用法における DCV の暴露量（1 日あたりの AUC）は同程度であり、有効性についても同程度で

あることが示された。DCV の両用法間で、BCV 及び ASV の暴露量への影響は認められなかった。

1.2.2.2 ASV

ASV の生物薬剤学的特性、初期の臨床開発から DCV/ASV 療法における市販用製剤に至る製剤開発

の経緯については、DCV/ASV 療法の初回申請時に提出した ASV の「生物薬剤学及び関連する分析

法の概要」（ASV モジュール 2.7.1）を参照のこと。

ASV の錠剤を pegIFNα/RBV と併用投与した第 2 相試験（AI447016 試験）における全般的な安全性

プロファイルは、既に報告されている pegIFNα/RBV を単独投与時の安全性プロファイルと一致して

いた（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.6）。しかしながら、ASV 投与群で

はプラセボ群と比較してアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）とアラニンアミノトラ

ンスフェラーゼ（ALT）が増加する傾向が認められた。この傾向は、1 日当たりの用量が 600 mg（1

日 1 回投与及び 1 日 2 回投与）の場合、200 mg 用量の 1 日 2 回投与に比べてより顕著に認められた。

この様な安全性プロファイルの違い及び ASV 錠剤を 600 mg 投与時の抗ウイルス活性は 200 mg 投

与時と同様であったことから、ASV 200 mg 錠の 1 日 2 回投与が安全性と有効性の至適バランスを得

る用量と決定され、第 3 相試験で用いる用量として選択された。ASV の用量設定の根拠の詳細は

ASV の「臨床薬理の概要」を参照のこと（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール

2.7.2）。国内で承認されている ASV 製剤の用法・用量は ASV 軟カプセル 100 mg 1 日 2 回であるが、

DCV/ASV/BCV 配合製剤の処方開発にあたっては、剤形として錠剤を採用したため、ASV 200 mg を

錠剤として 1 日 2 回食後投与する用法・用量を採用した。ASV の相対バイオアベイラビリティ試験

（AI447024 試験）の結果、及び ASV を含む第 2 相及び第 3 相試験（AI447017 試験、AI447026 試験、

AI447011 試験及び AI447028 試験）の結果から、200 mg 錠剤を 1 日 2 回食後に投与した時の ASV

の暴露量は軟カプセル 100 mg を 1 日 2 回、食後又は空腹時に投与したときと同程度であることが示

されている（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。

12


1.2.3 DCV/ASV/BCV FDC

DCV/ASV/BCV 療法における各成分の最適な用法・用量を検討するため、第 2 相試験である

AI443014 試験では、DCV、ASV 及び BCV の単味錠を複数用量にて併用投与し、DCV/ASV/BCV

FDC として DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg を 1 日 2 回投与することが DCV/ASV/BCV 療

法の第 3 相試験で用いられる用法・用量として選択された。

DCV/ASV/BCV 配合錠を用いた臨床試験実施のために、3 種類の経口配合錠を開発した。フィルム

コーティングを施していない 2 種類の DCV/ASV/BCV FDC として、ASV の原薬を用いたプ

ロトタイプ DCV/ASV/BCV FDC（以下、プロトタイプ配合錠）及び ASV の原薬を用いた検

討用 DCV/ASV/BCV FDC（以下、検討用配合錠）を作製した。これら 2 種類の DCV/ASV/BCV FDC

はで発生する ASV のの影響を評価するために開発した（3.2.2

項参照）。またプロトタイプ配合錠と同一処方の錠剤に薬剤放出を制御する機能を持たないフィル

ムコーティングを施したフィルムコーティング錠を開発し評価した。第 3 相試験ではこのフィルム

コーティング錠を使用した。

服薬を容易にするため、第 3 相用配合錠に含まれる 1 錠当たりの各原薬の半量（BCV 37.5 mg、

DCV 15 mg 及び ASV 100 mg）を含有する小型化した DCV/ASV/BCV FDC を市販用製剤として開発

した。第 3 相用配合錠 1 錠を 1 日 2 回服用した場合と同様の暴露量が得られるよう、小型化配合錠

2 錠を 1 日 2 回食後に服用することとする。第 3 相用配合錠と小型化配合錠は

であり、である。ただし、小型化配合錠を用いた

臨床試験は実施していない。

DCV/ASV/BCV FDC の処方及び製造工程は迅速な溶出特性を実現するよう設計し、単味錠と同程度

のバイオアベイラビリティを確保した。DCV/ASV/BCV FDC には、経口固形製剤として標準的な添

加剤を標準的な含有量で使用した。第 3 相用配合錠の製剤処方の決定のために、臨床試験の実施中

に開発及び評価された DCV/ASV/BCV 製剤を Table 1.2.3-1 に要約する。

13

*B

*A

＊新薬承認情報提供時に置き換え


Table 1.2.3-1: 臨床試験の実施中に開発及び評価された DCV/ASV/BCV 製剤

Formulation Type Strength Phase of

Clinical Study Clinical Study Number

Protoype Uncoated tableta

30 mg DCV 200 mg ASV

75 mg BCV

Phase 1 AI443020 (Relative BA)

Experimental Uncoated tableta

30 mg DCV 200 mg ASV

75 mg BCV

Phase 1 AI443020 (Relative BA)

Film coated tablet 30 mg DCV 200 mg ASV

75 mg BCV

Phase 1 and 3 Phase 3 studies Phase 1 Clin Pharm Studies AI443111 (Food Effect)

Source:モジュール 3.2.P.2Abbreviations: BA = bioavailabilitya The prototype “uncoated” tablet refers to the DCV 3DAA FDC tablets prepared using ASV. The

experimental “uncoated” tablet refers to the DCV 3DAA FDC tablets prepared using ASV.Note: The commercial DCV 3DAA FDC (half-strength) tablets are not included in this table because they were not utilized in any clinical development studies.

1.3 臨床試験の概要

BCV 製剤及び DCV/ASV/BCV 製剤の処方を検討するために実施した 4 つの臨床薬理／生物薬剤学試

験の概略を以下に記載するとともに Table 1.3-1 に要約した。

• 相対バイオアベイラビリティ試験（AI443007 試験）では、BCV の錠剤とカプセルのバイオアベ

イラビリティの比較、BCV のバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響、及びファモチジン

（胃酸分泌抑制薬）の影響を評価した。

• 絶対バイオアベイラビリティ試験（AI443109 試験）では BCV 150 mg を単回経口投与及び

[13C] BCV 100 μgを単回静脈内投与した際の絶対バイオアベイラビリティを評価した。

• 相対バイオアベイラビリティ試験（AI443020 試験）では、プロトタイプ配合錠（ASV の

原薬を使用）と検討用配合錠（ASV の原薬を使用）を標準食摂取後に投与した際のバイ

オアベイラビリティについて、DCV、ASV 及び BCV の単味錠を標準食摂取後に投与した場合

と比較した。

• 食事の影響試験（AI443111 試験）では、第 3 相用配合錠の薬物動態に及ぼす高脂肪食及び低脂

肪食の影響を評価した。

14

*B

*A

*type B

*type A

*type B

*type B

*type A



Table 1.3-1: BCV 及び DCV/ASV/BCV 配合製剤を用いた生物薬剤学試験概要

Study/Country Study Design Primary Objective(s) Endpoints Dose/ Route/ Duration

SubjectType/

#Treated

AI443007USA

Open-label, randomized, 4-period, 4-treatment, crossover study

Assess the bioavailability of BCV and active metabolite

Safety and PK

Treatment A: BCV reference capsules, 800 mg (5 x 150 mg with 1 x 50 mg), fastedTreatment B: BCV tablet, 2 x 400 mg, fastedTreatment C: BCV tablet, 2 x 400 mg, with a high-fat mealTreatment D: BCV tablet, 2 x 400 mg, with 40 mg famotidine under fasted condition.

Healthy/ 16

AI443020UK

Open-label, single-dose, randomized, cross-over study

Estimate the bioavailability of DCV, ASV, and BCV from the prototype FDC tablet formulation relative to that of co-administration of the single entity reference tablets

Safety and PK

Treatment A: Single entity tablets of DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mg administered with a standard meal.Treatment B: Prototype uncoated FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mgadministered with a standard meal.Treatment C: Experimental uncoated FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mg administered with a standard meal.

Healthy/24

AI443109UK

Open-label, non-randomized study

Assess the absolute oral bioavailability of BCV following concurrent single oral and IV stable-label, micro-dose administrations

Safety and PK

Single dose BCV tablet, 150 mg (2x 75 mg), PO, fastedSingle dose [13C] BCV 100 µg, IV Healthy/ 8

AI443111USA

Open-label, single-dose, randomized, crossover study

Assess the effect of a high fat meal on the PK of DCV, ASV, and BCV

Safety and PK

Treatment A: Coated DCV 3DAA FDC tablet (30 mgDCV/200 mg ASV/75 mg BCV) under fasted conditionsTreatment B: Coated DCV 3DAA FDC tablet with a high fat mealTreatment C: Coated DCV 3DAA FDC tablet with a light meal

Healthy/ 24

Note: All studies are included in this application as full study reports.Abbreviations: ASV = asunaprevir; BCV = beclabuvir; BID = twice daily; DCV = daclatasvir; IV = intravenous; PK = pharmacokinetic(s); PO = oral; UK = United Kingdom; USA = United States of America

15

*type B

*type A



1.4 経口製剤の開発

DCV/ASV/BCV FDC の経口製剤は各成分の単味錠をベースに開発した。服薬コンプライアンスの向

上を目的として、第 3 相用配合錠の半量を含有する小型化配合錠を市販用製剤として開発した。な

お、DCV 及び ASV については、DCV/ASV 療法の開発時に使用した経口製剤を DCV/ASV/BCV

FDC の開発でも使用した（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.1 及び DCV モジ

ュール 2.7.1）。

1.4.1 BCV 単味製剤

臨床試験では BCV のカプセルと錠剤を使用した。

1.4.1.1 臨床試験用カプセル

即放性硬ゼラチンカプセルは初期に実施された臨床試験（AI443001 試験、AI443002 試験及び

AI443003 試験）のために開発した。10 mg、50 mg 及び 150 mg カプセルでは、原薬を秤量し、直接

硬ゼラチンカプセルに充填した。すべてのカプセルの組成はモジュール 3.2.P.2 に記載した。

1.4.1.2 臨床試験用錠剤

含量の異なる 2 種類（フリー体として 75 mg 及び 400 mg）のフィルムコーティング錠を開発した。

いずれも共通の混合顆粒を用い、打錠重量を調節することにより錠剤を製造した。

BCV のフィルムコーティング錠は、相対バイオアベイラビリティ試験（AI443007 試験及び

AI443020 試験）、PK 及び薬物相互作用試験（AI443006 試験）、 thorough QT（TQT）試験

（AI443112 試験）などの臨床試験に使用した。また、C 型慢性肝炎患者では BCV の暴露量が健康

被験者での暴露量の約 2 倍であったことに基づき（AI443002 試験）、健康被験者を対象とした 5 つ

の薬物相互作用試験（AI443021 試験、AI443115 試験、AI443108 試験、AI443016 試験及び AI443116

試験）では、C 型慢性肝炎患者と同程度の薬物濃度を得るため、DCV/ASV/BCV FDC に加えて BCV

の 75 mg フィルムコーティング錠を併用した。用いた錠剤の組成をモジュール 3.2.P.2 に記載する。

1.4.2 DCV/ASV/BCV FDC

臨床試験で使用した DCV/ASV/BCV FDC の組成はモジュール 3.2.P.2 に記載した。

相対バイオアベイラビリティ試験（AI443020 試験）では、フィルムコーティングを施していない

DCV/ASV/BCV FDC を評価した。第 3 相試験及び第 1 相臨床薬理試験で使用した DCV/ASV/BCV

FDC は、AI443020 試験で使用した DCV/ASV/BCV FDC と同じ組成のものに、フィルムコーティン

グと刻印を加えたが、これらは製剤の特性に影響しない。市販用製剤には各成分の含有量が第 3 相

用配合錠の半分である小型化配合錠を開発した。いずれの製剤もを用い、

16


することで含量の異なる錠剤を製造した。小型化配合錠は、フィルムコーティング（

）や刻印（1/2 含量錠剤に固有の刻印）も含め第 3 相用

配合錠と同じ方法で製造した。

1.4.3 溶出試験法

BCV カプセル、BCV 錠及び DCV/ASV/BCV FDC の溶出試験で用いた試験条件を Table 1.4.3-1 に示

す。

Table 1.4.3-1: 溶出試験の条件

Dosage Form Method Condition

BCV Capsule, 50 mg, 150 mg -mL , using , rpm, ºC

BCV Tablet, 75 mg, 400 mg -mL , using , rpm, ºC

FDC Tablet (experimental, prototype, DCV 3DAA FDC full strength tablet, and commercial image DCV 3DAA FDC [half-strength])

-mL , using , rpm, ºC

Source: BCV capsule dissolution method number: (In vitro dissolution test for BCV); BCV tablet dissolution method number: (manual in vitro dissolution test for BCV); Experiment and prototype tablet: (In vitro dissolution test for DCV/ASV/BCV); Phase 3 formulation: (In vitro dissolution test for Daclatasvir/Asunaprevir/BCV-08)Abbreviations: BCV = beclabuvir; FDC = fixed dose combinationExperimental uncoated FDC tablet = uncoated DCV 3DAA FDC tablet containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mgPrototype uncoated FDC tablet = uncoated DCV 3DAA FDC tablet containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mgPhase 3 coated FDC tablet = coated and debossed DCV 3DAA FDC tablet containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mg

1.5 生体試料分析法

BCV 及び BMS-794712（BCV の主要代謝物）の血漿試料分析（モジュール 5.3.1.4-1、モジュール

5.3.1.4-4）及び尿試料分析（モジュール 5.3.1.4-2、モジュール 5.3.1.4-9）は、バリデートされた液体

クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（LC-MS/MS）を用いて社

検査施設（米国）にて実施した。AI443005 試験のみ、BCV 及び

BMS-794712 の血漿試料分析（モジュール 5.3.1.4-3）を社検査施設

（米国）にて実施した。血漿試料分析の定量下限（LLOQ）は 0.1～2.0 ng/mL、

尿試料分析の LLOQ は 1.0～5.0 ng/mL であった。また、BCV 及び BMS-794712 の血漿蛋白結合率の

測定用の生体試料分析には LLOQ が 0.1 ng/mL の LC-MS/MS 法を用いた（モジュール 5.3.1.4-27）。

分析法の詳細を以下に記載する。すべての分析法のバリデーションは、実施当時の規制に準拠して

17

*type A

*type B

*type B



実施された。実施したクロスバリデーション試験は以下のとおりであり、いずれのクロスバリデー

ションでも、施設間、分析法間の同等性が示された。

血漿試料分析法のクロスバリデーション試験：

• 社検査施設と検査施設：

BCV 及び BMS-794712 を分析対象とした血漿試料分析法（、）及び ASV

分析法（、）のクロスバリデーションを行った（それぞれモジュール

5.3.1.4-1 及びモジュール 5.3.1.4-12）。

• 社検査施設：

DCV（、、、）、ASV（、、

）並びに BCV 及び BMS-794712 の血漿試料分析法（、）のクロ

スバリデーションを行った（それぞれモジュール 5.3.1.4-4、モジュール 5.3.1.4-12、モジュール

5.3.1.4-1）。

• 社と社：

社（）と社で実施した血漿試料分析法のクロスバリデーション

を行った（モジュール 5.3.1.4-1）。

尿試料分析法のクロスバリデーション試験：

• 社検査施設：

DCV（）、ASV（）、BCV 及び BMS-794712（）、並びに

DCV/ASV/BCV/BMS-794712 の尿試料分析法のクロスバリデーションを行った（モジュール

5.3.1.4-9）。

バリデーション

• 社

絶対バイオアベイラビリティ試験（AI443109 試験）のため、BCV 及び[13C] BCV をそれぞれ 0.5

～100 ng/mL 及び 0.01～2.00 ng/mL の範囲で定量可能な高分解能・精密質量（HRAM）LC-MS

法としての適格性を確認した（モジュール 5.3.1.4-26）。

• BMS 社

絶対バイオアベイラビリティ試験（AI443109 試験）のため、BMS-794712 及び[13C] BMS-794712

をそれぞれ 0.5～100 ng/mL 及び 0.05～2.00 ng/mL の範囲で定量可能な LC-MS/MS 法の探索的分

析法としての適格性を確認した（モジュール 5.3.1.4-8）。

18


• 社

複数の試験のため、BMS-948158（BCV の M17 代謝物）を 0.5～250 ng/mL の範囲で定量可能な

LC-MS/MS 法の探索的分析法としての適格性を確認した（モジュール 5.3.1.4-30）。

BMS-948158 の血漿蛋白結合率測定（定量範囲は 0.5～250 ng/mL）のための探索的分析法として

のを確認した（モジュール 5.3.1.4-28）。

血漿中のバイオマーカーである 4β-ヒドロキシコレステロールはバリデートされた方法を用いて測

定した（モジュール 5.3.1.4-13）。本分析法の詳細及びバリデーションパラメータ（真度、精度及び

安定性）を APPENDIX1 に記載する。

ヒト血漿中及び血清中の併用薬及びそれらの代謝物（ブプレノルフィン／ノルブプレノルフィン／

ナロキソン（モジュール 5.3.1.4-14）、カフェイン（モジュール 5.3.1.4-15）、シタロプラム（モジ

ュール 5.3.1.4-31）、ジゴキシン（モジュール 5.3.1.4-16）、エチニルエストラジオール／ノルエチ

ンドロン（モジュール 5.3.1.4-17）、フルルビプロフェン（モジュール 5.3.1.4-18）、メサドン（モ

ジュール 5.3.1.4-19）、メトプロロール／α-ヒドロキシメトプロロール（モジュール 5.3.1.4-20）、ミ

ダゾラム／1’-ヒドロキシミダゾラム（モジュール 5.3.1.4-5、モジュール 5.3.1.4-21）、モンテルカス

ト／36-ヒドロキシモンテルカスト（モジュール 5.3.1.4-10、モジュール 5.3.1.4-22）、オメプラゾー

ル／5-ヒドロキシオメプラゾール（モジュール 5.3.1.4-23、モジュール 5.3.1.4-29）、プラバスタチン

／プラバスタチンラクトン（モジュール 5.3.1.4-25）、ペグインターフェロンアルファ-2a（モジュ

ール 5.3.1.4-7）、リバビリン（モジュール 5.3.1.4-6）、ロスバスタチン（モジュール 5.3.1.4-24）、

セルトラリン（モジュール 5.3.1.4-32）及びソフォスブビル／BMT-042794（モジュール 5.3.1.4-33）

は、様々な委託検査施設にてバリデートされた方法を用いて測定した。

各種分析法の詳細及びバリデーションパラメータ（真度、精度及び安定性）を APPENDIX1 に記載

する。バリデートされた分析法は試験試料を分析する上で十分な保存安定性を担保することを確認

した。

1.5.1 社における血漿中 DCV/ASV/BCV/BMS-794712 分析法（Combination Assay 法）

社において、BCV 及びその代謝物（BMS-794712）の複数の分析法のバリデーションを

実施し、検量線範囲の変更、Combination Assay 法（複数の抗 HCV 剤を含む）の追加、

との両検査施設のクロスバリデーションに対応した。

社では DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 を同時定量可能な Combination Assay 法の

バリデーションも実施した。Combination Assay 法は検量線範囲の変更にも対応した。

これらのバリデートされた分析法は、分析時における直線性、精度、真度、感度、特異性に関する

実施当時の FDA の規制及び推奨事項をすべて満たしていた。

19


1.5.2 社における血漿中[13C] BCV の HRAM LC-MS 法

社において、ヒト血漿試料中の BCV 及び[13C] BCV を定量するための生体試料分析法を開

発しバリデーションを実施した。分析法のバリデーション及び試料分析は、実施当時の規制に準拠

して適切に実施された。

1.5.3 BMS 社における血漿中[13C] BMS-794712 の LC-MS/MS 法

BMS 社において、ヒト血漿試料中の BMS-794712 及び[13C] BMS-794712 を定量するための生体試料

分析法を開発し適格性を確認した。本探索的分析法の適格性確認及び試料分析は BMS 社にて実施

した。適格性確認では、真度及び精度の確認のために低濃度、幾何平均濃度、中濃度、高濃度の

QC 試料を含めた分析を 1 回実施した。

1.5.3.1 社における血漿中 BCV 分析法の性能

社の分析法バリデーションで得られたデータから、BCV の定量範囲は 0.1～50 ng/mL

又は 2.0～2000 ng/mL であった。BMS-794712 の定量範囲は 0.1～50 ng/mL 又は 1.0～1000 ng/mL で

あった。これらの分析法は試験試料を分析するうえで十分な保存安定性を担保することを確認した。

主要な保存安定性試験パラメータで確認した再注入までの最長安定時間は室温で 154 時間 30 分、全

血試料は室温及び氷上で 2 時間以上安定、血漿試料は室温で 27 時間以上、凍結融解は 6 回まで安定、

長期保存は約－20°で 868 日、約－80°C で 658 日まで安定であることが示されている。

1.5.3.2 社における血漿中[13C] BCV 分析法の性能

社の分析法バリデーションで得られたデータから、BCV の定量範囲は 0.5～100 ng/mL、

[13C] BCV は 0.01～2.0 ng/mL であった。バリデーションの結果、ヒト血漿中の[13C] BCV 及び BCV

は室温で 24 時間まで、凍結融解は 5 回まで安定、再注入までの時間は 75 時間まで安定であること

が確認されている。長期保存は約－20°で 108 日まで安定であることが確認できている。本分析法は

絶対バイオアベイラビリティ試験（AI443109 試験）で使用した。

1.5.3.3 BMS 社における血漿中[13C] BMS-794712 分析法の性能

BMS 社の分析法適格性確認で得られたデータから、BMS-794712 の定量範囲は 0.5～100 ng/mL、

[13C] BMS-794712 は 0.05～2.0 ng/mL であった。バリデーションの結果、BMS-794712 及び[13C]

BMS-794712 は室温で 25 時間まで、凍結融解は 6 回まで安定、長期保存は約－20°C で 101 日まで安

定であることが確認されている。本分析法は絶対バイオアベイラビリティ試験（AI443109 試験）で

使用した。

20


1.5.4 社における LC-MS/MS による血漿蛋白結合率測定法

社における血漿試料分析法の当初のバリデーション方法に加えて適格性確認を行い、

BCV 及び BMS-794712 について緩衝液と血漿の混合液中での分析法の性能を評価した。適格性確認

では、真度及び精度、キャリーオーバー、選択性及び改良法を用いた希釈分析能を評価した。また、

血漿中及び緩衝液中での BCV 及び BMS-794712 の安定性を 37°C で 6 時間まで評価した。M17 代謝

物 BMS-948158 についても適格性確認を行い、緩衝液と血漿の混合液中での分析法の性能を評価し

た。適格性確認では、真度及び精度、キャリーオーバー、選択性及び改良法を用いた希釈分析能を

検討した。これらの分析法は AI443110 試験における血漿蛋白結合率の測定に使用した。

1.5.4.1 社における血漿蛋白結合率測定法の性能

適格性確認試験で得られたデータから、BCV 及び BMS-794712 の定量範囲は 0.1～50 ng/mL、LLOQ

は 0.1 ng/mL であった。BMS-948158 の定量範囲は 0.5～250 ng/mL、LLOQ は 0.5 ng/mL であった。

1.5.5 社における尿中 BCV の LC-MS/MS 法

社において 2 つの尿試料分析法のバリデーションを実施した。最初の分析法では、1%

Triton™-X で処理した尿試料中の BCV 及び BMS-794712 を定量した。2 つ目の分析法は Combination

Assay 法で、1%CHAPS で処理した尿試料中の DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 を同時定量した。

両分析法のクロスバリデーションも実施した。これらのバリデートされた分析法は、分析時におけ

る直線性、精度、真度、感度、特異性に関する現行の FDA の規制及び推奨要項をすべて満たしてい

た。

1.5.5.1 社における尿試料分析法の性能

分析法バリデーションで得られた BCV 及び BMS-794712 分析データから、信頼できる定量範囲は

1% Triton™-X 及び 1% CHAPS を用いた方法でそれぞれ 5～2500 ng/mL、及び 2.5～1250 ng/mL であ

った。CHAPS 分析法バリデーションで得られた DCV 及び ASV 分析データから、信頼できる定量

範囲は 1.0～500 ng/mL、LLOQ は 1.0 ng/mL であった。主要な安定性試験パラメータで確認した再注

入までの最長安定時間は 117 時間 15 分、試料は室温で 24 時間、凍結融解は 5 回まで安定、長期保

存は約－20°で 225 日、約－70°C で 103 日まで安定であることが示されている。

1.5.6 併用薬試験で使用した分析法

ヒト血漿中及び血清中の併用薬及びそれらの代謝物（ブプレノルフィン／ノルブプレノルフィン／

ナロキソン、カフェイン、シタロプラム、ジゴキシン、エチニルエストラジオール／ノルエチンド

ロン、フルルビプロフェン、メサドン、メトプロロール／α-ヒドロキシメトプロロール、ミダゾラ

ム／1-ヒドロキシミダゾラム、モンテルカスト／36-ヒドロキシモンテルカスト、オメプラゾール／

5-ヒドロキシオメプラゾール、プラバスタチン／プラバスタチンラクトン、ペグインターフェロン

21


アルファ-2a、リバビリン、ロスバスタチン及びセルトラリン）は、様々な委託検査施設にてバリデ

ートされた方法を用いて測定した。各種分析法の詳細及びバリデーションパラメータ（真度、精度

及び安定性）を APPENDIX1 に記載する。これらのバリデートされた分析法は、実施当時の FDA の

規制及び推奨要項をすべて満たしていた。

1.5.7 バイオマーカー検査に使用した分析法

ヒト血漿中のバイオマーカー4β-ヒドロキシコレステロールは社（米国）

にて分析・定量した。本分析法の詳細及びバリデーションパラメータ（真度、精度及び安定性）を

APPENDIX1 に記載する。

22


2 個々の試験結果の要約

本章では、BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理試験として実施された 4 つの生物薬剤学試験

の結果を要約する。

2.1 BCV 単剤を用いた臨床薬理試験の結果

2.1.1 AI443007 試験：健康被験者を対象として BCV カプセルに対する BCV の錠剤のバイオアベ

イラビリティ並びに高脂肪食及びファモチジンによる BCV の錠剤の薬物動態への影響を評

価する試験【モジュール 5.3.1.1-1】

AI443007 試験では BCV 800 mg ［400 mg 錠を 2 錠又は BCV カプセル（150 mg を 5 カプセルと

50 mg を 1 カプセル）］を経口投与し、BCV 及びその活性代謝物 BMS-794712 のバイオアベイラビ

リティを評価した。さらに、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態に及ぼす高脂肪食及びファモチジン

の影響も評価した。

AI443007 試験は健康被験者を対象としたオープンラベル、ランダム化、4 期、4 処置、クロスオー

バー試験であった。被験者 16 例が登録され、全被験者に対して各投与期に BCV 800 mg を単回経口

投与し、次の投与まで 3 日間の休薬期間をおいた。投与期 1 及び 2 では、各被験者は 10 時間以上絶

食した翌朝に処置 A（150 mg を 5 カプセルと 50 mg を 1 カプセル）及び処置 B（400 mg 錠を 2 錠）

をランダムに割り付けられた系列（AB 又は BA）に従って受けた。さらに全被験者は、投与期 3 に

は処置 C（高脂肪食摂取後に 400 mg 錠を 2 錠経口投与）、投与期 4 には処置 D（空腹時にファモチ

ジン 40 mg 投与後、2 時間空けて BCV 400 mg 錠を 2 錠経口投与）を受けた。

2.1.1.1 BCV 及び活性代謝物 BMS-794712 の薬物動態

BCV 800 mg をカプセル又は錠剤として単回経口投与したとき、BCV の吸収は良好で、Tmax 及び

T-HALF はすべての処置群で同程度であった。Tmax の中央値は 4 時間（1.5～12 時間）、T-HALF

の平均値は約 5 時間であった（Table 2.1.1.1-1）。

代謝物 BMS-794712 の Tmax 及び T-HALF はすべての処置群で同程度であった。Tmax の中央値は 4

～6 時間、T-HALF の平均値は約 5 時間であった。BCV に対する BMS-794712 の代謝比は 30%であ

った（Table 2.1.1.1-2）。

23


Table 2.1.1.1-1: BCV 薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment

Cmax(ng/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

AUC(INF)(ng•h/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

Tmax(h)

Median[N](Min - Max)

T-HALF(h)

Mean [N](SD)

C24(ng/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

C12(ng/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

Treatment A 11283.0 [15] 117499.0 [15] 117721.6 [15] 4.00 [15] 4.64 [15] 900.7 [15] 4549.0 [15]

(25) (39) (39) (3.0 - 12.0) (0.525) (89) (43)

Treatment B 10935.0 [15] 118082.7 [15] 118302.8 [15] 4.00 [15] 4.65 [15] 869.9 [15] 4692.9 [15]

(21) (27) (27) (3.0 - 6.0) (0.620) (68) (32)

Treatment C 11257.4 [16] 108000.3 [16] 108166.5 [16] 4.00 [16] 4.58 [16] 741.8 [16] 4244.8 [16]

(13) (25) (25) (1.5 - 8.0) (0.502) (56) (40)

Treatment D 10177.3 [16] 105801.0 [16] 105963.9 [16] 4.00 [16] 4.54 [16] 658.1 [16] 4142.1 [16]

(19) (23) (23) (3.0 - 6.0) (0.554) (52) (32)

Source: AI443007 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-1, refer to Table 9.2.1】CV = coefficient of variation; C12 = observed plasma concentration at 12 hours post dosing; C24 = observed plasma concentration at 24 hours post dosing; SD = standard deviationTreatment A = BCV Reference capsule, 800 mg (5 x 150 mg with 1 x 50 mg), fastedTreatment B = BCV tablet, 2 x 400 mg, fastedTreatment C = BCV tablet, 2 x 400 mg, + high-fat mealTreatment D = BCV tablet, 2 x 400 mg, + FAM 40 mg, fasted

24


Table 2.1.1.1-2: BMS-794712 薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment

Cmax(ng/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

Geo.Mean [N](% CV)

AUC(INF)(ng•h/mL)Geo.Mean

[N](% CV)

Tmax(h)

Median [N](Min - Max)

T-HALF(h)

Mean [N](SD)

C24(ng/mL)

Geo.Mean [N]

(% CV)

C12(ng/mL)

Geo.Mean [N]

(% CV)

Metabolite Ratio

Geo.Mean [N]

(% CV)

Treatment A 2408.8[15] 29954.3[15] 30070.4[15] 6.00[15] 5.17[15] 326.5[15] 1286.5[15] 0.3[15]

(22) (31) (31) (3.0 - 12.0) (0.629) (67) (32) (15)

Treatment B 2399.1[15] 30148.3[15] 30256.9[15] 6.00[15] 5.14[15] 301.5[15] 1332.6[15] 0.3[15]

(23) (30) (30) (4.0 - 8.0) (0.702) (56) (32) (12)

Treatment C 2732.8[16] 29128.2[16] 29220.0[16] 5.00[16] 5.15[16] 273.9[16] 1266.9[16] 0.3[16]

(24) (28) (28) (2.0 - 8.0) (0.518) (51) (39) (14)

Treatment D 2431.5[16] 27824.4[16] 27910.2[16] 4.00[16] 5.11[16] 247.1[16] 1229.8[16] 0.3[16]

(27) (28) (28) (3.0 - 8.0) (0.568) (47) (34) (14)

Source: AI443007 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-1, refer to Table 9.3.1】CV = coefficient of variation; C12 = observed plasma concentration at 12 hours post dosing; C24 = observed plasma concentration at 24 hours post dosing; SD = Standard deviationTreatment A = BCV Reference capsule, 800 mg (5 x 150 mg with 1 x 50 mg), fastedTreatment B = BCV tablet, 2 x 400 mg, fastedTreatment C = BCV tablet, 2 x 400 mg, + High-fat mealTreatment D = BCV tablet, 2 x 400 mg, + FAM 40 mg, fasted

25


2.1.1.2 錠剤とカプセルのバイオアベイラビリティ、高脂肪食及びファモチジンの影響

BCV を錠剤（処置 B）又はカプセル（処置 A）として空腹時に投与したとき、BCV 及び活性代謝物

BMS-794712 の Cmax 及び AUC の幾何平均値比（錠剤とカプセル間の比較：B/A）の点推定値は 1

に近かった。90%信頼区間（CI）の下限は 0.867～0.945、上限は 1.077～1.190 であり、錠剤とカプ

セルの暴露量は同程度であると考えられた（Table 2.1.1.2-1 及び Table 2.1.1.2-2）。

BCV の錠剤を高脂肪食摂取後に投与（処置 C）したとき、空腹時投与（処置 B）と比べて、BCV の

Cmax は同程度だったが、BMS-794712 の Cmax はやや高く、幾何平均値（処置 C/B）は約 12%高か

った（90%CI：1.044～1.200）。BCV 及び BMS-794712 の投与 0 時間から無限時間までの AUC

（AUC (INF)）の幾何平均値（処置 C/B）はそれぞれ約 9%及び 6%低下した（BCV 90%CI：0.854～

0.958、BMS-794712 90%CI：0.897～0.991）。

BCV の錠剤をファモチジン 40 mg と空腹時に併用投与（処置 D）したとき、BCV 錠剤単独の空腹

時投与（処置 B）と比べて、BCV の Cmax 及び AUC はやや低下し、幾何平均値比（処置 D/B）は

それぞれ 0.922 及び 0.885 であった（Cmax 90%CI：0.855～0.994、AUC 90%CI：0.819～0.956）。フ

ァモチジンは BMS-794712 の Cmax に影響を与えなかったが、BMS-794712 の AUC はやや低下し、

AUC(INF)の幾何平均値（処置 D/B）は約 10%低下した（90%CI：0.829～0.971）。

Table 2.1.1.2-1: BCV の薬物動態パラメータの統計解析

Treatment and Comparison

CmaxGMR

(90% CI)

AUC(INF)GMR

(90% CI)

AUC(0-T)GMR

(90% CI)

C24GMR

(90% CI)

C12GMR

(90% CI)

TRT B versus TRT A 0.976(0.885,1.077)

1.016(0.867,1.190)

1.016(0.867,1.189)

0.998(0.685,1.453)

1.052(0.870,1.272)

TRT C versus TRT B 1.029(0.959,1.103)

0.905(0.854,0.958)

0.905(0.854,0.959)

0.837(0.716,0.979)

0.885(0.812,0.966)

TRT D versus TRT B 0.922(0.855,0.994)

0.885(0.819,0.956)

0.885(0.819,0.956)

0.760(0.652,0.887)

0.876(0.793,0.967)

Source: AI443007 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-1, refer to Table 9.2.2, Table 9.2.3 and Table 9.2.4】Abbreviations: CI = confidence interval; C12 = observed plasma concentration at 12 hours post dosing; C24 = observed plasma concentration at 24 hours post dosing; GMR = geometric mean ratio; TRT = treatmentTRT A = BCV Capsule, 800 mg (5 x150 mg plus 1 x 50 mg), fastedTRT B = BCV tablet, 2 x 400 mg, fastedTRT C = BCV tablet, 2 x 400 mg, + high-fat mealTRT D = BCV tablet, 2 x 400 mg, + FAM 40 mg, fasted

26


Table 2.1.1.2-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析


CmaxGMR

(90% CI)

AUC(INF)GMR

(90% CI)

AUC(0-T)GMR

(90% CI)

C24GMR

(90% CI)

C12GMR

(90% CI)

TRT B versus TRT A 1.017(0.945,1.094)

1.034(0.907,1.179)

1.034(0.908,1.178)

0.968(0.709,1.321)

1.073(0.923,1.247)

TRT C versus TRT B 1.119(1.044,1.200)

0.943(0.897,0.991)

0.944(0.898,0.992)

0.887(0.784,1.004)

0.926(0.838,1.024)

TRT D versus TRT B 0.992(0.925,1.064)

0.897(0.829,0.971)

0.898(0.830,0.972)

0.812(0.721,0.913)

0.900(0.803,1.009)

Source: AI443007 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-1, refer to Table 9.3.2, Table 9.3.3 and Table 9.3.4】Abbreviations: CI = confidence interval; C12 = observed plasma concentration at 12 hours post dosing; C24 = observed plasma concentration at 24 hours post dosing; GMR = geometric mean ratio; TRT = treatmentTRT A = BCV Capsule, 800 mg (5 x150 mg plus 1 x 50 mg), fastedTRT B = BCV tablet, 2 x 400 mg, fastedTRT C = BCV tablet, 2 x 400 mg, + high-fat mealTRT D = BCV tablet, 2 x 400 mg, + FAM 40 mg, fasted

以上のことから、空腹時に投与したときの BCV 錠の薬物動態はカプセルと同様であり、BCV 及び

BMS-794712 の Cmax 及び AUC の幾何平均値は、両製剤間で同程度であった。また、高脂肪食摂取

後に BCV 錠を投与したときの BCV と BMS-794712 の暴露量は空腹時に投与した場合と同程度であ

った。なお、BCV の錠剤をファモチジン 40 mg と併用投与した際、臨床的に意味のある変化はみら

れなかった。

2.1.2 AI443109 試験：健康被験者を対象とした BCV の経口投与時の絶対バイオアベイラビリティ

を評価した試験【モジュール 5.3.1.1-2】

AI443109 試験はオープンラベル、非ランダム化試験であり、健康被験者 8 例を対象として実施した。

1 日目、1 晩絶食後に BCV 150 mg（75 mg 錠を 2 錠）を単回経口投与し、1.75 時間後に[13C] BCV

100 μg を 15 分間かけて静脈内投与した。1 日目の経口投与後 48 時間までの各時点において、薬物

動態解析用の血液試料を経時的に採取した。

2.1.2.1 BCV の薬物動態

BCV の絶対バイオアベイラビリティの統計解析を Table 2.1.2.1-1 に要約する。BCV 及び[13C] BCV

の薬物動態パラメータを Table 2.1.2.1-2 に示す。

第 1 相及び第 2 相試験で使用した 75 mg 錠剤を用いて、ヒトにおける BCV の絶対バイオアベイラ

ビリティを評価した。BCV 150 mg（75 mg 錠を 2 錠）を単回経口投与した後、経口投与時の Tmax

付近で[13C] BCV 100 μg を 15 分間かけて静脈内投与したとき、BCV 150 mg の絶対バイオアベイラ

27


ビリティの幾何平均値は 66.1%であった。経口投与した BCV と静脈内投与した BCV の体内動態が

同様になるよう、経口投与時の Tmax 付近で静脈内投与を行った。

健康被験者で実施した試験で認められたように（AI443003 試験）、BCV は代謝を自己誘導すると

考えられる。したがって、反復投与後の BCV のバイオアベイラビリティは単回投与後よりも低くな

ると考えられる。

Table 2.1.2.1-1: BCV の絶対バイオアベイラビリティ（F）の統計解析

PK Parameter ADJ.GEO.MEANa 90% CI

F (%) 66.1 (63.0, 69.3)

Source: AI443109 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-2, refer to Table 9.2.1-2】Abbreviations = CI = confidence intervals; F = bioavailability; PK = pharmacokineticsa Adjusted geometric mean (adj. geo. mean) derived from linear mixed effect model with treatment as fixed effect

and subject as random effect.

静脈内投与のデータに基づく BCV の全身クリアランスは 93.2 mL/min であり、これは肝血流の約

6%に相当した 2。静脈内投与のデータに基づく BCV の定常状態における分布容量（Vss）は 35.7 L

であり、この値は血液容量よりも大きいことからある程度の血管外分布を示唆するが、体内総水分

量（42 L）よりはやや低値を示した。

28


Table 2.1.2.1-2: BCV（処置 A）及び[13C] BCV（処置 B）の薬物動態パラメータ

Parameter StatisticTreatment

A B

Cmax (ng/mL) Geo.Mean [N](%CV)

2258 [8] (32)

5.82 [8] (25)

Tmax (h) Median [N](Min - Max)

2.25 [8] (1.73 - 3.00)

0.250 [8] (0.250 - 0.270)

AUC(0-T) (ng•h/mL) Geo.Mean [N](%CV)

17671 [8] (33)

17.8 [8] (28)

AUC(INF) (ng•h/mL) Geo.Mean [N](%CV)

17735 [8] (33)

17.9 [8] (28)

T-HALF (h) Mean[N](SD)

5.38 [8] (1.34)

4.81 [8] (1.45)

CLT (mL/min) Geo.Mean [N](%CV) NA 93.2 [8]

(29)

Vss (L) Mean [N](SD) NA 35.7 [8]

(11.65)

F (%) Geo.Mean [N](%CV)

66.1 [8] (7) NA

Source: AI443109 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-2, refer to Table 9.2.1-1】Treatment Descriptions: A = BCV 150 mg (2 x 75 mg tablets)B = [13C] BCV 100 µg IV infusionAbbreviations: Geo.Mean = geometric mean; SD = standard deviation; NA = Not Applicable; CV = coefficient of variation

2.1.2.2 代謝物 BMS-794712 の薬物動態

BMS-794712 及び[13C] BMS-794712 の薬物動態パラメータを Table 2.1.2.2-1 に示す。

29


Table 2.1.2.2-1: BMS-794712（処置 A）及び[13C] BMS-794712（処置 B）の薬物動態パラメ

ータ

Parameter StatisticTreatment

A B


374 [8] (28)

0.224 [8] (24)


3.50 [8] (2.15 - 6.00)

2.75 [8] (2.25 - 4.25)


3819 [8] (20)

2.06 [8] (19)


3850 [8] (20)

2.60 [7] (23)

T-HALF (h) Mean [N](SD)

6.56 [8] (1.37)

5.00 [7] (1.15)

MR_AUC Geo.Mean [N](%CV)

0.222 [8] (17)

0.153 [7] (9)

Source: AI443109 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-2, refer to Table 9.3.1-1】Treatment Descriptions: A = BCV 150 mg (2 x 75 mg tablets)B = [13C] BCV 100 µg IV infusionAbbreviations: Geo Mean = geometric mean; SD = standard deviation; CV = coefficient of variation; MR =metabolic ratio

単回経口投与後、BCV の絶対バイオアベイラビリティ（F）の幾何平均値（90%CI）は 66.1%（63.0、

69.3）であった。静脈内投与後、クリアランス及び Vss の幾何平均値はそれぞれ 93.2 mL/min 及び

35.7 L であった。BCV に対する BMS-794712 及び[13C] BMS-794712 の分子量で補正した代謝比は、

それぞれ 22.2%及び 15.3%であった。

2.2 DCV/ASV/BCV 製剤を用いた試験の結果

2.2.1 AI443020 試験：健康被験者を対象としてプロトタイプ配合錠及び検討用配合錠と各単味錠

併用投与のバイオアベイラビリティを比較したランダム化、オープンラベル、クロスオー

バー試験【モジュール 5.3.1.1-4】

AI443020 試験はオープンラベル、ランダム化、クロスオーバー単回投与試験であり、健康被験者 24

例を処置順 ABC 又は BAC に 1：1 で無作為に割り付けた。

• 処置 A：DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg 単味錠を標準食摂取後に併用投与

• 処置 B：DCV 30 mg、ASV の原薬 200 mg 及び BCV 75 mg を含有するプロトタイプ配合

錠を標準食摂取後に投与

• 処置 C：DCV 30 mg、ASV の原薬 200 mg 及び BCV 75 mg を含有する検討用配合錠を標

準食摂取後に投与

30

*B

*A



投与後 72 時間までの各時点において、DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態解析用の血

液試料を経時的に採取した。

2.2.1.1 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態

DCV、BCV 及び BMS-794712 のそれぞれの薬剤の薬物動態プロファイルはすべての処置間で類似し

ていた。ASV の薬物動態プロファイルはプロトタイプ配合錠を投与（処置 B）したときと単味錠を

併用投与（処置 A）したときとで類似していたが、ASV の原薬を用いて製造した検討用配合

錠を投与（処置 C）した場合では、単味錠を併用投与した場合やプロトタイプ配合錠を投与したと

きと比べて Cmax が高かった。

DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態をそれぞれ Table 2.2.1.1-1、Table 2.2.1.1-2、Table

2.2.1.1-3 及び Table 2.2.1.1-4 に示す。

Table 2.2.1.1-1: DCV の薬物動態パラメータ

Parameter Statistic

Treatment

ACo-administration of Single Entity Tablets

BPrototype FDC

Tablet Formulationa

CExperimental FDC

Tablet Formulationb


604 [24] (26)

582 [23] (28)

628 [23] (32)


3.00 [24] (1.50 - 4.02)

2.15 [23] (1.00 - 6.00)

3.00 [23] (1.00 - 6.00)


7189 [24] (34)

7243 [23] (37)

7568 [23] (40)


7303 [24] (34)

7335 [23] (37)

7674 [23] (40)

T-HALF (h) Meanc [N](SD)

11.4 [24] (1.86)

11.0 [23] (2.05)

12.2 [23] (2.51)

CL/F (mL/min) Geo.Mean [N](%CV)

68.5 [24] (29)

68.2 [23] (32)

65.2 [23] (30)

Source: AI443020 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-4, refer to Table 9.2.1-1】a Treatment B Prototype FDC Tablet = Uncoated DCV 3DAA FDC tablet (DCV 30 mg, ASV 200 mg,

and BCV 75 mg)b Treatment C Experimental FDC Tablet = Uncoated DCV 3DAA FDC tablet (DCV 30 mg, ASV

200 mg, and BCV 75 mg)c arithmetic mean

31

*A

*type B

*type A



Table 2.2.1.1-2: ASV の薬物動態パラメータ

Parameter Statistic

Treatment


BPrototype FDC

Tablet Formulationa

CExperimental FDC

Tablet Formulationb


136 [24] (83)

176 [23] (68)

255 [23] (71)


4.00 [24] (2.00 - 6.00)

4.00 [23] (3.00 - 6.00)

4.00 [23] (1.50 - 6.00)


792 [24] (48)

904 [23] (46)

1057 [23] (45)


810 [24] (48)

923 [23] (46)

1080 [23] (45)


16.5 [24] (4.50)

18.3 [23] (4.78)

19.2 [23] (5.60)


4113 [24] (41)

3610 [23] (54)

3088 [23] (45)




32

*type B

*type A



Table 2.2.1.1-3: BCV の薬物動態パラメータ

Parameter Statistic

Treatment


BPrototype FDC

Tablet Formulationa

CExperimental FDC

Tablet Formulationb


1350 [24] (24)

1311 [23] (30)

1375 [23] (27)


3.00 [24] (1.50 - 6.00)

4.00 [23] (2.00 - 6.00)

3.00 [23] (2.00 - 6.00)


9833 [24](31)

9827 [23] (29)

9458 [23] (30)


9876 [24](31)

9866 [23](29)

9494 [23] (30)


5.21 [24] (0.776)

5.58 [23] (1.74)

5.34 [23] (1.42)


127 [24](26)

127 [23](35)

132 [23] (29)




33

*type B

*type A



Table 2.2.1.1-4: BMS-794712 の薬物動態パラメータ

Parameter Statistic

Treatment


BPrototype FDC

Tablet Formulationa

CExperimental FDC

Tablet Formulationb


223 [24] (29)

212 [23](30)

232 [23](28)


4.00 [24] (2.00 - 8.00)

4.00 [23] (3.00 - 6.02)

4.00 [23] (3.00 - 6.00)


2186 [24](30)

2145 [23](29)

2171 [23](29)


2209 [24](30)

2168 [23](28)

2194 [23](29)

T-HALF (h) Mean c [N](SD)

6.49 [24] (1.26)

6.56 [23](1.42)

6.26 [23](1.17)


566 [24](25)

577 [23](30)

570 [23](27)




DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の Tmax 及び T-HALF はすべての処置間で同程度であり、各薬

剤の単味錠を単独で投与した際に得られている過去のデータと同程度であった。

2.2.1.2 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの比較

プロトタイプ配合錠投与時（処置 B）と単味錠併用投与時（処置 A）の DCV の薬物動態パラメータ

を比較した結果を Table 2.2.1.2-1 に示す。また、検討用配合錠投与時（処置 C）とプロトタイプ配合

錠投与時（処置 B）、又は単味錠併用投与時（処置 A）の DCV の薬物動態パラメータを比較した結

果を Table 2.2.1.2-2 に示す。プロトタイプ配合錠投与時（処置 B）と単味錠併用投与時（処置 A）の

ASV の薬物動態パラメータを比較した結果を Table 2.2.1.2-3 に示す。また、検討用配合錠投与時

（処置 C）とプロトタイプ配合錠投与時（処置 B）、又は単味錠併用投与時（処置 A）の ASV の薬

物動態パラメータを比較した結果を Table 2.2.1.2-4 に示す。プロトタイプ配合錠投与時（処置 B）と

単味錠併用投与時（処置 A）の BCV の薬物動態パラメータを比較した結果を Table 2.2.1.2-5 に示す。

また、検討用配合錠投与時（処置 C）とプロトタイプ配合錠投与時（処置 B）、又は単味錠併用投

与時（処置 A）の BCV の薬物動態パラメータを比較した結果を Table 2.2.1.2-6 に示す。

34

*type B

*type A



Table 2.2.1.2-1: プロトタイプ配合錠投与時と単味錠併用投与時の DCV の薬物動態パラメー

タの比較

TREATMENTAND COMPARISON

Cmax(ng/mL)

GMR (90% CI)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

AUC(INF)(ng• h/mL)

GMR (90% CI)

B vs A 0.946 (0.882, 1.015) 0.983 (0.933, 1.036) 0.983 (0.933, 1.035)

Source: AI443020 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-4, refer to Table 9.2.1.1-1】Treatment Descriptions:A = Co-administration of 3 single agent tablets: DCV 30 mg, ASV 200 mg and BCV 75 mgB = Prototype FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg and BCV 75 mg

Table 2.2.1.2-2: 検討用配合錠投与時とプロトタイプ配合錠投与時又は単味錠併用投与時の

DCV の薬物動態パラメータの比較


Cmax(ng/mL)

GMR (90% CI)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

AUC(INF)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

C vs A 1.039 (0.908, 1.189) 1.053 (0.894, 1.240) 1.051 (0.893, 1.237)

C vs B 1.078 (0.933, 1.246) 1.045 (0.880, 1.240) 1.046 (0.881, 1.242)

Source: AI443020 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-4, refer to Table 9.2.1.1-2】Treatment Descriptions:A = Co-administration of 3 single agent tablets: DCV 30 mg, ASV 200 mg and BCV 75 mgB = Prototype FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg and BCV 75 mgC = Experimental FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg and BCV 75 mg

Table 2.2.1.2-3: プロトタイプ配合錠投与時と単味錠併用投与時の ASV の薬物動態パラメー

タの比較


Cmax(ng/mL)

GMR (90% CI)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

AUC(INF)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

B vs A 1.303 (1.072, 1.584) 1.135 (1.039, 1.240) 1.136 (1.041, 1.239)


35

*type A




ASV の薬物動態パラメータの比較


Cmax(ng/mL)

GMR (90% CI)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

AUC(INF)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

C vs A 1.870(1.330,2.628) 1.333(1.074,1.654) 1.332(1.072,1.655)

C vs B 1.448(1.018,2.058) 1.169(0.925,1.478) 1.169(0.924,1.480)


Table 2.2.1.2-5: プロトタイプ配合錠投与時と単味錠併用投与時の BCV の薬物動態パラメー

タの比較


Cmax(ng/mL)

GMR (90% CI)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

AUC(INF)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

B vs A 0.963 (0.897, 1.032) 0.994 (0.946, 1.044) 0.994 (0.947, 1.043)



BCV の薬物動態パラメータの比較


Cmax(ng/mL)

GMR (90% CI)

AUC(0-T)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

AUC(INF)(ng•h/mL)

GMR (90% CI)

C vs A 1.019 (0.909, 1.143) 0.962 (0.834, 1.109) 0.961 (0.834, 1.108)

C vs B 1.049 (0.915, 1.202) 0.962 (0.825, 1.122) 0.962 (0.826, 1.122)


DCV 及び BCV のバイオアベイラビリティはプロトタイプ配合錠投与（処置 B）と単味錠併用投与

（処置 A）で同程度だった。DCV 及び BCV の Cmax、AUC(INF)及び投与 0 時間から最終定量可能

時間までの AUC（AUC(0-T)）の幾何平均値比の 90%CI は 0.80～1.25 の範囲内であった。また、

36

*type A

*type A



BCV の活性代謝物 BMS-794712 の血漿中暴露量（Cmax 及び AUC）もプロトタイプ配合錠を投与し

たときと単味錠を併用投与したときとで同程度だった。

プロトタイプ配合錠を投与（処置 B）した場合、単味錠を併用投与（処置 A）したときと比べて、

ASV の AUC(INF)及び AUC(0-T)の幾何平均値比の 90%CI はすべて 0.80～1.25 の範囲内であった。

プロトタイプ配合錠を投与（処置 B）した場合、単味錠を併用投与（処置 A）したときと比べて、

ASV の Cmax の幾何平均値（B/A）は約 30%高かった。幾何平均値には違いが認められたが、両処

置間で Cmax の範囲は大きく重なっていた。

ASV の原薬を含有する検討用配合錠の投与（処置 C）では、プロトタイプ配合錠の投与（処

置 B）、及び単味錠の併用投与（処置 A）のいずれと比較しても ASV のバイオアベイラビリティが

高かった。検討用配合錠を投与（処置 C）したとき、プロトタイプ配合錠の投与（処置 B）と比べ

て ASV の Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)の幾何平均値（C/B）はそれぞれ約 45%、17%及び 17%

高かった。同様に、単味錠を併用投与（処置 A）した場合と比べると、Cmax、AUC(0-T)及び

AUC(INF)の幾何平均値（C/A）はそれぞれ 87%、33%及び 33%高かった。

ASV 以外の成分については、検討用配合錠を投与（処置 C）したとき DCV 及び BCV のバイオアベ

イラビリティに影響は見られなかった。単味錠を併用投与（処置 A）したときと検討用配合錠を投

与（処置 C）したときとの比較、又は、プロトタイプ配合錠を投与（処置 B）したときと検討用配

合錠を投与（処置 C）したときとの比較でも、DCV 及び BCV の Cmax、AUC(INF)、AUC(0-T)の幾

何平均値比の 90%CI はすべて 0.80～1.25 の範囲内であった。検討用配合錠を投与（処置 C）したと

き、BCV の主要代謝物 BMS-794712 の血漿中暴露量（Cmax 及び AUC）は、単味錠を併用投与（処

置 A）したときと比べても、又は、プロトタイプ配合錠を投与（処置 B）したときと比べても同程

度だった。

以上のように、ASV の原薬を含有するプロトタイプ配合錠を投与したとき、DCV、ASV 及

び BCV の各成分の暴露量はこれらの単味錠を投与したときと同程度であった。ASV の原薬

を含有する検討用配合錠を投与したとき、プロトタイプ配合錠を投与したときと比べて DCV 及び

BCV のバイオアベイラビリティは同様であった。ASV の暴露量は高かったものの、これまでの

ASV の薬物動態で認められた広い暴露量範囲内に十分に含まれていた。この ASV の暴露量の違い

は臨床的に重要ではないと考えられた。

2.2.2 AI443111 試験：健康被験者に DCV/ASV/BCV FDC を単回投与したときの DCV、ASV 及び

BCV の薬物動態に対する食事の影響を評価するオープンラベル、ランダム化、クロスオー

バー試験【モジュール 5.3.1.1-3】

AI443111 試験はオープンラベル、ランダム化、クロスオーバー単回投与試験であり、健康被験者 24

例を対象として実施した。DCV/ASV/BCV FDC（DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg）を空腹

37

*A

*B

*A



時に投与（処置 A）、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）又は低脂肪食摂取後に投与（処置 C）する

こととし、6 種類の処置順序でそれぞれに 4 例ずつ無作為に割り付けた。1、5、及び 9 日目に各期

の DCV/ASV/BCV FDC を投与し、各投与後 96 時間までの各時点において、DCV、ASV、BCV 及び

BMS-794712 の薬物動態解析用の血液試料を経時的に採取した。

処置 B では高脂肪食、処置 C では低脂肪食が提供された。いずれも 25 分以内に摂取し、その後 5

分以内に DCV/ASV/BCV FDC を投与した。

2.2.2.1 DCV の薬物動態

AUC(0-T)及び AUC(INF)の被験者間のばらつきは中程度であった。Cmax のばらつきも中程度であっ

たが、高脂肪食摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与した場合のばらつきは大きかった。

DCV の Cmax の幾何平均値は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では空腹時に投与（処置

A）したときと比べて 16％低下したが、低脂肪食摂取後に投与（処置 C）した場合では空腹時に投

与（処置 A）したときと変わらなかった。高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した際の DCV の Cmax

は、低脂肪食摂取後に投与（処置 C）した場合と比べて低く、幾何平均値は約 15%低下した。

DCV の AUC(0-T)及び AUC(INF)の幾何平均値は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では空

腹時に投与（処置 A）したときと比べ、いずれも約 15%低下したが、低脂肪食摂取後に投与（処置

C）した場合では空腹時に投与（処置 A）したときとほとんど変わらなかった。高脂肪食摂取後投

与と空腹時投与の間で認められた差は有意でないと考えられる。DCV の AUC(0-T)及び AUC(INF)は、

高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では低脂肪食摂取後に投与（処置 C）したときと比べ、

幾何平均値はいずれも約 18%低下した。

DCV の Tmax の中央値は、高脂肪食摂取後又は低脂肪食摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与した

場合、空腹時に投与したときと比べて延長（それぞれ 1 時間と 2 時間）し、高脂肪食摂取後に投与

した場合では範囲が広かった。DCV の T-HALF の平均値はいずれの処置群でも同様だった。

DCV の薬物動態パラメータに関する統計解析の結果を Table 2.2.2.1-1 に示す。また、いずれの被験

者でも持ち越し効果は認められなかった。

DCV の薬物動態パラメータに対する食事の影響を検討するため、DCV/ASV/BCV FDC 投与後の

Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)について実施した統計解析の結果を Table 2.2.2.1-2 に示す。

38


Table 2.2.2.1-1: 処置群別の DCV の薬物動態パラメータ

Treatment

ParameterStatistic

Afasted conditions

Bwith a high fat meal

Cwith a light meal

Cmax (ng/mL)

Geo.Mean [N](%CV)

839 [23](30)

702 [24](45)

834 [23](27)

Tmax (h)

Median [N](min - max)

1.02 [23](1.00 - 3.00)

2.00 [24](1.00 - 8.00)

3.00 [23](1.50 - 4.00)

AUC(0-T) (ng•h/mL)

Geo.Mean [N](%CV)

8594 [23](36)

7236 [24](38)

8890 [23](36)

AUC(INF) (ng•h/mL)

Geo.Mean [N](%CV)

8666 [23](36)

7309 [24](38)

8970 [23](35)

T-HALF (h)

Mean [N](SD)

12.3 [23](2.48)

12.8 [24](2.15)

12.1 [23](1.85)

Source: AI443111 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.1-1】Abbreviations: Geo.Mean = geometric mean; max = maximum; min = minimumTreatment A: DCV 3DAA FDC tablet under fasted conditionsTreatment B: DCV 3DAA FDC tablet with a high fat mealTreatment C: DCV 3DAA FDC tablet with a light meal

39


Table 2.2.2.1-2: DCV の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価

PK Parameter Treatment and Comparison GMR 90% CI

Cmax (ng/mL) B vs. A 0.840 (0.758, 0.932)

C vs. A 0.992 (0.920, 1.069)

B vs. C 0.847 (0.760, 0.944)

AUC(0-T) (ng•h/mL) B vs. A 0.852 (0.810, 0.897)

C vs. A 1.035 (0.974, 1.100)

B vs. C 0.823 (0.779, 0.869)

AUC(INF) (ng•h/mL) B vs. A 0.854 (0.811, 0.898)

C vs. A 1.036 (0.976, 1.100)

B vs. C 0.824 (0.780, 0.870)

Source: AI443111 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.1-2】Treatment A: DCV 3DAA FDC tablet under fasted conditionsTreatment B: DCV 3DAA FDC tablet with a high fat mealTreatment C: DCV 3DAA FDC tablet with a light meal

2.2.2.2 ASV の薬物動態

ASV の Cmax 幾何平均値は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合、空腹時に投与（処置 A）

したときと比べて約 4.4 倍高く、低脂肪食摂取後に投与（処置 C）した場合では空腹時に投与した

ときと比べて約 2.6 倍高かった（幾何平均値比はそれぞれ 4.386 及び 2.649）。ASV の Cmax は、高

脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では低脂肪食摂取後に投与（処置 C）したときと比べて、

幾何平均値は約 66%高かった。

ASV の AUC(0-T)及び AUC(INF)の幾何平均値は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では空

腹時に投与（処置 A）したときと比べて約 3.1 倍高かった（幾何平均値比はそれぞれ 3.188 及び

3.103）。同様に、低脂肪食摂取後に投与（処置 C）した場合、空腹時に投与（処置 A）したときと

比べて約 2.0 倍高かった（幾何平均値比はそれぞれ 1.960 及び 1.921）。ASV の AUC(0-T)及び

AUC(INF)は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では低脂肪食摂取後に投与（処置 C）した

ときと比べて、幾何平均値はそれぞれ約 63%及び 62%高かった。

ASV の Tmax の中央値はいずれの処置群でも同程度だった。ASV の T-HALF の平均値もいずれの処

置群でも同程度だった。

ASV の薬物動態パラメータに関する統計解析の結果を Table 2.2.2.2-1 に示す。また、いずれの被験


ASV の薬物動態パラメータに対する食事の影響を評価するため、DCV/ASV/BCV FDC 投与後の


40


Table 2.2.2.2-1: 処置群別の ASV の薬物動態パラメータ

Treatment

ParameterStatistic

Afasted conditions


Cwith a light meal

Cmax (ng/mL)

Geo.Mean [N](%CV)

102 [23](108)

445 [24](97)

272 [23](66)

Tmax (h)


3.00 [23](1.00 - 4.03)

3.00 [24](1.00 - 8.00)

4.00 [23](1.50 - 4.05)


Geo.Mean [N](%CV)

538 [23](69)

1681 [24](58)

1053 [23](42)


Geo.Mean [N](%CV)

559 [23](67)

1703 [24](57)

1075 [23](42)

T-HALF (h)

Mean [N](SD)

26.5 [23](12.2)

24.6 [24](9.81)

25.6 [23](12.8)


41


Table 2.2.2.2-2: ASV の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価


Cmax (ng/mL) B vs. A 4.386 (3.134, 6.137)

C vs. A 2.649 (2.076, 3.380)

B vs. C 1.656 (1.245, 2.202)

AUC(0-T) (ng•h/mL) B vs. A 3.188 (2.541, 3.999)

C vs. A 1.960 (1.625, 2.365)

B vs. C 1.626 (1.394, 1.897)


C vs. A 1.921 (1.599, 2.309)

B vs. C 1.615 (1.389, 1.878)



DCV/ASV/BCV FDC を高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合、BCV の Cmax の幾何平均値は空

腹時投与（処置 A）した場合に比べて、約 28%高かった。Cmax の幾何平均値は、低脂肪食摂取後

に投与（処置 C）した場合、空腹時に投与（処置 A）したときと比べて、約 14%高かった。同様に、

高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合の Cmax の幾何平均値は低脂肪食摂取後に投与（処置 C）

したときに比べ、約 12%高かった。Cmax の 90%CI は、低脂肪食摂取後に投与した場合と空腹時に

投与したときを比較した場合、又は、高脂肪食摂取後に投与した場合と低脂肪食摂取後に投与した

ときとを比較した場合も、おおむね同程度であると考えられた。

BCV の AUC(0-T)及び AUC(INF)の幾何平均値は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では空

腹時に投与（処置 A）したときと比べていずれも約 15％高く、同様に、低脂肪食摂取後に投与（処

置 C）した場合も空腹時に投与（処置 A）したときと比べていずれも約 6%高かった。BCV の

AUC(0-T)及び AUC(INF)は、高脂肪食摂取後に投与（処置 B）した場合では低脂肪食摂取後に投与

（処置 C）したときと比べて、幾何平均値はいずれも約 9%高く、いずれの 90%CI も 0.80～1.25 の

範囲内であった。

BCV の Tmax の中央値はいずれの処置群でも同程度であり、BCV の T-HALF の平均値もいずれの処

置群でも同程度だった。

BCV の薬物動態パラメータに関する統計解析の結果を Table 2.2.2.3-1 に示す。また、いずれの被験


42


BCV の薬物動態パラメータに対する食事の影響を評価するため、DCV/ASV/BCV FDC 投与後の


Table 2.2.2.3-1: 処置群別の BCV の薬物動態パラメータ

Treatment

ParameterStatistic

Afasted conditions


Cwith a light meal

Cmax (ng/mL)

Geo.Mean [N](%CV)

1383 [23](28)

1750 [24](36)

1579 [23](24)

Tmax (h)


3.00 [23](1.50 - 4.03)

3.00 [24](1.00 - 8.00)

3.02 [23](1.50 - 4.00)


Geo.Mean [N](%CV)

9875 [23](42)

11036 [24](37)

10431 [23](38)


Geo.Mean [N](%CV)

9914 [23](42)

11071 [24](37)

10464 [23](38)

T-HALF (h)

Mean [N](SD)

4.98 [23](1.49)

4.92 [24](1.07)

4.89 [23](1.38)


43


Table 2.2.2.3-2: BCV の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価


Cmax (ng/mL) B vs. A 1.284 (1.164, 1.415)

C vs. A 1.142 (1.061, 1.228)

B vs. C 1.124 (1.021, 1.239)

AUC(0-T) (ng•h/mL) B vs. A 1.152 (1.080, 1.230)

C vs. A 1.059 (0.987, 1.137)

B vs. C 1.088 (1.027, 1.152)


C vs. A 1.059 (0.987, 1.135)

B vs. C 1.088 (1.027, 1.152)


2.2.2.4 代謝物 BMS-794712 の薬物動態

BMS-794712 の Cmax の幾何平均値は、DCV/ASV/BCV FDC を高脂肪食摂取後に投与（処置 B）し

たときと空腹時に投与（処置 A）したときとで同程度であり、低脂肪食摂取後に投与（処置 C）し

たときは空腹時に投与（処置 A）したときと比べて、約 7%高かった。Cmax は高脂肪食摂取後に投

与（処置 B）したとき、低脂肪食摂取後に投与（処置 C）したときと比べて、幾何平均値が約 7%低

下した。しかしながら、90%CI は 0.80～1.25 の範囲内であった。

BMS-794712 の AUC(0-T)及び AUC(INF)は、高脂肪食摂取後、低脂肪食摂取後、及び空腹時のいず

れの投与においても同様であった。

BMS-794712 の Tmax の中央値はいずれの処置群でも同程度であり、BMS-794712 の T-HALF 平均値

もいずれの処置群で同程度だった。Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)に関して、BCV に対する活性代

謝物である BMS-794712 の割合にも違いはなかった。

BMS-794712 の薬物動態パラメータに関する統計解析の結果を Table 2.2.2.4-1 に示す。また、いずれ

の被験者でも持ち越し効果は認められなかった。

BMS-794712 の薬物動態パラメータに対する食事の影響を評価するため、DCV/ASV/BCV FDC 投与

後の Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)について実施した統計解析の結果を Table 2.2.2.4-2 に示す。

44


Table 2.2.2.4-1: 処置群別の BMS-794712 の薬物動態パラメータ

Treatment

ParameterStatistic

Afasted conditions


Cwith a light meal

Cmax (ng/mL)

Geo.Mean [N](%CV)

249 [23](39)

245 [24](33)

267 [23](29)

Tmax (h)


4.00 [23](2.00 - 6.00)

3.03 [24](2.00 - 8.00)

4.00 [23](2.00 - 6.00)


Geo.Mean [N](%CV)

2207 [23](34)

2211 [24](34)

2285 [23](32)


Geo.Mean [N](%CV)

2228 [23](34)

2227 [24](34)

2301 [23](31)

T-HALF (h)

Mean [N](SD)

5.85 [23](1.40)

6.02 [24](1.10)

5.86 [23](1.36)

MR_Cmax

Geo.Mean [N](%CV)

0.184 [23](22)

0.143 [24](18)

0.172 [23](21)

MR_AUC(0-T)

Geo.Mean [N](%CV)

0.228 [23](15)

0.205 [24](15)

0.224 [23](14)

MR_AUC(INF)

Geo.Mean [N](%CV)

0.230 [23](15)

0.206 [24](15)

0.225 [23](14)

Source: AI443111 Clinical Study Report 【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.4-1】Abbreviations: Geo.Mean = geometric mean; max = maximum; min = minimum, MR = metabolic ratioTreatment A: DCV 3DAA FDC tablet under fasted conditionsTreatment B: DCV 3DAA FDC tablet with a high fat mealTreatment C: DCV 3DAA FDC tablet with a light meal

45


Table 2.2.2.4-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の評価


Cmax (ng/mL) B vs. A 1.001 (0.929, 1.079)

C vs. A 1.074 (1.007, 1.146)

B vs. C 0.932 (0.869, 0.999)

AUC(0-T) (ng•h/mL) B vs. A 1.032 (0.980, 1.087)

C vs. A 1.039 (0.982, 1.100)

B vs. C 0.993 (0.945, 1.044)


C vs. A 1.037 (0.981, 1.096)

B vs. C 0.994 (0.946, 1.043)


以上の AI443111 試験の結果、健康被験者を対象として DCV/ASV/BCV FDC を高脂肪食摂取後に投

与したとき、ASV の暴露量は空腹時に投与した場合と比べて約 3 倍（AUC）から約 4 倍（Cmax）

に増加した。一方、DCV の Cmax については、高脂肪食摂取後に対する空腹時の幾何平均値が 16%

低下し、BCV の Cmax は約 28%増加した。 DCV 及び BCV の AUC に対しては臨床的に意味のある

影響は認められなかった。DCV/ASV/BCV FDC を低脂肪食摂取後に投与したとき、DCV 及び BCV

の暴露量に影響を及ぼさなかったが、ASV の暴露量は約 2 倍に増加した。

DCV/ASV/BCV FDC を高脂肪食摂取後に投与すると、DCV の AUC は低脂肪食摂取後の投与と比べ

て幾何平均値が約 18%低下し、一方 ASV の AUC は約 62%高かった。BCV の暴露量は食事の脂肪

含量による影響を受けなかった。

DCV/ASV/BCV FDC を高脂肪食摂取後又は低脂肪食摂取後に投与した場合の BMS-794712 の暴露量

には、空腹時に投与したときと比べて影響は認められなかった。

46


3 全試験を通しての結果の比較と解析

DCV/ASV/BCV 製剤の開発段階では、プロトタイプ配合錠（ASV の原薬を使用）と検討用配

合錠（ASV の原薬を使用）を評価した。コーティングを施した DCV/ASV/BCV FDC（フィル

ムコーティングと刻印を加えたプロトタイプ配合錠）を第 3 相用製剤として開発した。市販用製剤

は、第 3 相用製剤の半量の有効成分を含有する小型化製剤で、第 3 相用製剤とのフィルム

コーティング錠であり、識別用の刻印を有している。市販用製剤処方の選択に関連した生物薬剤学

試験の概要を Figure 1-1 及び Table 1.3-1 に示した。

3.1 BCV 単味錠の処方開発

3.1.1 BCV の錠剤とカプセルの比較

初期に実施した BCV の第 1 相試験では、10 mg、50 mg 及び 150 mg 用量の硬ゼラチンカプセルを使

用した。DCV/ASV/BCV FDC の成分として BCV を加えるため、BCV のフィルムコーティング錠を

開発した。第 1 相及び第 2 相試験用に、2 種類の含量の異なるフィルムコーティング錠（75 mg 及び

400 mg）を開発した。

3.1.1.1 BCV の錠剤とカプセルを比較した相対バイオアベイラビリティ試験（AI443007 試験）

AI443007 試験では、カプセル投与時に対する錠剤投与時の相対バイオアベイラビリティを評価した。

第 2 相試験で計画していた最高用量が BCV 800 mg の 1 日 1 回投与であったことから、AI443007 試

験での評価用量は 800 mg とした。また、第 2 相用錠剤に及ぼす食事及びファモチジンの影響も評価

した。2.1.1 項に記載したとおり、検討した条件下では錠剤とカプセルとで投与後の BCV の暴露量

は同程度であった。

AI443007 試験の結果、空腹時に投与したとき、錠剤はカプセルと同様の薬物動態を示した。BCV

を高脂肪食摂取後に投与又はファモチジンと併用投与した場合、空腹時に投与したときと比べて

BCV 又は BMS-794712 の Cmax 及び AUC の幾何平均値に差はなかった。

3.1.2 BCV 75 mg 錠の評価

第 2 相 AI443012 試験及び AI443014 試験の結果に基づき、その後の第 3 相試験での BCV の用法･用

量として 75 mg の 1 日 2 回投与を選択した。

3.1.2.1 BCV の絶対バイオアベイラビリティを評価した臨床試験（AI443109 試験）

AI443109 試験では、錠剤を用いて BCV の絶対バイオアベイラビリティを評価した。この試験では、

各被験者に BCV 150 mg（75 mg 錠を 2 錠）を投与し、1.75 時間後に[13C] BCV 100 μgを 15 分間かけ

て静脈内投与した。経口投与した BCV と静脈内投与した BCV の体内動態が同様になるよう、経口

47

*B

*A



投与時の Tmax 付近で静脈内投与を行った。BCV の絶対バイオアベイラビリティは 66.1%であり、

ヒトでの吸収は良好であることが示された。

3.2 DCV/ASV/BCV FDC の処方開発

臨床試験に使用するため、Figure 1-1 に示す複数の DCV/ASV/BCV FDC を開発した。

以下の項では、DCV/ASV/BCV FDC の開発及び単味錠との比較、コーティング DCV/ASV/BCV FDC

及び第 3 相用配合錠の開発、そして第 3 相用配合錠と小型化配合錠の比較について記載する。錠剤

の組成はモジュール 3.2.P.2 に示す。

3.2.1 DCV/ASV/BCV FDC と単味錠の比較

DCV/ASV/BCV FDC の開発では in vitro での溶出試験及び相対バイオアベイラビリティ試験

（AI443020 試験）にて DCV/ASV/BCV FDC と単味錠の比較を行った。

3.2.1.1 DCV/ASV/BCV FDC と単味錠の溶出試験

第 2 相試験で使用した単味錠（DCV 30 mg フィルムコーティング錠、ASV 200 mg 錠、BCV 75 mg

フィルムコーティング錠）と DCV/ASV/BCV FDC の溶出プロファイルを比較する溶出試験を実施し

た。DCV、ASV 及び BCV の単味錠と DCV/ASV/BCV FDC の in vitro 溶出試験データ（平均溶出

率、%）を比較した結果、30 分後の溶出率は同等であった（モジュール 3.2.P.2）。

3.2.1.2 DCV/ASV/BCV FDC と単味錠を比較した臨床試験（AI443020 試験）

2.2.1 項に記載したとおり、AI443020 試験ではプロトタイプ配合錠（素錠で ASV の原薬を使

用）と検討用配合錠（素錠で ASV の原薬を使用）を比較した。プロトタイプ配合錠の投与後

に得られた DCV、ASV 及び BCV の薬物動態パラメータと、各薬剤を単味錠として併用投与したと

きの薬物動態パラメータを、統計解析結果とともに Table 2.2.1.2-1、Table 2.2.1.2-3 及び Table

2.2.1.2-5 に示した。

プロトタイプ配合錠を投与したとき、DCV 及び BCV のバイオアベイラビリティは単味錠を併用投

与したときと同様であった。DCV 及び BCV の Cmax、AUC(INF)、AUC(0-T)の幾何平均値比の

90%CI はいずれも 0.80～1.25 の範囲内であった。

プロトタイプ配合錠を投与したとき、ASV の AUC(INF)及び AUC(0-T)の幾何平均値比の 90%CI は

すべて 0.80～1.25 の範囲内であった。プロトタイプ配合錠を投与したとき、単味錠を併用投与した

ときに比べて ASV の Cmax の幾何平均値は約 30%高かったが、両処置間で Cmax の範囲が大きく重

なっており、Cmax における差は臨床的に重要ではないと考えられた。

48

*B

*A



3.2.2 DCV/ASV/BCV FDC における ASV のの影響

ASV 原薬製造工程では一貫して無水結晶が製造されるが、第 3 相用製剤のに ASV の

が認められる。これは ASV の第 2 相用製剤の開発中にも認められた（モジュー

ル 3.2.P.2）。ASV の製剤開発中に生じるに関して評価し、ASV のが

DCV/ASV/BCV FDC の特性に及ぼす影響を評価した。さらに AI443020 試験では、プロトタイプ配

合錠（ASV の原薬を使用）と検討用配合錠（ASV の原薬使用）の薬物動態を比較した。

ASV の原薬と原薬の物理的化学的特性及び安定性を比較した詳細は、モジュール

3.2.P.2 に記載した。

3.2.2.1 安定性及び溶出特性に及ぼす ASV のの影響

プロトタイプ配合錠及び検討用配合錠のいずれも、保存時の物理的化学的安定性及び溶出特性につ

いて問題となる点はなかった。に起こり得る、ASV のについて

も、安定性及び製剤特性に影響はないと考えられた。

AI443020 試験で評価したプロトタイプ配合錠及び検討用配合錠の ASV の溶出特性は同等で、溶出

試験データの詳細はモジュール 3.2.P.2 に示した。

3.2.2.2 DCV/ASV/BCV FDC の薬物動態に及ぼす ASV のの影響

2.2.1 項で記載したように、ASV のが薬物動態に及ぼす影響は AI443020 試験で検討した。薬

物動態データは Table 2.2.1.2-2、Table 2.2.1.2-4 及び Table 2.2.1.2-6 に示した。

検討用配合錠投与時の ASV のバイオアベイラビリティは、プロトタイプ配合錠投与時と比較して高

かった。検討用配合錠投与時の ASV の Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)の幾何平均値は、プロトタ

イプ配合錠と比べて、それぞれ約 45%、17%及び 17%高かった。これらの暴露量の違いはこれまで

の ASV の薬物動態で認められた広い暴露量範囲内に十分含まれていた。血漿中 AUC を指標とした

ASV 暴露量は、有効性及び安全性事象に最も関連する暴露指標と考えられるが、これらの暴露量の

違いはこれまでの ASV の薬物動態で認められた広い暴露量範囲内に十分含まれていたことから、検

討用配合錠投与時にみられた AUC の上昇は ASV を含む DCV/ASV/BCV 療法の安全性や有効性には

影響しないと思われる。AI443020 試験で使用した検討用配合錠では ASV の完全な原薬を用

いてその影響を評価したが、では ASV のが予想される。した

がって、これらの結果から ASV のが及ぼす暴露量への影響は臨床的に重要で

はないと判断した。AI443020 試験及び in vitro 溶出試験の結果に基づき、第 3 相試験に移行する上

でプロトタイプ配合錠は適切な製剤であるとした。ASV のに関する詳細はモジュール 3.2.P.2

に記載した。

49

*B *A

*B *A

*A



3.2.3 DCV/ASV/BCV FDC のフィルムコーティングの有無の比較

ASV のは臨床的に意義のある影響はないと判断し、ASV の原薬を使用

した DCV/ASV/BCV FDC の処方開発を進めた。DCV/ASV/BCV FDC にはフィルムコーティングと

外観識別のための刻印を加えたが、この刻印入りフィルムコーティング錠は、AI443111 試験、第 3

相及び第 1 相臨床薬理試験にて使用した。フィルムコーティング錠は AI443020 試験で用いたプロト

タイプ配合錠とであり、フィルムコーティングと刻印は製剤特性に影響しないと考えられ

た（モジュール 3.2.P.2）。

3.2.3.1 DCV/ASV/BCV FDC のフィルムコーティングの有無による溶出試験の比較

フィルムコーティングが薬剤の溶出挙動に影響しないことを示すため、プロトタイプ配合錠及び第

3 相試験用のフィルムコーティング錠の生物学的同等性の評価を「経口固形製剤の処方変更の生物

学的同等性試験ガイドライン」（平成 24 年 2 月 29 日付け薬食審査発 0229 第 10 号）3に準拠して in

vitro 溶出試験により行った。

フィルムコーティング錠のフィルム層は内核錠質量の %であり、7.0%未満であることから、B 水

準として評価を行った。

予備試験の結果、DCV は塩基性薬剤であるため、試験液は pH 1.2、pH 、pH 6.8 及び

を選択した。一方、ASV は酸性低溶解性薬剤であるため、試験液は pH 1.2、pH 、

pH 、、pH 、pH 及び pH

を選択した。また、BCV は両性薬物であり、ガイドラインで規

定されている塩基性薬剤を含む製剤の試験条件に従って、試験液は pH 1.2、pH 、pH 6.8 及び

を選択した。HPLC 分析法を用いて各薬剤を 1 回の分析で同時定量した。

試験したすべての試験液において判定基準を満たしており、両製剤の溶出プロファイルが同等であ

ったことから、フィルムコーティングは製剤の溶出挙動に影響しないことが確認された。したがっ

て、両剤は生物学的に同等であることが確認された。

3.2.3.2 DCV/ASV/BCV FDC の薬物動態に及ぼす食事の影響

AI443111 試験では食後投与により ASV の暴露量の増加（高脂肪食又は低脂肪食の摂取により暴露

量が約 2～4 倍上昇）が認められたが、DCV 及び BCV は臨床上問題となる様な食事の影響はみられ

なかった（2.2.2 項を参照）。AI443111 試験でみられた ASV の食事の影響は、ASV を錠剤として食

後投与した過去の知見と一致していた。以上の結果に基づき、ASV のバイオアベイラビリティが高

まるよう DCV/ASV/BCV FDC は食後に投与すべきである。

50

*B



3.2.4 小型化配合錠（市販用製剤）の処方開発

本邦では C 型慢性肝炎患者における高齢者の割合が高いことから服薬コンプライアンスを考慮して、

第 3 相用製剤として使用した DCV/ASV/BCV FDC（第 3 相用配合錠）の各成分の半量（1 錠あたり

DCV 15 mg、ASV 100 mg 及び BCV 37.5 mg）を含有した小型化配合錠を市販用製剤として開発した。

したがって小型化配合錠は第 3 相用配合錠服用時（1 回 1 錠、1 日 2 回）と同様の暴露量を得るため

に、1 回 2 錠、1 日 2 回服用することとする。

小型化配合錠と第 3 相用配合錠のであり、

である。小型化配合錠と第 3 相用配合錠の組成はモジュール 3.2.P.2 に記載する。

3.2.4.1 小型化配合錠（市販用製剤）と第 3 相用配合錠の生物学的同等性を示す溶出試験

小型化配合錠と第 3 相用配合錠との生物学的同等性を評価するため、｢含量が異なる経口固形製剤の

生物学的同等性試験ガイドライン｣（平成 24 年 2 月 29 日付け薬食審査発 0229 第 10 号）4に準拠し

て in vitro 溶出試験を実施した。

小型化配合錠と第 3 相用配合錠はであり、

であることから A 水準の処方変更が該当した。

本溶出試験では、第 3 相用配合錠の規格及び試験方法で設定された試験条件に準拠し、12 個以上の

容器を用いて溶出試験を実施した。本溶出試験では、第 3 相用配合錠を 1 容器あたり 1 錠用いたの

に対して小型化配合錠を 1 容器当たり 1 錠用いて比較した。法に従い、回転数を rpm に設

定し、 mL を試験液として分間の試験を

行った。

本溶出試験の結果は判定基準をすべて満たした。したがって、両製剤は同等の溶出挙動を有し、生

物学的同等性が確認された。

51


4 総括及び結論

臨床試験では BCV 製剤としてカプセル製剤、経口溶液製剤、静脈内投与製剤、及び錠剤を含む複数

の製剤を使用した。DCV、ASV 及び BCV それぞれの単味錠をもとに、DCV/ASV/BCV FDC を開発

した。DCV 及び ASV の個々の製剤の処方開発及び用量設定に関する詳細は、それぞれの「臨床薬

理の概要」並びに「生物薬剤学及び関連する分析法の概要」を参照のこと（初回申請時資料：DCV

モジュール 2.7.1 及び 2.7.2 並びに ASV モジュール 2.7.1 及び 2.7.2）。DCV/ASV/BCV FDC の

に発現する ASV のは、AI443020 試験から、ASV の暴露量に対して臨

床的に意味のある影響を及ぼさないことが示された。In vitro 溶出試験及び AI443020 試験を通じて、

プロトタイプ配合錠と DCV、ASV 及び BCV の単味錠を併用投与したときとを比較した。溶出試験

では DCV/ASV/BCV FDC と単味錠が同等の製剤特性を有することが確認され、AI443020 試験から

は、プロトタイプ配合錠の DCV、ASV 及び BCV の暴露量が各成分を単味錠として併用投与した際

の暴露量と同程度であることが確認された。したがってプロトタイプ配合錠はその後の開発に適切

と判断した。第 3 相試験に使用したフィルムコーティング錠は溶出試験及び AI443111 試験からプロ

トタイプ配合錠と同様の製剤特性を有することが示され、フィルムコーティングの有無は製剤の特

性に影響しないことが確認された。

第 3 相用製剤との市販用製剤である小型化 FDC 間の溶出試験から、両製剤の溶出挙動は同

等であることが示され、第 3 相用配合錠と市販用製剤の生物学的同等性が確認された。以上より、

市販用製剤の 1 回 2 錠、1 日 2 回投与では、第 3 相用製剤を 1 回 1 錠、1 日 2 回服用した際と同程度

の暴露量が得られるため、有効性及び安全性についても同様のプロファイルが得られると判断した。

BCV 錠の薬物動態に対する食事の影響を AI443007 試験で評価した結果、空腹時に投与した場合と

比べて高脂肪食の摂取は BCV の暴露量に影響しなかった。さらに、DCV/ASV/BCV FDC の薬物動

態に対する食事の影響を AI443111 試験で評価した結果から、ASV についてより高いバイオアベイ

ラビリティを得るため、DCV/ASV/BCV FDC は食後に投与することとする。

52


5 参考文献

1 FDA Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations (Revision 1). U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER), March 2003.

2 Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res. 1993; 10:1093-1095.

3 薬食審査発 0229 第 10 号平成 24 年 2 月 29 日、別紙 3、経口固形製剤の処方変更の生物学的同

等性試験ガイドライン

4 薬食審査発 0229 第 10 号平成 24 年 2 月 29 日、別紙 2、含量が異なる経口固形製剤の生物学的

同等性試験ガイドライン

53


6 付録表

54


APPENDIX 1 Summary of Bioanalytical Methods for Beclabuvir & Metabolite in Clinical Pharmacokinetic Studies

Document Control No.

Analyte Sample Matrix

Method Regression Model

Standard Curve Range

(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)

Stability (RI, WB, RT, F/T,

LTS, ES)

Study No.

930032750 BMS-791325 EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.1-50 ≤ 5.3 ≤ 2.5 ± 2.5 RI = 123h, WB = 2h @ RT & on ice, RT = 24h, F/T = 6 cycles

@ -20°C, LTS =868 days

@ -20°C, 15 days @ -70°C

AI443001AI443002AI443003AI443007AI443012

BMS-794712 ≤ 4.2 ≤ 2.6 ± 3.0

930041585 BMS-791325 K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.1-50 ≤ 4.9 ≤ 2.5 ± 6.7 RT = 24h, F/T = 9 cycles@ -20°C

AI443005

BMS-794712 ≤ 3.5 ≤ 5.4 ± 5.3


LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

2-2000 ≤ 3.5 ≤ 4.9 ± 6.4 RI = 154h 30 min @ RT, RT = 27h, WB = 2h @ RT, ES = 143h15 min @ RT, F/T =

6 cycles @ -20 & -80°C, LTS =

686 days @ -20°C & 658 days @ -80°C

AI443014AI443016AI443020AI443021AI443102AI443108AI443110AI443111AI443113AI443115AI443116AI443117

BMS-650032 2-1000 ≤ 1.7 ≤ 8.0 ± 5.2 AI443014AI443016AI443021AI443102AI443108AI443110AI443113AI443115

55







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

AI443116AI443117

BMS-791325 2-2000 ≤ 3.1 ≤ 6.5 ± 5.1 AI443006AI443014AI443016AI443020AI443021AI443102AI443108AI443110AI443111AI443112AI443113AI443115AI443116AI443117

BMS-794712 1-1000 ≤ 1.8 ≤ 6.1 ± 3.3 AI443006AI443014AI443016AI443020AI443021AI443102AI443108AI443110AI443111AI443112AI443113AI443115AI443116AI443117

56







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930028615 BMS-650032 EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.05-50 ≤ 3.1 ≤ 7.1 ± 5.5 RI = 218h @ RT, RT = 25h, F/T = 5 cycles, LTS =

635 days @ -20°C, 33

days @ -80°C, WB = 2h @ RT & on ice, ES = 122.75h @ RT

AI443020AI443111


LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.5-250 N/A ≤ 3.5 ± 7.1 RT = 24h, F/T = 6 cycles, LTS =

577 days @ -20°C & 309days @ -70°C

AI443006AI443012AI443014AI443016AI443021AI443108AI443110AI443112


LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.5-100 ≤ 2.9 ≤ 3.1 ± 4.0 RT = 24h, WB = 2h @ RT & on

ice, F/T = 5 cycles, LTS = 108 days @ -

20°C, RI = 75h @ RT, ES = 239h @ RT

AI44310913C6-BMS-

7913250.01-2.00 ≤ 2.6 ≤ 3.6 ± 1.5


LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.5-100 N/A ≤ 2.1 ± 4.9 RT = 25h, F/T = 6 cycles, LTS =

101 days @ -20°C

AI44310913C6-BMS-

7947120.05-2.00 N/A ≤ 4.3 ± 5.1

57







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930034032 BMS-791325 urine w/ 1%

Triton-X

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

5-2500 ≤ 1.3 ≤ 2.8 ± 4.7 RI = 117h 15 min @ RT, RT =

20h, F/T = 3 cycles, LTS =

225 days @ -20°C

AI443001

BMS-794712 ≤ 0.8 ≤ 3.0 ± 3.5

930083002 BMS-790052 urine w/1%

CHAPS

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

1-500 ≤ 2.1 ≤ 3.4 ± 3.5 RI = 96h @ RT, RT = 24h, F/T =

5 cycles @ -70°C, LTS =

103 days @ -70°C, ES = 168h 15 min @

RT

AI443110

BMS-650032 ≤ 1.9 ≤ 4.5 ± 3.5

BMS-791325 2.5-1250 ≤ 1.3 ≤ 2.3 ± 7.8

BMS-794712 ≤ 1.6 ≤ 3.1 ± 6.3

930039595 BMS-790052 Protein binding

in EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted quadratic

0.05-50 N/A ≤ 6.0 ± 5.5 RI = 113h @ RT, WB = 2h @ RT and on ice, RT =

24h, F/T = 6 cycles @ -20°C, LTS = 210 days @ -20°C, 7 days @ -70°C, 5h @

37°C

AI443110


in EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.05-50 N/A ≤ 4.2 ± 9.5 RI = 218h, WB = 2h @ RT & on ice, RT = 25h, F/T = 3 cycles, LTS = 635 days

@ -20oC, 31 days @ -70oC

AI443110

58







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.


in K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.1-50 N/A ≤ 5.3 ± 6.5 6h in plasma/buffer @

37°C

AI443110

BMS-794712 N/A ≤ 10.4 ± 4.7


in K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.5-250 N/A ≤ 7.7 ± 10.5 ‒ AI443110

930053747 4β-hydroxycholest

erol-d4

K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

2-500 ≤ 6.39 ≤ 10.3 ± 6.13 RT = 24h, F/T = 5 cycles @ -20 & -70°C, ES = 83h @ 2-8°C,

LTS = 292 days @ -20 & 427

days @ -70°C, WB = 2h @ RT

& on ice

AI443006

930067610 buprenorphine K3EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.02-10 ≤ 5.88 ≤ 6.55 ± 7.58 WB = 2h @ RT & on ice, ES =

101.5h @ 2-8°C, RT = 32.75h,

F/T = 5 cycles @ -20 & -70°C,

LTS = 404 days @ -20 & -70°C

AI443108

norbuprenorphine

≤ 5.88 ≤ 7.47 ± 6.42

naloxone 0.002-1 ≤ 6.93 ≤ 7.71 ± 6.29

59







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930072541 caffeine Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted quadratic

0.02-20 µg/mL

≤ 8.30 ≤ 5.16 ± 3.56 RT = 26h, F/T = 4 cycles @ -20

& -70°C, LTS = 165 days

@ -20°C, 290 days @ -70°C,

RI = 145h @ RT ES = 52h @ RT

AI443021

930069539 citalopram Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

1.0-500 ≤ 3.66 ≤ 5.75 ± 1.66 RT = 24h, F/T = 5 cycles @ -20 & -70°C, ES =

124h, LTS = 948 days @ -20°C,

66 days @ -70°C, WB = 2h on ice & RT

AI443116

60







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930051526 digoxin K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.01-10 ≤ 9.64 ≤ 12.9 ± 3.99 WB = 2h @ RT & on ice, RT = 24h & on ice, F/T = 5 cycles

@ -20 & -70°C, ES = 175h @ 2-8°C, LTS = 286

days @ -20& -70°C

AI443021

930012643 Ethinyl estradiol

Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/xweighted

linear

0.002-0.500

≤ 4.73 ≤ 5.60 ± 1.74 ES = 49 days @ 2-8°C, RT = 24

h, F/T = 5 cycles, LTS = 252 days

@ -20°C

AI443016

norethindrone 0.05-25 ≤ 5.54 ≤ 6.86 ± 1.11 ES = 49 days @ 2-8°C, RT = 24

h, F/T = 6 cycles, LTS = 252 days

@ -20°C

930072941 flurbiprofen K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

75-37500 ≤ 6.83 ≤ 9.40 ± 5.25 WB = 1h @ RT & on ice, F/T = 6

cycles @ -20& -70°C, LTS = 16 days @ -20 &

92 days @ -70°C, ES = 137h

@ 2-8°C

AI443021

61







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930067272 R-methadone K3EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

5-1000 ≤ 3.85 ≤ 5.64 ± 2.27 RT = 28h, F/T = 5 cycles, LTS =

595 days @ -20°C, ES = 175h @ 2-8°C

AI443108

S-methadone ≤ 3.90 ≤ 6.16 ± 1.92

930081626 metoprolol Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.25-250 ≤ 3.44 ≤ 4.04 ± 3.85 RT = 25h @ RT & 24h on ice, ES = 83h @ 2-8°C, F/T = 5 cycles

@ -20 & -70°C, LTS = 117 days @ -20 & -70°C

AI443021

α-hydroxymetopr

olol

≤ 4.27 ≤ 4.68 ± 4.08

930059377 midazolam Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.1-100 ≤ 5.13 ≤ 3.09 ± 6.28 WB = 2h @ RT & on ice, RT = 20h, RI = 69h, F/T = 6 cycles, LTS = 766 days @ -20 & -70°C,

ES = 196h @ RT

AI443021

1-OH midazolam

0.1-50 ≤ 4.37 ≤ 3.38 ± 3.52 WB = 2h @ RT & on ice, RT = 20h, RI = 69h, F/T = 3 cycles, LTS = 766 days @ -20 & -70°C,

ES = 196h @ RT

62







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930052389 midazolam EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.1-50 ≤ 3.0 ≤ 7.2 ± 3.7 RI = 117h, RT = 24h, F/T = 4 cycles @ -20

& -70°C, ES = 142h30 min @ 4°C, LTS = 655 days @ -20°C /

269 days @ -70°C

AI443006

1-OH midazolam

≤ 2.6 ≤ 8.4 ± 6.0 RI = 117h, RT = 24h, F/T = 4 cycles @ -20

& -70°C, ES = 142h30 min @ 4°C, LTS = 655 days @ -20°C

930073585 montelukast K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

5-1000 ≤ 9.68 ≤ 3.36 ± 6.75 WB = 1h @ RT & on ice, RT = 24h @ RT & on

ice, F/T = 5 cycles on ice

@ -20 & -70°C, ES = 92h @ 2-8°C, LTS = 297

days @ -20 & -70°C

AI443021

36-hydroxy montelukast

0.5-100 ≤ 10.0 ≤ 3.62 ± 5.31 WB = 1h @ RT & on ice, RT = 24h @ RT & on

ice, F/T = 5 cycles on ice

63







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

@ -20 & -70°C, ES = 74h @ 2-8°C, LTS = 297

days @ -20 & -70°C

930073887 omeprazole Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted quadratic

1-1000 ≤ 5.40 ≤ 4.71 ± 2.17 WB = 2h @RT & on ice, RT = 24h & on ice, F/T = 5 cycles

@ -20 & -70°C, ES = 127h @ 2-8°C, LTS = 425

days @ -20 & -70°C

AI443021

5-Hydroxyomepra

zole

≤ 5.03 ≤ 6.55 ± 3.97

930079388 pravastatin Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.2-100 ≤ 3.54 ≤ 4.25 ± 3.12 WB = 45 min @ RT & on ice, F/T = 5 cycles @ -20 & -70°C, ES = 162h @ 2-8°C, LTS = 245 days @ -20 & -70°C

AI443021

pravastatin lactone

0.08-40 ≤ 8.35 ≤ 7.93 ± 4.12 WB = 45 min @ RT & on ice, F/T = 5 cycles @ -20 & -70°C, ES = 162h @ 2-8°C, LTS = 245 days

@ -20 & 250 days @ -70°C

64







(ng/mL)

Inter-Precision

Run (%CV)

Intra-Precision

Run (%CV)

Accuracy (%

Deviation)


LTS, ES)

Study No.

930057677 Peginterferon alfa-2a

(pegasys)

serum ECLA 4 parameter logistic fit with 1/y2

weighting

0.625-80 ≤ 4.51 ≤ 3.54 ± 3.25 RT = 5.25h, F/T = 5 cycles

@ -70°C , LTS = 714 days

@ -20°C, 866 days @ -70°C,

250 days @ -80°C

AI443012

930046219 ribavirin K2EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

5-5000 ≤ 3.99 ≤ 3.02 ± 1.64 RT = 24h, F/T = 5 cycles @ -20 & -70°C, ES = 152h @ 2-8°C ,

LTS = 1142 days @ -20 & -70°C

AI443012

930067270 rosuvastatin K3EDTA plasma

LC-MS/MS

1/x weighted quadratic

0.1-100 ≤ 3.87 ≤ 3.88 ± 1.76 RT = 24h, F/T = 6 cycles, ES = 114h @ 2-8°C, LTS = 86 days

@ -70°C

AI443115AI443016

930006960 sertraline Sodium heparin plasma

LC-MS/MS

1/x2

weighted linear

0.1-50 ≤ 6.51 ≤ 3.93 ± 5.01 RI = 124h, RT = 96h, F/T = 3

cycles, LTS = 1428 days@ -20°C

AI443116

Abbreviations: ECLA = electrochemiluminescence assay; RI = re-injection; WB = whole blood; RT = room temperature; F/T = freeze-thaw; LTS = long-term stability; ES = extract stability; HRAM = high resolution accurate mass spectrometry; DFP = Diisopropyl fluorophosphateBioanalytical Study Reports for Study AI443012 were not included as appendices to the CSR. The BSRs are provided as references in the body of the report and include the following: DCNs 930068781, 930069035, 930070919, and 930073834.

65

2.7.2 臨床薬理の概要 Hepatitis C BMS-790052/BMS-650032/BMS-791325 beclabuvir

1

Table of Contents

List of Tables ...................................................................................................................................................... 10

List of Figures ..................................................................................................................................................... 18

List of Abbreviations .......................................................................................................................................... 21

1 背景及び概要 ............................................................................................................................... 24

1.1 臨床薬理試験の概要 ................................................................................................................... 27

1.1.1 DCV .............................................................................................................................................. 27

1.1.2 ASV .............................................................................................................................................. 28

1.1.3 BCV .............................................................................................................................................. 28

1.2 薬物動態の概要 ........................................................................................................................... 30

1.2.1 BCV .............................................................................................................................................. 30

1.2.2 DCV/ASV/BCV FDC の各成分としての DCV、ASV 及び BCV ........................................... 31

1.2.3 特別な集団における DCV/ASV/BCV FDC の各成分の薬物動態 ......................................... 32

1.2.4 DCV/ASV/BCV FDC の各成分に及ぼす食事の影響 .............................................................. 32

1.2.5 DCV/ASV/BCV FDC の各成分に関する薬物相互作用試験 .................................................. 33

1.3 薬力学の概要 ............................................................................................................................... 34

1.4 母集団薬物動態（PPK）及び暴露-応答（E-R）解析の概要 ................................................ 34

2 個々の試験結果の要約 ............................................................................................................... 37

2.1 DCV .............................................................................................................................................. 45

2.1.1 AI444064 試験（パート 2）：メサドンと DCV 間及びブプレノルフィン／ナロキ

ソンと DCV 間の薬物相互作用を評価する第 1 相、オープンラベル試験【モジュ

ール 5.3.3.4-1】 ........................................................................................................................... 45

2.1.1.1 ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態 ................................................... 45

2.1.1.2 DCV の薬物動態 ......................................................................................................................... 48

2.1.2 AI444273 試験：健康成人を対象としたドルテグラビルと DCV の薬物相互作用

を評価する第 1 相、オープンラベル、クロスオーバー試験【モジュール 5.3.3.4-2】 ................................................................................................................................................ 48

2.1.2.1 DCV に及ぼすドルテグラビルの影響 ..................................................................................... 49

2.1.2.2 ドルテグラビルに及ぼす DCV の影響 .................................................................................... 49


2

2.2 ASV .............................................................................................................................................. 50

2.2.1 AI447038 試験（パート 2）：メサドンと ASV 間及びブプレノルフィン／ナロキ

ソンと ASV 間の薬物相互作用を評価する第 1 相、オープンラベル試験【モジュ

ール 5.3.3.4-3】 ........................................................................................................................... 50

2.2.1.1 ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態 ................................................... 51

2.2.1.2 ASV の薬物動態 .......................................................................................................................... 52

2.3 BCV、BMS-794712、BMS-948158 及び DCV/ASV/BCV FDC .............................................. 53

2.3.1 AI443001試験：健康被験者を対象としたBCVの安全性、忍容性及び薬物動態を

評価するプラセボ対照、単回投与試験【モジュール 5.3.3.1-1】 ........................................ 53

2.3.1.1 BCV 及び BMS-794712 の薬物動態 .......................................................................................... 53

2.3.1.2 ファモチジン、食事及びリトナビルの影響 ........................................................................... 60

2.3.1.3 用量比例性の評価 ....................................................................................................................... 60

2.3.2 AI443002 試験：ジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎被験者を対象とした BCV の安

全性、忍容性、薬物動態及び抗ウイルス活性を評価するプラセボ対照、単回投

与試験【モジュール 5.3.3.2-1】 ............................................................................................... 61

2.3.2.1 BCV の薬物動態 ......................................................................................................................... 61

2.3.2.2 用量比例性の評価 ....................................................................................................................... 63

2.3.2.3 BMS-794712 の薬物動態 ............................................................................................................ 63

2.3.2.4 血漿中 HCV RNA ........................................................................................................................ 66

2.3.2.5 BCV の PK-PD 関係 .................................................................................................................... 67

2.3.3 AI443003試験：健康被験者を対象としたBCVの安全性、忍容性及び薬物動態を

評価する二重盲検、プラセボ対照、反復投与試験【モジュール 5.3.3.1-2】 .................... 70

2.3.3.1 BCV 及び BMS-794712 の薬物動態 .......................................................................................... 70

2.3.3.2 用量比例性の評価 ....................................................................................................................... 75

2.3.4 AI443005試験：男性健康被験者における[14C] BCVの薬物動態及び代謝を検討す

る第 1 相試験【モジュール 5.3.3.1-3】 ................................................................................... 75

2.3.4.1 薬物動態....................................................................................................................................... 76

2.3.5 AI443006試験：米国在住の日本人及び白人健康被験者を対象としたBCVの安全

性、忍容性及び薬物動態、並びに BCV が CYP3A4 の基質であるミダゾラムの薬

物動態に及ぼす影響を評価する反復投与試験【モジュール 5.3.3.4-4】 ............................ 81

2.3.5.1 BCV 及び BMS-794712 の薬物動態 .......................................................................................... 81


3

2.3.5.2 ミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの薬物動態 ......................................................... 89

2.3.6 AI443007 試験：健康被験者を対象として BCV カプセルに対する BCV の錠剤の

バイオアベイラビリティ並びに高脂肪食及びファモチジンによる BCV の錠剤の

薬物動態への影響を評価する試験【モジュール 5.3.1.1-1】 ................................................ 91

2.3.6.1 カプセルに対する錠剤のバイオアベイラビリティ、高脂肪食及びファモチジン

の影響 .......................................................................................................................................... 91

2.3.7 AI443016 試験：女性健康被験者を対象とした DCV、ASV、BCV の併用投与が

エチニルエストラジオール／酢酸ノルエチステロン配合経口避妊薬の薬物動態

に及ぼす影響を評価する試験【モジュール 5.3.3.4-8】 ........................................................ 93

2.3.7.1 エチニルエストラジオールの薬物動態に対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ................. 93

2.3.7.2 ノルエチステロンの薬物動態に対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ................................. 94

2.3.7.3 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態解析結果.................................................. 95

2.3.8 AI443020 試験：健康被験者を対象としたプロトタイプ配合錠及び検討用配合錠

と各単味錠併用投与のバイオアベイラビリティを比較するランダム化、オープ

ンラベル、クロスオーバー試験【モジュール 5.3.1.1-4】 .................................................... 96

2.3.8.1 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの比較 .................................. 96

2.3.9 AI443021 試験：健康被験者を対象とした DCV/ASV/BCV FDC が CYP 基質（カ

フェイン、メトプロロール、モンテルカスト、フルルビプロフェン、オメプラ

ゾール及びミダゾラム）とトランスポーター基質（ジゴキシン及びプラバスタ

チン）のカクテル剤投与時の薬物動態に及ぼす影響を評価する試験【モジュー

ル 5.3.3.4-5】 ............................................................................................................................. 100

2.3.9.1 カフェインに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ............................................................... 100

2.3.9.2 メトプロロールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ....................................................... 101

2.3.9.3 α-ヒドロキシメトプロロールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ................................ 102

2.3.9.4 モンテルカストに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ....................................................... 104

2.3.9.5 36-ヒドロキシモンテルカストに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 .............................. 105

2.3.9.6 フルルビプロフェンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ............................................... 107

2.3.9.7 オメプラゾールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ....................................................... 108

2.3.9.8 5-ヒドロキシオメプラゾールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ................................ 109

2.3.9.9 ミダゾラムに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ............................................................... 111

2.3.9.10 1’-ヒドロキシミダゾラムに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ....................................... 112


4

2.3.9.11 ジゴキシンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ............................................................... 114

2.3.9.12 プラバスタチンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ....................................................... 115

2.3.9.13 プラバスタチンラクトンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響 ....................................... 116

2.3.9.14 DCV の薬物動態解析結果 ....................................................................................................... 118

2.3.9.15 ASV の薬物動態解析結果 ........................................................................................................ 119

2.3.9.16 BCV の薬物動態解析結果 ....................................................................................................... 119

2.3.9.17 BMS-794712 の薬物動態解析結果 .......................................................................................... 120

2.3.10 AI443108 試験：メサドンと DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg との薬物相互作用

及びブプレノルフィン／ナロキソンと DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg との薬

物相互作用を評価する第 1 相、オープンラベル試験【モジュール 5.3.3.4-6】 .............. 122

2.3.10.1 R-メサドン、S-メサドン及び総メサドンの薬物動態（パート 1） .................................. 122

2.3.10.2 ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及びナロキソンの薬物動態（パート

2） .............................................................................................................................................. 124

2.3.11 AI443109試験：健康被験者を対象としたBCVの絶対バイオアベイラビリティを

評価する試験【モジュール 5.3.1.1-2】 ................................................................................. 126

2.3.11.1 BCV の薬物動態 ....................................................................................................................... 126

2.3.11.2 BMS-794712 の薬物動態 .......................................................................................................... 127

2.3.12 AI443110 試験：正常な腎機能を有する被験者並びに軽度、中等度、重度腎機能

障害又は末期腎不全の透析被験者を対象とした DCV/ASV/BCV FDC の薬物動

態、安全性及び忍容性を評価するオープンラベル、反復投与試験【モジュール

5.3.3.3-1】 .................................................................................................................................. 128

2.3.12.1 DCV ............................................................................................................................................ 128

2.3.12.2 ASV ............................................................................................................................................ 132

2.3.12.3 BCV ............................................................................................................................................ 136

2.3.12.4 BMS-794712 ............................................................................................................................... 140

2.3.12.5 BMS-948158 ............................................................................................................................... 144

2.3.13 AI443111試験：健康被験者にDCV/ASV/BCV FDCを単回投与したときのDCV、

ASV 及び BCV の薬物動態に対する食事の影響を評価するオープンラベル、ラン

ダム化、クロスオーバー試験【モジュール 5.3.1.1-3】 ...................................................... 148

2.3.13.1 DCV の薬物動態 ....................................................................................................................... 149

2.3.13.2 ASV の薬物動態 ........................................................................................................................ 150


5

2.3.13.3 BCV の薬物動態 ....................................................................................................................... 151

2.3.13.4 BMS-794712 の薬物動態 .......................................................................................................... 152

2.3.14 AI443112試験：健康被験者を対象としたBCVが心電図に及ぼす影響を評価する

ランダム化、二重盲検、陽性対照、プラセボ対照、3-way クロスオーバー試験

【モジュール 5.3.4.1-1】 ......................................................................................................... 154

2.3.14.1 分析感度..................................................................................................................................... 155

2.3.14.2 QTcF に対する BCV の影響 .................................................................................................... 155

2.3.14.3 BCV、BMS-794712 及び BMS-948158 の薬物動態 .............................................................. 157

2.3.15 AI443115 試験：DCV/ASV/BCV 療法がロスバスタチンの薬物動態に及ぼす影響

を評価する試験【モジュール 5.3.3.4-7】 ............................................................................. 158

2.3.15.1 ロスバスタチンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響 ........................................... 158

2.3.15.2 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態解析結果................................................ 159

2.3.16 AI443116 試験：健康被験者を対象とした DCV/ASV/BCV の併用投与が選択的セ

ロトニン再取り込み阻害薬の薬物動態に及ぼす影響を評価する試験【モジュー

ル 5.3.3.4-9】 ............................................................................................................................. 160

2.3.16.1 エスシタロプラムに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響 ....................................... 160

2.3.16.2 セルトラリンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響 ............................................... 161

2.3.16.3 DCV に対するエスシタロプラムの影響 ............................................................................... 162

2.3.16.4 ASV に対するエスシタロプラムの影響 ................................................................................ 163

2.3.16.5 BCV に対するエスシタロプラムの影響 ................................................................................ 165

2.3.16.6 BMS-794712 に対するエスシタロプラムの影響 .................................................................. 166

3 全試験を通じての結果の比較と解析 ..................................................................................... 169

3.1 薬物動態学的特性 ..................................................................................................................... 169

3.1.1 吸収 ............................................................................................................................................ 169

3.1.1.1 DCV ............................................................................................................................................ 169

3.1.1.2 ASV ............................................................................................................................................ 171

3.1.1.3 BCV ............................................................................................................................................ 174

3.1.2 分布 ............................................................................................................................................ 177

3.1.2.1 DCV ............................................................................................................................................ 177

3.1.2.2 ASV ............................................................................................................................................ 178


6

3.1.2.3 BCV ............................................................................................................................................ 178

3.1.3 代謝 ............................................................................................................................................ 178

3.1.3.1 DCV ............................................................................................................................................ 178

3.1.3.2 ASV ............................................................................................................................................ 178

3.1.3.3 BCV ............................................................................................................................................ 178

3.1.3.4 BCV 及び BMS-794712 によるトランスポーター又は酵素活性への影響 ........................ 179

3.1.4 排泄 ............................................................................................................................................ 181

3.1.4.1 DCV ............................................................................................................................................ 181

3.1.4.2 ASV ............................................................................................................................................ 181

3.1.4.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 181

3.2 DCV/ASV/BCV FDC 成分（DCV、ASV 及び BCV）の薬物動態に及ぼす内因性要

因の影響..................................................................................................................................... 182

3.2.1 年齢 ............................................................................................................................................ 186

3.2.1.1 DCV ............................................................................................................................................ 186

3.2.1.2 ASV ............................................................................................................................................ 186

3.2.1.3 BCV ............................................................................................................................................ 187

3.2.2 性別 ............................................................................................................................................ 187

3.2.2.1 DCV ............................................................................................................................................ 187

3.2.2.2 ASV ............................................................................................................................................ 187

3.2.2.3 BCV ............................................................................................................................................ 188

3.2.3 人種 ............................................................................................................................................ 188

3.2.3.1 DCV ............................................................................................................................................ 188

3.2.3.2 ASV ............................................................................................................................................ 189

3.2.3.3 BCV ............................................................................................................................................ 189

3.2.4 体重 ............................................................................................................................................ 191

3.2.4.1 DCV ............................................................................................................................................ 191

3.2.4.2 ASV ............................................................................................................................................ 191

3.2.4.3 BCV ............................................................................................................................................ 191

3.2.5 腎機能障害................................................................................................................................. 192


7

3.2.5.1 DCV ............................................................................................................................................ 192

3.2.5.2 ASV ............................................................................................................................................ 192

3.2.5.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 193

3.2.6 肝機能障害................................................................................................................................. 196

3.2.6.1 DCV ............................................................................................................................................ 196

3.2.6.2 ASV ............................................................................................................................................ 197

3.2.6.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 198

3.2.7 HCV 感染被験者における薬物動態 ....................................................................................... 201

3.2.7.1 DCV ............................................................................................................................................ 201

3.2.7.2 ASV ............................................................................................................................................ 203

3.2.7.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 205

3.2.8 その他の要因 ............................................................................................................................. 208

3.2.8.1 BCV の代謝に及ぼす CYP3A の遺伝子多型の影響 ............................................................. 209

3.3 DCV/ASV/BCV FDC の成分の薬物動態に対する外因性要因の影響 ................................ 209

3.3.1 食事 ............................................................................................................................................ 209

3.3.1.1 DCV ............................................................................................................................................ 209

3.3.1.2 ASV ............................................................................................................................................ 210

3.3.1.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 210

3.3.2 薬物相互作用－単味錠又はDCV/ASV/BCV FDCとして投与されたDCV、ASV及

び BCV の薬物動態に併用薬が及ぼす影響 ........................................................................... 210

3.3.2.1 DCV ............................................................................................................................................ 211

3.3.2.2 ASV ............................................................................................................................................ 211

3.3.2.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 212

3.3.3 薬物相互作用－DCV、ASV 及び BCV の単味錠、及び DCV/ASV/BCV FDC の成

分としての併用薬の薬物動態への影響 ................................................................................. 217

3.3.3.1 DCV ............................................................................................................................................ 217

3.3.3.2 ASV ............................................................................................................................................ 218

3.3.3.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 219

3.3.3.4 DCV/ASV/BCV FDC ................................................................................................................. 220


8

3.4 各試験の薬物動態パラメータの解析 ..................................................................................... 224

3.4.1 健康被験者における薬物動態 ................................................................................................. 224

3.4.1.1 DCV ............................................................................................................................................ 224

3.4.1.2 ASV ............................................................................................................................................ 226

3.4.1.3 BCV 及び BMS-794712 ............................................................................................................. 228

3.4.2 用量比例性................................................................................................................................. 238

3.4.2.1 DCV ............................................................................................................................................ 238

3.4.2.2 ASV ............................................................................................................................................ 238

3.4.2.3 BCV ............................................................................................................................................ 238

3.4.3 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態における変動 ........................................ 241

3.4.3.1 被験者内変動 ............................................................................................................................. 241

3.4.3.2 被験者間変動 ............................................................................................................................. 243

3.5 薬力学データ ............................................................................................................................. 245

3.5.1 高ビリルビン血症 ..................................................................................................................... 245

3.5.2 日本人における BCV の QT 間隔延長リスクの評価 ........................................................... 246

3.5.3 HCV RNA ................................................................................................................................... 246

3.6 母集団薬物動態 ......................................................................................................................... 247

3.6.1 DCV ............................................................................................................................................ 251

3.6.2 ASV ............................................................................................................................................ 254

3.6.3 BCV ............................................................................................................................................ 258

3.7 有効性に関する E-R 解析 ........................................................................................................ 262

3.8 安全性に関する E-R 解析 ........................................................................................................ 268

3.8.1 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ..................................................................... 270

3.8.2 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ......................................................... 275

3.8.3 総ビリルビン（Tbili） ............................................................................................................. 276

3.9 発熱及び好酸球増加症の安全性評価 ..................................................................................... 278

3.9.1 発熱 ............................................................................................................................................ 278

3.9.2 好酸球増加症 ............................................................................................................................. 279

3.10 用量設定根拠 ............................................................................................................................. 280


9

3.10.1 DCV ............................................................................................................................................ 280

3.10.2 ASV ............................................................................................................................................ 282

3.10.3 BCV ............................................................................................................................................ 283

3.11 生体試料中薬物濃度測定法 ..................................................................................................... 285

4 特別な試験................................................................................................................................. 285

5 概要と結論................................................................................................................................. 285

5.1 薬物動態..................................................................................................................................... 285

5.2 薬力学 ........................................................................................................................................ 287

5.3 PPK 解析及び E-R 解析 ............................................................................................................ 288

5.3.1 PPK 解析 .................................................................................................................................... 288

5.3.2 E-R 解析 ..................................................................................................................................... 289

5.3.2.1 有効性に関する E-R 解析 ........................................................................................................ 289

5.3.2.2 安全性に関する E-R 解析 ........................................................................................................ 290

5.4 用量・用法................................................................................................................................. 290

6 参考文献..................................................................................................................................... 292

7 Appendix ..................................................................................................................................... 293


10

List of Tables

Table 1.1.1-1: DCV の臨床薬理試験 ...................................................................................................... 28

Table 1.1.2-1: ASV の臨床薬理試験 ....................................................................................................... 28

Table 1.1.3-1: BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理試験及び第 2/3 相試験 .......................... 29

Table 2-1: DCV の臨床薬理試験 ...................................................................................................... 38

Table 2-2: ASV の臨床薬理試験 ....................................................................................................... 39

Table 2-3: BCV の臨床薬理試験及び生物薬剤学試験 ................................................................... 40

Table 2.1.1.1-1: 用量調整済み（8 mg）のブプレノルフィンの薬物動態パラメータの統計

解析 .................................................................................................................................... 46

Table 2.1.1.1-2: 用量調整済み（8 mg）のノルブプレノルフィンの薬物動態パラメータの

統計解析 ............................................................................................................................ 46


解析 .................................................................................................................................... 47


統計解析 ............................................................................................................................ 47

Table 2.1.1.2-1: 過去の DCV の薬物動態パラメータとの比較.............................................................. 48

Table 2.1.2.1-1: ドルテグラビル併用時と非併用時の DCV の薬物動態パラメータの統計学

的比較 ................................................................................................................................ 49

Table 2.1.2.2-1: DCV 併用時と非併用時のドルテグラビルの薬物動態パラメータの統計学

的比較 ................................................................................................................................ 50

Table 2.2.1.1-1: 用量調整済み（ブプレノルフィン 8 mg に調整）のブプレノルフィンの薬

物動態パラメータの統計解析 ........................................................................................ 51

Table 2.2.1.1-2: 用量調整済み（ブプレノルフィン 8 mg に調整）のノルブプレノルフィン

の薬物動態パラメータの統計解析 ................................................................................ 51

Table 2.2.1.2-1: 過去の ASV の薬物動態パラメータとの比較 .............................................................. 52

Table 2.3.1.1-1: BCV の薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................................... 56

Table 2.3.1.1-2: BCV のその他の薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................... 57

Table 2.3.1.1-3: BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量 ..................................................... 58

Table 2.3.1.1-4: BMS-794712 のその他の薬物動態パラメータの要約統計量 ..................................... 59

Table 2.3.1.3-1: パワーモデルによる BCV の薬物動態パラメータの用量比例性の評価 .................. 60



11

Table 2.3.2.2-1: パワーモデルによる BCV の薬物動態パラメータ ...................................................... 63


Table 2.3.2.4-1: BCV 単回投与時の HCV RNA（log10）の減少量 ........................................................ 66

Table 2.3.2.5-1: HCV（log10）の最大減少量と対数変換した薬物動態パラメータのピアソ

ン相関係数 ........................................................................................................................ 68

Table 2.3.2.5-2: HCV RNA（log10）の減少速度と対数変換した薬物動態パラメータのピア

ソン相関係数 .................................................................................................................... 69


Table 2.3.3.1-2: その他の BCV の薬物動態パラメータの要約統計量 .................................................. 73


Table 2.3.3.2-1: パワーモデルによる 14 日目の BCV 暴露量の用量比例性 ........................................ 75



Table 2.3.4.1-3: 総放射能の薬物動態パラメータの要約統計量 ............................................................ 78

Table 2.3.4.1-4: グループ 1 における総放射能の尿及び糞便中回収率の要約統計量 ........................ 79

Table 2.3.4.1-5: グループ 2 における総放射能の尿及び糞便中回収率の要約統計量 ........................ 80

Table 2.3.4.1-6: 総放射能の胆汁中回収率の要約統計量（グループ 2 のみ） .................................... 80

Table 2.3.5.1-1: 日本人被験者及び白人被験者における BCV の薬物動態パラメータ ...................... 82

Table 2.3.5.1-2: 定常状態における BCV の薬物動態パラメータの統計解析結果 .............................. 84

Table 2.3.5.1-3: 日本人被験者及び白人被験者における BMS-794712 の薬物動態パラメータ

............................................................................................................................................ 86

Table 2.3.5.1-4: 定常状態における BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析結果 ................ 87

Table 2.3.5.1-5: BCV の薬物動態パラメータの用量比例性評価 ........................................................... 89

Table 2.3.5.2-1: ミダゾラムの薬物動態パラメータの統計解析結果（日本人被験者と白人

被験者の統合解析） ........................................................................................................ 90

Table 2.3.6.1-1: BCV の薬物動態パラメータの統計解析 ....................................................................... 92

Table 2.3.6.1-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析 ......................................................... 92

Table 2.3.7.1-1: エチニルエストラジオールの統計解析結果 ................................................................ 94

Table 2.3.7.2-1: ノルエチステロンの統計解析結果 ................................................................................ 95

Table 2.3.8.1-1: DCV の統計解析 – プロトタイプ配合錠と単味錠との比較 ..................................... 97


12

Table 2.3.8.1-2: DCV の統計解析 – 検討用配合錠とプロトタイプ配合錠及び単味錠との比

較........................................................................................................................................ 97

Table 2.3.8.1-3: ASV の統計解析 – プロトタイプ配合錠と単味錠との比較 ..................................... 98

Table 2.3.8.1-4: ASV の統計解析 – 検討用配合錠とプロトタイプ配合錠及び単味錠との比

較........................................................................................................................................ 98

Table 2.3.8.1-5: BCV の統計解析 – プロトタイプ配合錠と単味錠との比較 ..................................... 99

Table 2.3.8.1-6: BCV の統計解析 – 検討用配合錠とプロトタイプ配合錠及び単味錠との比

較........................................................................................................................................ 99

Table 2.3.9.1-1: カフェインの統計解析結果 .......................................................................................... 101

Table 2.3.9.2-1: メトプロロールの統計解析結果 .................................................................................. 102

Table 2.3.9.3-1: α-ヒドロキシメトプロロールの統計解析結果........................................................... 103

Table 2.3.9.4-1: モンテルカストの統計解析結果 .................................................................................. 105

Table 2.3.9.5-1: 36-ヒドロキシモンテルカストの統計解析結果 ......................................................... 106

Table 2.3.9.6-1: フルルビプロフェンの統計解析結果 .......................................................................... 108

Table 2.3.9.7-1: オメプラゾールの統計解析結果 .................................................................................. 109

Table 2.3.9.8-1: 5-ヒドロキシオメプラゾールの統計解析結果 ........................................................... 110

Table 2.3.9.9-1: ミダゾラムの統計解析結果 .......................................................................................... 111

Table 2.3.9.10-1: 1’-ヒドロキシミダゾラムの統計解析結果 ................................................................. 113

Table 2.3.9.11-1: ジゴキシンの統計解析結果 .......................................................................................... 115

Table 2.3.9.12-1: プラバスタチンの統計解析結果 .................................................................................. 116

Table 2.3.9.13-1: プラバスタチンラクトンの統計解析結果 .................................................................. 117

Table 2.3.9.14-1: DCV の薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................................ 118

Table 2.3.9.15-1: ASV の薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................................. 119

Table 2.3.9.16-1: BCV の薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................................. 120

Table 2.3.9.17-1: BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量 ................................................... 121

Table 2.3.10.1-1: 用量調整済み（ 40 mg ）の R-メサドンの薬物動態パラメータに

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg が及ぼす影響を評価する統計解析 .................. 123

Table 2.3.10.1-2: 用量調整済み（ 40 mg ）の S- メサドンの薬物動態パラメータに



13

Table 2.3.10.1-3: 用量調整済み（ 40 mg ）の総メサドンの薬物動態パラメータに


Table 2.3.10.2-1: 用量調整済み（8 mg）のブプレノルフィンの薬物動態パラメータに


Table 2.3.10.2-2: 用量調整済み（8 mg）のノルブプレノルフィンの薬物動態パラメータに


Table 2.3.11.1-1: BCV の絶対バイオアベイラビリティの統計解析（F） ........................................... 126

Table 2.3.11.1-2: BCV（処置 A）及び[13C] BCV（処置 B）の薬物動態パラメータの要約 ............. 127

Table 2.3.11.2-1: BMS-794712（処置 A）及び[13C] BMS-794712（処置 B）の薬物動態パラメ

ータの要約 ...................................................................................................................... 127

Table 2.3.12.1-1: DCV の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するため

の、eGFR 及びCrCl の統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群を除く）

.......................................................................................................................................... 129

Table 2.3.12.1-2: DCV の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量 ................................ 130

Table 2.3.12.1-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における DCV の薬物動態パラメータ

の予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く） ...................................................... 131

Table 2.3.12.1-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における DCV 薬物

動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI .............................................................. 132

Table 2.3.12.2-1: ASV の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するため

の、eGFR 及びCrCl による統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群を除

く） .................................................................................................................................. 133

Table 2.3.12.2-2: ASV の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量 ................................. 134

Table 2.3.12.2-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における ASV の薬物動態パラメータ


Table 2.3.12.2-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における ASV 薬物


Table 2.3.12.3-1: BCV の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するため

の、eGFR 及びCrCl による統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群を除

く） .................................................................................................................................. 137

Table 2.3.12.3-2: BCV の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量 ................................. 138

Table 2.3.12.3-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における BCV の薬物動態パラメータ



14

Table 2.3.12.3-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における BCV 薬物


Table 2.3.12.4-1: BMS-794712 の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定する

ための、eGFR 及びCrClによる統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群

を除く） .......................................................................................................................... 141

Table 2.3.12.4-2: BMS-794712 の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量 ................... 142

Table 2.3.12.4-3: CrClの回帰分析からの各腎機能障害におけるBMS-794712の薬物動態パラ

メータの予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く） .......................................... 143

Table 2.3.12.4-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における BMS-794712 の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI ..................................... 144


ための、eGFR 及びCrClによる統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群

を除く） .......................................................................................................................... 145

Table 2.3.12.5-2: BMS-948158 の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量 ................... 146

Table 2.3.12.5-3: CrClの回帰分析からの各腎機能障害におけるBMS-948158の薬物動態パラ

メータの予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く） .......................................... 147

Table 2.3.12.5-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における BMS-948158 の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI ..................................... 148

Table 2.3.13.1-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の DCV の薬物動態パラメータに対する食事の

影響を評価するための統計解析 .................................................................................. 150

Table 2.3.13.2-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の ASV の薬物動態パラメータに対する食事の

影響を評価するための統計解析 .................................................................................. 151

Table 2.3.13.3-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BCV の薬物動態パラメータに対する食事の

影響を評価するための統計解析 .................................................................................. 152

Table 2.3.13.4-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BMS-794712 の薬物動態パラメータに対する

食事の影響を評価するための統計解析 ...................................................................... 153

Table 2.3.14.1-1: モキシフロキサシンとプラセボ投与後 3 日目の ΔΔQTcF の感度分析結果 .......... 155

Table 2.3.14.3-1: 3 日目の BCV の薬物動態パラメータ ......................................................................... 157

Table 2.3.15.1-1: ロスバスタチンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響の統計解析結

果...................................................................................................................................... 159

Table 2.3.15.2-1: DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量 ......... 159


15

Table 2.3.16.1-1: エスシタロプラムに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響の統計解析

結果 .................................................................................................................................. 161

Table 2.3.16.2-1: セルトラリンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響の統計解析結果 ........ 162

Table 2.3.16.3-1: DCV に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート 1） .............. 163

Table 2.3.16.3-2: DCV に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2） ...................... 163

Table 2.3.16.4-1: ASV に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート 1） .............. 164

Table 2.3.16.4-2: ASV に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2） ...................... 165

Table 2.3.16.5-1: BCV に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート 1） .............. 166

Table 2.3.16.5-2: BCV に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2） ...................... 166

Table 2.3.16.6-1: BMS-794712 に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート

1） .................................................................................................................................... 167

Table 2.3.16.6-2: BMS-794712 に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2） ........ 168

Table 3.1.1.1-1: 健康被験者に DCV を空腹時投与したときの PK パラメータの要約統計量 ........ 170

Table 3.1.1.1-2: 健康被験者に DCV を食後投与したときの PK パラメータの要約統計量 ............. 171

Table 3.1.1.2-1: 健康被験者に ASV を空腹時投与したときの PK パラメータの要約統計量 ......... 173

Table 3.1.1.2-2: 健康被験者に ASV を食後投与したときの PK パラメータの要約統計量 ............. 174

Table 3.1.1.3-1: 健康被験者に BCV を空腹時投与したときの PK パラメータの要約統計量 ......... 176

Table 3.1.1.3-2: 健康被験者に BCV を食後投与したときの PK パラメータの要約統計量 ............. 177

Table 3.2.2.3-1: 健康被験者における BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータに及ぼ

す性別（女性 vs. 男性）の影響 ................................................................................. 188

Table 3.2.3.3-1: BCV の薬物動態パラメータに及ぼす人種の影響 – 調整済み幾何平均値比

及び 90%CI ..................................................................................................................... 190

Table 3.2.3.3-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータに及ぼす人種の影響 – 調整済み幾何

平均値比及び 90%CI ..................................................................................................... 191

Table 3.2.5.3-1: AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群の各薬剤の Cavg 及び

各条件下での Cavg の要約統計量 ............................................................................... 194

Table 3.2.5.3-2: AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群及び重度腎機能障害患

者（CrCl = 15 mL/min）における各薬剤の推定Cavgから算出されたSVR12達成割合の予測値及び 95%信頼区間 .......................................................................... 195

Table 3.2.6.1-1: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での DCV の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6）.................................. 197


16

Table 3.2.6.2-1: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での ASV の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6） .................................. 198

Table 3.2.6.3-1: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での BCV の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6） .................................. 200

Table 3.2.6.3-2: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での BMS-794712 の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6） .................... 200

Table 3.2.7.1-1: HCV 感染被験者における用法別の DCV の PK パラメータ ................................... 202

Table 3.2.7.1-2: HCV 感染被験者と健康被験者の DCV 暴露量の比較 – 調整済み幾何平均

値比及び 90%CI ............................................................................................................. 203

Table 3.2.7.2-1: HCV 感染被験者における ASV の PK パラメータ ................................................... 204

Table 3.2.7.2-2: HCV 感染被験者と健康被験者の ASV 暴露量の比較 – 調整済み幾何平均

値比及び 90%CI ............................................................................................................. 205

Table 3.2.7.3-1: HCV 感染被験者における製剤別及び用量別の BCV PK パラメータ .................... 206

Table 3.2.7.3-2: HCV 感染被験者における製剤別及び用量別の BMS-794712 PK パラメータ ....... 207

Table 3.3.2.3-1: BCV の薬物動態パラメータに対する DCV と ASV の併用の影響－調整済

み幾何平均値比及び 90%信頼区間.............................................................................. 216

Table 3.3.2.3-2: BCV 投与後の BMS-794712 の薬物動態パラメータに対する DCV と ASVの併用の影響－調整済み幾何平均値比及び 90%信頼区間 ...................................... 216

Table 3.3.3.3-1: BCV の DCV 及び ASV の薬物動態パラメータに対する影響 – 調整済み幾

何学平均値比及び 90%信頼区間 ................................................................................. 220

Table 3.4.1.1-1: 健康被験者における DCV の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及

び使用条件別） .............................................................................................................. 225

Table 3.4.1.2-1: 健康被験者における ASV の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及

び使用条件別） .............................................................................................................. 227

Table 3.4.1.3-1: 健康被験者における BCV の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及

び使用条件別） .............................................................................................................. 229

Table 3.4.1.3-2: 健康被験者における BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量（剤

形別及び使用条件別） .................................................................................................. 233

Table 3.4.2.3-1: BCV 暴露量の用量比例性評価– 単回及び反復投与 ................................................. 239

Table 3.4.3.1-1: 健康被験者における DCV の被験者内変動の評価 .................................................... 241

Table 3.4.3.1-2: 健康被験者における ASV の被験者内変動の評価 .................................................... 241

Table 3.4.3.1-3: 健康被験者における BCV の被験者内変動の評価 .................................................... 242


17

Table 3.4.3.1-4: 健康被験者における BMS-794712 の被験者内変動の評価 ...................................... 243

Table 3.4.3.2-1: 健康被験者における DCV の被験者間変動の評価 .................................................... 243

Table 3.4.3.2-2: 健康被験者における ASV の被験者間変動の評価 .................................................... 244

Table 3.4.3.2-3: 健康被験者及び HCV 感染被験者における BCV の被験者間変動の評価 .............. 244

Table 3.4.3.2-4: 健康被験者及び HCV 感染被験者における BMS-794712 の被験者間変動の

評価 .................................................................................................................................. 245

Table 3.6-1: PPK 解析で検討した共変量 ......................................................................................... 249

Table 3.6-2: 更新後の解析のベースモデルで新たに追加された共変量 ...................................... 251

Table 3.7-1: 最終モデルでの SVR12 予測達成割合 ........................................................................ 265

Table 3.8-1: 肝機能検査値異常、ベースライン特性及び暴露量の概要 ...................................... 270

Table 3.8.1-1: Grade 3 及び 4 の ALT 値異常の発現割合：体重及び人種別................................... 271

Table 3.8.1-2: 各共変量における Grade 3 又は 4 の ALT 値異常発現割合の推定値 ...................... 274

Table 3.10.1-1: 定常状態における DCV の薬物動態パラメータ（AI443014 試験、グループ 1～4） .............................................................................................................................. 281


18

List of Figures

Figure 2.3.1.1-1: BCV 10～900 mg を単回経口投与したときの BCV の血漿中濃度-時間曲線

［平均値（+SD）］ ........................................................................................................ 54

Figure 2.3.1.1-2: BCV 10～900 mg を単回経口投与したときの BMS-794712 の血漿中濃度-時間曲線［平均値（+SD）］ ............................................................................................ 55

Figure 2.3.2.1-1: BCV の血漿中濃度-時間曲線［平均値（SD）、用量別］（対数尺度）................. 61

Figure 2.3.2.3-1: BMS-794712 の血漿中濃度-時間曲線（平均値、用量別） ........................................ 64

Figure 2.3.2.5-1: HCV RNA（log10）のベースラインからの最大減少量と BCV の AUC(INF)の散布図 ............................................................................................................................ 67

Figure 2.3.2.5-2: HCV RNA（log10）の減少速度と BCV の AUC(INF)の散布図 .................................. 69

Figure 2.3.3.1-1: 1 日目及び 14 日目の BCV の血漿中濃度-時間曲線［平均値（+SD）、用量

別］ .................................................................................................................................... 71

Figure 2.3.14.2-1: 3 日目における QTcF 間隔のベースラインからの変化量の平均差（BCV vs. プラセボ）及び 90%CI ................................................................................................. 156

Figure 2.3.14.2-2: BCV の血漿中濃度と 3 日目の ΔΔQTcF との相関図（平均予測値及び

90%CI） .......................................................................................................................... 157

Figure 3.2-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の DCV の薬物動態に及ぼす内因性要因の影響

を示す AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%CI のフォレストプロット

（対数スケール） .......................................................................................................... 183

Figure 3.2-2: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の ASV の薬物動態に及ぼす内因性要因の影響


（対数スケール） .......................................................................................................... 184

Figure 3.2-3: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BCV の薬物動態に及ぼす内因性要因の影響


（対数スケール） .......................................................................................................... 185

Figure 3.2-4: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BMS-794712 の薬物動態に及ぼす内因性要因

の影響を示す AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%CI のフォレストプ

ロット（対数スケール） .............................................................................................. 186

Figure 3.3.2.3-1: AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%信頼区間のフォレストプロット

－併用薬が BCV の薬物動態に及ぼす影響（対数スケール） ................................ 213

Figure 3.3.2.3-2: AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%信頼区間のフォレストプロット

－併用薬が BMS-794712 の薬物動態に及ぼす影響（対数スケール） .................. 214


19

Figure 3.3.3.4-1: DCV/ASV/BCV FDC＋BCV 錠の併用薬剤の薬物動態への影響 – AUC 及び

Cmax の幾何平均値比及び 90%信頼区間のフォレストプロット（対数スケ

ール） .............................................................................................................................. 221

Figure 3.4.2.3-1: BCV AUC(INF)の用量比例性プロット‐単回投与、10-900 mg .............................. 239

Figure 3.4.2.3-2: BCV AUC(TAU)の用量比例性プロット‐投与 14 日目、10-300 mg ...................... 240

Figure 3.4.2.3-3: BCV AUC(TAU)の用量比例性プロット‐投与 15 又は 16 日目、75-300 mg ........ 240

Figure 3.6.1-1: 更新後の最終モデルにおける DCV の薬物動態パラメータに及ぼす共変量

の影響 .............................................................................................................................. 252

Figure 3.6.1-2: 更新後（Updated）及びオリジナル（Previous）解析の最終モデルにおける

DCV の AUCss（Daily）に及ぼす共変量の影響 ....................................................... 253

Figure 3.6.2-1: 更新後の最終モデルにおける ASV の薬物動態パラメータに及ぼす共変量

の影響 .............................................................................................................................. 256


ASV の AUCss（Daily）に及ぼす共変量の影響........................................................ 258

Figure 3.6.3-1: 更新後の最終モデルにおける BCV の薬物動態パラメータに及ぼす共変量

の影響 .............................................................................................................................. 260


BCV の AUCss（Daily）に及ぼす共変量の影響 ....................................................... 261

Figure 3.7-1: 最終モデルに基づく SVR12 達成割合のオッズ比に対する共変量の影響 ............ 264

Figure 3.7-2: ジェノタイプ並びにジェノタイプ 1a の被験者における NS5A-Q30 耐性変

異の有無による SVR12 達成割合への影響 ................................................................ 267

Figure 3.7-3: pegIFN 前治療無効経験の有無による SVR12 達成割合への影響 ........................... 268

Figure 3.8.1-1: Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の最終モデルの Visual Predictive Check：体重

及び人種別 ...................................................................................................................... 272

Figure 3.8.1-2: 非アジア人及びアジア人被験者の ASV 暴露による Grade 3 又は 4 の ALT値異常の Visual Predictive Check .................................................................................. 273

Figure 3.8.2-1: ASV 暴露量（Cavgss）と Grade 3 及び 4 の AST 値異常発現の有無：人種

別...................................................................................................................................... 275

Figure 3.8.3-1: Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常に関する最終モデルの Visual Predictive Check：ASV 暴露量、線維化スコア及び人種別 ...................................... 277

Figure 3.9.1-1: DCV、ASV 及び BCV の暴露量のボックスプロット：発熱の有無及び人種

別...................................................................................................................................... 279


20

Figure 3.9.2-1: DCV、ASV 及び BCV の暴露量のボックスプロット：好酸球増加症の有無

及び人種別 ...................................................................................................................... 280

Figure 3.10.3-1: BCV 75 mg 1 日 2 回及び 150 mg 1 日 2 回投与における推定 Cavgss のボッ

クスプロット .................................................................................................................. 284


21

List of Abbreviations


ADME absorption, distribution, metabolism, excretion 吸収、分布、代謝及び排泄

AE adverse event 有害事象

ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

ASV asunaprevir; BMS-650032 アスナプレビル

ATV Atazanavir アタザナビル

AUC area under the plasma concentration-time curve 血漿中濃度時間曲線下面積

AUC(INF) area under the plasma concentration-time curve from time zero extrapolated to infinite time

投与 0 時間から無限時間までの血漿中濃度

時間曲線下面積

AUC(TAU) area under the plasma concentration-time curve from time zero to the time of the last quantifiable concentration

1 投与間隔の血漿中濃度時間曲線下面積

BA bioavailability バイオアベイラビリティ

BCRP breast cancer resistance protein 乳癌耐性蛋白

BCS Biopharmaceutics Classification System 生物薬剤学分類システム

BCV beclabuvir; BMS-791325 ベクラブビル塩酸塩

BID twice-daily 1 日 2 回

BMS Bristol-Myers Squibb ブリストル・マイヤーズスクイブ社

BSEP bile salt export pump 胆汁酸トランスポーター

Cavgss average concentration at steady-state 定常状態平均血漿中濃度


CL/F apparent oral clearance 経口クリアランス

Cmax maximum concentration 最高血漿中濃度

Cmin minimal concentration トラフ濃度

CrCl creatinine clearance クレアチニンクリアランス

CV coefficient of variation 変動係数

CYP cytochrome P450 チトクローム P450

DAA direct-acting antiviral 直接作用型抗ウイルス薬

DCV daclatasvir; BMS-790052 ダクラタスビル塩酸塩

DDI drug-drug interaction 薬物相互作用


22


DTG Dolutegravir ドルテグラビル

EC50 50% effective concentration 50%有効濃度

ECG electrocardiogram 心電図

EE ethinyl estradiol エチニルエストラジオール

E-R exposure-response 暴露 - 応答

ESRD end stage renal disease 末期腎不全

FAM famotidine ファモチジン

FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局

FDC fixed-dose combination 固定用量配合錠

GMR geometric mean ratio 幾何平均値比

GT Genotype ジェノタイプ


HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス

IC50 concentration of an inhibitor where the response is reduced by half 50%阻害濃度

INF interferon インターフェロン

IV Intravenous 静脈内

MAD multiple ascending dose 反復投与

MDZ midazolam ミダゾラム

MRP multidrug resistance protein 多剤耐性蛋白

NS3 nonstructural protein 3 非構造蛋白 3

NS5A nonstructural protein 5A 非構造蛋白 5A

NS5B nonstructural protein 5B 非構造蛋白 5B

NTCP sodium-taurocholate cotransporting polypeptide

ナトリウム-タウロコール酸共輸送ポリペプ

チド

OATP organic anion transporting polypeptide 有機アニオントランスポーター

OCT organic cation transporter 有機カチオントランスポーター

P-gp P-glycoprotein P 糖蛋白

PK/VK Pharmacokinetis/Viral Kinetics -

PPI proton pump inhibitor プロトンポンプ阻害薬

PPK population pharmacokinetics 母集団薬物動態

QD once-daily 1 日 1 回

RBV Ribavirin リバビリン


23


RSE relative standard error 相対標準誤差

RTV Ritonavir リトナビル

SAD single ascending dose 単回投与

SSRI selective serotonin reuptake inhibitor 選択的セロトニン再取り込み阻害薬

SVR12 sustained virologic response at follow-up week 12 -

Tbili total bilirubin 総ビリルビン

T-HALF half life 消失半減期

Tmax time to maximum observed concentration 最高血漿中濃度到達時間

UGT uridine diphosphate glucuronosyltransferase UDP グルクロン酸転移酵素

V/F apparent volume of distribution 分布容積

Vc/F apparent distribution volume of the central compartment 中心コンパートメントの分布容積

Vp/F apparent distribution volume of peripheral compartment 末梢コンパートメントの分布容積


24

1 背景及び概要

ベクラブビル塩酸塩（以下、ベクラブビル、BCV；BMS-791325）は C 型肝炎ウイルス（HCV）非

構造蛋白 5B（NS5B）ポリメラーゼを阻害し、NS5B によるウイルスリボ核酸（RNA）の複製を阻害

する非核酸系 thumb site 1阻害薬である。HCV NS5BはウイルスRNA合成に関与するリボ核酸（RNA）

依存性 RNA ポリメラーゼであり、したがってウイルス複製に必須である。BCV は、C 型肝炎ウイ

ルス（HCV）治療用にブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）社が開発した直接作用型抗ウイ

ルス薬（DAA）のダクラタスビル塩酸塩［以下、ダクラタスビル、DCV；BMS-790052；HCV 非構

造蛋白 5A（NS5A）複製複合体阻害薬］及びアスナプレビル［ASV；BMS-650032；HCV 非構造蛋

白 3（NS3）プロテアーゼ阻害薬］を有効成分とする配合剤として開発した。DCV 及び ASV の開発

試験に関する情報は、国内における初回の医薬品製造販売承認申請（以下、DCV/ASV療法の初回申

請とする）（2013 年 10 月申請）時に提出した各薬剤の「臨床薬理の概要」（DCV モジュール 2.7.2

及び ASV モジュール 2.7.2）に記載されている。

DCV、ASV 及び BCV による 3 剤併用療法（以下、DCV/ASV/BCV 療法）の検討を行った。

DCV/ASV/BCV 療法では、DCV、ASV 及び BCV を有効成分とした即放性の DCV/ASV/BCV 固定用

量配合（FDC）錠（以下、DCV/ASV/BCV FDC）を 1 日 2 回食後に経口投与するよう開発された。

第 3 相試験で使用した DCV/ASV/BCV FDC（第 3 相用 FDC）は一錠当たりにダクラタスビル塩酸塩

をダクラタスビル（フリー体）として 30 mg、アスナプレビルを 200 mg 及びベクラブビル塩酸塩を

ベクラブビル（フリー体）として 75 mg 含有する。また、国内では HCV 感染患者の大半を占める高

齢者が服用しやすいものにするために、第 3 相用 FDC の各成分の半量を含有した小型の

DCV/ASV/BCV FDC（以下、小型化 FDC）を市販用製剤として開発した。第 3 相用 FDC と

の市販用製剤である小型化 FDC 間の溶出試験から、両製剤の溶出挙動は同等であることが示され、

第 3 相用 FDC と市販用製剤の生物学的同等性が確認されている。DCV、ASV、BCV 及び

DCV/ASV/BCV FDC の処方開発に関する情報は、それぞれの「生物薬剤学及び関連する分析法の概

要」に記載されている（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.1 及び ASV モジュ

ール 2.7.1）。

本モジュールでは、BMS が実施した BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理学試験及び関連する

解析で得られた、ヒトでの薬物動態（PK）、薬力学（PD）及び暴露-応答（E-R）解析に関する情報

を記載する。DCV 及び ASV については、それぞれの単味錠の初回申請時資料であるモジュール

2.7.2「臨床薬理の概要」（以下、DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2 及び ASV

モジュール 2.7.2）を提出後に入手可能となった臨床薬理学情報についても記載する。

本モジュールに記載する BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC のヒト臨床 PK/PD プロファイルは、16 の第

1 相試験並びに 5 つの第 2 相及び第 3 相試験の結果に基づいている。第 1 相試験のうち 13 試験は健

康被験者を対象として実施された。残りの 3 試験は HCV 感染患者（AI443002 試験）、腎機能障害

患者（AI443110 試験）、又はメサドンもしくはブプレノルフィンを一定用量で治療中の患者


25

（AI443108 試験）を対象として実施された。以上、BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理試験

には Table 1.1.3-1 に記載した試験が含まれ、以下の検討を行った。

• 健康被験者（AI443001 試験及び AI443003 試験）及び C 型慢性肝炎被験者（AI443002 試験）に

単回又は反復経口投与した際の BCV の忍容性及び PK プロファイル。 • 白人及び日本人健康被験者に反復経口投与した際の BCV の安全性、忍容性及び PK プロファイ

ル並びに定常状態の BCV がミダゾラムを単回投与した際の PK に及ぼす影響（AI443006 試験）。 • BCV の臨床試験で使用された錠剤の相対バイオアベイラビリティ及び絶対バイオアベイラビリ

ティ（AI443007 試験、AI443109 試験）。 • BCV の吸収、分布、代謝及び排泄経路（AI443005 試験）。 • 対象患者集団で想定される暴露量を超える用量での BCV の QTc 間隔延長リスクの評価

（AI443112 試験）。 • BCV 又は DCV/ASV/BCV 療法における各成分の PK に及ぼす併用薬（BCV との相互作用の可能

性を有する薬剤並びに対象集団で併用されることの多い薬剤）の影響（AI443001 試験、

AI443007 試験、AI443116 試験）。 • 対象集団で併用されることの多い薬剤の PK に及ぼす DCV/ASV/BCV FDC の影響（AI443016 試

験、AI443021 試験、AI443108 試験、AI443115 試験、AI443116 試験）。 • DCV/ASV/BCV FDC の各成分の PK に及ぼす相対バイオアベイラビリティ及び食事の影響

（AI443020 試験、AI443111 試験）。 • DCV/ASV/BCV 療法の各成分の安全性及び PK プロファイルに及ぼす腎機能障害の影響

（AI443110 試験）。 • DCV/ASV/BCV 療法の各成分の PK に及ぼす対象患者集団に特有な内因性要因の影響。 • DCV/ASV/BCV 療法の第 2 相及び第 3 相試験結果の母集団薬物動態（PPK）及び暴露-応答（E-

R）解析。 − PPK 解析より、DCV、ASV 及び BCV の PK、並びに暴露量及び PK パラメータに及ぼす患者

背景因子及び疾患に関連する因子の影響を検討。 − DCV/ASV/BCV 療法を検討した第 2 相及び第 3 相試験における DCV、ASV 及び BCV の暴露

量と SVR12 達成割合との E-R 解析。 − DCV/ASV/BCV 療法を検討した第 2 相及び第 3 相試験における DCV、ASV 及び BCV の暴露

量と安全性事象発現割合との E-R 解析。

DCV/ASV 療法の初回申請時に DCV の「臨床薬理の概要」（DCV モジュール 2.7.2）を提出した後

に薬物相互作用試験（AI444064 試験パート 2 及び AI444273 試験）が実施されており、その結果を

本モジュールに記載する。また、DCV/ASV 療法の初回申請時に ASV の「臨床薬理の概要」（ASV

モジュール 2.7.2）を提出した後に薬物相互作用試験（AI447038 試験パート 2）が実施されており、

その結果も本モジュールに記載する。


26

初期の臨床開発で使用された BCV のカプセル剤とその後の臨床開発で使用された錠剤の生物薬剤学

的特性、及び DCV/ASV/BCV FDC で予想される PK、安全性及び有効性プロファイルを検討するた

めの評価については、「生物薬剤学及び関連する分析法の概要」に記載されている（モジュール

2.7.1）。DCV 及び ASV の各単味錠の生物薬剤学的特性については、それぞれの「生物薬剤学及び

関連する分析法の概要」に記載されている（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール

2.7.1 及び ASV モジュール 2.7.1）。

BCV は HCV NS5B ポリメラーゼの選択的阻害薬で、HCV ジェノタイプ 1a、1b、3a 及び 5a のポリメ

ラーゼに対する IC50 値は 1.8～4.8 nM、HCV ジェノタイプ 4a に対する IC50 値は 7.6～27.1 nM、HCV

ジェノタイプ 6a に対する IC50 値は 61.6 nM、HCV ジェノタイプ 2a 及び 2b に対する IC50 値は 164～

228 nM である（モジュール 2.6.2）。レプリコン試験の結果から、BCV の主要代謝物である BMS-

794712（BCV の N-脱メチル体、薬理活性を有する循環血中の主要代謝物）は BCV と同等の活性を

有することが示された。細胞培養による HCV レプリコン試験において、BCV はジェノタイプ 1a 及

び 1b の実験室株並びに HCV 感染患者由来の NS5B 配列を基に作製したハイブリッドレプリコンに

対し、1.6～9.5 nM の EC50 値を示した。ジェノタイプ 3a、4a 及び 5a のハイブリッドレプリコンに対

する EC50値は 0.8～18 nM、ジェノタイプ 6a に対する EC50 値は 8.6～79.5 nM であった。ジェノタイ

プ 2a 及び 2b のレプリコンに対する EC50値は 87～1000 nM 超と活性が低かった。BCV はレプリコン

細胞から HCV RNA を特異的に排除する。BCV の抗ウイルス活性は、40%ヒト血清存在下で活性が

やや低下した（ジェノタイプ 1b レプリコンでの EC50 値：4.4 ± 1.5 倍）。HCV レプリコンシステム

を用いた併用試験において、BCV はインターフェロン（IFN）α、IFNλ 又は DCV 及び ASV 等の異

なる HCV 蛋白を標的とする低分子化合物との併用で、相加又は相乗作用を示した。いずれの併用で

も細胞毒性の明らかな増強は認められなかった。

一連の in vitro 試験及びマウス、ウサギ、イヌ、サルを用いた in vivo 試験において、BCV 及び BMS-

794712 の非臨床における PK を評価した。さらに、BMS-948158［BCV の N-及び O-脱メチル体の O-

グルクロン酸抱合体（M17）］のトランスポーターに対する阻害作用を評価した（モジュール

2.6.4）。

マウス、ラット、イヌ及びサルでは経口投与後に BCV は速やかに吸収され、最高血漿中濃度到達時

間（Tmax）はそれぞれ 1.0、6.0～6.7、5.3 及び 1.3 時間であった。BCV の絶対経口バイオアベイラ

ビリティはマウス（20 mg/kg）が 100%超、ラット（10 mg/kg）が 42%～47%、イヌ（3 mg/kg）が

86%、サル（3 mg/kg）が 15%であった。単回静脈内投与後の BCV の消失はラット及びイヌ（それぞ

れ半減期が 8.4 時間及び 13.8 時間）よりもマウス及びサル（それぞれ半減期が 3.2 時間及び 1.4～2.1

時間）でより速やかだった（モジュール 2.6.4）。

In vitro において、ラット肝細胞による BCV の取込みは速やかで、飽和せず、また肝取り込み阻害剤

により阻害されなかったことから、エネルギー依存性の能動的取込み過程は BCV の肝取込みに関与

しないことが示唆された。同様に、凍結保存ヒト肝細胞において、BCV の取込みはリファマイシン


27

SV（肝取込みトランスポーター阻害剤）により阻害されなかった（モジュール 2.6.4）。有機アニオ

ン輸送ポリペプチド（OATP）を発現するヒト胎児由来腎臓（HEK）-293 細胞を用いた試験から、

BCV は OATP1B1 及び OATP1B3（ヒト肝取込みトランスポーター）の基質ではないことが示され

た。これらの結果から、トランスポーターはBCVの肝取込みに関与せず、主として受動輸送がBCV

の肝取込みに関与することが示唆された（モジュール 2.6.4）。

BCV の代謝安定性はサル及びヒト肝ミクロソームよりもラット及びイヌ肝ミクロソームで高かった。

[14C] BCV の経口投与後の in vivo 代謝プロファイルはすべての動物種で質的に類似しており、ヒト特

有の代謝物はなかった。

動物において、BCV 及びその代謝物である BMS-794712 が血漿中の主な化合物であった。その他に、

質量分析法でのみ検出可能な数種類の代謝物（血漿中総放射能の 0.8%以下）が血漿中に検出された。

動物及びヒトにおける BCV の消失には代謝クリアランスと胆汁クリアランスが関与し、BCV 及び

その代謝物は主に糞便中に排泄される。マウス、ラット、イヌ及びヒトに[14C] BCV を単回経口投与

した試験において、投与した放射能の 89%～95%が糞便中に、0.05%～0.20%が尿中に回収されたこ

とから、腎排泄は BCV 又は代謝物の主要な消失経路ではないことが示唆された。動物では全投与量

の 49%～53%が代謝物として回収され、ヒトでは76.1%が代謝物として回収されたことから、代謝物

の生成はヒトの方が動物よりも多かった。

BCV の代謝に関与する主な酵素はチトクローム P450（CYP）3A4 であり、CYP3A5 もわずかに関与

している。BCV は P 糖蛋白（P-gp）及びヒト乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であるが、OATP1B1 及

び OATP1B3 の基質ではない。よって、CYP3A4、P-gp 及び BCRP 活性の変化が BCV の体内動態に

影響し、薬物相互作用を生じる可能性がある。BMS-948158 は多剤耐性蛋白（MRP）2 の基質である。

1.1 臨床薬理試験の概要

1.1.1 DCV

DCV の臨床薬理プロファイルの解析結果は、DCV/ASV 療法に関する DCV の「臨床薬理の概要」に

報告済みである（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2）。初回申請後に実施さ

れた 2 つの試験結果を本モジュールに記載する（Table 1.1.1-1）。


28

Table 1.1.1-1: DCV の臨床薬理試験

Study Description [DCV Dose(s) Used in the Study] Study Number DDI studya in subjects on a stable dose of buprenorphine/naloxone: Buprenorphine/naloxone [stable dose QD] + DCV [60 mg QD]

AI444064 (Part 2)

DDI study in healthy subjects: Dolutegravir (50 mg QD) + DCV [60 mg QD] AI444273 a AI444064 - Part 2 (buprenorphine) of this study is reported in this summary. Part 1 (methadone) was reported

previously. Abbreviations: DCV = daclatasvir; DDI = drug-drug interaction; QD = once-daily

1.1.2 ASV

ASV の臨床薬理プロファイルの解析結果は、DCV/ASV 療法に関する ASV の「臨床薬理の概要」に

報告済みである（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASVモジュール 2.7.2）。DCV/ASV療法の初回

申請後に実施された薬物相互作用試験の結果を本モジュールに記載する（Table 1.1.2-1）。

Table 1.1.2-1: ASV の臨床薬理試験

Study Description [ASV Dose(s) Used in the Study] Study Number DDI studya in subjects on a stable dose of buprenorphine/naloxone: Buprenorphine/ naloxone [stable dose QD] + ASV [100 mg BID]

AI447038 (Part 2)

a AI447038 - Part 2 (buprenorphine) of this study is reported in this summary. Part 1 (methadone) was reported previously.

Abbreviations: ASV = asunaprevir; BID = twice-daily; DDI = drug-drug interaction; QD = once-daily

1.1.3 BCV

BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理プロファイルは、臨床薬理試験の結果並びに第 2/3 相試験

データを用いた母集団薬物動態（PPK）解析及び暴露-応答（E-R）解析結果に基づいている（Table

1.1.3-1）。


29

Table 1.1.3-1: BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理試験及び第 2/3 相試験

Study Description [BCV or DCV/ASV/BCV FDC Dose(s) Used in the Study] Study

Number

Safety/Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Studies

SAD in healthy subjects: BCV [10 - 900 mg SD]; famotidine (40 mg SD) + BCV [100 mg SD]; BCV [100 mg SD] + standard meal; Ritonavir (100 mg SD) + BCV [30 mg SD]

AI443001

MAD in healthy subjects: BCV [10 - 300 mg BID for 14 days]; BCV [900 mg QD for 14 days] AI443003

ADME study in healthy subjects: [14C]- BCV [800 mg SD/103 µCi] AI443005

Thorough QTc study in healthy subjects: BCV [600 mg QD for 2 days followed by 900 mg QD on the third day]; moxifloxacin (400 mg SD)

AI443112

Special Population Studies

SAD in HCV GT-1 infected subjects: BCV [100 - 900 mg SD] AI443002

MAD study in Caucasian and Japanese subjects: BCV [75 mg, 150 mg, 300 mg BID for 14 days]; BCV [150 mg and 300 mg BID] + midazolam (5 mg SD)

AI443006

Renal impairment study: [DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID for 9 days] AI443110

Drug-Drug Interaction Studies in Healthy Subjects

Low-dose combination oral contraceptive as NE 1 mg and EE 20 μg QD (1st cycle) then High-dose combination oral contraceptive as NE 1.5 mg and EE 30 μg QD (2nd cycle) + [DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID]

AI443016

Metabolic Cocktail (SD) + [DCV/ASV/BCV FDC BID]; Metabolic Cocktail (SD) + [DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID]

AI443021

Methadone or buprenorphine/naloxone (stable dose, QD) + [DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID]

AI443108

Rosuvastatin (10 mg SD) + [DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID] AI443115

Escitalopram (10 mg QD) or Sertraline (50 mg QD) + [DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID]

AI443116

Biopharmaceutics Studies in Healthy Subjects

Relative BA and food and gastric effect: BCV [800 mg capsule SD, fasted]; BCV [800 mg tablet, SD, fasted, and with a high-fat meal]; famotidine (40 mg SD) + BCV [800 mg tablet SD], fasted

AI443007

Relative BA: single entity tablets SD (DCV [30 mg] + ASV [200 mg] + BCV [75 mg], standard meal) vs. [prototype DCV/ASV/BCV FDC SD, standard meal] and [experimental DCV/ASV/BCV FDC SD, standard meal]

AI443020

Absolute Oral Bioavailability: BCV [100 µg/SD/IV and 150 mg/SD/PO, fasted] AI443109

Food effect: [DCV/ASV/BCV FDC SD fasted, high-fat meal, and light meal] AI443111

Population-Based Analyses

Phase 2a Study of BCV in Combination with Peg interferon Alfa-2a (Pegasys®) and Ribavirin (Copegus®) in Treatment-Naïve Subjects with GT-1 Chronic HCV Infection

AI443012

Phase 2 Study to Evaluate the PD, PK, and Safety of Co-administration of ASV, DCV and BCV with and without Ribavirin when administered for 24 weeks or less in Treatment-Naïve Subjects Infected with GT-1 Chronic HCV

AI443014


30

Table 1.1.3-1: BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の臨床薬理試験及び第 2/3 相試験

Study Description [BCV or DCV/ASV/BCV FDC Dose(s) Used in the Study] Study Number

A Phase 3 evaluation of a DCV/ASV/BCV FDC in non-cirrhotic subjects with GT-1 Chronic HCV Infection

AI443102

A Phase 3 Evaluation of a DCV/ASV/BCV FDC in Subjects with GT-1 Chronic HCV Infection and Compensated Cirrhosis

AI443113

A Japanese Phase 3 Study of DCV/ASV/BCV FDC or DCV/ASV in Treatment-Naive and DCV/ASV/BCV FDC IFN-Experienced Subjects with GT-1 Chronic HCV Infection

AI443117

Abbreviations: ADME = absorption, distribution, metabolism, excretion; BA = bioavailability; BCV = beclabuvir; BID = twice-daily; DAA = direct-acting antiviral; DCV = daclatasvir; EE = ethinyl estradiol; FDC = fixed-dose combination; GT-1 = genotype 1; HCV = hepatitis C virus; IV = intravenous; IFN = interferon; MAD = multiple ascending dose; NE = norethisterone acetate; PO = by mouth; SAD = single ascending dose; SD = single dose Note: DCV/ASV/BCV FDC = DCV 30 mg, + ASV 200 mg + BCV 75 mg

1.2 薬物動態の概要

臨床薬理試験では、BCV の安全性、忍容性、PK、PD、PPK、E-R 及び生物薬剤学的特性のプロファ

イルを評価した。

1.2.1 BCV

臨床薬理試験において、BCV は良好な安全性及び忍容性を示した。健康被験者では、単回投与で

900 mg まで、1 日 2 回の最長 15 日間投与では 300 mg まで問題となるような安全性事象は認められ

なかった。BCV 投与で QTc 延長は認められず、また陽性対照のモキシフロキサシンでバリデートし

た thorough QTc 試験（AI443112 試験）において、その他の心電図（ECG）における間隔に関する影

響を検討した結果においても、臨床的に重要な影響は認められなかった。

単回投与試験の結果から、BCV の全身暴露量は健康被験者（AI443001 試験）において 10～900 mg

の用量範囲で、C 型慢性肝炎患者（AI443002 試験）では 100～900 mg の用量範囲で、用量比をやや

上回る増加を示した。反復投与試験（AI443003 試験）の結果から、健康被験者において BCV の

Cmax、Cmin、AUC(TAU)及び AUC(0-24)は用量比を下回る増加を示した。BCV 経口投与後の吸収は

良好であり、BCV 150 mg 経口投与後の絶対バイオアベイラビリティの幾何平均値は 66.1%であった。

空腹時投与後の BCV 及び BMS-794712 の Cmax は、それぞれ約 2～4 時間以内及び 2～8 時間以内に

到達した。BCV 錠を高脂肪食と投与したとき、空腹時投与と比較して BCV 及び BMS-794712 の

Cmax 及び AUC のいずれにおいても、臨床的に意味のある変化は認められなかった。BCV 錠をファ

モチジン（胃酸分泌抑制薬）40 mg と併用投与したとき、BCV 錠の単独投与時と比較して、BCV 及

び BMS-794712 の Cmax 及び AUC のいずれにおいても、臨床的に意味のある変化は認められなかっ

た。


31

日本人健康被験者及び白人健康被験者に BCV を 15 日間投与した反復投与用量漸増試験（AI443006

試験）では、日本人及び白人のいずれにおいても BCV 及び BMS-794712 の暴露量は 7 日目までに定

常状態に達し、用量比例性を示した。いずれの用量でも日本人健康被験者での BCV の血漿中暴露量

は白人被験者と比べてやや高かったが、その差は体重調整により小さくなった。暴露量の差が小さ

かったことから、日本人における用量変更は不要と考えられる。

ヒトでの吸収、分布、代謝及び排泄（ADME）試験（AI443005 試験）では、[14C] BCV の吸収は良

好であり、親薬物及び総放射能の Tmax はいずれも 2～4 時間であった。代謝物 BMS-794712 の Tmax

は 2～8 時間であった。BCV の平均半減期（5.3 時間）及び血漿中総放射能の平均半減期（8.8 時間）

から、代謝物は比較的長く残存すると考えられる。この結果は胆汁採取群においても同様に認めら

れた。血漿中総放射能に対する BCV 及び BMS-794712 の AUC の幾何平均値はそれぞれ 75%及び

21%で、この 2 つの化合物が放射能のほとんどを占めており、胆汁採取群でも同様の結果がみられ

た。10 日間にわたる全排泄物中の総放射能は投与用量の約 89%を占めた。総放射能のほとんどが糞

便中に排泄され（約 89%）、腎排泄経路の寄与は小さかった（1%未満）。胆汁採取群では、総放射

能が胆汁中に検出され、5 時間（3～8 時間）で採取した胆汁中の回収量（約 18.5%）は両群の糞便

中総放射能回収量（71%と 89%）の差とほぼ一致した。BCV の暴露量に対する BMS-794712 の暴露

量の比（代謝比）（%CV）は 0.290（12.0）であり、胆汁採取群と一致した。

BCV 錠を高脂肪食後に投与した場合、空腹時と比べて BCV 又は BMS-794712 の Cmax 及び AUC の

幾何平均値に臨床的に意味のある変化はなかった。BCV 錠をファモチジン（胃酸分泌抑制薬）

40 mg と併用で投与した場合、BCV 錠のみの投与と比べて BCV 又は BMS-794712 の Cmax 及び AUC

の幾何平均値に臨床的に意味のある変化はなかった。

モキシフロキサシンを実薬対照とした thorough QTc 試験（AI443112 試験）において、BCV による

QTc 間隔の延長は認められず、その他の心電図所見に臨床的に意味のある影響はみられなかった。

成人被験者の BCV の PK において、年齢、性別及び体重による臨床的に意味のある差は認められな

かった。また、小児集団における BCV の PK/PD については評価していない。BCV を単独で投与し

たときと比較して、リトナビル（CYP3A 及び P-gp の強力な阻害薬）を併用投与したときの BCV の

Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)はそれぞれ約 2 倍、7 倍、12 倍に増加し、主要代謝物である BMS-

794712 の生成は 90%以上減少した。

1.2.2 DCV/ASV/BCV FDC の各成分としての DCV、ASV 及び BCV

相対バイオアベイラビリティ試験（AI443020 試験）では、ASV の原薬を用いたプロトタイプ

DCV/ASV/BCV FDC（以下、プロトタイプ配合錠）として投与した場合とそれぞれ単味錠として投

与した場合とで、DCV 及び BCV の PK は変わらなかった。プロトタイプ配合錠を単回投与した場

合、ASV の AUC(INF)は単味錠を投与した場合と比較して同程度であった。ASV の Cmax の幾何平

*B



32

均値は 30%高かったが、これは臨床的に意味のある差ではないと考えられた。で発

生する ASV のの影響を評価するために、プロトタイプ配合錠及び ASV の

原薬を用いた検討用 DCV/ASV/BCV FDC（以下、検討用配合錠）の単回投与による PK の比較を

行った。DCV 及び BCV のバイオアベイラビリティは単味錠投与時と同程度であった。ASV の暴露

量は検討用配合錠を投与したときの方が高かったものの、これまでの広い暴露量範囲に十分に含ま

れていたことから、この ASV 暴露量の違いは臨床的に重要ではないと考えられた。

1.2.3 特別な集団における DCV/ASV/BCV FDC の各成分の薬物動態

AI443110 試験において、異なる腎機能を有する被験者（正常な腎機能を有する被験者、軽度、中等

度又は重度腎機能障害患者、末期腎不全の透析患者）を対象として DCV/ASV/BCV FDC の PK プロ

ファイルを評価した。この試験の結果に基づき、透析を行っていない重度の腎機能障害被験者を除

き、腎機能障害を有する被験者において DCV/ASV/BCV FDC の用量変更は必要ないと考えられた。

透析を行っていない重度の腎機能障害患者には、市販用の小型化 DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1

日 2 回投与ではなく、1 回 1 錠 1 日 2 回の投与を考慮することが望ましい。これにより腎機能障害の

ない患者に市販用の小型化 DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与した場合と同程度の ASV の

全身暴露量が得られることが期待される。

BCV の PK に及ぼす肝機能障害の影響を評価するための試験は実施していない。ただし、BCV が

ASV を含む DCV/ASV/BCV FDC として投与されることを考慮し、ASV は中等度及び重度肝機能障

害患者（Child-Pugh 分類 B 又は C）には禁忌とされていることから、ASV と同様の注意喚起内容が

DCV/ASV/BCV FDC にも適用される。HCV ジェノタイプ 1 及び 4 の未治療の被験者及び

pegIFNα/RBV による前治療で null-responder であったジェノタイプ 1 の被験者を対象とした第 2 相試

験の AI443014 試験において、DCV 及び ASV と併用投与した場合の BCV の PK を検討した。肝硬変

の有無で比較した場合、BCV 及び BMS-794712 の暴露量は同程度であった。したがって、代償性肝

硬変（Child-Pugh 分類 A）を有する患者では DCV/ASV/BCV FDC の用量変更は不要である。

1.2.4 DCV/ASV/BCV FDC の各成分に及ぼす食事の影響

食事の影響試験（AI443111 試験）において DCV/ASV/BCV FDC の各成分の薬物動態に及ぼす食事の

影響を検討した。この試験の結果から、健康被験者において高脂肪食又は低脂肪食は

DCV/ASV/BCV FDC 投与後の ASV のバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことが示された（AUC

は約 2～3 倍増加）。ASV の暴露量が増加したことは、ASV の単味錠での過去のデータと一致して

いた。DCV/ASV/BCV FDCを食事（高脂肪食又は低脂肪食）とともに投与した場合、DCV又はBCV

の暴露量に臨床的に意味のある影響は認められなかった。DCVの結果は、DCVの単味錠での過去の

*A



33

データと一致していた。以上より、ASV についてより高いバイオアベイラビリティを得るため、

DCV/ASV/BCV FDC は食後投与が望ましいと考えられた。

1.2.5 DCV/ASV/BCV FDC の各成分に関する薬物相互作用試験

BCV 単味錠は市販製剤とすることを想定しておらず、BCV の臨床薬理試験はほとんどが

DCV/ASV/BCV FDC を用いて実施された。HCV 感染被験者における BCV 暴露量は同用量を投与し

た健康被験者と比べて 2 倍程度高かったことから、健康被験者を対象として実施した薬物相互作用

試験では BCV 75 mg 錠を DCV/ASV/BCV FDC と併用投与した。

以前実施した薬物相互作用試験に基づき、CYP3A を中程度～強力に阻害又は誘導する薬剤、並びに

OATP1B1 を阻害する薬剤は ASV との併用が禁忌とされていることから、DCV/ASV/BCV FDC との

併用も禁忌である（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。したがって、

DCV/ASV/BCV FDC の PK に及ぼすこれらの阻害薬又は誘導薬の影響を評価するための試験は実施

していない。

DCV/ASV/BCV 療法では、カフェイン（CYP1A2基質）、フルルビプロフェン（CYP2C9 の基質）及

びモンテルカスト（CYP2C8 の基質）の PK に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。オメプラ

ゾール（CYP2C19 の基質）の暴露量は DCV/ASV/BCV FDC との併用で減少し、DCV/ASV/BCV FDC

は弱い～中程度の CYP2C19 誘導作用を有することが示唆された。CYP2C19 の基質となる薬剤につ

いては併用注意とする。ロスバスタチン（OATP 及び BCRP の基質）の Cmax 及び AUC は、

DCV/ASV/BCV FDC との併用により、ロスバスタチン単独投与と比べて顕著に増加したことから、

DCV/ASV/BCV FDC は OATP 及び BCRP に対して阻害作用を有すると考えられる。よって、ロスバ

スタチンのような OATP 及び BCRP の基質となる薬剤については DCV/ASV/BCV FDC との併用は注

意すべきである。

AI443016 試験では、エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチステロンを含む配合経口避妊薬に及

ぼす DCV/ASV/BCV FDC の影響を検討した。本剤の CYP3A4 の誘導作用により、エチニルエストラ

ジオールの血中濃度が低下する可能性があるため、エチニルエストラジオール含有の経口避妊薬と

併用する際は注意する必要があると考えられる。

AI443108 試験では、メサドン及びブプレノルフィン／ナロキソンに及ぼす DCV/ASV/BCV FDC の影

響を検討した。DCV/ASV/BCV FDC + 75 mg BCV の 1 日 2 回の併用投与はブプレノルフィン又はノ

ルブプレノルフィンの PK に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。

AI443116 試験では、2 種類の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の PK に及ぼす

DCV/ASV/BCV FDC の影響を検討した。エスシタロプラム及びセルトラリンの暴露量が減少したこ

とから（Cmax 及び AUC が 32%～38%）、これらの薬剤を DCV/ASV/BCV 療法と併用する際には注

意を要する。


34

1.3 薬力学の概要

AI443002 試験において、BCV カプセルを投与したところ、100～300 mg の用量範囲で抗ウイルス活

性は用量依存的及び暴露量依存的に上昇した。この試験では、600～900 mg の用量範囲内でこれを

上回る抗ウイルス活性は見られなかった。BCV 300、600 及び 900 mg の用量において、HCV RNA

（log10）値のベースラインからの最大減少量には重なりが認められた。

1.4 母集団薬物動態（PPK）及び暴露-応答（E-R）解析の概要

DCV、ASV 及び BCV について、各成分につき 2 つの PPK 解析を実施した。最初の解析（オリジナ

ル解析）は、海外で実施した AI443102 試験、AI443113 試験及び AI443014 試験のデータを統合し解

析を行った。その後、国内第 3 相試験（AI443117 試験）のデータを追加して PPK モデルを更新した

（更新後の解析）。PK パラメータの変動要因として、人種（アジア人）、HCV ジェノタイプ 1b、

肝硬変などの共変量の影響を検討した。PPK 解析の結果、以下のことが示された。

DCV

• 更新した解析において、HCV 感染患者における DCV の薬物動態は、薬剤の 0 次放出とそれに続

く中心コンパートメントへの一次吸収過程を伴う線形 1-コンパートメントモデルによって適切

に記述された。 − DCV の CL/F は 4.6 L/h、Vc/F（中心コンパートメントの分布容積）は 65.6 L で、消失半減期

は 9.9 時間であった。 − CL/F 及び Vc/F における被験者間変動（%CV）は 33.4%及び 27.2%であった。 − DCV/ASV/BCV FDC として DCV 30 mg を 1 日 2 回投与した際に推定された AUCss（Daily）

の中央値は、13038 ng•h/mL（5～95 パーセンタイルは 8492～25966 ng•h/mL ）であった。 • DCVのCL/Fに対して性別、人種及びALT変化比が、またDCVのVc/Fに対しては体重、性別、

人種及び ALT 変化比が有意な共変量であった。しかし、AUCss におけるいずれの共変量効果も

30%未満であったことから、臨床的には重要ではないと考えられた。 • アジア人（主に日本人）被験者と白人被験者の DCV 暴露量は同程度である。 • HCV ジェノタイプ 1b、肝硬変の有無及び IFN 治療の有無（未治療又は既治療）は DCV の薬物

動態に対して有意な共変量ではなかった。 • DCV の暴露量は DCV/ASV/BCV 療法群と DCV/ASV 療法群とで同程度であることが示された。

ASV

• ASV の薬物動態は、0 次薬剤放出に続く中心コンパートメントへの 1 次吸収を伴う 2-コンパート

メントモデルによって適切に記述された。 − 定常状態における ASV の CL/F は 113 L/h、Vc/F は 140 L、Vp/F（末梢コンパートメントの分

布容積）は 444 L であった。 − CL/F 及び Vc/F における被験者間変動（%CV）は 50.2%及び 119%であった。


35

− DCV/ASV/BCV FDC として ASV 200 mg を 1 日 2 回投与した時、ASV の AUCss（Daily）の

中央値は、3539 ng•h/mL（5～95 パーセンタイルは 1834～14686 ng•h/mL）であった。 • ASV の CL/F に対して性別、年齢、肝硬変の有無、人種及びベースライン ALT 値及び ALT 変化

比が、Vc/F に対して年齢、性別、人種、及び ALT 変化比が、ka 及び F に対して投与製剤が有意

な共変量であった。 • 肝硬変を有し、ベースライン ALT が高く、ALT の変化比が小さい被験者ほど ASV の CL/F は小

さく、肝機能と ASV の暴露量の相関性が示唆された。 • ASV 暴露量については、アジア人（主に日本人）被験者は白人被験者より 62.4%高く、共変量

の有無により層別解析した結果、アジア人被験者の AUC は白人被験者より 59.4%高かった。 • 肝硬変被験者のASV暴露量は非肝硬変被験者より 90.8%高かった。肝硬変の単変量効果は 65.8%

と考えられ、肝硬変被験者ではベースラインの ALT 値も高く、これが ASV のクリアランスの低

下及び暴露量上昇と関連していると考えられる。 • HCV ジェノタイプ 1b 及び IFN 治療の有無（未治療又は既治療）は ASV の薬物動態に対して有

意な共変量ではなかった。

BCV

• 更新した解析において、HCV 患者における BCV の薬物動態は、ラグタイムを伴う一次吸収から

なる線形 1-コンパートメントモデルによって適切に記述された。 − 定常状態における BCV の CL/F は 8.29 L/h、Vc/F は 78.6 L で、消失半減期は 6.6 時間であっ

た。 − CL/F 及び Vc/F における被験者間変動（%CV）はそれぞれ 36.5%及び 25.6%であった。 − DCV/ASV/BCV FDC として BCV 75 mg を 1 日 2 回投与した時の BCV の AUCss（Daily）の中

央値は、18094 ng•h/mL（5～95 パーセンタイルは 10840～40752 ng•h/mL ）であった。 • BCV の CL/F に対して年齢、ベースライン体重、人種、ベースライン ALT、ALT 変化比及び PPI

の併用が、また BCV の V/F（分布容積）に対しては性別、ベースライン体重、肝硬変の有無、

人種及び ALT 変化比が有意な共変量であった。しかし、いずれの共変量効果も臨床的には重要

ではないと考えられた。. • アジア人（主に日本人）被験者では白人被験者よりも BCV の暴露量が 62.4%高かった。44.3%の

人種の単変量効果に加え、体重も寄与因子として特定された。アジア人被験者では体重が軽い

ことにより、白人被験者と比較してクリアランスが低い傾向にあり、それが暴露増加に寄与し

ていたと考えられた。

ジェノタイプ 1b の HCV 感染被験者において DCV/ASV/BCV FDC を投与したときの有効性と DCV、

ASV 及び BCV の暴露量との関係、並びに最も有効性に関連する患者背景について考察するための

E-R 解析を行った。E-R 解析には 4 つの臨床試験（AI443014 試験、AI443102 試験、AI443113 試験及

び AI443117 試験）で得られたデータを含めた。DCV/ASV/BCV 療法の有効性の評価には、投与終了

後 12 週に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合（以下、SVR12 達

成割合）を用いた。SVR12 達成割合と DCV、ASV 及び BCV の定常状態平均血漿中濃度（Cavgss）


36

との関係をロジスティック回帰モデルで検討し、E-R 関係に影響を及ぼす可能性のある共変量の評

価を含めた。解析の結果、以下のことが示された。

• DCV/ASV/BCV 療法において投与した DCV、ASV 及び BCV のそれぞれの E-R 関係は比較的平

坦であり、各薬剤の併用投与により認められた暴露量の範囲で高い SVR12 達成割合が確認され

た。 • 被験者の性別、人種、年齢、体重、線維化の程度、ALT 及び肝硬変の有無が SVR12 達成割合に

及ぼす影響は、統計学的に有意ではなかった。白人被験者及び日本人被験者における E-R 関係

は同程度であった。 • 暴露量に関係なく、ジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者では NS5A-Q30 耐性変異の SVR12 達成

割合に及ぼす影響が統計学的に有意であった。NS5A-Q30 耐性変異が最も SVR12 達成割合に関

連する共変量であり、対照となる被験者でのSVR12達成割合（92%）に対し、NS5A-Q30耐性変

異を有する被験者では SVR12 達成割合は 46.3%と予測された。SVR12 達成割合に対する他の有

意な共変量の効果は低かった。NS5A-Y93 耐性変異及び検討したその他の変異の効果は有意では

なかった。 • 12 週間 DCV/ASV/BCV 療法を受けたジェノタイプ 1b 未治療被験者において、4 週間以上投与し

た全被験者が SVR12 を達成したため、ベースラインの NS5A-L31 及び Y93 耐性変異の SVR12 達

成割合への影響は認められなかった。 − DCV/ASV 療法群で SVR12 を達成しなかった被験者の大多数（90%）はベースライン時に

NS5A-Y93 耐性変異を認め、この耐性変異が SVR12 達成割合に影響を与えることを示した。 • 最終モデルにおいて、pegIFN 治療歴のある被験者では、BCV 暴露量は SVR12 達成割合に影響を

与える有意な因子であった。しかしながら、BCV 暴露量の 25 パーセンタイルにおける SVR12予測達成割合は 87.1%であり、この影響の程度は臨床的に重要ではないと考えられた。

4 つの臨床試験（AI443014 試験、AI443102 試験、AI443113 試験及び AI443117 試験）において、

DCV/ASV/BCV 療法を受けた被験者での安全性と暴露量の関係について検討するため、E-R 解析を

行った。安全性に関する E-R 解析では、Grade 3 又は 4 の ALT、AST 及び総ビリルビン値異常の発

現についてモデルを作成し、発熱及び好酸球増加症についても評価した。安全性に関する E-R 解析

の結果、以下のことが示された。なお、アジア人被験者で認められた影響は、アジア人被験者の大

半（約 95%）を日本人被験者が占めていたことから、アジア人の人種全般で認められた影響よりも

日本人の人種における影響によるものと考えられた。

• ASV の暴露量は Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合に及ぼす影響は小さいことが示唆され

た。アジア人被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合が高く、

また、非アジア人被験者では、低体重が Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合を上昇させる

ことが示唆された。 • アジア人（主に日本人）被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4 の AST 値異常の発現割

合が高かった。


37

• ASV の暴露量と Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合の間に関連が認められた。ま

た、アジア人被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合

が高く、さらに Fibrotest によるカテゴリー4（F4 相当）の線維化スコアを有する被験者ではカテ

ゴリー0～3（F0～F3 相当）の線維化スコアを有する被験者と比べて Grade 3 又は 4 の総ビリルビ

ン値異常の発現割合が高かった。 • Grade 3 又は 4 の ALT 値異常、AST 値異常及び総ビリルビン値異常の発現割合に関して、

DCV/ASV 療法は有意な共変量ではなかった。 • 発熱及び好酸球増加症について、以下のことが示された。

− アジア人（主に日本人）被験者では、発熱及び好酸球増加症の有害事象発現割合が高かった。 − DCV、ASV 又は BCV の暴露量とこれらの有害事象に明確な E-R 関係は認められなかった。

2 個々の試験結果の要約

本章では、主に BCV 単独又は DCV/ASV/BCV FDC を評価した各試験の要約を示す。これらの試験

では、ノンコンパートメント解析によって、単回投与時及び定常状態における薬物動態パラメータ

を算出した。

また、初回申請資料提出後に DCV 及び ASV の単味錠について完了した試験についても、本章で要

約する。

DCV/ASV/BCV 療法として DCV、ASV 及び BCV を投与した試験のうち、本臨床薬理の概要に含ま

れる試験について、Table 2.1、Table 2-2 及び Table 2-3 にそれぞれ要約する。いずれの試験も、医薬

品の臨床試験の実施の基準に従い実施した。


38

Table 2-1: DCV の臨床薬理試験

Study/ Country Study Design Primary Objective(s) Endpoints Dose/ Route/ Duration Subject Type/

# Treated

AI444064 [Part 2 only]a USA

2-part, fixed sequence, open-label study

Assess the effect of steady-state DCV on the PK of buprenorphine in subjects on a stable dose of buprenorphine/ naloxone

Safety and PK

Buprenorphine/naloxone tablet (range 8/2 to 24/6 mg) QD/PO (Day 1) DCV 60 mg/QD/PO + stable buprenorphine/naloxone/QD/PO (Days 2-9) Buprenorphine/naloxone tablet/QD/PO (Day 10)

Subjects on a stable dose of buprenorphine/naloxone/ 14

AI444273 USA

Open-label, crossover DDI study

Describe and Compare steady-state plasma DTG PK following administration of DTG 50 mg q24h with and without DCV 60 mg q24h Describe and Compare steady-state plasma DCV PK following administration of DCV 60 mg q24h with and without DTG 50 mg q24h

Safety and PK

Treatment A = DTG 50 mg/q24h/PO (5 days) Treatment B = DCV 60 mg/q24h/PO (5 days) Treatment C = DCV 60 mg/q24h/PO + DTG 50 mg/q24h/PO (5 days)

Healthy/12

a AI444064 - Part 2 (buprenorphine) of this study is reported in this summary. Part 1 (methadone) was reported previously. Abbreviations: DCV = daclatasvir; DDI = drug-drug interaction; DTG = dolutegravir; PK = pharmacokinetics; PO = by mouth; q24h = once every 24 hours; QD

= once-daily; RBV = ribavirin


39

Table 2-2: ASV の臨床薬理試験


# Treated

AI447038 [Part 2 only]a USA

2-part, fixed sequence, open-label study

Assess the effect of steady-state ASV on the PK of buprenorphine

Safety and PK

Buprenorphine/naloxone tablet (range 8/2 to 24/6 mg) QD/PO (Day 1) ASV 100 mg/BID/PO + stable buprenorphine/naloxone/QD/PO (Days 2-12) Buprenorphine/naloxone tablet/QD/ PO (Day 13)

Subjects on a stable dose of buprenorphine/naloxone/16

a AI447038 - Part 2 (buprenorphine) of this study is reported in this summary. Part 1 (methadone) was reported previously. Abbreviations: ASV = asunaprevir; BID = twice-daily; PK = pharmacokinetics; PO = by mouth; QD = once-daily


40

Table 2-3: BCV の臨床薬理試験及び生物薬剤学試験


# Treated

AI443001 USA

Double-blind, placebo-controlled, sequential, single ascending dose study

Assess safety and tolerability of single oral doses of BCV

Safety, tolerability and PK

BCV 10 mg to 900 mg capsules or placebo/SD/PO BCV 100 mg/SD/PO + famotidine 40 mg/SD/PO BCV 100 mg/SD/PO with standard meal BCV 30 mg/SD/PO + ritanovir 100 mg /SD/PO

Healthy/ 48

AI443002 USA and Argentina

Double-blind, placebo-controlled, sequential, single ascending dose study

Assess safety and tolerability of single oral doses of BCV

Safety, tolerability, PK and PD

BCV 100 mg, 300 mg, 600 mg and 900 mg capsules or matching placebo /SD/PO

Chronic HCV GT-1 Infected/ 24

AI443003 USA

Double-blind, placebo-controlled, sequential, multiple ascending dose study

Assess safety and tolerability of multiple oral doses of BCV


BCV 10 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg capsules or matching placebo/BID/ PO BCV 900 mg capsules or matching placebo/QD/ PO

Healthy/40

AI443005 USA

Non-randomized, open-label, single-dose study

Assess the PK, metabolism, and routes and extent of elimination of BCV

Safety and PK 800 mg [14C]BMS-791325 (103 µCi of total radioactivity), solution/SD/ PO

Healthy/10

AI443006 USA

Open-label, non-placebo controlled, sequential, multiple ascending dose study

Assess safety and tolerability and PK of BCV and estimate any difference between Japanese and Caucasian subjects Estimate the effect of BCV on midazolam (MDZ)


BCV 75 mg, 150 mg, 300 mg tablets BID/ PO (14 days) MDZ 5 mg SD/ PO (Days 1 and 15) (Dose Panels 2 and 3 only)

Healthy/48; Japanese/24 Caucasian/24

AI443007 USA

Open-label, randomized, 4-period, 4-treatment, crossover study

Assess the bioavailability of BCV and active metabolite


Treatment A: BCV reference capsules, 800 mg (5 x 150 mg with 1 x 50 mg) SD/PO/ fasted

Healthy/ 16


41



# Treated Treatment B: BCV tablet, 2 x 400 mg, SD/PO/ fasted Treatment C: BCV tablet, 2 x 400 mg, SD/PO/high-fat meal Treatment D: BCV tablet, 2 x 400 mg, SD/ PO/ + famotidine 40 mg, SD/ PO/ fasted

AI443016 USA

Open-label, 2-cycle, single-sequence study

Assess the effect of DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID on the PK of EE and NE in terms of AUC(TAU) and Cmax


Low-dose combination oral contraceptive as NE 1 mg and EE 20 μg QD/PO (Days 1 to 21) High-dose combination oral contraceptive as NE 1.5 mg and EE 30 μg QD/PO (Days 29 to 49) DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID/PO (Days 39 to 49)

Healthy WOCBP/22

AI443020 UK

Open-label, single-dose, randomized, cross-over study

Estimate the bioavailability of DCV, ASV, and BCV from the prototype FDC tablet formulation relative to that of co-administration of the single entity reference tablets

Safety and PK

Treatment A: Single agent tablets of DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mg/SD/PO/ standard meal Treatment B: Prototype uncoated DCV/ASV/BCV FDC tablet (DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mg) SD/PO/ standard meal Treatment C: Experimental uncoated DCV/ASV/BCV FDC tablet (DCV 30 mg, ASV 200 mg, and BCV 75 mg) SD/PO/ standard meal

Healthy/24

AI443021 USA

Open-label, single-sequence, 5-period study

Assess the effect of DCV/ASV/BCV FDC on the PK of the cocktail cytochrome P450 and transporter probe substrates and assess the effect

Safety and PK (SNPs and polymorphisms)

Treatment A: Cocktail of CYP and transporter probe substrates SD/PO (Day 1)

Healthy/20

*type B

*type A



42



# Treated of the DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg single-agent tablet on the PK of the cocktail CYP and transporter probe substrates

Treatment B: DCV/ASV/BCV FDC tablet/BID/PO (Days 6 to 15) Treatment C: DCV/ASV/BCV FDC tablet/BID/PO (Days 16 to 20) + cocktail of CYP and transporter probe substrates SD/PO (Day 16) Treatment D: DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg/BID /PO (Days 21 to 30) Treatment E: DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg /BID/PO (Days 31 to 35) + cocktail of CYP and transporter probe substrates SD/PO (Day 31)

AI443108 USA

Open-label study consisting of 2 parts conducted in parallel

Assess the effect of steady state DCV/ASV/BCV FDC + 75 mg BCV on the PK of methadone or buprenorphine and norbuprenorphine


Part 1 Treatment A: Current dose of methadone (40-120 mg) QD/PO /standard meal (Day 1) Treatment B: Current dose of methadone (40-120 mg) QD + DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg/ BID/ PO/ standard meal (Days 2 through 12) Part 2 Treatment C: Current dose of buprenorphine/naloxone (Suboxone) (8/2-24/6 mg) QD/PO/ standard meal (Day 1) Treatment D: Current dose of buprenorphine/naloxone (Suboxone) (8/2-24/6 mg) QD + DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV

Healthy/32; 16 per part


43



# Treated 75 mg BID/PO/ standard meal (Days 2 through 12).

AI443109 UK

Open-label, non-randomized study

Assess the absolute oral bioavailability of BCV following concurrent single oral and IV stable-label administrations


BCV tablet, 150 mg (2 x 75 mg)/SD/PO/fasted [13C]BMS-791325 100 µg SD/IV

Healthy/8

AI443110 USA

Open-label, multiple-dose study

Assess the effect of renal impairment on the exposure of DCV, ASV, BCV, and BMS-794712


Subjects with normal renal function and subjects with mild, moderate, or severe renal impairment not on HD: DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg/BID/PO (Days 1 through 9) DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg/PO /SD (Day 10) ESRD subjects: DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID/PO (Days 1 through 11) DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg SD /PO (Day 12)

41/ 8 healthy and 33 with mild, moderate, or severe renal impairment and ESRD on HD

AI443111 USA

Open-label, single-dose, randomized, crossover study

Assess the effect of a high-fat meal on the PK of DCV, ASV, and BCV


Treatment A: Film-coated DCV/ASV/BCV FDC tablet (30 mg DCV/200 mg ASV/75 mg BCV) /SD/PO/fasted Treatment B: Film-coated DCV/ASV/BCV FDC tablet/SD/PO/with a high-fat meal Treatment C: Film-coated DCV/ASV/BCV FDC tablet/SD/PO/with a light meal

Healthy/ 24


44



# Treated

AI443112 USA

Randomized, double-blind, positive-controlled, placebo-controlled, 3-period, 3-treatment, crossover study

Assess the effect of multiple doses of BCV on QTcF interval


BCV 600 mg QD for 2 days followed by BCV 900 mg for 1 day/PO Moxifloxacin, 400 mg/SD/PO Placebo QD/PO (3 days)

Healthy/ 60

AI443115 USA

Open-label, 3-treatment, single-sequence study

Assess the effect of DCV/ASV/BCV combination therapy on the exposure of rosuvastatin


Rosuvastatin 10 mg/PO (Day 1 and Day 15) DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg, BID/PO (Days 5 to 14)

Healthy/ 18

AI443116 USA

Open-label, 2-cohort, single-sequence, 2-way DDI study

Assess the effects of steady-state DCV/ASV/BCV FDC on the steady-state exposure of escitalopram or sertraline and assess the effects of steady-state escitalopram or sertraline on the steady-state exposure of DCV, ASV, and BCV


Cohort 1: Escitalopram 10 mg QD/PO (Days 1 to 7 and 23 to 29) DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID/PO (Days 13 to 22 and

23 to 29) Cohort 2: Sertraline 50 mg QD/PO (Days 1 to 7 and 23 to 29) DCV/ASV/BCV FDC BID and BCV 75 mg BID/PO (Days 13 to 22 and 23 to 29)

Healthy/ 41

Abbreviations: ASV = asunaprevir; BCV = beclabuvir; BID = twice-daily; CYP = cytochrome P450; DAA = direct acting antiviral; DCV = daclatasvir; DDI = drug-drug interaction; EE = ethinyl estradiol; ESRD = end-stage renal disease; FDC = fixed dose combination; GT-1 = genotype 1; HD = hemodialysis; IV = intravenous; MDZ = midazolam; NE = norethisterone acetate; PD = pharmacodynamics; PK = pharmacokinetics; PO = by mouth; QD = once-daily; SNP = single nucleotide polymorphism; WOCBP = women of child bearing potential


45

2.1 DCV

2.1.1 AI444064 試験（パート 2）：メサドンと DCV 間及びブプレノルフィン／ナロキソンと

DCV 間の薬物相互作用を評価する第 1 相、オープンラベル試験【モジュール 5.3.3.4-1】

AI444064 試験は一定用量のメサドン又はブプレノルフィン／ナロキソンを投与中の被験者を対象と

した第 1 相、オープンラベルの 2 パート試験であった。パート 1 は一定用量のメサドンを投与中で

あった 14 例を対象に実施され、既に報告済みである（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジ

ュール 2.7.2）。

パート 2 は一定用量のブプレノルフィン／ナロキソンを投与中であった 11 例を対象に実施された。

1 日目にブプレノルフィン／ナロキソン 8/2～24/6 mg（一定用量）を 1 日 1 回投与し、2～9 日目に

DCV 60 mg を 1 日 1 回及びブプレノルフィン／ナロキソンを 1 日 1 回併用投与した。10 日目には、

ブプレノルフィン／ナロキソンをそれまでと同一用量で投与した。2 例がブプレノルフィン/ノルブ

プレノルフィンの薬物動態解析用の 24 時間の血液試料（10日目）を採取せずに、ブプレノルフィン

／ナロキソンの 10 日目の投与を受けた。

主要解析では、両期間に薬物動態パラメータの結果が得られた被験者のみを統計解析の対象とした

ため、9 日目の投与 24 時間後の血漿中濃度（C24）測定前に投与を受けた上記 2 例は完了例の薬物

動態解析対象集団から除外された。その結果、完了例の薬物動態解析対象集団に組み入れられた被

験者は、いずれの処置群においても、最高血漿中濃度（Cmax）及び Tmax では 11 例であったのに対

し、C24 及び投与間隔の血漿中濃度時間曲線下面積（AUC(TAU)）では 9 例のみであった。

補足解析には、要約統計量及び統計解析に有効な薬物動態パラメータ成績のみを含めた。本解析は、

両処置で Cmax 及び Tmax のデータが得られた 11 例を対象に実施した。また、処置 C の 11 例及び

処置 D の 9 例から AUC(TAU)及び C24 のデータが得られた。

2.1.1.1 ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態

ブプレノルフィンの主要解析：完了例の薬物動態解析対象集団

用量調整済みのブプレノルフィンの Cmax 及び AUC(TAU)の幾何平均値比及び 90%CI は事前に設定

した区間（0.50～2.00）の範囲内であった（Table 2.1.1.1-1）。これらの結果から、定常状態で DCV

60 mg 1 日 1 回を併用投与しても、ブプレノルフィンの AUC(TAU)及び Cmax に臨床的に重要な増加

は認められないことが示された。


46


解析


Cmax (ng/mL) Adjusted Geometric

Mean [N]

C24 (ng/mL) Adjusted Geometric

Mean [N]

AUC(TAU) (ng•h/mL) Adjusted Geometric

Mean [N]

C 2.55 [11] 0.417 [9] 18.8 [9]

D 3.31 [11] 0.486 [9] 25.7 [9]

GMR (90%CI) GMR (90%CI) GMR (90%CI)

D vs. C 1.399 (1.029,1.640) 1.165 (1.028,1.321) 1.371 (1.240,1.516)

Source: AI444064 (Part 2) Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-1, refer to Table 9.1.1.1-1】 GMR = geometric mean ratio Treatment C: Buprenorphine/naloxone 8/2 to 24/6 mg QD on Day 1, Treatment D: Buprenorphine/naloxone 8/2 to 24/6 mg QD and DCV 60 mg QD on Days 2-9

ノルブプレノルフィンの主要解析：完了例の薬物動態解析対象集団

用量調整済みのノルブプレノルフィンの Cmax の幾何平均値比及び 90%CI は事前に設定した区間

（0.50～2.00）の範囲内であったが、AUC(TAU)の 90%信頼上限は事前に設定した区間のわずかに外

側であった（Table 2.1.1.1-2）。


統計解析


Cmax (ng/mL) Adjusted Geometric

Mean [N]

C24 (ng/mL) Adjusted Geometric

Mean [N]

AUC(TAU) (ng•h/mL) Adjusted Geometric

Mean [N]

C 1.85 [11] 0.901 [9] 25.4 [9]

D 3.06 [11] 1.31 [9] 41.1 [9]


D vs. C 1.654 (1.376,1.987) 1.458 (1.124,1.890) 1.618 (1.298,2.017)


ブプレノルフィンの補足解析：評価可能な薬物動態解析対象集団

用量調整済みのブプレノルフィンの AUC(TAU)の幾何平均値比及び 90%CI は事前に設定した区間

（0.50～2.00）の範囲内であった（Table 2.1.1.1-3）。補足解析の結果は、定常状態で DCV 60 mg 1 日


47

1 回を併用投与しても、ブプレノルフィンの暴露量に臨床的に意味のある増加は認められないとい

う主要解析の結果と一致している。


解析

Treatment and Comparison C24 (ng/mL)

Adjusted Geometric Mean [N]

AUC(TAU) (ng•h/mL) Adjusted Geometric Mean [N]

C 0.403[11] 19.2 [11]

D 0.470 [9] 26.3 [9]

GMR (90%CI) GMR (90%CI)

D vs. C 1.167 (1.026,1.326) 1.369 (1.237,1.515)


ノルブプレノルフィンの補足解析：評価可能な薬物動態解析対象集団

用量調整済みのノルブプレノルフィンの AUC(TAU)の幾何平均値比及び 90%CI は事前に設定した区

間（0.50～2.00）の範囲内であった（Table 2.1.1.1-4）。これらの結果から、定常状態で DCV 60 mg 1

日 1 回を併用投与しても、ノルブプレノルフィンの暴露量に臨床的に意味のある増加は認められな

いことが示唆された。


統計解析

Treatment and Comparison C24 (ng/mL) Adjusted Geometric Mean [N]

AUC(TAU) (ng•h/mL) Adjusted Geometric Mean [N]

C 0.935 [11] 26.4 [11]

D 1.34 [9] 42.2 [9]

GMR (90%CI) GMR (90%CI)

D vs. C 1.440 (1.118,1.853) 1.603 (1.288,1.995)



48


DCV 60 mg 1 日 1 回及びブプレノルフィン／ナロキソン 8/2～24/6 mg 1 日 1 回を併用投与したときの

定常状態における DCV の薬物動態パラメータの値は、パート 1 と比較してパート 2 で低かったが、

パート 2 の値と統合解析による既存対照の値は同程度であった（Table 2.1.1.2-1）。

Table 2.1.1.2-1: 過去の DCV の薬物動態パラメータとの比較

Formulation

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Tmax (h) Median [N] (Min, Max)

AUC(TAU) (ng•h/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Integrated Analysisa Tablet 1549 [43] (29)

1.00 [43] (1.0, 4.0)

13203 [15] (29)

231 [43] (48)

AI444064 - Part 1b Tablet 1620 [14] (35)

1.25 [14] (0.9, 4.0)

14935 [14] (49)

215 [14] (77)

AI446064 - Part 2c Tablet 1338 [11] (16)

1.00 [11] (0.98, 1.6)

11822 [11] (26)

176 [11] (39)

Source: AI444064 (Part 2) Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-1, refer to Table 9.1.3-1】 a Summary of Clinical Pharmacology Studies - Day 5 in fasted healthy subjects (AI444009, AI444012, AI444023,

AI444024, AI444039, AI444044, AI444065, AI444084) b AI444064 Part 1 - Day 9 in fasted subjects c AI444064 Part 2 - Day 9 in fasted subjects

以上のとおり、主要解析及び補足解析ともに、ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの暴露

量（Cmax 及び AUC）はブプレノルフィン／ナロキソン及び DCV 併用時の方がブプレノルフィン／

ナロキソン単独投与時よりも高かったが、評価可能な全データを使用した補足解析では、

AUC(TAU)及び Cmax のいずれも幾何平均値比の 90%CI が事前に設定した区間（0.5～2.0）の範囲内

であったことから、臨床的に意味のある影響はないという結論が裏付けられた。DCV をブプレノル

フィン／ナロキソンと併用投与したときの DCV の薬物動態は、健康被験者に DCV 60 mg を反復経

口投与した先行試験における暴露量の範囲内であった。

2.1.2 AI444273 試験：健康成人を対象としたドルテグラビルと DCV の薬物相互作用を評価

する第 1 相、オープンラベル、クロスオーバー試験【モジュール 5.3.3.4-2】

AI444273 試験は健康成人 12 例を対象とした単施設、オープンラベル、3 期クロスオーバー試験であ

った。本試験の主要目的は、ドルテグラビル 50 mg を単独又は DCV 60 mg 1 日 1 回（5 日間）との

併用で 1日 1回 5日間投与したときの定常状態におけるドルテグラビルの血漿中薬物動態を評価し、

単独投与と併用投与間で比較すること、また DCV 60 mg を単独又はドルテグラビル 50 mg 1 日 1 回


49

（5 日間）との併用で 1 日 1 回 5 日間投与したときの定常状態における DCV の血漿中薬物動態を評

価し、単独投与と併用投与間で比較することであった。ランダム割付け表に従って、12 例を 2 種類

の系列（ABC 又は BAC）のいずれかにランダムに割り付けた。1 期につき 1 処置を施し、各期の間

に最低 7 日間以上の休薬期間を設けた。

• 処置 A = ドルテグラビル 50 mg 1 日 1 回 5 日間

• 処置 B = DCV 60 mg 1 日 1 回 5 日間

• 処置 C = DCV 60 mg 1 日 1 回 + ドルテグラビル 50 mg 1 日 1 回を 5 日間

薬物動態解析用の血漿試料は各期の投与後 5 日目の 1 日を通して収集した。

2.1.2.1 DCV に及ぼすドルテグラビルの影響

Table 2.1.2.1-1 に示すとおり、DCV 及びドルテグラビル併用時と DCV 単独投与時の DCV の血漿中

暴露量を比較した結果、ドルテグラビル併用時に意味のある影響はなかったと考えられた。また、

ドルテグラビルを併用投与しても DCV の消失半減期は変化せず、24 時間の経時的採血による T-

HALF の幾何平均値は、DCV 単独投与時に 8.58 時間、ドルテグラビル併用時に 8.42 時間であった。

Table 2.1.2.1-1: ドルテグラビル併用時と非併用時の DCV の薬物動態パラメータの統計学

的比較

Plasma DCV PK Parameter

GLS Mean GLS Mean Ratio (90%CI)

DCV 60 mg QD Alone (N=12)

DCV 60 mg QD + DTG 50 mg QD

(N=12)

DCV + DTG vs. DCV Alone

AUC(0-τ) (µg•h/mL) 11.4 11.2 0.978 (0.831, 1.15)

Cmax (µg/mL) 1.20 1.23 1.03 (0.843, 1.25)

Cτ(µg/mL) 0.166 0.176 1.06 (0.876, 1.29)

CL/F (L/h) 5.25 5.36 1.02 (0.868, 1.203)

T-HALF (h) 8.58 8.42 0.982 (0.814, 1.18)

Source: AI444273 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-2, refer to Table 12】 Abbreviations: AUC(0-τ) = area under the concentration-time curve over the dosing interval; Cτ ＝ concentration at the end of the dosing interval;CI = confidence interval; CL/F = apparent clearance following oral dosing; Cmax = maximum observed concentration; DCV = daclatasvir; DTG = dolutegravir; GLS = geometric least squares; PK = pharmacokinetics; QD = once daily; T-HALF = half-life; Tmax = time to maximum observed concentration

2.1.2.2 ドルテグラビルに及ぼす DCV の影響

Table 2.1.2.2-1 に示すとおり、ドルテグラビル及び DCV の併用投与により、ドルテグラビルの投与

間隔の血漿中濃度時間曲線下面積（AUC(0-τ)）、Cmax 及び投与間隔終了時の濃度（Cτ）がドルテ

グラビル単独投与時と比較してそれぞれ約 33%、29%及び 45%増加した。ドルテグラビルの経口ク

リアランス（CL/F）はドルテグラビル単独投与時と比較して DCV 併用時に 25%減少したが、消失

半減期の幾何平均値は DCV 併用時に約 17%増加した。


50

Table 2.1.2.2-1: DCV 併用時と非併用時のドルテグラビルの薬物動態パラメータの統計学

的比較

Plasma DTG PK Parameter

GLS Mean GLS Mean Ratio (90%CI)

DTG 50 mg QD Alone (N=12)

DTG 50 mg QD + DCV 60 mg QD

(N=12)

DTG + DCV vs. DTG Alone

AUC(0-τ) (µg•h/mL) 35.7 47.3 1.33 (1.11, 1.59)

Cmax (µg/mL) 2.65 3.43 1.29 (1.07, 1.57)

Cτ (µg/mL) 0.771 1.12 1.45 (1.25, 1.68)

CL/F (L/h) 1.40 1.06 0.753 (0.627, 0.905)

T-HALF (h) 13.9 16.2 1.17 (1.01, 1.35)

Source: AI444273 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-2, refer to Table 13】 Abbreviations: AUC(0-τ) = area under the concentration-time curve over the dosing interval; Cτ ＝ concentration at the end of the dosing interval;CI = confidence interval; CL/F = apparent clearance following oral dosing; Cmax = maximum observed concentration; DCV = daclatasvir; DTG = dolutegravir; GLS = geometric least squares; PK = pharmacokinetics; QD = once daily; T-HALF = half-life; Tmax = time to maximum observed concentration

以上のとおり、DCV 及びドルテグラビル併用時と DCV 単独投与時の DCV の血漿中暴露量を比較し

た結果、ドルテグラビル併用時に臨床的に意味のある影響はなかったと考えられた。ドルテグラビ

ルの AUC(0-τ)、Cmax 及び Cτ は、ドルテグラビル単独投与時と比較して DCV 併用時にそれぞれ約

33%、29%及び 45%増加した。これらの増加は臨床的に重要ではないと考えられる。DCV 及びドル

テグラビルを併用投与する際には用量変更は不要である。

2.2 ASV

2.2.1 AI447038 試験（パート 2）：メサドンと ASV 間及びブプレノルフィン／ナロキソンと

ASV 間の薬物相互作用を評価する第 1 相、オープンラベル試験【モジュール 5.3.3.4-

3】

AI447038試験（パート2）は一定用量のブプレノルフィン／ナロキソン（8/2 mg～24/6 mg 1日1回）

を投与中の被験者 16 例を対象としたオープンラベル試験であった。パート 1 は一定用量のメサドン

を投与中であった 15 例を対象に実施され、既に報告済みである（DCV/ASV 療法の初回申請時資

料：ASV モジュール 2.7.2）。1 日目にブプレノルフィン／ナロキソン（維持療法として処方されて

いる一定用量）を投与し、2～12 日目にブプレノルフィン／ナロキソンを 1 日 1 回、ASV 100 mg 軟

カプセルを 1 日 2 回投与した。薬物動態解析用の血液試料は治験薬の投与 24 時間後まで採取した。


51

2.2.1.1 ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態

16 例中 10 例が 12 日目にブプレノルフィン／ノルブプレノルフィンの薬物動態解析用の投与後 24 時

間の血液試料を採取しなかったため、治験実施計画書からの逸脱と判断された。逸脱の結果、これ

ら 10 例では、ブプレノルフィン／ナロキソン及び ASV 併用時のブプレノルフィン／ノルブプレノ

ルフィンの 24 時間データから 12 日目の C24 及び AUC(TAU)を算出できず、これらのデータは主要

解析から除外された。

評価可能な薬物動態解析対象集団を対象とした用量調整済み（8 mg）のブプレノルフィンの薬物動

態パラメータの主要解析を Table 2.2.1.1-1 に示す。また、評価可能な薬物動態解析対象集団を対象と

した用量調整済み（ブプレノルフィン 8 mg に調整）のノルブプレノルフィンの薬物動態パラメータ

の主要解析を Table 2.2.1.1-2 に示す。

Table 2.2.1.1-1: 用量調整済み（ブプレノルフィン 8 mg に調整）のブプレノルフィンの薬

物動態パラメータの統計解析

TREATMENT AND COMPARISON

CMAX (ng/mL)

ADJ. GEO. MEAN [N]

C24 (ng/mL)

ADJ. GEO. MEAN [N]


ADJ. GEO. MEAN [N]

C 5.27 [16] 0.530 [16] 37.1 [16]

D 4.47 [16] 0.533 [6] 36.05 [6]


D vs. C 0.847 (0.711, 1.009) 1.005 (0.705, 1.432) 0.972 (0.725, 1.304)

Source: AI447038 (Part 2) Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-3, refer to Table 9.2.1.1-2】 Treatment C = Buprenorphine/Naloxone 8/2 mg to 24/6 mg QD Day 1 Treatment D = Buprenorphine/Naloxone 8/2 mg to 24/6 mg QD and ASV 100 mg BID on Days 2 - 12

Table 2.2.1.1-2: 用量調整済み（ブプレノルフィン 8 mg に調整）のノルブプレノルフィン

の薬物動態パラメータの統計解析

TREATMENT AND COMPARISON

CMAX (ng/mL)

ADJ. GEO. MEAN [N]

C24 (ng/mL)

ADJ. GEO. MEAN [N]


ADJ. GEO. MEAN [N]

C 1.83 [16] 1.05 [16] 30.1 [16]

D 2.14 [16] 1.18 [6] 33.0 [6]


D vs. C 1.169 (0.962, 1.419) 1.131 (0.747, 1.711) 1.096 (0.715, 1.680)

Source: AI447038 (Part 2) Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-3, refer to Table 9.2.2.1-2】 Treatment C = Buprenorphine/Naloxone 8/2 mg to 24/6 mg QD Day 1 Treatment D = Buprenorphine/Naloxone 8/2 mg to 24/6 mg QD and ASV 100 mg BID on Days 2 - 12


52

ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンともに、AUC(TAU)及び Cmax の幾何平均値比

［（ASV+ブプレノルフィン）／ブプレノルフィン］の 90%CI が事前に設定した範囲（0.50～2.00）

に含まれたことから、ASV 100 mg 1 日 2 回及びブプレノルフィン／ナロキソン 8/2 mg～24/6 mg 1 日

1 回の併用時に、定常状態におけるブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態に臨床

的に意味のある影響はなかったことが示された。


ブプレノルフィン／ナロキソン及び ASV 100 mg 軟カプセルを 10 日間併用投与したときの ASV の

Cmax 及び AUC(TAU)の幾何平均値は、AI447038 試験のパート 2 の方が先行試験より数値上低かっ

たものの、データのばらつきが大きかったため、結果の解釈には注意が必要である（Table 2.2.1.2-

1）。

Table 2.2.1.2-1: 過去の ASV の薬物動態パラメータとの比較

Formulation

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)



Geo. Mean [N] (%CV)

C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Integrated Analysisa Softgel Capsule

128 [50] (99)

2.5 [50] (1.0, 4.1)

504 [50] (58)

9.48 [50] (41)

AI447038 (part 2)b Softgel Capsule

62.6 [16] (86)

1.5 [16] (0.50, 6.00)

350 [16] (35)

13.7 [16] (43)

Source: AI447038 (Part 2) Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-3, refer to Table 9.2.3-1】 a Summary of Clinical Pharmacology Studies - Day 10 in healthy subjects (AI447030, AI447032) b AI447038 (Part 2) - Day 12

以上のとおり、定常状態における ASV 100 mg 1 日 2 回投与は、ブプレノルフィン及びノルブプレノ

ルフィンの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。ブプレノルフィン／ナロ

キソン併用時の ASV の暴露量は概して、本試験の方が、ASV 100 mg を軟カプセルとして 1 日 2 回

反復経口投与された健康被験者における過去のデータより数値上低かった。ただし、ASV の暴露量

はおおむね、軟カプセル 100 mg 1 日 2 回投与時に得られている暴露量の範囲内（26～950 ng/mL）で

あった（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。


53

2.3 BCV、BMS-794712、BMS-948158 及び DCV/ASV/BCV FDC

2.3.1 AI443001 試験：健康被験者を対象とした BCV の安全性、忍容性及び薬物動態を評価

するプラセボ対照、単回投与試験【モジュール 5.3.3.1-1】

AI443001 試験は健康被験者 48 例を対象とした二重盲検、プラセボ対照、単回投与試験であった。6

種類の用量パネル（BCV 10、30、100、300、600 及び 900 mg を経口カプセルとして）について検討

するため、被験者を 3：1 の比率で BCV 群又はプラセボ群にランダムに割り付けた。治験薬は空腹

時に投与した。100、300 及び 600 mg の用量パネルの被験者は本試験の投与期 2 に移行した。投与期

2 の 1 日目に、治験薬を以下のとおり投与した。

• 100 mg の用量パネル：ファモチジン（FAM）40 mg を投与し、その 2 時間後に BCV 100 mg 又は

プラセボを単回投与した。 • 300 mg の用量パネル：標準食摂取後に BCV 100 mg 又はプラセボを単回投与した。 • 600 mg の用量パネル：リトナビルとの併用で BCV 30 mg 又はプラセボを投与した。リトナビル

は 100 mg を 2 回投与し、そのうち 1 回は BCV 30 mg 又はプラセボ投与 12 時間前の低脂肪食摂

取後に、もう 1 回は BCV 30 mg 又はプラセボと同時に空腹時に投与した。

薬物動態解析用の血漿試料は、投与 48 時間後まで採取した。

2.3.1.1 BCV 及び BMS-794712 の薬物動態

BCV 及び BMS-794712 の平均血漿中濃度の推移をそれぞれ Figure 2.3.1.1-1 及び Figure 2.3.1.1-2 に示

す。


54

Figure 2.3.1.1-1: BCV 10～900 mg を単回経口投与したときの BCV の血漿中濃度-時間曲線

［平均値（+SD）］

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Figures 9.2.1A】 Treatment Descriptions: TRT A = BCV 10 mg; TRT B = BCV 30 mg; TRT C = BCV 100 mg; TRT D = BCV 300 mg; TRT E = BCV 600 mg; TRT F = BCV 900 mg; TRT G = BCV 100 mg + famotidine; TRT H = BCV 100 mg + standard meal; TRT I = BCV 30 mg + RTV 100 mg

BMS-791325

Treatments TRT A TRT BTRT C TRT DTRT E TRT FTRT G TRT HTRT I

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0.1

1.0

10.0

100.0

1000.0

10000.0

Time (h)0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50


55

Figure 2.3.1.1-2: BCV 10～900 mg を単回経口投与したときの BMS-794712 の血漿中濃度-時間

曲線［平均値（+SD）］

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Figures 9.3.1A】 Treatment Descriptions: TRT A = BCV 10 mg; TRT B = BCV 30 mg; TRT C = BCV 100 mg; TRT D = BCV 300 mg; TRT E = BCV 600 mg; TRT F = BCV 900 mg; TRT G = BCV 100 mg + famotidine; TRT H = BCV 100 mg + standard meal; TRT I = BCV 30 mg + RTV 100 mg

BCV カプセルを 10～900 mg の用量で単回経口投与したとき、BCV は速やかに吸収された。Tmax は、

BCV で投与 2～6時間後、BMS-794712で投与 4～6時間後であった（Table 2.3.1.1-1及びTable 2.3.1.1-

3）。T-HALFは、BCVで約 4～6時間、BMS-794712で 5～7時間であった（Table 2.3.1.1-2及びTable

2.3.1.1-4）。CLT/F は 145～204 mL/min であった。900 mg 単回経口投与時の BCV の平均尿中回収率

（%UR）は BCV の投与量の約 0.05%であった。腎クリアランス（CLR）は 0.06 mL/min であった

（Table 2.3.1.1-2）。

BMS-794712

Treatments TRT A TRT BTRT C TRT DTRT E TRT FTRT G TRT HTRT I

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0.1

1.0

10.0

100.0

1000.0

10000.0

Time (h)0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50


56

Table 2.3.1.1-1: BCV の薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

AUC(0-T) (ng•h/mL) Geo. Mean

[N] (%CV)

AUC(INF) (ng•h/mL) Geo. Mean

[N] (%CV)

C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

BCV 10 mg (A)

86.77[6] (22)

898.04[6] (28)

904.37[6] (29)

31.00[6] (39)

7.08[6] (59)

BCV 30 mg (B)

278.25[6] (14)

2587.22[6] (26)

2600.37[6] (26)

83.93[6] (31)

18.12[6] (51)

BCV 100 mg (C)

993.54[6] (25)

8136.29[6] (22)

8172.25[6] (22)

239.61[6] (40)

52.63[6] (49)

BCV 300 mg (D)

3916.95[6] (33)

34303.20[6] (42)

34446.89[6] (42)

1231.81[6] (42)

228.59[6] (67)

BCV 600 mg (E)

6890.99[6] (38)

58419.39[6] (46)

58475.09[6] (46)

1916.38[6] (58)

260.81[6] (81)

BCV 900 mg (F)

8749.34[6] (30)

103411.99[6] (17)

103591.09[6] (17)

4382.94[6] (20)

1019.22[6] (19)

BCV 100 mg + FAM 40 mg (G)

1118.36[6] (29)

9435.10[6] (35)

9481.59[6] (35)

301.22[6] (43)

61.22[6] (69)

BCV 100 mg + standard meal (H)

1044.34[5] (30)

11271.96[5] (18)

11346.29[5] (18)

435.57[5] (11)

100.01[5] (35)

BCV 30 mg + RTV (Ia)

564.84[6] (21)

17517.00[6] (13)

31386.38[6] (33)

457.11[6] (12)

396.18[6] (16)

Treatment Comparison

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

BCV 100 mg + FAM 40 mg vs. BCV 100 mg (G/C)

1.126 (0.929,1.364)

1.160 (1.013,1.328)

1.160 (1.014,1.328)

1.257 (1.054,1.499)

1.163 (0.917,1.475)

BCV 100 mg + standard meal vs. BCV 100 mg (H/C)

1.051 (0.767,1.440)

1.385 (1.109,1.730)

1.388 (1.111,1.735)

1.818 (1.335,2.476)

1.900 (1.120,3.223)

BCV 30 mg + RTV vs. BCV 30 mg (Ia/B)

2.030 (1.677,2.457)

6.771 (5.363,8.547)

12.070 (9.032,16.129)

5.446 (4.125,7.191)

21.864 (13.917,34.347)

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Tables 9.2.1A, 9.2.3, 9.2.4, and 9.2.5】 a RTV was given as two 100-mg doses: 1 dose 12 hours before administration of BCV with a light snack and 1 dose

in combination with BCV under fasted conditions.


57

Table 2.3.1.1-2: BCV のその他の薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment

Tmax (h)

Median [N] (Min-Max)

T-HALF (h)

Mean [N] (SD)

CLT/F (mL/min)

Geo. Mean [N]

(%CV)

CLRa (mL/min)

Geo. Mean [N]

(%CV)

%URa Mean [N]

(SD)

BCV 10 mg (A)

3.99[6] (2.5-6.0)

6.03[6] (1.094)

184.29[6] (27)

NA NA

NA NA

BCV 30 mg (B)

3.46[6] (2.5-4.0)

5.71[6] (0.963)

192.28[6] (28)

NA NA

NA NA

BCV 100 mg (C)

2.24[6] (1.5-3.0)

6.24[6] (0.594)

203.94[6] (21)

NA NA

NA NA

BCV 300 mg (D)

3.23[6] (1.5-6.0)

5.55[6] (1.029)

145.15[6] (46)

NA NA

NA NA

BCV 600 mg (E)

3.98[6] (2.5-4.0)

4.47[6] (0.294)

171.01[6] (76)

NA NA

NA NA

BCV 900 mg (F)

3.99[6] (2.5-6.0)

4.61[6] (0.639)

144.80[6] (16)

0.06[6] (54)

0.0465[6] (0.02392)


2.48[6] (2.0-4.0)

6.15[6] (1.105)

175.78[6] (29)

NA NA

NA NA


4.00[5] (2.0-6.0)

6.16[5] (0.814)

146.89[5] (19)

NA NA

NA NA

BCV 30 mg + RTV (Ib)

5.97[6] (3.0-10.0)

38.28[6] (12.511)

15.96[6] (24)

NA NA

NA NA

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Table 9.2.1B】 a Urine samples were analyzed for the highest dose (900 mg) first and, because concentrations were less than 0.05%,

no analysis was performed for other dose panels. b RTV was given as two 100-mg doses: 1 dose 12 hours before administration of BCV with a light snack and 1 dose

in combination with BCV under fasted conditions. Abbreviations: NA = not applicable


58

Table 2.3.1.1-3: BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

AUC(0-T) (ng•h/mL) Geo. Mean

[N] (%CV)


[N] (%CV)

C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

BCV 10 mg (A) 14.00[6] (28)

202.64[6] (32)

208.03[6] (33)

7.82[6] (37)

2.81[6] (50)

BCV 30 mg (B) 47.40[6] (23)

588.61[6] (30)

596.65[6] (31)

22.27[6] (38)

6.70[6] (46)

BCV 100 mg (C) 186.87[6] (36)

1960.90[6] (41)

1978.70[6] (41)

66.29[6] (57)

19.50[6] (68)

BCV 300 mg (D) 750.55[6] (29)

8457.09[6] (37)

8532.64[6] (37)

349.53[6] (39)

87.38[6] (54)

BCV 600 mg (E) 1385.87[6] (39)

14449.12[6] (46)

14489.63[6] (46)

539.61[6] (53)

126.04[6] (83)

BCV 900 mg (F) 2141.95[6] (42)

27846.20[6] (28)

27948.88[6] (28)

1235.53[6] (22)

384.55[6] (28)


187.42[6] (46)

2026.68[6] (55)

2047.37[6] (55)

71.38[6] (55)

20.07[6] (84)


157.66[5] (26)

2330.28[5] (12)

2368.83[5] (12)

106.07[5] (14)

32.95[5] (19)

BCV 30 mg + RTV (Ia,b)

2.79[6] (49)

53.67[6] (27)

NA NA

0.45[6] (14)

0.95[6] (14)


GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

GMR (90%CI)

BCV 100 mg + FAM 40 mg vs. BCV 100 mg (G/C)

1.003 (0.799,1.259)

1.034 (0.889,1.201)

1.035 (0.890,1.203)

1.077 (0.945,1.227)

1.029 (0.859,1.234)

BCV 100 mg + standard meal vs. BCV 100 mg (H/C)

0.844 (0.598,1.190)

1.188 (0.877,1.611)

1.197 (0.882,1.625)

1.600 (1.077,2.378)

1.690 (1.045,2.733)

BCV 30 mg + RTV vs. BCV 30 mg (Ia, b/B)

0.059 (0.039,0.088)

0.091 (0.067,0.124)

NA 0.020 (0.015,0.028)

0.141 (0.095,0.210)

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Tables 9.3.1A, 9.3.2A, 9.3.2B, 9.3.3A, 9.3.3B, 9.3.4A, and 9.3.4B】 a RTV was given as two 100-mg doses: 1 dose 12 hours before administration of BCV with a light snack and 1 dose

in combination with BCV under fasted conditions. b BMS-794712 AUC(INF) could not be calculated for Treatment I (BCV 30 mg + RTV) given the abnormal

BMS-794712 PK profile due to extensive inhibition of RTV.


59

Table 2.3.1.1-4: BMS-794712 のその他の薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment

Tmax (h)


T-HALF (h)

Mean [N] (SD)

Metabolite Ratio Geo. Mean [N]

(%CV)

BCV 10 mg (A)

6.08[6] (2.5-8.0)

7.29[6] (2.080)

0.230[6] (14)

BCV 30 mg (B)

3.99[6] (4.0-6.0)

6.93[6] (1.207)

0.229[6] (22)

BCV 100 mg (C)

4.00[6] (2.5-6.0)

6.82[6] (0.492)

0.242[6] (20)

BCV 300 mg (D)

4.48[6] (2.5-6.0)

6.54[6] (1.080)

0.248[6] (15)

BCV 600 mg (E)

3.98[6] (2.5-6.0)

5.22[6] (0.227)

0.248[6] (17)

BCV 900 mg (F)

4.00[6] (4.0-10.0)

5.02[6] (0.760)

0.270[6] (12)


3.96[6] (2.5-6.0)

6.79[6] (0.810)

0.216[6] (21)


5.95[5] (2.5-10.0)

7.23[5] (0.998)

0.209[5] (13)

BCV 30 mg + RTV (Ia, b)

48.00[6] (48.0-48.0)

NA NA

NA NA

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Table 9.3.1B】 a RTV was given as two 100-mg doses: 1 dose 12 hours before administration of BCV with a light snack and 1 dose

in combination with BCV under fasted conditions. b BMS-794712 T-HALF and metabolite ratio could not be calculated for Treatment I (BCV 30 mg + RTV), given

the abnormal BMS-794712 PK profile due to extensive inhibition of RTV.


60

2.3.1.2 ファモチジン、食事及びリトナビルの影響

BCV 及びリトナビル併用時に、BCV の Cmax、AUC(0-T）及び AUC(INF)は BCV 単独投与時のそれ

ぞれ約 2 倍、7 倍及び 12 倍に増加したが、BMS-794712 の生成量は 90%以上減少した。また、ファ

モチジンの併用投与により、BCV の Cmax、AUC(INF)、C12 及び C24 はやや増加したが（それぞれ

13%、16%、26%及び 16%増）、BMS-794712への影響は認められなかった。標準食摂取後にBCVを

投与したとき、BCV の C12 及び AUC(INF)はそれぞれ 82%及び 39%増加したが、Cmax は変化せず、

またBMS-794712のC12及びAUC(INF)はそれぞれ約 60%及び 20%増加したが、BMS-794712のCmax

はわずかに減少（16%）した（Table 2.3.1.1-1 及び Table 2.3.1.1-3）。

2.3.1.3 用量比例性の評価

BCV の 10～900 mg の範囲での用量比例性を評価するため、BCV の各薬物動態パラメータ（Cmax、

AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）= A × Doseβで示される式のべき数 β の点推定値及び 90%CI を

それぞれ推定した（Table 2.3.1.3-1）。BCV の Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)及び C24 の 90%CI はす

べて 1 を含んだが、各パラメータの点推定値はいずれも 1 をわずかに超えた（Table 2.3.1.3-1）。C12

の 90%CI は 1 を超え、その 90%信頼上限は 1.2 に近似する値であった。これらの結果から、BCV の

暴露量はおおむね、用量比をわずかに上回って増加することが示唆された。

Table 2.3.1.3-1: パワーモデルによる BCV の薬物動態パラメータの用量比例性の評価

PK Exposure Point Estimate of Constant A Point Estimate (90%CI) of coefficient β

Cmax 7.85 1.055 (0.997,1.113)

AUC(0-T) 73.11 1.057 (0.994,1.120)

AUC(INF) 73.82 1.056 (0.993,1.119)

C12 2.16 1.088 (1.001,1.175)

C24 0.56 1.034 (0.905,1.164)

Source: AI443001 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-1, refer to Table 9.2.2】

以上のとおり、BCV を単回経口投与したとき、BCV の暴露量は 10～900 mg の用量範囲で用量比を

わずかに上回って増加した。BCV は単回経口投与後に速やかに吸収され、BCV の消失における腎排

泄の寄与は大きくなかった。標準食摂取後又はファモチジンとの併用で BCV を投与したとき、BCV

の薬物動態に臨床的に意味のある変化は認められなかった。BCV 及びリトナビル併用時の BCV の

暴露量は単独投与時の暴露量の 2 倍を超え、リトナビルによって BMS-794712 の生成が大きく阻害

された。


61

2.3.2 AI443002 試験：ジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎被験者を対象とした BCV の安全性、

忍容性、薬物動態及び抗ウイルス活性を評価するプラセボ対照、単回投与試験【モジ

ュール 5.3.3.2-1】

AI443002 試験はジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎被験者 24 例を対象とした第 1/2a 相、二重盲検、プ

ラセボ対照、単回投与試験であった。4種類の用量パネル（100、300、600及び 900 mg）について検

討するため、各用量パネル 6 例を 5：1 の比率で BCV 群又はプラセボ群にランダムに割り付けた。

治験薬は空腹時に投与した。

薬物動態解析用の血漿試料は、投与前及び投与 72 時間後まで採取した。抗ウイルス活性は血漿中

HCV RNA のベースラインからの変化量及び変化速度から評価した。血漿中 HCV RNA 量は 1 日目の

治験薬投与前から投与 144 時間後までに経時的に測定した。


BCV カプセルを 100～900 mg の用量で単回経口投与したとき、BCV は速やかに吸収された。Tmax

の中央値は投与 2～4 時間後であり、消失半減期の平均値は 6.8～9.4 時間であった（Table 2.3.2.1-1）。

BCV の平均血漿中濃度の推移を Figure 2.3.2.1-1 に示す。

Figure 2.3.2.1-1: BCV の血漿中濃度-時間曲線［平均値（SD）、用量別］（対数尺度）

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Figure 9.2.1A】 Treatment Descriptions: TRT A = BCV 100 mg; TRT B = BCV 300 mg; TRT C = BCV 900 mg; TRT D = BCV 600 mg

BMS-791325

Treatments TRT A TRT BTRT C TRT D

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0.1

1.0

10.0

100.0

1000.0

10000.0

100000.0

Time (h)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72


62


Dose Panel BCV

Cmax (ng/mL)

Geo.Mean[N] (%CV)

AUC(0-T) (ng∙h/mL)

Geo.Mean [N]

(%CV)

AUC(INF) (ng∙h/mL)

Geo.Mean [N]

(%CV)

Tmax (h)

Median[N] (min-max)

T-HALF (h)

Mean[N] (SD)

C24 (ng/mL)

Geo.Mean [N]

(%CV)

C12 (ng/mL)

Geo.Mean [N]

(%CV)

CLT/F (mL/min)

Geo.Mean [N]

(%CV)

100 mg 1432.3 [5] (23)

17064.7 [5] (42)

17166.7 [5] (42)

2.00 [5] (2.0-6.0)

8.62 [5] (2.247)

161.7 [5] (63)

593.8 [5] (48)

97.1 [5] (59)

300 mg 4781.8 [5] (22)

68887.1 [5] (23)

69359.6 [5] (23)

4.00 [5] (2.0-4.0)

9.37 [5] (1.944)

863.4 [5] (44)

2375.4 [5] (31)

72.1 [5] (26)

900 mg 16545.3 [3] (31)

289483.2 [3] (27)

290247.1 [3] (27)

3.00 [3] (3.0-4.0)

7.78 [3] (0.288)

5140.7 [3] (20)

10085.8 [3] (33)

51.7 [3] (31)

600 mg 10199.0 [5] (20)

111899.5 [5] (27)

112032.6 [5] (27)

4.00 [5] (1.5-4.0)

6.81 [5] (0.914)

1148.8 [5] (49)

4153.3 [5] (31)

89.3 [5] (23)

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Table 9.2.1A】 Subjects AI443002-5-138 and AI443002-7-132, both in the BCV 900 mg dose panel, were not included in the PK summary statistics and statistical analyses.


63


BCVの100～900 mgの範囲での用量比例性を評価するため、BCVの各薬物動態パラメータ（Cmax、

AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24） = A × Doseβ で示される式のべき数 β の点推定値及び 90%CI

をそれぞれ推定した。

BCV の Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24 の 90%CI は 1 を含んだが、信頼下限はすべて 1

に近似する値であり、各パラメータの点推定値はいずれも 1.1 を超えていた（Table 2.3.2.2-1）。こ

れらの結果から、BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）は用量比をわずか

に上回って増加することが示唆された。

Table 2.3.2.2-1: パワーモデルによる BCV の薬物動態パラメータ

PK Exposure Point Estimate of Constant A Point Estimate (90%CI) of coefficient β

Cmax 8.761 1.106 (0.992, 1.220)

AUC(0-T) 75.653 1.178 (0.991, 1.364)

AUC(INF) 76.918 1.176 (0.988, 1.363)

C12 2.418 1.195 (0.977, 1.413)

C24 0.321 1.352 (0.999, 1.705)

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Table 9.2.1B】

2.3.2.3 BMS-794712 の薬物動態

BMS-794712 の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C24 及び C12）は、BCV 100～900 mg の用量

範囲で用量依存的に増加した（Figure 2.3.2.3-1）。代謝比は全用量でほぼ一貫していた（Table

2.3.2.3-1）。


64

Figure 2.3.2.3-1: BMS-794712 の血漿中濃度-時間曲線（平均値、用量別）

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Figure 9.3.1】 Treatment Descriptions: TRT A = BCV 100 mg; TRT B = BCV 300 mg; TRT C = BCV 900 mg; TRT D = BCV 600 mg

BMS-794712

Treatments TRT A TRT BTRT C TRT D

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

Time (h)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72


65


Dose Panel BCV

Cmax (ng/mL)

Geo.Mean[N] (%CV)

AUC(0-T) (ng∙h/mL)

Geo.Mean[N] (%CV)

AUC(INF) ( ng∙h/mL )

Geo.Mean[N] (%CV)

Tmax (h)

Median[N] (min-max)

T-HALF (h)

Mean[N] (SD)

C24 (ng/mL)

Geo-Mean[N] (%CV)

C12 (ng/mL)

Geo.Mean[N] (%CV)

Metabolic Ratio

Geo.Mean[N] (%CV)

100 mg 243.1 [5] (17)

3609.6 [5] (40)

3651.3 [5] (40)

4.00 [5] (2.5-10.0)

10.26 [5] (2.801)

46.3 [5] (57)

126.8 [5] (44)

0.217 [5] (22)

300 mg 694.1 [5] (47)

13046.2 [5] (39)

13199.2 [5] (38)

4.00 [5] (4.0-8.0)

10.23 [5] (2.112)

203.7 [5] (57)

466.5 [5] (50)

0.194 [5] (29)

900 mg 2545.7 [3] (41)

65164.5 [3] (31)

65636.5 [3] (31)

8.00 [3] (6.0-10.0)

8.96 [3] (0.264)

1481.3 [3] (27)

2257.9 [3] (43)

0.231 [3] (7)

600 mg 1831.8 [5] (40)

25501.7 [5] (45)

25550.9 [5] (45)

4.00 [5] (2.5-4.0)

7.27 [5] (1.022)

318.3 [5] (56)

1046.2 [5] (46)

0.233 [5] (23)

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Table 9.3.1】 Subjects AI443002-5-138 and AI443002-7-132, both in the BCV 900-mg dose panel, were not included in the PK summary statistics and statistical analyses.


66

2.3.2.4 血漿中 HCV RNA

HCV RNA（log10）のベースラインからの最大減少量、最大減少量到達時間、ベースラインから投与

12 時間後までの減少量及び減少速度を用量パネル別に Table 2.3.2.4-1 に要約した。その結果、HCV

RNA（log10）のベースラインからの最大減少量の平均値（最大減少量到達時間の平均値）は、100、

300、600 及び 900 mg 投与時でそれぞれ 1.30（16.80 時間）、2.52（22.40 時間）、2.78（24.00 時間）

及び 2.55（34.40 時間）であった。HCV RNA（log10）の減少量は BCV を投与されたすべての被験者

で 0.7 log10 IU/mL 以上であり、BCV による抗ウイルス活性が示唆された。プラセボを投与された被

験者で観察された HCV RNA（log10）の減少量は最大で 0.45 log10 IU/mL であった。HCV RNA（log10）

のベースラインからの最大減少量の平均値は、全用量の中でBCV 600 mg投与時が最も大きかった。

Table 2.3.2.4-1: BCV 単回投与時の HCV RNA（log10）の減少量

Pharmacodynamic Parameter

BMS-791325

100 mg N = 5

300 mg N = 5

900 mg N = 5

600 mg N = 5

Placebo N = 4

Maximum Decline in log10 HCV RNA (IU/mL)

Mean (SD) 1.30 (0.54) 2.52 (0.55) 2.55 (0.79) 2.78 (0.42) 0.30 (0.15)

Median 1.21 2.89 2.86 2.81 0.33

(Min, Max) (0.70, 2.16) (1.83, 2.94) (1.33, 3.39) (2.22, 3.37) (0.10, 0.45)

Decline in log10 HCV RNA at 12h postdose (IU/mL)

Mean (SD) 1.07 (0.34) 2.08 (0.39) 1.88 (0.80) 2.16 (0.50) 0.10 (0.17)

Median 1.04 2.14 2.20 2.07 -0.09

(Min, Max) (0.70, 1.55) (1.68, 2.59) (0.99, 2.85) (1.58, 2.96) (-0.31, 0.08)

Time to Reach Maximum Decline (h)

Mean (SD) 16.80 (6.57) 22.40 (3.58) 34.40 (14.31) 24.00 (0.00) 90.50(68.07)

Median 12 24 36 24 108

(Min, Max) (12, 24) (16, 24) (16, 48) (24, 24) (2, 144)

Rate of Decline in log10 HCV RNA (U·h/mL)

Mean (SD) 0.08 (0.02) 0.11 (0.02) 0.08 (0.04) 0.12 (0.02) 0.04 (0.07)

Median 0.09 0.12 0.08 0.12 0.00

(Min, Max) (0.06, 0.10) (0.08, 0.12) (0.05, 0.14) (0.09, 0.14) (0.00, 0.15)

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Table 10.1A】 Note: All 5 subjects in the BCV 600 mg dose panel had their maximum declines in log10 HCV RNA reached at 24 hours postdose, hence the SD of time to reach maximum decline for the 600 mg dose panel is 0. Abbreviations: h = hours; Max = maximum; Min = minimum; SD = standard deviation


67

2.3.2.5 BCV の PK-PD 関係

HCV RNA（log10）の最大減少量及び BCV の暴露量

HCV RNA（log10）のベースラインからの最大減少量と対数変換した BCV の薬物動態パラメータ

（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）との関係について、図を用いて評価した。HCV

RNA（log10）のベースラインからの最大減少量と BCV の AUC(INF)の関係を Figure 2.3.2.5-1 に示し

た。その結果、BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）が高いほど、HCV

RNA（log10）の最大減少量は大きくなる傾向が認められた。

Figure 2.3.2.5-1: HCV RNA（log10）のベースラインからの最大減少量と BCV の AUC(INF)の散布図

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Figure 10.2A】

HCV RNA（log10）のベースラインからの最大減少量と対数変換した BCV の Cmax、AUC(0-T)、C12

及び C24 の図でも、同様の傾向が認められた。

HCV RNA（log10）の最大減少量と対数変換した BCV の薬物動態パラメータ（Cmax、AUC(0-T)及び

AUC(INF)）のピアソン相関係数を推定し、Table 2.3.2.5-1 に示した。ピアソン相関係数はいずれも

0.76 であったことから、BCV の暴露量と HCV RNA（log10）の最大減少量の間に中程度の正の相関

があったことが示唆され、散布図から得られた結論が裏付けられた。

Treatment: BMS 100mg BMS 300mgBMS 600mg BMS 900mg

Maximum Decline from BL in log10 HCV RNA (U/mL)

0

1

2

3

4

5

AUC(INF) (ng.h/mL)1000 10000 100000 1000000


68

Table 2.3.2.5-1: HCV（log10）の最大減少量と対数変換した薬物動態パラメータのピアソ

ン相関係数

PK Exposure Pearson’s Correlation Coefficient

Cmax 0.76

AUC(0-T) 0.76

AUC(INF) 0.76

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Table 10.2A】 Abbreviations: PK = pharmacokinetics

HCV RNA（log10）の減少速度及び BCV の暴露量

HCV RNA（log10）のベースラインからの減少速度と対数変換した BCV の薬物動態パラメータ

（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）との関係について、図を用いて評価した。HCV

RNA（log10）の減少速度と BCV の AUC(INF)の関係を Figure 2.3.2.5-2 に示した。HCV RNA（log10）

の減少速度と対数変換した BCV の Cmax、AUC(0-T)、C12 及び C24 の図でも同様の傾向が認められ、

BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）が高いほど、HCV RNA（log10）の減

少速度が大きくなるという明らかな傾向は認められなかった。


69

Figure 2.3.2.5-2: HCV RNA（log10）の減少速度と BCV の AUC(INF)の散布図

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Figure 10.2B】

HCV RNA（log10）の減少速度と対数変換した BCV の薬物動態パラメータ（Cmax、AUC(0-T)及び

AUC(INF)）のピアソン相関係数を推定し、Table 2.3.2.5-2 に示した。ピアソン相関係数よりいずれ

も正の相関が認められたが、これらの値は 0.3 未満と小さかった。

Table 2.3.2.5-2: HCV RNA（log10）の減少速度と対数変換した薬物動態パラメータのピア

ソン相関係数

PK Exposure Pearson’s Correlation Coefficient

Cmax 0.25

AUC(0-T) 0.18

AUC(INF) 0.18

Source: AI443002 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.2-1, refer to Table 10.2B】

Rate of Decline in log10 HCV RNA (U.h/mL)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

AUC(INF) (ng.h/mL)1000 10000 100000 1000000


70

以上のとおり、BCV を 100～900 mg の用量で単回経口投与したとき、BCV は速やかに吸収された。

C 型慢性肝炎被験者に BCV を単回経口投与したときの BCV の暴露量の増加は、100～900 mg の用量

範囲で用量比をわずかに上回った。本試験の C 型慢性肝炎被験者における暴露量（Cmax 及び

AUC(INF)）を健康被験者における暴露量と比較した結果、中程度の差が認められた。BCVの抗ウイ

ルス活性は、100～300 mg の用量範囲で用量及び暴露量依存的に増強されたが、600 mg 又は 900 mg

投与時には、これを上回る抗ウイルス活性は認められなかった。BCV 300、600 及び 900 mg 投与時

の HCV RNA（log10）のベースラインからの最大減少量に重なりがみられた。

2.3.3 AI443003 試験：健康被験者を対象とした BCV の安全性、忍容性及び薬物動態を評価

する二重盲検、プラセボ対照、反復投与試験【モジュール 5.3.3.1-2】

AI443003 試験は健康被験者 40 例を対象とした第 1 相、二重盲検、プラセボ対照、反復投与試験であ

った。5 種類の用量パネル（10 mg 1 日 2 回、30 mg 1 日 2 回、100 mg 1 日 2 回、300 mg 1 日 2 回及び

900 mg 1 日 1 回）について検討するため、各用量パネル 8 例を 3：1 の比率で BCV 群又はプラセボ

群にランダムに割り付けた。治験薬は空腹時に投与した。

BCV、BMS-794712 及び BMS-948158 の薬物動態解析用の血液試料を経時的に採取した。


BCV を 10～300 mg の用量で 1 日 2 回 14 日間反復経口投与したとき、BCV は速やかに吸収された

（Figure 2.3.3.1-1）。14 日目の Tmax 中央値は、BCV で投与後約 2.5～4 時間、BMS-794712 で投与後

3～6 時間であった。14 日目の BMS-794712 の代謝比は、10～300 mg 1 日 2 回の用量範囲で 0.21～

0.30 であった。消失半減期の平均値は BCV 及び BMS-794712 ともに 8～11 時間であった。14 日目の

定常状態における BCV の CLT/F は 156～283 mL/min であった。BCV 1 日 2 回投与ではおおむね 7 日

目までに定常状態に達し、AUC(TAU)の累積係数の幾何平均値は 0.8～1.5 であった。累積係数は高

用量（100 mg 1 日 2 回以上）で 1 未満であった。BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの要

約統計量を Table 2.3.3.1-1 及び Table 2.3.3.1-3 に示す。また、BCV に関するその他の薬物動態パラメ

ータの要約統計量を Table 2.3.3.1-2 に示す。

上記に加え、BCV 900 mg を 1 日 1 回 14 日間投与した。1 日 1 回投与時と 1 日 2 回投与時の薬物動態

プロファイルは類似していた。Tmax 中央値は、BCV で投与後 3 時間、BMS-794712 で投与後 4 時間

であった。消失半減期の平均値は、BCV で 13 時間、BMS-794712 で 11 時間であった。14 日目の

BCV のCLT/Fの幾何平均値は約 280 mL/min であった。BMS-794712の代謝比は 0.26であった。BCV

900 mg 1 日 1 回投与ではおおむね 7 日目までに定常状態に達したが、累積係数は 1 日目の投与過誤

（約 8 時間間隔で 450 mg を 2 回投与）により評価できなかった。


71

Figure 2.3.3.1-1: 1 日目及び 14 日目の BCV の血漿中濃度-時間曲線［平均値（+SD）、用量

別］

Source: AI443003 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-2, refer to Figure 9.2.1】 Treatment Descriptions: TRT A = 10 mg BID; TRT B = 30 mg BID; TRT C = 100 mg BID; TRT D = 300 mg BID; TRT E = 900 mg QD Note: Day 1 data were excluded for the 900 mg QD dose panel because the 900 mg QD dose on Day 1 was mistakenly administered to all subjects as 2 x 450 mg approximately 8 hours apart. Day 14 data from Subject AI443003-2-31 were excluded because the subject had extremely low concentration values for BCV and BMS-794712 for unknown reasons. All PK data from Subject AI443003-2-29 in the 900 mg QD dose panel were excluded because the subject experienced an intrahepatic cholestasis and had a different PK profile compared to other subjects in the same dose panel.

BMS-791325 StudyDay=1

Co

nc

en

tra

tio

n (

ng

/mL

)

0

790

1580

2370

3160

3950

4740

5530

Time (h)0 2 4 6 8 10 12

BMS-791325 StudyDay=14

Treatments TRT A TRT BTRT C TRT DTRT E

Co

nce

ntr

atio

n (

ng

/mL

)

0

1060

2120

3180

4240

5300

6360

7420

Time (h)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72


72


Dose Panel BCV

Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

AUC(TAU) (ng·h/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Css-av (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Tmax (h)


T-HALF (h)

Mean [N] (SD)

10 mg BID 1 92.7 [6] (28)

710.5 [6] (22)

44.4 [6] (19)

3.00 [6] (2.0-8.0)

14 139.4 [6] (43)

1071.8 [6] (45)

60.1 [6] (24)

89.30 [6] (45)

4.01 [6] (2.0-6.0)

9.90 [6] (3.396)

30 mg BID 1 228.3 [6] (25)

1711.3 [6] (16)

107.8 [6] (34)

4.50 [6] (3.0-11.9)

14 288.1 [4] (32)

1967.0 [4] (30)

70.5 [4] (37)

163.91 [4] (30)

2.50 [4] (2.0-4.0)

7.71 [4] (2.287)

100 mg BID 1 1272.0 [6] (22)

7590.1 [6] (18)

299.2 [6] (36)

2.50 [6] (2.0-6.0)

14 947.3 [6] (40)

5898.3 [6] (22)

178.2 [6] (49)

491.53 [6] (22)

3.00 [6] (2.0-8.0)

10.63 [6] (3.833)

300 mg BID 1 3745.3 [6] (44)

25153.8 [6] (33)

1422.1 [6] (35)

3.00 [6] (2.0-5.0)

14 3379.3 [6] (15)

18893.4 [6] (23)

440.9 [6] (49)

1574.45 [6] (23)

2.50 [6] (2.0-4.0)

10.90 [6] (2.334)

900 mg QD 14 5578.0 [5] (44)

38285.4 [5] (45)

124.3 [5] (58)

1595.23 [5] (45)

3.00 [5] (2.0-5.1)

13.08 [5] (8.946)

900 mg QD* 14 7758.9 [4] (10)

53642.5 [4] (11)

162.8 [4] (42)

2235.11 [4] (11)

3.00 [4] (3.0-5.1)

13.05 [4] (10.330)

Source: AI443003 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-2, refer to Table 9.2.1A】 *Note: BCV PK exposures for 900 mg QD are summarized without Subject AI443003-2-31. Subject AI443003-2-29 was excluded from all PK summaries and analyses because the subject experienced an intrahepatic cholestasis and had a different PK profile compared to other subjects in the same dose panel.


73

Table 2.3.3.1-2: その他の BCV の薬物動態パラメータの要約統計量

Dose Panel BCV

Study Day

CLT/F (mL/min)

Geo. Mean [N] (%CV)

Degree of

Fluctuation Geo. Mean [N]

(%CV)

Accumulation Index for

AUC(TAU) Geo. Mean [N]

(%CV)


Cmax Geo. Mean [N]

(%CV)


Cmin Geo. Mean [N]

(%CV)

10 mg BID 1 234.6 [6] (23)

14 155.5 [6] (52)

0.8725 [6] (19)

1.5085 [6] (41)

1.5038 [6] (40)

1.3524 [6] (11)

30 mg BID 1 292.2 [6] (21)

14 254.2 [4] (27)

1.2675 [4] (39)

1.1898 [4] (20)

1.2839 [4] (30)

0.7607 [4] (43)

100 mg BID 1 219.6 [6] (20)

14 282.6 [6] (21)

1.1959 [6] (52)

0.7771 [6] (13)

0.7448 [6] (29)

0.5957 [6] (33)

300 mg BID 1 198.8 [6] (62)

14 264.6 [6] (19)

1.8515 [6] (12)

0.7511 [6] (52)

0.9023 [6] (76)

0.3100 [6] (25)

900 mg QD 14 391.8 [5] (104)

3.4138 [5] (17)

900 mg QD* 14 279.6 [4] (12)

3.3931 [4] (20)

Source: AI443003 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-2, refer to Table 9.2.1B】 *Note: BCV PK exposures for BMS 900 mg QD are summarized without Subject AI443003-2-31. Subject AI443003-2-29 was excluded from all PK summaries and analyses. On Day 1, the 900 mg QD dose was mistakenly given to all subjects as 2 x 450 mg at approximately 8 hours apart; therefore the accumulation index could not be calculated for the 900 mg dose panel.


74


Dose Panel BCV

Study Day

Cmax (ng/ml)

Geo.Mean [N]

(%CV)

AUC(TAU) (ng·h/ml) Geo.Mean

[N] (%CV)

Cmin (ng/ml)

Geo.Mean [N]

(%CV)

Css-av (ng/ml)

Geo.Mean [N]

(%CV)

Tmax (h)

Median [N]

(Min-Max)

T-HALF (h)

Mean [N]

(SD)

Metabolic Ratio

Geo.Mean [N]

(%CV)

Degree of

Fluctuation Geo.Mean [N]

(%CV)

10 mg BID 1 13.7 [6] (25)

114.5 [6] (25)

10.2 [6] (26)

6.00 [6] (4.0-12.0)

0.16 [6] (20)

14 26.2 [6] (42)

233.9 [6] (52)

16.4 [6] (41)

19.49 [6] (52)

5.97 [6] (4.0-6.0)

10.54 [6] (2.603)

0.22 [6] (20)

0.4914 [6] (16)

30 mg BID 1 32.8 [6] (25)

251.1 [6] (23)

22.1 [6] (22)

6.50 [6] (4.0-11.9)

0.15 [6] (15)

14 50.9 [4] (42)

411.6 [4] (37)

18.5 [4] (34)

34.30 [4] (37)

3.50 [4] (3.0-5.0)

7.88 [4] (1.347)

0.21 [4] (20)

0.9007 [4] (36)

100 mg BID 1 197.0 [6] (24)

1409.1 [6] (23)

84.0 [6] (25)

4.01 [6] (4.0-6.0)

0.19 [6] (11)

14 204.0 [6] (41)

1543.8 [6] (28)

59.9 [6] (25)

128.65 [6] (28)

3.50 [6] (0.5-5.0)

10.59 [6] (2.483)

0.27 [6] (10)

0.9273 [6] (47)

300 mg BID 1 676.9 [6] (38)

5047.6 [6] (32)

358.2 [6] (22)

3.00 [6] (2.0-11.9)

0.21 [6] (19)

14 873.9 [6] (20)

5505.2 [6] (26)

169.2 [6] (44)

458.77 [6] (26)

3.00 [6] (3.0-5.0)

10.50 [6] (2.091)

0.30 [6] (15)

1.5246 [6] (13)

900 mg QD 14 1214.5 [5] (49)

9484.9 [5] (46)

51.3 [5] (50)

395.21 [5] (46)

4.00 [5] (3.0-5.1)

10.68 [5] (7.216)

0.25 [5] (12)

2.9375 [5] (20)

900 mg QD* 14 1780.4 [4] (17)

13874.9 [4] (4)

71.3 [4] (24)

578.12 [4] (4)

4.00 [4] (3.0-5.1)

11.47 [4] (8.081)

0.26 [4] (9)

2.9499 [4] (23)

Source: AI443003 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-2, refer to Table 9.3.1】 *Note: BMS-794712 PK exposures for the BMS 900 mg QD dose are summarized without AI443003-2-31 because the subject had extremely low concentration values for BCV and BMS-794712 for unknown reasons. Subject AI443003-2-29 was excluded from all PK summaries and analyses because the subject experienced an intrahepatic cholestasis and had a different PK profile compared to other subjects in the same dose panel.


75


BCV の 10～300 mg 1 日 2 回の範囲での Cmax、Cmin 及び AUC(TAU)、並びに 1 日総投与量 20～

900 mg の範囲での AUC(0-24)について、14 日目の用量比例性を評価するため、暴露量（14 日目の

BCV の Cmax、Cmin、AUC(TAU)及び AUC(0-24) ）= A × Doseβで示される式のべき数 β の点推定値

及び 90%CI を推定した。

BCV の Cmax、Cmin、AUC(TAU)及び AUC(0-24)の 90%CI は、Cmax を除くすべてのパラメータで区

間全体が 1 を下回り、各パラメータの点推定値はすべて 1 未満であった（Table 2.3.3.2-1）。これら

の結果から、14 日目の BCV の Cmax、Cmin、AUC(TAU)及び AUC(0-24)の増加は用量比を下回るこ

とが示唆された。

Table 2.3.3.2-1: パワーモデルによる 14 日目の BCV 暴露量の用量比例性

PK Exposure Point Estimate (90%CI) of coefficient β

Cmax 0.937 (0.836, 1.039)

Cmin 0.597 (0.479, 0.715)

AUC(TAU) 0.845 (0.751, 0.940)

AUC(0-24)* 0.862 (0.788, 0.936)

Source: AI443003 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-2, refer to Table 9.2.1.1】 *Note: Subject AI443003-2-31 on BCV 900 mg is excluded. Subject AI443003-2-29 was excluded from all PK summaries and analyses because the subject experienced an intrahepatic cholestasis and had a different PK profile compared to other subjects in the same dose panel.

10～900 mg の用量範囲での 14 日目の BCV に対する BMS-794712 の代謝比について用量依存性を評

価した結果、BMS-794712 の代謝比と用量の間に強い関連性は認められなかった。

以上のとおり、BCV を 1 日総投与量 20～900 mg の範囲で投与したとき、BCV の吸収は速やかであ

り、BCV の未変化体に対する BMS-794712 の代謝比の幾何平均値は 0.15～0.30 であった。また、

BCV の暴露量の増加が用量比を下回ったことに加え、累積係数が検討した用量（900 mg 1 日 1 回は

除く）のうち高用量ほど比較的低くなる傾向にあったことから、時間及び用量依存的な薬物動態が

示された。

2.3.4 AI443005 試験：男性健康被験者における[14C] BCV の薬物動態及び代謝を検討する第 1相試験【モジュール 5.3.3.1-3】

AI443005 試験は、非ランダム化、オープンラベル、単回投与試験であり、[14C] BMS-791325 を単回

経口投与したときの薬物動態、代謝、消失経路及び排泄率を評価し、代謝物を定性的に検出するこ


76

とを目的とした。胆汁採取用の経鼻又は経口胃十二指腸チューブ留置に対する同意の有無に応じて、

男性健康被験者 10 例を 2 群に割り付けた。

グループ1では、被験者7例に[14C] BCV 800 mg経口溶液（総放射能：約103 μCi）を単回投与した。

グループ 2 でも、被験者 3 例に同様の投与を行い、投与約 1 時間前に、胃十二指腸チューブ末端を

十二指腸係蹄の下行脚のファーター膨大部近位に留置した（画像で確認）。胆汁試料は、1 日目の

投与 3 時間後から 8 時間後まで持続吸引法で採取した。胆嚢収縮を促すため、投与 7 時間後に

20 ng/kg の Kinevac®（sincalide）を静脈内投与した。

総放射能、薬物動態及び生体内変換評価用の血液試料を 4 日間にわたり規定時点に採取した。また、

全尿及び糞便試料を 5 日間又は退院時まで採取し、総放射能を計測した。胆汁を採取する被験者で

は、投与 3 時間後から 8 時間後まで胆汁を持続吸引法で採取し、総放射能を計測した。退院前まで

に排便を確認するため、3 日目の朝にすべての被験者に下剤としてマグネシア乳（約 30 mL）を単回

経口投与した。投与した総放射能の 90%以上が回収された被験者又は 24 時間間隔で測定した尿及び

糞便中の放射能の合計が 2 日連続で投与放射能の 1%以下であった被験者から順次、5 日目以降に退

院させた。

2.3.4.1 薬物動態

[14C] BCV 800 mg 経口溶液を投与したとき、BCV は速やかに吸収された。Tmax は、BCV 及び総放

射能で 2～4 時間以内、BMS-794712 で 3～8 時間以内であった。血漿中濃度は少なくとも投与 96 時

間後まで定量可能であった。嘔吐した被験者はいなかった。

胆汁採取なしの群では、血漿中の BCV の Cmax の幾何平均値（約 14600 ng/mL）は総放射能の Cmax

（約 17600 ng-equiv/mL）の大部分を占め、AUC(INF)（約 137000 ng•h/mL）は血漿中の総放射能の

AUC(INF)（約 182000 ng-equiv•h/mL）の 75%であった。血漿中の BMS-794712 の AUC(INF)の幾何平

均値（約 38500 ng•h/mL）は、血漿中の総放射能の AUC(INF)の 21%であった。胆汁採取ありの群

（グループ 2）でも同様の結果が得られた。これらの結果から、試験期間をとおして、血漿中の放

射能の大部分が BCV 及び BMS-794712 に由来していたことが示された。血漿中の総放射能の

T-HALF（8.8 時間）は、血漿中の BCV 及び BMS-794712 の T-HALF の平均値（5～6 時間）よりもや

や長かった（Table 2.3.4.1-1、Table 2.3.4.1-2 及び Table 2.3.4.1-3）。


77


Treatment

Cmax (ng/ml)

Geo. Mean[N] (%CV)


Geo. Mean[N] (%CV)


Geo. Mean[N] (%CV)

Tmax (h)

Median[N] (Min-Max)

T-HALF (h)

Mean[N] (SD)

CLT/F (L/h)

Geo. Mean[N] (%CV)

Group 1 14633[6] (21)

136940[6] (35)

136958[6] (35)

3.5[6] (2-4)

5.3[6] (0.43)

97[6] (35)

Group 2 11101[3] (46)

98403[3] (54)

98417[3] (54)

2.0[3] (2-4)

5.9[3] (0.29)

135[3] (50)

Source: AI443005 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-3, refer to Table 9.2.1】 Group 1 = BCV 800 mg without bile collection Group 2 = BCV 800 mg with bile collection


Treatment

Cmax (ng/ml)

Geo. Mean[N] (%CV)


Geo. Mean[N] (%CV)


Geo. Mean[N] (%CV)

Tmax (h) Median[N] (Min-Max)

T-HALF (h) Mean[N]

(SD)

Metabolic Ratio

Geo. Mean[N] (%CV)

Group 1 3637[6] (27)

38501[6] (40)

38516[6] (40)

3.0[6] (3-6)

6.5[6] (0.92)

0.2873[6] (12)

Group 2 2214[3] (37)

25514[3] (55)

25527[3] (55)

4.0[3] (2-8)

6.3[3] (0.66)

0.2650[3] (4)

Source: AI443005 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-3, refer to Table 9.2.2】 Group 1 = BCV 800 mg without bile collection Group 2 = BCV 800 mg with bile collection


78

Table 2.3.4.1-3: 総放射能の薬物動態パラメータの要約統計量

Treatment

Cmax (ng-

Equiv/mL) Geo.Mean

(%CV)

AUC(0-T) (ng-

Equiv•h/mL) Geo.Mean

(%CV)

AUC(INF) (ng-

Equiv•h/mL) Geo.Mean

(%CV)

Tmax (h)

Median (Min

-Max)

T-HALF

(h) Mean (SD)

CLT/F (mL/min) Geo.Mean

(%CV)

%UR Mean (SD)

%FE Mean (SD)

%BE Mean (SD)

%Total Mean (SD)

AUC (BCV)/

AUC(TRA) Geo.Mean

(% CV)

AUC (BMS-

794712)/ AUC(TRA) Geo.Mean

(% CV)

Group 1 (n=6)

17569 (21)

181181 (35)

182221 (35)

3.5 (3-4)

8.8 (5.12)

73 (34)

0.25 (0.07)

89.19 (9.20)

NA NA

89.44 (9.18)

0.7516 (7)

0.2114 (11)

Group 2 (n=3)

12752 (41)

130297 (51)

131055 (50)

2.0 (2-4)

11.1 (5.18)

102 (48)

0.24 (0.19)

70.53 (19.37)

18.46 (23.93)

89.22 (18.98)

0.7510 (4)

0.1948 (6)

Source: AI443005 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-3, refer to Table 9.2.3】 Group 1 = BCV 800 mg without bile collection Group 2 = BCV 800 mg with bile collection Abbreviations: BCV = beclabuvir; NA = not applicable; TRA = total radioactivity; %UR = percent urinary recovery; %FE = percent fecal excretion; %BE = percent biliary excretion


79

グループ 1 では、尿及び糞便試料の採取期間全体（0～240 時間）で、投与された総放射能の 0.25%

（範囲：0.12%～0.33%）が尿中から、89.19%（範囲：72.57%～96.72%）が糞便中から回収された。

全排泄物からの放射能回収率（尿及び糞便中回収率の合計）の平均値は 89.44%（範囲：72.81%～

96.85%）であった（Table 2.3.4.1-4）。

Table 2.3.4.1-4: グループ 1 における総放射能の尿及び糞便中回収率の要約統計量

Urinea Feces

Collection Interval

Amount Recovered (% of Dose)

Cumulative Amount Recovered

(% of Dose) Amount Recovered

(% of Dose)


(% of Dose) Mean (SD) Mean (SD) Mean (SD) Mean (SD)

Predose N/A 0 (0.00) N/A 0 (0.00)

0-24 0.24 (0.07) 0.24 (0.07) 7.65 (8.87) 7.65 (8.87)

24-48 N/A 0.24 (0.07) 27.84 (7.88) 30.85 (15.13)

48-72 0.05 0.25 (0.07) 41.02 (15.07) 71.87 (9.75)

72-96 N/A 0.25 (0.07) 13.67 (9.18) 85.54 (11.32)

96-120 N/A 0.25 (0.07) 2.96 (2.50) 88.49 (9.11)

120-144 N/A 0.25 (0.07) 0.56 (0.80) 88.87 (9.18)

144-168 N/A 0.25 (0.07) 0.64 (0.75) 89.19 (9.20)

168-192 N/A 0.25 (0.07) N/A 89.19 (9.20)

192-216 N/A 0.25 (0.07) N/A 89.19 (9.20)

216-240 N/A 0.25 (0.07) N/A 89.19 (9.20)

Source: AI443005 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-3, refer to Table 9.2.4A】 N/A: Not Applicable a Urine data for 0-12 and 12-24 hour intervals were combined into 0-24 hour interval

グループ 2 では、尿及び糞便試料の採取期間全体（0～240 時間）で、投与された総放射能の 0.24%

（範囲：0.09%～0.45%）が尿中から、70.53%（範囲：53.59%～91.65%）が糞便中から回収された

（Table 2.3.4.1-5）。また、5 時間にわたる胆汁試料の採取期間全体（投与 3～8 時間後）で、投与さ

れた総放射能の 18.46%が胆汁中から回収された（Table 2.3.4.1-6）。両グループの間で認められた総

放射能の糞便中回収率の差（グループ 1：89%、グループ 2：71%）は主に、グループ 2 での胆汁中

回収率（約 18.5%）に起因するものであった。


80

Table 2.3.4.1-5: グループ 2 における総放射能の尿及び糞便中回収率の要約統計量

Urinea Feces

Collection Interval


Cumulative Amount

Recovered (% of Dose)


Cumulative Amount

Recovered (% of Dose)

Mean (SD) Mean (SD) Mean (SD) Mean (SD) Predose N/A 0 (0.00) N/A 0 (0.00)

0-24 0.24 (0.19) 0.24 (0.19) 0.06 (0.02) 0.06 (0.02)

24-48 N/A 0.24 (0.19) 3.38 (4.72) 2.29 (3.83)

48-72 N/A 0.24 (0.19) 40.32 (5.20) 42.61 (2.98)

72-96 N/A 0.24 (0.19) 16.60 (17.33) 59.21 (14.76)

96-120 N/A 0.24 (0.19) 15.35 (2.24) 69.45 (19.16)

120-144 N/A 0.24 (0.19) 1.59 (0.14) 70.50 (19.41)

144-168 N/A 0.24 (0.19) 0.08* 70.53 (19.37)

168-192 N/A 0.24 (0.19) N/A 70.53 (19.37)

192-216 N/A 0.24 (0.19) N/A 70.53 (19.37)

216-240 N/A 0.24 (0.19) N/A 70.53 (19.37)

Source: AI443005 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-3, refer to Table 9.2.4B】 N/A: Not Applicable a Urine data for 0-12 and 12-24 hour intervals were combined into 0-24 hour interval Note: *; N = 1

Table 2.3.4.1-6: 総放射能の胆汁中回収率の要約統計量（グループ 2 のみ）

Bile

Collection Interval

n

Amount Recovered (% of Dose) Mean (SD)


(% of Dose) Mean (SD)

2 - 4 hours 3 5.94 (10.12) 5.94 (10.12)

4 - 6 hours 3 2.75 (4.30) 8.69 (14.42)

6 - 8 hours 3 9.77 (9.92) 18.46 (23.93)

Source: AI443005 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.1-3, refer to Table 9.2.4C】

本試験で採取した血漿、尿、糞便及び胆汁試料による生体内変換の解析結果は別途報告した。

以上のとおり、総放射能のほとんどは糞便中排泄（約 89%）によって消失し、腎排泄の寄与は小さ

かった（1%未満）。胆汁採取ありの群では、胆汁中に総放射能が検出され、5 時間にわたる胆汁試

料の採取期間全体（投与 3～8 時間後）で、総放射能の約 18.5%が胆汁中から回収された。このこと

が、胆汁採取なしの群との間で認められた糞便中回収率（胆汁採取なしの群：89%、胆汁採取あり

の群：71%）の差の主な原因であった。


81

2.3.5 AI443006 試験：米国在住の日本人及び白人健康被験者を対象とした BCV の安全性、

忍容性及び薬物動態、並びに BCV が CYP3A4 の基質であるミダゾラムの薬物動態に及

ぼす影響を評価する反復投与試験【モジュール 5.3.3.4-4】

AI443006 試験は、日本人及び白人の健康被験者計 48 例に BCV を 15 日間反復投与したときの BCV

の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するオープンラベル、非プラセボ対照、反復投与試験であっ

た。BCV は 3 用量（75、150 及び 300 mg の 1 日 2 回投与）について評価した。1 用量につき 16 例の

被験者を、日本人及び白人が 1：1 になるように割り付けた。

• 用量パネル 1：1～14 日目に BCV（75 mg）を 1 日 2 回、朝と夜（朝投与の約 12 時間後）に

投与した。15 日目は午前のみ BCV を投与した。 • 用量パネル 2及び 3：1日目の朝、ミダゾラム 5 mgを単回経口投与した。2～14日目にBCV

（150 mg 又は 300 mg）を 1 日 2 回、朝と夜（朝投与の約 12 時間後）に投与した。15 日目

の朝、BCV とミダゾラム 5 mg 単回経口投与を併用投与し、その約 12 時間後の夜、BCV を

単独投与した。16 日目は朝のみ BCV を投与した。

BCV とその代謝物の血漿中濃度測定用の血液試料は、すべての用量パネルで BCV の初回投与日及

び最終投与日の朝投与の 48 時間後まで採取した。用量パネル 2 及び 3 のみ、ミダゾラム及び 1’-ヒ

ドロキシミダゾラムの薬物動態解析用の血液試料を 1 日目及び 15 日目の投与前及びミダゾラム単回

投与後に採取した。


BCV を 75、150 及び 300 mg の用量で 1 日 2 回 15 日間反復経口投与したとき、BCV の吸収は速やか

であり、Tmax 中央値はすべての投与群で投与後 2～3 時間であった。BCV の定常状態到達時間はす

べての投与群で投与後 7～8 日以内であった。AUC から算出した BCV の血漿中暴露量は、いずれの

用量でも日本人健康被験者の方が白人被験者より約 29%～36%高かった［体重で調整した場合、こ

れらの差は縮小した（約 15%～25%）］（Table 2.3.5.1-1）。これらの BCV 暴露量の差には、臨床的

な意味はないと考えられる（Table 2.3.5.1-2）。

AUC から算出した定常状態における BMS-794712 の血漿中暴露量は、75～300 mg の用量範囲全体で

日本人健康被験者の方が白人被験者よりも高かった。未変化体に対する代謝物の AUC(TAU)の比

（MR_AUC(TAU)）は日本人被験者と白人被験者で同程度であり、幾何平均値比（白人被験者に対

する日本人被験者の MR_AUC(TAU)の比）はすべての投与群で 1.043（90%CI：0.992～1.097）であ

った（Table 2.3.5.1-3 及び Table 2.3.5.1-4）。


82

Table 2.3.5.1-1: 日本人被験者及び白人被験者における BCV の薬物動態パラメータ

Japanese Caucasian

Parameter Statistics Day A C E A C E

Cmax (ng/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

D1/D2 1016 [8] (28)

2450 [8] (19)

5652 [8] (23)

803 [8] (23)

1826 [8] (40)

4330 [8] (23)

D15/D16 1073 [7] (26)

2082 [8] (29)

4370 [8] (18)

796 [8] (33)

1587 [7] (36)

3380 [8] (27)

Tmax (h) Median [N] (Min - Max)

D1/D2 3.00 [8] (2.00 - 4.00)

1.75 [8] (1.50 - 5.00)

3.00 [8] (2.00 - 5.00)

2.00 [8] (1.50 - 3.00)

2.00 [8] (1.50 - 3.00)

2.00 [8] (1.50 - 4.00)

D15/D16 2.00 [7] (1.02 - 3.00)

1.50 [8] (1.00 - 4.00)

1.50 [8] (1.00 - 3.00)

2.00 [8] (1.50 - 3.00)

1.50 [7] (1.50 - 3.00)

2.00 [8] (1.50 - 3.00)

AUC(TAU) (ng·h/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

D1/D2 6698 [8] (29)

15519 [8] (29)

36654 [8] (19)

5360 [8] (20)

11083 [8] (49)

24872 [8] (27)

D15/D16 5753 [7] (20)

11158 [8] (39)

21104 [8] (19)

4458 [8] (26)

8437 [7] (53)

15544 [8] (20)

C12 (ng/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

D1/D2 218 [8] (38)

601 [8] (67)

1216 [8] (26)

193 [8] (28)

287 [8] (69)

733 [8] (54)

D15/D16 101 [7] (34)

194 [8] (100)

262 [8] (49)

88.1 [8] (40)

125 [7] (96)

203 [8] (55)

CLT/F (mL/min) Geo. Mean [N] (%CV)

D15/D16 217 [7] (23)

224 [8] (33)

237 [8] (18)

280 [8] (35)

296 [7] (35)

322 [8] (21)

Vz/F (mL) Geo. Mean [N] (%CV)

D15/D16 77113 [7] (36)

88550 [8] (42)

67136 [8] (24)

117199 [8] (57)

126550 [7] (45)

153455 [8] (37)


83

Table 2.3.5.1-1: 日本人被験者及び白人被験者における BCV の薬物動態パラメータ

Japanese Caucasian

Parameter Statistics Day A C E A C E

T-HALF (h) Mean [N] (SD)

D15/1D6 4.64 [7] (0.966)

5.13 [8] (0.753)

3.53 [8] (0.655)

5.67 [8] (1.48)

5.46 [7] (0.773)

6.42 [8] (2.86)

T-HALFeff (h) Mean [N] (SD)

D15/D16 2.50 [3] (0.806)

NA NA 2.27 [1] NA NA

AI_AUC(TAU) Mean [N] (SD)

D15/D16 0.854 [7] (0.207)

0.723 [8] (0.084)

0.580 [8] (0.073)

0.838 [8] (0.112)

0.746 [7] (0.115)

0.634 [8] (0.123)

AI_Cmax Mean [N] (SD)

D15/D16 1.074 [7] (0.196)

0.864 [8] (0.166)

0.782 [8] (0.118)

1.001 [8] (0.151)

0.878 [7] (0.134)

0.794 [8] (0.166)

AI_C12 Mean [N] (SD)

D15/D16 0.449 [7] (0.153)

0.338 [8] (0.112)

0.221 [8] (0.056)

0.469 [8] (0.118)

0.412 [7] (0.099)

0.287 [8] (0.077)

Source: AI443006 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-4, refer to Tables 9.2.2-1 and 9.2.2-2】 Treatment: A = BCV 75 mg, C = BCV 150 mg, E = BCV 300 mg D1/D2: Day 1 in Panel 1 or Day 2 in Panel 2/3; D15/D16: Day 15 in Panel 1 or Day 16 in Panel 2/3 AI: Accumulation index; ratio of a PK parameter at steady state to that after first dose Abbreviations: NA = not applicable


84

Table 2.3.5.1-2: 定常状態における BCV の薬物動態パラメータの統計解析結果

PK Parameter Treatment Japanese Adjusted Geo. Mean (90%CI)

White Adjusted Geo. Mean (90%CI)

Japanese vs. White Ratio of Geo Mean (90%CI)

Cmax (ng/mL)

A 1073 (893 , 1290) 796 (670 , 946) 1.348 (1.048 , 1.735)

C 2082 (1752 , 2473) 1587 (1320 , 1908) 1.312 (1.019 , 1.688)

E 4370 (3679 , 5191) 3380 (2845 , 4015) 1.293 (1.013 , 1.650)

Overall 1.317 (1.141 , 1.521)

AUC(TAU) (ng·h/mL)

A 5753 (4771 , 6938) 4458 ( 3742 , 5311) 1.291 (0.999 , 1.668)

C 11158 (9366 , 13294) 8437 ( 6997 , 10174) 1.323 (1.024 , 1.709)

E 21104 (17715 , 25143) 15544 (13047 , 18518) 1.358 (1.060 , 1.739)

Overall 1.323 (1.143 , 1.532)

C12 (ng/mL)

A 101 (72.0 , 143) 88.1 (64.0 , 121) 1.150 (0.720 , 1.835)

C 194 (141 , 267) 125 (88.7 , 176) 1.554 (0.974 , 2.481)

E 262 (190 , 361) 203 (148 , 280) 1.289 (0.820 , 2.026)

Overall 1.321 (1.011 , 1.725)

AI_Cmax A 1.058 (0.947 , 1.183) 0.991 (0.894 , 1.100) 1.067 (0.917 , 1.243)

C 0.849 (0.766 , 0.942) 0.870 (0.779 , 0.972) 0.976 (0.838 , 1.136)

E 0.773 (0.697 , 0.858) 0.781 (0.704 , 0.866) 0.991 (0.855 , 1.147)

Overall 1.011 (0.927 , 1.102)

AI_AUC(TAU) A 0.831 (0.748 , 0.922) 0.832 (0.754 , 0.917) 0.999 (0.865 , 1.153)

C 0.719 (0.652 , 0.793) 0.738 (0.665 , 0.820) 0.974 (0.844 , 1.124)

E 0.576 (0.522 , 0.635) 0.625 (0.567 , 0.689) 0.921 (0.802 , 1.058)

Overall 0.964 (0.888 , 1.046)


85

Table 2.3.5.1-2: 定常状態における BCV の薬物動態パラメータの統計解析結果




AI_C12

A 0.421 (0.349 , 0.508) 0.457 (0.383 , 0.544) 0.921 (0.712 , 1.191)

C 0.323 (0.271 , 0.385) 0.403 (0.334 , 0.486) 0.801 (0.620 , 1.036)

E 0.216 (0.181 , 0.257) 0.277 (0.233 , 0.331) 0.777 (0.606 , 0.996)

Overall 0.831 (0.717 , 0.962)

Source: AI443006 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-4, refer to Table 9.2.5-1】 Treatment: A = BCV 75 mg, C = BCV 150 mg, E = BCV 300 mg


86

Table 2.3.5.1-3: 日本人被験者及び白人被験者における BMS-794712 の薬物動態パラメータ

Parameter Statistics

Day Japanese Caucasian

A C E A C E


D1/D2 194 [8] (30)

449 [8] (33)

1207 [8] (21)

132 [8] (29)

351 [8] (42)

778 [8] (18)

D15/D16 248 [7] (24)

494 [8] (37)

1106 [8] (21)

184 [8] (24)

374 [7] (39)

782 [8] (23)


D1/D2 4.00 [8] (3.00 - 6.00)

4.00 [8] (3.00 - 5.00)

4.00 [8] (2.00 - 5.00)

4.00 [8] (3.00 - 5.00)

3.00 [8] (3.00 - 4.00)

2.50 [8] (1.50 - 5.00)

D15/D16 3.00 [7] (1.50 - 4.00)

2.50 [8] (1.50 - 4.00)

2.50 [8] (2.00 - 3.00)

3.00 [8] (2.00 - 4.00)

3.00 [7] (2.00 - 4.03)

3.00 [8] (2.00 - 3.00)

AUC(TAU) (ng·h/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

D1/D2 1427 [8] (26)

3310 [8] (30)

8690 [8] (19)

1045 [8] (22)

2385 [8] (41)

5301 [8] (22)

D15/D16 1609 [7] (19)

3184 [8] (42)

6129 [8] (22)

1225 [8] (24)

2337 [7] (48)

4175 [8] (23)


D1/D2 71.4 [8] (23)

184 [8] (57)

419 [8] (23)

58.7 [8] (27)

89.2 [8] (59)

222 [8] (45)

D15/D16 43.4 [7] (27)

84.5 [8] (76)

118 [8] (42)

36.1 [8] (31)

51.4 [7] (80)

83.4 [8] (49)

Vz/F (mL) Geo. Mean [N] (%CV)

D15/D16 314874 [7] (22)

352331 [8] (50)

290335 [8] (26)

516437 [8] (36)

479913 [7] (38)

543119 [8] (21)


D15/D16 5.68 [7] (0.671)

6.27 [8] (0.988)

4.61 [8] (0.518)

7.38 [8] (1.18)

6.26 [7] (1.85)

6.18 [8] (1.35)

Source: AI443006 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-4, refer to Table 9.3.2-1 and Table 9.3.2-2】 Treatment: A = BCV 75 mg, C = BCV 150 mg, E = BCV 300 mg AI: Accumulation index; ratio of a PK parameter at steady state to that after first dose. MR: Metabolite to parent ratio of a PK parameter, corrected for molecular weight. D1/D2: Day 1 in Panel 1 or Day 2 in Panel 2/3; D15/D16: Day 15 in Panel 1 or Day 16 in Panel 2/3


87

Table 2.3.5.1-4: 定常状態における BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析結果




Cmax (ng/mL) A 248 (209, 295) 184 (156, 216) 1.353 (1.067, 1.715)

C 494 (420, 581) 374 (314, 445) 1.321 (1.042, 1.675)

E 1106 (940, 1300) 782 (665, 920) 1.413 (1.124, 1.777)

Overall 1.362 (1.189, 1.559)

AUC(TAU) (ng·h/mL) A 1609 (1336, 1938) 1225 (1029, 1458) 1.313 (1.018, 1.695)

C 3184 (2675, 3790) 2337 (1940, 2815) 1.363 (1.056, 1.759)

E 6129 (5149, 7295) 4175 (3507, 4969) 1.468 (1.148, 1.878)

Overall 1.380 (1.193, 1.596)

C12 (ng/mL) A 43.4 (32.4, 58.1) 36.1 (27.4, 47.4) 1.204 (0.808, 1.796)

C 84.5 (64.3, 111) 51.4 (38.4, 68.8) 1.646 (1.104, 2.455)

E 118 (89.7, 155) 83.4 (63.5, 110) 1.414 (0.961, 2.080)

Overall 1.410 (1.122, 1.771)

AI_Cmax A 1.340 (1.185, 1.516) 1.391 (1.240, 1.560) 0.964 (0.814, 1.140)

C 1.101 (0.981, 1.235) 1.034 (0.914, 1.169) 1.065 (0.900, 1.260)

E 0.916 (0.816, 1.027) 1.006 (0.896, 1.128) 0.911 (0.774, 1.071)

Overall 0.978 (0.888, 1.076)

AI_AUC(TAU) A 1.142 (1.017, 1.283) 1.172 (1.051, 1.307) 0.975 (0.831, 1.143)

C 0.962 (0.863, 1.073) 0.954 (0.849, 1.071) 1.009 (0.860, 1.183)

E 0.705 (0.633, 0.786) 0.788 (0.706, 0.878) 0.895 (0.768, 1.044)

Overall 0.958 (0.875, 1.050)


88

Table 2.3.5.1-4: 定常状態における BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析結果




AI_C12 A 0.582 (0.492, 0.689) 0.614 (0.525, 0.719) 0.948 (0.753, 1.193)

C 0.460 (0.394, 0.539) 0.538 (0.455, 0.637) 0.855 (0.680, 1.076)

E 0.281 (0.240, 0.329) 0.375 (0.321, 0.439) 0.750 (0.601, 0.936)

Overall 0.847 (0.743, 0.966)

MR_AUC(TAU) A 0.286 (0.268, 0.305) 0.281 (0.264, 0.298) 1.018 (0.932, 1.111)

C 0.292 (0.275, 0.310) 0.283 (0.265, 0.302) 1.030 (0.944, 1.125)

E 0.297 (0.279, 0.315) 0.274 (0.258, 0.291) 1.081 (0.993, 1.177)

Overall 1.043 (0.992, 1.097)

Source: AI443006 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-4, refer to Table 9.3.4-1】 Treatment: A = BCV 75 mg, C = BCV 150 mg, E = BCV 300 mg AI: Accumulation index; ratio of a PK parameter at steady state to that after first dose. MR: Metabolite to parent ratio of a PK parameter, corrected for molecular weight Abbreviations: CI = confidence interval; Geo. Mean = geometric mean


89

用量比例性

BCV を反復経口投与したとき、白人被験者及び日本人被験者ともに、BCV の暴露量は 75～300 mg 1

日 2 回の用量範囲で用量比例性を示した。BCV の薬物動態パラメータの用量比例性評価を Table

2.3.5.1-5 に示す。

Table 2.3.5.1-5: BCV の薬物動態パラメータの用量比例性評価

Parameter Unit Race Estimated Slope 90%CI of the Slope

Cmax ng/mL Japanese 1.01 (0.858, 1.17 )

AUC(TAU) ng•h/mL Japanese 0.937 (0.768, 1.11 )

Cmax ng/mL White 1.04 (0.846, 1.24 )

AUC(TAU) ng•h/mL White 0.901 (0.709, 1.09 )

Cmax ng/mL All Subjects 1.04 (0.900, 1.17 )

AUC(TAU) ng•h/mL All Subjects 0.925 (0.788, 1.06)

Source: AI443006 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-4, refer to Table 9.2.3-1】

2.3.5.2 ミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの薬物動態

BCV 150 mg 及び 300 mg を 1 日 2 回投与したとき、ミダゾラムの暴露量は約 44%～50%減少し、1’-

ヒドロキシミダゾラムの暴露量は約 10%～22%増加した。BCV 併用時に 1’-ヒドロキシミダゾラムの

代謝比が上昇したことから、BCV によりCYP3A4が誘導されるという解釈が裏付けられた。BCV を

CYP3A の基質と併用する場合は慎重に投与し、特に治療域が狭い場合には注意が必要である。

BCVがミダゾラム及び 1’-ヒドロキシミダゾラムの薬物動態に及ぼす影響は、いずれの用量でも日本

人被験者と白人被験者で同程度であった。したがって、日本人被験者と白人被験者の間で BCV の暴

露量にわずかな差が認められたものの、それによって BCV の CYP3A4 活性への影響に意味のある変

化は生じないことが示された。

ミダゾラムの Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)の統計解析の詳細を Table 2.3.5.2-1 に示す。


90

Table 2.3.5.2-1: ミダゾラムの薬物動態パラメータの統計解析結果（日本人被験者と白人被

験者の統合解析）

PK Parameter Treatment Adjusted Geometric Mean 90%CI

Cmax (ng/mL) B (in Panel 2) 22.9 (18.8, 27.9)

D 15.1 (12.9, 17.7)

D vs. B (in Panel 2) 0.659 (0.573, 0.758)

B (in Panel 3) 18.7 (16.4, 21.3)

F 9.64 (8.41, 11.1)

F vs. B (in Panel 3) 0.516 (0.466, 0.570)

AUC(TAU) (ng·h/mL) B (in Panel 2) 57.0 (46.9, 69.4)

D 28.4 (24.5, 32.9)

D vs. B (in Panel 2) 0.498 (0.441, 0.562)

B (in Panel 3) 42.4 (36.8, 48.8)

F 18.5 (16.7, 20.4)

F vs. B (in Panel 3) 0.435 (0.400, 0.474)

AUC(INF) (ng·h/mL) B (in Panel 2) 58.0 (47.5, 70.8)

D 29.2 (25.2, 33.8)

D vs. B (in Panel 2) 0.504 (0.446, 0.568)

B (in Panel 3) 43.4 (37.8, 49.9)

F 19.0 (17.2, 21.1)

F vs. B (in Panel 3) 0.438 (0.404, 0.475)

Source: AI443006 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-4, refer to Table 9.6.1-3】 Treatment: B= MDZ 5 mg, D= MDZ 5 mg + BCV 150 mg, F= MDZ 5 mg + BCV 300 mg. Panel 1 (P1): BCV 75 mg (BID on Days 1-14, AM Dose Only on Day 15); Panel 2 (P2): MDZ 5 mg (Single Dose in AM) on Day 1, BCV 150 mg (BID on Days 2-14), MDZ 5 mg Single Dose in AM + BCV 150 mg BID on Day 15, and BCV 150 mg AM Dose Only on Day 16; Panel 3 (P3): MDZ 5 mg (Single Dose in AM) on Day 1, BCV 300 mg (BID on Days 2-14), MDZ 5 mg Single Dose in AM + BCV 300 mg BID on Day 15, and BCV 300 mg AM Dose Only on Day 16

以上のとおり、BCV 及び BMS-794712 の暴露量は投与 7 日後に定常状態に達し、日本人被験者及び

白人被験者において用量比例性を示した。日本人健康被験者における BCV の血漿中暴露量は、いず

れの用量でも白人被験者よりわずかに高かったが（体重で調整した場合、差は縮小）、これらの暴

露量の差は小さく、用量変更は不要である。ミダゾラムを BCV の反復投与と併用した結果、ミダゾ

ラムの暴露量が減少（1’-ヒドロキシミダゾラムの暴露量は増加）したことから、BCV は弱い～中程

度の CYP3A4 の誘導薬であることが示された。


91

2.3.6 AI443007 試験：健康被験者を対象として BCV カプセルに対する BCV の錠剤のバイオ

アベイラビリティ並びに高脂肪食及びファモチジンによる BCV の錠剤の薬物動態への

影響を評価する試験【モジュール 5.3.1.1-1】

AI443007試験では、BCV 800 mg（2 × 400 mg）の錠剤を投与したときのBCVとその活性主要代謝物

BMS-794712 のバイオアベイラビリティを BCV 800 mg（5 × 150 mg 及び 1 × 50 mg）の標準カプセル

を投与したときとの比較により評価した。また、BCV と BMS-794712 の薬物動態に対する高脂肪食

及びファモチジンの影響を評価した。

AI443007 試験は、健康被験者 16 例を対象としたオープンラベル、ランダム化、4 期、4 処置、クロ

スオーバー試験として実施した。すべての被験者に対し、各期に BCV 800 mg を単回投与し、各投

与の間に 3 日間のウォッシュアウトを設けた。投与期 1 及び 2 では、各被験者は 10 時間以上の絶食

後の朝に、ランダムに割り付けた 2 つの処置系列（AB 又は BA）のいずれかに従って処置 A

（5 × 150 mg 及び 1 × 50 mg の標準カプセル）及び処置 B（2 × 400 mg の錠剤）を受けた。すべての

被験者が投与期 3 に処置 C（2 × 400 mg の錠剤 + 高脂肪食）、投与期 4 に処置 D（ファモチジン

40 mg の投与 2 時間後に 2 × 400 mg の錠剤を空腹時投与）を受けた。

2.3.6.1 カプセルに対する錠剤のバイオアベイラビリティ、高脂肪食及びファモチジンの影響

BCV の錠剤及び標準カプセルを投与したとき（空腹時）、BCV 及び BMS-794712 の調整済み幾何平

均値比の点推定値は、錠剤の Cmax 及び AUC がカプセルに対して 1 に近かった。対応する 90%信頼

下限は 0.87～0.95、90%信頼上限は 1.08～1.19 であり、錠剤と標準カプセルで暴露量が同程度である

ことが示された（Table 2.3.6.1-1 及び Table 2.3.6.1-2）。

BCV の錠剤を高脂肪食の摂取後に投与したとき、BCV の Cmax の調整済み幾何平均値は錠剤を空腹

時投与したときと比較して同程度であったが、BMS-794712 の Cmax は約 12%高く、幾何平均値比の

90%信頼上限は 1.20 であった。AUC の調整済み幾何平均値は BCV が約 9%、BMS-794712 が約 6%低

く、90%信頼下限は 0.8 以上であった。

BCVの錠剤とファモチジン40 mgの併用によりBCVの暴露量の調整済み幾何平均値がCmaxで8%、

AUC で 11%減少し、対応する 90%信頼下限の推定値はそれぞれ 0.86 及び 0.82 であった。ファモチ

ジンは BMS-794712 の Cmax に影響を及ぼさなかったが、BMS-794712 の AUC の調整済み幾何平均

値がファモチジンにより 10%減少した（90%CI：0.829～0.971）。


92

Table 2.3.6.1-1: BCV の薬物動態パラメータの統計解析


Cmax Geo. Mean

Ratio (90%CI)

AUC(INF) Geo. Mean

Ratio (90%CI)

AUC(0-T) Geo. Mean

Ratio (90%CI)

C24 Geo. Mean

Ratio (90%CI)

C12 Geo. Mean

Ratio (90%CI)

TRT B vs. TRT A 0.976 (0.885,1.077)

1.016 (0.867,1.190)

1.016 (0.867,1.189)

0.998 (0.685,1.453)

1.052 (0.870,1.272)

TRT C vs. TRT B 1.029 (0.959,1.103)

0.905 (0.854,0.958)

0.905 (0.854,0.959)

0.837 (0.716,0.979)

0.885 (0.812,0.966)

TRT D vs. TRT B 0.922 (0.855,0.994)

0.885 (0.819,0.956)

0.885 (0.819,0.956)

0.760 (0.652,0.887)

0.876 (0.793,0.967)

Source: AI443007 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-1, refer to Table 9.2.2, Table 9.2.3, and Table 9.2.4】 Treatment Descriptions: TRT A = BCV Capsule, 800 mg (5 x150 mg plus 1 x 50 mg), fasted; TRT B = BCV Tablet, 2 x 400 mg, fasted; TRT C = BCV Tablet, 2 x 400 mg, + high-fat meal; TRT D = BCV Tablet, 2 x 400 mg, + FAM 40 mg, fasted Abbreviations: CI = confidence interval; Geo. Mean = geometric mean; TRT = treatment

Table 2.3.6.1-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータの統計解析


Cmax Geo. Mean

Ratio (90%CI)

AUC(INF) Geo. Mean

Ratio (90%CI)

AUC(0-T) Geo. Mean

Ratio (90%CI)

C24 Geo. Mean

Ratio (90%CI)

C12 Geo. Mean

Ratio (90%CI)

TRT B vs. TRT A

1.017 (0.945,1.094)

1.034 (0.907,1.179)

1.034 (0.908,1.178)

0.968 (0.709,1.321)

1.073 (0.923,1.247)

TRT C vs. TRT B

1.119 (1.044,1.200)

0.943 (0.897,0.991)

0.944 (0.898,0.992)

0.887 (0.784,1.004)

0.926 (0.838,1.024)

TRT D vs. TRT B

0.992 (0.925,1.064)

0.897 (0.829,0.971)

0.898 (0.830,0.972)

0.812 (0.721,0.913)

0.900 (0.803,1.009)

Source: AI443007 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-1, refer to Table 9.3.2, Table 9.3.3, and Table 9.3.4】 Treatment Descriptions: TRT A = BCV Capsule, 800 mg (5 x 150 mg plus 1 x 50 mg), fasted; TRT B = BCV Tablet, 2 x 400 mg, fasted; TRT C = BCV Tablet, 2 x 400 mg, + high-fat meal; TRT D = BCV Tablet, 2 x 400 mg, + FAM 40 mg, fasted Abbreviations: CI = confidence interval; Geo. Mean = geometric mean; TRT = treatment

以上のとおり、空腹時投与にて、BCV の錠剤は標準カプセルと同様の結果を示した。BCV 及び

BMS-794712 の Cmax 及び AUC の幾何平均値は 2 つの製剤で同程度であった。高脂肪食の摂取後又

はファモチジンの投与後に BCV の錠剤を投与したとき、BCV 及び BMS-794712 の暴露量は空腹時投

与と同程度であった。


93

2.3.7 AI443016 試験：女性健康被験者を対象とした DCV、ASV、BCV の併用投与がエチニ

ルエストラジオール／酢酸ノルエチステロン配合経口避妊薬の薬物動態に及ぼす影響

を評価する試験【モジュール 5.3.3.4-8】

AI443016 試験は、妊娠可能な健康女性被験者 22 例を対象としたオープンラベル、2 サイクル、1 系

列試験であった。本試験の主要な目的は、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の 1 日 2 回投与

がエチニルエストラジオール及びノルエチステロンの薬物動態（Cmax及びAUC(TAU)）に及ぼす影

響の評価であった。DCV/ASV/BCV FDC に関する詳細については、2.3.8 項（AI443020 試験）に記載

されている。

• サイクル 1（1～28 日目）：被験者の当時の月経周期の状態を問わず、すべての被験者に対して

1～21 日目に低用量経口避妊薬を 1 日 1 回投与した（処置 A）。22～28 日目には被験者に治験薬

を投与しなかった。 • サイクル 2（29～49 日目）：すべての被験者に対して 29～38 日目（10 日間）に高用量経口避妊

薬を単独で 1 日 1 回投与（処置 B）した後、39～49 日目（11 日間）に高用量経口避妊薬の 1 日

1 回投与に加えて DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠を 1 日 2 回投与（処置 C）した。

外来での経口避妊薬の投与は朝に行った。治験実施施設に入院中は、朝 8 時頃に治験薬の朝投与

（経口避妊薬の単独投与及び経口避妊薬 + DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠）を行い、朝投

与から約 12 時間後に治験薬の夜投与（DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠のみ）を行った。入

院中の治験薬の投与は標準食の摂取後に行った。

エチニルエストラジオール及びノルエチステロンの薬物動態解析用の血液試料は、21、22、49 及び

50 日目の規定時点に経時的に採取した。DCV、ASV、BCV 及びその主要代謝物 BMS-794712 のトラ

フ濃度測定用の血液試料は、47～49 日目の投与前（0 時間）に採取した。

2.3.7.1 エチニルエストラジオールの薬物動態に対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

高用量経口避妊薬の 1 日 1 回投与と DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の 1 日 2 回投与の併用

（処置 C）によるエチニルエストラジオールの Cmax 及び AUC(TAU)の調整済み幾何平均値比は、

低用量経口避妊薬の 1 日 1 回投与（処置 A）に対してそれぞれ 1.638（1.518～1.768）及び 1.268

（1.190～1.351）であった。90%CI は事前に設定した範囲内（80%～187.5%）に含まれた（Table

2.3.7.1-2）。

用量調整済みパラメータを比較した結果、処置 C では処置 A と比較してエチニルエストラジオール

の Cmax が約 9%増加し、AUC(TAU)が約 15%減少した。


94

Table 2.3.7.1-1: エチニルエストラジオールの統計解析結果

Pharmacokinetic Parameter Treatment and

Comparison Adjusted Geometric

Mean 90%CI

Cmax (pg/mL) A 59.5 (52.7, 67.1)

C 97.4 (88.2, 108)

C vs. A 1.638 (1.518, 1.768)

AUC(TAU) (pg•h/mL) A 623 (549, 709)

C 790 (703, 889)

C vs. A 1.268 (1.190, 1.351)

Cmax/Dose (pg/mL/µg) A 2.97 (2.64, 3.36)

C 3.25 (2.94, 3.59)

C vs. A 1.092 (1.012, 1.178)

AUC(TAU)/Dose (pg•h/mL/µg) A 31.2 (27.4, 35.4)

C 26.3 (23.4, 29.6)

C vs. A 0.845 (0.793, 0.901)

Source: AI443016 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-8, refer to Table 9.2.1-2】 Treatment A = Low-dose combination oral contraceptive as NE 1 mg and EE 20 μg QD Treatment C = High-dose combination oral contraceptive as NE 1.5 mg and EE 30 μg QD + DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg single agent tablet BID

2.3.7.2 ノルエチステロンの薬物動態に対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

高用量経口避妊薬の 1 日 1 回投与と DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の 1 日 2 回投与の併用

（処置 C）によるノルエチステロンの Cmax 及び AUC(TAU)の調整済み幾何平均値比は、低用量経

口避妊薬の 1日 1 回投与（処置 A）に対してそれぞれ 1.187（1.064～1.325）及び 1.403（1.247～1.579）

であった。90%CI は事前に設定した範囲内（80%～187.5%）に含まれた（Table 2.3.7.2-2）。

用量調整済みパラメータを比較した結果、処置 C では処置 A と比較してノルエチステロンの

AUC(TAU)が約 6%減少し、Cmax が約 21%減少した。


95

Table 2.3.7.2-1: ノルエチステロンの統計解析結果

Pharmacokinetic Parameter Treatment and


Mean 90%CI

Cmax (pg/mL) A 14906 (13088, 16977)

C 17699 (16150, 19398)

C vs. A 1.187 (1.064, 1.325)

AUC(TAU) (pg•h/mL) A 94500 (78706, 113464)

C 132613 (113873, 154437)

C vs. A 1.403 (1.247, 1.579)

Cmax/Dose (pg/mL/µg) A 14.9 (13.1, 17.0)

C 11.8 (10.8, 12.9)

C vs. A 0.792 (0.709, 0.883)

AUC(TAU)/Dose (pg•h/mL/µg) A 94.5 (78.7, 113)

C 88.4 (75.9, 103)

C vs. A 0.936 (0.832, 1.053)

Source: AI443016 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-8, refer to Table 9.2.2-2】 Treatment A = Low-dose combination oral contraceptive as NE 1 mg and EE 20 μg QD Treatment C = High-dose combination oral contraceptive as NE 1.5 mg and EE 30 μg QD + DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg single agent tablet BID

2.3.7.3 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態解析結果

DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の血漿中トラフ濃度は、高用量経口避妊薬の 1 日 1 回投与と

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の 1 日 2 回投与の併用を開始してから 9 日後にあたる 47 日

目に定常状態に達すると考えられた。

以上のとおり、高用量経口避妊薬の 1 日 1 回投与と DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の 1 日

2 回投与を併用したときのエチニルエストラジオール及びノルエチステロンの暴露量は、低用量経

口避妊薬の 1 日 1 回の単独投与時と比較して臨床的同等性の範囲（80%～187.5%）内に含まれた。

また、高用量経口避妊薬の 1 日 1 回投与と DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の 1 日 2 回投与

を併用したときのエチニルエストラジオール及びノルエチステロンの用量調整済みの暴露量は、処

置 A と処置 C で同程度であった。


96

2.3.8 AI443020 試験：健康被験者を対象としたプロトタイプ配合錠及び検討用配合錠と各単

味錠併用投与のバイオアベイラビリティを比較するランダム化、オープンラベル、ク

ロスオーバー試験【モジュール 5.3.1.1-4】

AI443020 試験は、健康被験者 24 例を対象としたオープンラベル、単回投与、ランダム化、クロス

オーバー試験であり、被験者を 1：1 の比率で 2 つの処置系列（ABC 又は BAC）のいずれかにラン

ダムに割り付けた。

• 処置 A：標準食の摂取後に DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg の各単味錠を投与 • 処置 B：標準食の摂取後に DCV 30 mg、ASV の原薬 200 mg 及び BCV 75 mg を含有する

プロトタイプ配合錠を投与 • 処置 C：標準食の摂取後に DCV 30 mg、ASV の原薬 200 mg 及び BCV 75 mg を含有する

検討用配合錠を投与

DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の評価用の血液試料は、投与 72 時間後まで採取した。

2.3.8.1 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの比較

プロトタイプ配合錠（処置 B）では、単味錠（処置 A）と比較して DCV 及び BCV のバイオアベイ

ラビリティは同程度であった。DCV 及び BCV の Cmax、AUC(INF)及び AUC(0-T)の幾何平均値比の

90%CI は、0.80～1.25 の範囲内に含まれた。また、BCV の活性代謝物 BMS-794712 の血漿中暴露量

（Cmax 及び AUC）は、プロトタイプ配合錠と単味錠で同程度であった。プロトタイプ配合錠（処

置 B）では、ASV の AUC(INF)及び AUC(0-T)の幾何平均値比の 90%CI は、0.80～1.25 の範囲内に含

まれた。プロトタイプ配合錠による ASV の Cmax は、単味錠の併用投与時と比較して約 30%増加し

たものの、Cmax は 2 つの処置間で大幅に重なっていた。

検討用配合錠（処置 C）では、プロトタイプ配合錠と単味錠の両方と比較して ASV のバイオアベイ

ラビリティが高かった。検討用配合錠を投与したときのASVのCmax、AUC(0-T)及びAUC(INF)は、

プロトタイプ配合錠と比較してそれぞれ約 45%、17%及び 17%増加し、単味錠と比較してそれぞれ

約 87%、33%及び 33%増加した。検討用配合錠の投与では DCV 及び BCV の Cmax、AUC(INF)及び

AUC(0-T)の幾何平均値比の 90%CI は、単味錠（処置 A）と検討用配合錠（処置 C）との比較及びプ

ロトタイプ配合錠（処置 B）と検討用配合錠（処置 C）との比較の両方で 0.80～1.25 の範囲内に含

まれた。また、検討用配合錠の投与における、BCV の主要代謝物 BMS-794712 の血漿中暴露量

（Cmax 及び AUC）は単味錠（処置 A）及びプロトタイプ配合錠（処置 B）と比較して同程度であ

った。

プロトタイプ配合錠（処置 B）と単味錠（処置 A）との比較、検討用配合錠（処置 C）とプロトタ

イプ配合錠（処置 B）及び単味錠（処置 A）との比較における DCV の統計解析をそれぞれ Table

2.3.8.1-1 及び Table 2.3.8.1-2 に示す。プロトタイプ配合錠（処置 B）と単味錠（処置 A）との比較、

*B

*A



97

検討用配合錠（処置 C）とプロトタイプ配合錠（処置 B）及び単味錠（処置 A）との比較における

ASVの統計解析をそれぞれTable 2.3.8.1-3及びTable 2.3.8.1-4に示す。プロトタイプ配合錠（処置B）

と単味錠（処置 A）との比較、検討用配合錠（処置 C）とプロトタイプ配合錠（処置 B）及び単味

錠（処置 A）との比較における BCV の統計解析をそれぞれ Table 2.3.8.1-5 及び Table 2.3.8.1-6 に示

す。

Table 2.3.8.1-1: DCV の統計解析 – プロトタイプ配合錠と単味錠との比較


Cmax (ng/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(0-T) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(INF) (ng h/mL)

Adj. Geo. Meana

A 604.446 7189.233 7303.221

B 571.859 7068.191 7176.354


B vs. A 0.946 (0.882, 1.015) 0.983 (0.933, 1.036) 0.983 (0.933, 1.035)

Source: AI443020 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-4, refer to Table 9.2.1.1-1】 a Adjusted geometric mean derived from linear mixed effect model with treatment and period as fixed effect and

subject as random effect. Treatment Descriptions: A = Co-administration of 3 single agent tablets (DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg); B = Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg Abbreviations: Adj. Geo. Mean = adjusted geometric mean; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval

Table 2.3.8.1-2: DCV の統計解析 – 検討用配合錠とプロトタイプ配合錠及び単味錠との比

較


Cmax (ng/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(0-T) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(INF) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

A 604.446 7189.233 7303.221

B 582.337 7243.410 7334.868

C 627.845 7568.039 7673.669


C vs. A 1.039 (0.908, 1.189) 1.053 (0.894, 1.240) 1.051 (0.893, 1.237)

C vs. B 1.078 (0.933, 1.246) 1.045 (0.880, 1.240) 1.046 (0.881, 1.242)

Source: AI443020 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-4, refer to Table 9.2.1.1-2】

a Adjusted geometric mean derived from linear mixed effect model with treatment as fixed effect and subject as random effect.

Treatment Descriptions: A = Co-administration of 3 single agent tablets (DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg); B = Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV

*type B

*type B



98

75 mg; C = Experimental DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg Abbreviations: Adj. Geo. Mean = adjusted geometric mean; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval

Table 2.3.8.1-3: ASV の統計解析 – プロトタイプ配合錠と単味錠との比較


Cmax (ng/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(0-T) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(INF) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

A 136.323 792.490 810.396

B 177.609 899.301 920.392

GMR (90% CI) GMR (90% CI) GMR (90% CI)

B vs. A 1.303 (1.072, 1.584) 1.135 (1.039, 1.240) 1.136 (1.041, 1.239)


a Adjusted geometric mean derived from linear mixed effect model with treatment and period as fixed effect and subject as random effect.

Treatment Descriptions: A = Co-administration of 3 single agent tablets (DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg); B = Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg Abbreviations: Adj. Geo. Mean = adjusted geometric mean; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval

Table 2.3.8.1-4: ASV の統計解析 – 検討用配合錠とプロトタイプ配合錠及び単味錠との比

較


Cmax (ng/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(0-T) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(INF) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

A 136.323 792.490 810.396

B 176.063 903.506 923.302

C 254.875 1056.594 1079.603


C vs. A 1.870 (1.330,2.628) 1.333 (1.074,1.654) 1.332 (1.072,1.655)

C vs. B 1.448 (1.018,2.058) 1.169 (0.925,1.478) 1.169 (0.924,1.480)


a Adjusted geometric mean derived from linear mixed effect model with treatment as fixed effect and subject as random effect.

Treatment Descriptions: A = Co-administration of 3 single agent tablets (DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg); B = Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg; C = Experimental DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg Abbreviations: Adj. Geo. Mean = adjusted geometric mean; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval

*type A

*type B

*type B*type A



99

Table 2.3.8.1-5: BCV の統計解析 – プロトタイプ配合錠と単味錠との比較


Cmax (ng/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(0-T) (ng h/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(INF) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

A 1349.600 9833.377 9875.663

B 1299.083 9771.114 9816.140


B vs. A 0.963 (0.897, 1.032) 0.994 (0.946, 1.044) 0.994 (0.947, 1.043)


a Adjusted geometric mean derived from linear mixed effect model with treatment and period as fixed effect, and subject as random effect

Treatment Descriptions: A = Co-administration of 3 single agent tablets (DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg); B = Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg Abbreviations: Adj. Geo. Mean = adjusted geometric mean; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval

Table 2.3.8.1-6: BCV の統計解析 – 検討用配合錠とプロトタイプ配合錠及び単味錠との比

較


Cmax (ng/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(0-T) (ng h/mL)

Adj. Geo. Meana

AUC(INF) (ng.h/mL)

Adj. Geo. Meana

A 1349.600 9833.377 9875.663

B 1311.479 9827.003 9866.245

C 1375.317 9458.133 9494.381


C vs. A 1.019 (0.909, 1.143) 0.962 (0.834, 1.109) 0.961 (0.834, 1.108)

C vs. B 1.049 (0.915, 1.202) 0.962 (0.825, 1.122) 0.962 (0.826, 1.122)


a Adjusted geometric mean derived from linear mixed effect model with treatment as fixed effect, and subject as random effect.

Treatment Descriptions: A = Co-administration of 3 single agent tablets (DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg); B = Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg; C = Experimental DCV/ASV/BCV FDC tablet formulation containing DCV 30 mg, ASV 200 mg, BCV 75 mg Abbreviations: Adj. Geo. Mean = adjusted geometric mean; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval

これらの成績から、ASV の原薬を含有するプロトタイプ配合錠を投与したとき、DCV、ASV

及び BCV の各成分の暴露量はこれらの単味錠を投与したときと同程度であった。ASV の原

薬を含有する検討用配合錠を投与したとき、プロトタイプ配合錠を投与したときと比べて DCV 及び

BCVのバイオアベイラビリティは同様であった。ASVの暴露量は高かったものの、これまでのASV

*B

*A

*type B

*type B*type A



100

の薬物動態で認められた広い暴露量範囲内に十分に含まれていた。この ASV の暴露量の違いは臨床

的に重要ではないと考えられた。

2.3.9 AI443021 試験：健康被験者を対象とした DCV/ASV/BCV FDC が CYP 基質（カフェイ

ン、メトプロロール、モンテルカスト、フルルビプロフェン、オメプラゾール及びミ

ダゾラム）とトランスポーター基質（ジゴキシン及びプラバスタチン）のカクテル剤

投与時の薬物動態に及ぼす影響を評価する試験【モジュール 5.3.3.4-5】

AI443021 試験は、健康被験者 20 例を対象としたオープンラベル、1 系列、5 期試験であった。治験

薬は、標準食の摂取後に以下の順番で投与した。

• 処置 A：CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を標準食摂取後に単回経口投与（1 日目） • 処置 B：DCV/ASV/BCV FDC を標準食摂取後に 1 日 2 回経口投与（6～15 日目） • 処置 C：DCV/ASV/BCV FDC を 1 日 2 回経口投与（16～20 日目） + CYP/トランスポーター基質

のカクテル剤を標準食摂取後に単回経口投与（16 日目のみ） • 処置 D：DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠を標準食摂取後に 1 日 2 回経口投与（21～30

日目） • 処置 E：DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠を 1 日 2 回経口投与（31～35 日目） + CYP/ト

ランスポーター基質のカクテル剤を標準食摂取後に単回経口投与（31 日目のみ）

薬物動態解析用の血液試料は、カクテル剤の各成分と代謝物（1～6 日目、16～21 日目、31～36 日

目）、DCV、ASV、BCV 及びその主要代謝物 BMS-794712（16～31 日目）について規定時点に経時

的に採取した。DCV、ASV、BCV 及びその主要代謝物 BMS-794712 のトラフ濃度測定用の血液試料

は、14、15、29 及び 30 日目の投与前に採取した。

2.3.9.1 カフェインに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC と併用投与したとき、カフェインの

Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 3%

及び 4%低かった。DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用したとき、カフェインの Cmax 及び

AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 2%及び 4%低

かった（Table 2.3.9.1-1）。


101

Table 2.3.9.1-1: カフェインの統計解析結果

PK Parameter

Treatment and Comparison N

Adjusted Geometric Mean

90%CI

Cmax (µg/mL) A 20 4.27 (3.96, 4.60)

C 19 4.15 (3.86, 4.45)

E 19 4.19 (3.91, 4.49)

C vs. A 0.971 (0.927, 1.017)

E vs. A 0.981 (0.940, 1.022)

AUC(0-T) (h•µg/mL) A 20 39.7 (34.9, 45.2)

C 19 38.4 (33.9, 43.6)

E 19 38.4 (33.7, 43.8)

C vs. A 0.967 (0.910, 1.028)

E vs. A 0.967 (0.898, 1.041)

AUC(INF) (h•µg/mL) A 20 41.4 (36.4, 47.0)

C 19 39.5 (34.9, 44.8)

E 19 39.6 (34.8, 45.1)

C vs. A 0.956 (0.902, 1.013)

E vs. A 0.958 (0.895, 1.026)


Treatment A = cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

2.3.9.2 メトプロロールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC と併用投与したとき、メトプロロー

ルの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞ

れ 40%及び 71% 高かった。 CYP/ トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV

FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、メトプロロールの Cmax 及び AUC(INF) は CYP/トランスポ

ーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 30%及び 60%高かった（Table 2.3.9.2-1）。


102

Table 2.3.9.2-1: メトプロロールの統計解析結果

PK Parameter


N Adjusted Geometric Mean 90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 65.1 (49.9, 85.0)

C 19 91.4 (78.9, 106)

E 19 84.6 (69.7, 103)

C vs. A 1.403 (1.203, 1.636)

E vs. A 1.298 (1.145, 1.472)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 379 (262, 548)

C 19 648 (502, 836)

E 19 608 (460, 804)

C vs. A 1.711 (1.485, 1.972)

E vs. A 1.607 (1.393, 1.853)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 384 (266, 555)

C 19 657 (510, 847)

E 19 617 (467, 814)

C vs. A 1.710 (1.485, 1.967)

E vs. A 1.604 (1.393, 1.847)



2.3.9.3 α-ヒドロキシメトプロロールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC と併用投与したとき、α-ヒドロキシ

メトプロロールの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比

較してそれぞれ 26%及び 11%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV

FDC + BCV 75 mgと併用投与したとき、α-ヒドロキシメトプロロールのCmax及びAUC(INF)はCYP/

トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 23%及び 7%低かった（Table

2.3.9.3-1）。


103

Table 2.3.9.3-1: α-ヒドロキシメトプロロールの統計解析結果

PK Parameter


N Adjusted Geometric Mean

90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 24.4 (19.4, 30.7)

C 19 18.1 (14.4, 22.9)

E 19 18.9 (15.1, 23.6)

C vs. A 0.742 (0.684, 0.805)

E vs. A 0.774 (0.705, 0.850)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 308 (272, 349)

C 19 272 (241, 307)

E 19 284 (251, 322)

C vs. A 0.882 (0.828, 0.940)

E vs. A 0.922 (0.867, 0.981)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 317 (282, 357)

C 19 282 (251, 317)

E 19 295 (261, 332)

C vs. A 0.888 (0.835, 0.944)

E vs. A 0.928 (0.873, 0.986)

MR_Cmax (ratio) A 20 0.354 (0.232, 0.540)

C 19 0.187 (0.135, 0.260)

E 19 0.211 (0.148, 0.301)

C vs. A 0.529 (0.452, 0.618)

E vs. A 0.596 (0.502, 0.707)

MR_AUC(0-T) (ratio) A 20 0.769 (0.506, 1.17)

C 19 0.396 (0.285, 0.550)

E 19 0.441 (0.315, 0.617)

C vs. A 0.516 (0.445, 0.598)

E vs. A 0.574 (0.489, 0.672)


104

Table 2.3.9.3-1: α-ヒドロキシメトプロロールの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

MR_AUC(INF) (ratio) A 20 0.779 (0.514, 1.18)

C 19 0.405 (0.293, 0.560)

E 19 0.451 (0.322, 0.631)

C vs. A 0.520 (0.449, 0.601)

E vs. A 0.578 (0.495, 0.675)



2.3.9.4 モンテルカストに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）と併用投与したとき、

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してモンテルカストの Cmax は 1%高く、

AUC(INF)は 8%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2

回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単

独投与と比較してモンテルカストのCmaxは3%高く、AUC(INF)は10%低かった（Table 2.3.9.4-1）。


105

Table 2.3.9.4-1: モンテルカストの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 480 (438, 526)

C 19 485 (442, 532)

E 19 495 (453, 540)

C vs. A 1.010 (0.945, 1.079)

E vs. A 1.030 (0.962, 1.103)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 2925 (2654, 3225)

C 19 2714 (2494, 2954)

E 19 2657 (2451, 2881)

C vs. A 0.928 (0.883, 0.975)

E vs. A 0.908 (0.870, 0.948)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 3018 (2730, 3336)

C 19 2786 (2556, 3036)

E 19 2721 (2508, 2952)

C vs. A 0.923 (0.877, 0.972)

E vs. A 0.902 (0.862, 0.943)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.4-2】 Treatment A = cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

2.3.9.5 36-ヒドロキシモンテルカストに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


36-ヒドロキシモンテルカストの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の

単独投与と比較してそれぞれ 29%及び 1%高かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の

単独投与と比較して 36-ヒドロキシモンテルカストの Cmax は 33%高く、AUC(INF)は 1%低かった

（Table 2.3.9.5-1）。


106

Table 2.3.9.5-1: 36-ヒドロキシモンテルカストの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 22.3 (18.3, 27.1)

C 19 28.7 (24.0, 34.2)

E 19 29.7 (25.0, 35.2)

C vs. A 1.287 (1.146, 1.444)

E vs. A 1.332 (1.183, 1.501)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 184 (148, 230)

C 19 187 (156, 223)

E 19 182 (152, 217)

C vs. A 1.013 (0.904, 1.135)

E vs. A 0.987 (0.888, 1.096)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 194 (155, 242)

C 19 195 (163, 233)

E 19 191 (160, 227)

C vs. A 1.006 (0.901, 1.123)

E vs. A 0.985 (0.889, 1.092)

MR_Cmax (ratio) A 20 0.045 (0.038, 0.053)

C 19 0.058 (0.050, 0.066)

E 19 0.058 (0.051, 0.067)

C vs. A 1.273 (1.168, 1.388)

E vs. A 1.293 (1.174, 1.424)

MR_AUC(0-T) (ratio) A 20 0.061 (0.052, 0.073)

C 19 0.067 (0.058, 0.076)

E 19 0.067 (0.058, 0.076)

C vs. A 1.091 (1.007, 1.183)

E vs. A 1.086 (0.999, 1.181)


107

Table 2.3.9.5-1: 36-ヒドロキシモンテルカストの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

MR_AUC(INF) (ratio) A 20 0.063 (0.053, 0.074)

C 19 0.068 (0.060, 0.078)

E 19 0.068 (0.060, 0.078)

C vs. A 1.089 (1.010, 1.175)

E vs. A 1.092 (1.009, 1.183)


2.3.9.6 フルルビプロフェンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


フルルビプロフェンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与

と比較してそれぞれ 6%及び 10%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、フルルビプロフェ

ンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞ

れ 8%及び 11%低かった（Table 2.3.9.6-1）。


108

Table 2.3.9.6-1: フルルビプロフェンの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 6327 (5758, 6952)

C 19 5915 (5417, 6459)

E 19 5793 (5251, 6391)

C vs. A 0.935 (0.880, 0.993)

E vs. A 0.916 (0.848, 0.988)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 39004 (34009, 44733)

C 19 35268 (30465, 40827)

E 19 34957 (29973, 40770)

C vs. A 0.904 (0.876, 0.933)

E vs. A 0.896 (0.859, 0.935)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 41271 (36026, 47280)

C 19 37019 (31994, 42833)

E 19 36719 (31458, 42860)

C vs. A 0.897 (0.866, 0.929)

E vs. A 0.890 (0.849, 0.932)



2.3.9.7 オメプラゾールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


オメプラゾールの Cmax 及び AUC(0-T)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比

較してそれぞれ 43%及び 52%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV

FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、オメプラゾールの Cmax 及び

AUC(0-T)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 64%及び 66%

低かった（Table 2.3.9.7-1）。


109

Table 2.3.9.7-1: オメプラゾールの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 18 370 (249, 550)

C 17 211 (130, 345)

E 17 133 (85.2, 207)

C vs. A 0.571 (0.420, 0.776)

E vs. A 0.359 (0.233, 0.551)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 18 968 (664, 1411)

C 17 464 (304, 708)

E 17 330 (223, 486)

C vs. A 0.479 (0.393, 0.585)

E vs. A 0.340 (0.253, 0.459)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 14 1086 (694, 1700)

C 10 551 (329, 924)

E 4 240 (119, 482)

C vs. A 0.508 (0.352, 0.732)

E vs. A 0.221 (0.138, 0.353)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.7-2】 Treatment A = cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg CYP2C19 poor metabolizers were excluded from analysis. Due to the rapid decline of the terminal phase, AUC(INF) could not be reliably estimated for most of the subjects, and AUC(0-T) was used for comparison

2.3.9.8 5-ヒドロキシオメプラゾールに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


5-ヒドロキシオメプラゾールの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の

単独投与と比較してそれぞれ 8%及び 17%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、5-ヒドロキシオメ

プラゾールの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較し

てそれぞれ 25%及び 29%低かった（Table 2.3.9.8-1）。


110

Table 2.3.9.8-1: 5-ヒドロキシオメプラゾールの統計解析結果

PK Parameter Treatment and Comparison N Adjusted Geometric Mean 90%CI

Cmax (ng/mL) A 18 266 (221, 319)

C 17 244 (200, 298)

E 17 199 (162, 246)

C vs. A 0.919 (0.754, 1.120)

E vs. A 0.750 (0.565, 0.997)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 18 896 (818, 983)

C 17 714 (642, 795)

E 17 646 (589, 708)

C vs. A 0.797 (0.717, 0.885)

E vs. A 0.720 (0.622, 0.835)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 17 907 (827, 996)

C 15 752 (683, 828)

E 15 642 (584, 706)

C vs. A 0.829 (0.752, 0.915)

E vs. A 0.708 (0.610, 0.822)

MR_Cmax (ratio) A 18 0.685 (0.496, 0.947)

C 17 1.12 (0.787, 1.59)

E 17 1.46 (1.06, 2.01)

C vs. A 1.632 (1.405, 1.895)

E vs. A 2.125 (1.774, 2.545)

MR_AUC(0-T) (ratio) A 18 0.885 (0.624, 1.25)

C 17 1.49 (1.06, 2.10)

E 17 1.91 (1.39, 2.65)

C vs. A 1.681 (1.489, 1.898)

E vs. A 2.163 (1.814, 2.579)

MR_AUC(INF) (ratio)

A 13 0.723 (0.464, 1.13)

C 9 1.18 (0.761, 1.84)

E 4 1.62 (1.01, 2.60)

C vs. A 1.635 (1.303, 2.052)

E vs. A 2.239 (1.712, 2.927)


Treatment A = cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates


111

Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

2.3.9.9 ミダゾラムに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


ミダゾラムの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較し

てそれぞれ 43%及び 47%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC

（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、ミダゾラムの Cmax 及び AUC(INF)は

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 52%及び 58%低かった

（Table 2.3.9.9-1）。

Table 2.3.9.9-1: ミダゾラムの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 22.7 (19.9, 25.8)

C 19 12.9 (12.0, 13.9)

E 19 10.8 (9.78, 11.9)

C vs. A 0.571 (0.502, 0.650)

E vs. A 0.477 (0.422, 0.540)

AUC(0-T) (h•ng/mL)

A 20 84.6 (74.0, 96.7)

C 19 44.8 (41.2, 48.6)

E 19 35.6 (32.4, 39.2)

C vs. A 0.529 (0.469, 0.597)

E vs. A 0.421 (0.372, 0.477)

AUC(INF) (h•ng/mL)

A 20 86.3 (75.4, 98.7)

C 19 45.8 (42.2, 49.7)

E 19 36.4 (33.2, 40.0)

C vs. A 0.531 (0.471, 0.598)

E vs. A 0.422 (0.373, 0.477)



112

2.3.9.10 1’-ヒドロキシミダゾラムに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


1’-ヒドロキシミダゾラムの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独

投与と比較してそれぞれ 11%及び 12%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、1’-ヒドロキシミダ

ゾラムの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそ

れぞれ 18%及び 22%低かった（Table 2.3.9.10-1）。


113

Table 2.3.9.10-1: 1’-ヒドロキシミダゾラムの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 13.8 (12.0, 15.8)

C 19 12.3 (11.0, 13.6)

E 19 11.2 (9.74, 13.0)

C vs. A 0.891 (0.780, 1.017)

E vs. A 0.817 (0.713, 0.935)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 48.8 (42.7, 55.6)

C 19 42.4 (38.2, 47.1)

E 19 37.7 (33.0, 42.9)

C vs. A 0.870 (0.798, 0.948)

E vs. A 0.772 (0.709, 0.841)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 49.9 (43.8, 56.9)

C 19 43.8 (39.4, 48.7)

E 19 39.0 (34.2, 44.5)

C vs. A 0.878 (0.806, 0.956)

E vs. A 0.781 (0.717, 0.851)

MR_Cmax (ratio) A 20 0.580 (0.508, 0.662)

C 19 0.912 (0.808, 1.03)

E 19 0.993 (0.863, 1.14)

C vs. A 1.574 (1.304, 1.899)

E vs. A 1.713 (1.462, 2.007)

MR_AUC(0-T) (ratio) A 20 0.550 (0.474, 0.637)

C 19 0.902 (0.808, 1.01)

E 19 1.00 (0.882, 1.14)

C vs. A 1.642 (1.421, 1.897)

E vs. A 1.826 (1.585, 2.103)


114

Table 2.3.9.10-1: 1’-ヒドロキシミダゾラムの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

MR_AUC(INF) (ratio) A 20 0.552 (0.476, 0.639)

C 19 0.910 (0.815, 1.02)

E 19 1.02 (0.893, 1.16)

C vs. A 1.650 (1.436, 1.897)

E vs. A 1.842 (1.603, 2.115)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.10-2】 Treatment A = cocktail of CYP and transporter probe substrates. Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

2.3.9.11 ジゴキシンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


ジゴキシンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較し

ていずれも 23%高かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2

回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、ジゴキシンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トラ

ンスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 23%及び 17%高かった（Table

2.3.9.11-1）。


115

Table 2.3.9.11-1: ジゴキシンの統計解析結果

PK Parameter

Treatment and Comparison N


90%CI

Cmax (pg/mL) A 20 1026 (901, 1168)

C 19 1262 (1132, 1407)

E 19 1262 (1141, 1395)

C vs. A 1.230 (1.117, 1.354)

E vs. A 1.230 (1.099, 1.376)

AUC(0-T) (h•pg/mL) A 20 14582 (13549, 15693)

C 19 17262 (16071, 18540)

E 19 17476 (16100, 18971)

C vs. A 1.184 (1.120, 1.251)

E vs. A 1.198 (1.119, 1.284)

AUC(INF) (h•pg/mL) A 18 16708 (15524, 17982)

C 17 20519 (19113, 22029)

E 19 19619 (18051, 21324)

C vs. A 1.228 (1.167, 1.292)

E vs. A 1.174 (1.089, 1.267)


2.3.9.12 プラバスタチンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響

CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC と併用投与したとき、プラバスタチ

ンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞ

れ 101%及び 68%高かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2

回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、プラバスタチンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/

トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそれぞれ 130%及び 81%高かった（Table

2.3.9.12-1）。


116

Table 2.3.9.12-1: プラバスタチンの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 31.6 (25.4, 39.4)

C 19 63.4 (49.3, 81.7)

E 19 72.7 (58.8, 89.8)

C vs. A 2.006 (1.627, 2.472)

E vs. A 2.298 (1.915, 2.757)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 78.6 (64.1, 96.4)

C 19 134 (107, 168)

E 19 145 (119, 176)

C vs. A 1.705 (1.455, 1.997)

E vs. A 1.841 (1.600, 2.118)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 20 81.3 (66.4, 99.5)

C 19 136 (109, 171)

E 19 147 (121, 179)

C vs. A 1.678 (1.433, 1.965)

E vs. A 1.814 (1.579, 2.084)


2.3.9.13 プラバスタチンラクトンに対する DCV/ASV/BCV FDC の影響


プラバスタチンラクトンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独

投与と比較してそれぞれ 1%及び 16%低かった。CYP/トランスポーター基質のカクテル剤を

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、プラバスタチンラ

クトンの Cmax 及び AUC(INF)は CYP/トランスポーター基質のカクテル剤の単独投与と比較してそ

れぞれ 30%及び 41%低かった（Table 2.3.9.13-1）。


117

Table 2.3.9.13-1: プラバスタチンラクトンの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 20 39.3 (31.4, 49.1)

C 19 38.9 (30.4, 49.7)

E 19 27.6 (21.6, 35.4)

C vs. A 0.991 (0.782, 1.255)

E vs. A 0.704 (0.563, 0.880)

AUC(0-T) (h•ng/mL) A 20 107 (86.4, 133)

C 19 95.1 (77.7, 116)

E 19 66.6 (53.2, 83.4)

C vs. A 0.888 (0.730, 1.079)

E vs. A 0.622 (0.516, 0.749)

AUC(INF) (h•ng/mL) A 19 116 (93.5, 143)

C 19 97.3 (79.6, 119)

E 19 68.1 (54.4, 85.2)

C vs. A 0.841 (0.692, 1.023)

E vs. A 0.589 (0.503, 0.689)

MR_Cmax (ratio) A 20 1.30 (0.869, 1.93)

C 19 0.636 (0.402, 1.01)

E 19 0.395 (0.261, 0.596)

C vs. A 0.491 (0.339, 0.711)

E vs. A 0.305 (0.221, 0.420)

MR_AUC(0-T) (ratio) A 20 1.42 (0.990, 2.05)

C 19 0.743 (0.499, 1.11)

E 19 0.481 (0.333, 0.697)

C vs. A 0.522 (0.379, 0.720)

E vs. A 0.338 (0.253, 0.452)


118

Table 2.3.9.13-1: プラバスタチンラクトンの統計解析結果

PK Parameter



90%CI

MR_AUC(INF) (ratio)

A 19 1.51 (1.04, 2.18)

C 19 0.747 (0.502, 1.11)

E 19 0.481 (0.332, 0.698)

C vs. A 0.496 (0.358, 0.687)

E vs. A 0.319 (0.246, 0.415)


2.3.9.14 DCV の薬物動態解析結果

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）を CYP/トランスポーター基質のカクテル剤と併用投与したとき、

BCV 75 mg（1 日 2 回）の追加投与の有無を問わず、DCV の平均薬物動態パラメータは、Cmax、

Tmax、AUC(TAU)、C12 を含め一貫していた。DCV の濃度は投与の約 2 時間後に最高値に達し、い

ずれの投与群も同様であった（Table 2.3.9.14-1）。

Table 2.3.9.14-1: DCV の薬物動態パラメータの要約統計量

Parameter Statistic DCV/ASV/BCV FDC BID +

Cocktail Treatment C

DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV BID + Cocktail Treatment E


975 [19]

(21)

974 [19]

(22)


1.53 [19]

(1.00 – 4.00)

2.00 [19]

(1.00 – 3.12)

AUC(TAU) (h•ng/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

7144 [19]

(19)

6960 [19]

(23)


356 [19]

(27)

336 [19]

(28)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.14.1-1】 Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates.


119

Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg.

2.3.9.15 ASV の薬物動態解析結果

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）を CYP/トランスポーター基質のカクテル剤と併用投与したとき、

BCV 75 mg（1 日 2 回）の追加投与の有無を問わず、ASV の薬物動態パラメータは、Cmax、Tmax、

AUC(TAU)、C12 を含め一貫していた。ASV の濃度は投与の約 2 時間後に最高値に達し、いずれの

投与群も同様であった（Table 2.3.9.15-1）。

Table 2.3.9.15-1: ASV の薬物動態パラメータの要約統計量

Parameter Statistic

DCV/ASV/BCV FDC BID + Cocktail Treatment C

DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV BID + Cocktail

Treatment E


492 [19]

(78)

473 [19]

(79)


2.00 [19]

(1.00 – 4.08)

2.00 [19]

(1.02 – 6.00)


1387 [19]

(44)

1272 [19]

(56)


15.5 [19]

(29)

13.4 [19]

(33)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.14.2-1】 Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

2.3.9.16 BCV の薬物動態解析結果

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）を投与したとき、BCV 75 mg（1 日 2 回）の有無を問わず、BCV は

ほぼ同じ時間に Cmax に達した。DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）を投与

したとき、Cmax、AUC(TAU)及び C12 は DCV/ASV/BCV FDC の単独投与と比較して約 2 倍高かっ

た。BCV の濃度は投与の約 2 時間後に最高値に達した（Table 2.3.9.16-1）。


120


Parameter Statistic



Treatment E


1675 [19]

(32)

3141 [19]

(32)


2.00 [19]

(1.50 – 4.00)

2.00 [19]

(1.50 – 4.00)


8103 [19]

(23)

14670 [19]

(29)


191 [19]

(38)

309 [19]

(41)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.14.3-1】 Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates. Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

2.3.9.17 BMS-794712 の薬物動態解析結果

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）を投与したとき、BCV 75 mg（1 日 2 回）の有無を問わず、BMS-

794712はほぼ同じ時間にCmaxに達した。DCV/ASV/BCV FDC（1日2回） + BCV 75 mg（1日 2回）

を投与したとき、Cmax、AUC(TAU)及び C12 は DCV/ASV/BCV FDC の単独投与と比較して約 2 倍高

かった。MR_Cmax 及び MR_AUC(TAU)は投与間で同程度であった。BMS-794712 の濃度は投与の約

2～3 時間後に最高値に達した（Table 2.3.9.17-1）。


121


Parameter Statistic



Treatment E


350 [19]

(37)

664 [19]

(35)


2.03 [19]

(1.50 – 4.08)

2.00 [19]

(1.50 – 3.15)


2100 [19]

(26)

3793 [19]

(31)


72.7 [19]

(33)

124 [19]

(39)

MR_Cmax (ratio) Geo. Mean [N] (%CV)

0.213 [19]

(13)

0.216 [19]

(19)

MR_AUC(TAU) (ratio) Geo. Mean [N] (%CV)

0.265 [19]

(10)

0.264 [19]

(12)

Source: AI443021 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-5, refer to Table 9.2.14.4-1】 Treatment C = DCV/ASV/BCV FDC BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Treatment E = DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID + cocktail of CYP and transporter probe substrates Cocktail = caffeine 200 mg, metoprolol 50 mg, montelukast 10 mg, flurbiprofen 50 mg, omeprazole 40 mg, midazolam 5 mg, digoxin 0.25 mg, and pravastatin 40 mg

以上のとおり、DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）の併用による影響は、カフェイン（CYP1A2 基質）、

フルルビプロフェン（CYP2C9基質）及びモンテルカスト（CYP2C8基質）の暴露量に対してごくわ

ずかであった。DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）の併用によりメトプロロール（CYP2D6 基質）の暴

露量が増加し、さらにデキストロメトルファンを用いた過去の ASV の薬物相互作用試験結果を考慮

すると、DCV/ASV/BCV FDC は CYP2D6 の弱い～中程度の阻害薬であることが示唆され、オメプラ

ゾール（CYP2C19 基質）の暴露量が減少したことから、DCV/ASV/BCV FDC は CYP2C19 の弱い～

中程度の誘導薬であり、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg は CYP2C19 の中程度～強力な誘導薬であ

ることが示唆された。DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）の併用によりミダゾラム（CYP3A4 基質）の

暴露量が減少したことから、DCV/ASV/BCV FDC は CYP3A4 の弱い～中程度の誘導薬であることが

示唆された。DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）の併用によりジゴキシン（P-gp 基質）の暴露量がごく

わずかに増加したことから、DCV/ASV/BCV FDC は P-gp の弱い阻害薬であることが示唆された。


122

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）の併用によりプラバスタチン（OATP 基質）の暴露量が増加したこ

とから、DCV/ASV/BCV FDC は OATP の阻害薬であることが示唆された。

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）を投与したとき、BCV 75 mg（1 日 2 回）の追加投与の有無を問わ

ず、DCV 及び ASV の薬物動態パラメータは投与間で一貫していた。DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2

回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）を投与したとき、BCV 及びその代謝物 BMS-794712 の暴露量は

DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回）の単独投与と比較して約 2 倍高かった。

2.3.10 AI443108 試験：メサドンと DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg との薬物相互作用及び

ブプレノルフィン／ナロキソンと DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg との薬物相互作用

を評価する第 1 相、オープンラベル試験【モジュール 5.3.3.4-6】

AI443108 試験は、並行して実施した 2 つのパートから構成されるオープンラベル試験であった。

HCV 感染患者は、メサドンもしくはブプレノルフィンによる治療を受けている可能性もあるため、

メサドン、ブプレノルフィン及びその代謝物（ノルブプレノルフィン）の薬物動態に

DCV/ASV/BCV FDC が及ぼす影響を評価するためにデザインされた。

パート 1 では、一定用量のメサドン（40～120 mg、1 日 1 回）の投与を受けている被験者 16 例に対

し、1 日目に現行の用量でメサドンを 1 日 1 回投与し、2～12 日目には同量のメサドンの 1 日 1 回投

与に加えて、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg を 1 日 2 回投与した。

パート 2 では、一定用量のブプレノルフィン／ナロキソン（8/2～24/6 mg、1 日 1 回）の投与を受け

ている被験者16例に対し、1日目に現行の用量でブプレノルフィン／ナロキソンを1日1回投与し、

2～12 日目には同量のブプレノルフィン／ナロキソンの 1 日 1 回投与に加えて、DCV/ASV/BCV

FDC + BCV 75 mg を 1 日 2 回投与した。

両方のパートにおいて、薬物動態解析用の血液試料を治験薬の投与 24 時間後まで採取した。報告す

る薬物動態データは評価可能な薬物動態解析対象集団に関するものであり、この集団には薬物動態

プロファイルが適切であったすべての被験者が含まれた。

2.3.10.1 R-メサドン、S-メサドン及び総メサドンの薬物動態（パート 1）

メサドンを DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）と併用投与したとき、用量調

整済みの R-メサドンの Cmax 及び AUC(TAU)はそれぞれ 35%及び 27%減少し、調整済み幾何平均値

比の 90%CI は事前に規定した範囲（0.70～1.43）内に含まれなかった（Table 2.3.10.1-1）。S-メサド

ンと総メサドンでは、R-メサドンと同様の減少が認められた（Table 2.3.10.1-2 及び Table 2.3.10.1-3）。


123

Table 2.3.10.1-1: 用量調整済み（40 mg）の R-メサドンの薬物動態パラメータに

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg が及ぼす影響を評価する統計解析

PK Parameter Treatment and Comparison


90% Confidence Interval

Cmax_DN (ng/mL) A 88.1 (64.3, 121)

B 57.0 (38.8, 83.9)

B vs. A 0.647 (0.532, 0.788)

AUC(TAU)_DN (ng•h/mL) A 1440 (1037, 1998)

B 1055 (841, 1325)

B vs. A 0.733 (0.631, 0.852)

C24_DN (ng/mL) A 47.3 (33.9, 65.9)

B 31.6 (24.9, 40.1)

B vs. A 0.669 (0.564, 0.792)

Source: AI443108 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-6, refer to Table 9.2.1-2】 TRT A = Methadone QD on Day 1; TRT B = Methadone QD + DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID on Days 2 to 12

Table 2.3.10.1-2: 用量調整済み（40 mg）の S-メサドンの薬物動態パラメータに





Cmax_DN (ng/mL) A 112 (84.2, 149)

B 74.6 (50.8, 110)

B vs. A 0.666 (0.530, 0.837)

AUC(TAU)_DN (ng•h/mL) A 1637 (1217, 2202)

B 1236 (1020, 1496)

B vs. A 0.755 (0.648, 0.879)

C24_DN (ng/mL) A 47.8 (35.0, 65.3)

B 31.2 (25.2, 38.7)

B vs. A 0.653 (0.546, 0.781)



124

Table 2.3.10.1-3: 用量調整済み（40 mg）の総メサドンの薬物動態パラメータに





Cmax_DN (ng/mL) A 200 (149, 269)

B 131 (89.3, 193)

B vs. A 0.656 (0.530, 0.812)

AUC(TAU)_DN (ng•h/mL) A 3091 (2270, 4208)

B 2301 (1876, 2823)

B vs. A 0.745 (0.640, 0.866)

C24_DN (ng/mL) A 95.8 (69.7, 132)

B 63.3 (50.8, 78.9)

B vs. A 0.661 (0.555, 0.786)


2.3.10.2 ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及びナロキソンの薬物動態（パート 2）

ブプレノルフィン／ナロキソンを DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）の反復

投与と併用したとき、用量調整済みのブプレノルフィンの Cmax 及び AUC(TAU)はそれぞれ 24%及

び 8%減少し、ノルブプレノルフィンの Cmax 及び AUC(TAU)に変化はなかった。ブプレノルフィン

とノルブプレノルフィンの Cmax 及び AUC(TAU)の調整済み幾何平均値比（90%CI）は事前に規定

した範囲（0.50～2.00）内に含まれた（Table 2.3.10.2-1 及び Table 2.3.10.2-2）。


125

Table 2.3.10.2-1: 用量調整済み（8 mg）のブプレノルフィンの薬物動態パラメータに





Cmax_DN (pg/mL) C 9300 (7606, 11371)

D 7073 (5624, 8896)

D vs. C 0.761 (0.645, 0.896)

AUC(TAU)_DN (pg•h/mL) C 60108 (49035, 73681)

D 55547 (44205, 69800)

D vs. C 0.924 (0.812, 1.052)

C24_DN (pg/mL) C 982 (761, 1267)

D 1050 (778, 1416)

D vs. C 1.069 (0.862, 1.327)

Source: AI443108 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-6, refer to Table 9.2.4-2】 TRT C = Buprenorphine/Naloxone QD on Day 12; TRT D = Buprenorphine/Naloxone QD + DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID on Days 2 to 12

Table 2.3.10.2-2: 用量調整済み（8 mg）のノルブプレノルフィンの薬物動態パラメータに





Cmax_DN (pg/mL) C 4117 (3094, 5477)

D 4026 (3212, 5046)

D vs. C 0.978 (0.811, 1.179)

AUC(TAU)_DN (pg•h/mL) C 56656 (42778, 75036)

D 55657 (43387, 71397)

D vs. C 0.982 (0.827, 1.167)

C24_DN (pg/mL) C 1980 (1468, 2671)

D 1681 (1273, 2219)

D vs. C 0.849 (0.692, 1.041)

Source: AI443108 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-6, refer to Table 9.2.5-2】 TRT C = Buprenorphine/Naloxone QD on Day 1. TRT D = Buprenorphine/Naloxone QD + DCV/ASV/BCV FDC BID + BCV 75 mg BID on Days 2 to 12

ブプレノルフィン／ナロキソンを DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、ナロキソ

ンの用量調整済みの Cmax は 23%減少し、調整済みの AUC(TAU)及び C24 はそれぞれ 38%及び 52%

増加した。


126

以上のとおり、メサドンを DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、R-メサドンの暴

露量が 27%～35%減少したが、この試験においてメサドン離脱症状を示す臨床的な所見がなかった

ことから、DCV/ASV/BCV FDC について用量変更は必要ないことが示唆された。定常状態における

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg（1 日 2 回）の投与により、ブプレノルフィン又はノルブプレノル

フィンの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響は認められなかった。

2.3.11 AI443109 試験：健康被験者を対象とした BCV の絶対バイオアベイラビリティを評価

する試験【モジュール 5.3.1.1-2】

AI443109 試験は、健康被験者 8 例を対象としたオープンラベル、非ランダム化試験であった。一晩

絶食後、1 日目に被験者に対して BCV 150 mg（2 × 75 mg 錠）を単回経口投与し、その 1.75 時間後

に[13C] BCV 100 µg の 15 分間の静脈内投与を開始した。薬物動態解析用の血液試料は、1 日目の経

口投与から 48 時間後まで規定時点に採取した。


第 1 相及び第 2 相試験で使用した 75 mg 錠剤を用いて、ヒトにおける BCV の絶対バイオアベイラビ

リティを検討した。BCV 150 mg（2 × 75 mg）の単回経口投与に続き、そのおおよその Tmax の時点

で[13C] BCV 100 µg を 15 分間静脈内投与したとき、BCV 150 mg の絶対バイオアベイラビリティの幾

何平均値は 66.1%であった（Table 2.3.11.1-1）。BCV の経口投与後と静脈内投与後で in vivo の薬物

動態が同様となるよう、経口投与の Tmax に近い時点で静脈内投与を行った。

健康被験者を対象とした複数の試験で認められているように、BCV は自らの代謝を自己誘導する可

能性があるため、BCV のバイオアベイラビリティは単回投与後と比較して反復投与後に低くなる可

能性がある（AI443003 試験）。

Table 2.3.11.1-1: BCV の絶対バイオアベイラビリティの統計解析（F）

PK Parameter ADJ.GEO.MEANa 90%CI

F(%) 66.1 (63.0, 69.3)

Source: AI443109 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-2, refer to Table 9.2.1-2】 a Adjusted geometric mean (adj. geo. mean) derived from linear mixed effect model with treatment as fixed effect

and subject as random effect.

静脈内投与で得られたデータに基づき、BCV の全身クリアランスは 93.2 mL/min と推定され、これ

は肝血流量の約 6%に相当した。静脈内投与で得られたデータに基づき、BCV の定常状態における

分布容積（Vss）は 35.7 L と推定され、この値は血流量より高く、ある程度の血管外分布が示された


127

が、この値は体内総水分量（42 L）よりもわずかに低かった。BCV 及び[13C] BCV の薬物動態パラメ

ータの要約を Table 2.3.11.1-2 に示す。

Table 2.3.11.1-2: BCV（処置 A）及び[13C] BCV（処置 B）の薬物動態パラメータの要約

TRT Cmax (ng/mL)

Geo.Mean [N]

(%CV)

Tmax (h) Median [N] (Min

-Max)

AUC(0-T) (ng•h/mL) Geo.Mean

[N] (%CV)

AUC(INF) (ng•h/mL) Geo.Mean

[N] (%CV)

T-HALF (h)

Mean[N] (SD)

CLT (mL/min) Geo.Mean

[N] (%CV)

Vss (L) Mean

[N] (SD)

F (%) Geo.Mean

[N] (%CV)

A 2258 [8] (32)

2.25 [8] (1.73 - 3.00)

17671 [8] (33)

17735 [8] (33)

5.38 [8] (1.34)

NA NA 66.1 [8] (7)

B 5.82 [8] (25)

0.250 [8] (0.250 - 0.270)

17.8 [8] (28)

17.9 [8] (28)

4.81 [8] (1.45)

93.2 [8] (29)

35.7 [8] (11.65)

NA

Source: AI443109 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-2, refer to Table 9.2.1-1】 Treatment Descriptions: A = BCV 150 mg (2 x 75 mg tablets) B = [13C]BCV 100 µg IV infusion Abbreviations: CV = coeffient of variance; Geo. Mean = geometric mean; NA = not applicalbe; SD = standard deviation

2.3.11.2 BMS-794712 の薬物動態

BMS-794712 及び[13C] BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約を Table 2.3.11.2-1 に示す。

Table 2.3.11.2-1: BMS-794712（処置 A）及び[13C] BMS-794712（処置 B）の薬物動態パラ

メータの要約

TRT Cmax (ng/mL) Geo.Mean [N]

(%CV)



Geo.Mean [N] (%CV)


Geo.Mean [N] (%CV)

T-HALF (h) Mean[N]

(SD)

MR_AUC Geo.Mean

[N] (%CV)

A 374 [8] (28)

3.50 [8] (2.15 - 6.00)

3819 [8] (20)

3850 [8] (20)

6.56 [8] (1.37)

0.222 [8] (17)

B 0.224 [8] (24)

2.75 [8] (2.25 - 4.25)

2.06 [8] (19)

2.60 [7] (23)

5.00 [7] (1.15)

0.153 [7] (9)

Source: AI443109 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-2, refer to Table 9.3.1-1】 Treatment Descriptions: A = BCV 150 mg (2 x 75 mg tablets) B = [13C]BMS-791325 100 µg IV infusion Abbreviations: CV = coefficient of variation; Geo Mean = geometric mean; SD = standard deviation


128

以上より、BCV の単回投与後のバイオアベイラビリティは 66.1%で、90%CI は 63.0%～69.3%であっ

た。

2.3.12 AI443110 試験：正常な腎機能を有する被験者並びに軽度、中等度、重度腎機能障害又

は末期腎不全の透析被験者を対象とした DCV/ASV/BCV FDC の薬物動態、安全性及び

忍容性を評価するオープンラベル、反復投与試験【モジュール 5.3.3.3-1】

AI443110 試験は正常な腎機能を有する被験者、軽度、中等度、重度の腎機能障害又は末期腎不全の

透析被験者を対象としたオープンラベル、反復投与試験であった。本試験では腎機能不全が

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の反復投与後の DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の暴露量に及

ぼす影響の評価を主要な目的とした。Cockcroft-Gault 式｛クレアチニンクリアランス（以下、CrCl）

（mL/min） = ［140 − 年齢（歳）］ × 体重（kg） × （女性被験者の場合 0.85） / 72 × 血清クレアチ

ニン（mg/dL）｝で求めた CrCl に基づいて、被験者を各腎機能分類に振り分けた。

正常な腎機能を有する被験者（CrCl が 90 mL/min 以上）及び血液透析を受けていない軽度の腎機能

障害（CrCl が 60 mL/min 以上 90 mL/min 未満）、中等度の腎機能障害（CrCl が 30 mL/min 以上

60 mL/min 未満）及び重度の腎機能障害（CrCl が 30 mL/min 未満）を有する被験者（各群 8例以上）

に対して、1～9 日目に DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg（1 日 2 回）を投与した。10 日目には、標

準食（約 500 カロリー。うち約 30%は脂肪によるカロリー）の摂取後 5 分以内に DCV/ASV/BCV

FDC（午前のみ） + BCV 75 mg（午前のみ）を投与した。被験者は朝食/午前投与後に 4 時間絶食し

た。10 日目の投与後 12 時間にわたり薬物動態解析用の血液試料を採取した。

末期腎不全の透析被験者は、週 3 回の透析を受けた。規定の血液透析日に透析を終えた後、食後に

治験薬を投与した。1～11 日目に DCV/ASV/BCV FDC（1 日 2 回） + BCV 75 mg（1 日 2 回）を投与

し、10 日目の投与後に 12 時間にわたり薬物動態解析用の試料を採取した（血液透析直後）。12 日

目には DCV/ASV/BCV FDC（午前のみ） + BCV 75 mg（午前のみ）を投与し、その後 12 時間にわた

り薬物動態解析用の試料を採取した（血液透析の 2 日後）。

治験薬はすべて食事（午前投与）又は低脂肪食（午後投与）の摂取後に投与し、薬物動態解析用の

試料採取日には標準食を摂取した。治験薬は 12 時間の間隔を空けて投与した。

2.3.12.1 DCV

DCV の薬物動態パラメータに対する eGFR 及び CrCl の回帰分析の概要を Table 2.3.12.1-1 に示す。こ

こに示した回帰分析では、末期腎不全の透析被験者を除外した。

Cmax の自然対数変換値、AUC(TAU)の自然対数変換値、非結合型薬物の Cmax（以下、Cmaxfu）の

自然対数変換値及び非結合型薬物の AUC(TAU)（以下、AUC(TAU)fu）の自然対数変換値が CrCl の

減少に伴って増加した。MDRD 式によって算出した eGFR でも同様の結果が認められた。総薬物及

び非結合型薬物のパラメータを回帰分析した結果、CrCl の減少に伴って DCV の Cmax 及び


129

AUC(TAU)の自然対数変換値が増加した。DCV の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu の自然対数変換値も

CrCl の減少に伴って増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。

Table 2.3.12.1-1: DCV の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するため

の、eGFR 及び CrCl の統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群を除

く）

Parameter Unit

eGFR CrCl

Estimated Slope

95%CI of the Slope

Estimated Slope

95%CI of the Slope

Cmax ng/mL -0.005 (-0.009, -0.002) -0.005 (-0.008, -0.002)

AUC(TAU) ng•h/mL -0.007 (-0.011, -0.004) -0.007 (-0.010, -0.004)

Cmaxfu ng/mL -0.005 (-0.009, 0.000) -0.004 (-0.008, 0.000)

AUC(TAU)fu ng•h/mL -0.007 (-0.011, -0.002) -0.006 (-0.010, -0.002)

Source: AI443110 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.3-1, refer to Table 9.2.3-1 and Table 9.2.3-2】

すべての群の被験者について、DCV の蛋白結合と非結合型分率の要約統計量の一部を Table 2.3.12.1-

2 に示す。3 例の被験者の試料（合計 10 個）は、分析を実施するのに不十分であったため分析から

除外した。1 時間後の平均非結合型分率に基づいて、非結合型 DCV の薬物動態パラメータを算出し

た。1 例の中等度の腎機能障害被験者では 1 時間後と 4 時間後の時点における測定試料が不十分であ

ったため、この被験者のデータのみ非結合型薬物のパラメータの算出に使用することができなかっ

た。

DCV の非結合型分率は C 群及び E 群の被験者でわずかに低かったが、全体では腎機能障害の程度に

より DCV の蛋白結合が明らかに変化することはなかった。また、投与 1 時間後と 4 時間後の非結合

型分率は同程度であった。


130

Table 2.3.12.1-2: DCV の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量

Treatment Group (Renal

Dysfunction)

Study

Day

Mean FU (SD) at 1 h

Mean FU (SD) at 4 h

Mean FU (SD)

All Time Points

Mean %PB (SD)

1 h

Mean %PB (SD)

4 h

Mean %PB (SD)

All Time Points

Group A (Normal)

(N=8)

10 0.016 (0.0064)

0.011 (0.0013)

0.014 (0.0051)

98.4

(0.64) 98.9

(0.13) 98.6

(0.51)

Group B (Mild) (N=8)

10 0.012 (0.0045)

0.013 (0.0069)

0.012 (0.0056)

98.8

(0.45) 98.7

(0.69) 98.8

(0.56)

Group C (Moderate)

(N=6)

10 0.010 (0.0025)

0.009 (0.0020)

0.009 (0.0022)

99.0

(0.25) 99.1

(0.20) 99.1

(0.22)

Group D (Severe) (N=8)

10 0.015 (0.0055)

0.013 (0.0045)

0.014 (0.0050)

98.5

(0.55) 98.7

(0.45) 98.6

(0.50)

Group E (ESRD) (N=8)

10 0.009 (0.0029)

0.009 (0.0032)

0.009 (0.0029)

99.1

(0.29) 99.1

(0.32) 99.1

(0.29)

12 0.009 (0.0027)

0.010 (0.0032)

0.009 (0.0029)

99.1

(0.27) 99.0

(0.32) 99.1

(0.29)

Source: AI443110 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.3-1, refer to Table 9.2.2-1】 Group A = Control subjects with normal renal function; Group B = Subjects with mild renal impairment; Group C = Subjects with moderate renal impairment; Group D = Subjects with severe renal impairment not on HD; Group E Day 10 = ESRD subjects soon after HD; Group E Day 12 = ESRD subjects 2 days after HD

CrCl の回帰分析における傾きの推定値に基づくと、CrCl 値が 60、30 及び 15 mL/min の被験者では

正常な腎機能を有する（CrCl が 90 mL/min）被験者と比較して、平均で Cmax がそれぞれ 16%、35%

及び 45%増加し、AUC(TAU)がそれぞれ 22%、50%及び 65%増加した。eGFR でも同様の結果が認め

られた。

非結合型分率パラメータに関するCrClの回帰分析における傾きの推定値に基づくと、CrCl値が 60、

30 及び 15 mL/min の被験者では正常な腎機能を有する（CrCl が 90 mL/min）被験者と比較して、平

均で Cmaxfu がそれぞれ 13%、29%及び 37%増加し、AUC(TAU)fu がそれぞれ 20%、44%及び 57%増

加した。eGFR でも同様の結果が認められた。

CrCl について各薬物動態パラメータの予測値、幾何平均値比及び 90%CI を Table 2.3.12.1-3 に示す。


131

Table 2.3.12.1-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における DCV の薬物動態パラメー

タの予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く）

PK Parameter Treatment Group and


Mean 90% Confidence

Interval

Cmax (ng/mL) Mild vs. Normal 1.160 (1.030, 1.306)

Moderate vs. Normal 1.346 (1.194, 1.516)

Severe vs. Normal 1.449 (1.285, 1.634)

AUC(TAU) (ng•h/mL) Mild vs. Normal 1.223 (1.089, 1.373)


Severe vs. Normal 1.654 (1.471, 1.860)

Cmaxfu (ng/mL) Mild vs. Normal 1.134 (0.971, 1.326)


Severe vs. Normal 1.370 (1.170, 1.605)

AUC(TAU)fu (ng•h/mL) Mild vs. Normal 1.198 (1.024, 1.402)


Severe vs. Normal 1.571 (1.339, 1.842)

Source: AI443110 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.3-1, refer to Table 9.2.3-4】 Predicted values for each PK parameter and associated 90%CIs for CrCl equal to 15, 30, 60, and 90 mL/min were obtained from the linear regression model. Geometric mean ratios of each PK parameter predicted values were calculated for CrCl values of 15:90 (Severe:Normal), 30:90 (Moderate:Normal), and 60:90 (Mild:Normal).

Table 2.3.12.1-4 に、腎機能が正常な被験者に対する末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2

日後における DCV の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI を示す。

カテゴリカル解析では、血液透析直後の末期腎不全被験者における DCV の Cmax 及び AUC(TAU)は

腎機能が正常な被験者と同程度であった。末期腎不全被験者における血液透析直後では、腎機能が

正常な被験者と比べて、DCV の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu はそれぞれ 45%及び 42%低かった。


132

Table 2.3.12.1-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における DCV 薬物

動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI

PK Parameter Treatment Group and Comparison



Cmax (ng/mL) ESRD (soon after HD) vs. Normal

0.952 (0.724, 1.251)

ESRD (2 days after HD) vs. Normal

0.901 (0.685, 1.185)

AUC(TAU) (ng•h/mL) ESRD (soon after HD) vs. Normal 1.003 (0.759, 1.325)


1.001 (0.757, 1.323)

Cmaxfu (ng/mL) ESRD (soon after HD) vs. Normal

0.547 (0.399, 0.749)


0.550 (0.402, 0.754)

AUC(TAU)fu (ng•h/mL) ESRD (soon after HD) vs. Normal 0.576 (0.413, 0.803)


0.611 (0.438, 0.851)

Source: AI443110 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.3-1, refer to Table 9.2.4-1】 Geometric mean ratios of each PK parameter predicted values

2.3.12.2 ASV

eGFR 及び CrCl の回帰分析の概要を Table 2.3.12.2-1 に示す。Cmax の自然対数変換値、AUC(TAU)の

自然対数変換値、Cmaxfu の自然対数変換値及び AUC(TAU)fu の自然対数変換値が CrCl の減少に伴

って増加した。eGFR を用いた散布図でも同様の結果が認められた。

総薬物及び非結合型薬物のパラメータを回帰分析した結果、CrCl の減少に伴って ASV の Cmax 及び

AUC(TAU)の自然対数変換値が増加した。ASVのCmaxfu及びAUC(TAU)fuの自然対数変換値もCrCl

の減少に伴って増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。


133

Table 2.3.12.2-1: ASV の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するため

の、eGFR 及び CrCl による統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群を

除く）

Parameter Unit

eGFR CrCl

Estimated Slope

95%CI of The Slope

Estimated Slope

95%CI of The Slope

Cmax ng/mL -0.007 (-0.016, -0.001) -0.008 (-0.016, -0.001)

AUC(TAU) ng•h/mL -0.009 (-0.015, -0.003) -0.009 (-0.014, -0.005)

Cmaxfu ng/mL -0.009 (-0.018, -0.001) -0.010 (-0.018, -0.003)

AUC(TAU)fu ng•h/mL -0.011 (-0.017, -0.005) -0.011 (-0.016, -0.007)


すべての群の被験者について、ASV の蛋白結合と非結合型分率の要約統計量の一部を Table 2.3.12.2-

2 に示す。7 例の被験者の試料（各被験者で合計 1 個）は、分析を実施するのに不十分であったため

分析から除外した。1 時間後及び 4 時間後の平均非結合型分率に基づいて、非結合型 ASV の薬物動

態パラメータを算出した。

ASV の非結合型分率は、すべての腎機能障害群で同程度であり、腎機能障害の程度によりASV の蛋

白結合が明らかに変化することはなかった。また、投与 1 時間後と 4 時間後の非結合型分率は同程

度であった。


134

Table 2.3.12.2-2: ASV の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量

Treatment Group (Renal Dysfunction)

Study Day

Mean FU (SD) at 1 h

Mean %PB (SD) at 1 h

Mean FU (SD) at 4 h


Mean FU (SD) at All Time Points

Mean %PB (SD) at All Time Points

Group A (Normal)

(N=8)

10 0.005 (0.0006)

99.5 (0.06)

0.004 (0.0012)

99.6 (0.12)

0.004 (0.0011)

99.6 (0.11)


10 0.005 (0.0009)

99.5 (0.09)

0.004 (0.0010)

99.6 (0.10)

0.004 (0.0010)

99.6 (0.10)

Group C (Moderate)

(N=6)

10 0.004 (0.0010)

99.6 (0.10)

0.004 (0.0010)

99.6 (0.10)

0.004 (0.0010)

99.6 (0.10)


10 0.007 (0.0034)

99.3 (0.34)

0.004 (0.0011)

99.6 (0.11)

0.006 (0.0027)

99.4 (0.27)


10 0.005 (0.0008)

99.5 (0.08)

0.005 (0.0011)

99.5 (0.11)

0.005 (0.0010)

99.5 (0.10)

12 0.006 (0.0006)

99.4 (0.06)

0.006 (0.0011)

99.4 (0.11)

0.006 (0.0009)

99.4 (0.09)





及び 88%増加し、AUC(TAU)がそれぞれ 33%、76%及び 103%増加した。eGFR でも同様の結果が認

められた。



均で Cmaxfu がそれぞれ 37%、87%及び 119%増加し、AUC(TAU)fu がそれぞれ 41%、99%及び 137%

増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。


135

Table 2.3.12.2-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における ASV の薬物動態パラメータ

の予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く）



Mean 90% Confidence

Interval



Severe vs. Normal 1.876 (1.426, 2.469)



Severe vs. Normal 2.026 (1.688, 2.433)



Severe vs. Normal 2.191 (1.671, 2.871)



Severe vs. Normal 2.369 (1.972, 2.846)

Source: AI443110 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.3-1, refer to Table 9.3.3-4】 Predicted values for each PK parameter and associated 90%CIs for CrCl equal to 15, 30, 60, and 90 mL/min were obtained from the linear regression model. Geometric mean ratios of each PK parameter predicted values were calculated for CrCl values of 15:90 (Severe:Normal), 30:90 (Moderate:Normal), and 60:90 (Mild:Normal). Table 2.3.12.2-4 に、腎機能が正常な被験者に対する末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2

日後における ASV の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI を示す。

カテゴリカル解析では、血液透析直後の末期腎不全被験者における ASV の Cmax 及び AUC(TAU)は

腎機能が正常な被験者と比べてそれぞれ約 11%及び約 16%低かった。末期腎不全被験者における血

液透析直後では、腎機能が正常な被験者と比べて、ASV の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu は同程度であ

った。


136

Table 2.3.12.2-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における ASV 薬物




Mean 90% Confidence

Interval


0.885 (0.452, 1.730)


0.499 (0.255, 0.976)



0.668 (0.415, 1.075)


0.982 (0.507, 1.900)


0.688 (0.355, 1.332)



0.922 (0.574, 1.483)


2.3.12.3 BCV




総薬物及び非結合型薬物のパラメータを回帰分析した結果、CrCl の減少に伴って BCV の Cmax 及び

AUC(TAU)の自然対数変換値が増加した。BCVのCmaxfu及びAUC(TAU)fuの自然対数変換値もCrCl

の減少に伴って増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。


137

Table 2.3.12.3-1: BCV の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するため

の、eGFR 及び CrCl による統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者群を

除く）

Parameter Unit eGFR CrCl

Estimated Slope

95%CI of The Slope Estimated

Slope 95%CI of The

Slope

Cmax ng/mL -0.004 (-0.008, -0.001) -0.005 (-0.008, -0.001)

AUC(TAU) ng•h/mL -0.008 (-0.012, -0.004) -0.008 (-0.012, -0.005)

Cmaxfu ng/mL -0.006 (-0.010, 0.001) -0.006 (-0.009, 0.002)

AUC(TAU)fu ng•h/mL -0.009 (-0.014, -0.005) -0.009 (-0.013, -0.006)


すべての群の被験者について、BCV の蛋白結合と非結合型分率の要約統計量の一部を Table 2.3.12.3-

2 に示す。1 例の被験者の試料（合計 1 個）は、分析を実施するのに不十分であったため分析から除

外した。1 時間後及び 4 時間後の平均非結合型分率に基づいて、非結合型 BCV の薬物動態パラメー

タを算出した。

BCV の非結合型分率は、すべての腎機能障害群で同程度であり、腎機能障害の程度により BCV の

蛋白結合が明らかに変化することはなかった。また、投与 1 時間後と 4 時間後の非結合型分率は同

程度であった。


138

Table 2.3.12.3-2: BCV の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量

Treatment Group (Renal Dysfunction)

Study Day

Mean FU (SD) at 1 h


Mean FU (SD) at 4 h




Group A (Normal)

(N=8)

10 0.003 (0.0002)

99.7 (0.02)

0.003 (0.0003)

99.7 (0.03)

0.003 (0.0003)

99.7 (0.03)


10 0.003 (0.0004)

99.7 (0.04)

0.003 (0.0002)

99.7 (0.02)

0.003 (0.0004)

99.7 (0.04)

Group C (Moderate)

(N=6)

10 0.003 (0.0007)

99.7 (0.07)

0.003 (0.0007)

99.7 (0.07)

0.003 (0.0007)

99.7 (0.07)


10 0.003 (0.0006)

99.7 (0.06)

0.004 (0.0006)

99.6 (0.06)

0.004 (0.0006)

99.6 (0.06)


10 0.003 (0.0004)

99.7 (0.04)

0.003 (0.0004)

99.7 (0.04)

0.003 (0.0004)

99.7 (0.04)

12 0.004 (0.0004)

99.6 (0.04)

0.004 (0.0006)

99.6 (0.06)

0.004 (0.0005)

99.6 (0.05)






られた。






139

Table 2.3.12.3-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における BCV の薬物動態パラメータ

の予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く）



Mean 90% Confidence

Interval



Severe vs. Normal 1.418 (1.258, 1.598)



Severe vs. Normal 1.863 (1.646, 2.108)



Severe vs. Normal 1.535 (1.345, 1.753)



Severe vs. Normal 2.017 (1.756, 2.318)



日後における BCV 薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI を示す。

カテゴリカル解析では、血液透析直後の末期腎不全被験者は腎機能が正常な被験者と比べて BCV の

Cmax は約 7%低く、AUC(TAU)は約 3%高かった。また、血液透析直後の末期腎不全被験者では、腎

機能が正常な被験者と比べてBCVのCmaxfuには変化が認められず、AUC(TAU)fuは12%高かった。


140

Table 2.3.12.3-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における BCV 薬物




Mean 90% Confidence

Interval


0.926 (0.699, 1.228)


0.754 (0.568, 0.999)



1.014 (0.745, 1.380)


1.013 (0.749, 1.372)


0.917 (0.677, 1.241)



1.233 (0.887, 1.715)


2.3.12.4 BMS-794712

BMS-794712 の薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響を推定するための eGFR 及び CrCl に

対する統計回帰分析を Table 2.3.12.4-1 に示す（末期腎不全の透析被験者群を除く）。CrCl と Cmax

の自然対数換算値、AUC(TAU)の自然対数変換値、Cmaxfu の自然対数変換値及び AUC(TAU)fu の自

然対数変換値との間に逆の直接関係が認められた。eGFRを用いた散布図でも同様の結果が認められ

た。

総薬物及び非結合型薬物のパラメータを回帰分析した結果、CrCl の減少に伴って BMS-794712 の

Cmax 及び AUC(TAU)の対数変換値が増加した。BMS-794712 の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu の対数変

換値も CrCl の減少に伴って増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。


141


ための、eGFR 及び CrCl による統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者

群を除く）


Estimated Slope


Slope 95%CI of The

Slope

Cmax ng/mL -0.006 (-0.010, -0.002) -0.006 (-0.010, -0.003)

AUC(TAU) ng•h/mL -0.009 (-0.014, -0.005) -0.010 (-0.013, -0.006)

Cmaxfu ng/mL -0.007 (-0.011, 0.002) -0.007 (-0.010, 0.003)

AUC(TAU)fu ng•h/mL -0.010 (-0.015, -0.006) -0.010 (-0.014, -0.007)


すべての群の被験者について、BMS-794712 の蛋白結合と非結合型分率の要約統計量の一部を Table

2.3.12.4-2 に示す。1 例の被験者の試料（合計 1 個）は、分析を実施するのに不十分であったため分

析から除外した。1 時間後及び 4 時間後の平均非結合型分率に基づいて、非結合型 BMS-794712 の薬

物動態パラメータを算出した。

BMS-794712の非結合型分率は、すべての腎機能障害群で同程度と思われた。腎機能障害の程度によ

り BMS-794712 の蛋白結合が明らかに変化することはなかった。また、投与 1 時間後と 4 時間後の

非結合型分率は同程度であった。


142

Table 2.3.12.4-2: BMS-794712 の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量


Dysfunction) Study Day

Mean FU (SD) at 1 h


Mean FU (SD) at 4 h




Group A (Normal)

(N=8)

10 0.007 (0.0004)

99.3 (0.04)

0.006 (0.0005)

99.4 (0.05)

0.006 (0.0005)

99.4 (0.05)


10 0.007 (0.0009)

99.3 (0.09)

0.007 (0.0005)

99.3 (0.05)

0.007 (0.0007)

99.3 (0.07)

Group C (Moderate)

(N=6)

10 0.007 (0.0014)

99.3 (0.14)

0.007 (0.0013)

99.3 (0.13)

0.007 (0.0013)

99.3 (0.13)


10 0.007 (0.0013)

99.3 (0.13)

0.007 (0.0009)

99.3 (0.09)

0.007 (0.0011)

99.3 (0.11)


10 0.007 (0.0007)

99.3 (0.07)

0.007 (0.0006)

99.3 (0.06)

0.007 (0.0007)

99.3 (0.07)

12 0.008 (0.0008)

99.2 (0.08)

0.008 (0.0010)

99.2 (0.10)

0.008 (0.0009)

99.2 (0.09)





及び 59%増加し、AUC(TAU)がそれぞれ 33%、77%及び 105%増加した。eGFR でも同様の結果が認

められた。






143

Table 2.3.12.4-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における BMS-794712 の薬物動態パ

ラメータの予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く）



Mean 90% Confidence

Interval



Severe vs. Normal 1.586 (1.398, 1.799)



Severe vs. Normal 2.047 (1.808, 2.319)



Severe vs. Normal 1.668 (1.461, 1.905)



Severe vs. Normal 2.153 (1.885, 2.459)



日後における BMS-794712 の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI を示す。

カテゴリカル解析では、血液透析直後の末期腎不全被験者の BMS-794712 の Cmax 及び AUC(TAU)

は腎機能が正常な被験者と比べてそれぞれ 13%及び 8%低かった。また、血液透析直後の末期腎不全

被験者では、腎機能が正常な被験者と比べて BMS-794712 の Cmaxfu は 3%低下し、AUC(TAU)fu は

2%高かった。


144

Table 2.3.12.4-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における BMS-794712 の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI

PK Parameter Treatment Group and Comparison




0.868 (0.632, 1.191)


0.784 (0.571, 1.077)



1.002 (0.724, 1.387)


0.967 (0.698, 1.339)


0.971 (0.701, 1.344)



1.240 (0.888, 1.734)


2.3.12.5 BMS-948158




総薬物及び非結合型薬物のパラメータを回帰分析した結果、CrCl の減少に伴って BMS-948158 の

Cmax 及び AUC(TAU)の自然対数変換値が増加した。BMS-948158 の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu の自

然対数変換値も CrCl の減少に伴って増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。


145


ための、eGFR 及び CrCl による統計回帰分析（末期腎不全の透析被験者

群を除く）


Estimated Slope


Slope 95%CI of The

Slope

Cmax ng/mL -0.010 (-0.015, -0.005) -0.008 (-0.014, -0.003)

AUC(TAU) ng•h/mL -0.010 (-0.016, -0.005) -0.009 (-0.014, -0.004)

Cmaxfu ng/mL -0.015 (-0.020, 0.009) -0.013 (-0.019, 0.008)

AUC(TAU)fu ng•h/mL -0.015 (-0.021, -0.010) -0.014 (-0.019, -0.008)


すべての群の被験者について、BMS-948158 の蛋白結合と非結合型分率の要約統計量の一部を Table

2.3.12.5-2 に示す。1 時間後及び 4 時間後の平均非結合型分率に基づいて、非結合型 BMS-948158 の

薬物動態パラメータを算出した。

BMS-948158の非結合型分率は、すべての腎機能障害群で同程度と思われた。腎機能障害の程度によ

り BMS-948158 の蛋白結合が明らかに変化することはなかった。また、投与 1 時間後と 4 時間後の

非結合型分率は同程度であった。


146

Table 2.3.12.5-2: BMS-948158 の蛋白結合（PB）と非結合型分率（fu）の要約統計量


Dysfunction) Study Day

Mean FU (SD) at 1 h


Mean FU (SD) at 4 h




Group A (Normal)

(N=8)

10 0.009 (0.0010)

99.1 (0.10)

0.008 (0.0011)

99.2 (0.11)

0.009 (0.0011)

99.1 (0.11)


10 0.010 (0.0022)

99.0 (0.22)

0.010 (0.0017)

99.0 (0.17)

0.010 (0.0019)

99.0 (0.19)

Group C (Moderate)

(N=6)

10 0.011 (0.0014)

98.9 (0.14)

0.011 (0.0012)

98.9 (0.12)

0.011 (0.0013)

98.9 (0.13)


10 0.014 (0.0029)

98.6 (0.29)

0.014 (0.0030)

98.6 (0.30)

0.014 (0.0029)

98.6 (0.29)


10 0.013 (0.0020)

98.7 (0.20)

0.013 (0.0025)

98.7 (0.25)

0.013 (0.0022)

98.7 (0.22)

12 0.017 (0.0034)

98.3 (0.34)

0.017 (0.0046)

98.3 (0.46)

0.017 (0.0039)

98.3 (0.39)






られた。



均で Cmaxfu がそれぞれ 49%、121%及び 170%増加し、AUC(TAU)fu がそれぞれ 51%、127%及び

179%増加した。eGFR でも同様の結果が認められた。


147

Table 2.3.12.5-3: CrCl の回帰分析からの各腎機能障害における BMS-948158 の薬物動態パ

ラメータの予測値（末期腎不全の透析被験者群を除く）



Mean 90% Confidence

Interval



Severe vs. Normal 1.877 (1.549, 2.276)



Severe vs. Normal 1.941 (1.597, 2.358)



Severe vs. Normal 2.696 (2.208, 3.292)



Severe vs. Normal 2.793 (2.286, 3.413)



日後における BMS-948158 の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI を示す。

カテゴリカル解析では、血液透析直後の末期腎不全被験者の BMS-948158 の Cmax 及び AUC(TAU)

は腎機能が正常な被験者と比べて同程度であった。また、血液透析直後の末期腎不全被験者では、

腎機能が正常な被験者と比べてBMS-948158 の Cmaxfu 及びAUC(TAU)fuはそれぞれ 73%及び約 78%

高かった。


148

Table 2.3.12.5-4: 末期腎不全被験者の血液透析直後及び血液透析 2 日後における BMS-948158 の薬物動態パラメータの幾何平均値比及び 90%CI



Mean 90% Confidence

Interval


1.033 (0.659, 1.621)


1.162 (0.741, 1.823)



1.164 (0.741, 1.827)


1.730 (1.093, 2.737)


2.478 (1.566, 3.921)



2.496 (1.579, 3.948)


腎機能障害の影響に関する考察は 3.2.5 項に記載されている。

2.3.13 AI443111 試験：健康被験者に DCV/ASV/BCV FDC を単回投与したときの DCV、ASV及び BCV の薬物動態に対する食事の影響を評価するオープンラベル、ランダム化、ク

ロスオーバー試験【モジュール 5.3.1.1-3】

AI443111 試験は、健康被験者 24 例を対象としたオープンラベル、単回投与、ランダム化、クロス

オーバー試験であった。次の処置系列に被験者をランダムに割り付けた（6つの各処置系列に 4 例ず

つ）：空腹時に DCV/ASV/BCV FDC（DCV 30 mg、ASV 200 mg、BCV 75 mg）を投与（処置 A）、

高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与（処置 B）、低脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV

FDC を投与（処置 C）。DCV/ASV/BCV FDC を投与したときの DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712

の濃度を測定するため、各期の 1、5、9 日目に 96 時間にわたり薬物動態解析用の試料を経時的に採

取した。

低脂肪食は処置 C を受けた被験者、高脂肪食は B を受けた被験者に提供した。食事はすべて 25 分以

内に済ませ、食事を終えてから 5 分以内に DCV/ASV/BCV FDC を投与した。食事の内容に関する詳

細は AI443111 の治験総括報告書に示す。


149


AUC(0-T)及び AUC(INF)について中程度かつ同程度の被験者間変動が認められた。Cmax の変動も中

程度であったが、高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したときにより大きな変動が認め

られた。

高脂肪食を摂取したとき、空腹時の投与と比較して DCV の Cmax が平均で 16%減少し、低脂肪食を

摂取したときは空腹時の投与と比較して変化がなかった（Table 2.3.13.1-1）。高脂肪食では、低脂肪

食と比較して DCV の Cmax が約 15%減少した。

高脂肪食を摂取したとき、空腹時の投与と比較して DCV の AUC(0-T)と AUC(INF)がいずれも平均で

約 15%減少し、低脂肪食を摂取したときは空腹時の投与と比較してほとんど変化がなかった。これ

らの差は意味がないと判断された。高脂肪食では、低脂肪食と比較して DCV の AUC(0-T)及び

AUC(INF)が約 18%減少した。

高脂肪食及び低脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、空腹時の投与と比較して

DCV の Tmax の中央値がそれぞれ 1 時間及び 2 時間延長し、その範囲は高脂肪食の摂取後の方が広

かった。DCV の平均 T-HALF はすべての処置で同程度であった。


150

Table 2.3.13.1-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の DCV の薬物動態パラメータに対する食事の

影響を評価するための統計解析




Cmax (ng/mL) A 836 (738, 947)

B 702 (605, 815)

C 829 (758, 907)

B vs. A 0.840 (0.758, 0.932)

C vs. A 0.992 (0.920, 1.069)

B vs. C 0.847 (0.760, 0.944)

AUC(0-T) (ng•h/mL) A 8493 (7399, 9748)

B 7236 (6342, 8256)

C 8794 (7778, 9941)

B vs. A 0.852 (0.810, 0.897)

C vs. A 1.035 (0.974, 1.100)

B vs. C 0.823 (0.779, 0.869)

AUC(INF) (ng•h/mL) A 8562 (7469, 9816)

B 7309 (6413, 8331)

C 8872 (7855, 10021)

B vs. A 0.854 (0.811, 0.898)

C vs. A 1.036 (0.976, 1.100)

B vs. C 0.824 (0.780, 0.870)

Source: AI443111 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.1-2】 Treatment A: DCV/ASV/BCV FDC under fasted conditions; Treatment B: DCV/ASV/BCV FDC with a high-fat meal; Treatment C: DCV/ASV/BCV FDC with a light meal


高脂肪食を摂取したとき、空腹時の投与と比較して ASV の Cmax が平均で約 4.4 倍増加し、低脂肪

食を摂取したときは空腹時の投与と比較して約 2.6 倍増加した（Table 2.3.13.2-1）。高脂肪食では、

低脂肪食と比較して ASV の Cmax が約 66%増加した。

高脂肪食を摂取したとき、空腹時の投与と比較して ASV の AUC(0-T)及び AUC(INF)が平均で約 3.1

倍増加し、低脂肪食を摂取したときは空腹時の投与と比較して約 2 倍増加した。高脂肪食では、低

脂肪食と比較して ASV の AUC(0-T)及び AUC(INF)が約 62%増加した。

ASV の Tmax の中央値はすべての処置で同程度であった。ASV の平均 T-HALF はすべての処置で同



151

Table 2.3.13.2-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の ASV の薬物動態パラメータに対する食事の





Cmax (ng/mL) A 101 (77.2, 133)

B 445 (334, 592)

C 269 (215, 335)

B vs. A 4.386 (3.134, 6.137)

C vs. A 2.649 (2.076, 3.380)

B vs. C 1.656 (1.245, 2.202)

AUC(0-T) (ng•h/mL) A 527 (415, 670)

B 1681 (1405, 2011)

C 1033 (881, 1212)

B vs. A 3.188 (2.541, 3.999)

C vs. A 1.960 (1.625, 2.365)

B vs. C 1.626 (1.394, 1.897)

AUC(INF) (ng•h/mL) A 549 (433, 695)

B 1702 (1424, 2035)

C 1054 (899, 1236)

B vs. A 3.103 (2.484, 3.877)

C vs. A 1.921 (1.599, 2.309)

B vs. C 1.615 (1.389, 1.878)

Source: AI443111 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.2-2】 Treatment A: DCV/ASV/BCV FDC under fasted conditions; Treatment B: DCV/ASV/BCV FDC with a high fat meal; Treatment C: DCV/ASV/BCV FDC with a light meal


高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、空腹時の投与と比較して BCV の Cmax が

平均で 28%増加した。低脂肪食を摂取したとき、Cmaxの幾何平均値が空腹時の投与と比較して 14%

増加し、高脂肪食を摂取したときは低脂肪食と比較して 12%増加した（Table 2.3.13.3-1）。しかし、

90%CIにより、低脂肪食と空腹時投与との比較及び高脂肪食と低脂肪食との比較において、Cmaxは

おおむね同程度であることが示唆された。

高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、空腹時の投与と比較して BCV の AUC(0-

T)と AUC(INF)がいずれも平均で約 15%増加し、低脂肪食を摂取したときは空腹時の投与と比較して

わずかな増加（6%）が認められた。高脂肪食の摂取後にDCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、低脂


152

肪食と比較して BCV の AUC(0-T)及び AUC(INF)が 9%増加したが、90%CI がすべて 0.80～1.25 の範

囲内であったことから、これらの差に意味がないことが裏付けられた。

BCV の Tmax の中央値はすべての処置で同程度であった。BCV の平均 T-HALF はすべての処置で同


Table 2.3.13.3-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BCV の薬物動態パラメータに対する食事の





Cmax (ng/mL) A 1363 (1224, 1518)

B 1750 (1536, 1994)

C 1556 (1416, 1710)

B vs. A 1.284 (1.164, 1.415)

C vs. A 1.142 (1.061, 1.228)

B vs. C 1.124 (1.021, 1.239)

AUC(0-T) (ng•h/mL) A 9577 (8295, 11057)

B 11036 (9717, 12534)

C 10146 (9009, 11426)

B vs. A 1.152 (1.080, 1.230)

C vs. A 1.059 (0.987, 1.137)

B vs. C 1.088 (1.027, 1.152)

AUC(INF) (ng•h/mL) A 9614 (8328, 11098)

B 11071 (9749, 12572)

C 10177 (9039, 11458)

B vs. A 1.152 (1.079, 1.228)

C vs. A 1.059 (0.987, 1.135)

B vs. C 1.088 (1.027, 1.152)

Source: AI443111 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.3-2】 Treatment A: DCV/ASV/BCV FDC under fasted conditions; Treatment B: DCV/ASV/BCV FDC with a high fat meal; Treatment C: DCV/ASV/BCV FDC with a light meal

2.3.13.4 BMS-794712 の薬物動態

高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、空腹時の投与と比較して BMS-794712 の

Cmax に変化はなく、低脂肪食を摂取したときは空腹時の投与と比較してわずかな増加（7%）が認


153

められた（Table 2.3.13.4-1）。高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、低脂肪食

と比較して Cmax がわずか（7%）に減少したが、これらの差は意味がないと判断された。

高脂肪食又は低脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、空腹時の投与と比較して

BMS-794712 の AUC(0-T)又は AUC(INF)に変化はなかった。

BMS-794712 の Tmax の中央値はすべての処置で同程度であった。BMS-794712 の平均 T-HALF はす

べての処置で同程度であった。Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)について、未変化体に対する代謝物

の比に差は認められなかった。

Table 2.3.13.4-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BMS-794712 の薬物動態パラメータに対す

る食事の影響を評価するための統計解析




Cmax (ng/mL) A 245 (215, 278)

B 245 (217, 276)

C 263 (235, 293)

B vs. A 1.001 (0.929, 1.079)

C vs. A 1.074 (1.007, 1.146)

B vs. C 0.932 (0.869, 0.999)

AUC(0-T) (ng•h/mL) A 2142 (1880, 2440)

B 2211 (1956, 2499)

C 2226 (1995, 2484)

B vs. A 1.032 (0.980, 1.087)

C vs. A 1.039 (0.982, 1.100)

B vs. C 0.993 (0.945, 1.044)

AUC(INF) (ng•h/mL) A 2162 (1899, 2461)

B 2227 (1972, 2517)

C 2242 (2011, 2499)

B vs. A 1.030 (0.979, 1.084)

C vs. A 1.037 (0.981, 1.096)

B vs. C 0.994 (0.946, 1.043)

Source: AI443111 Clinical Study Report【モジュール 5.3.1.1-3, refer to Table 9.2.4-2】 Treatment A: DCV/ASV/BCV FDC under fasted conditions; Treatment B: DCV/ASV/BCV FDC with a high-fat meal; Treatment C: DCV/ASV/BCV FDC with a light meal


154

以上のとおり、健康被験者に対して高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、ASV

の暴露量が約 3～4 倍増加したことから、ASV のバイオアベイラビリティに対する高脂肪食の影響が

認められた。DCV 及び BCV に対する高脂肪食の影響として、DCV の Cmax が 16%減少し、BCV の

Cmax が 28%増加したが、高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、DCV 又は BCV

の AUC に対して意味のある影響はおおむね認められなかった。

DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、DCV 及び BCV のバイオアベイラビリティに対する低脂肪食

の影響は認められなかった。低脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、ASV の暴露

量が約 2～3 倍増加したことから、ASV に対する食事の影響が認められた。

高脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、低脂肪食摂取後の投与と比較して DCV

のバイオアベイラビリティが減少（約 15%）し、ASV のバイオアベイラビリティが増加（約 65%）

した。BCV に対しては、低脂肪食と比較して高脂肪食の影響に差はなかった。

高脂肪食又は低脂肪食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC を投与したとき、空腹時の投与と比較して

BMS-794712の暴露量に対する各食事の影響は認められなかった。低脂肪食と比較して高脂肪食の影

響に差はなかった。

2.3.14 AI443112 試験：健康被験者を対象とした BCV が心電図に及ぼす影響を評価するラン

ダム化、二重盲検、陽性対照、プラセボ対照、3-way クロスオーバー試験【モジュール

5.3.4.1-1】

AI443112 試験は、健康被験者を対象として BCV が心電図に及ぼす影響を評価するランダム化、二

重盲検、陽性対照、プラセボ対照、3 期、3 処置、クロスオーバー試験であった。3 処置は以下のと

おりであった。

• 処置 A = BCV 600 mg を 2 日間にわたり 1 日 1 回投与した後、3 日目に 900 mg を空腹時投与（盲

検下） • 処置 B = 3 日目にモキシフロキサシン 400 mg を空腹時投与（オープンラベル） • 処置 C = BCV の対照薬を 3 日間にわたり 1 日 1 回空腹時投与（盲検下）

被験者は処置系列に従って、1～3 日目（投与期 1）、10～12 日目（投与期 2）及び 19～21 日目（投

与期 3）に投与を受けた。処置Bでは、該当する投与期の 3日目にのみ投与（モキシフロキサシン）

を行い、同じ投与期の 1 日目と 2 日目にはプラセボなどの投与を行わなかった。各投与期の間に 7

日以上のウォッシュアウトを設けた。

処置 A、B 及び C の−1 日目と 3 日目の規定時点、及び 19 日目の投与前に、測定時刻を一致させた 3

回の連続的な心電図測定の結果をホルター記録器により被験者ごとに収集した。心電図測定結果の

評価は、時間、処置及び被験者識別子について盲検下された独立した外部の心電図コアラボが行っ

た。


155

BCV とその代謝物 BMS-794712 及び BMS-948158 の濃度測定用の血液試料は、処置 A、B 及び C の

投与 3 日目に、投与 72 時間後（BMS-948158 の特性を明らかにするため）までの規定時点にて採取

した。

2.3.14.1 分析感度

本試験では、あらかじめ選択された投与後 2、3、4 時間の各時点において、モキシフロキサシン 400

mg による分析感度を実施した。多重性の調整に Hochberg 法 1を用いたモキシフロキサシン投与群と

プラセボ投与群（ΔΔQTcF）の平均差の 90%CI の下限は、Table 2.3.14.1-1 に示すように 3 時点すべて

において 5 msec を上回った。

Table 2.3.14.1-1: モキシフロキサシンとプラセボ投与後 3 日目の ΔΔQTcF の感度分析結果

Time (hour)

Difference from Placebo (ΔΔQTcF) Multiplicity Adjusted

LS Mean Std Err 90% LCL 90% UCL 90% LCL 90% UCL

2 11.12 1.277 9.018 13.222 9.018* 13.222

3 12.09 1.269 10.002 14.181 9.601* 14.581

4 12.40 1.270 10.311 14.489 9.691* 15.109

Source: AI443112 Clinical Study Report【モジュール 5.3.4.1-1, refer to Table 8.8.1.2-1】 LS Mean = Least Squares Mean; Std Err = Standard Error; LCL = Lower Confidence Limit; UCL = Upper Confidence Limit * Multiplicity adjustment 90% LCL is greater than 5 msec

2.3.14.2 QTcF に対する BCV の影響

BCV の反復投与が QTc 間隔に及ぼす影響を明らかにするため、投与後の各規定抽出時点において、

intersection union 検定によりプラセボに対する BCV の非劣性評価を実施した。この評価では有意水

準を 0.05、「影響なし」とされる限度を 10 msec とし、3 日目の各投与後抽出時点での QTcF のベー

スラインからの変化量におけるプラセボとの差（ΔΔQTcF）の 90%CI を用いた。

Figure 2.3.14.2-1 に示したとおり、3 日目のすべての規定投与後抽出時点で 90%信頼上限が 10 msec 未

満であったことから、非劣性が示された（すなわち、BCV は QTcF に対して臨床的に意味のある影

響を示さなかった）。なお、信頼上限の最大値は 6.566 msec であった。


156

Figure 2.3.14.2-1: 3 日目における QTcF 間隔のベースラインからの変化量の平均差（BCV vs. プラセボ）及び 90%CI

Source: AI443112 Clinical Study Report【モジュール 5.3.4.1-1, refer to Figure 8.8.1.3-1】 Note: Results are based on linear mixed model with treatment, sequence, time since dose and treatment by time interaction as fixed effects and time-matched baseline as a covariate.

ランダム係数混合線形モデルを用いて、BCV の血漿中濃度の対数変換値（基数 2）と ΔΔQTcF との

間のE-R関係を検討した。3日目のBCVの血漿中濃度に対するΔΔQTcFのプロットを Figure 2.3.14.2-

2 に示す。ΔΔQTcF と BCV 濃度との間に正の関係は認められなかった（p 値 = 0.311）。傾きの推定

値は 0.173（log2 の濃度に基づく）で統計学的に有意ではなく、濃度が 2 倍増加するごとに ΔΔQTcF

が平均 0.173 msec 延長することが予測された。BCV の血漿中濃度に対するモデル適合残差のプロッ

トでは、E-R 関係に濃度応答性は認められなかった。以上より、BCV と ΔΔQTcF との間に濃度応答

傾向はないことが示唆された。

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

Delta

Del

ta Q

TcF

Inte

rval

(mse

c)

0.5 2 3 4 5 6 8 12 24

Time (hr)


157

Figure 2.3.14.2-2: BCV の血漿中濃度と 3 日目の ΔΔQTcF との相関図（平均予測値及び

90%CI）

Source: AI443112 Clinical Study Report【モジュール 5.3.4.1-1, refer to Figure 8.8.1.5-1】 Slope = 0.1732; 90%CIs (-0.1101, 0.4565); p-value = 0.3109

2.3.14.3 BCV、BMS-794712 及び BMS-948158 の薬物動態

BCV、BMS-794712 及び BMS-948158 の単回投与薬物動態パラメータを Table 2.3.14.3-1 に要約する。

Table 2.3.14.3-1: 3 日目の BCV の薬物動態パラメータ

Parameter Statistic

Analyte

BCV BMS-794712 BMS-948158


13865 [58] (34)

3607 [58] (30)

403 [58] (43)


5.17 [58] (2.17 - 8.17)

5.17 [58] (3.17 - 8.17)

12.2 [58] [4.17 - 24.2]

AUC(TAU) (ng•h/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

120284 [58] (37)

34292 [58] (42)

7544 [58] (46)


7.16 [58] (3.735)

6.83 [58] (2.70)

12.2 [58] (1.81)

Source: AI443112 Clinical Study Report【モジュール 5.3.4.1-1, refer to Table 9.2-1, Table 9.3-1 and Table 9.4-1】 Treatment BCV = BCV 600 mg QD for 2 days followed by 900 mg on the third day Pharmacokinetic assessments were done on Day 3 of each period where BCV was dosed. Results do not reflect steady state conditions.

D

elta

Del

ta Q

TcF(

mse

c)

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

BMS-791325 Log2 [Plasma Cp(ng/mL)]

4 6 8 10 12 14 16

Regression Line: Delta Delta QTcF=-0.72970+ 0.17323*log2(Cp)


158

以上のとおり、臨床用量で BCV を投与したときよりも十分に高い未変化体及び主要代謝物の Cmax

値を達成する用量で BCV を投与したとき、QTcF 間隔の延長は起こらなかった。心電図評価項目を

解析した結果、BCV 600 mg を 2 日間にわたり 1 日 1 回投与した後、3 日目に BCV 900 mg を投与し

たとき、心電図評価項目（RR 間隔又は心拍数、QT、QRS 及び PR 間隔）に対して明らかな影響は

認められなかった。また、BCV 又は代謝物（BMS-794712 及び BMS-948158）の血漿中濃度と QTcF

間隔との間に明らかな相関はなかった。

2.3.15 AI443115 試験：DCV/ASV/BCV 療法がロスバスタチンの薬物動態に及ぼす影響を評価

する試験【モジュール 5.3.3.4-7】

AI443115 試験は、健康被験者 18 例を対象とした第 1 相、オープンラベル、3 処置、1 系列試験であ

った。被験者は食後に以下の各処置の投与を受けた。

• 処置 A：標準食の摂取後にロスバスタチン 10 mg を単回経口投与（1 日目） • 処置 B：標準食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠を 1 日 2 回経口投与（5～14

日目） • 処置 C：標準食の摂取後に DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠を 1 日 2 回経口投与し、15

日目にのみロスバスタチン 10 mg を単回経口投与（15～18 日目）

薬物動態解析用の血液試料は規定時点に経時的に採取した。

2.3.15.1 ロスバスタチンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響

ロスバスタチンを DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、Cmax 及び AUC の幾何平

均値が増加する一方、CL/F が減少した。ロスバスタチン 10 mg を単独投与したときの血漿 Tmax の

中央値は、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg との併用投与と比較して同程度であった。

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、ロスバスタチンの Cmax 及び総暴露量

（AUC(0-T)及び AUC(INF)）は、ロスバスタチンの単独投与と比較してそれぞれ約 9 倍及び 3 倍高

かった（Table 2.3.15.1-1）。


159

Table 2.3.15.1-1: ロスバスタチンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響の統計解析結

果

Pharmacokinetic Parameter



90%CI

Cmax (ng/mL) A 2.92 (2.33, 3.66)

C 26.7 (22.0, 32.3)

C vs. A 9.134 (7.600, 10.979)

AUC(0-T) (ng•h/mL) A 32.6 (26.0, 41.0)

C 106.0 (90.9, 123.0)

C vs. A 3.239 (2.782, 3.771)

AUC(INF) (ng•h/mL) A 36.8 (29.4, 46.2)

C 109.0 (94.0, 126.4)

C vs. A 2.960 (2.535, 3.456)

Source: AI443115 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-7, refer to Table 9.2-2】 Treatments: A = Rosuvastatin 10 mg; C = DCV/ASV/BCV FDC tablet + BCV 75 mg BID and a single dose of rosuvastatin 10 mg

2.3.15.2 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態解析結果

DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量を Table 2.3.15.2-1 に示す。

Table 2.3.15.2-1: DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量

Parameter Statistic

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg + Rosuvastatin 10 mg

DCV ASV BCV BMS-794712


1092 [18] (25)

389 [18] (56)

3147 [18] (30)

735 [18] (29)

AUC(TAU) (ng•h/mL) Geo. Mean [N] (%CV)

8167 [18] (26)

1184 [18] (45)

15861 [18] (33)

4313 [18] (30)


3.00 [18] (1.50 – 4.00)

4.00 [18] (1.50 – 6.00)

3.50 [18] (1.50 – 6.00)

4.00 [18] (2.00 – 6.00)


387 [18] (30)

12.5 [18] (44)

370 [18] (67)

141 [18] (49)

Source: AI443115 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-7, refer to Table 9.3.1-1, Table 9.3.2-1, Table 9.3.3-1 and Table 9.3.4-1】 Abbreviations: CV = coefficient of variance; Geo. Mean = geometric mean

以上のとおり、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、ロスバスタチンの Cmax 及

び AUC はロスバスタチンの単独投与で認められた暴露量と比較してそれぞれ約 9 倍及び 3 倍高く、


160

このことから DCV/ASV/BCV FDC は OATP1B1、OATP1B3 及び BCRP の阻害薬であることが示唆さ

れた。また、DCV、ASV、BCV 及びBMS-794712のトラフ濃度は 15日目までに定常状態に達した。

2.3.16 AI443116 試験：健康被験者を対象とした DCV/ASV/BCV の併用投与が選択的セロトニ

ン再取り込み阻害薬の薬物動態に及ぼす影響を評価する試験【モジュール 5.3.3.4-9】

AI443116 試験は、健康被験者 41 例を対象としたオープンラベル、2 コホート、1 系列、2-way、薬物

相互作用試験であった。

コホート 1 の被験者に対して、SSRI であるエスシタロプラム 10 mg を 1～7 日目まで毎朝投与した

（処置A）。8～12日目に、被験者はウォッシュアウト期間のため施設に留まり、この期間中は治験

薬の投与を受けなかった。その後、13～22 日目（10 日間）まで DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単

味錠を 1 日 2 回投与し（処置 B）、続いて 23～29 日目（7 日間）までエスシタロプラム 10 mg（毎

朝） + DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠（1 日 2 回）を併用した（処置 C）。治験薬の最終投

与後、30～31 日目まですべての被験者は施設に留まり、安全性の観察を受けた。

コホート 2 の被験者に対して、SSRI であるセルトラリン 50 mg を 1～7 日目まで毎朝投与した（処

置D）。8～12日目に、被験者はウォッシュアウト期間のため施設に留まり、この期間中は治験薬の

投与を受けなかった。その後、13～22 日目（10 日間）まで DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠

を 1 日 2 回投与し（処置 E）、続いて 23～29 日目（7 日間）までセルトラリン 50 mg（毎

朝） + DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠（1 日 2 回）を併用した（処置 F）。治験薬の最終投

与後、30～31 日目まですべての被験者は施設に留まり、安全性の観察を受けた。

入院中は、治験薬の朝投与（SSRI 単独及び SSRI と DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠の併用）

と夜投与（DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠のみ）との間に約 12 時間の間隔を空けた。治験

薬はすべて標準食の摂取後に投与した。

SSRI の薬物動態解析用の血液試料は、7～29 日目の規定時点に経時的に採取した。DCV、ASV、

BCV 及びその主要代謝物 BMS-794712 の薬物動態解析用の血液試料は、22～29 日目に採取した。ト

ラフ濃度測定用の血液試料も規定時点に採取した

2.3.16.1 エスシタロプラムに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、エスシタロプラムの Cmax 及び AUC(TAU)

の幾何平均値はエスシタロプラムの単独投与と比較してそれぞれ 32%及び 35%減少し、これらのパ

ラメータの幾何平均値比の 90%CI は、事前に設定した範囲（0.7～1.7）内に含まれなかった。

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、エスシタロプラムの C24 の幾何平均値もエ

スシタロプラムの単独投与と比較して 40%減少した（Table 2.3.16.1-1）。


161

Table 2.3.16.1-1: エスシタロプラムに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響の統計解析

結果

Pharmacokinetic Parameter Treatment and Comparison

Adjusted Geometric Mean 90%CI

Cmax (ng/mL) A 20.9 (18.2, 24.0)

C 14.3 (12.3, 16.5)

C vs. A 0.682 (0.635, 0.732)

AUC(TAU) (ng•h/mL) A 357 (307, 416)

C 231 (194, 275)

C vs. A 0.646 (0.605, 0.691)

C24 (ng/mL) A 11.2 (9.13, 13.7)

C 6.77 (5.46, 8.40)

C vs. A 0.605 (0.554, 0.662)

Source: AI443116 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-9, refer to Table 9.2-2】 Treatments: A = escitalopram 10 mg QAM on Days 1-7; C = DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID + escitalopram 10 mg QAM on Days 23-29 Abbreviations: QAM = each morning

2.3.16.2 セルトラリンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、セルトラリンの Cmax 及び AUC(TAU)の幾

何平均値はセルトラリンの単独投与と比較してそれぞれ 32%及び 38%減少し、これらのパラメータ

の幾何平均値比の 90%CI は、事前に設定した範囲（0.7～1.7）内に含まれなかった。DCV/ASV/BCV

FDC + BCV 75 mg と併用投与したとき、セルトラリンの C24 の幾何平均値もセルトラリンの単独投

与と比較して 42%減少した（Table 2.3.16.2-1）。


162

Table 2.3.16.2-1: セルトラリンに対する DCV/ASV/BCV FDC + BCV の影響の統計解析結果



Cmax (ng/mL) D 31.2 (26.2, 37.1)

F 21.2 (17.8, 25.3)

F vs. D 0.682 (0.651, 0.714)

AUC(TAU) (ng•h/mL) D 541 (447, 656)

F 336 (277, 408)

F vs. D 0.621 (0.595, 0.648)

C24 (ng/mL) D 16.7 (13.5, 20.6)

F 9.68 (7.80, 12.0)

F vs. D 0.580 (0.546, 0.616)

Source: AI443116 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-9, refer to Table 9.3-2】 Treatments: D = sertraline 50 mg QAM on Days 1-7; F = DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID + sertraline 50 mg QAM on Days 23-29 Abbreviations: QAM = each morning

2.3.16.3 DCV に対するエスシタロプラムの影響

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の単独投与に対する DCV の Cmax 及び AUC(TAU)の幾何平均値比

の 90%CIは、事前に設定した範囲（0.75～1.50）内に含まれた。DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mgを

エスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したときの DCV の C12 の幾何平均値についても、

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の単独投与と比較して意味のある差は認められなかった（Table

2.3.16.3-1 及び Table 2.3.16.3-2）。

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg を 1 日 2 回反復投与したとき、DCV のトラフ濃度は 20 日目（処

置 B 及び E、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与開始後 8 日目）及び 27 日目（処

置 C 及び F、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与とエスシタロプラム毎朝投与と

を併用開始後 5 日目）までに定常状態に達した。


163

Table 2.3.16.3-1: DCV に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート 1）



Cmax (ng/mL) B 925 (814, 1051)

C 996 (885, 1121)

C vs. B 1.077 (0.992, 1.169)

AUC(TAU) (ng•h/mL) B 7083 (6332, 7923)

C 7096 (6400, 7867)

C vs. B 1.002 (0.925, 1.085)

C12 (ng/mL) B 316 (278, 358)

C 308 (272, 348)

C vs. B 0.976 (0.894, 1.066)

Source: AI443116 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-9, refer to Table 9.4.1-3】 Treatments: B = DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID on Days 13-22; C = DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID + escitalopram 10 mg QAM on Days 23-29 Abbreviations: QAM = each morning

Table 2.3.16.3-2: DCV に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2）



Cmax (ng/mL) E 981 (854, 1126)

F 1044 (908, 1200)

F vs. E 1.064 (1.020, 1.111)

AUC(TAU) (ng•h/mL) E 7273 (6290, 8410)

F 6973 (6024, 8073)

F vs. E 0.959 (0.934, 0.984)

C12 (ng/mL) E 307 (258, 366)

F 287 (242, 340)

F vs. E 0.933 (0.886, 0.983)

Source: AI443116 Clinical Study Report【モジュール 5.3.3.4-9, refer to Table 9.4.1-4】 Treatments: E = DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID on Days 13-22; F = DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg BID + sertraline 50 mg QAM on Days 23-29 Abbreviations: QAM = each morning

2.3.16.4 ASV に対するエスシタロプラムの影響

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の単独投与に対する ASV の Cmax 及び AUC(TAU)の幾何平均値比


164

の 90%CI は、事前に設定した範囲（0.5～2.0）内に含まれた。DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg を

エスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、ASV の C12 の幾何平均値はわずかに（そ

れぞれ 16%及び 14%）減少した（Table 2.3.16.4-1 及び Table 2.3.16.4-2）。

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg を 1 日 2 回反復投与したとき、ASV のトラフ濃度は 20 日目（処置

B 及び E、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与開始後 8 日目）及び 27 日目（処置

C 及び F、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与とエスシタロプラム毎朝投与とを

併用開始後 5 日目）までに定常状態に達した。

Table 2.3.16.4-1: ASV に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート 1）



Cmax (ng/mL) B 278 (238, 324)

C 268 (219, 327)

C vs. B 0.964 (0.792, 1.174)

AUC(TAU) (ng•h/mL) B 957 (854, 1073)

C 883 (787, 991)

C vs. B 0.923 (0.849, 1.003)

C12 (ng/mL) B 11.4 (9.75, 13.3)

C 9.59 (8.24, 11.2)

C vs. B 0.842 (0.757, 0.936)



165

Table 2.3.16.4-2: ASV に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2）



Cmax (ng/mL) E 351 (268, 462)

F 391 (295, 518)

F vs. E 1.113 (0.923, 1.342)

AUC(TAU) (ng•h/mL) E 1112 (883, 1400)

F 1136 (913, 1412)

F vs. E 1.021 (0.923, 1.130)

C12 (ng/mL) E 11.2 (9.05, 13.8)

F 9.57 (8.04, 11.4)

F vs. E 0.857 (0.793, 0.925)


2.3.16.5 BCV に対するエスシタロプラムの影響

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、Cmax

及び AUC(TAU)の幾何平均値は DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の単独投与と比較して同程度であ

った。DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、

BCV の C12 の幾何平均値はわずかに（それぞれ 15%及び 18%）減少した（Table 2.3.16.5-1 及び Table

2.3.16.5-2）。

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg を 1 日 2 回反復投与したとき、BCV のトラフ濃度は 20 日目（処置

B 及び E、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与開始後 8 日目）及び 27 日目（処置

C 及び F、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与とエスシタロプラム毎朝投与とを

併用開始後 5 日目）までに定常状態に達した。


166

Table 2.3.16.5-1: BCV に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート 1）



Cmax (ng/mL) B 2493 (2207, 2816)

C 2547 (2203, 2945)

C vs. B 1.022 (0.944, 1.107)

AUC(TAU) (ng•h/mL) B 13704 (12264, 15312)

C 13201 (11618, 15000)

C vs. B 0.963 (0.909, 1.021)

C12 (ng/mL) B 309 (255, 375)

C 261 (213, 321)

C vs. B 0.846 (0.760, 0.941)


Table 2.3.16.5-2: BCV に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2）



Cmax (ng/mL) E 2748 (2423, 3117)

F 2978 (2606, 3402)

F vs. E 1.084 (1.010, 1.162)

AUC(TAU) (ng•h/mL) E 14891 (12795, 17329)

F 14049 (12096, 16317)

F vs. E 0.943 (0.915, 0.972)

C12 (ng/mL) E 316 (248, 404)

F 258 (204, 326)

F vs. E 0.815 (0.763, 0.871)


2.3.16.6 BMS-794712 に対するエスシタロプラムの影響

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、Cmax

及び AUC(TAU)の幾何平均値は DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の単独投与と比較して同程度であ


167

った。DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、

BCV の C12 の幾何平均値はわずかに（それぞれ 13%及び 15%）減少した。DCV/ASV/BCV

FDC + BCV 75 mg をエスシタロプラム又はセルトラリンと併用投与したとき、BMS-794712 の

MR_Cmax 及び MR_AUC(TAU)の幾何平均値は、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg の単独投与と比

較して同程度であった（Table 2.3.16.6-1 及び Table 2.3.16.6-2）。

DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg を 1 日 2 回反復投与したとき、BMS-794712 のトラフ濃度は 20 日

目（処置 B 及び E、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与開始後 8 日目）及び 27 日

目（処置 C 及び F、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 単味錠 1 日 2 回投与とエスシタロプラム毎朝

投与とを併用開始後 5 日目）までに定常状態に達した。

Table 2.3.16.6-1: BMS-794712 に対するエスシタロプラムの影響の統計解析結果（コホート

1）



Cmax (ng/mL) B 615 (537, 706)

C 594 (509, 694)

C vs. B 0.966 (0.904, 1.032)

AUC(TAU) (ng•h/mL) B 3787 (3290, 4359)

C 3533 (3022, 4131)

C vs. B 0.933 (0.889, 0.980)

C12 (ng/mL) B 120 (100, 144)

C 104 (84.3, 129)

C vs. B 0.869 (0.796, 0.947)

MR_Cmax (ng/mL) B 0.252 (0.238, 0.267)

C 0.238 (0.222, 0.256)

C vs. B 0.945 (0.901, 0.991)

MR_AUC(TAU) (ng•h/mL) B 0.282 (0.269, 0.297)

C 0.273 (0.260, 0.288)

C vs. B 0.969 (0.952, 0.986)



168

Table 2.3.16.6-2: BMS-794712 に対するセルトラリンの影響の統計解析結果（コホート 2）



Cmax (ng/mL) E 694 (607, 792)

F 695 (599, 806)

F vs. E 1.001 (0.939, 1.068)

AUC(TAU) (ng•h/mL) E 4134 (3521, 4853)

F 3809 (3260, 4450)

F vs. E 0.921 (0.893, 0.951)

C12 (ng/mL) E 123 (97.2, 155)

F 104 (84.3, 128)

F vs. E 0.848 (0.802, 0.895)

MR_Cmax (ng/mL) E 0.258 (0.243, 0.274)

F 0.238 (0.225, 0.252)

F vs. E 0.924 (0.885, 0.964)

MR_AUC(TAU) (ng•h/mL) E 0.284 (0.271, 0.297)

F 0.277 (0.265, 0.290)

F vs. E 0.977 (0.963, 0.991)


以上のとおり、DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg とセルトラリン又はエスシタロプラムの併用投与

により、セルトラリン又はエスシタロプラムの Cmax 及び AUC は 32%～38%減少した。セルトラリ

ン又はエスシタロプラムの投与により、DCV、ASV、BCV 又は BMS-794712 の暴露量に対して臨床

的に意味のある影響は認められなかった。


169

3 全試験を通じての結果の比較と解析

臨床試験を通して BCV の薬物動態を比較し、個体内及び個体間のばらつきの原因並びに内因性要因

及び外因性要因の影響を評価した。DCV 及び ASV に関しては、それぞれの「臨床薬理の概要」

（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2 及び ASV モジュール 2.7.2）に記載して

あり、本モジュールでは主として DCV 及び ASV の初回申請後に追加された新しい情報を報告する。

3.1 薬物動態学的特性

本項では、 in vitro 及び in vivo 試験で評価した BCV 単味錠並びに in vivo 試験で評価した

DCV/ASV/BCV FDC を投与した際の BCV の吸収、分布、代謝及び排泄（ADME）に関する特性を記

載する。内因性要因又は外因性要因の影響については 3.2 項及び 3.3 項に記載する。また、BCV の活

性代謝物である BMS-794712 の ADME 特性も考察する。

3.1.1 吸収

3.1.1.1 DCV

米国食品医薬品局（FDA）のガイダンスにより、DCV は生物薬剤学分類システム（BCS）のクラス

II 化合物（低い溶解度／高い膜透過性）に分類され 2、また、pH ～の水性緩衝液 250 mL 以下

に溶解しないことから低溶解性に分類される。人工脂質膜透過性試験（PAMPA）による in vitro の

見かけの透過性は高く、pH 5.5 以上で透過性係数は 450 nm/sec 程度である。Caco-2 細胞での DCV の

排出率は 24 より大きく、DCV は P-gp 排出トランスポーターの基質であり、BCRP の基質ではない

と考えられた。In vitro 試験では、DCV は能動的及び受動的に肝細胞に取り込まれ、主に能動的輸送

が関与していることが示されている。能動輸送は有機カチオントランスポーター（OCT）1 やその

他未特定の取り込みトランスポーターを介するが、有機アニオントランスポーター（OAT）2、ナト

リウム-タウロコール酸共輸送ポリペプチド（NTCP）、OATP などは関与していない。さらに、安

定遺伝子導入 HEK-293 細胞株を用いた実験では、DCV は OCT1 の基質だが、OAT2 や MATE1 の基

質ではないことが判明している。P-gp の基質ではあるが、ヒトでの絶対バイオアベイラビリティは

67%と DCV の吸収は良好であったことから、腸管排出は in vivo の DCV 吸収に大きな影響を与えな

いと考えられる（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.1 及び 2.7.2）。

AI443111 試験では DCV/ASV/BCV FDC を空腹時、低脂肪食摂取後又は高脂肪食摂取後に投与し、

DCV の暴露量に及ぼす食事の影響を検討した。DCV/ASV/BCV FDC の DCV の暴露量に対する食事

の影響はわずかであり、これは DCV を単味錠で投与したときの結果と同様であった。DCV の Cmax

は、高脂肪食後の投与では空腹時と比べて 16%低く、低脂肪食後の投与では空腹時と変わらなかっ

た。DCV の Cmax は、高脂肪食後の投与では低脂肪食後の投与と比べて約 15%低かった。DCV の

AUC(0-T)及び AUC(INF)の幾何平均値は、高脂肪食後の投与では空腹時と比べて約 15%低く、低脂


170

肪食後の投与では空腹時とほとんど変わらなかった。DCV の AUC(0-T)及び AUC(INF)は、高脂肪食

後の投与では低脂肪食後の投与と比べて約 18%低かった。

第1相から第3相試験で用いられたDCVの各種製剤について健康被験者に空腹時投与（Table 3.1.1.1-

1）及び食後投与（Table 3.1.1.1-2）したときのDCVのCmax、AUC及びTmaxのデータを評価した。

DCV の Tmax 中央値はいずれの製剤を用いた場合も空腹時投与時が約 1 時間、食後投与時が約 1.5～

3 時間であった。

DCV の経口バイオアベイラビリティは第 1 相試験で検討した製剤間で同程度であり、食事の影響も

製剤間で同程度であった。DCV 30 mg 1 日 2 回投与において、溶解度、溶出性及び排出輸送は DCV

の吸収に大きな影響を与えないと考えられる。

健康被験者における空腹時及び食後の DCV 単回投与時の PK パラメータをそれぞれ Table 3.1.1.1-1

及び Table 3.1.1.1-2 に示す。

Table 3.1.1.1-1: 健康被験者に DCV を空腹時投与したときの PK パラメータの要約統計量

Dose (n)

Formulation

Cmax (ng/mL)

Geometric Mean

(%CV)

AUC(INF) (ng•h/mL) Geometric

Mean (%CV)

Tmax

(h) Median

(Min, Max)

60 mg (n=40)

Phase 2 single entity DCV Tableta 1433.61 (36) 14307.08 (35) 1.00 (1.0, 4.0)

60 mg (n=30)

Phase 3 single entity DCV Tabletb 1305.12 (43) 13541.18 (44) 1.07 (1.0, 4.0)

50 mg (n=6) Oral Solutionc 1470.75 (19) 16165.21 (13) 1.00 (1.0, 1.5)

Japanese 50 mg (n=6) Oral Solutiond 1307.55 (21) 12611.12 (19) 1.25 (1.0, 4.0)

30 mg (n=23)

Phase 3 DCV/ASV/BCV FDC

tablete 839 (30) 8666 (36) 1.02 (1.00 - 3.00)

Source: DCV Summary of Clinical Pharmacology for DCV/ASV regimen, refer to Table 3.1.1-1; Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.1-1 a AI444009 and AI444039 b AI444039 and AI444044 c AI444001 d AI444007 e AI443111 Note: AUC(INF) and Cmax for 50 mg doses are normalized to 60 mg.


171

Table 3.1.1.1-2: 健康被験者に DCV を食後投与したときの PK パラメータの要約統計量

Dose (n)

Formulation/

Meal Type

Cmax (ng/mL)

Geometric Mean

(%CV)


Mean (%CV)

Tmax

(h) Median

(Min, Max)

60 mg (n=18)

Phase 2 tablet/ high-fat meala 791.5 (34) 9612.7 (24) 2.01

(1.0, 8.0)

60 mg (n=23)

Phase 3 tablet/ high-fat mealb 1066 (30) 11931(38) 1.52

(1.0, 4.0)

60 mg (n=23)

Phase 3 tablet/ light mealb 1438 (25) 15502 (35) 2.00

(1.0, 4.0)

30 mg (n=24)

30 mg single entity tablet/standard meal c 604 (26) 7303 (34) 3.00

(1.50 - 4.02)

30 mg (n=23)

Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet/standard meal c

582 (28) 7335 (37) 2.15 (1.00 - 6.00)

30 mg (n=24)

Phase 3 DCV/ASV/BCV FDC/high-fat meal d 702 (45) 7309 (38) 2.00

(1.00 - 8.00)

30 mg (n=23)

Phase 3 DCV/ASV/BCV FDC/light meal d 834 (27) 8970 (35) 3.00

(1.50 - 4.00)

Source: DCV Summary of Clinical Pharmacology for DCV/ASV regimen, refer to Table 3.1.1-2; Clinical Study Report AI443020, refer to Table 9.2.1-1; Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.1-1. a AI444009 b AI444039 c AI443020 d AI443111

3.1.1.2 ASV

ASV の原薬は結晶性の遊離酸である。FDA ガイダンスにより、原薬は BCS のクラス II 化合物に分

類され、生理学的な pH 範囲で水への溶解度は低く、高い膜透過性を示す 2。ASV はイオン性化合物

であり、pKa 値が 4.85、溶解度は pH 依存性を示す。pHが高いほど水溶性は高まるが、37°C、pH 6.8

以下では「ほとんど溶けない」（<100 μg/mL）に相当する（ASVの溶解度はpH で mg/mL）。

したがって、胃内 pH が上昇しても溶解度は大きく変化せず、暴露量への影響も小さいと考えられ

る。よって、胃酸分泌抑制薬の影響を検討するための試験は実施しておらず、ASV の臨床試験にお

いて胃酸分泌抑制薬の併用も制限しなかった。

PAMPA モデルでの ASV の透過係数は pH 5.5 で 473～1010 nm/sec、pH 7.4 で 492～610 nm/sec と高い

膜透過性を示した。Caco-2 細胞の単層培養を用いた双方向の試験データでも、ASV の高い膜透過性

と濃度依存性の排出比が示され、高濃度の ASV により Caco-2 細胞の P-gp は飽和すると考えられた

（DCV/ASV 療法の初回申請時資料： ASV モジュール 2.6.4）。ASV の特性及び初期の臨床薬理試


172

験データから、溶液や脂質含有軟カプセルの使用又は錠剤の食後投与などで ASV の溶解度を高める

ことにより溶解性が改善され、薬剤が細胞膜を迅速に透過できるようになると考えられた

（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.1）。

AI443111 試験では DCV/ASV/BCV FDC を、空腹時、低脂肪食摂取後又は高脂肪食摂取後に投与し、

ASV の暴露量に及ぼす食事の影響を検討した。DCV/ASV/BCV FDC として投与した際の ASV の暴

露量に対する食事の影響は単味錠を用いて食事の影響を検討した試験結果と同様に、健康被験者に

おいて高脂肪食又は低脂肪食は DCV/ASV/BCV FDC 投与後の ASV のバイオアベイラビリティに影

響を及ぼし、ASV の暴露量（AUC）が約 2～3 倍増加することが示された。以上より ASV を錠剤で

投与する場合には、ASV についてより高いバイオアベイラビリティを得るため、食後投与が望まし

いと考えられた。また過去に実施した食事の影響試験（AI447015 試験）では低脂肪食摂取後又は標

準食摂取後において ASV の暴露量は同程度であった。AI443111 試験では、DCV/ASV/BCV FDC を

高脂肪食摂取後に投与した場合、低脂肪食摂取後と比べて Cmax 及び AUC が約 61%～65%増加した。

ASV の暴露量のばらつきが大きく、広い範囲で暴露量が観測されていること及び過去に実施した E-

R 解析の結果に基づき、この暴露量の増加は臨床的に重要な影響を及ぼさないと考えられた。以上

より、DCV/ASV/BCV FDC の投与において食事の内容を考慮する必要はないと考えられた。

軟カプセル、第 2 相試験用錠剤、第 3 相用 DCV/ASV/BCV FDC 及び経口液剤（空腹時）を健康被験

者に空腹時投与（Table 3.1.1.2-1）及び食後投与（Table 3.1.1.2-2）したときの Cmax、AUC 及び Tmax

のデータを評価した。ASVは比較的速やかに吸収され、投与後 30分以内に定量可能な濃度に達する

ことから、いずれの製剤においても速やかな暴露が期待できると考えられた。


173

Table 3.1.1.2-1: 健康被験者に ASV を空腹時投与したときの PK パラメータの要約統計量

ASV Dose (n) Formulation

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean (%CV)

AUC(INF) (ng●h/mL) Geo.Mean

(%CV)

Tmax (h)

Median (min, max)

100 mg (n=54) Softgel Capsulea 38.7 (101) 302b (82) 2.25

(0.5, 4.0)

200 mg (n=19) Softgel Capsulec 252 (98) 1059 (71) 3.0

(1.0-4.0)

200 mg (n=6) Oral Solutiond 367 (72) 1087 (63) 1.75

(1.0-4.0)

200 mg (n=20) Tablete 57.5 (69) 408 (43) 4.0

(1.5-4.0)

600 mg (n=18) Tabletf 46.5 (110) 484 (55) 4.0

(2.0-8.0)

200 mg (n=23)

DCV/ASV/BCV FDC Tabletg 102 (108) 559 (67) 3.00

(1.00 - 4.03)

Source: ASV summary of Clinical Pharmacology for DCV/ASV regimen, refer to Table 3.1.1-3; Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.2-1 a AI447027, AI447030, and AI447043 b N=48 c AI447024 d AI447010 e AI447018 (Korean subjects) f AI447008 g AI443111


174

Table 3.1.1.2-2: 健康被験者に ASV を食後投与したときの PK パラメータの要約統計量

ASV Dose (n)

Formulation/ Meal type

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean (%CV)

AUC(INF) (ng●h/mL) Geo.Mean

(%CV)

Tmax (h)

Median (min, max)

100 mg (n=28)

Softgel Capsule/ High-fat Meala 64.4 (105) 377 (51) 1.5

(0.5-8.0)

200 mg (n=19)

Softgel Capsule/ Standard Mealb 287 (51) 1060 (36) 1.5

(1.0-4.0)

200 mg (n=33)

Phase 2 Tablet/ Standard Mealb 62.3 (123) 476 (74) 4.0

(1.5-8.0)

200 mg (n=40)

Tablet/ Standard/Light-fat Mealc 28.3 (65) 335d (47) 4.0

(1.5-12.0)

600 mg (n=17)

Tablet/ High-fat Meale 1370 (73) 5517 (57) 4.00

(3.0-8.1)

200 mg (n=24)

Single entity tablet/Standard Mealf 136 (83) 810 (48) 4.00

(2.00 - 6.00)

200 mg (n=23)

Prototype DCV/ASV/BCV FDC tablet/Standard Mealf

176 (68) 923 (46) 4.00 (3.00 - 6.00)

200 mg (n=24)

DCV/ASV/BCV FDC Tablet/ High-fat Mealg 445 (97) 1703 (57) 3.00

(1.00 - 8.00)

200 mg (n=23)

DCV/ASV/BCV FDC Tablet/ Light Mealg 272 (66) 1075 (42) 4.00

(1.50 - 4.05)

Source: ASV Summary of Clinical Pharmacology for DCV/ASV regimen, refer to Table 3.1.1-2; AI443020 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.2-1; AI443111 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.2-1 a AI447043 b AI447024 c AI447015 d N=34 e AI447008 f AI443020 g AI443111

3.1.1.3 BCV

BCV 塩酸塩の原薬はである。BCV 塩酸塩はイオン性化合物であり、スルホンア

ミドの pKa 値が 4.6、三級アミンの pKa 値が 6.8 である。溶解度は pH 依存性を示す。溶解度は、

37°C では pH がからまでの範囲で mg/mL から mg/mL に低下する。用量 75 mg で

は生理的な pH 範囲内で 250 mL の水に完全に溶解せず、FDA ガイダンスでは低溶解性薬剤に分類さ

れる 2。

PAMPA モデルでの BCV の透過係数は pH 以上で nm/sec を上回り、高い膜透過性を示した。

生物薬剤学分類システム（BCS）ではクラス II 薬剤に分類される（モジュール 2.6.4）。


175

ヒトでの ADME 試験（AI443005 試験）では、[14C] BCV が容易に吸収され、親薬物及び総放射能の

Tmax はいずれも 2～4 時間であった。代謝物 BMS-794712 の Tmax は 2～8 時間であった。絶対バイ

オアベイラビリティ試験（AI443109 試験）では、単回投与後の BCV の絶対バイオアベイラビリテ

ィ（F）の幾何平均値（90%CI）は 66.1%（63.0～69.3）であった。

BCV の溶解度は pH 依存性を示すことから、開発の初期に、BCV のバイオアベイラビリティに及ぼ

す胃酸分泌抑制薬の影響を評価する試験を実施した。AI443007 試験において、BCV 400 mg 錠を H2

受容体拮抗薬であるファモチジンと併用投与した際のバイオアベイラビリティを評価した。BCV 錠

をファモチジン 40 mg と併用で投与した場合、BCV 錠のみの投与と比べて BCV の Cmax 及び AUC

の幾何平均値に臨床的に問題となる変化はみられなかった（BCV の Cmax は 8%減少、AUC は 11%

減少）。

AI443007 試験では BCV に対する食事の影響も検討した。BCV 錠を高脂肪食後に投与した場合、空

腹時と比べて BCV の Cmax 及び AUC の幾何平均値に臨床的に問題となる変化はなかった（BCV の

Cmax は 3%増加、AUC は 9%減少）。

AI443111 試験において DCV/ASV/BCV FDC を、空腹時、低脂肪食後又は高脂肪食後に投与したとき

の BCV の暴露量に及ぼす食事の影響を検討した。BCV の Cmax に対する高脂肪食の影響は空腹時と

比較して 28%の増加であったが、BCVのAUCに意味のある影響はみられなかった（15%の増加）。

DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BCV のバイオアベイラビリティに低脂肪食の影響はみられなかった。

BCV に対する高脂肪食の影響は低脂肪食と比べて同程度であった。これらの結果は、BCV 単味錠で

食事の影響を検討した試験結果とおおむね一致する。

第 1 相から第 3 相試験までに用いられた各種製剤を健康被験者に空腹時投与（Table 3.1.1.3-1）及び

食後投与（Table 3.1.1.3-2）したときの BCV の Cmax、AUC 及び Tmax のデータを評価した。BCV は

比較的速やかに吸収され、投与後 30 分以内に定量可能な濃度に達することから、いずれの製剤にお

いても速やかな暴露が期待できると考えられる。


176

Table 3.1.1.3-1: 健康被験者に BCV を空腹時投与したときの PK パラメータの要約統計量

Dose (n)

Formulation

Cmax (ng/mL)

Geometric Mean

(%CV)


Mean (%CV)

Tmax

(h) Median

(Min, Max)

10 mg (n=6)

Drug-in-Capsulea 86.77 (22) 904.37 (29) 3.99 (2.5-6.0)

30 mg (n=6)

Drug-in-Capsulea 278.25 (14) 2600.37 (26) 3.46 (2.5-4.0)

100 mg (n=6)

Drug-in-Capsulea 993.54 (25) 8172.25 (22) 2.24 (1.5-3.0)

300 mg (n=6)

Drug-in-Capsulea 3916.95 (33) 34446.89 (42) 3.23 (1.5-6.0)

600 mg (n=6)

Drug-in-Capsulea 6890.99 (38) 58475.09 (46) 3.98 (2.5-4.0)

900 mg (n=6)

Drug-in-Capsulea 8749.34 (30) 103591.09 (17) 3.99 (2.5-6.0)

800 mg (n=15)

Drug-in-Capsuleb 11283.0 (25) 117721.6 (39) 4.00

(3.0 - 12.0)

800 mg (n=15)

Phase 2 tabletsb 10935.0 (21) 118302.8 (27) 4.00 (3.0 - 6.0)

150 mg (n=8)

Phase 2 tabletsc 2258 (32) 17735 (33) 2.25 (1.73 - 3.00)

100 µg (n=8)

Stable labeled 13C-BCVc

5.82 (25) 17.9 (28) 0.250 (0.250 - 0.270)

75 mg (n=23)

Phase 3 DCV/ASV/BCV FDC

tabletd 1383 (28) 9914 (42)

3.00 (1.50 - 4.03)

Source: AI443001 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1A and 9.2.1B; AI443007 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1; AI443109 Clinical Study Report, refer to 9.2.1-1; AI443111 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.3-1 a AI443001 b AI443007 c AI443109 d AI443111


177

Table 3.1.1.3-2: 健康被験者に BCV を食後投与したときの PK パラメータの要約統計量

Dose (n)

Formulation/ Meal Type

Cmax (ng/mL)

Geometric Mean

(%CV)


Mean (%CV)

Tmax

(h) Median

(Min, Max)

100 mg (n=5)

Drug-In-Capsule/Standard Meala 1044.34 (30) 11346.29 (18) 4.00 (2.0-6.0)

800 mg (n=16)

Tablet/High Fat Mealb 11257.4 (13) 108166.5 (25) 4.00 (1.5 - 8.0)

75 mg (n=24)

75 mg single entity tablet/Standard Mealc 1350 (24) 9876 (31) 3.00

(1.50 - 6.00)

75 mg (n=23)

DCV/ASV/BCV FDC tablet/Standard Mealc 1311 (30) 9866 (29) 4.00

(2.00 - 6.00)

75 mg (n=24)

DCV/ASV/BCV FDC tablet/High-fat Meald 1750 (36) 11071 (37) 3.00

(1.00 - 8.00)

75 mg (n=23)

DCV/ASV/BCV FDC tablet/Light Meald 1579 (24) 10464 (38) 3.02

(1.50 - 4.00)

150 mg (n=86)

DCV/ASV/BCV FDC tablet + 75 mg single entity tablet/Standard

Meale

2865.41 (32) 14771.50 (33)f

3.00 (1.0 - 6.0)

Source: AI443001 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1A and 9.2.1B; AI443007 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1; AI443020 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.3-1; AI443111 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.3-1; APPENDIX 17 a AI443001 b AI443007 c AI443020 d AI443111 e Multiple dose studies with standard meal: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only) f AUC(TAU)

以上のとおり、暴露量を最大限にするため DCV/ASV/BCV FDC は食後投与が望ましいと考えられた。

AI443111 試験において食事が DCV/ASV/BCV FDC に与える影響を評価した結果、食事の種類の影響

を大きく受けないことが示された。DCV/ASV/BCV FDC は胃酸分泌抑制薬の併用の有無にかかわら

ず投与することが可能であると考えられた。DCV/ASV/BCV FDC の生物薬剤学的特性に関する詳細

はモジュール 2.7.1 に記載されている。

3.1.2 分布

3.1.2.1 DCV

本モジュールにおいて、DCV に関して新たに報告する情報はない。


178

3.1.2.2 ASV

本モジュールにおいて、ASV に関して新たに報告する情報はない。

3.1.2.3 BCV

[13C] BCV を静脈内投与した後の血漿中濃度の経時変化は、初期の急速な減少後に指数関数的な減少

を示した（AI443109 試験）。BCV を経口投与した後の血漿中濃度の経時変化は、指数関数的な減少

を示した。静脈内投与のデータに基づく BCV の分布容量（Vss）は 35.7 L、これは血流量よりも多

く、血管外分布が示唆されるが、体内総水分量（42 L）よりはやや低かった。マウス、ラット、イ

ヌ及びサルでは Vss が体内総水分量と同等以上であったことから BCV の血管外分布が示され、動物

で認められた血漿に対する肝曝露比は最大 24 倍と BCV の能動的な肝取り込みが示唆された。

さまざまな重症度の腎機能障害を有する（軽度、中等度又は重度腎機能障害、末期腎不全患者）

HCV 非感染被験者における DCV/ASV/BCV FDC + BCV 75 mg 投与 1 時間後又は 4 時間後の蛋白結合

率は約 99%で健康被験者と変わらず、腎機能障害は BCV の蛋白結合に影響しないと考えられた

（AI443110 試験）。検討した動物種（ラット、イヌ及びサル）における BCV（10 μM）の血漿蛋白

結合率の平均は 97.8%～98.7%であった。

3.1.3 代謝

3.1.3.1 DCV


3.1.3.2 ASV


3.1.3.3 BCV

特異的阻害剤の存在下又は非存在下でヒト肝ミクロソーム又は遺伝子組換えヒト CYP 酵素を用いた

反応表現型解析試験から、BCV の代謝には主に CYP3A4 が関与しており、CYP3A5 の寄与は小さい

ことが示された。また、BMS-794712（動物及びヒト血漿中の主要活性代謝物）の生成には主に

CYP3A4 が関与するが CYP3A5 はほとんど寄与しなかった。一方、BMT-110547（M3）（非主要代

謝物）の生成には CYP3A4 と CYP3A5 の両方が関与していた。その他の CYP 酵素（CYP2A6、

CYP2C9、CYP2C19 及び CYP2D6）は BCV の代謝に重要な役割を示さなかった。

BMS-794712 は、CYP3A4 及び CYP3A5 を介して BMT-142478 及び BMT-171207 に代謝され、BMT-

110547 は主に CYP3A4 を介して、また、わずかに CYP3A5 を介して BMT-142478 に代謝された。

ヒト UDP グルクロン酸転移酵素（UGT）の存在下に実施した反応表現型解析試験では、BMS-

948158（M17）（微量代謝物）の生成には主に UGT1A1 が関与していることが示された。その他の


179

UGT 酵素（UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B4、

UGT2B7、UGT2B15 及び UGT2B17）は BMS-948158 の生成に重要な役割を示さなかった（モジュー

ル 2.6.4）。代謝物の構造は「薬物動態試験概要表」に示されている（モジュール 2.6.5）。

健康被験者を対象として [14C] BCV（800 mg 単回投与）を用いた ADME/マスバランス試験

（AI443005 試験）の結果、投与に関連した総放射能はほとんど糞便中から回収され（約 89%）、腎

排泄経路の寄与は小さかった（1%未満）。[14C]-ADME 試験における血漿、胆汁、尿及び糞便試料

と in vitro 試験の結果を総合すると、BCV の主な代謝様式は N-脱メチル化反応であり、BMS-794712

と BMT-110547（M3）が生成すると考えられる。これらの反応には CYP3A4 や CYP3A5 が関与する

とみられる。BMS-794712 から MS-942348（M8）への代謝はわずかで、これには CYP3A4 及び

CYP2C19 が関与するとみられる。M8 は最終的に、UGT1A1 により不活性なグルクロン酸抱合体の

BMS-948158（M17）に代謝される。

BCV をヒトに初めて投与した AI443001 試験において、BCV 及び BMS-794712 の酸化的代謝におけ

る CYP3A の重要性が確認された。CYP3A 及び P-gp の阻害薬であるリトナビルと併用投与した場合、

BCV の単独投与と比べて BCV の Cmax、AUC(0-T)及び AUC(INF)はそれぞれ約 2 倍、7 倍及び 12 倍

に増加し、BMS-794712 の生成は約 90%減少した。この結果については 2.3.1 項で詳しく考察してい

る。以上のことから、CYP3A/P-gp に強く影響する薬剤との併用により、BCV の血漿中濃度及び肝

細胞内濃度は大きく影響を受ける可能性がある。ただし ASV は CYP3A/P-gp に影響を及ぼす薬剤に

よって強い影響を受けることから、中程度から強力な CYP3A の阻害薬及び誘導薬との併用は禁止さ

れている。BCV は ASV との配合錠として投与されるため、中程度から強力な CYP3A の誘導薬又は

阻害薬と、DCV/ASV/BCV FDC との薬物相互作用試験は実施していない。

3.1.3.4 BCV 及び BMS-794712 によるトランスポーター又は酵素活性への影響

In vitro 試験において、BCV は[3H]-ジゴキシン輸送（Caco-2 細胞）、P-gp、BCRP、OATP1B1、

OATP1B3、OAT1、NTCP 及び胆汁酸トランスポーター（BSEP）を阻害したが（IC50 値：1.6～

42.9 μM）、多剤耐性蛋白（MRP）2、OAT3 及び OCT2 は阻害しなかった。BMS-794712 は BCRP、

OATP1B1、OATP1B3、OAT1、NTCP 及び BSEP を阻害したが（IC50 値：1.4～79.6 μM）、P-gp、

MRP2、OAT3 及び OCT2 は阻害しなかった。BMS-948158 は OATP1B1、OATP1B3 及び MRP2 を阻

害したが（IC50 値：10.2～30 μM）、NTCP 及び BSEP は阻害しなかった。FDA3及び EMA4のガイダ

ンスに従って in vitro のデータから in vivo の予測を行った結果、ヒト臨床用量の BCV 75 mg 1 日 2 回

投与では P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 及び NTCP の基質との相互作用が予想されるが、

OAT1、OAT3 及び OCT2 の基質とは相互作用を生じないと考えられた。これらの予測は、相互作用

が考えられる各種部位の BCV 暴露量（推定胃内濃度、非結合型の肝流入部推定濃度又は非結合型の

推定血漿中 Cmax）、IC50値及び Ki 値［（IC50値）/2 から推定］の比較に基づいている（モジュール

2.6.4）。


180

AI443003 試験の健康被験者 1 例に重篤な有害事象として胆汁うっ滞が報告されたことを受け、この

事象の発現機序についてさまざまな検討が行われた。当該被験者に胆汁うっ滞が発現した要因とし

て、BCV の高用量投与（900 mg 1 日 1 回）と、被験者固有の遺伝的性質、具体的には NR1I3 (CAR)

rs11265572 のマイナー対立遺伝子によると思われる自己誘導能の低下が関係していると考えられた。

この 2 つの要因によって BCV 及びその代謝物が蓄積した結果、肝排出トランスポーターが阻害さ

れ、胆汁酸やビリルビンが上昇して可逆的な肝障害が生じ、ALT が上昇した可能性が高いと考えら

れた。

ヒト臨床用量での BCV 投与後の BCV 非結合型の肝流入部推定濃度（0.10 μM）は BSEP の推定 Ki 値

（1.9 μM）の 10 分の 1 より低い。また BCV に対する BMS-794712 の代謝比はヒト血漿中で 21%～

30%、ヒト胆汁中では 1%未満であることから、肝内 BMS-794712 濃度は肝内 BCV 濃度と同程度か

低いと思われる。さらに、BMS-794712 と BCV は BSEP に対する推定 Ki 値が同程度であり（それぞ

れ 2.05 μM 及び 1.9 μM）、血漿中の非結合型分率も変わらない（1%）。したがって、ヒト臨床用量

を投与した場合に肝内の BCV 及び BMS-794712 濃度によって BSEP 又は MRP2 が阻害されるリスク

は低いと考えられる。BMS-948158 は MRP2 を阻害し、推定 Ki 値は 8.55 μM であった。現時点で得

られているデータは限定的であるものの、BCV 75 mg 1 日 2 回を投与した C 型慢性肝炎被験者にお

ける BMS-948158 の Cmax は、0.95 μM に達した 1 例を除き、0.06～0.25 μM の範囲内であった

（AI443012 試験及び AI443014 試験）。In vitro で求めた BMS-948158 による MRP2 阻害の IC50 値か

ら、代謝物の血漿中濃度に基づいて in vivo における MRP2 阻害の程度の予測については明確でない。

以上のデータから、BMS-948158 が MRP2 を阻害する可能性が否定できないことから、BCV 75 mg 1

日 2 回の反復投与によって薬物相互作用がみられる可能性がある。しかし、BMS-948158 の血漿中濃

度とビリルビン増加の関連性は認められていない。BCV 及び BMS-794712 によってトランスポータ

ー活性が変化する可能性については 3.3.3.4 項に記載する。

ヒト肝ミクロソームにおいて、BCVはCYP2C8（IC50値：23.7 μM）及びCYP3A（IC50値：24.3 μM、

ミダゾラムの 1’-水酸化）を阻害し、BMS-794712 は CYP3A（IC50 値：33.4 μM、ミダゾラムの 1’-水

酸化）を阻害した。この他に検討した CYP 酵素［CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8（BMS-794712 の

み）、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6］については、可逆的阻害の IC50値は 40 μMを超えていた。

また、ヒト肝ミクロソームにおいて、BCV は UGT1A1 も阻害した（IC50 値：12.6 μM）。ヒト肝細

胞において、BCV（0.88～17.6 μg/mL）及びBMS-794712（0.22～22 μg/mL）はCYP1A2及び CYP2B6

の mRNA 量や酵素活性を上昇させなかった。しかし、BCV 及び BMS-794712 は CYP3A4 の mRNA

量及び酵素活性をわずかに上昇させた。

FDA ガイダンス 3 に従って基本モデルを用いた in vitro 誘導データの解析を行った結果、臨床用量の

BCV を投与した場合に BCV 及び BMS-794712 が CYP3A4 を誘導すると予測された。したがって、

ヒトでは BCV 及び BMS-794712 による CYP2C8 の阻害と CYP3A4 の阻害及び誘導が同時に起こる可

能性がある。AI443006 試験でミダゾラムと BCV の反復投与を受けた健康被験者においてミダゾラ


181

ム（CYP3A の基質）の暴露量が減少したことから、BCV の CYP3A4 の誘導作用によりミダゾラム

の代謝が促進されたことが確認された。BCV の単独投与又は pegIFN/RBV との併用療法の臨床試験

において、BCV 75 mg 又は 150 mg を 1 日 2 回 12 週間以上投与した C 型慢性肝炎被験者、もしくは

BCV を 300 mg までの用量で、1 日 2 回反復投与した健康被験者（総ビリルビン値異常を発現した 1

例を除く）において、総ビリルビン又は間接型ビリルビン（UGT1A1 の基質）の明らかな増加は認

められなかった（AI443003 試験、AI443006 試験及び AI443012 試験）ことから、in vitro 試験で認め

られた UGT1A1 の阻害作用は、臨床において問題とならないと考えられた。BCV 及び BMS-794712

によって酵素活性が変化する可能性については 3.3.3.3 項で詳しく説明する。

3.1.4 排泄

3.1.4.1 DCV


3.1.4.2 ASV


3.1.4.3 BCV 及び BMS-794712

BCV の総血漿クリアランスはマウス、ラット及びイヌでは低く、サルでは低～中程度だった。初代

培養肝細胞懸濁液中ではほとんど代謝が見られなかった。胆管カニューレを挿入したラットに BCV

を静脈内投与した場合、胆汁中排出が主要排泄経路であり、胆汁中の BCV は主に未変化体（約 35%）

であった。胆管カニューレを挿入したサルでは、胆汁中の BCV は総投与量の 0.7%に過ぎないが、

総投与量の 32%は BCV 代謝物として胆汁中に排出された。血漿中では未変化体が大半を占めていた

（モジュール 2.6.4）。

絶対バイオアベイラビリティ試験（AI443109 試験）の静脈内投与データに基づく BCV の全身クリ

アランスは 93.2 mL/min で、これは肝血流の約 6%に相当した。ヒトに[14C] BCV（800 mg、単回）を

経口投与した場合（AI443005 試験）、総放射能のほとんどは糞便中に排泄され（約 89%）、腎排泄

経路の寄与は小さかった（1%未満）。胆汁採取群（3 例）では、総放射能が胆汁中に検出され、5

時間（投与 3～8 時間）で採取した胆汁中の回収率（約 18.5%）は 2 群間の糞便中総放射能回収率

（胆汁採取ありと胆汁採取なしでそれぞれ 71%と 89%）の差とほぼ一致した（Table 2.3.4.1-4 及び

Table 2.3.4.1-5）。胆汁未採取群における BCV 及び BMS-794712 の総暴露量の幾何平均値はそれぞれ

総血漿中総放射能の 75%及び 21%であり、この 2 つの化合物が放射能のほとんどを占めていた

（Table 2.3.4.1-1 及び Table 2.3.4.1-2）。結果は胆汁採取群でも同様であった。胆汁未採取群における

BCV の半減期（5.3 時間）及び血漿中総放射能の半減期（8.8 時間）から、代謝物は比較的長く残存

すると考えられた。結果は胆汁採取群でも同様であった。


182

ヒト ADME 試験（AI443005 試験）、その他の第 1 相試験や非臨床試験における尿中回収率及び腎ク

リアランスの検討から、BCV 及び BMS-794712 の腎排泄の寄与は小さいと考えられた。AI443110 試

験において、BCV の累積尿中排泄率は正常な腎機能を有する被験者で 0.04%だったのに対し、中等

度及び重度腎機能障害患者ではそれぞれ 0.06%及び 0.12%であった。腎クリアランスは正常な腎機能

を有する被験者で 0.067 mL/min だったのに対し、中等度及び重度腎機能障害患者ではそれぞれ 0.057

及び 0.088 mL/min であった。これらの数値は BCV の総クリアランス（正常な健康被験者で約 140

mL/min）よりも著しく低かった。BMS-794712 でも同様の結果が認められた。

以上より、代謝及び胆汁排泄が BCV の主要な消失経路であった。

3.2 DCV/ASV/BCV FDC 成分（DCV、ASV 及び BCV）の薬物動態に及ぼす内因性要因の

影響

DCV の薬物相互作用及び PK に対する人種、腎･肝機能などの内因性要因の影響を検討した各試験の

概要は、DCV/ASV 療法の初回申請時に報告した（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュー

ル 2.7.2）。DCV/ASV/BCV FDC として投与したときの DCV の PK に及ぼす腎機能障害及び HCV 感

染の影響を Figure 3.2-1 に示し、3.2.5 項及び 3.2.7 項にそれぞれ要約する。


183

Figure 3.2-1: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の DCV の薬物動態に及ぼす内因性要因の影響を

示す AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%CI のフォレストプロット

（対数スケール）

PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreint1-v01.ssc Note: HCV factor used healthy subjects as reference. Renal factors used healthy control in the same study as reference.

ASV の薬物相互作用及び PK に対する人種、腎･肝機能などの内因性要因の影響を検討した各試験の

概要は、DCV/ASV 療法の初回申請時に報告した（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュー

ル 2.7.2）。DCV/ASV/BCV FDC として投与したときの ASV の PK に及ぼす腎機能障害及び HCV 感

染の影響を Figure 3.2-2 に示し、3.2.5 項及び 3.2.7 項にそれぞれ要約する。

GMR of AUC

0.25 0.5 0.75 1.2 2

HCV-Infected

Renal-ESRD

Renal-ESRD (unbound)

Renal-mild

Renal-mild (unbound)

Renal-moderate

Renal-moderate (unbound)

Renal-severe

Renal-severe (unbound)

GMR of CMAX

0.25 0.5 0.75 1.2 2


184

Figure 3.2-2: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の ASV の薬物動態に及ぼす内因性要因の影響を



PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreint2-v01.ssc Note: HCV factor used healthy subjects as reference. Renal factors used healthy control in the same study as reference.

BCV の薬物相互作用及び PK に対する人種、腎･肝機能の影響を検討した各試験の概要を 2 項に記載

する。全試験を通じたデータの概要、並びに PPK 解析の結果を患者背景ごとに以下に要約する。

健康成人を対象とした第 1 相試験はいずれも年齢及び BMI が狭い範囲に限定されているため、年齢

及び体重の影響は検討していない。しかしながら、年齢及び体重の影響は PPK 解析で評価し、考察

を行った。

BCV の臨床薬理試験で評価したさまざまな内因性要因と、それらが BCV 及び BMS-794712 の Cmax

及び AUC に及ぼす影響をそれぞれ Figure 3.2-3 及び Figure 3.2-4 に示す。

GMR of AUC

0.3 0.75 1.5 3

HCV-Infected

Renal-ESRD


Renal-mild


Renal-moderate


Renal-severe


GMR of CMAX

0.3 0.75 1.5 3


185

Figure 3.2-3: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BCV の薬物動態に及ぼす内因性要因の影響を



PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreint6-v01.ssc Note: Renal factors used healthy control in the same study as reference.

GMR of AUC

0.3 0.5 0.75 1.2 2

Japanese vs. White

African-American vs. White

Female vs. Male

Renal-ESRD


Renal-mild


Renal-moderate


Renal-severe


GMR of CMAX

0.3 0.5 0.75 1.2 2


186

Figure 3.2-4: DCV/ASV/BCV FDC 投与後の BMS-794712 の薬物動態に及ぼす内因性要因

の影響を示す AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%CI のフォレストプ

ロット（対数スケール）

PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreint6-v01.ssc Note: Renal factors used healthy control in the same study as reference.

3.2.1 年齢

3.2.1.1 DCV

DCV/ASV/BCV FDC を投与した HCV 感染被験者におけるオリジナル及び更新後の PPK 解析で、

DCVについて年齢を連続共変量として検討した。更新後のPPK解析の対象集団の平均年齢は55歳、

年齢範囲は 19～81 歳であった。この解析では、DCV の PK パラメータに関連するばらつきの要因と

して年齢は有意な共変量ではなかった。DCV の薬物動態に年齢が及ぼす影響を評価することを目的

とした臨床試験は実施していない。

3.2.1.2 ASV

オリジナル及び更新後の PPK 解析において、ASV について年齢を連続共変量として検討した結果、

年齢は CL/F と Vc/F に対する有意な共変量として最終モデルに組み入れられた。年齢は有意な共変

GMR of AUC

0.25 0.5 0.75 1.2 2

Japanese vs. White

African-American vs. White

Female vs. Male

Renal-ESRD


Renal-mild


Renal-moderate


Renal-severe


GMR of CMAX

0.25 0.5 0.75 1.2 2


187

量であったが、AUC に及ぼす影響は大きくなかった。ASV はばらつきが大きく、広い範囲で暴露量

が観測されていること及び過去に DCV/ASV 療法で実施した E-R 解析の結果に基づき、この差は臨

床的に重要ではないと考えられた。ASV の薬物動態に年齢が及ぼす影響を評価することを目的とし

た臨床試験は実施していない。

3.2.1.3 BCV

オリジナル及び更新後の PPK 解析において、BCV について年齢を連続共変量として検討した結果、

年齢は CL/Fに対する有意な共変量として最終モデルに組み入れられた。PPK解析対象集団の平均年

齢は 55 歳、年齢範囲は 19～81 歳であった。しかし、71 歳の被験者における暴露量は 55 歳の被験者

と比べて 8.1%高くなると予想される程度であり、年齢の影響は臨床的に重要な影響を及ぼさないと

考えられた。BCV の薬物動態に年齢が及ぼす影響を評価することを目的とした試験は実施していな

い。

3.2.2 性別

3.2.2.1 DCV

臨床薬理試験における DCV の暴露量に対する性別の影響はすでに評価されており、男性と比べて女

性では Cmax が 1.4 倍、AUC が 1.5 倍、Cmin/C24 が 1.8 倍高かった（DCV/ASV 療法の初回申請時資

料：DCV モジュール 2.7.2）。

DCV の PPK 解析で、性別をカテゴリカル共変量として検討した結果、性別は CL/F に対する有意な

共変量として最終モデルに組み入れられた。更新後の解析では、女性は同じ共変量を有する男性と

比べてDCVのAUCが 24%高くなると予測された。この結果は、DCV/ASV療法の初回申請時の PPK

解析の結果と一致する（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2）。

3.2.2.2 ASV

DCV と同様に、臨床薬理試験における ASV の暴露量に対する性別の影響はすでに評価されている

（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。DCV/ASV/BCV 療法に関するデータ

の統合解析では ASV の PK に対する性別の影響は評価しなかった。ASV の薬物動態に性別が及ぼす

影響を評価することを目的とした試験は実施していない。

オリジナル及び更新後の PPK 解析において、性別をカテゴリカル共変量として検討した結果、性別

は ASV の CL/F に対する有意な共変量として最終モデルに組み入れられた。オリジナルの解析にお

いて、女性では同じ共変量を有する男性と比べて ASV の AUC は約 22%高くなると予測された。更

新後の解析においても、女性では同じ共変量を有する男性と比べて ASV の AUC は 21%高くなると

予測された。しかしながら、この暴露量の差に臨床的な意味はないと考えられる。


188

3.2.2.3 BCV

第 1 相試験データの比較を行い、健康被験者における性別の影響を Figure 3.2-3 及び Table 3.2.2.3-1

に示した。女性は男性と比べて BCV の暴露量が高く、BCV の AUC は約 27%、Cmax は約 32%高か

った。BMS-794712 でも同様の影響が認められた（Figure 3.2-4 及び Table 3.2.2.3-1）が、これらの差

は臨床的に意味のある変化ではないと考えられた。BCV の薬物動態に及ぼす性別の影響を評価する

ための試験は実施していない。

オリジナル及び更新後の PPK 解析において、性別をカテゴリカル共変量として評価した。男性 672

例及び女性 556 例を対象とした更新後の PPK 解析で検討した結果、性別は V/F に対する有意な共変

量として最終モデルに組み入れられたが、同じ共変量を有する場合、性別が BCV の暴露量へ及ぼす

影響はほとんどなかった。

ジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者に DCV/ASV/BCV FDC を投与した AI443102 試験（415 例）、

AI443113 試験（246 例、RBV 併用例含む）及び AI443117 試験（HCV ジェノタイプ 1b、213 例）に

おいて、SVR12 達成割合は男性と女性とで変わらなかった。

Table 3.2.2.3-1: 健康被験者における BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータに及ぼ

す性別（女性 vs. 男性）の影響

Analyte

Cmax (ng/mL) Adjusted

Geometric Mean

90%CI

AUC(TAU) (ng•h/mL) Adjusted

Geometric Mean

90%CI

Cmin/C12 (ng/mL) Adjusted

Geometric Mean

90%CI

BCV 1.324 (1.145, 1.531) 1.268 (1.079,

1.490) 1.121 (0.844, 1.490)

BMS-794712 1.362 (1.172, 1.582) 1.295 (1.093,

1.534) 1.193 (0.923, 1.540)

Source: APPENDIX 1 and APPENDIX 2 Studies included: AI443006 (BCV 150 mg BID), AI443021 (DCV/ASV/BCV FDC plus BCV 75 mg), AI443115, AI443116 (DCV/ASV/BCV FDC plus BCV 75 mg), and AI443110 (HV only)

3.2.3 人種

3.2.3.1 DCV

臨床薬理試験における DCV の暴露量に対する人種の影響はすでに評価されており、人種は DCV の

薬物動態に大きな影響を及ぼさないことが確認されている（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：

DCV モジュール 2.7.2）。


189

オリジナル及び更新後の DCV の PPK 解析で、人種をカテゴリカル共変量として検討した結果、人

種は CL/F 及び V/F に対する有意な共変量として最終モデルに組み入れられた。しかし、白人被験者

と比べて同じ共変量を有するアジア人被験者では AUC が 5.8%高くなると予測されたことから、

DCV の暴露量に対する人種の影響は小さく、臨床的な意味はないと考えられる。

3.2.3.2 ASV

DCVと同様に、臨床薬理試験におけるASVの暴露量に対する人種の影響はすでに評価されている。

全般的に、アジア人の健康被験者では ASV の暴露量が高く、白人被験者と比べると約 2～4 倍であ

った（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。

オリジナル及び更新後の ASV の PPK 解析で、人種をカテゴリカル共変量として検討した結果、人

種は CL/F 及び V/F に対する有意な共変量として最終モデルに組み入れられた。白人被験者と比べて

アジア人被験者では共変量間の相関を考慮に含めると、AUC が 62.4%高くなると予測された。この

増加の程度は、単変量解析の結果（59.4%）と同程度であった。ただし、これまでの知見と同様、

ASV の暴露量のばらつきは大きく、広い暴露量範囲に分布した。

3.2.3.3 BCV

BCV の臨床薬理試験では様々な人種を対象に臨床試験を実施した。日本人被験者を含む第 1 相試験

（AI443006 試験）により、BCV の PK には人種差があることを示唆する結果が得られた。白人と比

べて日本人ではBCV 75 mg錠を投与した後のBCVのCmaxが 35%、AUCが 29%高かった。同様に、

日本人では BCV 150 mg 錠を投与した後の BCV の Cmax が 31%、AUC が 32%高く（Table 2.3.5.1-2）、

BMS-794712 の暴露量も白人より高かった（Table 2.3.5.1-4）。一般的に体重は臓器の大きさに関係

し、薬物のクリアランスや分布容積と相関することが知られていることから、PK の比較では体重調

整後の解析も行った。しかしながら、体重調整後の BCV の暴露量においても、白人と比較して日本

人の暴露量は高かった。

様々な臨床薬理試験の統合解析では、アフリカ系アメリカ人被験者における BCV の暴露量は白人と

同程度であり（Table 3.2.3.3-1）、BMS-794712 でも同様の結果が認められた（Table 3.2.3.3-2）。

BCV カプセル 75 mg 及び 150 mg を投与したとき、日本人被験者の BCV の暴露量は白人被験者と比

較して約 30%～35%高く（Table 3.2.3.3-1）、BMS-794712 においても同様の結果が認められた

（Table 3.2.3.3-2）。その他の人種においては、十分な比較を行うために必要な被験者数が得られて

いないため、BCV 及び BMS-794712 への暴露量の影響は検討していない。

臨床薬理試験の結果に加えて、更新後の PPK 解析の結果から、白人被験者とアジア人被験者では

BCV の暴露量に違いがあることが示された。

第 3 相試験の用量設定の妥当性の検討を行った PPK 解析において、人種は BCV の CL/F に対する有

意な共変量ではなかったが、これは第 3 相試験の用量設定の妥当性を示した PPK 解析が主に白人被

験者から得られたデータに基づいて実施されたためであると考えられる。AI443117 試験のデータも


190

含めた更新後の PPK 解析では、人種は BCV の CL/F 及び Vc/F に対する有意な共変量として最終モ

デルに組み入れられた。解析の結果、共変量間の相関を考慮に含めると、黒人及びアジア人被験者

は白人被験者と比べて AUC がそれぞれ 7.5%及び 62.4%高くなることが予測された。BCV の暴露量

に対するアジア人の単変量効果は 44.3%であり、単変量解析と多変量解析とで認められた効果は

BCV の暴露量に対する体重の交絡作用に起因する可能性があった。単変量解析での体重の効果は、

体重の代表値 80 kg に対して体重が 49 kg の場合 BCV の AUC は 22.9%上昇すると予測され、体重が

中央値よりも軽い被験者では暴露量が増加すると考えられた。体重の中央値は白人（79.8 kg）と黒

人（85.3 kg）では同程度であるが、アジア人（55.6 kg）では比較的軽かった。したがって、BCV の

暴露量に対する人種の影響は 44.3%～62.4%と推定される。しかしながら、E-R 解析の結果を考慮す

ると、BCV の暴露量に対する人種の影響は臨床的に意味のある影響を及ぼさないと考えられた。

Table 3.2.3.3-1: BCV の薬物動態パラメータに及ぼす人種の影響 – 調整済み幾何平均値比

及び 90%CI

Comparison Studies Cmax 90%CI AUC 90%CI Cmin/C12 90%CI

African American vs. White (healthy)a

AI443021 AI443115 AI443116 AI443110 (HV only)

0.934 (0.829, 1.052) 0.964 (0.849,1.094) 1.017 (0.822,1.258)

Japanese vs. White (healthy) - 75 mg

AI443006 1.348 (1.048, 1.735) 1.291 (0.999, 1.668) 1.150 (0.720, 1.835)


AI443006 1.312 (1.019, 1.688) 1.323 (1.024, 1.709) 1.554 (0.974, 2.481)

Source: APPENDIX 3 and Clinical Study Report AI443006, refer to Table 9.2.5-1 a Data from subjects who received multiple doses of DCV/ASV/BCV FDC tablets plus BCV 75 mg single entity

tablets


191

Table 3.2.3.3-2: BMS-794712 の薬物動態パラメータに及ぼす人種の影響 – 調整済み幾何

平均値比及び 90%CI

Comparison Studies Cmax 90%CI AUC 90%CI Cmin/C1

2 90%CI

African American vs. White (healthy)a

AI443021 AI443115 AI443116 AI443110

(HV only)

0.920 (0.819,1.034) 0.902 (0.793,1.026) 0.900 (0.744,1.088)


AI443006 1.353 (1.067, 1.715) 1.313 (1.018, 1.695) 1.204 (0.808, 1.796)


AI443006 1.321 (1.042, 1.675) 1.363 (1.056, 1.759) 1.646 (1.104, 2.455)

Source: APPENDIX 4 and Clinical Study Report AI443006, refer to Table 9.3.4-1 a Data from subjects who received multiple doses of DCV/ASV/BCV FDC tablets plus BCV 75 mg single entity

tablets

3.2.4 体重

3.2.4.1 DCV

オリジナル及び更新後の PPK 解析において、体重は DCV の Vc/F に対する有意な共変量として最終

モデルに組み入れられたが、AUC に対する影響はほとんどなかったことから、体重は DCV の暴露

量に対するばらつきの変動要因としては考えられなかった。

3.2.4.2 ASV

オリジナルの PPK 解析では体重が ASV の Vp/F に対する有意な共変量として特定されたが、ASV の

暴露量に対する影響はみられなかった。更新後の PPK 解析では、体重はいずれの PK パラメータに

対しても有意な共変量とはならず、暴露量に対するばらつきの要因として特定されなかった。

3.2.4.3 BCV

オリジナル及び更新後の BCV の PPK 解析で、ベースラインの体重をカテゴリー共変量として検討

した結果、ベースラインの体重は BCV の PK に対する最も有意な共変量であった。体重が重いほど

CL/F 及び V/F が増加し、結果として AUC は減少した。体重の代表値 80 kg に対して体重が 49～

104 kg で変動した場合 BCV の AUC は＋22.9%～−10.4 %の範囲で体重の低下に伴い、AUC は増加す

ると予測された。なお、オリジナルの PPK解析では、AUC に対する体重の影響は性別により層別化

した場合も同様であったことから、体重の影響と性別に関連はないと考えられた。全般に、体重は

BCV の暴露量に対して臨床的に意味のある影響を及ぼさないと考えられた。


192

3.2.5 腎機能障害

腎機能障害に関する ASV の試験（AI447033 試験）及び DCV の試験（AI444063 試験）については、

DCV/ASV 療法の初回申請時のそれぞれの「臨床薬理の概要」に記載し、詳細な考察を行っている

（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2 及び ASV モジュール 2.7.2）。腎機能障

害がDCV/ASV/BCV FDCの薬物動態に及ぼす影響を検討するためのAI443110試験を実施し、軽度、

中等度及び重度腎機能障害被験者、並びに末期腎不全の透析被験者と、正常な腎機能を有する被験

者とを比較した。

3.2.5.1 DCV

末期腎不全の透析被験者を除いた AI443110 試験における回帰分析の結果から、DCV/ASV/BCV FDC

として投与したとき、クレアチニンクリアランス（CrCl）が低下するほど DCV の Cmax 及び

AUC(TAU)は増加した（Cmax の傾きが−0.005、AUC(TAU)の傾きが−0.007）。AI443110 試験の CrCl

に関する回帰分析の結果、中等度及び重度の腎機能障害被験者では、正常な腎機能を有する被験者

と比べて AUC(TAU)の幾何平均値比（90%CI）がそれぞれ 1.496（1.331～1.681）及び 1.654（1.471～

1.860）と増加を示した。DCV の非結合型薬物についても同様の解析を行った結果、正常な腎機能を

有する被験者と比べて、モデルに基づき AUC(TAU)fu の調整済み幾何平均値比（90%CI）がそれぞ

れ 1.435（1.225～1.681）及び 1.571（1.339～1.842）と増加を示した。透析直後の末期腎不全被験者

では、DCV の Cmax 及び AUC(TAU)は正常な腎機能を有する被験者と同程度であった。透析直後の

末期腎不全被験者では、DCV の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu は正常な腎機能を有する被験者と比べて

それぞれ 45%及び 42%低かった。DCV の蛋白結合率は腎機能障害の程度にかかわらず同様であった。

これらの結果は、DCV の薬物動態に対する腎機能障害の影響を評価した試験（AI444063 試験）で認

められた結果と同様であった（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2）。さらに、

オリジナル及び更新後の PPK 解析でベースラインのクレアチニンクリアランス（42～316 mL/min）

を連続共変量として検討した結果、DCV の暴露量には影響がなかった。

3.2.5.2 ASV


として投与したとき、CrCl が低下するほど ASV の Cmax 及び AUC(TAU)は増加した（Cmax の傾き

が−0.008、AUC(TAU)の傾きが−0.009）。AI443110 試験の CrCl に関する回帰分析の結果、軽度、中

等度及び重度腎機能障害被験者では、健康被験者と比較した ASV の AUC(TAU)の調整済みの幾何平

均値比（90%CI）はそれぞれ 1.326（1.108～1.589）、1.760（1.467～2.110）及び 2.026（1.688～2.433）

であった。重度腎機能障害被験者において、ASV の AUC(TAU)が臨床的に問題ないと考えられる範

囲の上限の 2 倍を超えていた。透析直後の末期腎不全被験者では、ASV の Cmax 及び AUC(TAU)は

正常な腎機能を有する被験者と比べてそれぞれ 11%及び 16%低かった。透析直後の末期腎不全被験

者では、ASV の Cmaxfu 及び AUC(TAU)fu は正常な腎機能を有する被験者と比べてそれぞれ 2%及び

6%低かった。ASV の蛋白結合率は腎機能障害の程度にかかわらず同程度であった。さらに、オリジ


193

ナル及び更新後の PPK 解析でベースラインのクレアチニンクリアランス（42～316 mL/min）を連続

共変量として検討した結果、ASV の暴露量には影響がなかった。

これらの結果に基づき、透析を行っていない重度の腎機能障害患者を除き、腎機能障害を有する患

者において DCV/ASV/BCV FDC の用量変更は必要ないと考えられた。一方、透析を行っていない重

度の腎機能障害患者には、市販用の小型化 DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与ではなく、

1 回 1 錠 1 日 2 回の投与への減量を考慮する必要があると考えられる。これにより正常な腎機能を有

する患者に市販用の小型化 DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与した場合と同程度の ASV の

全身暴露量が得られると期待される。

3.2.5.3 BCV 及び BMS-794712

BCV


として投与したとき、CrCl が低下するほど BCV の Cmax 及び AUC(TAU)は増加した（Cmax の傾き

が−0.005、AUC(TAU)の傾きが−0.008）。AI443110 試験の CrCl に関する回帰分析の結果、軽度、中

等度及び重度腎機能障害被験者では、健康被験者と比較した BCV の調整済み AUC(TAU)の幾何平均

値比（90%CI）はそれぞれ 1.283（1.135～1.449）、1.645（1.454～1.860）及び 1.863（1.646～2.108）

であった。透析直後の末期腎不全被験者では、正常な腎機能を有する被験者と比べて BCV の Cmax

が約 7%低く、AUC(TAU)は約 3%高かった。透析直後の末期腎不全被験者では、正常な腎機能を有

する被験者と比べて BCV の Cmaxfu は変わらず、AUC(TAU)fu は 12%高かった。BCV の蛋白結合率

は腎機能障害の程度にかかわらず同程度であった。

オリジナル及び更新後の PPK 解析で CrCl を連続共変量及びカテゴリカル共変量（90 mL/min 未満又

は 90 mL/min 以上）として検討した結果、有意な共変量ではなかった。

BMS-794712

末期腎不全の透析被験者を除いた AI443110 試験における回帰分析では、CrCl が低下するほど BMS-

794712のCmax及びAUC(TAU)は増加した（Cmaxの傾きが－0.006、AUC(TAU)の傾きが－0.010）。

AI443110試験のCrClに関する回帰分析の結果、軽度、中等度及び重度腎機能障害被験者では、健康

被験者と比較した BMS-794712 の AUC(TAU)の調整済み幾何平均値比（90%CI）はそれぞれ 1.332

（1.178～1.506）、1.774（1.567～2.008）及び 2.047（1.808～2.319）であった。透析直後の末期腎不

全被験者では、BMS-794712 の Cmax 及び AUC(TAU)は正常な腎機能を有する被験者と比べてそれぞ

れ 13%及び 8%低かった。透析直後の末期腎不全被験者では、正常な腎機能を有する被験者と比べて

BMS-794712 の Cmaxfu が 3%低く、AUC(TAU)fu は 2%高かった。BMS-794712 の蛋白結合率は腎機

能障害の程度にかかわらず同程度であった。

C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変患者における重度腎機能障害が、ASV、DCV 及び BCV の血漿

中濃度、並びに DCV/ASV/BCV FDC の有効性及び安全性に与える影響を評価するため、PPK モデル、


194

有効性 E-R モデル及び安全性 E-R モデルを用いてシミュレーションを実施した。シミュレーション

では、DCV/ASV/BCV FDC を投与した日本人 C 型慢性肝炎患者の PPK モデルから予想される平均血

漿中濃度（Cavg）、及び腎機能障害を有する患者（HCV 非感染）を対象とした試験（AI443110 試

験）のベースライン CrCl と AUC の相関に基づき、各薬剤の曝露量を予測した。重度腎機能障害

（CrCl = 15 mL/min）を有する日本人 C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変患者に、DCV/ASV/BCV

FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与したとき又は 1 回 1 錠 1 日 2 回に減量投与したときの各薬剤の Cavg 並

びに AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群の Cavg について、PPK モデルに基づき推定

した結果を Table 3.2.5.3-1 に示す。

Table 3.2.5.3-1: AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群の各薬剤の Cavg 及び

各条件下での Cavg の要約統計量

Statistics DCV Cavg (ng/mL)

ASV Cavg (ng/mL)

BCV Cavg (ng/mL)

Reference PPK Model (AI443117 3DAA)a

Median (5%tile, 95%tile)

600 (387, 1135)

224 (112, 681)

1111 (697, 2074)

CrCl = 15 mL/min 2 Tab BIDb


976 (620, 1955)

449 (220, 1455)

2010 (1281, 3875)

CrCl = 15 mL/min 1 Tab BIDc


488 (310, 978)

224 (110, 727)

1005 (641, 1937)

CrCl = 15 mL/min 2Tab BIDb

vs.Reference Median Ratio 1.63 2.00 1.81

CrCl = 15 mL/min 1Tab BIDc

vs.Reference Median Ratio 0.81 1.00 0.90

Source: /global/pkms/data/AI/443/C02/prd/pmda/final/Q49/r/scripts/main.r a AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群 b 重度腎機能障害（CrCl = 15 mL/min）を有する患者への 1 回 2 錠 1 日 2 回投与 c 重度腎機能障害（CrCl = 15 mL/min）を有する患者への 1 回 1 錠 1 日 2 回投与

シミュレーションの結果、重度腎機能障害を有する患者に DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回

投与した時の ASV、DCV 及び BCV の Cavg は、重度腎機能障害のない日本人 C 型慢性肝炎及び C

型代償性肝硬変患者と比較して、およそ 2 倍、1.6 倍及び 1.8 倍に増加すると予想された。重度腎機

能障害を有する患者への投与を 1 回 1 錠 1 日 2 回に減量した場合、重度腎機能障害のない日本人 C

型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変患者と比較して ASV の Cavg は同程度になるが、DCV 及び BCV

の Cavg はそれぞれ約 19%及び約 10%低下すると予想された。

そこで AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群と、重度腎機能障害を有する日本人 C 型

慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変患者に DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 1 錠 1 日 2 回投与した場合の、各

SVR12 達成割合の予測値及びその 95%信頼区間を算出した（Table 3.2.5.3-2）。なお、SVR12 達成割

合は、Table 3.2.5.3-1 に示す各薬剤の暴露量を用い、有効性の E-R 解析（3.7 項）において有意であ


195

った共変量を Reference（ジェノタイプ 1a の HCV 感染患者、野生型 NS5A-Q30 保有、IFN 前治療無

効例以外の被験者、ベースライン HCV RNA 値が 6.63 log10 IU/mL）として予測した。重度腎機能障

害を有する患者に DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 1 錠 1 日 2 回投与したときの SVR12 達成割合の予測値

は 91.6%であり、AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群の各薬剤の推定 Cavg 中央値か

ら算出された SVR12 達成割合の予測値 92.5%と同程度であった。よって、重度腎機能障害を有する

患者において減量投与した場合の、DCV 及び BCV の暴露量低下が有効性に及ぼす影響はわずかで

あることが示された。なお、ジェノタイプ 1b の重度腎機能障害を有する患者に DCV/ASV/BCV FDC

を 1 回 1 錠 1 日 2 回に減量したときの SVR12 達成割合は 97.7%、ジェノタイプ 1b の重度腎機能障害

のない患者に DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与したときの SVR12 達成割合は 98.0%と予

測された。

Table 3.2.5.3-2: AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群及び重度腎機能障害患

者（CrCl = 15 mL/min）における各薬剤の推定 Cavg から算出された

SVR12 達成割合の予測値及び 95%信頼区間

Reference

PPK Model (AI443117 3DAA)a CrCl = 15 mL/min

1Tab BIDb

SVR12 Rate (%) (95%CI)c 92.5 (89.9, 95.2) 91.6 (88.7, 94.5)

Source: /global/pkms/data/AI/443/C02/prd/pmda/final/Q49/r/scripts/main.r a AI443117 試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群 b 重度腎機能障害（CrCl = 15 mL/min）を有する患者への 1 回 1 錠 1 日 2 回投与 c 95%CI は 1000 回の bootstrap 法により得られたパラメータ推定値から算出した。

また、安全性に関する E-R 解析（3.8 項）において、Grade 3 又は 4 の ALT 及び総ビリルビン値異常

の発現割合に対して ASV 暴露量との関連が示唆されている。Table 3.2.5.3-1 に示すように、透析を

行っていない重度の腎機能障害を有する日本人 C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変患者に

DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与したときの ASV Cavg は、AI443117 試験における

DCV/ASV/BCV FDC 投与群と比較し、約 2 倍に増加することが予想された。ASV Cavg が AI443117

試験における DCV/ASV/BCV FDC 投与群の中央値から約 2 倍に増加したときの、Grade 3 又は 4 の

ALT 及び総ビリルビン値異常の発現割合のオッズ比は、E-R モデルより、それぞれ約 1.5 及び 2.1 と

推定され、ASV 暴露量の増加により、特に Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合が高く

なる可能性が示唆された。1 回 1 錠 1 日 2 回投与への用量調整により、透析を行っていない重度の腎

機能障害を有する日本人C 型慢性肝炎及び C型代償性肝硬変患者におけるASV 暴露量は、AI443117

試験において本剤を投与された日本人 C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変患者の暴露量と同程度に

なることが予測され、これらの安全性イベントの発現割合の増加が最小限に抑えられると考えられ

る。よって、このような AI443110 試験成績及び PPK モデルを用いたシミュレーションにより明ら

かにされた ASV の暴露量の有意な増加、DCV/ASV/BCV FDC の安全性及び減量投与時の SVR12 達


196

成割合（> 90%）への潜在的な影響を考慮し、DCV 及び BCV の暴露量が低くなるリスクは許容範囲

であると判断した。

以上より、透析を行っていない重度腎機能障害患者（CrCl < 30 mL/min）を除くすべての腎機能障害

患者で用量変更は必要ないと考えられる。透析を行っていない重度の腎機能障害患者には、市販用

の小型化 DCV/ASV/BCV FDC を 1 回 2 錠 1 日 2 回投与ではなく、1 回 1 錠 1 日 2 回の投与を考慮す

る必要があると考えられる。減量により透析を行っていない重度の腎機能障害患者における DCV 及

び BCV の暴露量は、腎機能が正常な患者の暴露量より低くなることが予想されるものの、推定され

る暴露量はこれらの各薬剤の用量で認められる暴露量の範囲内であると考えられる。

3.2.6 肝機能障害

3.2.6.1 DCV

DCV の PK に及ぼす肝機能障害の影響を評価した試験（AI444013 試験）では、肝機能障害は DCV

の未変化体の暴露量に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（DCV/ASV 療法の初回申請時資

料：DCV モジュール 2.7.2）。また、AI443014 試験において、未治療で肝硬変のない又は肝硬変を

有するジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者について、BCV 及び ASV と併用投与した場合の DCV の

PK に肝硬変の有無が及ぼす影響を比較検討した。その結果、肝硬変の有無にかかわらず、DCV の

暴露量は同程度でおおむね重複していた（Table 3.2.6.1-1）。

HCV 感染被験者を対象としたオリジナル及び更新後の PPK 解析において、ベースライン ALT 値及

び ALT 変化比を共変量として検討した。オリジナル解析で行った感度解析では、DCV の暴露量に

対する ALT 変化比の影響は小さかった。ALT 変化比は 14%で、ALT に変化がない被験者と比べる

と AUC は 21.2%減少、Cmin は 24.6%減少している。なお、暴露量に対する ALT 変化比の影響は、

集団全体のばらつきと比べると比較的小さかった。

肝機能障害が DCV の PKに及ぼす影響はほとんどなく、DCV は肝機能障害の程度に関係なく用量調

整なしに投与することができる。ただし、DCV が ASV を含む DCV/ASV/BCV FDC として投与され

ることを考慮すると、ASV は中等度及び重度の肝機能障害を有する患者（Child-Pugh 分類 B 又は C）

には禁忌とされていることから、ASV への注意喚起の内容は DCV/ASV/BCV FDC にも同様に適用さ

れる。


197

Table 3.2.6.1-1: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での DCV の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6）


Cirrhotica Group 5

Non-Cirrhotic Group 5

Cirrhotica Group 6


Cmax (ng/mL) Geometric Mean [N] (%CV)

661 [8] (41)

866 [18] (33)

751 [7] (45)

778 [23] (27)

Tmax (h) Median [N] (Min-Max)

2.50 [8] (1.00 - 4.02)

2.09 [18] (1.00 - 12.0)

2.00 [7] (1.00 - 8.00)

2.00 [23] (1.00 - 4.00)

AUC(TAU) (ng•h/mL) Geometric Mean [N] (%CV)

5162 [8] (54)

6755 [18] (34)

5969 [7] (48)

5738 [23] (23)

C12 (ng/mL) Geometric Mean [N] (%CV)

290 [6] (77)

341 [16] (53)

299 [7] (60)

252 [20] (35)

Source: AI443014 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1.2-1 a Cirrhotic: Child-Pugh A Group 5: DCV 30 mg BID + ASV 200 mg BID + BCV 75 mg BID, 12W GT-1 Naive Group 6: DCV 30 mg BID + ASV 200 mg BID + BCV 150 mg BID, 12W GT-1 Naive

3.2.6.2 ASV

ASV の PK に肝障害が及ぼす影響を評価した試験（AI447012 試験）において、中等度及び重度の肝

障害を有する被験者では ASV の暴露量が顕著に増加したことから、中等度及び重度の肝障害

（Child-Phugh B 及び C）を有する被験者への ASV 投与は禁忌であり、このことは DCV/ASV/BCV

FDC として投与する際にも同様に適用される（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール

2.7.2）。また、海外第 2 相試験である AI443014 試験において、未治療で肝硬変のない又は肝硬変の

あるジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者について、DCV 及び BCV と併用投与した場合の ASV の PK

を比較検討した。肝硬変患者における ASV の暴露量は肝硬変のない被験者よりも高かった（Table

3.2.6.2-1）。

HCV 感染被験者を対象としたオリジナル及び更新後の PPK 解析において、ALT 変化比、ベースラ

インALT及び肝硬変の有無を共変量として検討した。更新後の解析結果から、ベースラインALTは

独立して−25.6%～35.2%の中央値からの AUC 変化に寄与し、22 U/L から 167 U/L（5～95 パーセンタ

イル）であった。また、治療によって時間とともに ALT が減少するにつれ、クリアランスは上昇し、

AUC は最大で 34.1%減少する。これは、ベースライン AST が－24.1%～38.6%の暴露量変化に寄与

し、肝機能の改善によって AUC が 35.8%減少することを示した以前の解析と一致する。今回の解析

において ALT と AST は強く相関し、いずれも共変量として検討され、同程度の有意性を示した。

したがって、今回の解析の ALT と以前の解析の AST によって肝機能と ASV 暴露量との関連性がさ

らに確認された。


198

総合すると、PK に対する肝機能の影響は ASV の代謝プロファイルと一致し（ASV は代謝の寄与が

大きく、主に糞便中に排泄される）、肝機能障害を評価した AI447012 試験の結果とも一致する。

ASV の暴露量は肝機能障害の程度を示す指標と考えることもできる。ただし、DCV/ASV/BCV 療法

において、ALT 高値の肝硬変患者における ASV 暴露量の上昇は代表値（3539 ng•h/mL）と比較して

2 倍未満であり、広い AUC の範囲（5～95 パーセンタイル値：1834～14686 ng•h/mL）に十分含まれ

ている。

Table 3.2.6.2-1: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での ASV の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6）


Cirrhotica Group 5


Cirrhotica Group 6



659 [8] (107)

277 [18] (92)

737 [7] (127)

260 [23] (76)


3.00 [8] (2.00 - 4.00)

2.59 [18] (0.00 - 4.15)

3.00 [7] (1.00 - 8.00)

3.00 [23] (1.00 - 13.0)


2902 [8] (110)

1174 [18] (69)

3422 [7] (125)

1096 [23] (76)


74.8 [6] (105)

23.6 [16] (74)

84.3 [7] (122) 27.4 [20] (114)

Source: AI443014 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.2.2-1

a Cirrhotic: Child-Pugh A Group 5: DCV 30 mg BID + ASV 200 mg BID + BCV 75 mg BID, 12W GT-1 Naive Group 6: DCV 30 mg BID + ASV 200 mg BID + BCV 150 mg BID, 12W GT-1 Naive

3.2.6.3 BCV 及び BMS-794712

海外第 2 相試験である AI443014 試験において、未治療で肝硬変のない又は肝硬変を有するジェノタ

イプ 1 の HCV 感染被験者について、DCV 及び ASV と併用投与した場合の BCV の PK に及ぼす肝硬

変の有無の影響を比較検討した。その結果、肝硬変の有無にかかわらず、BCV 及び BMS-794712 の

暴露量は同程度でおおむね重複していた（Table 3.2.6.3-1 及び Table 3.2.6.3-2）。

代償性肝硬変を有する被験者では、肝硬変のない被験者と比べて BCV の AUC(TAU)が 75 mg 用量で

は約 17%高く、150 mg 用量では約 1%高かった。BCV の主要代謝物である BMS-794712 についても

同様の傾向が認められ、75 mg 用量では平均で約 30%高く、150 mg 用量では約 4%高かった。BCV

及び代謝物について両用量で得られている安全性データ並びに E-R 関係に基づき、これらの AUC の

相対変化に臨床的な意味はないと考えられた。


199

HCV 感染被験者を対象としたオリジナル及び更新後の PPK 解析において、ALT のベースライン値

及び ALT 変化比を共変量として検討した結果、BCV の CL/F に対する有意な共変量として特定され

た。ALT のベースライン値が低い被験者及び治療後に ALT が大きく減少した被験者では AUC が低

かった。ALT 変化比が非常に大きかった場合、AUC は 15.7%減少した。ALT 変化比は有意な共変量

として特定されたが、AUC の減少は 15.7%であり、HCV 感染被験者では BCV の PK が肝機能に依

存しないと考えられた。これらの結果は AI443014 試験での所見と一致するものであった。

BCV に及ぼす肝機能障害の影響を評価するための臨床試験は実施していないが、BCV は ASV を含

む DCV/ASV/BCV FDC として投与され、ASV は中等度及び重度の肝機能障害を有する被験者には禁

忌とされていることから、ASV への制限事項は BCV にも同様に適用される。よって、これらのデ

ータを総合すると、代償性肝硬変（Child-Pugh A）を有する患者では DCV/ASV/BCV 療法の用量変

更は不要である。


200

Table 3.2.6.3-1: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での BCV の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6）


Cirrhotica Group 5


Cirrhotica Group 6



1381 [8] (25)

1375 [18] (35)

2483 [5] (9)

2510 [23] (29)


3.00 [8] (2.00 - 4.00)

2.49 [18] (1.00 - 8.02)

2.00 [5] (2.00 - 8.00)

2.07 [23] (1.00 - 13.0)


9711 [8] (44)

8304 [18] (38)

14662 [5] (24) 14545 [23] (31)


461 [6] (81)

237 [16] (64)

439 [5] (87)

382 [20] (88)



Table 3.2.6.3-2: 肝硬変を有する被験者及び肝硬変のない被験者における定常状態（Day 14）での BMS-794712 の PK パラメータ（処置群 5 及び処置群 6）


Cirrhotica Group 5


Cirrhotica Group 6



331 [8] (37)

318 [18] (42)

591 [5] (27)

573 [23] (29)


3.50 [8] (2.00 - 8.00)

3.00 [18] (2.00 - 12.0)

2.00 [5] (2.00 - 8.00)

3.00 [23] (1.98 - 4.07)


2783 [8] (50)

2145 [18] (42)

3934 [5] (32)

3782 [23] (32)


175 [7] (70)

88.4 [16] (51)

156 [5] (64)

138 [20] (59)




201

3.2.7 HCV 感染被験者における薬物動態

HCV 感染被験者における、DCV、ASV 及び BCV の PK を検討した。

3.2.7.1 DCV

DCV 単独もしくは ASV、pegIFN、RBV など他の薬剤と併用投与した場合の DCV の PK プロファイ

ルはすでに検討されている。DCV/ASV/BCV 以外の併用療法での DCV の暴露量は HCV 感染被験者

と健康被験者とで同程度であった。DCV/ASV/BCV FDC として投与した DCV の PK プロファイル

を、HCV 感染被験者を対象とした第 2 相試験（AI443014 試験）で検討した。ASV 及び BCV との併

用で 60 mg を投与した際の DCV の暴露量は、HCV 感染被験者に DCV 60 mg と ASV 100 mg を併用

投与した試験（AI447026 試験）での暴露量と同程度であった。DCV の Cmax 及び AUC(TAU)の幾何

平均値は AI447026 試験でそれぞれ 1115 ng/mL 及び 11878 ng•h/mL であり、BCV 75 mg との併用投与

ではそれぞれ 1370 ng/mL 及び 14365 ng•h/mL、BCV 150 mg との併用ではそれぞれ 1136 ng/mL 及び

11147 ng•h/mL であった。


202

Table 3.2.7.1-1: HCV 感染被験者における用法別の DCV の PK パラメータ

Formulation Dose

(DCV/ASV/BCV) Study Day

Cmax (ng/mL) Geo. Mean [N]

(%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin/C24 (ng/mL) Geo. Mean [N]

(%CV)


Single entity tablet formulations of DCV + ASV+ BCV

60 mg QD/ 200 mg BID/ 75 mg BID

14 1370 [17] (24)

14365 [17] (39)

261 [16] (66)

2.00 [17] (1.00 - 4.00)


14 1136 [18] (38)

11147 [18] (38)

162 [15] (48)

1.96 [18] (1.00 - 4.00)

30 mg BID/ 200 mg BID/ 75 mg BID

14 797 [26] (36)

6218 [26] (40)

326 [22] (58)

2.09 [26] (1.00 - 12.0)


14 771 [30] (32)

5791 [30] (31)

264 [27] (46)

2.00 [30] (1.00 - 8.00)



203

HCV 感染被験者又は健康被験者に DCV/ASV/BCV 療法として DCV を投与した場合、DCV の AUC

及び Cmax の幾何平均値比の点推定値（90%CI）はそれぞれ 0.804（0.734～0.882）及び 0.780（0.712

～0.855）であり、健康被験者と比べて HCV 感染被験者では暴露量がやや低かった（Table 3.2.7.1-2

及び Figure 3.2-1）。これらの差異に臨床的な意味はないと考えられる。

Table 3.2.7.1-2: HCV 感染被験者と健康被験者の DCV 暴露量の比較 – 調整済み幾何平均

値比及び 90%CI

BMS Comparison Cmax

Adjusted GMR (90%CI)

AUC Adjusted GMR

(90%CI)

Cmin/C12 Adjusted GMR

(90%CI)

DCV HCV-Infected vs. Healthy (Fasted)

0.780 (0.712, 0.855)

0.804 (0.734, 0.882)

0.855 (0.755, 0.967)

Source: APPENDIX 5 Studies included: AI443021, AI443115, AI443116, AI443110 (HV only) and AI443014 (Group 5 and 6 only on Day 14)

3.2.7.2 ASV

単剤もしくは他の薬剤と併用投与した場合の ASV の PK プロファイルはすでに検討されている。

DCV/ASV/BCV 療法として投与した ASV の PK プロファイルを、HCV 感染被験者を対象とした第 2

相試験（AI443014 試験）で検討した（Table 3.2.7.2-1）。


204

Table 3.2.7.2-1: HCV 感染被験者における ASV の PK パラメータ

Formulation/ Population Dose

Study Day


(%CV)

AUC(TAU) (ng•h/mL) Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C12 (ng/mL) Geo. Mean [N]

(%CV)


Single entity tablet formulations of

DCV + ASV+ BCV


14 252 [17] (86)

1154 [17] (73)

35.9 [14] (159)

3.00 [17] (1.00 - 4.00)


14 262 [18] (88)

1071 [18] (77)

26.7 [17] (58)

3.00 [18] (1.00 - 4.00)


14 361 [26] (121)

1551 [26] (130)

32.4 [22] (132)

3.00 [26] (0.00 - 4.15)


14 332 [30] 147

1429 [30] (158)

36.7 [27] (161)

3.00 [30] (1.00 - 13.0)



205

DCV/ASV/BCV FDC を投与した場合、健康被験者と比較した HCV 感染被験者での ASV の AUC 及

び Cmax の幾何平均値比はそれぞれ 1.352（1.117～1.635）及び 0.981（0.786～1.224)であった（Table

3.2.7.2-2 及び Figure 3.2-2）。DCV/ASV 療法の初回申請時提出資料に含まれていた AI447011 試験及

び AI447016 試験の HCV 感染被験者で得られた ASV の定常状態 PK データの比較では、第 2 相試験

用 200 mg錠を食後に投与した場合に、AI447015試験及びAI447020試験の健康被験者と比べてCmax

が 2.3 倍、AUC が 2.5 倍、Cmin が 3.1 倍高かった。ASV を単剤として投与した場合と比べると影響

の程度は小さかったが、上述した相違には食事（標準食又は高脂肪食）の影響も含まれると考えら

れる。また、PPK 解析に基づき、ASV を単味錠として DCV 及び BCV と併用投与した場合、

DCV/ASV/BCV FDC として投与したときと比較して、ASV の暴露量は約 33%低かった。データを総

合すると、他の要因が一定であった場合、HCV 感染者を含めて肝機能障害の程度が高いほど、又は

炎症が強くなるほど血漿中 ASV 濃度が高まると考えられる。

Table 3.2.7.2-2: HCV 感染被験者と健康被験者の ASV 暴露量の比較 – 調整済み幾何平均

値比及び 90%CI

Comparison Cmax 90%CI AUC 90%CI Cmin/C12 90%CI

HCV-Infected vs. Healthy (Fasted) 0.981 (0.786, 1.224) 1.352 (1.117,

1.635) 2.905 (2.354, 3.584)

Source: APPENDIX 6 Studies included: AI443021, AI443115, AI443116, AI443110 (HV only) and AI443014 (Group 5 and 6 only on Day 14)

3.2.7.3 BCV 及び BMS-794712

単味錠として、もしくは DCV、ASV、pegIFN 及び RBV と併用投与した場合の BCV の PK を、第 1

相試験及び第 2 相試験で評価した。AI443002 試験では、HCV 感染被験者に単味錠として投与した

BCV の PK を、AI443012 試験では HCV 感染被験者に pegIFN 及び RBV と併用投与した BCV の PK

を、AI443014 試験では HCV 感染被験者に DCV/ASV 又は DCV/ASV 及び RBV と併用投与した BCV

の PK を評価した。HCV 感染被験者における BCV 及び BMS-794712 の PK パラメータの要約をそれ

ぞれ Table 3.2.7.3-1 及び Table 3.2.7.3-2 に示す。


206

Table 3.2.7.3-1: HCV 感染被験者における製剤別及び用量別の BCV PK パラメータ

BMS/ Formulation Dose

Study Day


(%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin/C24a or C12b (ng/mL) Geo. Mean [N]

(%CV)

Tmax (h) Median [N]

(Min, Max)

T-HALF (h) [N]

Mean (SD)

BCV/Capsule

100 mg SD 1 1432.3 [5] (23)

17166.7 [5] (42)

17064.7 [5] (42)

161.7 [5] (63)a

2.00 [5] (2.0-6.0)

8.62 [5] (2.247)

300 mg SD 1 4781.8 [5] (22)

69359.6 [5] (23)

68887.1 [5] (23)

863.4 [5] (44)a

4.00 [5] (2.0-4.0)

9.37 [5] (1.944)

900 mg SD 1 16545.3 [3] (31)

290247.1 [3] (27)

289483.2 [3] (27)

5140.7 [3] (20)a

3.00 [3] (3.0-4.0)

7.78 [3] (0.288)

600 mg SD 1 10199.0 [5] (20)

112032.6 [5] (27)

111899.5 [5] (27)

1148.8 [5] (49)a

4.00 [5] (1.5-4.0)

6.81 [5] (0.914)

BCV + pegINFα-2a/RBV

75 mg BID 84 1492 [11] (31) - 9054 [11]

(36) 252 [11]

(55)a 2.00 [11]

(1.00 - 4.00) -

150 mg BID 84 3502 [9] (25) - 26511 [9]

(23) 1229 [9]

(65)a 2.03[9]

(2.00 - 12.00) -

DCV + ASV + BCV/Tablets


14 1486 [17] (44) -

8716 [17] (63)

258 [15] (104)b

2.00 [17] (1.00 - 4.00) -


14 2847 [18] (35) -

16083 [18] (40)

387 [18] (75)b

2.46 [18] (1.00 - 4.00) -


14 1376 [26] (32) -

8713 [26] (40)

284 [22] (86)b

2.99 [26] (1.00 - 8.02) -


14 2505 [28] (27) -

14566 [28] (29)

392 [25] (86)b

2.01 [28] (1.00 - 13.0) -

Source: Clinical Study Report AI443002, refer to Table 9.2.1A; Addendum 01 to Clinical Study Report AI443012, refer to Table 9.3.1-1; Clinical Study Report AI443014, refer to Table 9.2.3.1-1 a C24 Data b C12 Data


207

Table 3.2.7.3-2: HCV 感染被験者における製剤別及び用量別の BMS-794712 PK パラメータ

BMS/ Formulation Dose Study

Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin/C24a or C12b (ng/mL) Geo. Mean [N]

(%CV)


T-HALF (h) [N]

Mean (SD)

Metabolic Ratio

Geo. Mean [N] (%CV)

BCV/Capsule

100 mg SD 1 243.1 [5] (17)

3651.3 [5] (40)

3609.6 [5] (40)

46.3 [5] (57)a

4.00 [5] (2.5-10.0)

10.26 [5] (2.801)

0.217 [5] (22)

300 mg SD 1 694.1 [5] (47)

13199.2 [5] (38)

13046.2 [5] (39)

203.7 [5] (57)a

4.00 [5] (4.0-8.0)

10.23 [5] (2.112)

0.194 [5] (29)

900 mg SD 1 2545.7 [3] (41)

65636.5 [3] (31)

65164.5 [3] (31)

1481.3 [3] (27)a

8.00 [3] (6.0-10.0)

8.96 [3] (0.264)

0.231 [3] (7)

600 mg SD 1 1831.8 [5] (40)

25550.9 [5] (45)

25501.7 [5] (45)

318.3 [5] (56)a

4.00 [5] (2.5-4.0)

7.27 [5] (1.022)

0.233 [5] (23)

BCV + pegINFα-2a/RBV

75 mg BID 84 271 [11] (33) - 2124 [11]

(36) 86.2 [11]

(49)a 2.08 [11]

(1.97 - 4.05) - 0.235 [11] (13)

150 mg BID 84 798 [9] (32) - 6668 [9]

(29) 360 [9] (56)a

2.03 [9] (2.00 - 12.00) - 0.252 [9]

(16)

DCV + ASV +

BCV/Tablets

60 mg QD/200 mg BID/ 75 mg BID

14 314 [17] (41) -

2078 [17] (51)

87.2 [13] (73)b

3.00 [17] (2.00 - 4.00) - -

60 mg QD/200 mg BID/ 150 mg BID

14 643 [18] (29) -

4345 [18] (37)

151 [18] (57)b

3.00 [18] (1.00 - 4.00) - -

30 mg BID/200 mg BID/ 75 mg BID

14 322 [26] (40) -

2324 [26] (46)

109 [23] (79)b

3.00 [26] (2.00 - 12.0) - -

30 mg BID/200 mg BID/ 150 mg BID

14 576 [28] (28) -

3809 [28] (31)

141 [25] (59)b

3.00 [28] (1.98 - 8.00) - -

Source: Clinical Study Report AI443002, refer to Table 9.3.1; Addendum 01 to Clinical Study Report AI443012, refer to Table 9.3.2-1; Clinical Study Report AI443014, refer to Table 9.2.4.1-1 a C24 Data b C12 Data


208

HCV 感染患者を対象として従来のカプセル剤を投与した初期の試験結果において、同用量を投与し

た健康被験者と比べて HCV 感染被験者では BCV 及び BMS-794712 の暴露量が 2 倍程度高かった

（AI443002 試験と AI443001 試験の比較）。この暴露量の差は主に HCV 感染被験者で半減期が長く

消失が遅いことに寄与すると考えられた。健康被験者に対する HCV 感染被験者の BCV 及び BMS-

794712 の Cmax の幾何平均値比はそれぞれ 1.22～1.89 及び 0.92～1.32 の範囲であった。健康被験者

に対する HCV 感染被験者の BCV 及び BMS-794712 の AUC(INF)の幾何平均値比はそれぞれ 1.92～

2.80 及び 1.55～2.35 の範囲であった。

健康被験者を対象とした 4つの薬物相互作用試験（AI443021試験、AI443110試験、AI443115試験、

AI443116 試験）及び HCV 感染患者を対象とした 1 試験（AI443014 試験）のデータを用いて、健康

被験者と HCV 感染被験者との間で BCV 及び BMS-794712 の暴露量を比較した。健康被験者を対象

とした試験では、DCV/ASV/BCV FDC に BCV 75 mg 錠を追加したが、HCV 感染患者を対象とした

試験では DCV 及び ASV の単味錠と BCV 75 mg 又は 150 mg の単味錠を併用投与した。HCV 感染被

験者と健康被験者とで暴露量は同程度であった。食後投与で、健康被験者の 150 mg 用量と HCV 感

染被験者の 150 mg 用量を比べた Cmax 及び AUC の幾何平均値比（90%CI）はそれぞれ 0.919（0.831

～1.017）及び 1.025（0.920～1.142）であった。同様に食後投与で、健康被験者の 75 mg 用量と HCV

感染被験者の 150 mg 用量を比べた Cmax 及び AUC の幾何平均値比（90%CI）はそれぞれ 0.495

（0.447～0.549）及び 0.590（0.528～0.659）であった（APPNEDIX 7）。

AI443006 試験での空腹時投与の健康被験者と AI443014 試験での食後投与の HCV 感染被験者におけ

る BCV の暴露量を比較した結果、健康被験者と比べた HCV 感染被験者における暴露量は 2 倍未満

であった。ここで、AI443006 試験と AI443014 試験では BCV の同じ製剤が使用されている。

したがって、HCV 感染被験者における BCV の暴露量は健康被験者と比較して同程度から 2 倍まで

の範囲と考えられる。ただし、BCV 暴露量に及ぼす HCV 感染の影響に認められた違いは、食事の

影響、DCV 及び ASV の併用投与、そして一般に試験間のばらつきに起因する可能性がある。上述

した AI443002 試験結果を主な根拠として、HCV 感染被験者に BCV 75 mg を投与した場合と同程度

の暴露量が得られるよう、健康被験者を対象としたすべての薬物相互作用試験での BCV の用量を

150 mg とした。また、薬物相互作用試験において 150 mg の用量を用いることで、DCV/ASV/BCV 療

法における併用薬剤に対する BCV の影響を最大限に推測できると考えられる。

3.2.8 その他の要因

これまで、BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の投与試験は成人被験者のみを対象に実施されており、小

児データは得られていない。BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC は妊婦及び授乳婦でも検討されていな

い。BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の PK に対する喫煙、生薬、飲酒の影響は検討されていない。

BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC に影響を及ぼす可能性のあるその他の要因について以下に考察する。


209

3.2.8.1 BCV の代謝に及ぼす CYP3A の遺伝子多型の影響

BCV の代謝に関与する主な酵素はCYP3A4であり、CYP3A5もわずかに関与している。また、BMS-

794712（動物及びヒト血漿中の主要代謝物）の生成には主に CYP3A4 が関与するが CYP3A5 はほと

んど寄与しないのに対し、BMT-110547（非主要代謝物）の生成には CYP3A4 と CYP3A5 の両方が

関与していた。CYP3A4 及び CYP3A5 による代謝が優性であることから、この他の CYP アイソザイ

ムに関する遺伝子多型があっても BCV の PK プロファイルに臨床的に意味のある影響を及ぼさない

と考えられる。

一般に、CYP3A4 活性に関して臨床的に意味のある遺伝的ばらつきは認められていない。しかし、

CYP3A4*22 など近年報告されたいくつかの CYP3A4 遺伝子多型は 5,6、CYP3A4 基質におけるばらつ

きを説明可能にし得ることが期待される。代謝活性を有する CYP3A5*1 は、白人の 10%～20%、ア

ジア人の 40%～70%、黒人／アフリカ系米国人の 80%超で検出される 7。これらの人種的な分布を考

慮すると、CYP3A5 は、黒人／アフリカ系米国人の BCV の代謝に寄与し、アジア人では中程度～無

視できる程度の影響を及ぼし、白人では意味のある影響を及ぼさないと考えられる。CYP3A5 の遺

伝子解析は BCV の開発プログラムの中で実施していないが、黒人と白人はおおむね同程度の PK を

示すことから、BCV 及び BMS-794712 に関して CYP3A5 遺伝子多型の影響に臨床的な意味はないこ

とが示唆される（Table 3.2.3.3-1 及び Table 3.2.3.3-2）。

以上、CYP3Aは比較的豊富に存在し、CYP3Aには臨床的に重要な多型が知られていないため、CYP

酵素の遺伝子多型が BCV の暴露量に対して大きなな影響を及ぼす可能性はほとんどないと考えられ

る。さらに、CYP3A5 の Poor Metabolizer と機能的 CYP3A5 酵素を有する被験者を高率で含む可能性

がある集団の間で、BCV の安全性及び有効性は同様であると考えられる。

3.3 DCV/ASV/BCV FDC の成分の薬物動態に対する外因性要因の影響

ここでは、DCV/ASV/BCV FDC を食事及び併用薬と投与する場合について記載する。

3.3.1 食事

3.3.1.1 DCV

過去の臨床薬理試験で DCV の暴露量に対して食事が及ぼす影響について検討が行われた結果、食事

による DCV の暴露量への影響は比較的小さく、臨床上問題になるとは判断されなかった。したがっ

て、DCV は食後、空腹時のいずれの場合でも投与できることとした。

AI443111 試験では、DCV/ASV/BCV FDC として投与された DCV の暴露量に及ぼす高脂肪食及び低

脂肪食の食事の影響を、空腹時投与との比較により評価した。AI443111 試験では、高脂肪食後又は

低脂肪食後の投与で、DCV の AUC が約 15%～18%のわずかな低下を示したが、臨床的に意味のあ


210

る影響は及ぼさないと考えられた。これらの結果は、DCV を単味錠として投与した AI444039 試験

の結果と同様であった。DCV/ASV/BCV FDC として DCV は ASV と併用され、また、ASV は食後に

投与すべきであることから、ASV の制限事項は DCV にも適用される。

3.3.1.2 ASV

AI443111 試験では、DCV/ASV/BCV FDC として投与された ASV の暴露量に及ぼす高脂肪食及び低

脂肪食の食事の影響を、空腹時投与との比較により評価した。本試験の結果より、健康被験者に

DCV/ASV/BCV FDC を投与したときの ASV のバイオアベイラビリティに対し、高脂肪食及び低脂肪

食が影響を及ぼし、ASV 暴露量（AUC）を約 2～3 倍に増加させることが示された。この結果は、

過去に観察された ASV 単味錠に及ぼす食事の影響のデータと一致していた。ASV 200 mg 錠を 1 日 2

回投与する場合は、暴露量を最大化するために食後の投与が推奨された。食事の影響について評価

した AI447015 試験の結果より、低脂肪食摂取時と標準食摂取時の間で明らかな差は認められなかっ

た。AI443111 試験では、高脂肪食後に配合錠を投与した結果、低脂肪食後に投与した場合と比べて

ASV 暴露量が約 61%～65%増加した。暴露量の範囲が広いこと及び過去の E-R 解析の結果に基づき、

この増加に臨床的な意味はないと考えられた。標準食後の暴露量は、高脂肪食後の暴露量と低脂肪

食後の暴露量の中間にあたると予想されるため、DCV/ASV/BCV FDC は食事の種類に依らず投与可

能である。

3.3.1.3 BCV 及び BMS-794712

AI443111 試験では、DCV/ASV/BCV FDC として投与された BCV 及び BMS-794712 の暴露量に及ぼ

す高脂肪食及び低脂肪食の食事の影響を、空腹時投与との比較により評価した。

高脂肪食後又は低脂肪食後に DCV/ASV/BCV FDC を投与した場合、BCV 暴露量に対する臨床的に意

味のある影響は認められなかった。DCV/ASV/BCV FDC として投与された BCV に関するこれらの結

果は、単味錠として投与された BCV の暴露量に高脂肪食が及ぼす影響と同様であった。

DCV/ASV/BCV FDC として BCV は ASV と併用され、また、ASV は食後に投与すべきであることか

ら、ASV の制限事項は BCV にも適用される。

全体として、これらの結果は食後に DCV/ASV/BCV FDC を投与することを支持するものである。

3.3.2 薬物相互作用－単味錠又は DCV/ASV/BCV FDC として投与された DCV、ASV 及び

BCV の薬物動態に併用薬が及ぼす影響

DCV 及び ASV に関して追加された薬物相互作用及び BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC の薬物相互作用

データを示す。


211

3.3.2.1 DCV

DCV を被相互作用薬とする薬物相互作用には、主に CYP3A4 代謝や P-gp を介した排出の阻害又は

誘導が関与していることが示唆された。シクロスポリンとの相互作用で DCV の AUC の増加は約

40%であり、CYP3A を阻害することなく P-gp を阻害する薬物は、DCV 暴露量を著しく変化させる

可能性が低いと考えられる（AI444065 試験）。

ドルテグラビルと DCV との薬物相互作用試験（AI444273 試験）の結果を検討し、ドルテグラビル

と DCV との薬物相互作用の可能性、及びこれらの薬物を併用した場合の安全性と忍容性を評価した

（2.1.2 項参照）。ドルテグラビルは in vitro で、CYP アイソザイム及び P-gp に対してほとんど又は

全く直接阻害作用を示さず、CYP3A4 を誘導しない。ドルテグラビルは、OCT2 及び MATE1 の阻害

薬である 8。DCV は、CYP3A4、P-gp、OCT1 及びその他の肝取り込みトランスポーターの基質であ

る。ドルテグラビルと併用した場合、DCV単独投与の場合と比較して、DCVの血漿中暴露量は意味

のある影響を受けなかった。これらの結果は、ドルテグラビルが薬物相互作用を引き起こす可能性

は低く、ドルテグラビルが DCV に影響を及ぼすとは考えられないという現在の理解と整合している。

AI444064試験では定常状態のDCVがメサドン（パート 1）及びブプレノルフィン（パート 2）の PK

に及ぼす影響を評価した（2.1.1 項参照）。本試験のパート 1 の結果は、すでに報告済みである

（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2）。ブプレノルフィン／ナロキソンを併

用投与したときの DCV の PK は、健康被験者を対象に DCV 60 mg を反復投与した試験において認め

られた暴露量の範囲内であった。また、Clinical Opiate Withdrawal Scale、Subjective Opiate Withdrawal

Scale 及び Objective Opiate Withdrawal Scale による評価の通り DCV 及びブプレノルフィン／ナロキソ

ンの併用投与によるアヘン離脱症状は認められず、Opiate Overdose Assessment による評価の通り

DCV 及びブプレノルフィン／ナロキソンの併用投与によるアヘン毒性も認められられなかった。以

上より、ブプレノルフィン／ナロキソンを DCV と併用投与する際の投与量の事前の変更は不要と考

えられる。

DCV/ASV/BCV 療法における DCV の用量に関する制限事項については、3.3.3.4 項に示す。

3.3.2.2 ASV

メサドン（パート1）及びブプレノルフィン（パート2）の薬物動態にASVが及ぼす影響について、

2 パートからなる薬物相互作用試験（AI447038 試験）において検討した（2.2.1 項参照）。本試験の

パート 1 の結果は、報告済みである（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。

ASV は、主に CYP3A4 及び P-gp を介して代謝あるいは排泄され、ブプレノルフィン、ノルブプレノ

ルフィン及びナロキソンは CYP3A4 及び P-gp のいずれも阻害しないため、ブプレノルフィン／ナロ

キソンにより ASV の薬物動態が変化するとは予想されなかった。一定用量のブプレノルフィン／ナ

ロキソン投与を受けている被験者で、ASV 100 mg を 1 日 2 回軟カプセルとして投与した場合の ASV

の PKパラメータは、ヒストリカルデータの値及び本試験のパート 1 で観察された値の範囲内であっ


212

た。健康な成人被験者を対象に ASV 100 mg を 1 日 2 回軟カプセルとして 10 日間投与後の定常状態

についての統合解析データによると、Cmax、AUC(TAU)及び C12 は、それぞれ 128 ng/mL

（%CV=99）、504 ng•h/mL（%CV=58）及び 9.48 ng/mL（%CV=41）であり、特に AUC(TAU)及び

C12 が AI447038 試験で得られた値より数値的に低かった（Table 2.2.1.2-1）。AI447038 試験の Cmax

の幾何平均値は、統合解析データよりも約 50%低かったが、本試験（%CV=86）及びヒストリカル

データ（%CV=99）では ASV の薬物動態のばらつきが大きかったことから、この差は慎重に解釈す

る必要がある。さらに、本試験で得られた Cmax 値は、概して複数の試験で 100 mg の軟カプセルに

より得られた値の範囲内であった（統合解析での Cmax の範囲は 25.6～950 ng/mL であった）。これ

らの結果から、定常状態でのブプレノルフィン 8～24 mg／ナロキソン 2～6 mg の 1 日 1 回投与が

ASV 100 mg の 1 日 2 回投与の薬物動態に意味のある影響を及ぼさなかったことが示唆された。

以上より、ブプレノルフィン／ナロキソンと併用投与する際の ASV の用量変更は不要であると考え

られる。

3.3.2.3 BCV 及び BMS-794712

BCV は、CYP3A に作用する薬剤の影響を強く受ける ASV と併用投与されるため、CYP3A 阻害薬又

は誘導薬とDCV/ASV/BCV FDCの併用を検討した試験は実施していない。Figure 3.3.2.3-1及び Figure

3.3.2.3-2 は、それぞれ BCV 及び BMS-794712 の Cmax と AUC に対する併用薬の影響を示す。


213

Figure 3.3.2.3-1: AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%信頼区間のフォレストプロット－

併用薬が BCV の薬物動態に及ぼす影響（対数スケール）

PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreddi3-v01.ssc Studies included: AI443001, AI443007, AI447116, AI443014 and AI443012 # The effects of DCV + ASV on BCV were evaluated through comparison of (DCV + ASV + BCV) vs. (BCV + pegIFNa/RBV) at BCV 75 mg or 150 mg The comparison of DCV + ASV + BCV vs. BCV + pegIFNa/RBV was in HCV patients. All other comparisons were evaluated on Healthy Volunteer population Famotidine (SD) refers to the results from Study AI443001. Famotidine (MD) refers to the results from Study AI443007.

GMR of AUC

0.3 0.8 1.8 5 10 20

famotidine (SD)

ritonavir

famotidine (MD)

(DCV + ASV)-150 mg #

(DCV + ASV)-75 mg #

escitalopram

sertraline

GMR of CMAX

0.3 0.8 1.8 5 10 20


214

Figure 3.3.2.3-2: AUC 及び Cmax の幾何平均値比及び 90%信頼区間のフォレストプロット－

併用薬が BMS-794712 の薬物動態に及ぼす影響（対数スケール）

PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreddi4-v01.ssc Studies included: AI443001, AI443007, AI447116, AI443014 and AI443012 # The effects of DCV + ASV on BCV were evaluated through comparison of (DCV + ASV + BCV) vs. (BCV + pegIFNa/RBV) at BCV 75 mg or 150 mg The comparison of DCV + ASV + BCV vs. BCV + pegIFNa/RBV was in HCV patients. All other comparisons were evaluated on Healthy Volunteer population Famotidine (SD) refers to the results from Study AI443001. Famotidine (MD) refers to the results from Study AI443007.

BCV は、P-gp、BCRP 及び CYP3A4 の基質であるが、OATP1B1 及び OATP1B3 の基質ではない。し

たがって、BCV が P-gp、BCRP 又は CYP3A4 の阻害薬又は誘導薬と併用される場合、薬物相互作用

の可能性がある。In vivo での BCV の CYP3A4 及び P-gp を介した薬物相互作用の可能性について、

強力な CYP3A 及び P-gp の阻害薬であるリトナビルと BCV との併用による影響を AI443001 試験で

検討した。また、AI443007 試験でファモチジンの影響を検討することにより、BCV のバイオアベイ

ラビリティに及ぼす pH の影響を評価した。

リトナビル併用により BCV の Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)及び C12 がそれぞれ約 2 倍、7 倍、12 倍

及び 5 倍に増加した。またリトナビルは、BMS-794712 の生成を阻害し、Cmax、AUC(0-T)及び C12

をそれぞれ約 95%、90%及び 98%低下させた。BMS-794712 の AUC(0-T)の低下の程度（10 分の 1）

は、BCV の AUC(0-T)及び AUC(INF)の増加の程度（それぞれ 7 倍及び 12 倍）に近かった。このこ

GMR of AUC

0.03 0.1 0.5 1 2 4

famotidine (SD)

ritonavir

famotidine (MD)

(DCV + ASV)-150 mg #

(DCV + ASV)-75 mg #

escitalopram

sertraline

GMR of CMAX

0.03 0.1 0.5 1 2 4


215

とから、リトナビル併用時の BCV 暴露量の増加は主に CYP3A4 を介した BMS-794712 生成の阻害に

よることが示唆された。これらの結果から、BCV では、CYP3A4 を介した臨床上問題となる薬物相

互作用のリスクが高いと考えられる。

AI443001試験において、ファモチジンは、BCVのCmax（13%）、AUC(INF)（16%）、C12（26%）

及び C24（16%）をわずかに増加させることが分かった。Cmax 及び C24 の 90%信頼区間は 1 を含

み、AUC(INF)の下限は 1.01 であった。ファモチジンは、BMS-794712 の血漿中暴露量に影響を及ぼ

さず、90%信頼区間は完全に又はほぼ完全に 0.8～1.25 の範囲内に収まった。ファモチジンの影響は、

AI443007 試験においても評価した。本試験では、ファモチジンにより BCV の暴露量の調整済みの

幾何平均値が低下し、Cmax は 8%、AUC は 11%の低下を示した。ファモチジンは、BMS-794712 の

Cmax に影響を及ぼさなかったが、ファモチジンは BMS-794712 の AUC の調整済みの幾何平均値を

10%低下させた［90%信頼区間（0.829～0.971）］。全体として、BCV 単剤投与時と比較して、ファ

モチジン併用時に臨床上問題となる BCV 又は BMS-791712 の暴露量の変化は認められなかった。

DCV 及び ASV が BCV に及ぼす影響、並びにその逆の影響を検討するための薬物相互作用試験は実

施していないが、これらの影響は AI443012 試験及び AI443014 試験で検討された。DCV は、in vitro

で CYP3A4 を誘導及び阻害し、P-gp、OATP1B1/1B3、及び BCRP を阻害する。In vivo では、DCV は

見かけ上 P-gp 阻害によりジゴキシン濃度を増加させ、見かけ上 OATP/BCRP 阻害によりロスバスタ

チン濃度を増加させたが、CYP3A プローブ基質ミダゾラムには意味のある影響を及ぼさなかった。

FDA のガイダンスに概説されている in vitro のモデルに基づく分析から、ASV は CYP3A を誘導する

が、CYP1A2 及び CYP2B6 を誘導も阻害もせず、CYP2C8 を阻害しないと考えられた。ASV は、in

vitro で OATP1B1 及び OATP1B3 トランスポーターを阻害したが、BCRP 及び MRP2 の阻害作用は非

常に弱かった。ASV の薬物相互作用試験では、ASV は CYP3A の弱い誘導薬、P-gp の阻害薬、

CYP2D6 の中程度の阻害薬であり、OATP を介した肝取り込みの阻害は弱く、感受性の高い CYP3A4

及び OATP1B1 の基質であることが示された。なお、OATP2B1 を介した肝取り込みの寄与は小さい

ことが示唆されている。

DCV 及び ASV は、BCV 及び BMS-794712 の血漿中薬物動態に意味のある影響を及ぼさなかった

（Table 3.3.2.3-1 及び Table 3.3.2.3-2）。In vivo で DCV 及び ASV は P-gp を阻害し、DCV は BCRP を

阻害することが示唆されたが、DCV 及び ASV 併用により BCV 暴露量は増加しなかったことから、

BCV が感受性の高い P-gp/BCRP 基質でないことが示唆される。BCV 150 mg を DCV 及び ASV と併

用すると、BCV 及び BMS-794712 の暴露量がわずかに減少したが、これらの結果は臨床的に意味が

あるものと判断されなかった（Table 3.3.2.3-1 及び Table 3.3.2.3-2）。わずかに認められたこの差は、

複数要因［対照群の被験者数が少ないこと（N=9）、ASV による CYP3A4 誘導の可能性、及び BCV

の自己誘導の可能性］によると考えられる。BCV を DCV 及び ASV と併用する際に、用量変更を行

う必要性は示されなかった。


216

Table 3.3.2.3-1: BCV の薬物動態パラメータに対する DCV と ASV の併用の影響－調整済み幾何平均値比及び 90%信頼区間

Comparison BCV Dose Cmax 90%CI AUC 90%CI Cmin/C12 90%CI

DCV+ASV+BCV vs. BCV+pegIFNa/RBV 75 mg 0.996 (0.791, 1.254) 0.963 (0.731, 1.267) 1.022 (0.626, 1.670)


Source: APPENDIX 9 and APPENDIX 10 Note: Included studies AI443012 (BCV + pegIFNa/RBV group: AI443012 [Treatment A on Week 12]) and AI443014(DCV + ASV + BCV: AI443014 [Group 1 and 2 on Day 14])

Table 3.3.2.3-2: BCV 投与後の BMS-794712 の薬物動態パラメータに対する DCV と ASV の併用の影響－調整済み幾何平均値比

及び 90%信頼区間

Comparison BCV Dose Cmax 90%CI AUC 90%CI Cmin/C12 90%CI



Source: APPENDIX 11 and APPENDIX 12 Note: Included studies AI443012 (BCV + pegIFNa/RBV group: AI443012 [Treatment A on Week 12]) and AI443014 (DCV + ASV + BCV: AI443014 [Group 1 and 2 on Day 14


217

BCV は DCV/ASV/BCV FDC として ASV と併用されるため、ASV の制限事項は BCV にも同様に適

用される。したがって、ASV の薬物動態を著しく変化させるケトコナゾールやリファンピシンとい

った薬剤との併用による BCV の PK へ及ぼす影響についてさらなる評価は行っていない。

上記以外の薬剤との併用時における BCV の PK へ及ぼす影響は、セクション 2 に記載し、以下に要

約した。

• セルトラリン、エスシタロプラム、DCV、ASV 及びファモチジンのいずれの投与も、BCV の暴

露量に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。 • リトナビルと併用した場合、BCV を単独投与した場合に比べて、BCV の Cmax、AUC(0-T)及び

AUC(INF)は、それぞれ約 2 倍、7 倍及び 12 倍に増加した。

3.3.3 薬物相互作用－DCV、ASV 及び BCV の単味錠、及び DCV/ASV/BCV FDC の成分とし

ての併用薬の薬物動態への影響

DCV 及び ASV の併用薬の薬物動態に対する影響の個別データに関する新情報をそれぞれ 3.3.3.1 項

及び 3.3.3.2 項に、次に BCV 及び DCV/ASV/BCV FDC が併用薬の薬物動態に及ぼす影響を 3.3.3.3 項

に示す。

3.3.3.1 DCV

ダクラタスビル（反復投与）と相互作用を受けやすい CYP3A の基質であるミダゾラム経口投与との

間に薬物相互作用は認められなかった（AI444008 試験）。DCV は P-gp、OATP1B1、OCT1、及び

BCRPトランスポーターの阻害薬である（DCV/ASV療法の初回申請時資料：DCVモジュール2.6.4）。

したがって、DCV が CYP3A の基質に対して臨床的に意味のある影響を及ぼす可能性は低いが、P-

gp、OATP1B1、OCT1、又は BCRP の基質である薬剤の総暴露量を増加させる可能性があると考え

られた。

ドルテグラビルは HIV 感染の幅広い患者層の治療薬として FDA から認可された HIV インテグラー

ゼ阻害薬である。ドルテグラビルは主に UGT1A1 により代謝されるが、わずかに（10%以下）

CYP3A4 を介して代謝され、P-gp と BCRP の基質である 8。DCV は CYP3A4 に意味のある影響を与

えず、UGT1A1 に臨床的に明らかな影響を与えない。ドルテグラビルと DCV の併用により、ドルテ

グラビル単独投与時と比べ、ドルテグラビルの AUC(0-τ)、Cmax 及び Cτをそれぞれ約 33%、29%

及び 45%増加した。

DCV の投与は P-gp 又は BCRP の基質である薬剤の総暴露量を増加させる可能性があり、これは

AI444273 試験で観察されたドルテグラビルの血漿中暴露量への影響と一致していた。

DCV のドルテグラビル血漿中暴露量に対する影響が臨床的に意味のある可能性は低い。同程度又は

より大きなドルテグラビル暴露量の増加がアタザナビル（ATV）又はアタザナビル/リトナビル


218

（ATV/RTV）との併用で観察されているが、用量変更は推奨されていない。ドルテグラビルの添付

文書によると、ATV は AUC、Cmax、及び Cτをそれぞれ 91%、50%、及び 180%増加させ、

ATV/RTV はそれぞれ 62%、33%、及び 121%増加させた 8。

ブプレノルフィン及び主要代謝物であるノルブプレノルフィンの濃度は、DCV と 8 日間の併用投与

後に増加したが（AI444064 試験）、暴露量増加はプロトコールで規定した範囲内であり、定常状態

の DCV はブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼ

さないと考えられた。臨床的な意味はないと考えられるものの、ブプレノルフィン及びノルブプレ

ノルフィンの暴露量増加が認められた理由として、以下のことが考えられる。ブプレノルフィン舌

下錠のバイオアベイラビリティは低く（約 15%～30%）、残っている錠剤を飲み込んでもほとんど

の体内吸収は舌下より生じ、ブプレノルフィンは消化管での利用率が非常に低い。しかしながら、

DCV と併用することで、P-gp の阻害を介してブプレノルフィンの消化管吸収が増加する可能性があ

り、本試験で観察されたように、ブプレノルフィンのバイオアベイラビリティと血漿中濃度の増加

に伴い、主代謝物であるノルブプレノルフィンも増加すると考えられる。また、ブプレノルフィン

は主として N-脱アルキル化を介し、CYP3A4 で代謝される。しかし、in vivo で DCV が CYP3A の阻

害をすることは示されておらず、またノルブプレノルフィンの暴露量はブプレノルフィンの暴露量

と比較して増加していることから、CYP3A4 の阻害の可能性は低いことが示唆される。その他の仮

説として、DCV による UGT1A1 の阻害に起因する可能性が考えらえた。ブプレノルフィンもノルブ

プレノルフィンも UGT1A1 を介しグルクロン酸抱合し、DCV は in vitro で UGT1A1 の弱い阻害作用

を示すことから、ブルレノルフィンとノルブプレノルフィンの血漿中濃度の若干の増加をもたらす

可能性がある。しかし、DCV は UGT1A1 の基質であるエチニルエストラジオールの薬物動態に変化

を与えず（AI444020 試験）、臨床試験において DCV の暴露量とビリルビン変化との関連は認めら

れなかった。したがって、ブルレノルフィンとノルブプレノルフィンの血漿中濃度の変化は

UGT1A1 阻害による可能性は低いと考えられた。以上より、ブルレノルフィンとノルブプレノルフ

ィンの暴露量増加の原因として、バイオアベイラビリティの変化に起因する可能性が高いと考えら

れる。しかしながら、暴露量増加の原因にかかわらず、DCV 併用による影響はプロトコールで規定

した範囲内であり、DCV の併用投与はブプレノルフィン及びドルテグラビルの暴露量に臨床的に意

味のある影響を及ぼさないと考えられた。

3.3.3.2 ASV

ブプレノルフィンは CYP3A4 を介し肝臓で活性代謝物ノルブプレノルフィンに代謝され、糞便中に

排泄される。ASV は CYP3A4 の誘導薬であることから、ブプレノルフィンとの併用投与による薬物

相互作用の可能性が示唆されるが、ASV 軟カプセル 100 mg 1 日 2 回と一定用量のブプレノルフィン

／ナロキソン 8/2～24/6 mg 1 日 1 回の併用投与は、ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの

薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。ブプレノルフィンの投与量で標準化したブ

プレノルフィン／ナロキソン単独投与に対する ASV とブプレノルフィン／ナロキソン併用投与にお


219

ける Cmax 及び AUC(TAU)の調整済み幾何平均値比（90%信頼区間）は、0.847（0.711, 1.009）及び

0.972（0.725, 1.304）であり、事前に規定した範囲である 0.5～2.00 内に含まれた。同様の結果がブプ

レノルフィンの活性代謝物であるノルブプレノルフィンでも得られた。また、ASV とブプレノルフ

ィン／ナロキソンの併用投与は臨床的に意味のある薬力学的変化をもたらさなかった。

以上より、ASV の併用投与はブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの暴露に臨床的に意味の

ある影響を及ぼさないと考えられた。

3.3.3.3 BCV 及び BMS-794712

In vitro において、BCV 及び BMS-794712 は CYP34A の可逆的かつ時間依存的な阻害薬であるが、非

可逆的阻害もしくは作用機序に基づいた不活性化によるものではない。BCV はまた、CYP2C8 のわ

ずかな可逆的阻害を示す。ヒト肝細胞での誘導データの解析より、BCV 及び BMS-794712 は

CYP1A2 又は CYP2B6 の誘導薬ではないと考えられたが、CYP3A4 を誘導することが予測された。

ミダゾラム（CYP3A4 基質）と BCV を反復投与した健康被験者で、ミダゾラムの暴露量が減少し、

BCV の CYP3A4 誘導が薬物相互作用試験において確認された。BCV は 150mg 及び 300mg 1 日 2 回

の投与で、ミダゾラムの暴露量を減少させ（44%～50%）、ミダゾラムの主代謝物である 1’-ヒドロ

キシミダゾラムの暴露量を増加させた（10%～22%）。1’-ヒドロキシミダゾラムの代謝比は BCV の

併用投与で増加し、BCV が CYP3A4 を誘導するという解釈が裏付けられた。

BCV の DCV 及び ASV に対する薬物相互作用を検討する試験は実施していないが、AI447011 試験と

AI443014 試験の 2 試験において、DCV 及び ASV の暴露量を比較検討した。DCV 消失の大部分は

CYP3A4 を介した代謝であり、DCV は P-gp の基質である（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV

モジュール 2.7.2）。ASV は主として CYP3A4 を介して代謝され、また、P-gp 及び OATP1B1 の基質

である（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：ASV モジュール 2.7.2）。これらのデータは、DCV、

ASV 及び BCV 間に薬物動態的相互作用が起こりうることを示唆している。Table 3.3.3.3-1 に示した

ように、BCV の併用、非併用投与時で、DCV と ASV の定常状態の暴露量に重なりが認められた。

BCV と併用投与した時の ASV の暴露量にはわずかな減少傾向が認められるが、被験者間のばらつ

きが大きいこと、これまでに観察された有効性データから、平均暴露量のわずかな違いは、臨床的

に意味がないと考えられる。

以上より、DCV 及び ASV の併用投与は BCV の暴露量に臨床的に意味のある影響を及ぼさないと考

えられた。


220

Table 3.3.3.3-1: BCV の DCV 及び ASV の薬物動態パラメータに対する影響 – 調整済み幾

何学平均値比及び 90%信頼区間

Comparison Analyte Cmax 90%CI AUC 90%CI Cmin 90%CI

DCV+ASV+BCVa vs. DCV+ASVb

DCV 1.136 (0.921, 1.401) 0.960 (0.756, 1.220) 0.710 (0.470, 1.072)

ASV 0.792 (0.447, 1.401) 0.623 (0.387, 1.003) 0.616 (0.342, 1.110) Source: APPENDIX 13 and APPENDIX 14 a DCV + ASV + BCV includes Study AI443014 (Group 1 to 4 on Day 14) b DCV + ASV group includes Study AI447011 (Group A1 on Day 14)

3.3.3.4 DCV/ASV/BCV FDC

Figure 3.3.3.4-1 に DCV/ASV/BCV FDC＋BCV 75 mg の 1 日 2 回投与が、併用薬剤の Cmax 及び AUC

に及ぼす影響を示す。3.2.7 項に記述したとおり、健康被験者と比較して HCV 感染被験者における

BCV の暴露量は、同程度から 2 倍高くなると推測される。よって、HCV 感染被験者の 75 mg 用量で

の暴露量に合わせるため、健康被験者を対象とした全薬物相互作用試験は、DCV/ASV/BCV FDC 及

び 75 mg BCV の追加投与によって実施した。HCV 感染被験者と健康被験者での暴露量の差を最大に

仮定し、併用投与が及ぼす影響を評価した。健康被験者と HCV 感染被験者における BCV の暴露量

の違いの詳細については 3.2.7.3 項に記載されている。


221

Figure 3.3.3.4-1: DCV/ASV/BCV FDC＋BCV 錠の併用薬剤の薬物動態への影響 – AUC 及び

Cmax の幾何平均値比及び 90%信頼区間のフォレストプロット（対数スケー

ル）

PROGRAM SOURCE: /gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rg-pk-foreddi5-v01.ssc Studies included: AI443016, AI443021, AI443108, AI443115, and AI443116. # AUC and Cmax from Low-dose OC were dose normalized before statistical analysis DCV/ASV/BCV 療法の併用薬の薬物動態への影響の可能性はいくつかの薬物相互作用試験で評価さ

れ、配合する 3 剤それぞれの影響については、影響の特性が考慮された。

前述したように、DCV は in vivo で CYP3A プローブであるミダゾラムに臨床的に意味のある影響を

及ぼさず、CYP に起因する薬物相互作用を引き起こす可能性は低い。ASV は CYP2D6 の阻害及び

CYP3A の弱い誘導を除き、in vivo では CYP に起因する薬物相互作用を引き起こす可能性は低いこと

が示唆され、これらの結果は in vitro での知見と一致していた。CYP1A2、CYP2C9、又は CYP2C19

の基質に対しては、臨床的に意味のある ASV の影響は認められなかった。上述のように、BCV と

BMS-794712 は CYP3A 及び CYP2C8 の阻害を介した薬物相互作用を引き起こす可能性を有する。

CYP 及びトランスポーターの基質のカクテル剤による薬物相互作用試験（AI443021 試験）の結果で

は、DCV/ASV/BCV（BCV 75mg の 1 日 2 回投与と併用した場合及び併用しなかった場合）による

GMR of AUC

0.1 0.5 1.5 4 10

ethinyl estradiol

ethinyl estradiol (Low Dose) #

norethindrone

norethindrone (Low Dose)#

caffeine

digoxin

flurbiprofen

metoprolol

midazolam

montelukast

omeprazole

pravastatin

buprenorphine

norbuprenorphine

r-methadone

rosuvastatin

escitalopram

sertraline

GMR of CMAX

0.1 0.5 1.5 4 10


222

CYP1A2、CYP2C8、及び CYP2C9 プローブ基質への臨床的に明らかな影響は観察されなかった。

BCV のミダゾラムへの影響と矛盾なく、DCV/ASV/BCV FDC は弱い～中程度の CYP3A4 誘導作用が

あることが示唆された。このデータは反復投与試験の BCV と ASV の双方で見られた自己誘導と一

致している。DCV/ASV/BCV 療法で観察された CYP3A 誘導レベルは BCV 単独投与時に観察された

もの（～50%の減少）と同様で、DCV、ASV、及び BCV が同時に投与されたとき、相加的、相乗的

な影響は認められなかった。DCV/ASV/BCV は CYP2D6 基質であるメトプロロールの暴露量を増加

させ、この投与法が CYP2D6 の弱い阻害薬（BCV 75 mg の 1 日 2 回投与非併用時 60%、併用時 70%

の AUC増加）であることを示している。ここで、デキストロメトルファンを CYP2D6 のプローブと

して用いた ASV の過去の臨床薬理試験において、ASV は中程度の CYP2D6 の阻害薬として特定さ

れていたが、これらの結果の違いは、異なるプローブ基質を使用していることに関連している可能

性が示唆された。

ASV が CYP2C19 の基質に対して臨床的に意味のある影響を及ぼすことは認められておらず、DCV

と BCV においては CYP2C19 を誘導することを示唆する in vitro のデータはないが、DCV/ASV/BCV

療法では CYP2C19 プローブ基質であるオメプラゾールの暴露量を減少させ、DCV/ASV/BCV FDC が

弱い～中程度の CYP2C19 誘導薬であることが示されている。CYP2C19 の誘導は、BCV によって引

き起こされることが推測できるが、CYP3A4及びCYP2C19は通常同時制御されているため、BCV存

在下での ASV の役割は除外できない 9。カクテル試験における知見は、DCV/ASV/BCV 療法のセル

トラリン及びエスシタロプラムへの影響を検討した SSRI の薬物相互作用試験で確認されている。セ

ルトラリンは CYP3A4 と CYP2C19 を含む代謝により除去され、エスシタロプラムは CYP3A4 のわ

ずかな関与のもと、CYP2C19 優位に代謝される。各 SSRI の暴露量は減少し、DCV/ASV/BCV 療法

によるCYP3A4 とCYP2C19 の誘導が示唆された。経口避妊薬の試験では、高用量経口避妊薬配合と

低用量経口避妊薬配合を比較して、DCV/ASV/BCV 療法（BCV 75mg の 1 日 2 回の追加投与で）によ

る臨床的に意味のある影響はなかった。投与量で補正した解析では、わずかな違い（エチニルエス

トラジオールの Cmax の 9%の増加及び AUC の 15%の減少）が示された。これらの知見は以前の

DCV 及び ASV を用いた AI447039 試験の結果と矛盾せず、DCV/ASV/BCV FDC はエチニルエストラ

ジオールへの意味のある CYP3A4 の誘導をもたらさなかった。DCV/ASV/BCV 療法のノルエチンド

ロンの Cmax 及び AUC に対する影響は、同程度で小さかった（Cmax 21%、AUC 6%の減少）。

ヒト肝ミクロソームでは、BCV は UGT1A1 の阻害薬（IC50 値＝12.6 µM）であった。しかし臨床試

験では、DCV/ASV/BCV FDC を用いた第 3 相試験において、BCV は総ビリルビン値異常の予測因子

として特定されておらず、同様に総ビリルビン値異常は AI443012 試験で認められなかった。全体と

して、総ビリルビン値異常が発現した被験者数は少なく、その原因は多因子によるものと考えられ

る。

これらのデータより、DCV/ASV/BCV 療法の治療期間における治療域の狭い CYP2D6 基質の併用は

避けるべきである。他の CYP2D6 基質については注意して使用されるべきである。オメプラゾール


223

のような CYP2C19 基質との併用については、注意が必要である。DCV/ASV/BCV 療法は R-メサド

ンに意味のある影響を与えなかった。メサドン及びブプレノルフィンは、DCV/ASV/BCV FDC 投与

中に用量変更を必要としないことが示唆された。

ASV は in vitro では P-gp、BCRP、OATP1B1 及び 1B3 の阻害薬であった（DCV/ASV 療法の初回申請

時資料：ASV モジュール 2.7.2）。In vitro の試験において、DCV は P-gp、BCRP、OATP1B1、及び

OATP1B3 を含むトランスポーターの阻害薬であることが示された（DCV/ASV 療法の初回申請時資

料：DCV モジュール 2.7.2）。BCV は in vitro でジゴキシン輸送（Caco-2 細胞において）、P-gp、

BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、NTCP、及び BSEP を阻害するが、MRP2、OAT3、又は

OCT2 を阻害しなかった。BMS-794712 は BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、NTCP、及び BSEP

を阻害し、P-gp、MRP2、OAT3、又は OCT2 を阻害しなかった。BMS-948158 は OATP1B1、

OATP1B3、及び MRP2 を阻害し、NTCP 又は BSEP を阻害しなかった。BCV は P-gp、BCRP、

OATP1B1、OATP1B3、及び NTCP の基質との薬物相互作用が予測された。BSEP 又は MRP2 基質と

の薬物相互作用の可能性は低いが、BCV のグルクロン酸抱合体である BMS-948158 による MRP2 の

阻害による薬物相互作用の可能性は除外できない。これらのデータに基づき、OAT1、OAT3、及び

OCT2 の基質における薬物相互作用は BCV では引き起こされないと考えられた。In vivo では、ジゴ

キシンとロスバスタチンの薬物相互作用試験の結果より、DCV は P-gp、OATP1B1/1B3、及び BCRP

の弱い～中程度の阻害薬として同定され、ASV は弱い P-gp 及び OATP1B1/1B3 阻害薬であると同定

された。BCV の in vitro プロファイル及び DCV 及び ASV の in vivo プロファイルに基づき、P-gp の

基質（ジゴキシン）、OATP 及び BCRP の基質（ロスバスタチン）、及び OATP1B1 の基質（プラバ

スタチン）での、トランスポーターの基質との相互作用の可能性が評価された。

DCV/ASV/BCV 療法（追加の BCV 75mg 併用、非併用）はジゴキシンの AUC を約 20%上昇させた。

これらの結果は DCV 及び ASV では、DCV/ASV/BCV FDC が個々の薬剤と比較し P-gp の阻害に相加

的に影響しないことを示唆しており、過去の薬物相互作用試験結果と一致していた（AI444027 試験

及び AI447021 試験、DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モジュール 2.7.2 及び ASV モジュール

2.7.2）。DCV/ASV/BCV FDC はプラバスタチンの Cmax 及び AUC をそれぞれ 101%及び 68%増加さ

せた。BCV 75mg の 1 日 2 回の追加投与により、プラバスタチンの暴露量への影響がやや大きくなっ

た（Cmax 130%、AUC 81%）。これらの結果は、DCV 及び ASV による OATP 阻害作用に加え、

BCV が OATP の阻害に関与していることを示唆している。DCV/ASV/BCV 療法は、ロスバスタチン

の Cmax 及び AUC をそれぞれ約 9 倍及び 3 倍増加させた。一方で、DCV（60mg 1 日 1 回投与）の

みでは、ロスバスタチンの Cmax 及び AUC はそれぞれ約 2.5 倍及び 1.6 倍増加した。ASV はロスバ

スタチンの暴露量にわずかな影響を有し（AUC の 40%増加）、DCV 及び BCV による OATP 及び

BCRP の相加的又は相乗的な阻害があることが示唆された。ロスバスタチンの Cmax に対する

DCV/ASV/BCV 療法のより大きな影響は、肝臓における OATP への影響と比較し、BCV と DCV に

よる消化管における BCRP へのより強い影響を示唆している。


224

これらのデータより、治療域の狭い P-gp 基質は DCV/ASV/BCV FDC との併用投与に注意を要し、必

要に応じ血中濃度モニタリングを行い、投与量を調節する必要があると考える。プラバスタチン、

シンバスタチン、アトルバスタチンのようなOATPの基質（BCRPの基質でない）である薬剤及び、

ロスバスタチンのような BCRP 及び OATP の基質である薬剤との併用により併用薬の血中濃度が上

昇する可能性があるため、注意すべきである。BSEP 又は MRP2 の阻害薬である薬剤は、

DCV/ASV/BCV 療法との併用により、BSEP 及び MRP2 の阻害が重なることで、胆汁排泄が抑制され

る可能性がある。

3.4 各試験の薬物動態パラメータの解析

DCV、ASV 及び BCV の薬物動態パラメータは、異なる剤形を健康被験者に単回及び反復投与した

ときの臨床薬理試験を統合して解析した。

3.4.1 健康被験者における薬物動態

3.4.1.1 DCV

健康被験者に DCV、ASV 及び BCV を併用投与した際の DCV の薬物動態は、DCV の第 2/3 相用錠

剤を 60 mg まで及び単味錠 30 mg をそれぞれ単回投与したとき、並びにプロトタイプ及び検討用

DCV/ASV/BCV FDC を単回投与したときの薬物動態に基づいて評価した。また、健康被験者に DCV

の第 2/3 相用錠剤を 60 mg までの用量で、最長 7 日間反復投与した。健康被験者における DCV の薬

物動態パラメータの要約統計量を用量、剤形及び使用条件別に Table 3.4.1.1-1 に示す。


225

Table 3.4.1.1-1: 健康被験者における DCV の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及び使用条件別）

Formulation Dose Condition

Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

AUC(INF) (ng.h/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

AUC(TAU) (ng h/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)


T-HALF (h) [N] Mean

(SD)

Phase 2/3 Tablet 20 mg Fasted

1 427.59 [12] (23)

3931.92 [11] (24)

- 41.84 [12] (31)

1.00 [12] (1.0, 2.0)

9.26 [11] (0.974)

60 mg Fasted

1 1229.91 [130] (41)

12935.91 [130] (39)

- 163.55 [52] (47)

1.17 [130] (1.0, 6.2)

11.07 [130] (2.438)

5 1548.93 [43] (29)

18540.93 [28] (40)

13203.13 [15] (29)

230.95 [43] (48)

1.00 [43] (1.0, 4.0)

9.91 [43] (2.975)

60 mg Fed

1 935.35 [41] (34)

10851.28 [41] (36)

- 144.54 [41] (45)

2.00 [41] (1.0, 8.0)

13.96 [41] (3.406)

4 963.73 [31] (32)

- 9719.07 [31] (36)

161.60 [31] (49)

2.00 [31] (1.0, 4.0)

-

7 1065.48 [20] (29)

- 10592.31 [20] (34)

176.68 [20] (52)

2.01 [20] (1.0, 4.0)

-

30 mg Single Entity DCV

Tablet

30 mg SD Standard

Meal

1 604 [24] (26)

7303 [24] (34)

- - 3.00 [24] (1.50 - 4.02)

-

Prototype DCV/ASV/BCV

FDC tablet

30 mg SD Standard

Meal

1 582 [23] (28)

7335 [23] (37)

- - 2.15 [23] (1.00 - 6.00)

-

Experimental DCV/ASV/BCV

FDC tablet

30 mg SD Standard

Meal

1 628 [23] (32)

7674 [23] (40)

- - 3.00 [23] (1.00 - 6.00)

-

DCV/ASV/BCV FDC tableta

30 mg BID Standard

Meal

1004.09 [86] (30)

- 7441.25 [86] (30)

- 2.06 [86] (1.0 - 6.0)

-

Source: APPENDIX 15; Daclatasvir Summary of Clinical Pharmacology for DCV/ASV regimen, refer to Table 3.3.1-1; AI443020 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1-1 a Data were from multiple dose treatment of DCV/ASV/BCV FDC tablet plus BCV single agent tablet : AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV

only). Study days varied.


226

3.4.1.2 ASV

健康被験者にDCV、ASV及びBCVを併用投与した際のASVの薬物動態は、ASVの単味錠 200 mg、

並びにプロトタイプ及び検討用配合錠をそれぞれ単回投与したときの薬物動態に基づいて評価した。

また、健康被験者に ASV の単味錠 200 mg 1 日 2 回を最長 10 日間反復投与した。ASV の投与期間は

いずれの用量及び剤形においても 10 日間を越えなかった。健康被験者における ASV の薬物動態パ

ラメータの要約統計量を用量、剤形及び使用条件別に Table 3.4.1.2-1 に示す。


227

Table 3.4.1.2-1: 健康被験者における ASV の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及び使用条件別）

Formulation Dose

Condition Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)


Geo. Mean [N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)


T-HALF (h) [N]

Mean (SD)

Tablet 200 mg SD Fed 1 47.01 [53] (133)

415.04 [51] (74) - - 4.00 [53]

(1.5 - 12.0) 11.18 [51]

(5.6)

Tablet 200 mg BID Fed 10 170.51 [39]

(112) - 747.94 [39] (74)

14.21 [39] (33)

4.00 [39] (2.0 - 6.0 ) -

200 mg Single Entity ASV

Tablet

200 mg SD Standard Meal 1 136 [24]

(83) 810 [24]

(48) - - 4.00 [24] (2.00 - 6.00)

16.5 [24] (4.50)

Prototype DCV/ASV/BCV

FDC tablet


(68) 923 [23]

(46) - - 4.00 [23] (3.00 - 6.00)

18.3 [23] (4.78)

Experimental DCV/ASV/BCV

FDC tablet


(71) 1080 [23]

(45) - - 4.00 [23] (1.50 - 6.00)

19.2 [23] (5.60)

DCV/ASV/BCV FDC tableta

200 mg BID Standard Meal - 351.88 [86]

(74) - 1098.48 [86] (57) - 3.03 [86]

(1.0 - 6.0) -

Source: APPENDIX 16; Asunaprevir Summary of Clinical Pharmacology for DCV/ASV regimen, refer to Table 3.3.1-1; AI443020 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.2-1 Summary of tablet single dose includes studies AI447015, AI447024. Summary of tablet multiple dose includes studies AI447015, AI447020. a Data were from multiple dose treatment of DCV/ASV/BCV FDC tablet plus BCV single agent tablet at steady state : AI443021, AI443115, AI443116, and

AI443110 (HV only). Study days varied. Note: Cmax on Day 1 and AUC(INF) correspond to results from single-dose studies. Steady-state Cmax and AUC(TAU) correspond to results from multiple dose studies. Note: Study day for single dose crossover studies is set to Day 1 after washout periods. Note: Study day for multiple-dose crossover studies is set to actual dosing days.


228

3.4.1.3 BCV 及び BMS-794712

BCV の薬物動態は、BCV の硬カプセルを 900 mg までの用量で、400 mg 錠剤を 800 mg までの用量

で、及び 75 mg 錠剤を 300 mg までの用量で、並びに 75 mg 錠剤のプロトタイプ配合錠、検討用配合

錠及び第 3 相用 DCV/ASV/BCV FDC をそれぞれ単回投与したときの薬物動態に基づいて評価した。

また、健康被験者に硬カプセルを 900 mg 1 日 1 回で最長 14 日間、及び 75 mg 錠剤を 300 mg までの

用量で最長 15 日間反復投与した。他剤を併用していない臨床薬理試験から得られた BCV の薬物動

態データを統合し、解析した。健康被験者における BCV 及び BMS-794712 の薬物動態パラメータの

要約統計量を用量、剤形及び使用条件別にそれぞれ Table 3.4.1.3-1 及び Table 3.4.1.3-2 示す。


229

Table 3.4.1.3-1: 健康被験者における BCV の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及び使用条件別）


Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)

AUC(TAU) (ng•h/mL) Geo. Mean

[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


T-HALF (h) [N]

Mean (SD)

Hard Gel Capsule

10 mg SD Fasted

1 86.77 [6] (22)

904.37 [6] (29)

- 31.00[6] (39)

7.08[6] (59)

3.99[6] (2.5-6.0)

6.03[6] (1.094)

AI443001 30 mg SD Fasted

1 278.25 [6] (14)

2600.37 [6] (26)

- 83.93[6] (31)

18.12[6] (51)

3.46[6] (2.5-4.0)

5.71[6] (0.963)

100 mg SD Fasted

1 993.54 [6] (25)

8172.25 [6] (22)

- 239.61[6] (40)

52.63[6] (49)

2.24[6] (1.5-3.0)

6.24[6] (0.594)

300 mg SD Fasted

1 3916.95 [6] (33)

34446.89 [6] (42)

- 1231.81 [6] (42)

228.59[6] (67)

3.23[6] (1.5-6.0)

5.55[6] (1.029)

600 mg SD Fasted

1 6890.99 [6] (38)

58475.09 [6] (46)

- 1916.38[6] (58)

260.81[6] (81)

3.98[6] (2.5-4.0)

4.47[6] (0.294)

900 mg SD Fasted

1 8749.34 [6] (30)

103591.09 [6] 17)

- 4382.94[6] (20)

1019.22[6] (19)

3.99[6] (2.5-6.0)

4.61[6] (0.639)

100 mg SD Fed

1 1044.34 [5] (30)

11346.29 [5] (18)

- 435.57[5] (11)

100.01[5] (35)

4.00[5] (2.0-6.0)

6.16[5] (0.814)


1 11283.0 [15] (25)

117721.6 [15] (39)

- 4549.0 [15] (43)

900.7 [15] (89)

4.00 [15] (3.0 - 12.0)

4.64 [15] (0.525)

AI443003 10 mg BID Fasted

1 92.7 [6] (28)

- 710.5 [6] (22)

44.4 [6] (19)

- 3.00 [6] (2.0-8.0)

-

14 139.4 [6] (43)

- 1071.8 [6] (45)

60.1 [6] (24)

- 4.01 [6] (2.0-6.0)

9.90 [6] (3.396)

30 mg BID Fasted

1 228.3 [6] (25)

- 1711.3 [6] (16)

107.8 [6] (34)

- 4.50 [6] (3.0-11.9)

-

14 288.1 [4] (32)

- 1967.0 [4] (30)

70.5 [4] (37)

- 2.50 [4] (2.0-4.0)

7.71 [4] (2.287)


230



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


T-HALF (h) [N]

Mean (SD)

100 mg BID

Fasted

1 1272.0 [6] (22)

- 7590.1 [6] (18)

299.2 [6] (36)

2.50 [6] (2.0-6.0)

-

14 947.3 [6] (40)

- 5898.3 [6] (22)

178.2 [6] (49)

- 3.00 [6] (2.0-8.0)

10.63 [6] (3.833)

300 mg BID

Fasted

1 3745.3 [6] (44)

- 25153.8 [6] (33)

1422.1 [6] (35)

- 3.00 [6] (2.0-5.0)

-

14 3379.3 [6] (15)

- 18893.4 [6] (23)

440.9 [6] (49)

- 2.50 [6] (2.0-4.0)

10.90 [6] (2.334)

900 mg QD

Fasted

14 5578.0 [5] (44)

- 38285.4 [5] (45)

124.3 [5] (58)

3.00 [5] (2.0-5.1)

13.08 [5] (8.946)

900 mg QD*

Fasted

14 7758.9 [4] (10)

- 53642.5 [4] (11)

162.8 [4] (42)

3.00 [4] (3.0-5.1)

13.05 [4] (10.330)

400 mg BCV Tablets

800 mg QD

Fasted

1 10935.0 [15] (21)

118302.8 [15] (27)

- 4692.9 [15] (32)

869.9 [15] (68)

4.00 [15] (3.0 - 6.0)

4.65 [15] (0.620)

AI443007 800 mg QD

High-fat Meal

1 11257.4 [16] (13)

108166.5 [16] (25)

- 4244.8 [16] (40)

741.8 [16] (56)

4.00 [16] (1.5 - 8.0)

4.58 [16] (0.502)

75 mg BCV Tablets (AI443109)

150 mg Fasted

1 2258 [8] (32)

17735 [8] (33)

- - - 2.25 [8] (1.73 - 3.00)

5.38 [8] (1.34)


75 mg Standard

Meal

1 1350 [24] (24)

9876 [24] (31)

- - - 3.00 [24] (1.50 - 6.00)

5.21 [24] (0.776)


231



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


T-HALF (h) [N]

Mean (SD)


75 mg Fasted -

Caucasian

1 803 [8] (23)

- 5360 [8] (20)

193 [8] (28)

- 2.00 [8] (1.50 - 3.00)

-

15 796 [8] (33)

- 4458 [8] (26)

88.1 [8] (40)

- 2.00 [8] (1.50 - 3.00)

5.67 [8] (1.48)

150 mg Fasted-

Caucasian

1 1826 [8] (40)

- 11083 [8] (49)

287 [8] (69)

- 2.00 [8] (1.50 - 3.00)

-

15 1587 [7] (36)

- 8437 [7] (53)

125 [7] (96)

- 1.50 [7] (1.50 - 3.00)

5.46 [7] (0.773)

300 mg Fasted-

Caucasian

1 4330 [8] (23)

- 24872 [8] (27)

733 [8] (54)

- 2.00 [8] (1.50 - 4.00)

-

15 3380 [8] (27)

- 15544 [8] (20)

203 [8] (55)

- 2.00 [8] (1.50 - 3.00)

6.42 [8] (2.86)

75 mg Fasted - Japanese

1 1016 [8] (28)

- 6698 [8] (29)

218 [8] (38)

- 3.00 [8] (2.00 - 4.00)

-

15 1073 [7] (26)

- 5753 [7] (20)

101 [7] (34)

- 2.00 [7] (1.02 - 3.00)

4.64 [7] (0.966)

150 mg Fasted-

Japanese

1 2450 [8] (19)

- 15519 [8] (29)

601 [8] (67)

- 1.75 [8] (1.50 - 5.00)

-

15 2082 [8] (29)

- 11158 [8] (39)

194 [8] (100)

- 1.50 [8] (1.00 - 4.00)

5.13 [8] (0.753)


232



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


T-HALF (h) [N]

Mean (SD)

300 mg Fasted-

Japanese

1 5652 [8] (23)

- 36654 [8] (19)

1216 [8] (26)

- 3.00 [8] (2.00 - 5.00)

-

15 4370 [8] (18)

- 21104 [8] (19)

262 [8] (49)

- 1.50 [8] (1.00 - 3.00)

3.53 [8] (0.655)

Prototype DCV/ASV/BCV FDC

75 mg Standard

Meal

1 1311 [23] (30)

9866 [23] (29)

- - - 4.00 [23] (2.00 - 6.00)

5.58 [23] (1.74)

Experimental DCV/ASV/BCV FDC

75 mg Standard

Meal

1 1375 [23] (27)

9494 [23] (30)

- - - 3.00 [23] (2.00 - 6.00)

5.34 [23] (1.42)

DCV/ASV/BCV FDC (AI443111)

75 mg Fasted

1 1383 [23] (28)

9914 [23] (42)

- - - 3.00 [23] (1.50 - 4.03)

4.98 [23] (1.49)

75 mg High-Fat

Meal

1 1750 [24] (36)

11071 [24] (37)

- - - 3.00 [24] (1.00 - 8.00)

4.92 [24] (1.07)

75 mg Light Meal

1 1579 [23] (24)

10464 [23] (38)

- - - 3.02 [23] (1.50 - 4.00)

4.89 [23] (1.38)

DCV/ASV/BCV FDC tablet + 75 mg BCV tableta

150 mg BID

Standard Meal

2865.41 [86] (32)

- 14771.50 [86] (33)

- - 3.00 [86] (1.0 -6.0)

-

Source: APPENDIX 17; AI443001 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1A and Table 9.2.1B; AI443003 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1A; Clinical Study Report AI443006, refer to Table 9.2.2-1 and Table 9.2.2-2; Clinical Study Report AI443007, refer to Table 9.2.1; Clinical Study Report AI443020, refer to Table 9.2.3-1; Clinical Study Report AI443109, refer to Table 9.2.1-1; Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.3-1 a FDC+BCV tablet: Multiple dose studies with standard meal: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). *Note: BCV PK exposures for BMS 900 mg QD are summarized without Subject AI443003-2-31


233

Table 3.4.1.3-2: 健康被験者における BMS-794712 の薬物動態パラメータの要約統計量（剤形別及び使用条件別）


Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)


T-HALF (h) [N] Mean (SD)

MR Geo. Mean

[N] (%CV)

Hard Gel Capsule

10 mg SD Fasted

1 14.00[6] (28)

208.03[6] (33)

- 7.82[6] (37)

2.81[6] (50)

6.08[6] (2.5-8.0)

7.29[6] (2.080)

0.230[6] (14)


1 47.40[6] (23)

596.65[6] (31)

- 22.27[6] (38)

6.70[6] (46)

3.99[6] (4.0-6.0)

6.93[6] (1.207)

0.229[6] (22)

100 mg SD Fasted

1 186.87[6] (36)

1978.70[6] (41)

- 66.29[6] (57)

19.50[6] (68)

4.00[6] (2.5-6.0)

6.82[6] (0.492)

0.242[6] (20)

300 mg SD Fasted

1 750.55[6] (29)

8532.64[6] (37)

- 349.53[6] (39)

87.38[6] (54)

4.48[6] (2.5-6.0)

6.54[6] (1.080)

0.248[6] (15)

600 mg SD Fasted

1 1385.87[6] (39)

14489.63[6] (46)

- 539.61[6] (53)

126.04[6] (83)

3.98[6] (2.5-6.0)

5.22[6] (0.227)

0.248[6] (17)

900 mg SD Fasted

1 2141.95[6] (42)

27948.88[6] (28)

- 1235.53[6] (22)

384.55[6] (28)

4.00[6] (4.0-10.0)

5.02[6] (0.760)

0.270[6] (12)

100 mg SD Fed

1 157.66[5] (26)

2368.83[5] (12)

106.07[5] (14)

32.95[5] (19)

5.95[5] (2.5-10.0)

7.23[5] (0.998)

0.209[5] (13)


1 2408.8[15] (22)

30070.4[15] (31)

1286.5[15] (32)

326.5[15] (67)

6.00[15] (3.0 - 12.0)

5.17[15] (0.629)

0.3[15] (15)

AI443003 10 mg BID Fasted

1 13.7 [6] (25)

- 114.5 [6] (25)

10.2 [6] (26)

- 6.00 [6] (4.0-12.0)

0.16 [6] (20)

14 26.2 [6] (42)

- 233.9 [6] (52)

16.4 [6] (41)

- 5.97 [6] (4.0-6.0)

10.54 [6] (2.603)

0.22 [6] (20)


234



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)



MR Geo. Mean

[N] (%CV)

30 mg BID Fasted

1 32.8 [6] (25)

- 251.1 [6] (23)

22.1 [6] (22)

- 6.50 [6] (4.0-11.9)

0.15 [6] (15)

14 50.9 [4] (42)

- 411.6 [4] (37)

18.5 [4] (34)

- 3.50 [4] (3.0-5.0)

7.88 [4] (1.347)

0.21 [4] (20)

100 mg BID

Fasted

1 197.0 [6] (24)

- 1409.1 [6] (23)

84.0 [6] (25)

- 4.01 [6] (4.0-6.0)

0.19 [6] (11)

14 204.0 [6] (41)

- 1543.8 [6] (28)

59.9 [6] (25)

- 3.50 [6] (0.5-5.0)

10.59 [6] (2.483)

0.27 [6] (10)

300 mg BID

Fasted

1 676.9 [6] (38)

- 5047.6 [6] (32)

358.2 [6] (22)

- 3.00 [6] (2.0-11.9)

0.21 [6] (19)

14 873.9 [6] (20)

- 5505.2 [6] (26)

169.2 [6] (44)

- 3.00 [6] (3.0-5.0)

10.50 [6] (2.091)

0.30 [6] (15)

900 mg QD

Fasted

14 1214.5 [5] (49)

- 9484.9 [5] (46)

- 51.3 [5] (50)

4.00 [5] (3.0-5.1)

10.68 [5] (7.216)

0.25 [5] (12)

900 mg QD

Fasted *

14 1780.4 [4] (17)

- 13874.9 [4] (4)

- 71.3 [4] (24)

4.00 [4] (3.0-5.1)

11.47 [4] (8.081)

0.26 [4] (9)

400 mg BCV Tablets AI443007

800 mg SD Fasted

1 2399.1 [15] (23)

30256.9 [15] (30)

- 1332.6[15] (32)

301.5[15] (56)

6.00[15] (4.0 - 8.0)

5.14 [15] (0.702)

0.3 [15] (12)

800 mg SD High-fat

Meal

1 2732.8 [16] (24)

29220. 0[16] (28)

- 1266.9[16] (39)

273.9[16] (51)

5.00 [16] (2.0 - 8.0)

5.15[16] (0.518)

0.3[16] (14)


235



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)



MR Geo. Mean

[N] (%CV)


150 mg SD Fasted

1 374 [8] (28)

3850 [8] (20)

- - - 3.50 [8] (2.15 - 6.00)

6.56 [8] (1.37)

0.222 [8] (17)


75 mg SD Standard

Meal

1 223 [24] (29)

2209 [24] (30)

- - - 4.00 [24] (2.00 - 8.00)

6.49 [24] (1.26)

-


75 mg BID Fasted -

Caucasian

1 132 [8] (29)

- 1045 [8] (22)

58.7 [8] (27)

- 4.00 [8] (3.00 - 5.00)

-

15 184 [8] (24)

- 1225 [8] (24)

36.1 [8] (31)

- 3.00 [8] (2.00 - 4.00)

7.38 [8] (1.18)

150 mg BID

Fasted- Caucasian

1 351 [8] (42)

- 2385 [8] (41)

89.2 [8] (59)

- 3.00 [8] (3.00 - 4.00)

-

15 374 [7] (39)

- 2337 [7] (48)

51.4 [7] (80)

- 3.00 [7] (2.00 - 4.03)

6.26 [7] (1.85)

300 mg BID

Fasted- Caucasian

1 778 [8] (18)

- 5301 [8] (22)

222 [8] (45)

- 2.50 [8] (1.50 - 5.00)

-

15 782 [8] (23)

- 4175 [8] (23)

83.4 [8] (49)

- 3.00 [8] (2.00 - 3.00)

6.18 [8] (1.35)


236



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)



MR Geo. Mean

[N] (%CV)


75 mg BID Fasted - Japanese

1 194 [8] (30)

- 1427 [8] (26)

71.4 [8] (23)

- 4.00 [8] (3.00 - 6.00)

- 0.218 [8] (17)

15 248 [7] (24)

- 1609 [7] (19)

43.4 [7] (27)

- 3.00 [7] (1.50 - 4.00)

5.68 [7] (0.671)

0.286 [7] (9)

150 mg BID

Fasted- Japanese

1 449 [8] (33)

- 3310 [8] (30)

184 [8] (57)

- 4.00 [8] (3.00 - 5.00)

- 0.218 [8] (24)

15 494 [8] (37)

- 3184 [8] (42)

84.5 [8] (76)

- 2.50 [8] (1.50 - 4.00)

6.27 [8] (0.988)

0.292 [8] (15)

300 mg BID

Fasted- Japanese

1 1207 [8] (21)

- 8690 [8] (19)

419 [8] (23)

- 4.00 [8] (2.00 - 5.00)

- 0.242 [8] (6)

15 1106 [8] (21)

- 6129 [8] (22)

118 [8] (42)

- 2.50 [8] (2.00 - 3.00)

4.61 [8] (0.518)

0.297 [8] (8)

Prototype DCV/ASV/BCV FDC

75 mg SD Standard

Meal

1 212 [23] (30)

2168 [23] (28)

- - - 4.00 [23] (3.00 - 6.02)

6.56 [23] (1.42)

-

Experimental DCV/ASV/BCV FDC

75 mg SD Standard

Meal

1 232 [23] (28)

2194 [23] (29)

- - - 4.00 [23] (3.00 - 6.00)

6.26 [23] (1.17)

-


237



Study Day

Cmax (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)


[N] (%CV)


[N] (%CV)

Cmin/C12 (ng/mL)

Geo. Mean [N]

(%CV)

Cmin/C24 (ng/mL)

Geo. Mean [N] (%CV)



MR Geo. Mean

[N] (%CV)

DCV/ASV/BCV FDC (AI443111)

75 mg SD Fasted

1 249 [23] (39)

2228 [23] (34)

- - - 4.00 [23] (2.00 - 6.00)

5.85 [23] (1.40)

0.230 [23] (15)

75 mg SD High-Fat

Meal

1 245 [24] (33)

2227 [24] (34)

- - - 3.03 [24] (2.00 - 8.00)

6.02 [24] (1.10)

0.206 [24] (15)

75 mg SD Light Meal

1 267 [23] (29)

2301 [23] (31)

- - - 4.00 [23] (2.00 - 6.00)

5.86 [23] (1.36)

0.225 [23] (14)

FDC+ BCVa 150 mg BID

Standard Meal

675.72 [86] (35)

- 4005.67 [86] (36)

- - 3.00 [86] (1.5 - 6.0]

- -

Source: APPENDIX 18; AI443001 Clinical Study Report, refer to Table 9.3.1A and Table 9.3.1B; AI443003 Clinical Study Report, refer to Table 9.3.1; AI443006 Clinical Study Report, refer to Table 9.3.2-1 and Table 9.3.2-2; AI443007 Clinical Study Report, refer to Table 9.3.1; AI443020 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.4-1; AI443109 Clinical Study Report, refer to Table 9.3.1-1; AI443111 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.4-1 a FDC+tablet: Multiple dose studies with standard meal: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only).


238

3.4.2 用量比例性

DCV 及び ASV の暴露量の用量比例性に関して、DCV/ASV 療法の初回申請後に新たに追加された情

報はない。

3.4.2.1 DCV

DCV の暴露量の用量比例性は、健康被験者を対象とした 7 試験の統合解析で評価した。統合解析か

ら、単回投与時の DCV の AUC(INF)は用量比例性を示すが、DCV の Cmax の増加は、20～180 mg の

範囲で用量比を下回ることが示唆された。これは、60 mg 及び 180 mg を投与した AI444023 試験で

Cmax の増加が用量比を下回ったことに起因する可能性が高い。60 mg 投与に対して、180 mg 投与時

の AUC(INF)及び Cmax はそれぞれ約 2.9 倍及び 2.5 倍に増加したことから、60 mg を超える用量では

Cmax が用量比を下回る可能性があることが示唆された（DCV/ASV 療法の初回申請時資料：DCV モ

ジュール 2.7.2）。

3.4.2.2 ASV

非日本人健康被験者、日本人及び非日本人 HCV 感染患者を対象とした試験における ASV の暴露量

の用量比例性を評価した。第 2 相試験用錠剤については、特に非日本人 HCV 感染被験者に 200 mg、

1 日 1 回から 600 mg、1 日 2 回までの 4 用量を投与した試験から頑健なデータが得られた。日本人

HCV 感染被験者では 200 mg、1 日 2 回及び 600 mg、1 日 2 回の投与のみ行った。HCV 感染被験者の

薬物動態は、用量比を上回る増加が認められたが、非日本人 HCV 感染被験者における AUC(TAU)

は、4 用量においておおむね用量比例性を示した。日本人 HCV 感染被験者における第 2 相試験用錠

剤の PK データには、少数例ではあるものの 600 mg の 1 日 2 回投与により血漿中暴露量が非常に高

くなった症例が確認された（AI447017 試験）。日本人被験者を対象に検討された用量群が少なかっ

たことから、これらの一部の被験者データが用量比例性に影響を及ぼしたものと考えられた。HCV

感染患者では、CYP3A 活性が低下し、さらに CYP3A 誘導能が低下する可能性があり、健康被験者

で認められた弱い CYP3A 誘導と比較して HCV 感染被験者においては軽減する可能性がある。健康

被験者と比較して、これらの被験者において、より忠実に用量比例性が認められた理由として、プ

レグナンXの受容体の活性の低下が関与していると考えられた（DCV/ASV療法の初回申請時資料：

ASV モジュール 2.7.2）。

3.4.2.3 BCV

健康被験者を対象とした 3 試験（AI443001 試験、AI444003 試験及び AI443006 試験）で、BCV の暴

露量の用量比例性を評価した。

これらの試験から、10～900 mg の用量範囲で単回投与したとき、及び 10～300 mg 1 日 2 回の用量範

囲及び 900 mg 1 日 1 回の用量で反復投与したとき、BCV の暴露量は、ほぼ用量比例性を示すことが

示唆された。AUC(INF)及び AUC(TAU)の用量比例性をそれぞれ Figure 3.4.2.3-1 及び Figure 3.4.2.3-2

に示す。統合解析から、単回投与時の BCV の AUC(INF)及び Cmax は用量比例性を示すことが示唆


239

された。反復投与では、BCV の AUC(TAU)は用量比をわずかに下回った。BCV の暴露量の用量比例

性に対する人種の影響を、AI443006 試験で評価した。全データの評価から、BCV の AUC(TAU)は日

本人及び白人のいずれにおいても用量比例性を示した（Figure 3.4.2.3-3）。日本人又は白人被験者で

の BCV の暴露量の用量比例性の評価から、人種の影響は認められなかった。

Table 3.4.2.3-1: BCV 暴露量の用量比例性評価– 単回及び反復投与

Conditions of Use Dose Range Studies Parameter Slope 90%CI

Drug-in-Capsule/Fasted 10-900 mg AI443001

AUC(INF) 1.056 0.993, 1.119

Cmax 1.055 0.997, 1.113

Drug-in-Capsule/Fasted 10-300 mg BID; 900 mg QD AI443003

AUC(TAU) 0.845 0.751, 0.940

Cmax 0.937 0.836, 1.039

Tablet/Fasted 75-300 mg BID AI443006

AUC(TAU) 0.925 0.788, 1.06

Cmax 1.04 0.900, 1.17

Source: AI443001 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.2; AI443003 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1.1; AI443006 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.3-1

Figure 3.4.2.3-1: BCV AUC(INF)の用量比例性プロット‐単回投与、10-900 mg

Source: AI443001 Clinical Study Report, refer to Figure 9.2.2B Note: The data shown in this figure reflect the BCV capule formulation

log AUC(INF) (ng.h/mL)

6

7

8

9

10

11

12

2.30 3.40 4.61 5.70 6.40 6.80log Dose (mg)


240

Figure 3.4.2.3-2: BCV AUC(TAU)の用量比例性プロット‐投与 14 日目、10-300 mg

Source: AI443003 Clinical Study Report, refer to Figure 9.2.1.1A Note: The data shown in this figure reflect the BCV capule formulation The thin line represents a line with perfect dose-proportionality, ie, a slope of 1.0. Note: One subject was excluded from all PK summaries and analyses. AUC(TAU) = area under the plasma concentration-time curve for 1 dosing interval; PK = pharmacokinetics.

Figure 3.4.2.3-3: BCV AUC(TAU)の用量比例性プロット‐投与 15 又は 16 日目、75-300 mg

Source: AI443006 Clinical Study Report, refer to Figure 9.2.3-6 Note: The data shown in this figure reflect the BCV capule formulation Program Source: /projects/bms212179/stats/primary/prog/figures/rg-pk-dpcmax-dpauc.sas 20 :01:22:50

Dose (mg)

AUC(

TAU)

(ng.

h/m

L)

9 20 30 40 60 80 200 300

500

2000

5000

2000

0 Thick Fitted Regression Line: Ln(AUCTAU)=4.905 + 0.845 Ln(DOSE)


241

3.4.3 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712 の薬物動態における変動

3.4.3.1 被験者内変動

DCV

第 3 相用 DCV/ASV/BCV FDC を低脂肪食及び高脂肪食摂取後、並びに空腹時に単回経口投与した臨

床試験（AI443111 試験）における DCV の Cmax 及び AUC(INF)の被験者内変動を評価した。DCV の

Cmax 及び AUC(INF)の被験者内変動は中程度であった（Table 3.4.3.1-1）。

Table 3.4.3.1-1: 健康被験者における DCV の被験者内変動の評価

Population (Observations) DCV Dose Formulation /

Conditions of Use Intra-Subject CV (%)

Cmax AUC(INF) Healthy Subjects

(23) 30 mg DCV/ASV/BCV Tablet

Fasted 30 36

Healthy Subjects


High-Fat Meal 45 38

Healthy Subjects


Light Meal 27 35

Source: Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.1-1

ASV

第 3 相用 DCV/ASV/BCV FDC を低脂肪食及び高脂肪食摂取後、並びに空腹時に単回経口投与した臨

床試験（AI443111 試験）における ASV の Cmax 及び AUC(INF)の被験者内変動を評価した。ASV の

Cmax の被験者内変動は大きく、及び AUC(INF)の被験者内変動は中程度であった（Table 3.4.3.1-2）。

Table 3.4.3.1-2: 健康被験者における ASV の被験者内変動の評価

Population (Observations) ASV Dose Formulation /


Cmax AUC(INF) Healthy Subjects


Fasted 108 67

Healthy Subjects


High-Fat Meal 97 57

Healthy Subjects


Light Meal 66 42

Source: Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.2-1


242

BCV 及び BMS-794712

BCV 及び DCV/ASV/BCV 錠を食後及び空腹時に投与した臨床試験における BCV 及び BMS-794712

の Cmax 及び AUC(INF)の被験者内変動を評価した。Table 3.4.3.1-3 及び Table 3.4.3.1-4 にそれぞれ示

すように BCV 及び BMS-794712 の Cmax 及び AUC(INF)の被験者内変動は中程度であった。

Table 3.4.3.1-3: 健康被験者における BCV の被験者内変動の評価

Population (Observations) BCV Dose Formulation /


Cmax AUC(INF) Healthy Subjectsa

(15) 800 mg BCV single entity

Drug-In-Capsule Fasted

25 39

Healthy Subjectsa (15)

800 mg BCV single entity 400 mg tablet

Fasted

21 27


800 mg BCV single entity 400 mg tablet High-Fat meal

13 25

Healthy Subjectsb (23)

75 mg DCV/ASV/BCV Tablet Fasted

28 42

Healthy Subjectsb


High-Fat Meal 36 37

Healthy Subjectsb


Light Meal 24 38

Source: Clinical Study Report AI443007, refer to Table 9.2.1; Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.3-1 a Study AI443007 b Study AI443111


243

Table 3.4.3.1-4: 健康被験者における BMS-794712 の被験者内変動の評価

Population (Observations) BCV Dose Formulation /


Cmax AUC(INF) Healthy Subjectsa

(15) 800 mg BCV single entity

Drug-In-Capsule Fasted

22 31


800 mg BCV single entity 400 mg tablet

Fasted

23 30


800 mg BCV single entity 400 mg tablet High-Fat meal

24 28

Healthy Subjectsb (23)

75 mg DCV/ASV/BCV Tablet Fasted

39 34

Healthy Subjects

(24)b 75 mg DCV/ASV/BCV Tablet

High-Fat Meal 33 34

Healthy Subjects

(23)b 75 mg DCV/ASV/BCV Tablet

Light Meal 29 31

Source: Clinical Study Report AI443007, refer to Table 9.3.1; Clinical Study Report AI443111, refer to Table 9.2.4-1 a Study AI443007 b Study AI443111

3.4.3.2 被験者間変動

DCV

健康被験者を対象に、DCV を DCV/ASV/BCV FDC として食後に反復投与した臨床試験における

Cmax と AUC の被験者間変動を評価した（Table 3.4.3.2-1）。投与条件が異なるため、すべてのデー

タを統合することはできなかったが、DCV の血漿中暴露量の被験者間変動は約 30%であった。

Table 3.4.3.2-1: 健康被験者における DCV の被験者間変動の評価

Population (Observations) Formulation Fed

Condition Inter-Subject CV (%)

Cmax AUC Healthy Subjects

(86) DCV/ASV/BCV

Tablet FDC + BCVa

Fasted 30.8 30.9

Source: APPENDIX 19 a Data were from multiple doses treatment of DCV/ASV/BCV FDC tablet plus BCV 75 mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116 and AI443110 (HV only)


244

ASV

健康被験者を対象に、ASVをDCV/ASV/BCV FDCとして食後に反復投与した臨床試験におけるASV

の Cmax と AUC の被験者間変動を評価した（Table 3.4.3.2-2）。投与条件が異なるため、一部のみ統

合した。ASV の血漿中暴露量の被験者間変動は 50%超であった。

Table 3.4.3.2-2: 健康被験者における ASV の被験者間変動の評価




(86) DCV/ASV/BCV

Tablet FDC + BCVa

Fasted 69.5 51.5

Source: APPENDIX 20 a Data were from multiple doses treatment of DCV/ASV/BCV FDC tablet plus BCV 75 mg single-agent tablet.

Studies included: AI443021, AI443115, AI443116 and AI443110 (HV only)

BCV 及び BMS-794712

健康被験者を対象に BCV を単味錠として空腹時に単回投与した臨床試験、HCV 感染患者を対象に

BCV を標準食摂取後に反復投与した臨床試験、及び健康被験者を対象に DCV/ASV/BCV FDC を標準

食摂取後に反復投与した臨床試験において BCV 及び BMS-794712 の Cmax 及び AUC の被験者間変

動を評価した。BCV 及び BMS-794712 の Cmax 及び AUC の被験者間変動をそれぞれ Table 3.4.3.2-3

及び Table 3.4.3.2-4 に示す。BCV の被験者間変動は 40%以下であり、又 BMS-794712 の被験者間変

動は 50%未満であった。以上の結果から、健康被験者における被験者間変動は HCV 感染被験者にお

いて認められた変動より小さかった。

Table 3.4.3.2-3: 健康被験者及び HCV 感染被験者における BCV の被験者間変動の評価




(81) BCV single entity

tableta Single dose Fasted 29.1 35.7

HCV-Infected Subjects (n=109)

BCV single entity tabletb

Multiple Dose Standard Meal

34.6 40.0

Healthy Subjects (86)

DCV/ASV/BCV FDC Tabletc


32.5 34.4

Source: APPENDIX 21, APPENDIX 22, APPENDIX 23 a Includes studies AI443007, AI443109, AI443112 b Includes studies AI443012, AI443014 c Includes studies AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only)


245

Table 3.4.3.2-4: 健康被験者及び HCV 感染被験者における BMS-794712 の被験者間変動の

評価




(81) BCV single entity

tableta Single dose Fasted 29.2 37.8

HCV-Infected Subjects (n=109)

BCV single entity tabletb


39.6 43.6

Healthy Subjects (86)

DCV/ASV/BCV FDC Tabletc


33.4 36.5

Source: APPENDIX 24, APPENDIX 25, APPENDIX 26 a Includes studies AI443007, AI443109, AI443112 b Includes studies AI443012, AI443014 c Includes studies AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only)

3.5 薬力学データ

臨床試験で認められた BCV の薬力学的作用は、その作用機序及び他の HCV NS5B ポリメラーゼ阻

害薬で報告されている過去のデータを反映していた。本項では、AI443002 試験における BCV の用

量及び暴露量に関連した抗ウイルス効果の概要を記載する。DCV 及び ASV の薬力学的作用につい

ては、新しいデータは得られていない。第 2 相及び第 3 相試験成績の E-R に関する詳細な評価につ

いては、3.7 項に記載する。

第 1 相試験（AI443003 試験）において健康被験者に胆汁うっ滞の発現が報告されたことを受け、こ

の事象の発現機序について検討が行われた。また、日本人における BCV の QT 間隔延長のリスクに

ついても検討した。これらの概略について以下に述べる。

3.5.1 高ビリルビン血症

探索的な解析の結果、他のいずれの被験者においても認められなかった被験者固有の遺伝的性質、

具体的には NR1I3 (CAR) rs11265572 のマイナー対立遺伝子（ジェノタイプ）の発現が、胆汁うっ滞

がみられた 1 例の被験者のみで認められ、BCV の高用量投与（900 mg、1 日 1 回）及び BCV の代謝

の自己誘導能の低下の結果、この被験者において特有の BCV の PK プロファイルが認められたもの

と考えられた。これらの要因によって BCV 及びその代謝物が蓄積した結果、肝排出トランスポータ

ーが阻害され、胆汁酸やビリルビンが上昇して可逆的な肝損傷が生じ、ALT が増加したと考えられ

た。BCV の臨床試験において第 1 相試験の 1 例の被験者で認められたような胆汁うっ滞の更なる発

現は認められず、NR1I3 ジェノタイプとビリルビン増加、肝胆道系有害事象及び BCV の治療用量

（HCV 感染被験者への 75 mg、1 日 2 回投与）における BCV の暴露量との間に明確な関連性がみら

れないことから、第 3 相試験の用量での BCV 投与では NR1I3 マイナー対立遺伝子の発現により肝胆


246

道系有害事象や薬物動態異常の発現を予測できないと考えられる。以上より、BCV を投与中に、

NR1I3 マイナー対立遺伝子を有する可能性のある被験者又は有する被験者においてこれらの有害事

象の発現リスクが高まるとは考えられない。

BCV の臨床試験で BCV を DCV/ASV/BCV FDC として投与した際に肝胆道系有害事象が認められた。

これらには、第 3 相臨床試験（AI443113 試験及び AI443117 試験）において薬物性肝障害が疑われ

た 2 例及び高ビリルビン血症の数例が含まれている。これらの被験者のうち、異型接合体の 1 例を

除き全ての被験者で野性型 NR1I3 rs11265572 の発現が認められたことから、NR1I3 rs11265572 SNP

のこれらの事象への影響はほとんどないことが示唆された。海外試験における被験者と比較して、

日本人被験者の初期の高ビリルビン血症の発現割合が高かった理由など、これら肝胆道系有害事象

の機序は依然として不明である。

3.5.2 日本人における BCV の QT 間隔延長リスクの評価

AI443112 試験では QTcF 間隔に対する BCV の反復投与（1 日目及び 2 日目に 600 mg、3 日目に

900 mg を 1 日 1 回投与）の影響を評価した。BCV 投与 3 日目の全ての評価時点におけるΔΔQTcF

の 90%信頼区間の上限は 10 msec 未満であった（90%信頼区間上限の最大値は 6.566 msec）。また、

投与 3 日目において 39300 ng/mL（Cmax の最大値）までの濃度範囲にわたって血漿中 BCV 濃度と

ΔΔQTcF との間に有意な関係は見出されず、線形混合モデルを用いて解析したところ、正の相関は

認められなかった（傾き：0.1732、90%信頼区間：−0.1101～0.4565）。臨床用量で BCV を投与した

ときよりも十分に高い未変化体及び主要代謝物の Cmax 値を達成する用量で BCV を投与したとき、

QTcF 間隔の延長は起こらなかった（2.3.14 項参照）。

AI443117 試験データを含む BCV の PPK 解析結果及び AI443006 試験成績に基づき、日本人における

BCV の暴露量は白人と比較して高値を示したものの、その差は臨床的に意味のあるものではないと

考えられた（3.2.3.3）。また、AI443112 試験で観測された投与 3 日目における最大血漿中濃度

（39300 ng/mL）は、国内第 3 相試験（AI443117 試験）において観測された日本人 HCV 感染被験者

における BCV の最大血漿中濃度（7100 ng/mL）よりも十分高い値であった。したがって、海外

QT/QTc 評価試験の成績を日本人のリスク評価に用いることができると考えられた。

3.5.3 HCV RNA

HCV RNA（log10）量のベースラインからの最大減少量、最大減少値までの到達時間、投与後 12 時

間時点での HCV RNA（log10）量のベースラインからの減少量、及び減少速度を用量別に Table

2.3.2.4-1 に要約した。100、300、600 及び 900 mg 用量での HCV RNA 量のベースラインからの平均

最大減少量［最大減少値までの平均到達時間（h）］はそれぞれ 1.30（16.80 時間）、2.52（22.40 時

間）、2.78（24.00 時間）、及び 2.55（34.40 時間）であった。BCV の投与を受けたすべての被験者


247

は、HCV RNA 量において少なくとも 0.7 log10 IU/mL の減少を達成し、BCV の抗ウイルス活性が示

唆された。プラセボ投与を受けた被験者において認められた HCV RNA 量の最大減少量は

0.45 log10 IU/mL であった。他の用量の投与を受けた被験者に比べて BCV 600 mg 投与を受けた被験

者では、最も大きな HCV RNA 量の平均最大減少量が認められた（2.3.2.4 項参照）。

BCV の単回及び反復投与時のウイルス動態に関する初期評価の要約を以下に示す。

• BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）が高くなると、HCV RNA 量の最

大減少量がより大きくなる傾向が認められた。 • BCV の暴露量と HCV RNA 量の最大減少量との間の中程度の正の相関は、BCV 暴露量と HCV

RNA 量の最大減少量との間の散布図から得られた知見をさらに裏付けた。 • HCV RNA 減少速度と BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）の対数変換

値との間に明らかな傾向は認められなかった。

3.6 母集団薬物動態

DCV、ASV 及び BCV の薬物動態の検討及び各薬剤の薬物動態に影響を与える共変量を評価するた

めに、母集団薬物動態（PPK）解析を実施した。

DCV 及び ASV の併用又は他の薬剤と併用（DCV/ASV/BCV 以外）投与した際のこれら薬剤の PPK

解析の結果は既に報告されている（DCV/ASV 療法の初回及び適応追加申請時資料：DCV モジュー

ル 2.7.2 及び ASV モジュール 2.7.2）。

DCV/ASV/BCV 療法について 2 つの PPK 解析を実施した。最初の解析（【モジュール 5.3.3.5-2】、

【モジュール 5.3.3.5-3】及び【モジュール 5.3.3.5-4】）はいずれも海外で実施された AI443102 試験、

AI443113 試験、及び AI443014 試験のデータを統合し解析を行った。AI443102 試験及び AI443113 試

験はジェノタイプ 1 の被験者（多くはジェノタイプ 1a）を対象として実施された。また、AI443113

試験は C 型代償性肝硬変患者を対象としており、一方、AI443102 試験は C 型慢性肝炎患者（代償性

肝硬変患者は除外）を対象として実施された。その後、オリジナル解析のデータに AI443117 試験で

得られたデータを統合してモデルを更新し、PPK 解析を実施した（【モジュール 5.3.3.5-5】）。

AI443117 試験は、ジェノタイプ 1 の未治療又は IFN 既治療の日本人 C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝

硬変患者を対象として DCV/ASV/BCV 療法の安全性と有効性を評価する第 3 相試験である。

AI443117 試験を統合したことでさらに、多くのアジア人被験者が試験に組み入れられ、アジア人デ

ータと非アジア人データとの比較が可能となった。

更新後の PPK 解析は、上述の 4 試験から 1228 例の被験者データを用いて実施した。これらの 4 試験

の被験者背景は、男性と女性がほぼ同数（男性が 54.7%）であり、肝硬変が認められない被験者が

77%、平均年齢は 55 歳（範囲 19～81 歳）、平均体重は約 75 kg（範囲 34～126 kg）であった。被験

者の多くは白人（約 64%）であり、アフリカ系アメリカ人（黒人）及び日本人被験者は全被験者の


248

それぞれ約 10%及び 24%であった。AI443117 試験は上述のように日本人患者を対象としており、多

くは女性であった（66.4%）。また、アジア人被験者の大多数（約 95%）は日本人であった。

これらの PPK 解析で検討した共変量を Table 3.6-1 に示す。また、更新後の解析で新たに追加した共

変量を Table 3.6-2 に示す。


249

Table 3.6-1: PPK 解析で検討した共変量

Covariate (Unit) Dataset Variable Name Value Type

Age (years) AGE Numeric Continuous

Weight (kg) BBWT Numeric Continuous

BMI (mg/m2) BBMI Numeric Continuous

Gender GENDER Female/Male Categorical

Race

RACE White/Caucasian Black/African

American American Indian or

Alaska Native Asian Indian

Japanese Asian Other

Missing Other

Categorical

Baseline Creatinine Clearance (mL/min)

BCRCL Numeric Continuous

Baseline Alanine Aminotransferase (U/L)

BALT Numeric Continuous

Time-varying ALT (U/L) ALT Numeric Continuous

Baseline Aspartate Amino Transferase (U/L)

BAST Numeric Continuous

Time-varying AST (U/L) AST Numeric Continuous

Baseline viral load (log10 (UI/mL)) RNA Numeric Continuous

Patient type PTYPE Treatment naive/

Treatment experienced Categorical

Virus genotype

GENO genotype 1A genotype 1B genotype 4 genotype 6

Categorical

Host genotype HGENO CC/CT/TT/Missing Categorical

Cirrhosis CIRHOSIS no/yes/missing Categorical

Treatment TX No Ribavirin/Ribavirin Categorical

Planned DCV Dose PDD 30 mg BID

60 mg QD Categorical

Planned ASV Dose PDD 100 mg BID

200 mg BID Categorical


250

Table 3.6-1: PPK 解析で検討した共変量

Covariate (Unit) Dataset Variable Name Value Type

Planned BCV Dose PDD 75 mg BID

150 mg QD Categorical

Acid-modifying agents (PPIs) CONMED1 No/Yes Categorical

Acid-modifying agents (H2RAs) CONMED2 No/Yes Categorical

CYP3A4 inducers CONMED3 No/Yes Categorical

CYP3A4 inhibitors CONMED4 No/Yes Categorical

P-gp inhibitors CONMED5 No/Yes Categorical

Calcium-channel blockers CONMED6 No/Yes Categorical

Beta blockers CONMED7 No/Yes Categorical

Formulation

FORM Co-administration/ FDC

100 mg Softgel (DCV +ASV regimen)

Categorical

Source: DCV PPK Report; ASV PPK Report; BCV PPK Report, and DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum


251

Table 3.6-2: 更新後の解析のベースモデルで新たに追加された共変量

PK Model Covariates Related PK Parameter Note

DCV Race V/F, CL/F Four categories (white/black/asian/others). Japanese race will not be separated from non-Japan Asians since there were only 11/303 (3.6%) non-Japanese Asians in the dataset.

Genotype-1b CL/F -

Cirrhosis status CL/F -

Patient type CL/F Naïve / experienced

DCV/ASV/BCV vs. DCV+ ASV

ka, F -

ASV Race Vc/F, CL/F Similar to DCV

Genotype-1b CL/F -


Patient type CL/F Similar to DCV

Tablet vs. FDC vs. DCV + ASV

ka, F -

BCV Race V/F, CL/F Similar to DCV

Genotype-1b CL/F -


Patient type CL/F Similar to DCV

Tablet vs. FDC ka -

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Table 4.2-1

3.6.1 DCV

オリジナルの解析において、DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の DCV の薬物動態は線形 1 コ

ンパートメントモデルで適切に記述された。DCV の吸収は、薬剤の 0 次放出とそれに続く中心コン

パートメントへの一次吸収過程としてモデル化された。また、更新後の解析においても、

DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の DCV の薬物動態はオリジナルの解析と同様の線形 1-コ

ンパートメントモデルで適切に記述された。

更新後の解析において、全被験者の各共変量の代表値［白人、男性、ベースライン体重 80 kg、DCV

を DCV/ASV/BCV FDC として投与、及び治療期間中におけるベースラインからの ALT の変動（ALT

変化比）なし］における CL/F 及び V/F は、それぞれ 4.6 L/h（1.81% RSE）65.6 L（2.06% RSE）であ

った。消失半減期は 9.9 時間であった。被験者間変動が CL/F（33.4%）及び Vc/F（27.2%）に関して

推定された。DCV の 0 次薬剤放出時間は 0.645 h（4.39% RSE）及び ka は 2.25 h−1（4.76% RSE）であ

った。


252

更新後の解析の最終モデルに組み入れた有意な共変量には、CL/F に対して性別、人種及び ALT 変

化比が、V/F に対して性別、人種、ベースライン体重及び ALT 変化比が含まれた。HCV ジェノタイ

プ 1b、肝硬変の有無、IFN 治療の有無（未治療又は既治療）及び DCV/ASV 療法は DCV の薬物動態

に対して有意な共変量ではなかった。CL/F 及び V/F に対する性別の影響は 80%の下限と重なってい

た。その他の人種を除く、他のすべての共変量の影響の程度は 80%～125%の範囲内であった。最終

モデルに組み入れられた有意な共変量効果のフォレストプロットを Figure 3.6.1-1 に示す。

Figure 3.6.1-1: 更新後の最終モデルにおける DCV の薬物動態パラメータに及ぼす共変量の

影響

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Figure 5.1.2-1 Note: Typical PK parameters refer to a white, male, 80 kg subject receiving DCV as a FDC at steady state, with no change in ALT value. Pharmacokinetic parameters at the 5th percentile and 95th percentile of the population values of WT or ALT change, or at different levels of the categorical covariates were compared with typical PK estimates. Dashed vertical lines indicate 80% and 125% difference from typical. Horizontal error bars indicate 95% confidence interval (CI) of the values. Circles represent continuous covariates; diamonds represent categorical covariates. Note: The majority (~95%) of Asian subjects in the overall dataset were Japanese. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; CL/F = apparent oral clearance; DCV = daclatasvir (BMS-790052); FDC = fixed-dose combination; PK = pharmacokinetic; V/F = apparent volume of distribution; WT = weight

40 60 80 100 120 140 160

Black~V/F

ALT change~V/F

Asian~CL/F

ALT change~CL/F

Black~CL/F

Weight~V/F

Female~V/F

Race Other~CL/F

Asian~V/F

Female~CL/F

Race Other~V/F

Covariate effect relative to typical (%)


253

オリジナル解析及び更新後の解析において DCV 30 mg を 1 日 2 回投与した際に推定された定常状態

の AUCss (Daily)に及ぼす有意な共変量を Figure 3.6.1-2 に示す。


DCV の AUCss（Daily）に及ぼす共変量の影響

Updated Previous

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Figure 5.1.3-1 Note: The black bar represents the 5th to 95th percentile daily exposure range calculated from post hoc parameters after 10 doses of DCV 30 mg BID. The effect of a covariate was calculated by varying one covariate at a time, and fixing all other covariates to typical values. Continuous covariates were evaluated at the 5th and 95th percentiles of the population. Note: The majority (~95%) of Asian subjects in the overall dataset were Japanese. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; AUC = area under the daily plasma concentration vs. time curve; DCV = daclatasvir (BMS-790052); PPI = proton pump inhibitor.

更新後の解析では、全被験者における AUC の 5～95 パーセンタイルは 8492～25966 ng•h/mL（中央

値 13038 ng•h/mL からの変動幅は−34.9%～99.2%）であった。更新後の解析での暴露量範囲はオリジ

ナルの解析結果と同程度であった。

オリジナルの解析において、性別は最も有意な共変量であった。女性患者では男性患者と比較して

CL/F の 21%低値及び V/F の 18%低値を認め、結果として 30 mg の 1 日 2 回投与時の定常状態の AUC

は 27.9%増加すると予測された。女性では一般的に体重が軽い傾向であることから、ベースライン

の体重を四分位数で分けて評価した。その結果、いずれの体重のカテゴリーにおいても女性の方が


254

高くなったことから性別の影響は体重に依存しないと考えられた。体重が第 3 四分位以上の群に含

まれる男性被験者のAUCは第1四分位以下に含まれる男性被験者のAUCと同程度であった。また、

体重が第 1 四分位以下の群に含まれる女性被験者の AUC は第 3 四分位以上の群に含まれる女性被験

者の AUC と比較して 15%高かった。このことから、性別と体重の間の交互作用の可能性が示唆され

た。しかしながら感度解析の結果、女性被験者でのベースライン体重の CL/F に対する影響は統計学

的に有意ではなかった。CL/F に対する ALT 変化比の低下の影響は大きくなかった。治療期間中を

通じてもっともALT 値が低下した被験者では、CL/Fが 21.2%増加した（ALT 変化比の低下がより大

きい被験者では CL/F の増加が認められる）。

オリジナルの解析では、人種は CL/F と V/F に対して統計学的に有意な影響を示した。AUC に対す

る人種の影響を性別に層別解析した結果、黒人被験者の AUC は、白人被験者と比較して 11%高かっ

た。白人及び黒人女性被験者は相当する男性被験者と比べて高い暴露量を示すことが示唆された。

アジア人被験者の AUC は、他の人種と比較して 11%の低かったが、データセットに含まれるアジア

人（インド人：3、日本人：1 及びその他のアジア人：11）及びその他の人種の例数は限られるため、

アジア人及びその他の人種の CL/F に対する影響は統計学的に有意ではないと考えられた。

PPI の併用投与により DCV の ka が減少し、Tmax が遅延した。しかしながら、PPI 併用による AUC

への影響は認められなかった。

更新後の PPK 解析の結果、性別及び ALT 変化比は DCV の暴露量に影響を及ぼし、女性被験者では

AUC が 24.1%増加すると予測された。この結果は、オリジナルの解析結果と同程度であった。しか

し、この DCV の暴露量の増加は、DCV の暴露量の範囲及び性別により安全性及び有効性のプロフ

ァイルに違いがないことを考えると、性別の違いが DCV の暴露量に与える影響は臨床的に重要であ

るとは考えられなかった。ALT の変化比は、CL/F 及び V/F に影響を及ぼし、ALT の変化比が 14%

減少すると AUC は 18.4%減少すると予測された。以上より、性別と ALT 変化比の暴露量に対する

影響は暴露量の全体的なばらつきと比較して相対的に小さいものであると考えられた。

その他の共変量の影響はいずれも性別の影響よりも小さいと予想され、臨床的に意味のある影響と

は考えられなかった。アジア人被験者ではその他の人種の被験者と比較して女性の割合が多かった

こと及び女性は男性よりも暴露量が高い傾向がみられたが、白人被験者及びアジア人（主に日本人）

被験者間の暴露量は同程度であった。黒人被験者は白人被験者を比較して AUC が 16%高くなると予

測された。

3.6.2 ASV

オリジナルの解析において、DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の ASV の薬物動態は線形 2 コ

ンパートメントモデルにより適切に記述された。ASV の吸収は、薬剤の 0 次放出に続く中心コンパ

ートメントへの一次吸収としてモデル化された。CL/F に対して代謝酵素の自己誘導の効果が含まれ


255

た。また、更新後の解析においても、DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の ASV の薬物動態は

同様の線形 2-コンパートメントモデルにより適切に記述された。

更新後の解析において、各共変量の代表値（白人、肝硬変なし、男性、55 歳、ベースライン体重 80

kg、ベースライン ALT 値 60 U/L、ベースラインからの ALT の変化なし、及び ASV を固定用量の配

合錠として投与）における定常状態の CL/F、Vc/F 及び Vp/F の最終モデルによる推定値は、それぞ

れ 113 L/h （95%CI：105～123）、140 L（95%CI：109～187）及び 444 L（95%CI：308～561）であ

った。代謝酵素の自己誘導発現以降の CL/Fは自己誘導発現前の 1.51 倍であった。また、薬剤の 0 次

放出時間は1.91 h（95%CI：1.81～2.00）及び一次吸収速度定数は 0.286 h−1（95%CI： 0.261～0.349）

であった。CL/F 及び Vc/F の被験者間変動はそれぞれ 50.2%及び 119%であり、オリジナル解析で得

られた推定値と比較して大きな差はみとめられなかった。

更新後の解析の最終モデルに組み入れた有意な共変量には、CL/F に対して性別、年齢、肝硬変の有

無、人種及びベースライン ALT 値及び ALT 変化比が、Vc/F に対して年齢、性別、人種、及び ALT

変化比が、ka 及び F に対して投与製剤（3 剤の単味錠としての併用投与及び軟カプセル）が有意な

共変量であった。HCV ジェノタイプ 1b 及び IFN 治療の有無（未治療又は既治療）は ASV の薬物動

態に対して有意な共変量ではなかった。最終モデルに組み入れられた有意な共変量の効果を Figure

3.6.2-1のフォレストプロットに示す。Vc/Fに対する年齢、性別、アジア人、及びALT変化比、CL/F

に対する年齢、肝硬変の有無、アジア人及びベースライン ALT 値の影響、及び ka 及び F に対する

投与製剤の影響は 80%～125%の範囲を超えていた。他の共変量の影響は、80%～125%の範囲と重な

っていた。HCV ジェノタイプ 1b 及び IFN 治療の有無（未治療又は既治療）は ASV の薬物動態に対

して有意な共変量ではなかった。


256

Figure 3.6.2-1: 更新後の最終モデルにおける ASV の薬物動態パラメータに及ぼす共変量の

影響

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Figure 5.2.2-1 Note: Typical PK parameters refer to a white, non-cirrhotic, male, 80 kg, 55 yr subject with baseline ALT of 60 U/L receiving ASV as an FDC at steady state, with no change in ALT value. Pharmacokinetic parameters at the 5th percentile and 95th percentile of continuous covariates (age, time-varying ALT, baseline ALT), or at different levels of categorical covariates were compared with typical PK estimates. Circles represent continuous covariates; diamonds represent categorical covariates. Dashed vertical lines indicate 80% and 125% differences from typical. Horizontal error bars indicate 95%CI of the values. Coadministration refers to simultaneous administration of all three drugs as separate tablets. Note: The majority (~95%) of Asian subjects in the overall dataset were Japanese. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; ASV = asunaprevir (BMS-650032);CI = confidence interval; CL/F = apparent oral clearance; F = bioavailability; FDC = fixed-dose combination; ka = first-order absorption rate constant; PK = pharmacokinetic; Vc/F = apparent volume of the central compartment

オリジナル解析及び更新後の解析において ASV を 200 mg1 日 2 回投与した際に推定された定常状態


更新後の解析では、全被験者における AUC の 5～95 パーセンタイルは 1834～14686 ng•h/mL（中央

値 3539 ng•h/mL からの変動幅は−48.2%～315%）であった。

オリジナルの解析では、ベースライン ALT 値が 95 パーセンタイルにある被験者では AUC が 38.6%

高く、又、ベースライン ALT 値が 5 パーセンタイルの被験者の AUC は 24.1%低くなると予想され

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Softgel~kaFemale~CL/F

Black~CL/FRace Other~CL/F

Black~Vc/FTime-Varying ALT~CL/F

Softgel~FBaseline ALT~CL/FCoadministration~F

Coadministration~kaAsian~CL/F

Cirrhosis Present~CL/FTime-Varying ALT~Vc/F

Asian~Vc/FFemale~Vc/F

Cirrhosis Missing~CL/FAge~CL/FAge~Vc/F

Race Other~Vc/F

Covariate effect relative to typical value (%)


257

た。肝硬変を認めた患者では AUC が 57.4%高くなると予測された。これらの共変量の間には相関関

係が認められ、肝硬変を認めた患者では認められなかった被験者に比べてベースラインの ALT 値が

高かった。被験者の年齢が 31.8 歳から 66 歳の範囲では代表値の 55 歳と比較して定常状態の AUC は

-29.1%から 12.1%の範囲で変動することが予測された。年齢の第 1 四分位以下の群（19～48 歳）か

ら第 3 四分位以上群（66～77 歳）に年齢が増すと、AUC は 70.2%増加する。ALT 変化比がベースラ

インと比較して 13.7%低下すると暴露量は 35.8%減少すると予測された。肝硬変を認める被験者の

AUC は認めない被験者の AUC と比較して 95.2%高かった。PPI の投与を受けた被験者又は IL28B 遺

伝子多型を有する被験者では AUC は約 30%高かった。女性は男性より AUC が 22.2%高かった。性

別の影響が体重の影響と交絡しないことを確認するために、ASV の AUC を性別で層別解析した結

果、体重は AUC に影響を与えないことが示された。

更新後の解析では、肝硬変の有無で層別解析した結果、肝硬変を認める被験者の AUC は認めない被

験者の AUC と比較して 90.8%高かった。この増加の程度は、単変量解析からの予測より大きく

（65.8%, Figure 3.6.2-2）、このことは肝硬変が認められた被験者ではベースライン ALT がより高か

ったこと（中央値は、80 vs. 52 U/L）に起因すると考えられ、ベースライン ALT 値が高い被験者で

ASV の暴露量が高くなる傾向があることと一致していた。ALT を含む他の共変量で調整後も、肝硬

変を認める被験者の暴露量は認めない被験者より 65.3%高くなると予測された。白人被験者と比較

して、アジア人被験者の ASV の AUC は 62.4%増加すると予測され、この影響は肝硬変の被験者に

おいても認められた。アジア人被験者の大半が女性であったが、増加の程度は単変量解析からの予

測（59.4%, Figure 3.6.2-2）と同程度であった。しかしながら、アジア人被験者のベースライン ALT

値は白人被験者より低かった。非アジア人で肝硬変が認めらない被験者と比較して、アジア人で肝

硬変が認められない被験者の ASV の AUC は 60.8%高く、非アジア人で肝硬変が認められる被験者

と比較して、アジア人で肝硬変が認められる被験者では ASV の AUC は 71.4%高かった。また、

AI443117 試験のデータから投与製剤の違い（DCV/ASV/BCV FDC 及び ASV の軟カプセル）による

ASV の暴露量への影響を検討した結果、ASV の AUC は軟カプセル（100 mg 1 日 2 回）を投与した

ときの AUC は DCV/ASV/BCV FDC (200mg 1 日 2 回)を投与したときの AUC と比較して 44%低かっ

た。

更新後の解析において ASV の AUC に対し、30%以上の単一の共変量効果がみられたその他の共変

量は、年齢、ALT 変化比、人種、及び ASV の DCV 及び BCV の単味錠としての併用投与の影響で

あった。被験者の年齢が 33 歳から 72 歳の範囲では、代表値の 55 歳と比較して定常状態の AUC は

−32.1%～22.6%の範囲で変動することが予測された。ALT の変化比がベースラインと比較して 14%

低下すると暴露量は 34.1%減少すると予測された。女性の AUC は男性と比較して 20.6%高くなると

予測された。オリジナルの解析ではPPIの併用投与と IL28B遺伝子多型は有意な共変量であったが、

更新後の解析では有意な共変量とはならなかった。人種が有意な共変量であることが確認されたこ

とから、これらの影響は更新後のモデルでより正確に予測できると考えられた。


258

いずれの共変量においてもその単変量効果は ASV の暴露量において認められた広範囲のばらつきの

範囲内に十分に収まっていた。


ASV の AUCss（Daily）に及ぼす共変量の影響

Updated Daily AUC Previous Daily AUC

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Figure 5.2.3-1 Note: The black bar represents the 5th to 95th percentile exposure range calculated from posthoc parameters after 10 doses of ASV 200 mg BID as an FDC. The effect of a covariate was calculated by varying one covariate at a time, and fixing all other covariates to typical values. Continuous covariates were evaluated at the 5th and 95th percentiles of the population. Coadministration refers to simultaneous administration of all three drugs as separate tablets. Note: The majority (~95%) of Asian subjects in the overall dataset were Japanese. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; ASV = asunaprevir (BMS-650032); AUC = area under the daily plasma concentration vs. time curve for the updated model (left) or the previous model (right), PPI = proton pump inhibitor; BID = twice daily; FDC = fixed-dose combination

3.6.3 BCV

第 3 相試験の用量設定を裏付けるため、及び DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の BCV の PK

を記述するために、BCV の PPK モデルを構築した。

第 3 相試験の用量設定のための解析

BCV の第 3 相試験での用量設定を裏付けるための PPK 及び E-R 解析は、C 型慢性肝炎患者を対象と

した第 1 相単回投与試験（AI443002 試験：BCVのデータのみ）及び未治療のジェノタイプ 1の HCV

感染被験者を対象とした第 2 相試験（AI443014 試験：Group 1～6 のみ、ASV、DCV、及 BCV に関

するデータ）の 2 つの臨床試験データを用いて実施した。母集団に基づくデータを記述するため、


259

及び BCV のモデルを用いた予測暴露量と抗ウイルス効果との間の関連性を評価するために、PPK、

E-R 及び Pharmacokinetis/Viral Kinetics（以下、PK/VK）モデルを構築した。モデルを用いた解析は、

ジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者及び HCV 感染被験者の部分集団における BCV の定常状態での暴

露量と有効性及び安全性評価項目との間の関連性を検討するために実施した。解析の目的は、HCV

ジェノタイプ 1 のサブタイプ 1a/1b、ベースラインのウイルス量、肝硬変の有無、及び IL28B 遺伝子

多型に関してジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者において最大の SVR 達成割合を得ると共に BCV の

暴露に起因する有害事象の発現を最小にできる BCV の用量を決定することであった。

PK 解析に関して、これらの臨床試験データは適切な BCV の薬物動態モデルを構築するのに十分で

あった。BCV の 75 mg 及び 150 mg 投与時の Cavgss のシミュレーションでは、ばらつきは大きいも

のの、Cavgss の 25～75 パーセンタイルは用量間で重なりが認められなかった。シミュレーション結

果に基づき、BCV の 75 mg は 150 mg と比較してより良好なベネフィット／リスクプロファイルが

得られるであろうことが示唆された。

第 2 相及び第 3 相試験成績を用いた母集団薬物動態解析

オリジナルの解析において、DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の BCV の薬物動態は、線形 1

コンパートメントモデルで適切に記述された。BCV の吸収は、ラグタイムを伴う一次吸収過程とし

てモデル化された。CL 及び F に対して代謝酵素の自己誘導の効果が含まれた。更新後の解析では、

DCV/ASV/BCV FDC として投与した場合の BCV の薬物動態も同様に線形 1-コンパートメントモデル

で適切に記述された。

更新後の解析では、全被験者の各共変量の代表値［白人、55 歳、体重 80 kg、男性、ベースラインの

ALT 値 60 U/L、肝硬変を認めない、PPI の併用投与なし、及び治療期間中の ALT 値の変動（ALT 変

化比）なし、及び BCV を固定用量の配合錠として投与］を有する C 型慢性肝炎被験者について、

BCV の CL/F 及び V/F はそれぞれ 8.29 L/h（2.36% RSE）及び 78.6 L（4.48% RSE）であった。消失半

減期は 6.6 時間であった。ラグタイムは 0.453 h（1.04 % RSE）であり、ka は 1.83 h−1 （7.49% RSE）

であった。代謝酵素の自己誘導前の CL 及び F は定常状態と比較してそれぞれ 0.53 倍及び 1.38 倍で

あった。CL/F 及び V/F の被験者間変動はそれぞれ 36.5%及び 25.6%であった。

更新後の解析の最終モデルに組み入れた有意な共変量には、CL/F に対して年齢、ベースライン体重、

人種、ベースライン ALT、ALT 変化比及び PPI の併用が、また BCV の V/F に対しては性別、ベー

スライン体重、肝硬変の有無、人種及び ALT 変化比が、ka に対して投与製剤（3 剤の単味錠として

の併用投与）が有意な共変量であった。HCV ジェノタイプ 1b 及び IFN 治療の有無（未治療又は既

治療）は ASV の薬物動態に対して有意な共変量ではなかった。

最終モデルに組み入れられた有意な共変量の効果を Figure 3.6.3-1 のフォレストプロットに示す。ka

に対する投与製剤の影響、CL/F に対する人種（アジア人）の影響、及び V/F に対する体重の 5 パー

センタイル値の影響は 80%～125%の範囲を超えていた。V/F に対する体重の 95 パーセンタイル値の


260

影響、V/F に対する人種（アジア人）の影響、V/F に対する肝硬変の有無の影響、CL/F に対する体

重の 5パーセンタイル値の影響、及びCL/Fに対する黒人の影響は 80%～125%範囲と重なっていた。

他の共変量の影響の程度は 80%～125%範囲内であった。

Figure 3.6.3-1: 更新後の最終モデルにおける BCV の薬物動態パラメータに及ぼす共変量の

影響

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Figure 5.3.2-1 Note: Typical refers to an 80-kg, white, non-cirrhotic, male subject with baseline ALT of 60 U/L receiving BCV with no change in ALT value. Pharmacokinetic parameters at the 5th percentile and 95th percentile of the population values of continuous variables, eg, weight, or at different levels of the categorical covariates were compared with typical PK estimates. Circles represent continuous covariates; diamonds represent categorical covariates. Dashed vertical lines indicate 80% and 125% difference from typical. Horizontal error bars indicate 95% confidence interval (CI) of the values. Coadministration refers to simultaneous administration of all three drugs as separate tablets. Note: The majority (~95%) of Asian subjects in the overall dataset were Japanese. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; BCV = beclabuvir (BMS-791325); CL/F = apparent clearance; ka = first-order absorption rate constant; PK = pharmacokinetic; PPI = proton pump inhibitor; V/F = apparent volume of distribution

オリジナル解析及び更新後の解析において BCV を 75 mg 1 日 2 回投与した際に推定された定常状態


40 60 80 100 120 140 160

Black~V/FALT change~CL/F

ALT change~V/FFemale~V/F

Baseline ALT~CL/FPPI~CL/F

Black~CL/FWeight~CL/F

Age~CL/FCirrhosis Present~V/F

Asian~V/FRace Other~CL/F

Weight~V/FAsian~CL/F

Cirrhosis Missing~V/FCoadministration~ka

Race Other~V/F

Covariate effect relative to typical (%)


261


BCV の AUCss（Daily）に及ぼす共変量の影響

Updated Previous

Source: DCV/ASV/BCV PPK Report Addendum, refer to Figure 5.3.3-1 Note: The black bar represents 5th to 95th percentile of the daily exposure calculated from post hoc parameters after 10 doses of BCV 75 mg BID. The effect of a covariate was calculated by varying one covariate at a time, and fixing all other covariates to typical values. Continuous covariates were evaluated at the 5th and 95th percentiles of the population. Coadministration refers to simultaneous administration of all three drugs as separate tablets Note: The majority (~95%) of Asian subjects in the overall dataset were Japanese. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; AUC = area under the plasma concentration vs. time curve; BCV = beclabuvir (BMS-791325); BID = twice daily; FDC = fixed-dose combination; PPI = proton pump inhibitor

更新後の解析結果から、全被験者における AUC の 5～95 パーセンタイルは 10840～40752 ng•h/mL

（中央値 18094 ng•h/mL からの変動幅は−40.1%～125.2%）であり、オリジナル解析で認められた値

と同程度であった。

オリジナルの解析では、ベースラインの体重は BCV の薬物動態に対する最も有意な共変量であった。

共変量の有無で層別解析した結果、体重が第 1 四分位以下の群に含まれる被験者と比較して、体重

が第 3 四分位以上の群に含まれる男性被験者の AUC は 12.0%低く、第 3 四分位以上の体重の女性被

験者の定常状態での AUC は 13.4%低かった。黒人被験者では白人被験者と比較して、AUC が 5.7%

高くなると予測された。またオリジナル解析に含まれたアジア人被験者数は限られていたため

（N=12）、薬物動態に対する人種（アジア人）の影響を正確に評価することは難しかった。CrCL

は BCV の最終モデルに有意な共変量として含まれなかった。しかしながら、体重は CrCL と相関す

る共変量であるため、暴露量は CrCL と共に変動する可能性がある。プロトコールの選択除外基準

に基づき、大部分の被験者のベースライン CrCL は 90 mL/min 以上であり腎機能は正常範囲であった


262

（CrCL 最小値：47 mL/min）。軽度の腎機能障害を有する被験者（ベースライン CrCL 値：60～90

mL/min）では正常な腎機能を有する被験者と比較して AUC は約 18%高くなった。また、中等度の

腎機能障害（ベースライン CrCL 値：30～60 mL/min）を有する被験者では正常な腎機能を有する被

験者と比較して AUC は約 27%高くなった。ALT 変化比（ベースラインからの変動）もまた BCV の

CL/F に対する有意な共変量として同定された。C 型慢性肝炎治療により、投与開始後 1 ヵ月時点で、

ALT の中央値はベースライン値の約 35%の減少を示すまでに改善した。治療期間中に ALT が最も改

善した被験者（ALT 変化比 14.4％）の AUC は代表値と比較して 16.7%減少した。

更新後の解析結果から、ベースラインの体重の 95 パーセンタイル値の被験者では AUC が 10.4%低

く、また 5 パーセンタイル値の被験者のAUCは 22.9%高くなると予測された。ALT は CL/F及び V/F

の両方に対して影響を示した。治療期間中に ALT が最も改善した被験者（ALT 変化比 14.4％）の

AUC は代表値と比較して 15.7%減少した。年齢の低い被験者では CL/F が高くなる傾向が認められ

た。55 歳の被験者と比較して、33 歳の被験者の AUC は 14.4%低くなると予測された。PPI を併用し

た被験者は併用していない被験者と比較して AUC が 14.6%高くなると予測された（Figure 3.6.3-2）。

人種により層別解析した結果、白人被験者と比較して、アジア人被験者では AUC が 62.4%高かった。

この AUC の増加の程度は単変量解析から予測された程度（44.3%、Figure 3.6.3-2）より大きかった。

この違いはアジア人の体重中央値が白人より低かった（白人 79.6 kg に対してアジア人 55.6 kg）こと

によると考えられる。人種以外の検討したすべての共変量の影響は 25%以下の変動であった。この

程度は暴露量において認められた広範囲のばらつきを考慮すると臨床的に意味のあるものとは考え

られない。

3.7 有効性に関する E-R 解析

有効性に関する E-R 解析【モジュール 5.3.3.5-6】は、HCV ジェノタイプ 1b の HCV 感染被験者に対

する DCV/ASV/BCV 療法における DCV、ASV 及び BCV の暴露量、並びに共変量と有効性の関連に

ついて評価するために実施した。有効性に関する E-R 解析は、4 つの臨床試験（AI443014 試験、

AI443102 試験、AI443113 試験及び AI443117 試験）のデータに基づいている。

SVR12 達成割合を有効性の指標として用いた。SVR12 達成割合と DCV、ASV 及び BCV の Cavgss と

の関係、並びに共変量の影響はロジスティック回帰モデルを用いて記述した。薬力学的考察に基づ

く E-R モデルの評価のため、及び過去に実施した解析との一貫性を保持するため、PPK モデルから

予測された DCV、ASV、及び BCV の Cavgss を暴露量の指標として用いた。投与期間、活性部位

（肝臓）及び特に ASV の肝臓への優先的な分布を考えると、Cavgss を指標とした全般的な暴露量は

抗ウイルス効果と相関すると考えられる。さらに、Cavgss は過去に実施した DCV/ASV 療法におけ

る解析においても暴露量の指標として用いられた（DCV/ASV療法の初回及び適応追加申請時資料：

DCV モジュール 2.7.2 及び ASV モジュール 2.7.2）。


263

有効性の E-R 解析では以下の共変量の影響を検討した。：人種、年齢、性別、体重又は BMI、ベー

スライン ALT、AST 及び CrCL 値、HCV ジェノタイプ、IL28B 遺伝子多型、ベースライン耐性変異

（NS5A-L31、Y93 及び Q30 など）、ベースラインウイルス量、患者集団、肝硬変の有無、Fibrotest

によるベースライン肝線維化スコア、前治療に対する応答、リバビリン（RBV）の併用、計画され

た RBV 用量、及び RBV 減量。

DCV、ASV 及び BCV Cavgss の対数線形モデル関数として SVR12 達成割合のロジットを記述するモ

デルがベースモデルとして選択された。暴露量のパラメータ推定値の 95%CI は 0 を含んでおり、

SVR12 達成割合への暴露量の影響は小さいことが示唆された。しかしながら、E-R 関係の傾きに対

する共変量の潜在的な影響を評価する目的で、これらの項目は事前に規定されたとおりベースモデ

ルに含め、その他の共変量の影響を検討した。

共変量は単変量スクリーニングを用いて有意水準 5%で有意な共変量をフルモデルに含めた。フルモ

デルに含まれた共変量は以下である。：HCV ジェノタイプ 1a、ジェノタイプ 1b の被験者における

NS5A-Y93 耐性変異、ジェノタイプ 1a の被験者における NS5A-Q30 耐性変異、ベースライン HCV

RNA 量、有害事象に起因しない peg-interferon (pegIFN)前治療無効例 1200 mg RBV 投与、IL28B 遺伝

子多型及び有害事象に起因する interferon (INF)前治療中止。

変数減少法を用いて、フルモデルから変数を一つずつ除き、有意水準 1%で有意であった共変量を最

終モデルにおいて保持した。フルモデルから、DCV とジェノタイプ 1a の被験者における NS5A-Q30

耐性変異との交互作用、及び ASV と有害事象に起因する IFN 前治療中止の交互作用の影響が除かれ

た。その他の共変量-パラメータ関係は有意であった。最終モデルの更なる解析結果から、ASV と

1200 mg RBV 投与の交互作用、DCV と IL28B 遺伝子多型の交互作用、及び DCV とジェノタイプ 1b

の被験者における NS5A-Y93 耐性変異の交互作用の影響はモデルから除くことが妥当であると判断

した。ベース、フル及び最終モデルにおいて、DCV、ASV 及び BCV の Cavgss、及びこれら 3 剤の

暴露量間の交互作用は SVR12 達成割合の統計学的に有意な予測因子ではなく、DCV、ASV 及び

BCV 暴露量との E-R 関係は弱いか、あるいは非常に平坦であることが示唆された。

SVR12 達成割合のオッズ比（OR）に対する個々の共変量の影響を Figure 3.7-1 に示す。ここで、ジ

ェノタイプ 1a の HCV 感染被験者、野生型 NS5A-Q30 保有、IFN 前治療無効例以外の被験者、ベー

スライン HCV RNA 値が 6.63 log10 IU/mL、PPK 解析に基づく DCV、ASV 及び BCV の Cavgss 中央

値を有する被験者を対照としている。暴露量のオッズ比に関する 95%CI が 1 を含んでおり、薬剤の

暴露量の SVR12 達成割合への影響は有意ではなかった。ジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者に対す

る HCV ジェノタイプ 1a 以外の被験者の OR は 3.94（95%CI：2.00～7.69）であった。ベースライン

RNA 量に関して、観察された範囲の 5 パーセンタイル（5.22 log10 IU/mL）での OR は 2.94（95%CI：

1.55～5.59）であり、HCV ジェノタイプ 1a 以外の被験者の影響と同程度であった。ジェノタイプ 1a

の被験者における NS5A-Q30 耐性変異に関する OR は 0.0789（95%CI：0.0284～0.219）、BCV の

Cavgss 中央値での pegIFN 前治療無効に関する OR は 6.42（95%CI：1.81～22.9）であった。


264

Figure 3.7-1: 最終モデルに基づく SVR12 達成割合のオッズ比に対する共変量の影響

Source: DCV/ASV/BCV E-R Efficacy Report, refer to Figure 5.1.3-1 Abbreviations: ASV = asunaprevir; BCV = beclabuvir; bsl = baseline; CI = confidence interval; DCV =daclatasvir; IFN = interferon; P05 = 5th percentile; P95 = 95th percentile; wt = wild-type.

Table 3.7.1 は、対照集団と比較して、各条件でのモデルに基づいて予測した SVR12 達成割合を示し

ている。上述のように、対照集団と比較して SVR12 の予測達成割合におけるもっとも大きな差異が

ジェノタイプ 1a の被験者における NS5A-Q30 耐性変異の存在について認められた。NS5A-Q30 の野

生型を有する被験者における SVR12 予測達成割合は 92%（95%CI：89.8～94.1）であったが、一方


265

NS5A-Q30 耐性変異を有する被験者での SVR 予測達成割合は 46.3%（95%CI：22.1～72.2）であった。

95%CI は広く、NS5A-Q30 耐性変異を有する被験者における有効性の違いを反映している可能性が

ある。しかしながら、例数が少なく個々の影響は検討されていない。pegIFN 前治療無効経験を有す

る被験者では、BCV 暴露量との交互作用が有意であり、IFN 前治療無効経験のない被験者と比較し

て低い BCV 暴露量では SVR12 予測達成割合は低くなり、高い BCV 暴露量では SVR12 予測達成割

合は高くなることが予測された。観察された BCV 暴露量の 25 パーセンタイル（633.7 ng/mL）では、

pegIFN 前治療無効経験を有する被験者での SVR12 予測達成割合は 87.1%（95%CI：82.3～90.7）、

75 パーセンタイル（1115 ng/mL）では、SVR12 予測達成割合は 95.1%（95%CI：92.4～97.2）であり、

BCV の暴露量に関わらず、pegIFN 前治療無効経験のない被験者における SVR12 予測達成割合であ

る 92%（95%CI：88.9～94.6）と同程度であった。pegIFN前治療無効経験の影響は最終モデルにおい

ては BCV と相関しているが、3 剤の高い相関性から、本影響は 3 剤すべてと関連すると考えられる。

Table 3.7-1: 最終モデルでの SVR12 予測達成割合

Condition Predicted SVR12 (%) 95%CI

Reference median ASV, DCV, & BCV; median bRNA, GT-1a, wt NS5A-Q30, no prior pegIFN failure

92 89.8 - 94.1

non-GT-1a 98 96.6 - 99

Q30 variant (GT-1a only) 46.3 22.1 - 72.2

low bRNA, 6.14 log10 IU/L (25%-ile) 94.4 92.2 - 96.3

high bRNA, 6.942 log10 IU/L (75%-ile) 89.9 87.1 - 92.7

bRNA = 800,000 IU/L 95.2 93 - 97.3

low BCV, Cavgss, 633.7 ng/mL (25%-ile) 92 88.9 - 94.6

high BCV, Cavgss, 1115 ng/mL (75%-ile) 91.8 88.9 - 94.6

low BCV, Cavgss, 633.7 ng/mL (25%-ile), with prior pegIFN failure

87.1 82.3 - 90.7

high BCV, Cavgss, 1115 ng/mL (75%-ile), with prior pegIFN failure

95.1 92.4 - 97.2

low ASV, Cavgss, 91.01 ng/mL (25%-ile) 91.6 88.9 - 94.2

high ASV, Cavgss, 215.4 ng/mL (75%-ile) 92.5 89.8 - 94.7

low DCV, Cavgss, 440.1 ng/mL (25%-ile) 90.6 87.8 - 93.3

high DCV, Cavgss, 689.7 ng/mL (75%-ile) 93 90.4 - 95.5

Source: DCV/ASV/BCV E-R Efficacy Report, refer to Table 5.1.3-2


266

Note: For each prediction, only the condition tested was modified; all other covariates were at the reference values. Predicted probabilities and 95%CIs are calculated from 1000 successful bootstrap estimates. Abbreviations: ASV = asunaprevir; BCV = beclabuvir; bRNA = baseline RNA level (log10 IU/L); CI = confidence interval; DCV =daclatasvir; pegIFN = peg-interferon; SVR12 = sustained virologic response at follow-up week 12; wt = wild-type

最終モデルは主要な共変量別に Visual Predictive Check（VPC）により評価した。最終モデルには

HCV ジェノタイプの影響（非 HCV ジェノタイプ 1a 対 HCV ジェノタイプ 1a）、ジェノタイプ 1a の

被験者における NS5A-Q30 耐性変異、及び pegIFN 前治療無効経験と BCV との交互作用の影響が含

まれた。HCV ジェノタイプ別及びジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者における NS5A-Q30 耐性変異

の有無別に層別解析した VPC の結果を Figure 3.7-2 に示す。SVR12 達成割合の実測値は予測範囲に

含まれており、モデルは実測値を適切に予測することを示している。pegIFN 前治療無効（有害事象

に起因しない）の有無別に層別解析した VPC の結果を Figure 3.7-3 に示す。Table 3.7-1 に示すモデル

による SVR12 予測達成割合と一致して、pegIFN 前治療無効経験のない被験者集団は BCV 暴露量に

依らず、E-R 関係は平坦であり、SVR12 達成割合の実測値と予測値は 92%に近かった。pegIFN 前治

療無効経験のある被験者集団については BCV 暴露量と SVR12 達成割合に関連がみられた。SVR12

達成割合の実測値は各分位ごとの予測範囲内にあった。このことは、モデルが適切に実測値を予測

することを示唆している。


267

Figure 3.7-2: ジェノタイプ並びにジェノタイプ 1a の被験者における NS5A-Q30 耐性変異

の有無による SVR12 達成割合への影響

Source: DCV/ASV/BCV E-R Efficacy Report, refer to Figure 5.2-1 Note: The predicted Pr(SVR12) and 95% PI and bootstrapped median predicted Pr(SVR12) and 95%CI are for subjects with no prior IFN failure. Observed data include only subjects with no prior IFN failure. The bootstrapped median predictions and 95%CIs (blue shaded regions and solid gray lines) are also assessed at the reference condition of the population (median ASV, DCV, and BCV exposure and median baseline RNA) with genotype and Q30 status indicted by the x-axis labels. The individual “+” symbols at the top and bottom of the plot represent individual subjects with SVR12 success or failure, respectively, in each category. The predicted SVR12 rates (open, black triangles) and 95% PIs (black vertical bars) are based on individual subject exposures, baseline RNA, genotype, and Q30 status. The solid, brown circles indicate the observed SVR12 rates for each category (GT-1a and wtQ30 vs. GT-1a and Q30 variant vs. non-GT-1a). Abbreviations: CI = confidence interval; GT = genotype; IFN = interferon; PI = prediction interval; Pr(SVR12) = probability of achieving SVR12; SVR12 = sustained virologic response at follow-up week 12; varQ30 = Q30 variant; wtQ30 = wild-type Q30.


268

Figure 3.7-3: pegIFN 前治療無効経験の有無による SVR12 達成割合への影響

Source: DCV/ASV/BCV E-R Efficacy Report, refer to Figure 5.2-2 Note: The predicted Pr(SVR12) and 95% PI and the bootstrapped median predicted Pr(SVR12) and 95%CI are for GT-1a subjects with wt Q30. Observed data include only GT-1a subjects with wt Q30. The bootstrapped median and 95%CI (blue shaded region with solid gray lines) are also assessed at the reference condition of the population (median exposure for DCV and ASV and median baseline RNA) with Cavgss BCV as indicated on the x-axis. The individual “+” symbols at the top and bottom of each plot represent individual subjects with SVR12 success or failure, respectively, plotted at the observed Cavgss BCV for each subject. Within each quintile of Cavgss BCV exposure, the predicted SVR12 rate (open, black triangles) and 95% PI (black vertical bars) are based on individual subject exposures, baseline RNA, and prior IFN failure status. The solid, brown circles indicate the observed SVR12 rate in each quintile of Cavgss BCV exposure in each plot (without or with prior IFN failure). Abbreviations: Cavgss = average concentration at steady-state; CI = confidence interval; GT = genotype; IFN = interferon; PI = prediction interval; Pr(SVR12) = probability of achieving SVR12; SVR12 = sustained virologic response at follow-up week 12.

3.8 安全性に関する E-R 解析

臨床試験 4 試験（AI443014 試験、AI443102 試験、AI443113 試験及び AI443117 試験）のデータに基

づき、DCV/ASV/BCV 療法での暴露-安全性の関係を評価した【モジュール 5.3.3.5-7】。アラニンア

ミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及び総ビリ


269

ルビン（Tbili）に関して（3.8 項参照）、安全性の E-R 解析のモデルを構築し、発熱及び好酸球増加

症に関しては（3.9 項参照）図を用いて定性的に評価した。

DCV を用いたその他の臨床試験（ASV 又は BCV の併用投与なし）の成績より、DCV 暴露量と ALT、

AST 及び Tbili の臨床検査値異常との関連性は低いと考えられ、本 E-R 解析では、ASV 及び BCV 暴

露量と安全性との関連について評価した。

Grade3 又は 4 の肝機能検査値異常について、ロジスティック回帰モデルを用いて記載した。

安全性 E-R 解析では共変量として、人種、年齢、性別、体重又は BMI、ベースライン ALT、ベース

ライン AST、総ビリルビン、ベースライン血清クレアチニン（SCR）、HCV ジェノタイプ、IL28B

ジェノタイプ（rs12979860）、耐性変異の数、ベースラインのウイルス量、IFN 治療の有無（未治療

又は既治療）、肝硬変の有無、Fibrotest によるベースラインの線維化スコア、過去の治療応答、

RBV 併用、予定された RBV の用量、及び RBV の減量の影響を検討した。

Grade 3 又は 4 の肝機能検査値異常、共変量及び暴露量に関する概要を Table 3.8-1 に示す。国内試験

（AI443117 試験）では、海外試験より肝機能検査値異常の発現割合が高かった。しかしながら、暴

露量が日本人と同程度又はそれ以上であった日本人以外の被験者でも、肝機能検査値異常の発現割

合が日本人より低く、日本人被験者で高かった肝機能検査値異常の発現割合について、日本人被験

者でみられた高い暴露量だけでは完全には説明しきれなかった。


270

Table 3.8-1: 肝機能検査値異常、ベースライン特性及び暴露量の概要

Category Variable AI443014 AI443102 AI443113 AI443117 3DAA

# Subjects N 320 415 202 216

Liver enzyme AEs ALT Grade 3,4, N (%)

2 (0.6%) 19 (4.6%) 5 (2.5%) 30 (13.9%)

AST Grade 3,4, N (%)

3 (0.9%) 9 (2.2%) 3 (1.5%) 20 (9.3%)

Tbili Grade 3,4, N (%)

1 (0.3%) 0 (0%) 3 (1.5%) 12 (5.6%)

Subject characteristics

Baseline ALT, U/L 60 54 79 47

Weight, kg 81 78 82 55

Cirrhosis, N (%) 20 (6%) 0 (0%) 200 (99%) 46 (21%)

Female, N (%) 117 (37%) 176 (42%) 69 (34%) 148 (69%)

Asian Race, N (%) 3 (1%) 5 (1%) 4 (2%) 216 (100%)

Cavg DCV, (ng/mL) 565 529 496 600

ASV, (ng/mL) 83 121 221 224

BCV, (ng/mL) 959 713 738 1111

Source: E-R Safety Report refer to Table 5.1-1 Note: Values for weight, baseline ALT and Cavg are median. Note: One subject in Study AI443117 was removed from the analysis due to insufficient PK data. Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; Cavg = average concentration; Tbili = total bilirubin.

3.8.1 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）

ALT のベースモデルには、ASV 及び BCV の定常状態の暴露量が含まれ、最終モデルには、ASV 暴

露量、人種及び非アジア人における体重が含まれた。

非アジア人被験者でシミュレーションした Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は、体重の最低

四分位群では 6.1%、最高四分位群では 0.9%であり、シミュレーション結果は観察された値と一致す

る（Table 3.8.1-1）。アジア人被験者の大多数の体重は低い四分位群に入り、シミュレーションによ

り予測された有害事象発現割合と観察された値はおおむね一致した。非アジア人及びアジア人共に、

シミュレーションにより予測された Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は ASV 暴露によりわず

かに上昇したが、これも観察された値とおおむね一致した。


271

Table 3.8.1-1: Grade 3 及び 4 の ALT 値異常の発現割合：体重及び人種別

Variable Racea Weight Quartile (kg)

[34.1 - 61.8] (61.8 - 75.9] (75.9 - 88.2] (88.2 - 126]

Median WT, kg Non-Asian 56 70 82 96

Asian 53 67 80 90

Median ASV, ng/mL Non-Asian 137 124 117 119

Asian 223 216 264 149

No. of subjects Non-Asian 124 244 273 284

Asian 165 44 16 3

No. of events Non-Asian 9 11 1 4

Asian 23 8 0 0

ALT observed rate Non-Asian 7.3% 4.5% 0.40% 1.4%

Asian 13.9% 18.2% 0% 0%

ALT estimated rate (95%CI)b

Non-Asian 6.1% (2.9 , 10.2)

3.2% (1.8 , 4.4)

1.8% (0.8 , 2.7)

0.9% (0.3 , 2)

Asian 11.9% (7.7 , 16.7)

11.7% (7.6 , 16.5)

12.6% (8.3 , 17.4)

10.6% (6.5 , 15.4)

Source: E-R Safety Report, refer to Table 5.1.1.2-1 Note: Subjects were stratified by baseline weight quartile (eg, (61.8, 75.9] includes subjects 61.8 < bbwt ≤ 75.9 kg). Abbreviations: ALT = alanine aminotransferase; ASV = asunaprevir; WT = weight. a The majority of Asian subjects were Japanese (94.6%). b Model estimated and the 95%CI ALT elevation rates were calculated from bootstrap parameters using median WT

and ASV of the group.

体重別及び人種別の Grade 3 又は 4 の ALT 値異常発現割合について、Visual Predictive Check（VPC）

を Figure 3.8.1-1 に示す。非アジア人及びアジア人被験者における Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発

現割合の VPC を Figure 3.8.1-2 に示す。VPC プロットより、本モデルがデータを記述していることが

示唆された。


272

Figure 3.8.1-1: Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の最終モデルの Visual Predictive Check：体重

及び人種別

Source: E-R Safety Report, refer to Figure 5.1.1.2-3 Note: Predictions are for the reference condition of the population (median exposure and median weight of each group) except as indicted by the x-axis labels. The individual “+” symbols at the top and bottom of the plot represent individual subjects with and without AE, respectively, in each category indicated by the x-axis labels. The solid, brown circles and the open, black triangles indicate the observed and predicted AE rates, respectively, for each category. The vertical bars indicate the 95% prediction intervals and the blue shaded region indicates the 95% confidence interval for the bootstrapped model. The observed data include only subjects with categorical covariates consistent with the reference population, except as indicated by the x-axis labels. Subjects were stratified by baseline weight quartile (eg, (61.8, 75.9] includes subjects 61.8 < bbwt ≤ 75.9 kg). Abbreviations: AE = ALT elevation event; ALT = alanine aminotransferase; CI = confidence interval; PI = prediction interval; Pr(AE) = probability of an ALT elevation.


273

Figure 3.8.1-2: 非アジア人及びアジア人被験者の ASV 暴露による Grade 3 又は 4 の ALT 値

異常の Visual Predictive Check

Source: E-R Safety Report, refer to Figure 5.1.1.2-4 Note: Predictions are for the reference condition of the population (median exposure and median weight of each group) except as indicted by the x-axis labels. The individual “+” symbols at the top and bottom of the plot represent individual subjects with and without AE, respectively, in each category indicated by the x-axis labels. The solid, brown circles and the open, black triangles indicate the observed and predicted AE rates, respectively, for each category. The vertical bars indicate the 95% prediction intervals and the blue shaded region indicates the 95% confidence interval for the bootstrapped model. The observed data include only subjects with categorical covariates consistent with the reference population, except as indicated by the x-axis labels. ALT elevation rates were simulated up to 95th percentile of the ASV exposure in Asian subjects. Abbreviations: AE = ALT elevation event; ALT = alanine aminotransferase; ASV = asunaprevir; CI = confidence interval; PI = prediction interval; Pr(AE) = probability of an ALT elevation.

最終モデルから推定された、各共変量における Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合を Table

3.8.1.-2 に示す。最終モデルより、対照となる被験者（ASV Cavgss が中央値である 138 ng/mL で体重

が中央値である 75.9 kg の非アジア人）における Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は 2.5%

（95%CI：1.4～3.5）であると予測され、臨床試験成績と一致していていた。ASV Cavgss及び体重が

同じ中央値のアジア人被験者の Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は 10.4%（95%CI：6.3～15.3）

であり、これは海外臨床試験と国内臨床試験において観察された Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発

現割合の差とおおむね一致する。非アジア人被験者においては、体重の影響が有意であり、低体重

が Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合を上昇させることが示唆された。5 パーセンタイル値（49

kg）の非アジア人被験者では、Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は 8.3%と予測され、体重が

中央値である非アジア人被験者より 5.8%高くなると予測された。ASV 暴露量が Grade 3 又は 4 の

ALT 値異常の発現割合に及ぼす影響は概して小さかった。95 パーセンタイル値の ASV 暴露量（472

ng/mL）を有する非アジア人被験者では、ASV 暴露量が中央値（138 ng/mL）の非アジア人被験者と

比較し、Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は約 1.8%上昇すると予測された。ASV 暴露量の 5


274

パーセンタイル値（48 ng/mL）及び 95 パーセンタイル値（472 ng/mL）における Grade 3 又は 4 の

ALT値異常の発現割合は、それぞれ2.1%及び4.3%であり、2.2%上昇すると予想された。以上より、

ASV の暴露量が 10 倍に増加しても、ALT 値異常の発現割合の増加は約 2%であったことから、ASV

の暴露量が Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合に及ぼす影響は小さいことが示された。このこ

とは、日本人被験者及び非日本人被験者におけるASV 暴露量の比較において、ASV暴露量の最高四

分位値（ASV Cavgss の中央値：265 ng/mL）を有する非日本人被験者では日本人被験者（ASV

Cavgss の中央値：224 ng/mL）と比較して Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合が顕著に低かった

（非日本人被験者：6.0%、日本人被験者：13.8%）ことからも支持された。これらの結果は、ASV

暴露量の差のみで日本人被験者における Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合の上昇を説明する

ことはできないことを反映している。

Table 3.8.1-2: 各共変量における Grade 3 又は 4 の ALT 値異常発現割合の推定値

Condition Rate (%) 95%CIa

Reference non-Asian, median Cavgss exposure of ASV of 138 ng/mL, median weight of 75.9 kg

2.5 1.4, 3.5

Estimated event rate Asianb 10.4 6.3, 15.3

ASV 5%ile, 48 ng/mL 2.1 1.2, 3.0

ASV 95%ile, 472 ng/mL 4.3 2.1, 7.3

Weight 5%ile, 49 kg 8.3 3.3, 16.1

Weight 95%ile, 104 kg 0.7 0.2, 1.9

Asian + ASV exposure of 219 ng/mL 11.8 7.6, 16.6

Source: E-R Safety Report, refer to Table 5.1.1.3-1 Abbreviations: ASV = asunaprevir; CI = confidence interval. a 95%CI were calculated from bootstrap parameters (1000 run, sampled stratified by study). b The majority of Asian subjects were Japanese (94.6%).

AI443117 試験の DCV/ASV 療法群の結果を最終モデルに追加し、DCV/ASV 療法が ALT 値異常の発

現割合に及ぼす影響を評価した。有意であったその他の共変量で調整されたもとで、DCV/ASV療法

が Grade 3 又は 4 の ALT 値異常発現割合に及ぼす影響は有意ではなかった。


275

3.8.2 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）

AST 値異常と ALT 値異常との間に高い相関性がみられ、また Grade 3 又は 4 の AST 値異常が発現し

た被験者の多くで Grade 3 又は 4 の ALT 値異常がみとめられた。AST の結果に最終 ALT モデルと同

じ構造のモデルを適合した結果、AST データも十分に適合することが判明した。

ASV 暴露量と Grade 3 又は 4 の AST 値異常の発現割合の関係を Figure 3.8.2-1 に示す。Grade 3 又は 4

の AST 値異常が認められた被験者では、ASV 暴露量の中央値が数値的に高かったが、本モデルでは

この影響は統計学的に有意ではなかった。アジア人被験者では非アジア人より Grade 3 又は 4 の AST

値異常の発現割合が高かった（アジア人被験者：9.2%、非アジア人被験者： 1.5%）。本モデルの

シミュレーション結果は観察された値と同程度であった。

Figure 3.8.2-1: ASV 暴露量（Cavgss）と Grade 3 及び 4 の AST 値異常発現の有無：人種別

Source: E-R Safety Report, refer to Figure 5.1.2.2-1 Note: The line in the middle of the box is the median, the box is the inter-quartiles, and the whiskers are 1.5 times the inter-quartile range. Abbreviations: AST = aspartate aminotransferase; ASV = asunaprevir; Cavgss = average concentration at steady state.


276

ALT の最終モデルと同様に、アジア人であることが Grade 3 又は 4 の AST 値異常の発現割合に寄与

する最も重要な因子であった。アジア人集団ではGrade 3又は4のAST値異常の発現割合は9.2%で、

非アジア人集団でみられた 1.5%より高かった。体重及び ASV 暴露量は Grade 3 又は 4 の AST 値異

常の発現割合に及ぼす影響は有意ではなかった。

AI443117 試験の DCV/ASV 療法群の結果を最終モデルに追加し、DCV/ASV 療法が Grade 3 又は 4 の

AST 値異常の発現割合に及ぼす影響を評価した。有意であったその他の共変量で調整されたもとで、

DCV/ASV 療法の Grade 3 又は 4 の AST 値異常に及ぼす影響は有意ではなかった。

3.8.3 総ビリルビン（Tbili）

Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常発現割合のベースモデルには、ASV 及び BCV の暴露量を含め

た。最終モデルには、アジア人、F4 の線維化スコア及び ASV 暴露量が組み込まれた。いずれの共

変量も暴露量との交互作用は確認されなかった。

アジア人被験者、F4 の線維化スコア及び ASV 高暴露量において、Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値

異常の発現割合は増加した。また、シミュレーションによる発現割合は観察された値とおおむね一

致した。

ASV 暴露量、線維化スコア及び人種別の Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常に関する VPC プロッ

トを Figure 3.8.3-1 に示す。VPC プロットより、本モデルがデータを記述していることが示唆された。


277

Figure 3.8.3-1: Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常に関する最終モデルの Visual Predictive Check：ASV 暴露量、線維化スコア及び人種別

Source: E-R Safety Report, refer to Figure 5.1.3.2-2 Note: Predictions are for the reference condition of the population (median exposure of each group) except as indicted by the x-axis labels. The individual “+” symbols at the top and bottom of the plot represent individual subjects with and without AE, respectively, in each category indicated by the x-axis labels. The solid, brown circles and the open, black triangles indicate the observed and predicted AE rates, respectively, for each category. The vertical bars indicate the 95% prediction intervals and the blue shaded region indicates the 95% confidence interval for the bootstrapped model. The observed data include only subjects with categorical covariates consistent with the reference population, except as indicated by the x-axis labels. Abbreviations: AE = Tbili elevation event; CI = confidence interval; PI = prediction interval; Pr(AE) = probability of an Tbili elevation; Tbili = total bilirubin.

最終モデルより、対照となる被験者（F0～F3 の線維化スコア、非アジア人、ASV の Cavgss が中央

値138 ng/mL）では、Grade 3又は4の総ビリルビン値異常の発現割合は0.18%（95%CI：0.02～0.33）

と予測された。また、アジア人被験者（F0～F3 の線維化スコア、ASV の Cavgss が中央値 138 ng/mL）

では Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合は 1.3%であった。ASV 暴露量が 95 パーセンタ

イル値（472 ng/mL）である被験者（F0～F3 の線維化スコア、非アジア人）での Grade 3 又は 4 の総

ビリルビン値異常の発現割合は 0.51%であった。F4 の線維化スコアを有する被験者（非アジア人、

ASV の Cavgss が中央値）では、Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合が 0.90%に上昇し

た。F4 の線維化スコアを有するアジア人被験者（ASV の Cavgss が中央値）では、Grade 3 又は 4 の

総ビリルビン値異常の発現割合は 6.4%に上昇した。

AI443117 試験の DCV/ASV 療法群の結果を最終モデルに追加し、Grade3 又は 4 の総ビリルビン値異

常が DCV/ASV 療法群に及ぼす影響を評価した。有意であったその他の共変量で調整されたもとで、

DCV/ASV 療法が Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常に及ぼす影響は有意ではなかった。


278

海外臨床試験では総ビリルビン値異常の発現割合は低く、Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常を報

告したのは、被験者 937 例のうち 4 例であった（0.4%）。AI443117 試験における総ビリルビン値異

常の発現割合は 5.5%であった（DCV/ASV/BCV 療法群 217 例のうち 12 例）。E-R 解析から、アジア

人種及び F4 の線維化スコアが総ビリルビン値異常の発現割合に有意に影響することが示唆された。

総ビリルビン値異常もまた ASV の暴露量の増加に伴い増加したが、その影響の程度は人種及び F4

の線維化スコアによる程度より小さかった。

日本人を対象とした AI443117 試験でみられた肝機能検査値異常の発現割合は、海外臨床試験の結果

より高かった。AI443117 試験の肝機能検査は試験機関で実施され、Grade 3 又は 4 の肝機能検査値異

常の定義に異なる基準値上限（ULN）が使用された。しかし ULN の差のみでは、これら肝機能検査

値異常の発現割合の差を説明できないと考えられた。

3.9 発熱及び好酸球増加症の安全性評価

アジア人（主に日本人）被験者では非アジア人被験者より発熱及び好酸球増加症の発現割合が高か

った（アジア人被験者の 19.3%で発熱が報告され、16.2%で好酸球増加症が報告されたが、非アジア

人被験者ではそれぞれ 1.7%及び 0%であった）。これらの安全性事象と暴露量との関係は人種別の

図を用いて定性的に評価した。

3.9.1 発熱

非アジア人被験者 925 例のうち発熱は 16 例（1.7%）で報告されたが、DCV/ASV/BCV 療法を受けた

アジア人被験者では、228 例のうち 44 例（19.3%）で報告された。発熱の有無及び人種別に分類し

た DCV、ASV 及び BCV の暴露量のボックスプロットを Figure 3.9.1-1 に示す。発熱がみられた被験

者の DCV、ASV 及び BCV の暴露量は、みられなかった被験者と同程度であったことから、アジア

人被験者における発熱の高い発現割合は、暴露量では説明できないと考えられた。


279

Figure 3.9.1-1: DCV、ASV 及び BCV の暴露量のボックスプロット：発熱の有無及び人種別

Source: E-R Safety Report, refer to Figure 5.2.1-1 Note: The line in the middle of the box is the median, the box is the inter-quartiles, and the whiskers are 1.5 times the inter-quartile range. Cavg is the steady-state average exposure. Abbreviations: ASV = asunaprevir; BCV = beclabuvir; Cavg = average concentration; DCV = daclatasvir.

3.9.2 好酸球増加症

非アジア人被験者では好酸球増加症は認められなかったが（AI443014 試験、AI443102 試験及び

AI443113 試験）、AI443117 試験の日本人を含むアジア人被験者では、被験者 228 例のうち 37 例

（16.2%）で好酸球増加症が報告された。好酸球増加症の有無及び人種別に分類した DCV、ASV 及

びBCVの暴露量のボックスプロットをFigure 3.9.2-1に示す。好酸球増加症がみられた被験者のDCV、

ASV 及び BCV の暴露量は、この有害事象がみられなかった被験者と同程度であった。


280

Figure 3.9.2-1: DCV、ASV 及び BCV の暴露量のボックスプロット：好酸球増加症の有無及

び人種別

Source: E-R Safety Report, refer to Figure 5.2.2-1 Note: The line in the middle of the box is the median, the box is the inter-quartiles, and the whiskers are 1.5 times the inter-quartile range. Cavg is the steady-state average exposure. Abbreviations: ASV = asunaprevir; BCV = beclabuvir; Cavg = average concentration; DCV = daclatasvir.

3.10 用量設定根拠

第 3 相試験における用法・用量として DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg の 1 日 2 回、12 週

間投与が選択された。以下にその設定根拠を述べる。

3.10.1 DCV

DCV は、国内において 2014 年 7 月に ASV との 2 剤併用療法にて承認されており、承認用法・用量

は、60 mg 1 日 1 回経口投与である。1 日 2 回投与である ASV 及び BCV との配合錠開発のため、服

薬コンプライアンスを考慮し、DCV の 30 mg 1 日 2 回投与の妥当性が検討された。海外におけるジ


281

ェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎患者を対象とした DCV の反復投与試験（AI444004 試験）より 30 mg 1

日 2 回投与群と 60 mg 1 日 1 回投与群の投与 7 日目までの HCV RNA の平均減少量は同程度であっ

た。ASV 及び BCV 併用での DCV 60 mg 1 日 1 回投与及び 30 mg 1 日 2 回投与における有効性、安全

性及び薬物動態を AI443014 試験にて検討した。DCV の暴露量は 30 mg 及び 60 mg において、用量

にほぼ比例して増加することが確認されており、AI443014 試験において 30 mg 1 日 2 回投与群（グ

ループ 3 及び 4）の 1 日あたりの DCV の AUC［グループ 3 及び 4 の AUC(TAU)の 2 倍の値］は

60 mg 1 日 1 回投与群（グループ 1 及び 2）と同程度であり、Cmax の幾何平均値は 60 mg 1 日 1 回投

与群の約 2 分の 1、Cmin の幾何平均値は 60 mg 1 日 1 回投与群より高値を示す傾向が認められたが、

大きな差はないと考えられた（Table 3.10.1-1）。また、60 mg 1 日 1 回投与を 30 mg 1 日 2 回投与に

することによる BCV 及び ASV の暴露量への影響は認められなかった。AI443014 試験における結果

から、ASV 200 mg 1 日 2 回、BCV 75 mg 又は 150 mg 1 日 2 回のいずれかと併用投与した場合、DCV

30 mg 1 日 2 回投与は 60 mg 1 日 1 回投与と同様の有効性及び安全性を示した。以上より、AI443117

試験で評価する DCV/ASV/BCV 療法における DCV の用法・用量として、30 mg 1 日 2 回は妥当であ

ると判断した。

Table 3.10.1-1: 定常状態における DCV の薬物動態パラメータ（AI443014 試験、グループ 1～4）

Parameter Statistic Group 1 Group 2 Group 3 Group 4

Cmax (ng/mL) Geo.Mean [N] (%CV)

1370 [17]

(24)

1136 [18]

(38)

797 [26]

(36)

771 [30]

(32)


2.00 [17]

(1.00 - 4.00)

1.96 [18]

(1.00 - 4.00)

2.09 [26]

(1.00 - 12.0)

2.00 [30]

(1.00 - 8.00)

AUC(TAU) (ng.h/mL) Geo.Mean [N] (%CV)

14365 [17]

(39)

11147 [18]

(38)

6218 [26]

(40)

5791 [30]

(31)

Cmin (ng/mL) Geo.Mean [N] (%CV)

261 [16]

(66)

162 [15]

(48)

326 [22]

(58)

264 [27]

(46)

Source: AI443014 Clinical Study Report, refer to Table 9.2.1.1-1 Treatment Regimen: Group 1 = DCV 60 mg QD/ASV 200 mg BID/BCV 75 mg BID GT-1 Naive, Group 2 = DCV 60 mg QD/ASV 200 mg BID/BCV 150 mg BID GT-1 Naive, Group 3 = DCV 30 mg BID/ASV 200 mg BID/BCV 75 mg BID GT-1 Naive, Group 4 = DCV 30 mg BID/ASV 200 mg BID/BCV 150 mg BID GT-1 Naive Cmin = C12 for BID dosing; Cmin = C24 for QD dosing.


282

3.10.2 ASV

ASV は、国内において 2014 年 7 月に DCV との 2 剤併用療法にて承認されており、承認用法・用量

は、軟カプセルとして 100 mg 1 日 2 回経口投与である。ASV は pegIFNα-2a 及び RBV との併用療法

にて実施された海外第 2 相試験（AI447016 試験）において、いずれの投与群［ASV（200 mg 1 日 2

回、600 mg 1 日 2 回、600 mg 1 日 1 回）＋pegIFNα/RBV］においても十分な有効性が示されたもの

の、600 mg 1 日 1 回及び 600 mg 1 日 2 回投与群で ALT 上昇及び AST 上昇の発現割合及び重症度が

高くなる傾向が認められた。AI447016 試験の結果を用いて E-R 関係を評価した結果、観察された暴

露量において同様の抗ウイルス効果が得られることが示唆された一方、ASV の暴露量（AUC）の増

加に伴い、Grade 2 以上の ALT 及び AST 増加の発現割合が高くなる可能性が示された。ASV 200 mg

1 日 2 回投与は、他の用量群と同程度の高い効果を示しながら、安全性プロファイルが改善されるこ

とが示唆され、ASV 200 mg 1日2回投与が、それ以降の第2相試験の用法・用量として選択された。

なお、DCV/ASV 療法での国内第 2 相試験（AI447017 試験）及び国内第 3 相試験（AI447026 試験）

の結果より、軟カプセル 100 mg 1 日 2 回投与と錠剤 200 mg 1 日 2 回投与の AUC に臨床的に重要な

差はないことが示され、これらの臨床試験成績及び E-R 解析結果より、第 2 相用錠剤 200 mg 1 日 2

回投与と軟カプセル 100 mg 1 日 2 回投与の安全性及び有効性プロファイルは同様であることが示唆

された。以上より、AI443117 試験で評価する DCV/ASV/BCV 療法における ASV の用法・用量とし

て、200 mg 1 日 2 回は妥当であると判断した。なお、DCV/ASV 療法の開発では、錠剤 200 mg 食後

投与と軟カプセル 100 mg 空腹時又は食後投与の暴露量が同程度であることが示唆されている

（AI447024試験）。DCV/ASV/BCV FDCにおいてもASVの暴露量に食事の影響が認められており、

食後投与においてより高いバイオアベイラビリティが得られることが示されている（AI443111 試

験）。したがって、ASV の抗ウイルス活性を得るのに必要な暴露量を達成するため、食後投与が望

ましいと考える。

AI443014 試験の結果より、肝硬変の有無で DCV 及び BCV の暴露量は大きく変わらなかったが、肝

硬変が認められた被験者における ASV の暴露量は肝硬変が認められなかった被験者より 2～3 倍高

値を示した。しかしながら、肝硬変の有無で有効性及び安全性プロファイルは大きく変わらないこ

とが示唆されたことから、第 3 相試験においても肝硬変の有無で用量を変更する必要はないと考え

られた。さらに、AI443014 試験の薬物動態解析結果より、DCV/ASV/BCV 療法における DCV 及び

ASV の暴露量は、AI447011 試験における DCV/ASV 療法群の暴露量と同程度であり、BCV の暴露量

についても BCV+pegIFNα/RBV 療法（AI443012 試験）における暴露量と大きな差は認められなかっ

た。これらの結果より、DCV/ASV/BCV 療法において臨床上問題となるような薬物相互作用はない

と考えられた。


283

3.10.3 BCV

第1相試験における安全性プロファイルは最大900 mg 1日1回の反復投与までおおむね良好であり、

第 1 相反復投与試験（AI443003 試験）における 900 mg 1 日 1 回投与群でみられた重篤な肝内胆汁う

っ滞 1 症例以外、重篤な肝臓に関連した安全性事象は認められなかった。その結果、十分な抗ウイ

ルス効果が期待され、900 mg 1 日 1 回と比較して BCV の暴露量の分布に重なりがほとんどないと考

えられる 150 mg 1 日 2 回投与を BCV の上限の用量として以降の開発を進めることとした。初期の海

外第 2 相試験（AI443012 試験）において、BCV（75 mg 及び 150 mg）＋ペグインターフェロンアル

ファ 2a（pegIFNα-2a）＋RBV 併用療法の安全性及び抗ウイルス活性をプラセボ＋pegIFNα-2a＋RBV

併用療法と比較した。その結果、BCV は 75 mg 及び 150 mg のいずれの用量においても抗ウイルス

活性を示し、治療開始後早期にHCV RNA 量は顕著に減少した。SVR12 達成割合は 75 mg 群で 69.2%

（N=9/13）、150 mg 群で 46.2%（N=6/13）であり、いずれもプラセボ群（38.5%, N=5/13）よりも高

かった。また、BCV＋pegIFNα-2a＋RBV 併用療法の安全性プロファイルはプラセボ＋pegIFNα-2a＋

RBV 併用療法とおおむね同様であった。BCV 75 mg 及び 150 mg の用量間の安全性プロファイルに

臨床的に重要な差はみられなかった（モジュール 2.7.6.24）。

海外第 2 相試験（AI443014 試験）では、DCV/ASV/BCV 併用療法における BCV の用量を検討した。

本試験の結果より、有効性及び安全性に関して、BCV 75 mg 及び 150 mg の用量間で大きな差はない

ことが示された。また、BCV の用量（75 mg 又は 150 mg）、投与期間（12 週間又は 24 週間）、肝

硬変の有無及び HCV ジェノタイプ 1a/1b によらず、高い有効性が認められた。安全性プロファイル

についてもそれぞれの治療期間においてこれらの用量間で大きな差はみられなかった（モジュール

2.7.6.21）。さらに、C 型慢性肝炎患者及び C 型代償性肝硬変患者から得られたデータを用いた PPK

及び PK/VK 解析の結果から、リラプス又はウイルス学的ブレイクスルーのいずれかが認められた被

験者では、ベースライン時の薬剤耐性変異の存在、線維化の進展度、ベースラインのウイルス量又

は BCV、DCV 及び ASV の薬物のいずれかの定常状態での暴露量のうち、ウイルス学的無効との強

い関連性を示す因子はないことが示唆された。BCV、DCV 及び ASV に対する重要なウイルス変異

も考慮した PK/VK 解析におけるシミュレーションの結果から、SVR4 達成割合については 75 mg 及

び 150 mg の用量間で同程度であることが示唆され、BCV の用量を上げても有効性は大きく変わら

ないことが示唆された。以上の結果は、AI443014 試験で得られた知見を反映するものであった。ま

た、PPK 解析における BCV 75 mg 及び 150 mg を投与したときの定常状態での暴露量のシミュレー

ションの結果、推定された暴露量のばらつきは大きいものの、両用量の定常状態における Cavgss の

25%～75%パーセンタイルの範囲に重なりは認められず（Figure 3.10.3-1）、リスクベネフィットの

観点から、75 mg 1 日 2 回がより適切であると考えられた（3.6.3 項参照）。第 1 相試験において重篤

な有害事象として報告された 900 mg1 日 1 回投与時の肝内胆汁うっ滞の症例も考慮し、900 mg 1 日

1 回投与との暴露量（特に Cmax）の重なりを最大限抑える目的からも妥当な判断であると考えられ

た。


284

日本人健康成人を含めた第 1 相試験（AI443006 試験）から得られた PK データより、日本人被験者

の BCV の定常状態における暴露量は白人被験者より約 30%高値を示したものの、BCV の薬物動態

におけるバラツキや暴露量が広い範囲で分布することを考慮すると、臨床的に意味のある差ではな

いと考えられた。活性代謝物である BMS-794712 についても同様の傾向が認められ、BMS-794712 の

生成割合は日本人と白人で同程度であった。また、本試験において安全性プロファイルの問題は認

められず、検討した最大用量 300 mg 1 日 2 回投与においても良好な忍容性が確認された。したがっ

て、日本人患者において BCV の用量を変更する必要はないと考えられた（2.3.5 項参照）。

以上より、AI443117 試験で評価する DCV/ASV/BCV 療法における BCV の用法・用量として、75 mg

1 日 2 回が妥当であると判断した。

Figure 3.10.3-1: BCV 75 mg 1 日 2 回及び 150 mg 1 日 2 回投与における推定 Cavgss のボック

スプロット

Source: BCV Phase-3 Dose Selection Analysis Report, rerfer to Figure 4.1-2 The thick line in the middle of the box is the median, the box is the inter-quartiles, the whiskers are the 5th and 95th percentiles, and other bars are outliers. The Cavgss of BCV between dosing intervals were simulated using the final model (N = 500) by Monte Carlo methods.


285

3.11 生体試料中薬物濃度測定法

社（、、、USA）は血漿及び尿中の BCV 及び BMS-

794712 を定量する新規測定法を開発した。さらに血漿及び尿中 DCV、ASV、BCV 及び BMS-794712

の同時測定法をバリデートした。臨床試験で収集した試料中の薬物濃度は、各委託測定機関でバリ

デートされた方法により測定された。これらいずれの方法も測定時に施行されていた適切な法規制

に従って実施された。DCV/ASV/BCV 開発全体の生体試料分析法に関する詳細は、モジュール 2.7.1

「生物薬剤学及び関連する分析法の概要」に示す。

4 特別な試験

該当せず。

5 概要と結論

第 1 相試験の試験成績及び HCV 感染被験者の試験成績から様々な被験者背景において、BCV の PK

及び PD が解析され、PK/PD に影響する可能性がある因子の特定が可能となった。さらに第 1 相及

び第 2/3 相試験のデータから、DCV/ASV/BCV FDC として投与する場合の DCV、ASV 及び BCV の

PK、及び DCV/ASV/BCV FDC が各併用薬の PK に及ぼす影響を解析した。

DCV、ASV 及び BCV の臨床薬理試験と第 3 相試験による有効性及び安全性データを合わせると、

HCV 感染患者を対象とした第 3 相試験に用いる DCV/ASV/BCV FDC として、DCV 30 mg、ASV

200 mg 及び BCV 75 mg の 1 日 2 回投与の妥当性が支持された。

5.1 薬物動態

BCV

• BCV 暴露量は、1 日用量 10～900 mg の単回投与、及び 1 日 2 回 10～300 mg の反復投与又は 1 日

1 回 900 mg の反復投与においてほぼ用量に比例して増加した。 • BCV の 1 日 1 回投与では、BCV 及び主要活性代謝物 BMS-794712 の暴露量は約 7 日目までに定

常状態に達し、消失半減期は BCV が 6.8～9.4 時間、BMS 794712 が 7.3～10.3 時間であった。 • BCV のクリアランスは低～中程度であり、主な消失経路は CYP3A4 による代謝と P-gp による排

出であった。また、主な血漿中代謝物は BMS-794712 であった。 • BCV の絶対バイオアベイラビリティは約 66%で、食後又はファモチジンと併用しても、BCV の

暴露量に臨床的に意味のある変化は認められなかった。 • DCV 及び ASV と併用した場合、BCV の暴露量は腎機能障害の程度に伴い増加した。BCV は

DCV/ASV/BCV 療法として投与され、重度の腎機能障害を有する被験者の ASV の暴露量は、正


286

常な腎機能を有する被験者と比較して約 2倍高くなるため、透析を行っていない重度の腎機能障

害を有する被験者においては、1 回 1 錠、1 日 2 回投与を考慮すべきである。

• DCV 及び ASV と併用した第 2 相試験（AI443014 試験）において、代償性肝硬変の被験者では

用量 75 mg によって BCV の AUC(TAU)が非肝硬変被験者より約 17%高く、用量 150 mg では約

1%高かった。主要代謝物 BMS-794712 でも同様の傾向がみられ、用量 75 mg 及び 150 mg では非

肝硬変被験者よりそれぞれ約 30%及び約 4%の高い値を示した。肝機能障害を有する被験者を対

象として BCV の薬物動態を検討する臨床薬理試験は実施していないが、第 2 相試験の結果から、

肝硬変によって BCV の PK が大きく変わらないことが示された。

• 健康被験者では女性の方が男性より BCV 暴露量は高かったものの、臨床的に意味があるとはみ

なされなかった。また、PPK 解析において、性別は V/F に対する有意な共変量であったが、暴

露への影響はほとんどなく、性別の影響は臨床的に重要な影響を及ぼさないと考えられた。

• BCV 75 mg を投与した後の BCV の暴露量は、白人被験者と比較して日本人被験者で高かった。

PPK解析の結果から、BCVのCL/F及びVc/Fに対して人種は統計学的に有意な共変量であった。

白人被験者と比較してアジア人被験者では BCV の暴露量が 44.3%～62.4%上昇したものの、人種

が BCV の暴露量に及ぼす影響は臨床的に重要ではないと考えられた。

• CYP3A 及び P-gp の強力な阻害薬であるリトナビルを併用投与すると、BCV の Cmax 及び AUCがそれぞれ 2 倍及び 7 倍に上昇した。

• BCV は CYP3A の弱い～中程度の誘導薬である。

DCV/ASV/BCV FDC としての各成分

• DCV/ASV/BCV FDC の単回投与では、DCV 及び BCV のバイオアベイラビリティは各単味錠と比

較して同程度を示したのに対し、ASV では、単味錠と比較して Cmax の幾何平均値が 30%高か

ったが、臨床的に意味のある差とはみなされなかった。 • DCV/ASV/BCV FDC を高脂肪食又は低脂肪食後に投与すると、空腹時に投与した場合に比べて

ASV の AUC は約 2～3 倍に増加した。DCV/ASV/BCV FDC を食後投与しても、DCV 又は BCV暴露量に臨床的に意味のある影響は認められなかった。

• 内因性要因及び外因性要因 − 透析を受けていない重度の腎機能障害を有する被験者では DCV/ASV/BCV FDC を投与した

際の ASV の濃度は腎機能が正常な被験者と比較して約 2 倍に増加したことから、

DCV/ASV/BCV FDCを 1回 1錠、1日 2回の投与を考慮する必要がある。DCV/ASV/BCV FDCの投与を半量とすることによって、腎機能が正常な被験者と同程度の全身暴露量となること

が予想される。 − BCV の PK は肝硬変の有無にかかわらず同程度であったが、ASV は、中等度以上（Child-

Pugh 分類 B 又は C）の肝機能障害又は非代償性肝疾患のある患者に禁忌であることから、

ASV を含む配合錠も同様に禁忌とされる。


287

− DCV、ASV 及び BCV は CYP3A4 の基質である。したがって、CYP3A の強力な又は中程度

の阻害あるいは誘導作用により、DCV/ASV/BCV FDC の各成分の血漿中濃度において顕著な

増加又は減少を引き起こす可能性がある。また、本剤の弱い～中程度の CYP3A4 の誘導作用

により、CYP3A の基質となる薬剤の血漿中濃度を減少させる可能性がある。 − ASV は OATP1B1 の基質であり、OATP を介したトランスポーターの阻害薬により ASV の血

漿中濃度が著しく変化する可能性がある。なお、OATP2B1 を介した肝取り込みは少ないこ

とが示唆されている。 − DCV/ASV/BCV FDC は CYP2D6 の弱い～中程度の阻害薬であり、CYP2D6 基質となる薬剤の

血漿中濃度を上昇させる可能性がある。 − DCV/ASV/BCV FDC は弱い～中程度の CYP2C19 の誘導薬であり、CYP2C19 基質の薬剤の血

漿中濃度を減少させる可能性がある。 − DCV/ASV/BCV FDC は P-gp に対する弱い阻害薬であり、P-gp の基質となる薬剤の血漿中濃

度を上昇させる可能性がある。 − DCV/ASV/BCV FDC は OATP 及び BCRP の阻害薬であり、OATP 及び BCRP 基質薬剤の血漿

中濃度を上昇させる可能性がある。 − DCV/ASV/BCV FDC は胆汁排泄に関与するトランスポーターである BSEP 又は MRP2 の阻害

作用を有する薬剤との併用により、これらのトランスポーターの阻害作用が重複する可能性

がある。

5.2 薬力学

• QTc 評価試験では、BCV 600 mg を 1 日 1 回 2 日間投与後、3 日目に 900 mg を投与したが、QTc延長との関係は認められず、また心電図間隔に対する臨床的に意味のある影響もみられなかっ

た。BCV の血中濃度が上昇しても、ΔΔQTcF に傾向は認められなかった。また、QTc 評価試験

で観測された BCV の暴露量は、日本人被験者で認められた暴露量よりも十分高い値であった。

BCV の単回及び反復経口投与によるウイルス動態の初期評価の概要を以下に示す。

• BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）が高くなると、HCV RNA 量の最

大減少量がより大きくなる傾向が認められた。

• BCV の暴露量と HCV RNA 量の最大減少量との間の中程度の正の相関は、BCV 暴露量と HCV RNA 量の最大減少量との間の散布図から得られた知見をさらに裏付けた。

• HCV RNA 減少速度と BCV の暴露量（Cmax、AUC(0-T)、AUC(INF)、C12 及び C24）の対数変換

値と間に明らかな傾向は認められなかった。


288

5.3 PPK 解析及び E-R 解析

5.3.1 PPK 解析

DCV

• 更新した解析において、HCV 感染患者における DCV の薬物動態は、薬剤の 0 次放出とそれに続

く中心コンパートメントへの一次吸収過程を伴う線形 1-コンパートメントモデルによって適切

に記述された。 − DCV の CL/F は 4.6 L/h、V/F は 65.6 L で、消失半減期は 9.9 時間であった。 − CL/F 及び Vc/F における被験者間変動（%CV）は 33.4%及び 27.2%であった。 − DCV/ASV/BCV FDC として DCV 30 mg を 1 日 2 回投与した際に推定された AUCss（Daily）

の中央値は、13038 ng•h/mL（5～95 パーセンタイルは 8492～25966 ng•h/mL ）であった。

• DCV の CL/F に対して性別、人種及び ALT 変化比が、また DCV の V/F に対しては体重、性別、

人種及び ALT 変化比が有意な共変量であった。しかし、AUCss におけるいずれの共変量効果も

30%未満であったことから、臨床的には重要ではないと考えられた。

• アジア人（主に日本人）被験者と白人被験者の DCV 暴露量は同程度である。

• HCV ジェノタイプ 1b、肝硬変の有無及び IFN 治療の有無（未治療又は既治療）は DCV の薬物

動態に対して有意な共変量ではなかった。

• DCV の暴露量は DCV/ASV/BCV 療法群と DCV/ASV 療法群とで同程度であることが示された。

ASV

• ASV の薬物動態は、0 次薬剤放出に続く中心コンパートメントへの 1 次吸収を伴う 2-コンパート

メントモデルによって適切に記述された。 − 定常状態における ASV の CL/F は 113 L/h、Vc/F は 140 L、Vp/F は 444 L であった。 − CL/F 及び Vc/F における被験者間変動（%CV）は 50.2%及び 119%であった。

• DCV/ASV/BCV FDC として ASV 200 mg を 1 日 2 回投与した時、ASV の AUCss（Daily）の中央

値は、3539 ng•h/mL（5～95 パーセンタイルは 1834～14686 ng•h/mL ）であった。 • ASV の CL/F に対して性別、年齢、肝硬変の有無、人種及びベースライン ALT 値及び ALT 変化

比が、Vc/F に対して年齢、性別、人種、及び ALT 変化比が、ka 及び F に対して投与製剤が有意

な共変量であった。 • 肝硬変を有し、ベースライン ALT が高く、ALT の変化比が小さい被験者ほど ASV の CL/F は小

さく、肝機能と ASV の暴露量の相関性が示唆された。 • ASV 暴露量については、アジア人（主に日本人）被験者は白人被験者より 62.4%高く、共変量

の有無により層別解析した結果、アジア人被験者の AUC は白人被験者より 59.4%高かった。


289

• 肝硬変被験者のASV暴露量は非肝硬変被験者より 90.8%高かった。肝硬変の単変量効果は 65.8%と考えられ、肝硬変被験者ではベースラインの ALT 値も高く、これが ASV のクリアランスの低

下及び暴露量上昇と関連していると考えられる。

• HCV ジェノタイプ 1b 及び IFN 治療の有無（未治療又は既治療）は ASV の薬物動態に対して有

意な共変量ではなかった。

BCV

• 更新した解析において、HCV 患者における BCV の薬物動態は、ラグタイムを伴う一次吸収から

なる線形 1-コンパートメントモデルによって適切に記述された。 − 定常状態における BCV の CL/F は 8.29 L/h、V/F は 78.6 L で、消失半減期は 6.6 時間であっ

た。 − CL/F 及び V/F における被験者間変動（%CV）はそれぞれ 36.5%及び 25.6%であった。 − DCV/ASV/BCV FDC として BCV 75 mg を 1 日 2 回投与した時の BCV の AUCss（Daily）の中

央値は、18094 ng•h/mL（5～95 パーセンタイルは 10840～40752 ng•h/mL ）であった。

• BCV の CL/F に対して年齢、ベースライン体重、人種、ベースライン ALT、ALT 変化比及び PPIの併用が、また BCV の V/F に対しては性別、ベースライン体重、肝硬変の有無、人種及び ALT変化比が有意な共変量であった。しかし、いずれの共変量効果も臨床的には重要ではないと考

えられた。.

• アジア人（主に日本人）被験者では白人被験者よりも BCV の暴露量が 62.4%高かった。44.3%の

人種の単変量効果に加え、体重も寄与因子として特定された。アジア人被験者では体重が軽い

ことにより、白人被験者と比較してクリアランスが低い傾向にあり、それが暴露量増加に寄与

していたと考えられた。

5.3.2 E-R 解析

5.3.2.1 有効性に関する E-R 解析

• DCV/ASV/BCV 療法において投与した DCV、ASV 及び BCV のそれぞれの E-R 関係は比較的平

坦であり、各薬剤の併用投与により認められた暴露量の範囲で高い SVR12 達成割合が確認され

た。 • 被験者の性別、人種、年齢、体重、線維化の程度、ALT 及び肝硬変の有無が SVR12 達成割合に

及ぼす影響は、統計学的に有意ではなかった。白人被験者及び日本人被験者における E-R 関係

は同程度であった。 • 暴露量に関係なく、ジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者では NS5A-Q30 耐性変異の SVR12 達成

割合に及ぼす影響が統計学的に有意であった。NS5A-Q30 耐性変異が最も SVR12 達成割合に関

連する共変量であり、対照となる被験者でのSVR12達成割合（92%）に対し、NS5A-Q30耐性変

異を有する被験者では SVR12 達成割合は 46.3%と予測された。SVR12 達成割合に対する他の有


290

意な共変量の効果は低かった。NS5A-Y93 耐性変異及び検討した他の変異の効果は有意ではなか

った。

• 12 週間 DCV/ASV/BCV 療法を受けたジェノタイプ 1b 未治療被験者において、4 週間以上投与し

た全被験者が SVR12 を達成したため、ベースラインの NS5A-L31 及び Y93 耐性変異の SVR12 達

成割合への影響は認められなかった。 − DCV/ASV 療法群で SVR12 を達成しなかった被験者の大多数（90%）はベースライン時に

NS5A-Y93 耐性変異を認め、この耐性変異が SVR12 達成割合に影響を与えることを示した。

• 最終モデルにおいて、pegIFN 治療歴のある被験者では、BCV 暴露量は SVR12 達成割合に影響を

与える有意な因子であった。しかしながら、BCV 暴露量の 25 パーセンタイルにおける SVR12予測達成割合は 87.1%であり、この影響の程度は臨床的に重要ではないと考えられた。

5.3.2.2 安全性に関する E-R 解析

• ASV の暴露量は Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合に及ぼす影響は小さいことが示唆され

た。アジア人被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合が高く、

また、非アジア人被験者では、低体重が Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合を上昇させる

ことが示唆された。

• アジア人（主に日本人）被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4 の AST 値異常の発現割

合が高かった。

• ASV の暴露量と Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合の間に関連が認められた。ま

た、アジア人被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合

が高く、さらに F4 の線維化スコアを有する被験者では F0～F3 の線維化スコアを有する被験者

と比べて Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合が高かった。

• Grade 3 又は 4 の ALT 値異常、AST 値異常及び総ビリルビン値異常の発現割合に関して、

DCV/ASV 療法は有意な共変量ではなかった。

• 発熱及び好酸球増加症について、以下のことが示された。 − アジア人（主に日本人）被験者では、発熱及び好酸球増加症の有害事象発現割合が高かった。 − DCV、ASV 又は BCV の暴露量とこれらの有害事象に明確な E-R 関係は認められなかった。

5.4 用量・用法

• これまでの臨床試験成績より、DCV/ASV/BCV FDC を 1 日 2 回食後に経口投与する

DCV/ASV/BCV 療法の妥当性が示された。第 3 相試験で使用した DCV/ASV/BCV FDC 1 錠には

30 mg の DCV に相当する DCV 塩酸塩、200 mg の ASV 遊離酸及び 75 mg の BCV に相当する

BCV 塩酸塩が含まれている。国内においては、第 3 相試験で使用した DCV/ASV/BCV FDC の各


291

薬剤の半量を 1 錠中に含有する小型化製剤を市販用製剤とし、1 回 2 錠、1 日 2 回食後に経口投

与とする。

• 透析を受けていない重度の腎機能障害患者を除く腎機能障害患者において、DCV/ASV/BCV療法

の DCV/ASV/BCV FDC の用量変更の必要はない。透析を受けていない重度の腎機能障害患者で

は 1 回 1 錠、1 日 2 回の投与を考慮することが望ましい。

• 中等度及び重度の肝機能障害患者（Child-Pugh 分類 B 及び C）では、DCV/ASV/BCV FDC は禁

忌である。


292

6 参考文献

1 Hosmane B and Locke C. A Simulation Study of Power in Thorough QT/QTc Studies and a Normal

Approximation for Planning Purposes. Drug Inf. 2005;39:447-455.

2 FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-

Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. August, 2000.

3 Guidance for Industry: Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing,

and Labeling Recommendations. Draft Guidance. U.S. Department of Health and Human Services, Food

and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 2012.

4 Guideline on the Investigation of Drug Interactions. European Medicines Agency. 2012.

5 Elens L, et al. CYP3A4 intron 6 C>T SNP (CYP3A4*22) encodes lower CYP3A4 activity in cancer

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6 Okubo M, et al. CYP3A4 intron 6 C>T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced

CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes. J Toxicol Sci. 2013;38(3):349-354.

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8 テビケイ®添付文書 2014 年 3 月作成（第 1 版）

9 Regulation of drug-metabolizing enzymes by xenobiotic receptors: PXR and CAR Antonia H. Tolson,

Hongbing Wang. Advanced Drug Delivery Reviews 62 (2010) 1238–1249.


293

7 Appendix

2.7.2 臨床薬理の概要 Hepatitis CBMS-790052/BMS-650032/BMS-791325 beclabuvir

7 Appendix

APPENDIX 1 Influence of Gender on BMS-791325 PK Parameters in Healthy Subjects(Evaluable PK Population)

PROTOCOL: AI443 PAGE: 1 of 3 Table S.3.3.6.1:

Influence of Gender on BMS-791325 PK Parameters in Healthy SubjectsCmax (ng/mL)

Evaluable PK Population

On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------Female, Healthy 8.130 0.082 95.0 99.36 <.0001 (7.994,8.266) 3393.927 (2962.649,3887.986) Male, Healthy 7.849 0.037 95.0 211.27 <.0001 (7.787,7.911) 2563.500 (2410.085,2726.681) Female vs. Male 0.281 0.088 95.0 3.20 0.0019 (0.135,0.426) 1.324 (1.145,1.531) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.0924 SAMPLE SIZE: Female, Healthy : 18 Male, Healthy : 83 Studies included: AI443006 (BMS-791325 150 mg BID), AI443021 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), AI443115, AI443116 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.3.6.1: Influence of Gender on BMS-791325 PK Parameters in Healthy Subjects AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------Female, Healthy 9.727 0.091 95.0 107.22 <.0001 (9.576,9.878) 16762.92 (14418.09,19489.09) Male, Healthy 9.489 0.041 95.0 230.36 <.0001 (9.421,9.558) 13216.94 (12342.83,14152.95) Female vs. Male 0.238 0.097 95.0 2.45 0.0163 (0.076,0.399) 1.268 (1.079,1.490) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1136 SAMPLE SIZE: Female, Healthy : 18 Male, Healthy : 83 Studies included: AI443006 (BMS-791325 150 mg BID), AI443021 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), AI443115, AI443116 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.3.6.1: Influence of Gender on BMS-791325 PK Parameters in Healthy Subjects Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------Female, Healthy 5.750 0.160 95.0 36.00 <.0001 (5.485,6.015) 314.187 (240.972,409.645) Male, Healthy 5.635 0.073 95.0 77.70 <.0001 (5.515,5.756) 280.151 (248.355,316.018) Female vs. Male 0.115 0.171 95.0 0.67 0.5042 (-0.169,0.399) 1.121 (0.844,1.490) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.3522 SAMPLE SIZE: Female, Healthy : 18 Male, Healthy : 83 Studies included: AI443006 (BMS-791325 150 mg BID), AI443021 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), AI443115, AI443116 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


APPENDIX 2 Influence of Gender on BMS-794712 PK Parameters in Healthy Subjects(Evaluable PK Population)


Influence of Gender on BMS-794712 PK Parameters in Healthy SubjectsCmax (ng/mL)




PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table Continued

Table S.3.4.6.1:Influence of Gender on BMS-794712 PK Parameters in Healthy Subjects

AUC(TAU) (ng*h/mL)Evaluable PK Population




Table S.3.4.6.1:Influence of Gender on BMS-794712 PK Parameters in Healthy Subjects

Cmin/C12 (ng/mL)Evaluable PK Population

On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------Female, Healthy 4.881 0.144 95.0 33.94 <.0001 (4.642,5.120) 131.803 (103.792,167.375) Male, Healthy 4.705 0.065 95.0 72.04 <.0001 (4.597,4.814) 110.520 (99.157,123.185) Female vs. Male 0.176 0.154 95.0 1.14 0.2557 (-0.080,0.432) 1.193 (0.923,1.540) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.2857 SAMPLE SIZE: Female, Healthy : 18 Male, Healthy : 83 Studies included: AI443006 (BMS-791325 150 mg BID), AI443021 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), AI443115, AI443116 (DCV 3DAA FDC plus BMS-791325 75 mg), and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


APPENDIX 3 Influence of Race (African American vs. White) on BMS-791325 PK Parameters in Healthy Subjects (Evaluable PK Population)


Influence of Race (African American vs. White) on BMS-791325 PK Parameters in Healthy SubjectsCmax (ng/mL)


On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------African-American, Healthy 7.939 0.057 75.0 138.65 <.0001 (7.844,8.035) 2805.728 (2550.515,3086.478) White, Healthy 8.008 0.052 75.0 153.29 <.0001 (7.921,8.095) 3005.272 (2754.853,3278.454) African-American vs. White -0.069 0.072 75.0 -0.96 0.3400 (-0.188,0.050) 0.934 (0.829,1.052) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1006 SAMPLE SIZE: African-American, Healthy : 35 White, Healthy : 45 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.3.7.1: Influence of Race (African American vs. White) on BMS-791325 PK Parameters in Healthy Subjects AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------African-American, Healthy 9.576 0.061 75.0 157.46 <.0001 (9.474,9.677) 14409.89 (13021.90,15945.82) White, Healthy 9.613 0.055 75.0 173.26 <.0001 (9.520,9.705) 14954.13 (13634.29,16401.73) African-American vs. White -0.037 0.076 75.0 -0.49 0.6271 (-0.164,0.089) 0.964 (0.849,1.094) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1134 SAMPLE SIZE: African-American, Healthy : 35 White, Healthy : 45 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.3.7.1: Influence of Race (African American vs. White) on BMS-791325 PK Parameters in Healthy Subjects Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------------------- ----------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI ---------------------------- -------- -------- -------- -------- -------- ----------------------- ---------- -----------------------African-American, Healthy 5.781 0.102 75.0 56.57 <.0001 (5.610,5.951) 323.926 (273.236,384.019) White, Healthy 5.764 0.093 75.0 61.83 <.0001 (5.608,5.919) 318.483 (272.684,371.973) African-American vs. White 0.017 0.128 75.0 0.13 0.8948 (-0.196,0.230) 1.017 (0.822,1.258) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.3202 SAMPLE SIZE: African-American, Healthy : 35 White, Healthy : 45 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


APPENDIX 4 Influence of Race (African American vs. White) on BMS-794712 PK Parameters in Healthy Subjects (Evaluable PK Population)


Influence of Race (African American vs. White) on BMS-794712 PK Parameters in Healthy SubjectsCmax (ng/mL)





Table S.3.4.7.1:Influence of Race (African American vs. White) on BMS-794712 PK Parameters in Healthy Subjects

AUC(TAU) (ng*h/mL)Evaluable PK Population




Table S.3.4.7.1:Influence of Race (African American vs. White) on BMS-794712 PK Parameters in Healthy Subjects

Cmin/C12 (ng/mL)Evaluable PK Population



APPENDIX 5 Influence of HCV Status on Daclatasvir PK Parameters(Evaluable PK Population)


Influence of HCV Status on Daclatasvir PK ParametersCmax (ng/mL)


On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 6.663 0.043 140.0 155.21 <.0001 (6.592,6.735) 783.276 (729.527,840.984) Healthy 6.912 0.035 140.0 199.51 <.0001 (6.854,6.969) 1004.091 (948.113,1063.373) HCV-Infected vs. Healthy -0.248 0.055 140.0 -4.50 <.0001 (-0.340,-0.157) 0.780 (0.712,0.855) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1032 SAMPLE SIZE: HCV-Infected : 56 Healthy : 86 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 5 and 6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-stathcv1-v01.sas RUN DATE: 20 16:58


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.1.11.1: Influence of HCV Status on Daclatasvir PK Parameters AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 8.697 0.043 140.0 201.26 <.0001 (8.626,8.769) 5985.440 (5572.120,6429.418) Healthy 8.915 0.035 140.0 255.65 <.0001 (8.857,8.973) 7441.253 (7023.761,7883.561) HCV-Infected vs. Healthy -0.218 0.056 140.0 -3.92 0.0001 (-0.310,-0.126) 0.804 (0.734,0.882) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1046 SAMPLE SIZE: HCV-Infected : 56 Healthy : 86 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 5 and 6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-stathcv1-v01.sas RUN DATE: 20 16:58


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.1.11.1: Influence of HCV Status on Daclatasvir PK Parameters Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 5.670 0.060 133.0 94.94 <.0001 (5.571,5.769) 290.012 (262.698,320.167) Healthy 5.827 0.045 133.0 129.27 <.0001 (5.752,5.902) 339.383 (314.966,365.694) HCV-Infected vs. Healthy -0.157 0.075 133.0 -2.10 0.0375 (-0.281,-0.033) 0.855 (0.755,0.967) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1748 SAMPLE SIZE: HCV-Infected : 49 Healthy : 86 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 5 and 6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-stathcv1-v01.sas RUN DATE: 20 16:58


APPENDIX 6 Influence of HCV Status on Asunaprevir PK Parameters(Evaluable PK Population)


Influence of HCV Status on Asunaprevir PK ParametersCmax (ng/mL)


On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 5.844 0.104 140.0 56.10 <.0001 (5.672,6.017) 345.193 (290.505,410.177) Healthy 5.863 0.084 140.0 69.75 <.0001 (5.724,6.002) 351.877 (306.156,404.425) HCV-Infected vs. Healthy -0.019 0.134 140.0 -0.14 0.8863 (-0.241,0.202) 0.981 (0.786,1.224) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.6077 SAMPLE SIZE: HCV-Infected : 56 Healthy : 86 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 5 and 6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-stathcv2-v01.sas RUN DATE: 20 17:47


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.2.11.1: Influence of HCV Status on Asunaprevir PK Parameters AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 7.303 0.089 140.0 81.69 <.0001 (7.155,7.451) 1484.676 (1280.404,1721.537) Healthy 7.002 0.072 140.0 97.06 <.0001 (6.882,7.121) 1098.485 (974.810,1237.851) HCV-Infected vs. Healthy 0.301 0.115 140.0 2.62 0.0097 (0.111,0.491) 1.352 (1.117,1.635) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.4475 SAMPLE SIZE: HCV-Infected : 56 Healthy : 86 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 5 and 6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-stathcv2-v01.sas RUN DATE: 20 17:47


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.2.11.1: Influence of HCV Status on Asunaprevir PK Parameters Cmin (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 3.546 0.101 133.0 35.02 <.0001 (3.378,3.714) 34.672 (29.319,41.002) Healthy 2.480 0.076 133.0 32.45 <.0001 (2.353,2.606) 11.936 (10.517,13.547) HCV-Infected vs. Healthy 1.066 0.127 133.0 8.41 <.0001 (0.856,1.276) 2.905 (2.354,3.584) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.5022 SAMPLE SIZE: HCV-Infected : 49 Healthy : 86 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 5 and 6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-stathcv2-v01.sas RUN DATE: 20 17:47


APPENDIX 7 S.3.3.11.1 Influence of HCV Status on BMS-791325 PK ParametersPROTOCOL: AI443 PAGE: 1 of 3

Cmax (ng/mL)Evaluable PK Population

On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 75 mg 7.258 0.051 172.0 142.56 <.0001 (7.173,7.342) 1418.792 (1304.231,1543.415) HCV-Infected 150 mg 7.876 0.049 172.0 160.01 <.0001 (7.795,7.957) 2633.541 (2427.663,2856.878) Healthy 150 mg 7.960 0.036 172.0 221.13 <.0001 (7.901,8.020) 2865.412 (2699.805,3041.177) HCV-Infected 75 mg vs. Healthy 150 mg -0.703 0.062 172.0 -11.27 <.0001 (-0.806,-0.600) 0.495 (0.447,0.549) HCV-Infected 150 mg vs. Healthy 150 mg -0.084 0.061 172.0 -1.38 0.1682 (-0.185,0.016) 0.919 (0.831,1.017) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1114 SAMPLE SIZE: HCV-Infected 150 mg : 46 HCV-Infected 75 mg : 43 Healthy 150 mg : 86 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 1-6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table Continued Influence of HCV Status on BMS-791325 PK Parameters AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 75 mg 9.073 0.055 172.0 166.18 <.0001 (8.982,9.163) 8714.333 (7962.006,9537.746) HCV-Infected 150 mg 9.625 0.053 172.0 182.35 <.0001 (9.538,9.712) 15141.48 (13875.76,16522.65) Healthy 150 mg 9.600 0.039 172.0 248.68 <.0001 (9.537,9.664) 14771.50 (13857.91,15745.32) HCV-Infected 75 mg vs. Healthy 150 mg -0.528 0.067 172.0 -7.89 <.0001 (-0.638,-0.417) 0.590 (0.528,0.659) HCV-Infected 150 mg vs. Healthy 150 mg 0.025 0.065 172.0 0.38 0.7057 (-0.083,0.133) 1.025 (0.920,1.142) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1282 SAMPLE SIZE: HCV-Infected 150 mg : 46 HCV-Infected 75 mg : 43 Healthy 150 mg : 86 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 1-6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table Continued Influence of HCV Status on BMS-791325 PK Parameters Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 75 mg 5.610 0.106 163.0 52.93 <.0001 (5.435,5.786) 273.277 (229.321,325.657) HCV-Infected 150 mg 5.966 0.098 163.0 60.68 <.0001 (5.804,6.129) 390.129 (331.561,459.043) Healthy 150 mg 5.784 0.070 163.0 83.19 <.0001 (5.669,5.899) 325.210 (289.875,364.853) HCV-Infected 75 mg vs. Healthy 150 mg -0.174 0.127 163.0 -1.37 0.1718 (-0.384,0.036) 0.840 (0.681,1.036) HCV-Infected 150 mg vs. Healthy 150 mg 0.182 0.120 163.0 1.51 0.1327 (-0.017,0.381) 1.200 (0.983,1.464) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.4158 SAMPLE SIZE: HCV-Infected 150 mg : 43 HCV-Infected 75 mg : 37 Healthy 150 mg : 86 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 1-6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


APPENDIX 8 S.3.4.11.1 Influence of HCV Status on BMS-794712 PK ParametersPROTOCOL: AI443 PAGE: 1 of 3

Cmax (ng/mL)Evaluable PK Population

On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 75 mg 5.765 0.054 172.0 107.29 <.0001 (5.676,5.854) 318.936 (291.818,348.573) HCV-Infected 150 mg 6.399 0.052 172.0 123.18 <.0001 (6.313,6.485) 601.404 (551.894,655.356) Healthy 150 mg 6.516 0.038 172.0 171.50 <.0001 (6.453,6.579) 675.722 (634.571,719.541) HCV-Infected 75 mg vs. Healthy 150 mg -0.751 0.066 172.0 -11.41 <.0001 (-0.860,-0.642) 0.472 (0.423,0.526) HCV-Infected 150 mg vs. Healthy 150 mg -0.117 0.064 172.0 -1.81 0.0720 (-0.223,-0.010) 0.890 (0.800,0.990) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1241 SAMPLE SIZE: HCV-Infected 150 mg : 46 HCV-Infected 75 mg : 43 Healthy 150 mg : 86 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 1-6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table Continued Influence of HCV Status on BMS-794712 PK Parameters AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 75 mg 7.707 0.059 172.0 131.19 <.0001 (7.610,7.804) 2223.139 (2017.322,2449.954) HCV-Infected 150 mg 8.297 0.057 172.0 146.08 <.0001 (8.203,8.391) 4010.647 (3651.086,4405.617) Healthy 150 mg 8.295 0.042 172.0 199.71 <.0001 (8.227,8.364) 4005.666 (3739.736,4290.506) HCV-Infected 75 mg vs. Healthy 150 mg -0.589 0.072 172.0 -8.18 <.0001 (-0.708,-0.470) 0.555 (0.493,0.625) HCV-Infected 150 mg vs. Healthy 150 mg 0.001 0.070 172.0 0.02 0.9859 (-0.115,0.118) 1.001 (0.891,1.125) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1484 SAMPLE SIZE: HCV-Infected 150 mg : 46 HCV-Infected 75 mg : 43 Healthy 150 mg : 86 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 1-6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table Continued Influence of HCV Status on BMS-794712 PK Parameters Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR -------------------------------------------------------- ------------------------------- REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI -------------------------------------- -------- -------- ----- ------ -------- ---------------- ---------- -------------------- HCV-Infected 75 mg 4.609 0.094 162.0 49.11 <.0001 (4.454,4.764) 100.404 (85.966,117.268) HCV-Infected 150 mg 4.980 0.086 162.0 57.99 <.0001 (4.838,5.122) 145.443 (126.182,167.644) Healthy 150 mg 4.845 0.061 162.0 79.79 <.0001 (4.744,4.945) 127.054 (114.912,140.480) HCV-Infected 75 mg vs. Healthy 150 mg -0.235 0.112 162.0 -2.11 0.0367 (-0.420,-0.050) 0.790 (0.657,0.951) HCV-Infected 150 mg vs. Healthy 150 mg 0.135 0.105 162.0 1.29 0.2005 (-0.039,0.309) 1.145 (0.962,1.362) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.3171 SAMPLE SIZE: HCV-Infected 150 mg : 43 HCV-Infected 75 mg : 36 Healthy 150 mg : 86 Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet for healthy volunteer subjects. HV group: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). HCV group: AI443014 (Group 1-6 on Day 14). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


APPENDIX 9 Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-791325 PK ParametersBMS-791325 75 mg (Evaluable PK Population)


Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-791325 PK ParametersBMS-791325 75 mg Cmax (ng/mL)


On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 7.308 0.105 26.0 69.48 <.0001 (7.128,7.487) 1491.719 (1246.753,1784.818) DCV+ASV+BMS-791325 7.304 0.085 26.0 86.33 <.0001 (7.160,7.448) 1486.060 (1286.377,1716.740) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.004 0.135 26.0 -0.03 0.9777 (-0.234,0.226) 0.996 (0.791,1.254) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1217 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 17 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment A on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 1 and 2 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.3.14.1: Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-791325 PK Parameters BMS-791325 75 mg AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 9.111 0.126 26.0 72.52 <.0001 (8.897,9.325) 9054.197 (7307.881,11217.82) DCV+ASV+BMS-791325 9.073 0.101 26.0 89.78 <.0001 (8.901,9.245) 8715.776 (7335.839,10355.29) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.038 0.161 26.0 -0.24 0.8151 (-0.313,0.237) 0.963 (0.731,1.267) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1736 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 17 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment A on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 1 and 2 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.3.14.1: Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-791325 PK Parameters BMS-791325 75 mg Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 5.530 0.218 24.0 25.38 <.0001 (5.157,5.902) 252.047 (173.622,365.898) DCV+ASV+BMS-791325 5.552 0.187 24.0 29.76 <.0001 (5.233,5.871) 257.676 (187.262,354.567) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV 0.022 0.287 24.0 0.08 0.9393 (-0.469,0.513) 1.022 (0.626,1.670) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.5221 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 15 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment A on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 1 and 2 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57






On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 8.161 0.102 25.0 80.13 <.0001 (7.987,8.335) 3502.366 (2943.095,4167.913) DCV+ASV+BMS-791325 7.954 0.072 25.0 110.4 <.0001 (7.831,8.077) 2847.106 (2517.542,3219.813) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.207 0.125 25.0 -1.66 0.1093 (-0.420,0.006) 0.813 (0.657,1.006) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.0934 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 9 DCV+ASV+BMS-791325 : 18 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment B on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 3 and 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.3.14.2: Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-791325 PK Parameters BMS-791325 150 mg AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 10.185 0.124 25.0 81.98 <.0001 (9.973,10.398) 26511.40 (21442.19,32779.04) DCV+ASV+BMS-791325 9.686 0.088 25.0 110.3 <.0001 (9.535,9.836) 16082.83 (13841.81,18686.67) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.500 0.152 25.0 -3.28 0.0030 (-0.760,-0.240) 0.607 (0.468,0.787) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1389 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 9 DCV+ASV+BMS-791325 : 18 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment B on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 3 and 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.3.14.2: Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-791325 PK Parameters BMS-791325 150 mg Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 7.114 0.231 25.0 30.78 <.0001 (6.719,7.509) 1229.283 (828.319,1824.342) DCV+ASV+BMS-791325 5.958 0.163 25.0 36.46 <.0001 (5.679,6.237) 386.924 (292.677,511.519) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -1.156 0.283 25.0 -4.08 0.0004 (-1.639,-0.672) 0.315 (0.194,0.510) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.4808 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 9 DCV+ASV+BMS-791325 : 18 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment B on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 3 and 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57






On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 5.602 0.111 26.0 50.26 <.0001 (5.412,5.792) 271.048 (224.120,327.801) DCV+ASV+BMS-791325 5.751 0.090 26.0 64.14 <.0001 (5.598,5.904) 314.382 (269.800,366.330) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV 0.148 0.143 26.0 1.04 0.3094 (-0.096,0.392) 1.160 (0.909,1.480) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1367 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 17 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment A on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 1 and 2 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57



Table S.3.4.14.1:Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-794712 PK Parameters

BMS-791325 75 mg AUC(TAU) (ng*h/mL)Evaluable PK Population

On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 7.661 0.128 26.0 60.05 <.0001 (7.444,7.879) 2124.307 (1708.887,2640.712) DCV+ASV+BMS-791325 7.639 0.103 26.0 74.44 <.0001 (7.464,7.814) 2077.645 (1744.024,2475.086) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.022 0.164 26.0 -0.14 0.8931 (-0.301,0.257) 0.978 (0.740,1.293) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.179 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 17 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment A on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 1 and 2 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57



Table S.3.4.14.1:Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-794712 PK Parameters

BMS-791325 75 mg Cmin/C12 (ng/mL)Evaluable PK Population

On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 4.456 0.176 22.0 25.35 <.0001 (4.154,4.758) 86.165 (63.718,116.521) DCV+ASV+BMS-791325 4.468 0.162 22.0 27.63 <.0001 (4.190,4.745) 87.152 (66.025,115.038) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV 0.011 0.239 22.0 0.05 0.9624 (-0.399,0.421) 1.011 (0.671,1.524) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.3398 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 13 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment A on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 1 and 2 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57






On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 6.682 0.111 25.0 60.29 <.0001 (6.492,6.871) 797.693 (660.107,963.955) DCV+ASV+BMS-791325 6.466 0.078 25.0 82.50 <.0001 (6.332,6.600) 642.876 (562.326,734.965) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.216 0.136 25.0 -1.59 0.1245 (-0.448,0.016) 0.806 (0.639,1.016) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1106 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 9 DCV+ASV+BMS-791325 : 18 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment B on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 3 and 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.4.14.2: Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-794712 PK Parameters BMS-791325 150 mg AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 8.805 0.126 25.0 70.03 <.0001 (8.590,9.020) 6667.672 (5379.003,8265.073) DCV+ASV+BMS-791325 8.377 0.089 25.0 94.22 <.0001 (8.225,8.529) 4345.433 (3733.185,5058.091) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.428 0.154 25.0 -2.78 0.0102 (-0.691,-0.165) 0.652 (0.501,0.848) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1423 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 9 DCV+ASV+BMS-791325 : 18 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment B on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 3 and 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.4.14.2: Influence of Daclatasvir Plus Asunaprevir on BMS-794712 PK Parameters BMS-791325 150 mg Cmin/C12 (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------BMS-791325+pegIFNa/RBV 5.887 0.189 25.0 31.10 <.0001 (5.564,6.210) 360.379 (260.815,497.950) DCV+ASV+BMS-791325 5.018 0.134 25.0 37.49 <.0001 (4.790,5.247) 151.181 (120.282,190.018) DCV+ASV+BMS-791325 vs. BMS-791325+pegIFNa/RBV -0.869 0.232 25.0 -3.75 0.0009 (-1.265,-0.473) 0.420 (0.282,0.623) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.3225 SAMPLE SIZE: BMS-791325+pegIFNa/RBV : 9 DCV+ASV+BMS-791325 : 18 BMS-791325 + pegIFNa/RBV group: AI443012 (Treatment B on Week 12) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (Group 3 and 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-mix-v01.sas RUN DATE: 20 08:57


APPENDIX 13 Influence of BMS-791325 on Daclatasvir PK ParametersDaclatasvir 60 mg QD (Evaluable PK Population)


Influence of BMS-791325 on Daclatasvir PK ParametersDaclatasvir 60 mg QD Cmax (ng/mL)


On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------DCV+ASV 6.998 0.108 45.0 64.87 <.0001 (6.817,7.180) 1094.945 (913.497,1312.435) DCV+ASV+BMS-791325 7.126 0.063 45.0 112.8 <.0001 (7.020,7.232) 1243.929 (1118.722,1383.149) DCV+ASV+BMS-791325 vs. DCV+ASV 0.128 0.125 45.0 1.02 0.3130 (-0.082,0.338) 1.136 (0.921,1.401) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1397 SAMPLE SIZE: DCV+ASV : 12 DCV+ASV+BMS-791325 : 35 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV + ASV group: AI447011 (group A1 on Day 14) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (group 1 to 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statddi1-v02.sas RUN DATE: 20 15:43


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.1.14.1: Influence of BMS-791325 on Daclatasvir PK Parameters Daclatasvir 60 mg QD AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------DCV+ASV 9.483 0.123 45.0 77.13 <.0001 (9.276,9.689) 13132.72 (10682.79,16144.51) DCV+ASV+BMS-791325 9.442 0.072 45.0 131.2 <.0001 (9.321,9.563) 12608.49 (11172.69,14228.81) DCV+ASV+BMS-791325 vs. DCV+ASV -0.041 0.142 45.0 -0.29 0.7762 (-0.280,0.199) 0.960 (0.756,1.220) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.1814 SAMPLE SIZE: DCV+ASV : 12 DCV+ASV+BMS-791325 : 35 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV + ASV group: AI447011 (group A1 on Day 14) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (group 1 to 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statddi1-v02.sas RUN DATE: 20 15:43


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.1.14.1: Influence of BMS-791325 on Daclatasvir PK Parameters Daclatasvir 60 mg QD Cmin (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------DCV+ASV 5.676 0.208 41.0 27.27 <.0001 (5.326,6.027) 291.878 (205.621,414.319) DCV+ASV+BMS-791325 5.334 0.130 41.0 41.18 <.0001 (5.116,5.551) 207.167 (166.597,257.616) DCV+ASV+BMS-791325 vs. DCV+ASV -0.343 0.245 41.0 -1.40 0.1695 (-0.755,0.070) 0.710 (0.470,1.072) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.5199 SAMPLE SIZE: DCV+ASV : 12 DCV+ASV+BMS-791325 : 31 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV + ASV group: AI447011 (group A1 on Day 14) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (group 1 to 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statddi1-v02.sas RUN DATE: 20 15:43


APPENDIX 14 Influence of BMS-791325 on Asunaprevir PK ParametersAsunaprevir 200 mg BID (Evaluable PK Population)


Influence of BMS-791325 on Asunaprevir PK ParametersAsunaprevir 200 mg BID Cmax (ng/mL)


On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------DCV+ASV 5.784 0.296 44.0 19.52 <.0001 (5.286,6.282) 325.008 (197.544,534.716) DCV+ASV+BMS-791325 5.550 0.166 44.0 33.41 <.0001 (5.271,5.829) 257.261 (194.604,340.090) DCV+ASV+BMS-791325 vs. DCV+ASV -0.234 0.340 44.0 -0.69 0.4950 (-0.805,0.337) 0.792 (0.447,1.401) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.9659 SAMPLE SIZE: DCV+ASV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 35 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV + ASV group: AI447011 (group A1 on Day 14) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (group 1 to 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statddi2-v02.sas RUN DATE: 20 15:43


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 3 Table S.3.2.14.1: Influence of BMS-791325 on Asunaprevir PK Parameters Asunaprevir 200 mg BID AUC(TAU) (ng*h/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------DCV+ASV 7.486 0.247 44.0 30.25 <.0001 (7.071,7.902) 1783.772 (1176.945,2703.477) DCV+ASV+BMS-791325 7.013 0.139 44.0 50.55 <.0001 (6.780,7.246) 1110.836 (879.859,1402.449) DCV+ASV+BMS-791325 vs. DCV+ASV -0.474 0.284 44.0 -1.67 0.1021 (-0.950,0.003) 0.623 (0.387,1.003) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.6737 SAMPLE SIZE: DCV+ASV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 35 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV + ASV group: AI447011 (group A1 on Day 14) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (group 1 to 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statddi2-v02.sas RUN DATE: 20 15:43


PROTOCOL: AI443 PAGE: 3 of 3 Table S.3.2.14.1: Influence of BMS-791325 on Asunaprevir PK Parameters Asunaprevir 200 mg BID Cmin (ng/mL) Evaluable PK Population On Natural Logarithmic Scale On Original Scale TEST FACTOR ------------------------------------------------------ -------------------------------REFERENCE ADJUSTED STANDARD ADJUSTED COMPARISON MEAN ERROR DF T Pr > |T| 90% CI GEO MEAN 90% CI --------------------------------------------- -------- -------- ---- ----- -------- ---------------- ---------- --------------------DCV+ASV 3.903 0.300 40.0 13.00 <.0001 (3.398,4.409) 49.574 (29.902,82.187) DCV+ASV+BMS-791325 3.419 0.179 40.0 19.12 <.0001 (3.118,3.720) 30.548 (22.605,41.283) DCV+ASV+BMS-791325 vs. DCV+ASV -0.484 0.349 40.0 -1.39 0.1736 (-1.073,0.104) 0.616 (0.342,1.110) ==================================================================================================================================== MODEL INFORMATION ------------------------------------------------------------ Covariance Structure - Diagonal Estimation Method - REML Residual Variance Method - Profile Fixed Effects SE Method - Model-Based Degrees of Freedom Method - Residual Residual Error Variance = 0.9915 SAMPLE SIZE: DCV+ASV : 11 DCV+ASV+BMS-791325 : 31 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV + ASV group: AI447011 (group A1 on Day 14) DCV + ASV + BMS-791325: AI443014 (group 1 to 4 on Day 14) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statddi2-v02.sas RUN DATE: 20 15:43


APPENDIX 15 Summary Statistics of Steady State Daclatasvir Pharmacokinetics in Healthy Subjects (Evaluable PK Population)PROTOCOL: AI443 PAGE: 1 of 1

Table S.3.1.1.1: Summary Statistics of Steady State Daclatasvir Pharmacokinetics in Healthy Subjects


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- FOOD CMAX TMAX AUC(TAU) FORMULATION CONDITION DOSE STATISTIC (ng/mL) (h) (ng*h/mL) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FDC STANDARD MEAL 30 mg BID N 86 86 86 MEAN 1049.65 2.53 7777.69 S.D. 316.382 1.013 2305.644 GEO.MEAN 1004.09 2.33 7441.25 %CV 30 40 30 MEDIAN 1015.00 2.06 7340.29 MIN 369.0 1.0 2424.8 MAX 2320.0 6.0 15310.2 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Data were from multiple dose treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325-mg single agent tablet : AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-summet1-v01.sas RUN DATE: 20 15:14


APPENDIX 16 Summary Statistics of Steady State Asunaprevir Pharmacokinetics in Healthy Subjects (Evaluable PK Population)PROTOCOL: AI443 PAGE: 1 of 1

Table S.3.2.1.1: Summary Statistics of Steady State Asunaprevir Pharmacokinetics in Healthy Subjects


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- FOOD CMAX TMAX AUC(TAU) FORMULATION CONDITION DOSE STATISTIC (ng/mL) (h) (ng*h/mL) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FDC STANDARD MEAL 200 mg BID N 86 86 86 MEAN 436.34 3.16 1245.49 S.D. 324.524 1.269 712.843 GEO.MEAN 351.88 2.89 1098.48 %CV 74 40 57 MEDIAN 343.50 3.03 1102.51 MIN 76.1 1.0 306.2 MAX 2140.0 6.0 4723.3 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Data were from multiple dose treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325-mg single agent tablet : AI443021 AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-summet2-v01.sas RUN DATE: 20 17:47


APPENDIX 17 Summary Statistics of BMS-791325 Pharmacokinetics in Healthy Subjects(Evaluable PK Population)


Summary Statistics of BMS-791325 Pharmacokinetics in Healthy SubjectsEvaluable PK Population

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- FOOD CMAX TMAX AUC(TAU) FORMULATION CONDITION DOSE STATISTIC (ng/mL) (h) (ng*h/mL) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FDC+TABLET STANDARD MEAL 150 mg BID N 86 86 86 MEAN 3015.12 2.91 15581.29 S.D. 976.171 1.159 5195.908 GEO.MEAN 2865.41 2.69 14771.50 %CV 32 40 33 MEDIAN 2930.00 3.00 14345.90 MIN 1220.0 1.0 5355.6 MAX 5530.0 6.0 32257.2 FDC+tablet: Multiple dose studies with standard meal: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-summet3-v01.sas RUN DATE: 20 08:58


APPENDIX 18 Summary Statistics of BMS-794712 Pharmacokinetics in Healthy Subjects(Evaluable PK Population)


Summary Statistics of BMS-794712 Pharmacokinetics in Healthy SubjectsEvaluable PK Population

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- FOOD CMAX TMAX AUC(TAU) FORMULATION CONDITION DOSE STATISTIC (ng/mL) (h) (ng*h/mL) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FDC+TABLET STANDARD MEAL 150 mg BID N 86 86 86 MEAN 712.42 3.25 4258.95 S.D. 246.109 1.076 1553.768 GEO.MEAN 675.72 3.07 4005.67 %CV 35 33 36 MEDIAN 681.00 3.00 3885.80 MIN 339.0 1.5 1599.9 MAX 1570.0 6.0 9591.1 FDC+tablet: Multiple dose studies with standard meal: AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-summet4-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


APPENDIX 19 Daclatasvir Inter-Subject Variability in Healthy Subjects(Evaluable PK Population)


Daclatasvir Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsEvaluable PK Population

The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 0.38976 0.12992 1.432 0.2394 Error 82 7.43927 0.09072 Corrected Total 85 7.82904 . Root MSE = 0.3012 Coeff Var = 30.81647 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116 and AI443110(HV only) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar1-v01.sas RUN DATE: 20 16:58


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table S.3.1.18.1: Daclatasvir Inter-Subject Variability in Healthy Subjects Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC(TAU) (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 0.41759 0.13920 1.524 0.2144 Error 82 7.48800 0.09132 Corrected Total 85 7.90559 . Root MSE = 0.3022 Coeff Var = 30.92189 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116 and AI443110(HV only) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar1-v01.sas RUN DATE: 20 16:58


APPENDIX 20 Asunaprevir Inter-Subject Variability in Healthy Subjects(Evaluable PK Population)


Asunaprevir Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsEvaluable PK Population

The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 3.54283 1.18094 2.998 0.0353 Error 82 32.29535 0.39385 Corrected Total 85 35.83817 . Root MSE = 0.6276 Coeff Var = 69.47458 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116 and AI443110(HV only) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar2-v01.sas RUN DATE: 20 17:49


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table S.3.2.18.1: Asunaprevir Inter-Subject Variability in Healthy Subjects Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC(TAU) (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 1.09721 0.36574 1.552 0.2073 Error 82 19.32114 0.23562 Corrected Total 85 20.41835 . Root MSE = 0.4854 Coeff Var = 51.54590 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Data were from multiple doses treatment of DCV 3DAA FDC tablet plus BMS-791325 75-mg single-agent tablet. Studies included: AI443021, AI443115, AI443116 and AI443110(HV only) PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar2-v01.sas RUN DATE: 20 17:49


APPENDIX 21 BMS-791325 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsSingle Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Fasted Condition(Evaluable PK Population)


BMS-791325 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsSingle Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Fasted Condition


The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 3 AI443007 AI443109 AI443112 Number of observations 81 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 2 0.17059 0.08530 1.049 0.3552 Error 78 6.34351 0.08133 Corrected Total 80 6.51411 . Root MSE = 0.2852 Coeff Var = 29.10767 Includes studies AI443007, AI443109, AI443112 PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar31-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table S.3.3.18.1: BMS-791325 Inter-Subject Variability in Healthy Subjects Single Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Fasted Condition Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 3 AI443007 AI443109 AI443112 Number of observations 81 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 2 0.27017 0.13509 1.128 0.3290 Error 78 9.34390 0.11979 Corrected Total 80 9.61407 . Root MSE = 0.3461 Coeff Var = 35.67411 Includes studies AI443007, AI443109, AI443112 PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar31-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


APPENDIX 22 BMS-791325 Inter-Subject Variability in Subjects Infected with HCVMultiple Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Standard Meal(Evaluable PK Population)


BMS-791325 Inter-Subject Variability in Subjects Infected with HCVMultiple Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Standard Meal


The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 2 AI443012 AI443014 Number of observations 109 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 1 0.42254 0.42254 3.727 0.0562 Error 107 12.12943 0.11336 Corrected Total 108 12.55197 . Root MSE = 0.3367 Coeff Var = 34.64594 Includes studies AI443012, AI443014. PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar32-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table S.3.3.18.2: BMS-791325 Inter-Subject Variability in Subjects Infected with HCV Multiple Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Standard Meal Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC(TAU) (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 2 AI443012 AI443014 Number of observations 109 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 1 1.30334 1.30334 8.779 0.0038 Error 107 15.88523 0.14846 Corrected Total 108 17.18857 . Root MSE = 0.3853 Coeff Var = 40.00581 Includes studies AI443012, AI443014. PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar32-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


APPENDIX 23 BMS-791325 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsMultiple Dose Administration of DCV 3DAA FDC Plus BMS-791325 Tablet under Standard Meal (Evaluable PK Population)


BMS-791325 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsMultiple Dose Administration of DCV 3DAA FDC Plus BMS-791325 Tablet under Standard Meal


The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 0.61296 0.20432 2.035 0.1153 Error 82 8.23120 0.10038 Corrected Total 85 8.84416 . Root MSE = 0.3168 Coeff Var = 32.49485 Includes studies AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar33-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table S.3.3.18.3: BMS-791325 Inter-Subject Variability in Healthy Subjects Multiple Dose Administration of DCV 3DAA FDC Plus BMS-791325 Tablet under Standard Meal Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC(TAU) (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 0.12528 0.04176 0.374 0.7718 Error 82 9.15005 0.11159 Corrected Total 85 9.27534 . Root MSE = 0.3340 Coeff Var = 34.35839 Includes studies AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar33-v01.sas RUN DATE: 20 08:59


APPENDIX 24 BMS-794712 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsSingle Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Fasted Condition(Evaluable PK Population)

PROTOCOL: AI443 PAGE: 1 of 2 S.3.4.18.1

BMS-794712 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsSingle Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Fasted Condition


The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 3 AI443007 AI443109 AI443112 Number of observations 81 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 2 2.24158 1.12079 13.653 <.0001 Error 78 6.40290 0.08209 Corrected Total 80 8.64448 . Root MSE = 0.2865 Coeff Var = 29.24924 Includes studies AI443007, AI443109, AI443112 PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar41-v01.sas RUN DATE: 20 09:00


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table Continued BMS-794712 Inter-Subject Variability in Healthy Subjects Single Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Fasted Condition Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 3 AI443007 AI443109 AI443112 Number of observations 81 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 2 1.11727 0.55863 4.173 0.0190 Error 78 10.44068 0.13385 Corrected Total 80 11.55795 . Root MSE = 0.3659 Coeff Var = 37.84533 Includes studies AI443007, AI443109, AI443112 PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar41-v01.sas RUN DATE: 20 09:00


APPENDIX 25 BMS-794712 Inter-Subject Variability in Subjects Infected with HCVMultiple Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Standard Meal(Evaluable PK Population)


BMS-794712 Inter-Subject Variability in Subjects Infected with HCVMultiple Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Standard Meal


The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 2 AI443012 AI443014 Number of observations 109 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 1 0.02820 0.02820 0.193 0.6610 Error 107 15.60633 0.14585 Corrected Total 108 15.63453 . Root MSE = 0.3819 Coeff Var = 39.62660 Includes studies AI443012, AI443014. PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar42-v01.sas RUN DATE: 20 09:00


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table Continued BMS-794712 Inter-Subject Variability in Subjects Infected with HCV Multiple Dose Administration of BMS-791325 Tablet under Standard Meal Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC(TAU) (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 2 AI443012 AI443014 Number of observations 109 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 1 0.72446 0.72446 4.160 0.0438 Error 107 18.63274 0.17414 Corrected Total 108 19.35720 . Root MSE = 0.4173 Coeff Var = 43.61416 Includes studies AI443012, AI443014. PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar42-v01.sas RUN DATE: 20 09:00


APPENDIX 26 S.3.4.18.3 BMS-794712 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsMultiple Dose Administration of DCV 3DAA FDC Plus BMS-791325 Tablet under Standard Meal (Evaluable PK Population)


BMS-794712 Inter-Subject Variability in Healthy SubjectsMultiple Dose Administration of DCV 3DAA FDC Plus BMS-791325 Tablet under Standard Meal


The GLM Procedure: Cmax (ng/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 0.16364 0.05455 0.517 0.6716 Error 82 8.64826 0.10547 Corrected Total 85 8.81189 . Root MSE = 0.3248 Coeff Var = 33.35100 Includes studies AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar43-v01.sas RUN DATE: 20 09:00


PROTOCOL: AI443 PAGE: 2 of 2 Table Continued BMS-794712 Inter-Subject Variability in Healthy Subjects Multiple Dose Administration of DCV 3DAA FDC Plus BMS-791325 Tablet under Standard Meal Evaluable PK Population The GLM Procedure: AUC(TAU) (ng*h/mL) Class Levels Values STUDY 4 AI443021 AI443110 AI443115 AI443116 Number of observations 86 Sum of Mean Source DF Squares Square F Value Pr > F ----------------- -------- ----------- ----------- -------- -------- Model 3 0.15691 0.05230 0.417 0.7411 Error 82 10.27932 0.12536 Corrected Total 85 10.43623 . Root MSE = 0.3541 Coeff Var = 36.54500 Includes studies AI443021, AI443115, AI443116, and AI443110 (HV only). PROGRAM SOURCE:/gbs/prod/clin/programs/ai/443/000/icps/rpt/rt-pk-statvar43-v01.sas RUN DATE: 20 09:00

2.7.3 臨床的有効性の概要 Hepatitis C BMS-790052/BMS-650032/BMS-791325 beclabuvir

Table of Contents

1 臨床的有効性の背景及び概観 ..................................................................................................... 9

1.1 試験デザイン ............................................................................................................................... 12

1.1.1 国内第 3 相試験（AI443117 試験）（評価資料） .................................................................. 12

1.1.2 海外第 2 相試験（AI443014 試験）（評価資料） .................................................................. 13

1.1.3 海外第 3 相試験（AI443102 試験）（参考資料） .................................................................. 14

1.1.4 海外第 3 相試験（AI443113 試験）（参考資料） .................................................................. 15

1.2 試験対象集団 ............................................................................................................................... 16

1.3 有効性評価項目 ........................................................................................................................... 16

1.4 統計手法....................................................................................................................................... 17

1.4.1 解析対象集団 ............................................................................................................................... 17

1.4.2 主要評価項目の解析：SVR12 達成割合 .................................................................................. 17

1.4.3 その他の解析 ............................................................................................................................... 18

2 個々の試験の結果の要約 ........................................................................................................... 18

2.1 国内第 3 相試験：AI443117 試験（評価資料） ...................................................................... 18

2.1.1 主要評価項目（SVR12 達成割合、C 型慢性肝炎の被験者） ............................................... 18

2.1.2 主な副次評価項目（SVR12 達成割合、C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変の被験

者） .............................................................................................................................................. 19

2.1.3 主な副次評価項目（その他） ................................................................................................... 22

2.2 海外第 2 相試験：AI443014 試験（評価資料） ...................................................................... 22

2.3 海外第 3 相試験：AI443102 試験（参考資料） ...................................................................... 23

2.4 海外第 3 相試験：AI443113 試験（参考資料） ...................................................................... 24

3 全試験を通しての結果の比較と解析 ....................................................................................... 25

3.1 試験対象集団 ............................................................................................................................... 25

3.1.1 被験者の内訳 ............................................................................................................................... 26

3.1.2 人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性 ................................................................... 30

3.2 全有効性試験の結果の比較検討 ............................................................................................... 35

3.2.1 SVR12 達成割合 .......................................................................................................................... 35

3.2.2 ウイルス学的無効 ....................................................................................................................... 36

1


3.3 部分集団での結果の比較 ........................................................................................................... 39

3.3.1 人口統計学的特性による部分集団 ........................................................................................... 39

3.3.2 ベースラインの疾患特性による部分集団 ............................................................................... 40

3.3.3 その他の部分集団 ....................................................................................................................... 47

3.3.4 海外第 3 相試験（AI443102 試験及び AI443113 試験）の部分集団解析 ............................ 49

4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ............................................................................... 49

4.1 有効性 .......................................................................................................................................... 49

4.2 安全性 .......................................................................................................................................... 50

4.3 PPK 解析 ...................................................................................................................................... 50

4.4 E-R 解析 ....................................................................................................................................... 51

5 効果の持続、耐薬性 ................................................................................................................... 52

5.1 ジェノタイプ 1b 被験者におけるベースラインの耐性関連変異 ......................................... 53

5.2 ジェノタイプ 1b 被験者におけるウイルス学的無効時の耐性関連変異 ............................. 56

5.3 ジェノタイプ 1a 被験者における耐性関連変異 ..................................................................... 57

5.4 全試験を通しての耐性関連変異（AI443102 試験、AI443113 試験及び AI443117試験） .......................................................................................................................................... 57

5.4.1 ジェノタイプ 1a 被験者における耐性関連変異（AI443102 試験、AI443113 試験及

び AI443117 試験） ..................................................................................................................... 57

5.4.2 ジェノタイプ 1a 被験者における耐性関連変異（AI443102 試験、AI443113 試験及

び AI443117 試験） ..................................................................................................................... 60

6 参考文献....................................................................................................................................... 63

2


List of Tables

Table 1-1: 有効性評価に用いた試験 ........................................................................................ 10

Table 1.1.2-1: AI443014 試験の各 Group の対象集団及び治験薬の用法用量 ........................... 14

Table 1.2-1: 試験対象集団の定義 ................................................................................................ 16

Table 1.3-1: 評価項目の定義 ....................................................................................................... 16

Table 2.1.1-1: 主要評価項目 SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、未治

療例、ジェノタイプ 1b、C 型慢性肝炎） ........................................................... 19

Table 2.1.2-1: SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b、C型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変） ................................................................... 20

Table 2.1.2-2: SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1a 及び 1b、C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変） ................................................... 21

Table 2.2-1: BCV の用量及び投与期間別の SVR12 達成割合（mITT）（AI443014試験、治験薬投与例） ............................................................................................ 23

Table 2.3-1: 主要な有効性評価項目（AI443102 試験、治験薬投与例） ............................... 24

Table 2.4-1: 主要な有効性評価項目（AI443113 試験、治験薬投与例） ............................... 25

Table 3.1-1: 主な選択基準 ........................................................................................................... 26

Table 3.1.1-1: 投与終了時の被験者の内訳（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタ

イプ 1b） .................................................................................................................. 28

Table 3.1.1-2: 試験終了時の被験者の内訳（AI443117 試験、追跡期間組入れ被験者、

ジェノタイプ 1b）................................................................................................... 29

Table 3.1.2-1: 人口統計学的特性（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b） ................................................................................................................................... 32

Table 3.1.2-2: ベースラインの疾患特性（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイ

プ 1b） ...................................................................................................................... 33

Table 3.2.1-1: 国内及び海外第 3 相試験の SVR12 達成割合（DCV/ASV/BCV FDC 投

与例、ジェノタイプ 1） ......................................................................................... 36

Table 3.2.2-1: ウイルス学的効果の要約（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイ

プ 1b） ...................................................................................................................... 38

Table 3.3.2-1: 部分集団による SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェ

ノタイプ 1b） .......................................................................................................... 41

Table 3.3.3-1: 心疾患の既往歴又は合併症の有無別の SVR12 達成割合（AI443117 試

験、治験薬投与例） ................................................................................................ 47

3


Table 3.3.3-2: カルシウム拮抗剤の併用の有無別のSVR12達成割合（AI443117試験、

治験薬投与例） ....................................................................................................... 47

Table 3.3.3-3: ベースライン時クレアチニン・クリアランスステージ別 SVR12 達成

割合（A1443117 試験、治験薬投与例） ............................................................. 48

Table 5.1-1: ジェノタイプ 1b 未治療例におけるベースラインの耐性関連変異有無

別の SVR12 達成割合 .............................................................................................. 55

Table 5.1-2: ジェノタイプ 1b 被験者におけるベースラインの NS5A 耐性関連変異

有無別の SVR12 達成割合（DCV/ASV/BCV FDC 投与例） .............................. 56

Table 5.4.1-1: SVR12 Rates in HCV GT-1a Subjects With/Without Baseline Polymorphisms Genotype 1a DCV/ASV/BCV Treated Subjects in AI443102, AI443113, AI443117Excluding subjects who were non-virologic failures* ............. 58

Table 5.4.1-2: ウイルス学的治療不成功であったジェノタイプ 1a 被験者における NS3、NS5A 及び NS5B 領域の耐性変異 .............................................................. 58

Table 5.4.2-1: SVR12 Rates in HCV GT-1b Subjects With/Without Baseline Polymorphisms Genotype 1b DCV/ASV/BCV Treated Subjects in AI443102, AI443113, AI443117 Excluding subjects who were non-virologic failures* ............ 61

Table 5.4.2-2: ウイルス学的治療不成功であったジェノタイプ 1b 被験者における NS3、NS5A 及び NS5B 領域の耐性変異 .............................................................. 62

4


List of Figures

Figure 1.1.1-1: 試験デザイン ........................................................................................................... 12

Figure 1.1.3-1: 試験デザイン ........................................................................................................... 15

Figure 1.1.4-1: 試験デザイン ........................................................................................................... 15

5


List of Appendixs

APPENDIX 1 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達し

た被験者の割合（AI443117 試験、ジェノタイプ 1b、治験薬投与例） .......... 64

APPENDIX 2 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者

の割合（AI443117 試験、ジェノタイプ 1b、治験薬投与例） .......................... 67

APPENDIX 3 各 Group の抗ウイルス効果の要約（AI443014 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投与例） ....................................................................................................... 70

APPENDIX 4 代償性肝硬変の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治

験薬投与例、未治療例、ジェノタイプ 1） ......................................................... 75

APPENDIX 5 慢性肝炎の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬

投与例、未治療例、ジェノタイプ 1） ................................................................. 76

APPENDIX 6 代償性肝硬変の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治

験薬投与例、null responder、ジェノタイプ 1） .................................................. 78

APPENDIX 7 慢性肝炎の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬

投与例、null responder、ジェノタイプ 1） .......................................................... 79

APPENDIX 8 ジェノタイプ 1a の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、

治験薬投与例、未治療例） .................................................................................... 80

APPENDIX 9 ジェノタイプ 1b の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、

治験薬投与例、未治療例） .................................................................................... 82

APPENDIX 10 ジェノタイプ 1a の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、

治験薬投与例、null responder） ............................................................................. 84

APPENDIX 11 ジェノタイプ 1b の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、

治験薬投与例、null responder） ............................................................................. 85


た被験者の割合（AI443102 試験、治験薬投与例） ........................................... 86


の割合（AI443102 試験、治験薬投与例） ........................................................... 88


た被験者の割合（AI443113 試験、治験薬投与例） ........................................... 90


の割合（AI443113 試験、治験薬投与例） ........................................................... 92

APPENDIX 16 投与終了時の被験者の内訳（AI443102 試験、治験薬投与例） ....................... 94

6


APPENDIX 17 試験終了時の被験者の内訳（AI443102 試験、追跡期間組入れ被験者）

................................................................................................................................... 95

APPENDIX 18 投与終了時の被験者の内訳（AI443113 試験、治験薬投与例） ....................... 96

APPENDIX 19 試験終了時の被験者の内訳（AI443113 試験、追跡期間組入れ被験者）

................................................................................................................................... 97

APPENDIX 20 人口統計学的特性（AI443117 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投与例）

................................................................................................................................... 98

APPENDIX 21 ベースラインの疾患特性（AI443117 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投

与例） ....................................................................................................................... 99

APPENDIX 22 人口統計学的特性（AI443102 試験、治験薬投与例） ..................................... 102

APPENDIX 23 人口統計学的特性（AI443113 試験、治験薬投与例） ..................................... 103

APPENDIX 24 ベースラインの疾患特性（AI443102 試験、治験薬投与例） ......................... 104

APPENDIX 25 ベースラインの疾患特性（AI443113 試験、治験薬投与例） ......................... 107

APPENDIX 26 ウイルス学的効果の要約（AI443102 試験、治験薬投与例） ......................... 110

APPENDIX 27 ウイルス学的効果の要約（AI443113 試験、治験薬投与例） ......................... 111

APPENDIX 28 部分集団別の SVR12 達成割合（AI443117 試験、ジェノタイプ 1、治

験薬投与例） ......................................................................................................... 112

APPENDIX 29 部分集団別の SVR12 達成割合（AI443102 試験、治験薬投与例） ............... 118

APPENDIX 30 部分集団別の SVR12 達成割合（AI443113 試験、治験薬投与例） ............... 125

7


用語及び略号一覧


ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ

ASV asunaprevir アスナプレビル

AUC area under the plasma concentration-time curve

血漿中濃度時間曲線下面積

BMI body mass index −


CL/F apparent oral clearance 経口クリアランス

DAA direct acting antivirals 直接作用型抗ウイルス薬

DCV daclatasvir ダクラタスビル塩酸塩

EOT end of treatment 投与終了時

EOTR end of treatment response −

E-R exposure-response 暴露-応答

FDC fixed dose combination 固定用量配合剤


IFN interferon インターフェロン

IL interleukin インターロイキン

ITT intent-to-treat −

LLOQ lower limit of quantitation 定量下限未満

NS3 nonstructural protein 3/4A 非構造蛋白 3

NS5A nonstructural protein 5A 非構造蛋白 5A

pegIFN peginterferon ペグインターフェロン

PK/VK Pharmacokinetis/Viral Kinetics −

PPK population pharmacokinetics 母集団薬物動態

RBV ribavirin リバビリン

RNA ribonucleic acid リボ核酸

SVR sustained virologic response −

8


1 臨床的有効性の背景及び概観

ブリストル・マイヤーズ株式会社は、C 型慢性肝炎の治療薬として、ダクラタスビル塩酸塩（以下、

DCV）及びアスナプレビル（以下、ASV）に、非構造蛋白（NS）5B ポリメラーゼの非核酸系阻害薬

であるベクラブビル（以下、BCV）を加え、3 つの有効成分を含む配合剤での開発を行っている。ダ

クラタスビルは C 型肝炎ウイルス（HCV）NS5A 複製複合体、アスナプレビルは NS3 プロテアーゼ

の選択的阻害剤であり、2 剤併用療法として承認されている。

ジェノタイプ 1 の未治療及びインターフェロン（IFN）治療経験のある C 型慢性肝炎及び C 型代償性

肝硬変患者における、DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg の固定用量配合剤（以下、

DCV/ASV/BCV FDC）の 1 日 2 回による 3 剤併用療法（以下、DCV/ASV/BCV 療法）の有効性は、主

に、国内で実施した第 3 相試験（AI443117 試験）の結果に基づいて評価し、海外で実施した 2 つの

第 3 相試験（AI443102 試験、AI443113 試験）を参考資料として用いた。さらに、DCV/ASV/BCV 療

法の用量設定の根拠ために、海外で proof of concept 試験として実施した第 2 相試験（AI443014 試験）

を用いた。有効性の評価に用いた国内外の臨床試験の一覧を Table 1-1 に示す。

AI443014 試験については、すべての被験者が投与終了後 12 週の評価を終了した後のデータベース

ロック（20 年月日）までに得られた解析結果を、AI443102 試験及び AI443113 試験について

は、試験終了後の解析結果を記載した。

9


Table 1-1: 有効性評価に用いた試験

開発相治験実施計画書番号

添付資料番号試験の主要目的試験デザイン

対照の種類治験薬、投与方法、投与期間対象投与例数

国内

第 3 相 AI443117 5.3.5.1-1 （評価資

料）

未治療及び IFN 既治療の GT 1の C型慢性肝炎患者及び C型代償性肝硬変患者におけ

る DCV、ASV 及び

BMS-791325の固定用量配合

錠による有効性、安全性の検

討

コホート 1（GT1b 未治療

例）：二重盲検並行群間コホート 1（GT1a 未治療

例）：オープンラベルコホート 2（IFN既治療例）：オープンラベル単一群

コホート 1（GT1b 未治療例）：被験薬 DCV 3DAA FDC（又はマッチングプラ

セボ）を BID12 週間食後経口投与対照薬 DCV 60 mg 錠 QD 及び ASV 100 mg 軟

カプセル（又はマッチングプラセボ）

BID を 24 週間経口投与コホート 1（GT1a 未治療例）及びコホート 2（IFN 既治療例）： DCV 3DAA FDC を BID12 週間食後経

口投与

未治療及び IFN既治療の GT 1の C 型慢性肝炎患者及び C 型

代償性肝硬変患者 292 例

海外

第 2 相 AI443014 5.3.5.1-2 （評価資

料）

未治療のGT 1又はGT 4のC型慢性肝炎患者及び C 型代

償性肝硬変患者における

ASV、DCV 及び BMS-791325を 24週間又は 12週間併用投

与したときの薬力学、薬物動

態、安全性の検討

オープンラベル反復投与

Group 1～12 は、単一成分の錠剤とし

て、DCV 60 mg QD 又は 30 mg BID、

ASV 200 mg BID 及び BMS-791325 75 mg 又は 150 mg BID の DCV 3DAAを食後経口投与した。また、Group 13 の被験者には体重に基

づき RBV 1000～1200 mg を BID に分

けて経口投与した。

GT 1 又は GT 4 の C 型慢性肝

炎患者及び C 型代償性肝硬変

患者 320 例

10


開発相治験実施計画書番号

添付資料番号試験の主要目的試験デザイン

対照の種類治験薬、投与方法、投与期間対象投与例数

第 3 相 AI443102 5.3.5.1-3 （参考資

料）

GT 1 の C 型慢性肝炎患者に

おける DCV、ASV 及び


錠の有効性、安全性の検討

2 コホート（未治

療例、既治療例）オープンラベル

DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg を含有する DCV 3DAA FDC（フィルムコーティング錠）を BID、

12 週間、食後経口投与

未治療及び IFN既治療の GT 1の C 型慢性肝炎患者 415 例

第 3 相 AI443113 5.3.5.1-4 （参考資

料）

GT 1 の C 型代償性肝硬変患

者における DCV、ASV 及び


錠の有効性、安全性の検討

2 コホート（未治

療例、既治療例） 4 群オープンラベルDCV 3DAA 盲検化 RBV プラセボコント

ロール

被験薬 DCV 30 mg、ASV 200 mg 及び BCV 75 mg を含有する DCV 3DAA FDC（フィルムコーティング錠）を朝夕の

BID、12 週間、食後経口投与し、RBV（又はマッチングプラセボ）を体重に

基づき朝夕の BID、12 週間、食後経口

投与・体重 75 kg 未満の被験者は、RBV の

総 1 日用量を 1000 mg/日とした（午前

に 200 mg 錠×2 錠、午後に 200 mg 錠

×3 錠）・体重 75 kg 以上の被験者は、RBV の

総 1 日用量を 1200 mg/日とした（午前

に 200 mg 錠×3 錠、午後に 200 mg 錠

×3 錠）

未治療及び IFN既治療の GT 1の C 型代償性肝硬変患者 202 例

BID = 1 日 2 回、QD = 1 日 1 回、GT = ジェノタイプ

11


1.1 試験デザイン

1.1.1 国内第 3 相試験（AI443117 試験）（評価資料）

AI443117 試験は、ジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変患者を対象として、

DCV/ASV/BCV FDC を 1 日 2 回（以下、BID）投与した際の有効性及び安全性を評価する第 3 相試験

であり、未治療又は IFN 既治療例を対象とした 2 つのコホートにより構成された。AI443117 試験の

試験デザインを Figure 1.1.1-1 に示す。

未治療例を対象としたコホートでは、ジェノタイプ 1b の未治療例を、代償性肝硬変の有無を層別因

子として DCV/ASV/BCV FDC 群と DCV/ASV（DCV 60 mg 錠 1 日 1 回［以下、QD］+ASV 100 mg カ

プセル BID）群に 2:1 にランダム化し、DCV/ASV/BCV FDC 群の被験者には、DCV/ASV/BCV FDC を

12 週間、DCV/ASV 群の被験者には、DCV/ASV を 24 週間、それぞれ二重盲検下で投与した。ジェノ

タイプ 1a の患者はランダム化せず、DCV/ASV/BCV FDC を非盲検下で 12 週間投与した。

IFN 既治療例を対象としたコホートでは、ジェノタイプ 1a 及び 1b の IFN 既治療例に DCV/ASV/BCV

FDC を非盲検下で 12 週間投与した。いずれのコホートにも約 20%の割合で代償性肝硬変患者を組み

入れることとした。すべての被験者について、最終投与後 24 週間の観察を行うこととした。ウイル

ス学的無効（ブレイクスルー及びリラプスを含む）が認められた場合は、DCV/ASV/BCV FDC 群の

被験者は最終投与後 48 週、DCV/ASV 群の被験者は最終投与後 36 週まで観察することとした。

AI443117 試験の主要目的は、ジェノタイプ 1b の C 型慢性肝炎の未治療例において、DCV/ASV/BCV

FDC 投与により、投与終了後 12 週の HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）であった被験

者の割合（以下、SVR12 達成割合）が、シメプレビル療法の国内第 3 相試験の推定値に基づいて設

定したヒストリカルコントロールの閾値 79%よりも有意に高いことを示すことであった。

Figure 1.1.1-1: 試験デザイン

DBT: Double Blind Test、2DAA: DCV/ASV、3DAA: DCV/ASV/BCV

12


1.1.2 海外第 2 相試験（AI443014 試験）（評価資料）

AI443014試験は、ジェノタイプ1で未治療又は IFN既治療（pegIFN/リバビリン［RBV］にnull response）、

又はジェノタイプ 4 で未治療の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変患者を対象として、

DCV/ASV/BCV の有効性、安全性及び薬物動態を評価する多施設共同、非盲検、ランダム化試験であ

る。本試験は 3 つのパートで構成されている。AI443014 試験の各 Group の対象集団及び治験薬の用

法用量を Table 1.1.2-1 に示す。

パート 1 では、ジェノタイプ 1 の未治療例を DCV/ASV/BCV（DCV 60 mg QD、ASV 200 mg BID、BCV

75 mg BID）の 2 つの投与期間［24 週間（Group 1）又は 12 週間（Group 2）］に 1:1 にランダム化し

た。また、BCV を 150 mg BID に増量して、2 つの投与期間［24 週間（Group 3）又は 12 週間（Group

4）］に 1:1 にランダム化した。

パート 2 では、ジェノタイプ 1 及び 4 の未治療例を DCV/ASV（DCV 30 mg BID、ASV 200 mg BID）

併用下で BCV の 2 用量［75 mg BID（Group 5、7）又は 150 mg BID（Group 6、8）］に 1:1 にランダ

ム化した。また、ジェノタイプ 1 の null responder についても DCV 30 mg BID/ASV 200 mg BID 併用下

で、BCV の 2 用量［75 mg BID（Group 9、11）又は 150 mg BID（Group 10、12）］、又は DCV/ASV/BCV

の 2 つの投与期間［12 週間（Group 9、10）又は 24 週間（Group 11、12）］のいずれかに 1:1:1:1 にラ

ンダム化した。

パート 3 では、ジェノタイプ 1 の未治療例に DCV/ASV/BCV（DCV 30 mg BID、ASV 200 mg BID、

BCV 75 mg BID）に RBV を追加した 4 剤併用療法を 12 週間（Group 13）実施した。

すべての被験者について、治験薬の最終投与後 48 週間の観察を行うこととした。主要評価項目は

SVR12 達成割合とした。

13


Table 1.1.2-1: AI443014 試験の各 Group の対象集団及び治験薬の用法用量

Group Treatments HCV Subjects GT Na Duration

(wks) DCV ASV BMS-791325 RBV

Part 1

1 60 mg QD 200 mg BID 75 mg BID No Treatment-naïve 1a/1b 16 24




Part 2 (Expansion)

5 30 mg BID 200 mg BID 75 mg BID No Treatment-naïve 1a/1b 80 12

6 30 mg BID 200 mg BID 150 mg BID No Treatment-naïve 1a/1b 86 12

7 30 mg BID 200 mg BID 75 mg BID No Treatment-naïve 4 11 12

8 30 mg BID 200 mg BID 150 mg BID No Treatment-naïve 4 10 12

9 30 mg BID 200 mg BID 75 mg BID No IFN/RBV null 1a/1b 11 12




Part 3 (Expansion)

13 30 mg BID 200 mg BID 75 mg BID Yesb Treatment-naïve 1a/1b 21 12

a: 治験薬投与例数 b: RBV 投与量 1000～1200 mg BID（体重換算） ASV - asunaprevir, BID - twice daily, DCV - daclatasvir, GT- genotype, HCV - hepatitis C virus, IFN - interferon, QD once daily, RBV - ribavirin, wks - weeks Source: AI443014 study CSR synopsis Table 1 and AI443014 study CSR Table S.3.1

1.1.3 海外第 3 相試験（AI443102 試験）（参考資料）

AI443102 試験は、ジェノタイプ 1 で未治療又は IFN 既治療の C 型慢性肝炎患者（代償性肝硬変患者

は除外）を対象として、DCV/ASV/BCV FDC を 1 日 2 回投与した際の有効性及び安全性を評価する多

施設共同、非盲検試験である。

約 300 例の未治療例及び 100 例の IFN 既治療例に DCV/ASV/BCV FDC を 12 週間投与し、最終投与後

24 週間の観察を行うこととした。主要目的は、未治療例における SVR12 の達成割合が、ソホスブビ

ル＋pegIFN/RBV 療法による海外第 3 相試験の慢性肝炎患者における成績に基づいて設定したヒスト

リカルコントロールの閾値 79%よりも有意に高いことを示すことであった。

14



‘325: BCV、Min: minimum、Max: Maxmum

1.1.4 海外第 3 相試験（AI443113 試験）（参考資料）

AI443113 試験は、ジェノタイプ 1 で未治療又は IFN 既治療の C 型代償性肝硬変患者を対象として、

DCV/ASV/BCV FDC 及び DCV/ASV/BCV FDC+RBV の有効性及び安全性を評価する多施設共同、ラ

ンダム化、二重盲検試験である。AI443113 試験の試験デザインを Figure 1.1.4-1 に示す。

未治療例及び IFN 既治療例をそれぞれ、DCV/ASV/BCV FDC 群又は DCV/ASV/BCV FDC+RBV 群の

いずれかに 1:1 にランダム化した。治験薬を 12 週間投与した後、すべての被験者について最終投与

後 24 週間の観察を行うこととした。

主要目的は、代償性肝硬変の未治療例おいて、DCV/ASV/BCV FDC +RBV 群又は DCV/ASV/BCV FDC

群のうち少なくとも一方の群の SVR12 達成割合が、ソホスブビル＋pegIFN/RBV 療法の海外第 3 相試

験による代償性肝硬変患者における成績に基づいて設定したヒストリカルコントロールの閾値 69%

よりも有意に高いことを示すことであった。


3DAA: DCV/ASV/BCV、PBO: placebo 、Min: minimum、Max: Maxmum

DCV 3DAA FDC + PBO Follow - up

DCV 3DAA FDC + RBV Follow - up

DCV 3DAA FDC + PBO Follow - up

DCV 3DAA FDC + RBV Follow - up

Day 1 Week 12 Week 24 Week 36

Group 1 Min 50 Group 2 Min 50 Group 3 Max 50 Group 4 Max 50

Primary Endpoint

Naive

Experienced

Arm 1 Min 300 ‘325/DCV/ASV

Arm 2 Max 100

Follow - up

Primary Endpoint

‘325/DCV/ASV Follow - up

Naive

Experienced

Week 12 Week 24 Week 36 Day 1

15


1.2 試験対象集団

国内試験において用いられた試験対象集団の定義を Table 1.2-1 に示す。

Table 1.2-1: 試験対象集団の定義

対象集団対象試験定義

未治療例 AI443117 HCV 治療（IFN、RBV、直接作用型抗 HCV 薬［DAA］又はその他の

抗 HCV 薬）を受けたことがない患者

IFN 既治療例 a

Null reponder AI443117 IFNにより12週以上治療された記録が診療録に記載されており、HCV RNA 量のベースラインからの減少が 2 log10 未満の患者。

Partial responder AI443117 IFN により 12 週以上治療された記録が診療録に記載されており、治

療中に HCV RNA 量がベースラインから 2 log10 以上減少したが、（治

療終了時に）定量下限未満（検出又は検出せず）には達しなかった患

者

リラプス例 AI443117 IFN による治療が完了した記録が診療録に記載されており、治療終了

時に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達したが、観察期間中

に再び検出された。

不耐容例 AI443117 IFN による治療を受けたが、ウイルス学的反応にかかわらず臨床検査

値異常や耐えられない副作用により治療を中止した。 a IFN 単独又は RBV との併用のいずれの治療歴でも可。DAA の投与を受けたことのない患者。

1.3 有効性評価項目

国内及び海外試験で用いた有効性の評価項目とその定義を Table 1.3-1 に示す。全ての試験において、

SVR12 達成割合を主要評価項目とした。

Table 1.3-1: 評価項目の定義

SVR12 投与終了 12 週後の HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）

ウイルス学的ブレイクスルー

投与中に、2 回連続して最低値から 1 log10以上の HCV RNA 量の増加

が認められた、又は 2 回連続して HCV RNA が定量下限未満（検出又

は検出せず）に達した後、2 回連続して HCV RNA 量が定量下限以上

となった場合

ウイルス学的リラプス

投与終了時に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した後、追

跡期間中に 2 回連続して HCV RNA 量が定量下限以上となった場合

SVR: sustained virologic response

16


1.4 統計手法

本項では、主要評価試験である AI443117 試験の統計手法について記載する。海外試験（AI443014 試

験、AI443102 試験及び AI443113 試験）の統計手法についてはモジュール 2.7.6 に示した。

1.4.1 解析対象集団

AI443117 試験では、未治療例及び IFN 既治療例共に、治験薬投与例を対象に有効性の解析を実施し

た。治験薬投与例は、ランダム化され（未治療コホートのジェノタイプ 1b のみ）、治験薬の投与を

1 回以上受けたすべての被験者と定義した。

有効性に関するデータは、主にジェノタイプ 1b の被験者について示し、いくつかの主要なデータに

ついては、ジェノタイプ 1（1a 及び 1b）についても示す。また、未治療例及び IFN 既治療例につい

てそれぞれ示し、さらに両被験者集団を統合したデータも合わせて示す。

1.4.2 主要評価項目の解析：SVR12 達成割合

SVR12 達成割合の信頼区間（以下、CI）は、二項分布の正規近似により求めた。ただし、対象被験

者数が少ない場合（30 例未満の場合）、もしくは、割合の推定値が 0%または 100%に近い場合は、

二項分布に基づく正確な両側 95%CI を示した。

SVR12 達成割合の主な解析では、治験薬投与例を分母とした。分子については、SVR12 達成基準に

合致した被験者数とした。なお、投与終了後 12 週の HCV RNA 量が欠損値の場合は、Next Value Carried

Backwards（以下、NVCB）法に基づき、それ以降の直近の HCV RNA 量の結果を補完して使用した

（以下、imputed 解析）。Imputed 解析に加えて、感度解析として、modified intent-to-treat（以下、mITT）

解析（達成基準に合致した被験者数を分子とし欠損値は補完しない、治験薬投与例数を分母）、及び

観測値に基づく解析（達成基準に合致した被験者数を分子とし欠損値は補完しない、評価の測定時点

で評価可能な測定値を有する被験者を分母）を行った。

主要目的は、ジェノタイプ 1b で未治療の C 型慢性肝炎の被験者において、DCV/ASV/BCV FDC 療法

の SVR12 達成割合が、ヒストリカルコントロールの閾値 79%よりも有意に高いことを示すこととし

た（SVR12 達成割合の 95%CI の下限値が 79%以上であることを示す）。閾値 79%は、未治療例を対

象としたシメプレビルの 2 つの国内第 3 相試験における SVR12 達成割合（89.1%［147 例中 131 例］、

95%CI: 84.1%、94.2%）を用いて、その 95%CI の上限 94.2%から非劣性マージン 15%を差し引いて設

定した。なお、AI443117 試験の計画時点では、DCV/ASV 療法が未承認であり臨床的位置付けが明確

となっていなかったため、DCV/ASV/BCV FDC 投与と DCV/ASV 投与との間の統計学的な比較は計画

しなかった。

17


1.4.3 その他の解析

SVR12 達成割合以外の二項データの有効性評価項目については、mITT 解析を行い、CI は二項分布の

正規近似により求めた。ただし、対象被験者数が少ない場合（30 例未満の場合）、もしくは、割合

の推定値が 0%または 100%に近い場合は、二項分布に基づく正確な両側 95%CI を示した。

2 個々の試験の結果の要約

2.1 国内第 3 相試験：AI443117 試験（評価資料）

全体で 341 例が組み入れられた。未治療コホートには、ジェノタイプ 1b の被験者 261 例が組み入れ

られ、227 例が DCV/ASV/BCV FDC 群又は DCV/ASV 群にランダム化され、それぞれ 149 例及び 75

例が治験薬の投与を 1 回以上受けた。ジェノタイプ 1a の被験者は 3 例が DCV/ASV/BCV FDC の投与

を受けた。IFN 既治療コホートには、ジェノタイプ 1（1a 及び 1b）の被験者 77 例が組み入れられた。

65 例が DCV/ASV/BCV FDC の投与を受け、このうちジェノタイプ 1a の被験者は 1 例であった。

2.1.1 主要評価項目（SVR12 達成割合、C 型慢性肝炎の被験者）

未治療コホートのジェノタイプ 1bのC型慢性肝炎の被験者におけるDCV/ASV/BCV FDC群のSVR12

達成割合は 95.9%（123 例中 118 例、95%CI：90.8%、98.7%）であり、ヒストリカルコントロールを

参照して設定した閾値（79%）を有意に上回っていた（Table 2.1.1-1）。

18


Table 2.1.1-1: 主要評価項目 SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、未治療例、

ジェノタイプ 1b、C 型慢性肝炎） ----------------------------------------------------------------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV Endpoint N=123 N=62 ----------------------------------------------------------------------------------------------- PRIMARY ENDPOINT SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE AT FOLLOW-UP WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 118/123 (95.9) 53/62 (85.5) 95% CI (90.8, 98.7)* (76.7, 94.3) SENSITIVITY ANALYSES MODIFIED ITT RESPONDER/EVALUABLE (%) 117/123 (95.1) 53/62 (85.5) 95% CI (89.7, 98.2)* (76.7, 94.3) OBSERVED VALUES RESPONDER/EVALUABLE (%) 117/121 (96.7) 53/62 (85.5) 95% CI (91.8, 99.1)* (76.7, 94.3) CIRRHOSIS STATUS DISCREPANCY RESPONDER/EVALUABLE (%) 118/123 (95.9) 52/61 (85.2) 95% CI (90.8, 98.7)* (76.3, 94.1) ----------------------------------------------------------------------------------------------- Primary Endpoint SVR 12 is based on Next Value Carried Backwards approach. HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. If the lower bound for the 95% CI of the observed SVR12 is greater than 79%, it represents the achievement of the primary objective. Cirrhosis status discrepancy analysis: SVR 12 is based on Next Value Carried Backwards approach, but subjects with cirrhosis status discrepancy reported from CRF and IWRS will be excluded from the analysis. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endpt-v01.sas 9APR2015 12:44

2.1.2 主な副次評価項目（SVR12 達成割合、C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変の被験者）

未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者（C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変の被験者を含む）

において、DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV 群の SVR12 達成割合は、それぞれ 96.0%（149 例中

143 例、95%CI： 91.4%、98.5%）及び 86.7%（75 例中 65 例、95%CI：79.0%、94.4%）であり、DCV/ASV/BCV

FDC 群で DCV/ASV 群よりも高い有効性が認められた（Table 2.1.2-1）。

DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1（1a 及び 1b）の未治療例及び IFN 既治療例において、

SVR12 達成割合は、それぞれ 96.1%（152 例中 146 例、95%CI：91.6%、98.5%）及び 95.4%（65 例 62

例、95%CI：87.1%、99.0%）であり、いずれの被験者集団においても高い有効性が認められた（Table

2.1.2-2）。

19


Table 2.1.2-1: SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b、C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ NAIVE AND IFN NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED EXPERIENCED --------------------------------- GT-1B GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Endpoint N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SECONDARY ENDPOINT SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE AT FOLLOW-UP WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 143/149 (96.0) 65/75 (86.7) 62/64 (96.9) 205/213 (96.2) 95% CI (91.4, 98.5)* (79.0, 94.4) (89.2, 99.6)* (92.7, 98.4)* SENSITIVITY ANALYSES MODIFIED ITT RESPONDER/EVALUABLE (%) 142/149 (95.3) 65/75 (86.7) 62/64 (96.9) 204/213 (95.8) 95% CI (90.6, 98.1)* (79.0, 94.4) (89.2, 99.6)* (92.1, 98.0)* OBSERVED VALUES RESPONDER/EVALUABLE (%) 142/147 (96.6) 65/75 (86.7) 62/64 (96.9) 204/211 (96.7) 95% CI (92.2, 98.9)* (79.0, 94.4) (89.2, 99.6)* (93.3, 98.7)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endpt2-v01.sas 29APR2015 12:44

20


Table 2.1.2-2: SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1a 及び 1b、C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE AND IFN IFN EXPERIENCED EXPERIENCED NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Endpoint N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- SECONDARY ENDPOINT SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE AT FOLLOW-UP WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 146/152 (96.1) 62/65 (95.4) 208/217 (95.9) 95% CI (91.6, 98.5)* (87.1, 99.0)* (92.3, 98.1)* SENSITIVITY ANALYSES MODIFIED ITT RESPONDER/EVALUABLE (%) 145/152 (95.4) 62/65 (95.4) 207/217 (95.4) 95% CI (90.7, 98.1)* (87.1, 99.0)* (91.7, 97.8)* OBSERVED VALUES RESPONDER/EVALUABLE (%) 145/150 (96.7) 62/64 (96.9) 207/214 (96.7) 95% CI (92.4, 98.9)* (89.2, 99.6)* (93.4, 98.7)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endpt2-v01.sas 29APR2015 12:44

21


2.1.3 主な副次評価項目（その他）

未治療コホート及び IFN既治療コホートのジェノタイプ 1b の C型慢性肝炎及び C型代償性肝硬変の

被験者において、各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割

合、及び HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合を、それぞれ APPENDIX 1

及び APPENDIX 2 に示す。

未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者において、投与中の各評価時期（投与後 1 週、2 週、4 週、

6 週、8 週、12 週、投与終了時）に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者

の割合、及び HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合は、DCV/ASV/BCV FDC

群及び DCV/ASV 群で同程度であった。また、IFN 既治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者にお

いても、未治療コホートの DCV/ASV/BCV FDC 群と同程度であった。投与後 4 週に HCV RNA が定

量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合は、未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者にお

いて、DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV 群で、それぞれ 83.9%及び 86.7%と同程度であった。IFN

既治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者においては 81.3%であった。いずれの被験者集団でも大

部分の被験者において、投与早期に抗ウイルス効果が認められた。なお、DCV/ASV/BCV FDC を非

盲検下で投与したジェノタイプ 1a の被験者について、4 例（未治療例 3 例及び IFN 既治療例 1 例）全

例が投与後 4 週に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した。

2.2 海外第 2 相試験：AI443014 試験（評価資料）

全体で 593 例が組み入れられ、320 例が治験薬の投与を 1 回以上受けた。各 Group の治験薬投与例数

及び抗ウイルス効果の要約を APPENDIX 3 に示した。また、BCV の用量及び投与期間別の SVR12 達

成割合（mITT 解析）を Table 2.2-1 に示す。

全体として、DCV/ASV/BCV を投与したジェノタイプ 1 の被験者における SVR12 達成割合は、未治

療例（Group 1～6）及び null responder（Group 9～12）で、それぞれ 90.1%（232 例中 209 例）及び 91.3%

（46 例中 42 例）であった。

BCV の用量及び投与期間別の SVR12 達成割合について、以下に要約を示す。

• BCV 75 mg BID を投与した被験者において、12 週間投与群及び 24 週間投与群での SVR12 達成割

合は同程度であった（それぞれ、ジェノタイプ 1 の未治療例で 89.6%［96 例中 86 例］及び 93.8%［16 例中 15 例］、null responder で 81.8%［11 例中 9 例］及び 83.3%［12 例中 10 例］）。

• BCV 150 mg BID を投与した被験者において、12 週間投与群及び 24 週間投与群での SVR12 達成

割合は同程度であった（それぞれ、ジェノタイプ 1 の未治療例で 89.4%［104 例中 93 例］及び 93.8%［16 例中 15 例］、null responder で 100.0%［11 例中 11 例］及び 100.0%［12 例中 12 例］）。

• DCV/ASV/BCV を 12 週間投与した被験者において、BCV 75 mg 群及び 150 mg 群での SVR12 達成

割合はいずれの用量群でも高かった（それぞれ、ジェノタイプ 1 の未治療例で 89.6%［96 例中 86

22


例］及び 89.4%［104 例中 93 例］、null responder で 81.8%［11 例中 9 例］及び 100.0%［11 例中

11 例］）。 • ジェノタイプ 1 の未治療例において、DCV/ASV/BCV FDC 群と DCV/ASV/BCV FDC+RBV 群の

SVR12 達成割合は同程度であった（それぞれ、DCV/ASV/BCV 群で 90.1%［232 例中 209 例］及

び DCV/ASV/BCV+RBV 群で 85.7%［21 例中 18 例］）。

Table 2.2-1: BCV の用量及び投与期間別の SVR12 達成割合（mITT）（AI443014 試験、治

験薬投与例）

Number (%) of Subjects

DCV/ASV/BCV DCV/ASV/BCV + RBV

Groups 1 -6 Groups 9 - 12 Groups 7, 8 Group 13

HCV RNA < LLOQ, TD

or TND

GT-1 Treatment-Naïve

N = 232

GT-1 Prior Null Responders

N = 46


N = 21


N = 21

Overall SVR12 rate 209 (90.1) 42 (91.3) 19 (90.5) 18 (85.7)

Treatment Duration/BCV Dose

12 weeks

75 mg BID 86/96 (89.6) 9/11 (81.8) 10/11 (90.9) 18/21 (85.7)

150 mg BID 93/104 (89.4) 11/11 (100.0) 9/10 (90.0) -

24 weeks

75 mg BID 15/16 (93.8) 10/12 (83.3) - -

150 mg BID 15/16 (93.8) 12/12 (100.0) - -

Source: CSR Tables S.5.2A, S.5.2B, S.5.2C, S.5.4A

ジェノタイプ 1 の未治療例において、DCV 60 mg QD 群及び 30 mg BID 群の 12 週間投与での SVR12

達成割合（BCV 75 mg 群と 150 mg 群を統合）は同程度であった（それぞれ、94.1%［34 例中 32 例］

及び 90.4%［166 例中 155 例］）。また、部分集団解析の結果、代償性肝硬変の有無（APPENDIX 4

～7）及びジェノタイプサブタイプ（1a、1b）（APPENDIX 8～11）にかかわらず高い SVR12 達成割

合が示された。

2.3 海外第 3 相試験：AI443102 試験（参考資料）

全体で 472 例が組み入れられ、312 例の未治療例及び 103 例の IFN 既治療例が治験薬の投与を 1 回以

上受けた。

主要評価項目である未治療の C型慢性肝炎の被験者における SVR12達成割合（imputed解析）は 92.3%

（312 例中 288 例、95%CI：89.4%, 95.3%）であり、95%CI の下限値が閾値 79%よりも有意に高かっ

23


た。副次評価項目である IFN 既治療例における SVR12 達成割合は 89.3%（103 例中 92 例、95%CI：

83.4%, 95.3%）であり、95%CI の下限値が閾値 48%（試験対象集団別に重み付けした複合的な SVR12

達成割合に基づく）よりも有意に高かった（Table 2.3-1）。

Table 2.3-1: 主要な有効性評価項目（AI443102 試験、治験薬投与例） Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Endpoint N=312 N=103 N=415 ----------------------------------------------------------------------------------------------- PRIMARY ENDPOINT SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE AT FOLLOW-UP WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 288/312 (92.3) 92/103 (89.3) 380/415 (91.6) 95% CI (89.4, 95.3) (83.4, 95.3) (88.9, 94.2) -----------------------------------------------------------------------------------------------HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Primary endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endpt-v01.sas 01APR2015 10:58

また、各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合及び定量

下限未満（検出せず）に達した被験者の割合を、それぞれ APPENDIX 12 及び APPENDIX 13 に示す。

各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合及び定量下限未

満（検出せず）に達した被験者の割合は、未治療例及び IFN 既治療例において同程度であった。投与

後 4 週に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合は、それぞれ 79.5%及び 68.9%

であり、多くの被験者において投与早期に抗ウイルス効果が認められた。

2.4 海外第 3 相試験：AI443113 試験（参考資料）

全体で 300 例が組み入れられ、112 例の未治療例（DCV/ASV/BCV FDC + RBV 群 55 例、DCV/ASV/BCV

FDC 群 57 例）及び 90 例の IFN 既治療例（DCV/ASV/BCV FDC + RBV 群 45 例、DCV/ASV/BCV FDC

群 45 例）が治験薬の投与を 1 回以上受けた。

主要評価項目である C 型代償性肝硬変の未治療例における SVR12 達成割合（imputed 解析）は、

DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV/BCV FDC +RBV 群で、それぞれ 93.0%（57 例中 53 例、97.5%CI：

85.4%, 100.0%）及び 100.0%（55 例中 55 例、97.5%CI：92.3%, 100.0%）であり、いずれの群の 97.5%CI

の下限値も閾値 69%よりも有意に高かった。副次評価項目である IFN既治療コホートにおける SVR12

達成割合（imputed 解析）は、DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV/BCV FDC+RBV 群で、それぞれ

86.7%（45 例中 39 例、97.5%CI：75.3%, 98.0%）及び 93.3%（45 例中 42 例、97.5%CI：85.0%, 100.0%）

であり、いずれの群の 97.5%CI の下限値も閾値 45%（試験対象集団別に重み付けした複合的な SVR12

達成割合に基づく）よりも有意に高かった（Table 2.4-1）。

24


Table 2.4-1: 主要な有効性評価項目（AI443113 試験、治験薬投与例） ----------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced ----------------------------- ----------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Endpoint N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ----------------------------------------------------------------------------------------------- PRIMARY ENDPOINT SVR AT FOLLOW-UP WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE 53/57 55/55 39/45 42/45 189/202 (%) (93.0) (100.0) (86.7) (93.3) (93.6) 97.5% CI (85.4, 100.0) (92.3, 100.0)* (75.3, 98.0) (85.0, 100.0) (89.7, 97.4) ----------------------------------------------------------------------------------------------- SVR:SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Primary endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endpt-v01.sas 20FEB2015 9:05

また、各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合及び定量

下限未満（検出せず）に達した被験者の割合を、それぞれ APPENDIX 14 及び APPENDIX 15 に示す。

未治療コホート及び IFN 既治療コホートの両コホートにおいて、投与中及び投与終了後の各評価時期

（投与後 1 週、2 週、4 週、6 週、8 週、12 週、投与終了後 4 週、8 週、12 週、24 週）に HCV RNA が

定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合、及び HCV RNA が定量下限未満（検出せ

ず）に達した被験者の割合は、DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV/BCV FDC + RBV 群で概ね同程

度であった。

3 全試験を通しての結果の比較と解析

本項では、日本人のジェノタイプ 1 C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変の被験者における

DCV/ASV/BCV FDC の有効性について評価するため、主に、AI443117 試験における結果を記載し、

海外第 3 相試験（AI443102 試験及び AI443113 試験）については、主に AI443117 試験との異同につ

いて要約した。

3.1 試験対象集団

AI443117、AI443102 及び AI443113 試験の主な選択基準を Table 3.1-1 に示す。AI443117 試験では、

慢性肝炎及び代償性肝硬変の患者を対象とし、AI443102 試験は慢性肝炎の患者を、AI443113 試験は

代償性肝硬変の患者を対象とした。年齢は、国内試験では 20 歳以上、海外試験では 18 歳以上とし、

上限を設けなかった。その他の基準はおおむね同様であった。

25


Table 3.1-1: 主な選択基準

国内第 3 相試験海外第 3 相試験

AI443117 AI443102 AI443113

対象疾患ジェノタイプ 1 の C 型慢性

肝炎、代償性肝硬変（約

20%） HCV RNA 量が 5.0 log10 IU/mL 以上

ジェノタイプ 1 の C 型慢性

肝炎 HCV RNA 量が 4.0 log10 IU/mL 以上

ジェノタイプ 1 の C 型代償

性肝硬変 HCV RNA 量が 4.0 log10 IU/mL 以上

年齢 20 歳以上 18 歳以上 18 歳以上

対象集団（前治療歴）

未治療例 IFN 既治療例（null responder、 partial responder、再燃例、不耐容例）

未治療例 IFN 既治療例（null responder、 partial responder, ブレイクスルー、再燃例、

不耐容例、その他 a）

未治療例 IFN 既治療例（null responder、 partial responder, ブレイクスルー、再燃例、

不耐容例、その他 a） a 1.2 試験対象集団を参照

3.1.1 被験者の内訳

国内第 3 相試験（AI443117 試験）

治験薬の投与を受けたジェノタイプ 1b の被験者における投与終了時の内訳を Table 3.1.1-1 に示す。

未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者では、DCV/ASV/BCV FDC 群で 149 例、DCV/ASV 群で

75 例が治験薬の投与を受け、大部分の被験者が投与を完了した（それぞれ 87.2%及び 85.3%）。主な

投与中止理由は有害事象であった（それぞれ 11.4%及び 9.3%）。効果不十分により投与を中止した

被験者は、DCV/ASV 群で 4%であったが、DCV/ASV/BCV FDC 群ではいなかった。

IFN 既治療コホートでは、DCV/ASV/BCV FDC の投与を受けた 64 例のジェノタイプ 1b の被験者は、

そのほとんどが投与を完了した（90.6%）。主な投与中止理由は有害事象であり（9.9%）、効果不十

分による中止例はいなかった。

また、試験終了時の被験者の内訳を Table 3.1.1-2 に示す。治験薬の投与を受けたジェノタイプ 1b の

全被験者が追跡期間に移行し、未治療コホートの DCV/ASV/BCV FDC 群の 3 例を除き試験を完了し

た。

治験薬の投与を受けたジェノタイプ 1a の被験者 4 例（未治療コホートで 3 例、IFN 既治療コホート

で 1 例）は、全例が投与を完了後、追跡期間へ移行し、IFN 既治療コホートの 1 例を除き試験を完了

終了した。

26


海外試験（AI443102 試験、AI443113 試験）

海外試験における投与終了時及び試験終了時の被験者の内訳を、APPENDIX 16 及び APPENDIX 17

（AI443102 試験）、並びに APPENDIX 18 及び APPENDIX 19（AI443113 試験）に示す。

AI443102 試験では、治験薬を投与した 415 例のうち 97.3%の被験者が、AI443113 試験では、治験薬

を投与した 202 例のうち 98.5%の被験者が投与を完了した。海外試験における主な投与中止理由は効

果不十分であり、有害事象により投与を中止した被験者はわずかであった。AI443102 試験及び

AI443113 試験においては、治験薬の投与を受けた全ての被験者が追跡期間へ移行し、ほとんどの被

験者が試験を完了した（97.8%及び 98.5%）。

27


Table 3.1.1-1: 投与終了時の被験者の内訳（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ---------------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SUBJECTS 149 75 64 213 SUBJECTS COMPLETING THE TREATMENT PERIOD (%) 130 (87.2) 64 (85.3) 58 (90.6) 188 (88.3) SUBJECTS NOT COMPLETING THE TREATMENT PERIOD (%) 19 (12.8) 11 (14.7) 6 ( 9.4) 25 (11.7) REASON FOR NOT COMPLETING THE PERIOD (%) ADVERSE EVENT 17 (11.4) 7 ( 9.3) 4 ( 6.3) 21 ( 9.9) SUBJECT WITHDREW CONSENT 0 0 0 0 PREGNANCY 0 0 0 0 LOST TO FOLLOW-UP 0 0 0 0 ADMINISTRATIVE REASON BY SPONSOR 0 0 0 0 DEATH 0 0 0 0 SUBJ REQUEST TO DISCONTINUE STUDY TRT 2 ( 1.3) 1 ( 1.3) 2 ( 3.1) 4 ( 1.9) SUBJECT NO LONGER MEETS STUDY CRITERIA 0 0 0 0 LACK OF EFFICACY 0 3 ( 4.0) 0 0 POOR/NON-COMPLIANCE 0 0 0 0 FOLLOWUP NO LONGER REQUIRED PER PROTOCOL 0 0 0 0 OTHER 0 0 0 0 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Percentages based on subjects entering period or continuing study. Treatment period does not include placebo period for subjects randomized to DCV/ASV/325 treatment group. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-ds-eot-v01.sas 29APR2015 12:44

28


Table 3.1.1-2: 試験終了時の被験者の内訳（AI443117 試験、追跡期間組入れ被験者、ジェノタイプ 1b） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ---------------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SUBJECTS 149 75 64 213 SUBJECTS COMPLETING THE STUDY (%) 146 (98.0) 75 (100.0) 64 (100.0) 210 (98.6) SUBJECTS NOT COMPLETING THE STUDY (%) 3 ( 2.0) 0 0 3 ( 1.4) REASON FOR NOT COMPLETING THE STUDY (%) ADVERSE EVENT 0 0 0 0 SUBJECT WITHDREW CONSENT 0 0 0 0 PREGNANCY 0 0 0 0 LOST TO FOLLOW-UP 1 ( 0.7) 0 0 1 ( 0.5) ADMINISTRATIVE REASON BY SPONSOR 0 0 0 0 DEATH 0 0 0 0 SUBJ REQUEST TO DISCONTINUE STUDY TRT 0 0 0 0 SUBJECT NO LONGER MEETS STUDY CRITERIA 0 0 0 0 LACK OF EFFICACY 0 0 0 0 POOR/NON-COMPLIANCE 0 0 0 0 FOLLOWUP NO LONGER REQUIRED PER PROTOCOL 0 0 0 0 OTHER 2 ( 1.3) 0 0 2 ( 0.9) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Percentages based on subjects population basis Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-ds-eosfu-v01.sas 07OCT2015 10:42

29


3.1.2 人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性


ジェノタイプ 1b の被験者の人口統計学的特性を Table 3.1.2-1 に、ベースラインの疾患特性を Table

3.1.2-2 に示す。また、ジェノタイプ 1（1a 及び 1b）の被験者の人口統計学的特性を APPENDIX 20 に、

ベースラインの疾患特性を APPENDIX 21 に示す。

全 DCV/ASV/BCV FDC 投与例（217 例）の 68.7%が女性であり、65 歳以上の被験者の割合は 46.1%（年

齢中央値：64.0 歳）であった。また、未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者において、

DCV/ASV/BCV FDC 群（149 例）及び DCV/ASV 群（75 例）のそれぞれ 70.5%及び 61.3%が女性であ

り、65 歳以上の被験者の割合はそれぞれ 47.7%及び 38.7%（年齢中央値：それぞれ 64.0 歳及び 61.0

歳）であった。また、IFN 既治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者（64 例）において、女性の割

合は 64.1%であり、65 歳以上の被験者の割合は、45.3%（年齢中央値：64.0 歳）であった。全体とし

て、AI443117 試験における被験者の人口統計学的特性は、投与群及び治療歴に関わらず大きな偏り

はなかった。

全 DCV/ASV/BCV FDC 投与例（217 例）のほとんどはジェノタイプ 1b（98.2%）であった。ベースラ

インの HCV RNA 量は、大部分（88.9%）の被験者において 800,000 IU/mL 以上と高値であり、平均

値は未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者において、DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV 群

でそれぞれ 6.6 log10 IU/mL 及び 6.7 log10 IU/mL、IFN 既治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者に

おいて、6.6 log10 IU/mL であった。ベースラインで肝硬変が認められた被験者の割合は、未治療コホー

トのジェノタイプ 1b の被験者では、DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV 群でそれぞれ 17.4%及び

18.7%であり、IFN 既治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者における割合（31.3%）は未治療コホー

トに比べて高かった。また、インターロイキン 28B（以下、IL28B）遺伝子多型について、rs12979860

（CC）の割合は、未治療コホートのジェノタイプ 1b の DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV 群でそ

れぞれ 64.4%及び 68.0%、rs8099917（TT）の割合は、それぞれ 65.1%及び 68.0%であり、IFN 既治療

コホートのジェノタイプ 1b の被験者（各 50.0%）よりも高かった。その他のベースラインの疾患特

性については、投与群及び治療歴に関わらず同様であった。


AI443102 試験及び AI443113 試験の人口統計学的特性を、それぞれ APPENDIX 22 及び APPENDIX 23

に示す。また、ベースラインの疾患特性を、それぞれ APPENDIX 24 及び APPENDIX 25 に示す。

海外試験では、全体として、AI443117試験と比較して女性の割合が少なかった（AI443102試験で42.4%

［415 例中 176 例］、AI443113 試験で 34.2%［202 例中 69 例］）。また、年齢は低く、65 歳以上の

被験者の割合は少なかった（年齢の中央値は、それぞれ 55.0 歳及び 59.0 歳。65 歳以上の被験者の割

30


合は、それぞれ 6.0%及び 18.3%）。なお、海外試験において、被験者の大部分は白人であり、アジ

ア人は少なかった（AI443102 試験で 1.9%、AI443113 試験で 2.0%）。

ベースラインの疾患特性について、海外試験では多くの被験者がジェノタイプ 1a であった（AI443102

試験で 73.3%、AI443113 試験で 73.8%）。代償性肝硬変の被験者の割合は、AI443102 試験では 1 例

を除き全例が慢性肝炎患者、AI443113 試験では不明（unknown）の 2 例を除き全例が代償性肝硬変患

者であった。IL28B 遺伝子多型について、海外試験における rs12979860（CC）の被験者の割合は、

全体として AI443117 試験と比較して少なかった（AI443102 試験で 25.5%、AI443113 試験で 27.2%）。

また、試験間でばらつきがあるものの、未治療例と IFN 既治療例の間で、rs12979860（CC）の被験

者の割合に明かな違いはみられなかった。NS5A 耐性関連遺伝子多型について、海外試験において

Y93 の多型が検出された被験者の割合は、AI443117 試験と比較して数値的に少なかった（AI443102

試験のジェノタイプ 1b の被験者で 2.2%、AI443113 試験のジェノタイプ 1b の被験者で 2.5%）。HCV

RNA 量は、AI443117 試験と海外試験間で同程度であった。

31


Table 3.1.2-1: 人口統計学的特性（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B NAIVE AND IFN ----------------------------------------------- IFN EXPERIENCED GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AGE (YEARS) N 149 75 64 213 MEAN 61.4 60.8 61.7 61.5 MEDIAN 64.0 61.0 64.0 64.0 MIN, MAX 27 , 80 26 , 81 36 , 79 27 , 80 Q1, Q3 55.0 , 70.0 53.0 , 69.0 54.0 , 70.0 55.0 , 70.0 STANDARD DEVIATION 11.19 10.61 11.36 11.21 AGE CATEGORIZATION (%) < 65 78 ( 52.3) 46 ( 61.3) 35 ( 54.7) 113 ( 53.1) >= 65 71 ( 47.7) 29 ( 38.7) 29 ( 45.3) 100 ( 46.9) GENDER (%) MALE 44 ( 29.5) 29 ( 38.7) 23 ( 35.9) 67 ( 31.5) FEMALE 105 ( 70.5) 46 ( 61.3) 41 ( 64.1) 146 ( 68.5) RACE (%) JAPANESE 149 (100.0) 75 (100.0) 64 (100.0) 213 (100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-trt-v01.sas 13MAR2015 16:44

32


Table 3.1.2-2: ベースラインの疾患特性（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ---------------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA (LOG10 IU/ML) N 149 75 64 213 MEAN 6.6 6.7 6.6 6.6 MEDIAN 6.7 6.8 6.7 6.7 MIN, MAX 4 , 7 5 , 8 5 , 8 4 , 8 Q1, Q3 6.3 , 7.1 6.3 , 7.1 6.3 , 7.0 6.3 , 7.0 STANDARD DEVIATION 0.61 0.56 0.50 0.58 HCV RNA DISTRIBUTION (IU/ML) (%) < 400,000 IU/ML 10 ( 6.7) 3 ( 4.0) 2 ( 3.1) 12 ( 5.6) >= 400,000 IU/ML 139 (93.3) 72 (96.0) 62 (96.9) 201 (94.4) < 600,000 IU/ML 12 ( 8.1) 5 ( 6.7) 3 ( 4.7) 15 ( 7.0) >= 600,000 IU/ML 137 (91.9) 70 (93.3) 61 (95.3) 198 (93.0) < 800,000 IU/ML 18 (12.1) 8 (10.7) 6 ( 9.4) 24 (11.3) >= 800,000 IU/ML 131 (87.9) 67 (89.3) 58 (90.6) 189 (88.7) < 1,000,000 IU/ML 25 (16.8) 10 (13.3) 9 (14.1) 34 (16.0) >= 1,000,000 IU/ML 124 (83.2) 65 (86.7) 55 (85.9) 179 (84.0) < 10,000,000 IU/ML 106 (71.1) 46 (61.3) 51 (79.7) 157 (73.7) >= 10,000,000 IU/ML 43 (28.9) 29 (38.7) 13 (20.3) 56 (26.3) RANDOMIZATION STRATA (%) CIRRHOSIS - YES 26 (17.4) 13 (17.3) CIRRHOSIS - NO 123 (82.6) 62 (82.7) NOT REPORTED 0 0 HCV GENOTYPE SUBTYPE (%) 1A 0 0 0 0 1B 149(100.0) 75(100.0) 64(100.0) 213(100.0) PRIOR TREATMENT STATUS (%) NAIVE 149(100.0) 75(100.0) 0 149 (70.0) EXPERIENCED 0 0 64(100.0) 64 (30.0) NULL RESPONDER 0 0 5 ( 7.8) 5 ( 2.3) PARTIAL RESPONDER 0 0 17 (26.6) 17 ( 8.0) RELAPSER 0 0 21 (32.8) 21 ( 9.9) INTERFERON-INTOLERANT 0 0 21 (32.8) 21 ( 9.9) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 13MAR2015 16:44

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ---------------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ CIRRHOSIS STATUS (%) YES 26 (17.4) 14 (18.7) 20 (31.3) 46 (21.6) NO 123 (82.6) 61 (81.3) 44 (68.8) 167 (78.4) FIBROSIS STAGE (%) F0 46 (30.9) 20 (26.7) 8 (12.5) 54 (25.4) F1 28 (18.8) 16 (21.3) 18 (28.1) 46 (21.6) F2 24 (16.1) 11 (14.7) 5 ( 7.8) 29 (13.6) F3 26 (17.4) 14 (18.7) 16 (25.0) 42 (19.7) F4 25 (16.8) 14 (18.7) 17 (26.6) 42 (19.7) IL28B_RS12979860 GENOTYPE (%) CC 96 (64.4) 51 (68.0) 32 (50.0) 128 (60.1) NON-CC 51 (34.2) 24 (32.0) 32 (50.0) 83 (39.0) NOT REPORTED 2 ( 1.3) 0 0 2 ( 0.9) IL28B_RS8099917 GENOTYPE (%) TT 97 (65.1) 51 (68.0) 32 (50.0) 129 (60.6) NON-TT 50 (33.6) 24 (32.0) 32 (50.0) 82 (38.5) NOT REPORTED 2 ( 1.3) 0 0 2 ( 0.9) NS5A-M28 RESISTANCE (%) YES 10 ( 6.7) 3 ( 4.0) 4 ( 6.3) 14 ( 6.6) NO 139 (93.3) 72 (96.0) 60 (93.8) 199 (93.4) NS5A-A30 RESISTANCE (%) YES 16 (10.7) 6 ( 8.0) 4 ( 6.3) 20 ( 9.4) NO 133 (89.3) 69 (92.0) 60 (93.8) 193 (90.6) NS5A-L31 RESISTANCE (%) YES 3 ( 2.0) 0 1 ( 1.6) 4 ( 1.9) NO 146 (98.0) 75(100.0) 63 (98.4) 209 (98.1) NS5A-Y93 RESISTANCE (%) YES 24 (16.1) 16 (21.3) 11 (17.2) 35 (16.4) NO 125 (83.9) 59 (78.7) 53 (82.8) 178 (83.6) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 13MAR2015 16:44

34


3.2 全有効性試験の結果の比較検討

3.2.1 SVR12 達成割合


主要評価項目である未治療コホートのジェノタイプ 1b の C 型慢性肝炎の被験者における

DCV/ASV/BCV FDC 群の SVR12 達成割合は 95.9%（95%CI：90.8%、98.7%）であり、シメプレビル

療法の国内第 3 相試験の推定値に基づいて設定した閾値（79%）を有意に上回った。また、未治療コ

ホートのジェノタイプ 1b の被験者（C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変の被験者を含む）において、

DCV/ASV/BCV FDC群及びDCV/ASV群のSVR12達成割合は、それぞれ96.0%（95%CI：91.4%、98.5%）

及び 86.7%（95%CI：79.0%、94.4%）であり、DCV/ASV/BCV FDC 群で DCV/ASV 群よりも数値的に

高い有効性が認められたことから、DCV/ASV 療法を上回る抗ウイルス効果が期待できると考える。

DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1（1a 及び 1b）の未治療例及び IFN 既治療例において、

SVR12 達成割合は、それぞれ 96.1%（95%CI：91.6%、98.5%）及び 95.4%（95%CI：87.1%、99.0%）

であった。SVR12 達成割合は、いずれの被験者集団においても同程度であり、高い有効性が認めら

れた。

DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1 の未治療例において、慢性肝炎及び代償性肝硬変の被

験者における SVR12 達成割合は、それぞれ 96.0%（126 例中 121 例）及び 96.2%（26 例中 25 例）で

あり、IFN 既治療例において、それぞれ 95.6%（45 例中 43 例）及び 95.0%（20 例中 19 例）であった

（APPENDIX 28）。いずれの被験者集団においても、代償性肝硬変の有無による有効性に違いはな

く、高い SVR12 達成割合が示された。


ジェノタイプ 1 の未治療例における SVR12 達成割合は、C 型慢性肝炎を対象とした AI443102 試験で

は 92.3%、C 型代償性肝硬変を対象とした AI443113 試験では、DCV/ASV/BCV FDC 群及び

DCV/ASV/BCV FDC + RBV 群で、それぞれ 93.0%及び 100%であった。

ジェノタイプ 1 の IFN 既治療例における SVR12 達成割合は、C 型慢性肝炎を対象とした AI443102 試

験では 89.3%、C 型代償性肝硬変を対象とした AI443113 試験では、DCV/ASV/BCV FDC 群及び

DCV/ASV/BCV FDC + RBV 群で、それぞれ 86.7%及び 93.3%であった。

海外試験において、DCV/ASV/BCV FDC を投与した被験者における SVR12 達成割合は、AI443117 試

験と同様、前治療歴及びベースラインの代償性肝硬変の有無によらず概ね同程度であった（Table

3.2.1-1）。

35


Table 3.2.1-1: 国内及び海外第 3 相試験の SVR12 達成割合（DCV/ASV/BCV FDC 投与例、

ジェノタイプ 1）

未治療例 IFN 既治療例

慢性肝炎代償性肝硬変慢性肝炎代償性肝硬変

AI443117 n=126

AI443102 N=312

AI443117 n=26

AI443113 N=56*

AI443117 n=45

AI443102 N=103

AI443117 n=20

AI443113 N=45

96.0% 92.3% 96.2% 94.6% 95.6% 89.3% 95.0% 86.7%

* : スクリーニング時の FibroTest スコア算出エラーにより Metavir F3 に修正された 1 例（SVR12 未達成）

を除く

3.2.2 ウイルス学的無効


AI443117 試験におけるウイルス学的無効の要約を Table 3.2.2-1 に示す。

• ウイルス学的リラプス

投与終了時の HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した未治療コホートのジェノタイプ 1b の

被験者において、DCV/ASV/BCV FDC 群の 0.7%（141 例中 1 例）にリラプスが認められた。この 1

例は有害事象により Week 3 に投与を中止し、中止時の HCV RNA は検出されなかったが、追跡期間

中にリラプスが認められた。DCV/ASV 群では 12.7%（71 例中 9 例）であり、DCV/ASV/BCV FDC 群

と比較して、リラプスが認められた被験者の割合が若干高かった。投与終了時の HCV RNA が定量下

限未満（検出せず）に達したジェノタイプ 1b の IFN 既治療例において、リラプスは 1.6%（61 例中 1

例）に認められた。この 1 例は有害事象により Week 2 に投与を中止し、中止時の HCV RNA が検出

されなかったが、追跡期間中にリラプスした。

• 投与中の無効（ウイルス学的ブレイクスルー）

未治療コホートのジェノタイプ 1b の被験者において、DCV/ASV/BCV FDC 群ではブレイクスルーは

認められなかったが、DCV/ASV 群では 4.0%（75 例中 3 例）に認められた。ジェノタイプ 1b の IFN

既治療例において、ブレイクスルーは認められなかった。

• 投与中の無効（その他）

未治療コホートの DCV/ASV/BCV FDC 群において、投与終了時の HCV RNA が検出された無効例

（2.7%［149 例中 4 例］）の全例が有害事象により Week 2 に投与を中止した。また、IFN 既治療例

の 1 例は、Week 2 に被験者の申し出により投与を中止した。

• その他の無効

未治療コホートの DCV/ASV/BCV FDC 群の 1 例において、投与終了後 12 週及び 24 週の HCV RNA

量が欠測（追跡不能）していたが、投与終了時及び投与終了後 4 週の HCV RNA は検出されなかった。

36


また、別の 1 例は、SVR12 を達成した後、投与終了後 24 週の HCV RNA 量が欠測（追跡不能）であっ

た。

以上より、DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1b の未治療例では、Week 4 を超えて投与し

た被験者のうち、追跡不能の 1 例を除き、無効例は認められなかった。また、ジェノタイプ 1b の IFN

既治療例では、Week 3 を超えて投与した被験者において、無効例は認められなかった。

DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1a の被験者において、未治療例 3 例にウイルス学的無

効例は認められず、IFN 既治療例 1 例は 12 週間の投与を完了し、追跡期間中にリラプスした。

全体として、DCV/ASV/BCV FDC 投与例の早期中止例は 25 例であった。そのうち、Week 4 より前に

中止した 12 例中 7 例は、SVR12 を達成しなかった。Week 4 以降に中止した 13 例は、全例が SVR12

を達成した。

37


Table 3.2.2-1: ウイルス学的効果の要約（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b）

n/N (%)

Treatment-Naive (Cohort 1)

IFN-Experienced (Cohort 2)

Treatment-Naive and IFN-Experienced (Cohorts 1 and 2)

DCV 3DAA GT-1b N = 149

DCV/ASV GT-1b N = 75

DCV 3DAA GT-1b

(N = 64)

DCV 3DAA GT-1a/1b N = 217

Responder (SVR24) 142/149 (95.3) 63/75 (84.0) 62/64 (96.9) 207/217 (95.4)

Nonresponder (nonSVR24) 7/149 (4.7) 12/75 (16.0) 2/64 (3.1) 10/217 (4.6)c

Nonresponder with HCV RNA < LLOQ TND at EOT

3/149 (2.0) 9/75 (12.0) 1/64 (1.6) 5/217 (2.3)c

Relapser 1/141 (0.7) 9/ 71 (12.7) 1/61 (1.6) 3/206 (1.5)c

Other nonresponder a 2/141 (1.4) 0 0 2/206 (1.0)

On-treatment failure 4/149 (2.7) 3/ 75 (4.0) 1/64 (1.6) 5/217 (2.3)

Virologic breakthrough 0 3/ 75 (4.0) 0 0

Other on-treatment failure b 4/149 (2.7) 0 1/64 (1.6) 5/217 (2.3)

No HCV RNA on treatment 0 0 0 0

Abbreviations: ASV, asunaprevir; DAA, direct acting antiviral; DCV, daclatasvir; EOT, end of treatment; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; LLOQ, lower limit of quantitation; TND, target not detected a Other nonresponders include subjects whose HCV RNA < LLOQ TND at EOT but who are missing post-treatment Week 24 HCV RNA. b Other on-treatment failures include nonresponders with missing or detectable HCV RNA at EOT. c One IFN-experienced subject with GT-1a was a nonresponder. HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Source: AI443117 CSR Addendum 02 Table S.5.1F1 and Table S.5.1F2

38



AI443102 試験及び AI443113 試験におけるウイルス学的効果の要約を、それぞれ APPENDIX 26 及び

APPENDIX 27 に示す。

ウイルス学的リラプスは、ジェノタイプ 1 の未治療例おいて、AI443102 試験で 5.0%（301 例中 15 例）、

AI443113試験のDCV/ASV/BCV FDC群で7.0%（57例中4例）の被験者に認められたが、DCV/ASV/BCV

FDC+RBV 群では認められなかった。IFN 既治療例においては、AI443102 試験で 6.1%（98 例中 6 例）、

AI443113 試験の DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV/BCV FDC+BV 群で、それぞれ 11.4%（44 例中

5 例）及び 2.4%（41 例中 1 例）の被験者に認められた。

投与中の無効（ウイルス学的ブレイクスルー）は、ジェノタイプ 1 の未治療例おいて、AI443102 試

験では 1.9%、AI443113 試験では認められなかった。IFN 既治療例においては、AI443102 試験で 1.9%、

AI443113 試験の両投与群で各 2.2%の被験者に認められた。

投与中のその他の無効例として、投与終了時に HCV RNA が検出された被験者が、AI443102 試験の

未治療例で 1.0%及び IFN 既治療例で 1.9%、AI443113 試験の IFN 既治療例（DCV/ASV/BCV FDC+RBV

群）で 2.2%の被験者にみられた。

3.3 部分集団での結果の比較

AI443117 試験における、主な人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性による部分集団での

SVR12 達成割合を imputed 解析（NVCB 法）により算出した。ジェノタイプ 1b の被験者における解

析結果を Table 3.3.2-1 に、ジェノタイプ 1 の被験者における解析結果を APPENDIX 28 に示す。

3.3.1 人口統計学的特性による部分集団

AI443117 試験の人口統計学的特性による部分集団として、年齢（65 歳未満、65 歳以上）、性別（男

性、女性）、体重（50 kg 未満、50 kg～60 kg 未満、60 kg～70 kg 未満、70 kg 以上）及び BMI（20 kg/m2

未満、20 kg/m2～25 kg/m2未満、25 kg/m2～30 kg/m2未満、30 kg/m2以上）について検討した。

年齢別では、DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例において、65 歳未満及び 65 歳以上の SVR12

達成割合は、それぞれ 93.8%（81 例中 76 例）及び 97.2%（71 例中 69 例）であり、IFN 既治療例にお

いて、それぞれ 94.4%（36 例中 34 例）及び 96.6%（29 例中 28 例）であった。また、性別による部分

集団として男性及び女性の SVR12 達成割合は、DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例においてそ

れぞれ 97.8%（45 例中 44 例）及び 94.4%（107 例中 101 例）であり、IFN 既治療例において、それぞ

れ 95.7%（23 例中 22 例）及び 95.2%（42 例中 40 例）であった。ジェノタイプ 1b の被験者における

SVR12 達成割合は、いずれの部分集団においても同程度であり、年齢及び性別による有効性に違い

はなかった。また、体重及び BMI による部分集団においても、SVR12 達成割合は一貫して高かった。

39


3.3.2 ベースラインの疾患特性による部分集団

AI443117 試験における、ベースラインの疾患特性による部分集団として、代償性肝硬変の有無、IL28B

遺伝子多型（rs12979860）、ジェノタイプサブタイプ（1a、1b）、ベースラインの NS5A 耐性関連遺

伝子多型の有無、ベースラインの HCV RNA 量、Fibrotest による Fibrosis ステージ及び前治療の効果

（IFN 既治療例）の部分集団について検討した。DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例及び IFN 既

治療例において、各部分集団間で SVR12 達成割合は概ね同程度であり、大きな違いはなかった。IL28B

遺伝子多型、ジェノタイプサブタイプ及びベースラインの NS5A 耐性関連遺伝子多型の有無別の結果

については、以下に詳細を示す。なお、代償性肝硬変の有無別の結果は、3.2.1 に示した。

• IL28B 遺伝子多型による部分集団

IL28B rs12979860 の CC 及び non-CC（CT、TT）の被験者における SVR12 達成割合は、DCV/ASV/BCV

FDC を投与をした未治療例においてそれぞれ 94.8%（97 例中 92 例）及び 100%（53 例中 53 例）であ

り、IFN 既治療例においてそれぞれ 96.9%（32 例中 31 例）及び 93.9%（33 例中 31 例）であった。い

ずれの被験者集団においても、IL28B rs12979860 遺伝子多型により有効性に違いはなかった。

• ジェノタイプサブタイプ（1a、1b）による部分集団

DCV/ASV/BCV FDCを投与したジェノタイプ 1bの未治療例及び IFN既治療例における SVR12達成割

合は、それぞれ 96.0%（149 例中 143 例）及び 96.9%（64 例中 62 例）であった。ジェノタイプ 1a の

被験者数は未治療例及び IFN 既治療例にて計 4 例（未治療例 3 例、IFN 既治療例 1 例）であり、4 例

中 3 例（75.0%）が SVR12 を達成した。ジェノタイプ 1a の被験者数が少なかったため、AI443117 試

験においてジェノタイプサブタイプの有効性への影響は検討しなかった。

• ベースラインの NS5A 耐性関連変異による部分集団

ジェノタイプ 1b の被験者において、NS5A 領域の 28、30、31 及び 93 位の耐性関連変異の有無別に有

効性を検討した。DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1b の未治療例における SVR12 達成割

合は、耐性関連変異の有無によらず高かった（87.5%～100%）。一方、DCV/ASV を投与したジェノ

タイプ 1b の未治療例では、NS5A-Y93 の耐性関連変異が検出されなかった集団の方が検出された集

団よりも SVR12 達成割合が高かった（多型あり 43.8%［16 例中 7 例］、多型なし 98.3%［59 例中 58

例］）。

DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1b の IFN 既治療例では、耐性関連変異が検出された被

験者数が少ない部分集団があり、若干のバラツキがみられた（75.0%～100%）が、SVR12 達成割合は

概ね高かった。

40


Table 3.3.2-1: 部分集団による SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験薬投与例、ジェノタイプ 1b） --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN --------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=149 N=75 N=64 N=213 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- GENDER MALE RESPONDERS/TREATED (%) 43/44 (97.7) 27/29 (93.1) 22/23 (95.7) 65/67 (97.0) 95% CI (88.0, 99.9)* (77.2, 99.2)* (78.1, 99.9)* (89.6, 99.6)* FEMALE RESPONDERS/TREATED (%) 100/105 (95.2) 38/46 (82.6) 40/41 (97.6) 140/146 (95.9) 95% CI (89.2, 98.4)* (71.7, 93.6) (87.1, 99.9)* (91.3, 98.5)* AGE (YEARS) < 65 RESPONDERS/TREATED (%) 74/78 (94.9) 43/46 (93.5) 34/35 (97.1) 108/113 (95.6) 95% CI (90.0, 99.8) (86.3, 100.0) (85.1, 99.9)* (90.0, 98.5)* >=65 RESPONDERS/TREATED (%) 69/71 (97.2) 22/29 (75.9) 28/29 (96.6) 97/100 (97.0) 95% CI (90.2, 99.7)* (56.5, 89.7)* (82.2, 99.9)* (91.5, 99.4)* WEIGHT (KB) <50 KG RESPONDERS/TREATED (%) 41/43 (95.3) 16/20 (80.0) 15/15 (100.0) 56/58 (96.6) 95% CI (84.2, 99.4)* (56.3, 94.3)* (78.2, 100.0)* (88.1, 99.6)* 50 - < 60 KG RESPONDERS/TREATED (%) 51/55 (92.7) 22/25 (88.0) 27/28 (96.4) 78/83 (94.0) 95% CI (85.9, 99.6) (68.8, 97.5)* (81.7, 99.9)* (88.9, 99.1) 60 - < 70 KG RESPONDERS/TREATED (%) 32/32 (100.0) 16/18 (88.9) 12/13 (92.3) 44/45 (97.8) 95% CI (89.1, 100.0)* (65.3, 98.6)* (64.0, 99.8)* (88.2, 99.9)* >= 70 KG RESPONDERS/TREATED (%) 19/19 (100.0) 11/12 (91.7) 8/8 (100.0) 27/27 (100.0) 95% CI (82.4, 100.0)* (61.5, 99.8)* (63.1, 100.0)* (87.2, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN --------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=149 N=75 N=64 N=213 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- HCV RNA CATEGORIZATION < 400,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 10/10 (100.0) 3/3 (100.0) 2/2 (100.0) 12/12 (100.0) 95% CI (69.2, 100.0)* (29.2, 100.0)* (15.8, 100.0)* (73.5, 100.0)* >= 400,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 133/139 (95.7) 62/72 (86.1) 60/62 (96.8) 193/201 (96.0) 95% CI (90.8, 98.4)* (78.1, 94.1) (88.8, 99.6)* (92.3, 98.3)* < 600,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 12/12 (100.0) 5/5 (100.0) 3/3 (100.0) 15/15 (100.0) 95% CI (73.5, 100.0)* (47.8, 100.0)* (29.2, 100.0)* (78.2, 100.0)* >= 600,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 131/137 (95.6) 60/70 (85.7) 59/61 (96.7) 190/198 (96.0) 95% CI (90.7, 98.4)* (77.5, 93.9) (88.7, 99.6)* (92.2, 98.2)* < 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 18/18 (100.0) 8/8 (100.0) 5/6 (83.3) 23/24 (95.8) 95% CI (81.5, 100.0)* (63.1, 100.0)* (35.9, 99.6)* (78.9, 99.9)* >= 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 125/131 (95.4) 57/67 (85.1) 57/58 (98.3) 182/189 (96.3) 95% CI (90.3, 98.3)* (76.5, 93.6) (90.8, 100.0)* (92.5, 98.5)* < 1,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 25/25 (100.0) 10/10 (100.0) 8/9 (88.9) 33/34 (97.1) 95% CI (86.3, 100.0)* (69.2, 100.0)* (51.8, 99.7)* (84.7, 99.9)* >= 1,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 118/124 (95.2) 55/65 (84.6) 54/55 (98.2) 172/179 (96.1) 95% CI (89.8, 98.2)* (75.8, 93.4) (90.3, 100.0)* (92.1, 98.4)* < 10,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 104/106 (98.1) 40/46 (87.0) 50/51 (98.0) 154/157 (98.1) 95% CI (93.4, 99.8)* (77.2, 96.7) (89.6, 100.0)* (94.5, 99.6)* >= 10,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 39/43 (90.7) 25/29 (86.2) 12/13 (92.3) 51/56 (91.1) 95% CI (82.0, 99.4) (68.3, 96.1)* (64.0, 99.8)* (83.6, 98.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN --------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=149 N=75 N=64 N=213 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- RANDOMIZATION STRATA - CIRRHOSIS STATUS YES RESPONDERS/TREATED (%) 25/26 (96.2) 12/13 (92.3) 95% CI (80.4, 99.9)* (64.0, 99.8)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 118/123 (95.9) 53/62 (85.5) 95% CI (90.8, 98.7)* (76.7, 94.3) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 95% CI CIRRHOSIS STATUS YES RESPONDERS/TREATED (%) 25/26 (96.2) 13/14 (92.9) 19/20 (95.0) 44/46 (95.7) 95% CI (80.4, 99.9)* (66.1, 99.8)* (75.1, 99.9)* (85.2, 99.5)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 118/123 (95.9) 52/61 (85.2) 43/44 (97.7) 161/167 (96.4) 95% CI (90.8, 98.7)* (76.3, 94.1) (88.0, 99.9)* (92.3, 98.7)* FIBROSIS STAGE F0 RESPONDERS/TREATED (%) 44/46 (95.7) 17/20 (85.0) 8/8 (100.0) 52/54 (96.3) 95% CI (85.2, 99.5)* (62.1, 96.8)* (63.1, 100.0)* (87.3, 99.5)* F1 RESPONDERS/TREATED (%) 26/28 (92.9) 12/16 (75.0) 17/18 (94.4) 43/46 (93.5) 95% CI (76.5, 99.1)* (47.6, 92.7)* (72.7, 99.9)* (86.3, 100.0) F2 RESPONDERS/TREATED (%) 24/24 (100.0) 10/11 (90.9) 5/5 (100.0) 29/29 (100.0) 95% CI (85.8, 100.0)* (58.7, 99.8)* (47.8, 100.0)* (88.1, 100.0)* F3 RESPONDERS/TREATED (%) 25/26 (96.2) 13/14 (92.9) 15/16 (93.8) 40/42 (95.2) 95% CI (80.4, 99.9)* (66.1, 99.8)* (69.8, 99.8)* (83.8, 99.4)* F4 RESPONDERS/TREATED (%) 24/25 (96.0) 13/14 (92.9) 17/17 (100.0) 41/42 (97.6) 95% CI (79.6, 99.9)* (66.1, 99.8)* (80.5, 100.0)* (87.4, 99.9)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN --------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=149 N=75 N=64 N=213 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE BMI (KG/M2) < 20 RESPONDERS/TREATED (%) 29/31 (93.5) 13/16 (81.3) 8/8 (100.0) 37/39 (94.9) 95% CI (84.9, 100.0) (54.4, 96.0)* (63.1, 100.0)* (87.9, 100.0) 20 -< 25 RESPONDERS/TREATED (%) 81/85 (95.3) 36/41 (87.8) 40/42 (95.2) 121/127 (95.3) 95% CI (88.4, 98.7)* (77.8, 97.8) (83.8, 99.4)* (90.0, 98.2)* 25 -< 30 RESPONDERS/TREATED (%) 28/28 (100.0) 11/12 (91.7) 12/12 (100.0) 40/40 (100.0) 95% CI (87.7, 100.0)* (61.5, 99.8)* (73.5, 100.0)* (91.2, 100.0)* >= 30 RESPONDERS/TREATED (%) 5/5 (100.0) 5/6 (83.3) 2/2 (100.0) 7/7 (100.0) 95% CI (47.8, 100.0)* (35.9, 99.6)* (15.8, 100.0)* (59.0, 100.0)* SNP AT RS12979860 OF IL28B CC RESPONDERS/TREATED (%) 91/96 (94.8) 44/51 (86.3) 31/32 (96.9) 122/128 (95.3) 95% CI (90.3, 99.2) (76.8, 95.7) (83.8, 99.9)* (90.1, 98.3)* NON-CC RESPONDERS/TREATED (%) 51/51 (100.0) 21/24 (87.5) 31/32 (96.9) 82/83 (98.8) 95% CI (93.0, 100.0)* (67.6, 97.3)* (83.8, 99.9)* (93.5, 100.0)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* SNP AT RS8099917 OF IL28B TT RESPONDERS/TREATED (%) 92/97 (94.8) 44/51 (86.3) 31/32 (96.9) 123/129 (95.3) 95% CI (90.4, 99.2) (76.8, 95.7) (83.8, 99.9)* (90.2, 98.3)* NON-TT RESPONDERS/TREATED (%) 50/50 (100.0) 21/24 (87.5) 31/32 (96.9) 81/82 (98.8) 95% CI (92.9, 100.0)* (67.6, 97.3)* (83.8, 99.9)* (93.4, 100.0)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN --------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=149 N=75 N=64 N=213 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- GENOTYPE SUBTYPE GT-1B RESPONDERS/TREATED (%) 143/149 (96.0) 65/75 (86.7) 62/64 (96.9) 205/213 (96.2) 95% CI (91.4, 98.5)* (79.0, 94.4) (89.2, 99.6)* (92.7, 98.4)* RESPONSE ON PRIOR THERAPY NULL RESPONDER RESPONDERS/TREATED (%) 5/5 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (47.8, 100.0)* (47.8, 100.0)* PARTIAL RESPONDER RESPONDERS/TREATED (%) 16/17 (94.1) 16/17 (94.1) 95% CI (71.3, 99.9)* (71.3, 99.9)* RELAPSER RESPONDERS/TREATED (%) 21/21 (100.0) 21/21 (100.0) 95% CI (83.9, 100.0)* (83.9, 100.0)* INTERFERON-INTOLERANT RESPONDERS/TREATED (%) 20/21 (95.2) 20/21 (95.2) 95% CI (76.2, 99.9)* (76.2, 99.9)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN --------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=149 N=75 N=64 N=213 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 9/10 (90.0) 3/3 (100.0) 3/4 (75.0) 12/14 (85.7) 95% CI (55.5, 99.7)* (29.2, 100.0)* (19.4, 99.4)* (57.2, 98.2)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 134/139 (96.4) 62/72 (86.1) 59/60 (98.3) 193/199 (97.0) 95% CI (91.8, 98.8)* (78.1, 94.1) (91.1, 100.0)* (93.6, 98.9)* BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 15/16 (93.8) 5/6 (83.3) 3/4 (75.0) 18/20 (90.0) 95% CI (69.8, 99.8)* (35.9, 99.6)* (19.4, 99.4)* (68.3, 98.8)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 128/133 (96.2) 60/69 (87.0) 59/60 (98.3) 187/193 (96.9) 95% CI (91.4, 98.8)* (79.0, 94.9) (91.1, 100.0)* (93.4, 98.9)* BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 1/1 (100.0) 4/4 (100.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (2.5, 100.0)* (39.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 140/146 (95.9) 65/75 (86.7) 61/63 (96.8) 201/209 (96.2) 95% CI (91.3, 98.5)* (79.0, 94.4) (89.0, 99.6)* (92.6, 98.3)* BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 21/24 (87.5) 7/16 (43.8) 11/11 (100.0) 32/35 (91.4) 95% CI (67.6, 97.3)* (19.8, 70.1)* (71.5, 100.0)* (82.2, 100.0) NO RESPONDERS/TREATED (%) 122/125 (97.6) 58/59 (98.3) 51/53 (96.2) 173/178 (97.2) 95% CI (93.1, 99.5)* (90.9, 100.0)* (87.0, 99.5)* (93.6, 99.1)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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3.3.3 その他の部分集団

心疾患の既往歴又は合併症の有無別及びアゼルニジピンを含むカルシウム拮抗剤の併用の有無別の

SVR12 達成割合をそれぞれ Table 3.3.3-1 及び Table 3.3.3-2 に示す。心疾患の既往歴又は合併症の有無

及びカルシウム拮抗剤の併用の有無によらず、DCV/ASV/BCV FDC 投与による SVR12 達成割合は高

かった。

国内第 3 相試験において、腎機能障害に該当するクレアチニン・クリアランスステージ分類別 SVR12

達成割合を Table3.3.3-3 に示した。クレアチニン・クリアランスがそれぞれ 60 mL/min 以上 90 mL/min

未満の軽度腎機能障害（ステージ B）及び 30 mL/min 以上 60 mL/min 未満の中等度腎機能障害（ステー

ジ C）に該当する被験者において、腎機能正常患者（ステージ A）と同様に、高い SVR 達成割合が

確認された。

Table 3.3.3-1: 心疾患の既往歴又は合併症の有無別の SVR12 達成割合（AI443117 試験、治

験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup (N=152) (N=65) (N=217) ----------------------------------------------------------------------------------------- MEDICAL HISTORY WITH CARDIAC DISEASE 19/19 (100) 8/8 (100) 27/27 (100) WITHOUT CARDIAC DISEASE 127/133 (95.5) 54/57 (94.7) 181/190 (95.3) (92.0 , 99.0) (88.9 , 100) (92.2 , 98.3) ------------------------------------------------------------------------------------------ Cardiac disease as medical history: cardiac related histories were selected from cardiovascular system in medical history list Program Source: /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query2/y-rt-ef-svr12-subgrp-v01.sas 19OCT2015:14:58:48

Table 3.3.3-2: カルシウム拮抗剤の併用の有無別の SVR12 達成割合（AI443117 試験、治験

薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup (N=152) (N=65) (N=217) ----------------------------------------------------------------------------------------- BY USE OF CA CHANNEL BLOCKER ON TREATMENT WITH THE USE 33/35 (94.3) 22/23 (95.7) 55/58 (94.8) (86.6 , 100) (87.3 , 100) (89.1 , 100) WITHOUT THE USE 113/117 (96.6) 40/42 (95.2) 153/159 (96.2) (93.3 , 99.9) (88.8 , 100) (93.3 , 99.2) ------------------------------------------------------------------------------------------- Program Source: /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query2/updates/y-rt-ef-svr12-subgrp-v01.sas 30NOV2015:13:49:35

47


Table 3.3.3-3: ベースライン時クレアチニン・クリアランスステージ別 SVR12 達成割合（A1443117 試験、治験薬投与例）

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DCV/ASV/325 IFN DCV/ASV/325 NAIVE DCV/ASV/325 NAIVE EXPERIENCED AND IFN EXPERIENCED Category GT-1B GT-1B GT-1A and GT-1B Subgroup (N=149) (N=64) (N=217) ------------------------------------------------------------------------------------------------------- Baseline Creatinine Clearance Stage STAGE A RESPONDERS/TREATED (%) 56/56 (100.0) 19/20 (95.0) 77/79 (97.5) 95% CI (93.6, 100.0) (75.1, 99.9) (91.2, 99.7) STAGE B RESPONDERS/TREATED (%) 64/70 (91.4) 35/36 (97.2) 100/107 (93.5) 95% CI (82.3, 96.8) (85.5, 99.9) (87.0, 97.3) STAGE C RESPONDERS/TREATED (%) 23/23 (100.0) 8/8 (100.0) 31/31 (100.0) 95% CI (85.2, 100.0) (63.1, 100.0) (88.8, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ *No patients with stage D or E. A stage of chronic Kidney disease is defined with the value of Creatinine Clearance: stage A (Normal renal function: >=90 mL/min), stage B (mild renal impairment: 60-<90 mL/min), stage C (moderate renal impairment: 30-<60 mL/min), stage D (severe renal impairment not on HD: <30 mL/min), stage E (ESRD on HD: N/A). Program Source: /gbs/dev/clin/programs/ai/000/daa/pool/int/2016/adhoc/rpt/rt-lb-crcl-117-v01.sas 03JUN2016:11:21:41

48


3.3.4 海外第 3 相試験（AI443102 試験及び AI443113 試験）の部分集団解析

AI443102 試験及び AI443113 試験において、SVR12 達成割合をベースラインの部分集団別（年齢、性

別、人種、ジェノタイプサブタイプ、IL28B rs12979860 遺伝子多型、線維化の程度、HCV RNA 量、

BMI、地域、ベースラインの NS5A 耐性関連遺伝子多型）に解析した結果、いずれの部分集団でも高

い有効性が示された（APPENDIX 29 及び APPENDIX 30）。

AI443102 試験において、ジェノタイプ 1a 及び 1b における SVR12 達成割合は、いずれの部分集団で

も高かった（それぞれ 89.1%［304 例中 271 例］及び 98.2%［111 例中 109 例］）が、ジェノタイプ

1a と比較して 1b の被験者における SVR12 達成割合が数値的に高かった。多変量ロジスティック回帰

モデルにより SVR12 達成割合に関連する可能性のある背景因子を検討した結果、ジェノタイプサブ

タイプが統計学的に有意であった（ジェノタイプ 1b vs.ジェノタイプ 1a、p=0.007、オッズ比 7.7

［95%CI：1.7, 34.8］）。AI443113 試験においても、ジェノタイプ 1b の被験者における SVR12 達成

割合の方が数値的に高い傾向があったが、多変量ロジスティック回帰モデルによる検討の結果、

SVR12 に関連する可能性のある背景因子としてジェノタイプサブタイプは特定されなかった。

また、AI443113 試験のいずれの被験者集団においても、ジェノタイプ 1a の被験者における SVR12

達成割合は、DCV/ASV/BCV FDC 群よりも DCV/ASV/BCV FDC+RBV 群の方が数値的に高かった

（DCV/ASV/BCV FDC 群及び DCV/ASV/BCV FDC+RBV群：未治療例でそれぞれ 90%［40例中 36例］

及び 100%［39 例中 39 例］、IFN 既治療例でそれぞれ 85.7%［35 例中 30 例］及び 91.4%［35 例中 32

例］）。

4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

AI443117 試験における DCV/ASV/BCV 療法の用法・用量は、主に AI443014 試験及び AI443006 試験

の結果に基づき、海外第 3 相試験（AI443102 試験及び AI443113 試験）と同じ「DCV 30 mg、ASV 200 mg

及び BCV 75 mg の 1 日 2 回を 12 週間投与」と設定した。この詳細は【モジュール 2.7.2、3.10 項】に

記載した。本項では、同一の用法・用量を用いた国内外の第 3 相試験における有効性及び安全性を比

較する。また、DCV、ASV 及び BCV の薬物動態に影響を与える因子を検討した母集団薬物動態（以

下、PPK）解析、並びに SVR12 達成割合及び肝機能検査値異常と薬剤の暴露量及び患者背景因子と

の関連性について検討した暴露-応答（以下、E-R）解析の結果についても記載する。

4.1 有効性

DCV/ASV/BCV FDC 投与による SVR12 達成割合は、国内 AI443117 試験でジェノタイプ 1 の未治療例

96.1%（152 例中 146 例）及び IFN 既治療例 95.4%（65 例中 62 例）（以下同順）、海外の AI443102

49


試験で 92.3%（312 例中 288 例）及び 89.3%（103 例中 92 例）、AI443113 試験で 93.0%（57 例中 53

例）及び 86.7%（45 例中 39 例）であり、いずれの試験においても同様に高い抗ウイルス効果が認め

られた。

4.2 安全性

国内 AI443117 試験及び海外 3 試験（AI443014 試験、AI443102 及び AI443113 試験）の統合解析にお

ける安全性結果の要約を【モジュール 2.5、Table 5.4-1】に示した。AI443117 試験及び海外統合解析

において、何らかの有害事象を発現した被験者の割合は同程度であったものの、重篤な有害事象、投

与中止に至った有害事象及び Grade 3 又は 4 の有害事象の発現割合はいずれも AI443117 試験で海外

統合解析よりも高かった（AI443117 試験 vs 海外統合解析で、それぞれ 6.0% vs 1.7%、9.7% vs 0.6%、

28.6% vs 3.0%）。また、AI443117 試験で海外統合解析と比べて発現割合が 10%以上高かった有害事

象は ALT 増加（23.0% vs 、1.9%）、発熱（20.3% vs 1.7%）、AST 増加（19.4% vs 1.3%）、好酸球増

加（17.1% vs 0%）及び高ビリルビン血症（14.7% vs 0.2%）であり、AI443117 試験に比べて海外統合

解析で発現割合が 10%以上高かった有害事象は頭痛（11.1% vs 23.9%）及び疲労（2.8% vs 15.1%）で

あった。Grade 3 又は 4 の肝機能検査値異常は、いずれも AI443117 試験で海外統合解析に比べて高頻

度に認められた。

4.3 PPK 解析

海外で実施された AI443014 試験、AI443102 試験及び AI443113 試験のデータを併合し、DCV、ASV

及び BCV のオリジナル PPK 解析を行った。その後オリジナル解析データに AI443117 試験のデータ

を併合して各薬剤の PPK モデルを更新した。ASV はこれまでに得られている結果と同様に大きなば

らつきがみられた（CL/F 及び Vc/F の被験者間変動はそれぞれ 50.2%及び 119%）。

DCV の暴露量に対して最も影響の大きかった共変量は性別であった。女性は男性に比べて AUC が

24.1%高くなると推定されたが、この DCV の暴露量の増加は、DCV の暴露量の範囲及び性別により

安全性及び有効性のプロファイルに違いがないことを考えると、性別の違いが DCV の暴露量に与え

る影響は臨床的に重要であるとは考えられなかった。その他の共変量の効果は代表値と比較して 20%

未満であり、人種の違いによる DCV の暴露量への影響は大きくなかった。

ASV の暴露量に対して影響の大きかった共変量は人種（アジア人）及び肝硬変であり、AUC に対す

るそれぞれの共変量効果は AUC の代表値と比較してアジア人で 59.4%、肝硬変では 65.8%高くなる

と推定された。また PPK モデルから推定された被験者の AUC を用いて、肝硬変の有無によるアジア

人及び非アジア人の ASV の暴露量の違いを検討した結果、肝硬変が認められない及び肝硬変が認め

られたいずれの被験者においてもアジア人の AUC は高かった（AUC の中央値はそれぞれ 60.8%及び

71.4%高値）。

50


BCV の暴露量に対して最も影響の大きかった共変量は人種であり、アジア人の AUCss は白人と比較

して 44.3%高くなると推定された。しかしながら、後述する安全性の E-R 解析において、BCV の暴

露量はGrade 3又は 4のALT及び総ビリルビン値異常に対して有意な関連性を示さなかったことから、

アジア人の BCV の暴露量への影響は臨床的に重要な影響を及ぼさないと考えた。

4.4 E-R 解析

PPK モデルから推定された各被験者の暴露量（Cavgss）と SVR12 達成割合、Grade 3 又は 4 の ALT

及び総ビリルビン値異常との関係を E-R 解析により評価した。

有効性のE-R解析の結果より、DCV、ASV及びBCVの暴露量にかかわらず高い有効性が確認された。

性別、人種、年齢、体重、線維化の程度、ALT、肝硬変の有無及び NS5A-Y93 耐性変異は、SVR12

達成割合に有意な影響を及ぼさなかった。SVR12 達成割合に対して HCV ジェノタイプ、ジェノタイ

プ 1a における NS5A-Q30 変異の有無、ベースラインの HCV RNA 量、及び IFN 前治療無効例におけ

る BCV 暴露量が有意な共変量であることが示された。ジェノタイプ 1a の被験者における NS5A-Q30

変異の有無の影響を除き、いずれの共変量も SVR12 達成割合に与える影響はわずかであった【モ

ジュール 2.7.2、3.7 項】。

安全性の E-R 解析の結果より、Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常に対して、ASV 暴露量、人種（ア

ジア人）及び肝の線維化スコアが有意な共変量であった。ASV の暴露量と Grade 3 又は 4 の総ビリル

ビン値異常の発現割合の間に関連が認められ、アジア人被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又

は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合が高く、さらに Fibrotest によるカテゴリー4（F4 相当）の線維

化スコアを有する被験者ではカテゴリー0～3（F0～F3 相当）の線維化スコアを有する被験者と比べ

て Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合が高かった。最終モデルより、対照となる被験者

（カテゴリー0～3 の線維化スコア、非アジア人、ASV の Cavgss が中央値 138 ng/mL）では、Grade 3

又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合は 0.18%と予測された。F4 の線維化スコアを有する被験者

（非アジア人、ASV の Cavgss が中央値）では、Grade 3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合が

0.90%に上昇し、F4 の線維化スコアを有するアジア人被験者（ASV の Cavgss が中央値）では、Grade

3 又は 4 の総ビリルビン値異常の発現割合は 6.4%に上昇すると予測された【モジュール 2.7.2、3.8.3

項】。

Grade 3 又は 4 の ALT 値異常に対しては、ASV 暴露量、人種（アジア人）及び非アジア人における体

重が有意な共変量であることが示された。アジア人被験者では非アジア人被験者より Grade 3 又は 4

の ALT 値異常の発現割合が高く、また、非アジア人被験者では、低体重が Grade 3 又は 4 の ALT 値

異常の発現割合を上昇させることが示唆された。ASVの暴露量は有意な共変量であったものの、Grade

3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合に及ぼす影響は小さいことが示唆された。最終モデルより、対照と

なる被験者（ASV Cavgss が中央値である 138 ng/mL で体重が中央値である 75.9 kg の非アジア人）に

51


おける Grade 3 又は 4 の ALT 値異常の発現割合は 2.5%であると予測され、ASV Cavgss 及び体重が同

じ中央値のアジア人被験者のGrade 3又は4のALT値異常の発現割合の推定値は10.4%に上昇した【モ

ジュール 2.7.2、3.8.1 項】。

以上より、AI443117 試験では、同一の用法・用量の DCV/ASV/BCV を用いた海外試験と比較して同

程度の有効性が認められた一方で、肝機能検査値異常の発現頻度が高く、Grade 3 又は 4 の有害事象

及び投与中止に至った有害事象も多く、安全性プロファイルに相違がみられた。PPK 解析より、ASV

の暴露量はアジア人で非アジア人に比べて高いことが示された。安全性における E-R 解析では、

Grade3 又は 4 の ALT 及び総ビリルビン値異常の発現について、ASV 暴露量及び人種の影響が有意と

なり、暴露量で調整してもなお、非アジア人と比較しアジア人でこれらの事象の発現割合が高いこと

が示唆された。しかしながら、AI443117 試験においても、DCV/ASV/BCV 療法の忍容性は確認され、

ほとんどの有害事象は管理可能であると考える。したがって、申請用法・用量を、AI443117 試験で

用いた用法・用量と同様に「通常、成人には 1 回 2 錠を 1 日 2 回食後に経口投与し、投与期間は 12

週間とする」［本錠 1 錠中には、ダクラタスビル塩酸塩 16.5 mg（ダクラタスビルとして 15 mg）、

アスナプレビル 100.0 mg およびベクラブビル塩酸塩 39.6 mg（ベクラブビルとして 37.5 mg）を含む］

とすることは適切であると考える。

5 効果の持続、耐薬性

AI443117 試験において、SVR12 達成割合は DCV/ASV/BCV FDC の投与を受けたジェノタイプ 1b の

未治療例及び IFN 既治療例で、それぞれ 96.0%及び 96.9%であり、ほとんどの被験者で投与終了 12

週後も抗ウイルス効果が持続していることが示された。

一方で、日本人のジェノタイプ 1b の被験者（未治療例、non-responder、IFN 不適格例/不耐容例、リ

ラプス例）にDCV/ASVを 24週間投与した第 2相試験（AI447017試験）及び 2つの第 3相試験（AI447026

試験及び AI447031 試験）において、L31 及び Y93 位の耐性関連変異が SVR 達成に影響することが報

告されている 1。

DCV/ASV/BCV プログラムにおける耐性変異検査は、ポピュレーションシーケンス法（ダイレクト

シーケンス法）で実施し、その検出感度は 20～25%である。

本項では、主に AI443117 試験で DCV/ASV/BCV FDC 又は DCV/ASV の投与を受けた被験者のベース

ライン時及びウイルス学的無効が認められた時点での耐性関連変異について評価した。なお、

DCV/ASV/BCV FDC を投与したジェノタイプ 1b の未治療例のうち、SVR4 達成後に追跡不能のため

SVR12 未達成となった 1 例は本解析から除外した。

52


5.1 ジェノタイプ 1b 被験者におけるベースラインの耐性関連変異

DCV/ASV/BCV FDC 又は DCV/ASV を投与したジェノタイプ 1b の未治療例における、ベースライン

の NS5A 耐性関連変異有無別の SVR12 達成割合を Table 5.1-1 に示した。また、DCV/ASV/BCV FDC

を投与したジェノタイプ 1b の未治療例及び IFN 既治療例における NS5A 耐性関連変異有無別の

SVR12 達成割合を Table 5.1-2 に示した。

• DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例（追跡不能となった 1 例を除く）における SVR12 達成

割合は 96.6%（148 例中 143 例）であった。ベースラインにて NS5A-L31 又は Y93H の耐性関連変

異が検出された被験者及びいずれも検出されなかった被験者の SVR12 達成割合は、それぞれ

88.9%（27 例中 24 例）及び 98.3%（121 例中 119 例）であり、耐性関連変異の有無によらず高かっ

た。NS5A-L31 の耐性関連変異が検出された 3 例は全例が SVR12 を達成し、NS5A-Y93H が検出

された被験者及び検出されなかった被験者の SVR12 達成割合は、それぞれ 87.5%（24 例中 21 例）

及び 98.4%（124 例中 122 例）であった。なお、SVR12 を達成しなかった 5 例は有害事象により Week4 より前に DCV/ASV/BCV FDC の投

与を中止した。これらの 5 例のうち 3 例のベースラインにおいて NS5A-Y93H が検出された。 • DCV/ASV を投与した未治療例における SVR12 達成割合は 86.7%（75 例中 65 例）であった。ベー

スラインにて NS5A-L31 の耐性関連変異が検出された被験者はいなかった。NS5A-Y93H の変異

が検出された被験者及びいずれも検出されなかった被験者の SVR12 達成割合は、それぞれ 43.8%（16 例中 7 例）及び 98.3%（59 例中 58 例）であった。SVR12 を達成しなかった 10 例中 9 例にベー

スラインで NS5A-Y93H の変異が検出された。この結果は NS5A-Y93H が DCV/ASV の有効性に影

響を与えるという上述の報告と一致している。 • DCV/ASV/BCV FDC を投与した IFN 既治療例における SVR12 達成割合は 96.9%（64 例中 62 例）

であった。ベースラインにて NS5A-L31 又は Y93H の耐性関連変異が検出された被験者及びいず

れもが検出されなかった被験者における SVR12 達成割合は、それぞれ 100.0%（11 例中 11 例）

及び 96.2%（53 例中 51 例）であり、耐性関連変異の有無によらず高かった。なお、SVR12 を達成しなかった 2 例は有害事象又は被験者の申し出により Week2 に

DCV/ASV/BCV FDC 投与を中止した。 • 全 DCV/ASV/BCV FDC 投与例（追跡不能となった 1 例を除く）における SVR12 達成割合は 96.7%

（212 例中 205 例）であった。ベースラインにて NS5A-L31 又は Y93 の耐性関連変異が検出され

た被験者及びいずれの変異も検出されなかった被験者の SVR12 達成割合は、それぞれ 92．3%（39例中 36 例）及び 97.7%（173 例中 169 例）であった。NS5A-L31 の耐性関連変異は 4 例に検出さ

れ全例が SVR12 を達成した。NS5A-Y93H が検出された被験者及び検出されなかった被験者の

SVR12 達成割合は、それぞれ 91.2%（34 例中 31 例）及び 97.8%（178 例中 174 例）であった。ま

た、IFN 既治療例の 1 例は NS5A-Y93C の変異が検出されたが SVR12 を達成し、この被験者を含

めると NS5A-Y93 の耐性関連変異が検出された被験者及び検出されなかった被験者の SVR12 達

成割合は、それぞれ 91.4%（35 例中 32 例）及び 97.7%（177 例中 173 例）であり、耐性関連変異

の有無によらず高かった。なお、SVR12 を達成しなかった 7 例は有害事象又は被験者の申し出により Week4 までに

53


DCV/ASV/BCV FDC 投与を中止した。これらの 7 例のうち 3 例においてベースラインの

NS5A-Y93H が検出されたが、NS5A-L31 の耐性関連変異が検出された被験者はいなかった。 • DCV/ASV/BCV FDC を投与した被験者において、SVR12 達成後のリラプスは認められなかった。 • DCV/ASV を投与した未治療例において、2 例の被験者が SVR12 達成後、投与終了 24 週後までに

リラプスした。リラプスした 2 例のうち、1 例はベースラインで NS5A-Y93H の変異を有し、残

りの 1例はベースラインでNS3-D168Eの変異を有していた。ベースラインでNS5A-L31又はY93Hの変異が検出された被験者及びいずれも検出されなかった被験者の SVR24 達成割合は、それぞ

れ 37.5%（16 例中 6 例）及び 96.6%（59 例中 57 例）であった。

概して、AI443117 試験において、ベースラインの NS5A-L31 及び Y93 の耐性関連変異は、未治療例

及び IFN 既治療例のいずれにおいても、DCV/ASV/BCV FDC を 12 週間投与した際の SVR12 達成割合

に大きな影響を与えなかった。一方で、これまで報告されたとおり、これらの耐性関連変異は

DCV/ASV を 24 週間投与した際の有効性に影響を与えることが示された。

なお、NS5A-L31 かつ Y93 の耐性関連変異の組み合わせは、DCV の抗ウイルス効果の低下に大きな

影響を与えることが報告されているが 1、AI443117 試験ではベースラインにて両変異が検出された被

験者はいなかった。一方、海外試験では AI443102 試験の 1 例（未治療の DCV/ASV/BCV FDC 投与例）

及び AI443113 試験の 1 例（IFN 既治療の DCV/ASV/BCV FDC+RBV 投与例）において、ベースライ

ンの NS5A-L31 及び Y93 の耐性関連変異が同時に検出されたが、いずれの被験者も SVR12 を達成し

た。

54


Table 5.1-1: ジェノタイプ 1b 未治療例におけるベースラインの耐性関連変異有無別の

SVR12 達成割合

Baseline Polymorphisms % (n/n)

SVR12 With Baseline Polymorphisms

SVR12 Without Baseline Polymorphisms

DCV/ASV/BCV FDC DCV/ASV

DCV/ASV/BCV FDC DCV/ASV

Noted NS5A polymorphismsa 93.8 (60/64) b 73.7 (28/38) 98.8 (83/84) 100.0 (37/37)

L28M, R30Q, L31, or Y93H 90.5 (38/42) 59.1 (13/22) 99.1 (105/106) 98.1 (52/53)

L31 or Y93H 88.9 (24/27) 43.8 (7/16) 98.3 (119/121) 98.3 (58/59)

L28M 90.0 (9/10) 100.0 (3/3) 97.1 (134/138) 86.1 (62/72)

R30Q 93.8 (15/16) 83.3 (5/6) 97.0 (128/132) 87.0 (60/69)

L31 100.0 (3/3) 0 96.6 (140/145) 86.7 (65/75)

Y93H 87.5 (21/24)b 43.8 (7/16) 98.4 (122/124) 98.3 (58/59)

ASV - asunaprevir; BCV - beclabuvir; DCV - daclatasvir; GT, genotype; H, histidine; IFN, interferon; L, leucine; M, methionine; NS5A, nonstructural protein 5A, Q, glutamine; R, arginine; SVR12, sustained virologic response at follow-up Week 12; Y, tyrosine a L28、R30、L31、P58、Q62、A92 及び Y93 の耐性関連変異について検討した。ジェノタイプ 1b の未治

療例において、L28、R30 及び Y93 の変異としては、それぞれ L28M、R30Q 及び Y93H のみが検出され

た。 b DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例で SVR4 達成後に追跡不能のため、ウイルス学的無効となった

1 例（L28、R30、L31 又は Y93H の変異なし）は、本解析から除外した。 Source: AI443117 CSR Addendum 01 Appendix 5.9C

55


Table 5.1-2: ジェノタイプ 1b被験者におけるベースラインのNS5A耐性関連変異有無別の

SVR12 達成割合（DCV/ASV/BCV FDC 投与例）

NS5A Polymorphisma % (n/n)

SVR12 With NS5A Polymorphisms SVR12 Without NS5A

Polymorphisms

Treatment Naive

IFN Experienced Treatment Naive

IFN Experienced

Noted NS5A polymorphismsb 93.8 (60/64) 96.8 (30/31) 98.8 (83/84) 97.0 (32/33)

L28M, R30Q, L31, or Y93H 90.5 (38/42) 92.9 (13/14) 99.1 (105/106) 98.0 (49/50)

L31 or Y93c 88.9 (24/27) 100 (12/12) 98.3 (119/121) 96.2 (50/52)

L31 100 (3/3) 100 (1/1) 96.6 (140/145) 96.8 (61/63)

Y93H 87.5 (21/24) 100 (10/10) 98.4 (122/124) 96.3 (52/54)

L31 or Y93H 88.9 (24/27) 100 (11/11) 98.3 (119/121) 96.2 (51/53) ASV - asunaprevir; BCV - beclabuvir; DCV - daclatasvir; GT, genotype; H, histidine; IFN, interferon; L, leucine; M, methionine; NS5A, nonstructural protein 5A, Q, glutamine; R, arginine; SVR12, sustained virologic response at follow-up Week 12; Y, tyrosine a DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例で SVR4 達成後に追跡不能のため、ウイルス学的無効となった

1 例（L28、R30、L31 又は Y93H の変異なし）は、本解析から除外した。 b L28、R30、L31、P58、Q62、A92 及び Y93 の耐性関連変異について検討した。 c IFN 既治療の 1 例は、ベースラインの NS5A-Y93C が検出され、SVR12 を達成した。 Sources: AI443117 CSR Addendum 01 Appendix 5.9A, Appendix 5.5B2, Appendix 5.5E2, and Table S.5.6A1

5.2 ジェノタイプ 1b 被験者におけるウイルス学的無効時の耐性関連変異

DCV/ASV/BCV FDC を投与した未治療例でウイルス学的無効となった 5 例（追跡不能の 1 例を除く）

のうち、ベースラインで NS5A-Y93H が検出された 3 例では、ウイルス学的リバウンド時点で DCV、

ASV 及び BCV に対する重要な耐性関連変異の新たな発現は認められなかった。他の NS5A-Y93H が

検出されなかった 2 例ではウイルス学的リバウンド時点で NS5A-R30H 又は L31V の新たな変異の発

現が認められたが、ASV 及び BCV に対する重要な耐性関連変異の発現は認められなかった。IFN 既

治療例のうちウイルス学的無効となった 2 例（ベースラインの NS5A-Y93H 変異なし）では、ウイル

ス学的リバウンド時点で NS5A-R30H 又は L31V の新たな変異が認められたが、ASV 及び BCV に対

する重要な耐性関連変異の発現は認められなかった。

確認された NS5A 耐性関連変異の DCV に対する耐性の程度は軽度から中等度であることが In vitro

において報告されている。つまり、これらの変異のみではウイルス学的無効を十分に説明できないこ

とから、ウイルス学的リバウンドの原因は DCV/ASV/BCV 療法に対する耐性獲得よりはむしろ、早

期中止による短い投与期間（投与 4 週間未満）と関連していると考えられる。

DCV/ASV 投与によりウイルス学的無効となった被験者（ブレイクスルー3 例、リラプス 9 例）の 83%

（12例中 10例にNS5A-L31F/I/M/V-Y93H及びNS3-D168E/H/V/Yの耐性関連変異が同時に検出された。

リラプスが認められた残りの 2 例のうち 1 例においては、NS5A-L31V-Y93H が検出されたが、ASV

56


に対する耐性関連変異は検出されず、他の 1 例においては、NS3-D168E が検出されたが、DCV に対

する耐性関連変異は検出されなかった。

5.3 ジェノタイプ 1a 被験者における耐性関連変異

ジェノタイプ 1a の被験者は 4 例のみであるため、ベースラインの耐性関連変異有無別の SVR12 達成

割合は算出していない。リラプスが認められた IFN既治療例 1例において、ベースライン時に NS5A、

NS3 及び NS5B 領域のいずれにも耐性関連変異は検出されなかったが、投与後 NS5A-Y93N、

NS3-R155K 及び NS5B-P495S の発現が認められた。

5.4 全試験を通しての耐性関連変異（AI443102 試験、AI443113 試験及び AI443117 試験）

5.4.1 ジェノタイプ 1a 被験者における耐性関連変異（AI443102 試験、AI443113 試験及び

AI443117 試験）

本剤の臨床第 3 相試験（AI443117、AI443102 及び AI443113）の DCV/ASV/BCV 群における Genotype

1aの C型慢性肝炎及び C型代償性肝硬変患者における投与開始前の耐性関連変異有無別の SVR12達

成割合を Table 5.4.1-1 に示す。投与開始前の耐性変異検査が不能であった 2 例と投与終了後に死亡し

た 1 例（投与終了時の HCV RNA: undetectable）の合計 3 例は本解析より除外されている。

57


Table 5.4.1-1: SVR12 Rates in HCV GT-1a Subjects With/Without Baseline Polymorphisms Genotype 1a DCV/ASV/BCV Treated Subjects in AI443102, AI443113, AI443117Excluding subjects who were non-virologic failures*

Table 5.4.1-1 において SVR12 が得られなかった 41 例と投与開始前の耐性関連変異検査が不能で

SVR12を達成しなかった 1例の合計 42例におけるウイルス学的無効時の耐性関連変異の有無をTable

5.4.1-2 に示す。

Table 5.4.1-2: ウイルス学的治療不成功であったジェノタイプ 1a 被験者における NS3、NS5A 及び NS5B 領域の耐性変異

対

象

患

者

PID NS3 領域 a) NS5A 領域 a) NS5B 領域 a)

投与開

始前の

耐性変

異

ウイルス学的不成功時投与開始

前の耐性

変異

ウイルス学的不成功時投与開

始前の

耐性変

異

ウイルス学的不成功時

耐性変異感受性変

化 b) 耐性変異感受性変


化 b)

未

治

療

AI443102-2-156 None R155K 18.9 None Q30E 18500 None None -

AI443102-4-15 None R155K 18.9 M28T,

Q30R M28T,Q30R 44000 None P495L 148.4 c)

AI443102-6-14 None R155R/K,

D168D/Y 525.6 Q30R Q30R,L31M 144666.7 None None -

AI443102-7-239 None R155K 18.9 M28T/M M28T,Q30H 7833.3 None None -

AI443102-9-247 None R155K 18.9 None L31V 9000 None None -

AI443102-9-297 None R155K 18.9 None Q30H,Y93H 98166.7 None P495L 52.6

58


対

象

患

者


投与開

始前の

耐性変

異


前の耐性

変異


始前の

耐性変

異





化 b)

AI443102-14-230 None R155K 57.8 d) None Y93N 34833.3 None None -

AI443102-17-370 None R155K 57.8 d) None Q30H,Y93H 98166.7 None None -

AI443102-19-217 None R155K 18.9 None L31V 9000 None None -

AI443102-20-10 None D168E 48.9 None Q30E 18500 None None -

AI443102-28-264 None R155K 57.8 d) M28V/M M28T,Q30R 44000 None None -

AI443102-32-379 None R155K 57.8 d) None Q30E 18500 None None -

AI443102-34-441 None R155K 57.8 d) Q30Q/H Q30H,Y93H 91166.7 e) None P495L 52.6

AI443102-35-139 None D168V 314.4 None Y93N 34833.3 None P495L 52.6

AI443102-36-371 None R155K 57.8 d) None L31M,Y93C 77333.3 None P495L 148.4 c)

AI443102-37-373 None f) None - None f) Q30H 1083.3 None f) None -

AI443102-40-150 None R155K/R,

D168E/D 74.4 M28M/V,Q30H,Y93H Q30H,Y93H 98166.7 None P495L/P 52.6

AI443102-47-93 None R155K 18.9 None Q30K 18000 None None -


AI443102-62-131 None R155K 18.9 Q30Q/H Q30H,Y93H 98166.7 None None -

AI443102-64-132 None R155K 57.8 d) None Q30E 18500 None P495S 98.4


AI443113-17-221 None None - None None - None None -

AI443113-25-212 None R155K 41.1 d) None L31V 9000 None None -

AI443113-33-114 None R155K 57.8 d) None Q30R,

L31M/L 144666.7 None None -

AI443113-39-164 None R155K 57.8 d) None Q30H 1083.3 None None -

既

治

療


AI443102-6-21 None R155S ND None Q30E 18500 None None -

AI443102-19-183 None D168E 48.9 None Q30H,Y93H 98166.7 None None -

AI443102-26-125 None None - None None - None None -

AI443102-29-130 None R155K 57.8 d) M28T M28T,Q30R 44000 None P495L 52.6

59


対

象

患

者


投与開

始前の

耐性変

異


前の耐性

変異


始前の

耐性変

異





化 b)


AI443102-35-140 R155K R155K 58.9 d) None Q30E 18500 None P495L 52.6

AI443102-40-113 None R155K 18.9 None Q30H,Y93H 98166.7 None None -

AI443102-40-232 None R155K 18.9 None Q30R,Y93H 52666.7 None P495L 173.2 c)

AI443102-51-175 None R155K 57.8 d) None Y93N 34833.3 None P495S 98.4

AI443113-15-181 None R155K 18.9 M28V M28G 71166.7 None None -

AI443113-18-179 None None - None Q30R/H 1083.3 None None -

AI443113-23-139 None R155K 41.1 d) Q30H/Q,

Y93H Y93N 34833.3 None None -

AI443113-24-302 None R155K 18.9 None Q30H/Q,

L31L/V 75500 None None -

AI443113-45-205 None R155K/R,

D168D/E 74.4 d) None Q30R, L31M/I 144666.7 None None -

AI443117-16-40 None R155K 18.9 None Y93N 34833.3 None P495S 98.4

None: 耐性変異なし a） NS3-R155, NS3-D168, NS5A-M28, NS5A-Q30, NS5A-L31, NS5A-Y93, NS5B-P495 に関連する耐性変異（NS5A-M28V の感受性変化は 1.0 だが本表では耐性変異として記載した）

b）変異型に対する EC50／野生型に対する EC50 c）耐性変異に加えて NS5B-A421, A499 変異が感受性変化に影響 d）耐性変異に加えて NS3-V36, Q80, S122 変異が感受性変化に影響 e）耐性変異に加えて NS5A-H54 変異が感受性変化に影響 f） Day1 の測定結果 Source: /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query4/rpt/rl-rs-q118-ns3-v01.sas 22JUL2016:16:57:09, /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query4/rpt/rl-rs-q118-ns5a-v01.sas 22JUL2016:16:57:22, /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query4/rpt/rl-rs-q118-ns5b-v01.sas 22JUL2016:16:57:25

5.4.2 ジェノタイプ 1a 被験者における耐性関連変異（AI443102 試験、AI443113 試験及び

AI443117 試験）

本剤の臨床第 3 相試験（AI443117、AI443102 及び AI443113）の DCV/ASV/BCV 群における Genotype

1bの C型慢性肝炎及び C型代償性肝硬変患者における投与開始前の耐性関連変異有無別の SVR12達

成割合を Table 5.4.2-1 に示す。なお、①投与開始前の耐性変異検査が行えなかったが SVR12 を達成

した 1 例、②GT-1b/2 の重複感染被験者で relapse 後に GT-2 の HCV ウイルスが検出された 1 例、③

GT-1g 感染被験者の 1 例、④SVR4 を達成後に追跡不能となった 1 例、⑤投与期間が 28 日以下でかつ

有害事象又は被験者の申し出により本剤の投与を中止し SVR12を達成しなかった 7例の合計 11例は

本解析から除外している。

60


Table 5.4.2-1: SVR12 Rates in HCV GT-1b Subjects With/Without Baseline Polymorphisms Genotype 1b DCV/ASV/BCV Treated Subjects in AI443102, AI443113, AI443117 Excluding subjects who were non-virologic failures*

Table 5.4.2-1 において SVR12 が得られなかった 1 例と投与期間が 28 日以下でかつ有害事象又は被験

者の申し出により本剤の投与を中止し SVR12 を達成しなかった 7 例の合計 8 例におけるウイルス学

的無効時の耐性関連変異の有無を Table 5.4.2-2 に示す。

61


Table 5.4.2-2: ウイルス学的治療不成功であったジェノタイプ 1b 被験者における NS3、NS5A 及び NS5B 領域の耐性変異

対

象

患

者


投与開始

前の耐性

変異


前の耐性

変異


始前の

耐性変

異

ウイルス学的不

成功時

耐性変異感受性

変化 b) 耐性変異感受性変化

b) 耐性変

異感受

性変

化 b)

未

治

療

AI443117-3-247 None None - Y93H Y93H 6.7 c) None None -

AI443117-5-276 None None - None L31V 33.3 None None -

AI443117-5-322 None None - Y93Y/H Y93H 30 None None -

AI443117-22-55 None None - Y93Y/H Y93H 30 None None -

AI443117-24-98 None None - None d) None d) None None -

既

治

療

AI443113-13-167 None None - None Y93H 30 None None -

AI443117-37-94 None None - None L31V 33 3 None None -

AI443117-32-146 None None - None e) None e) - None None -

None: 耐性変異なし、ND: 未検討 a） NS3-R155, NS3-D168, NS5A-L31, NS5A-Y93, NS5B-P495 に関連する耐性変異 b）変異型に対する EC50／野生型に対する EC50 c）耐性変異に加えて NS5A-Q54 変異が感受性変化に影響 d）投与前に L28M,R30Q,A92T（感受性変化: 1.7）ウイルス学的不成功時に L28M,R30H,A92T（感受性変化:

266.7）の変異を認めた e）投与前に L28M,R30Q,Q62N（感受性変化: 1.3）ウイルス学的不成功時に L28M,R30H,Q62N（感受性変化:

900）の変異を認めた Source: /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query4/rpt/rl-rs-q117-ns3-ai443117-v01.sas 22JUL2016:16:57:09, /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query4/rpt/rl-rs-q117-ns5a-ai443117-v01.sas 22JUL2016:16:57:13, /gbs/prod/clin/programs/ai/000/daa/pool/3daa/pmda/query4/rpt/rl-rs-q117-ns5b-ai443117-v01.sas 22JUL2016:16:57:16, AI443113 CSR Appendix 5D1, Appendix 5D2, Appendix 5D3

62


6 参考文献

1 McPhee F, Suzuki Y, Toyoda J, et al. High Sustained Virologic Response to Daclatasvir Plus Asunaprevir in Elderly and Cirrhotic Patients with Hepatitis C Virus Genotype 1b Without Baseline NS5A Polymorphisms. Adv Ther. 2015 Jul;32(7):637-49.

63


APPENDIX 1 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合（AI443117 試験、ジェノタイ

プ 1b、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ----------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE RESPONDER/EVALUABLE (%) 0/149 (0.0) 0/75 (0.0) 0/64 (0.0) 0/213 (0.0) 95% CI (0.0, 2.4)* (0.0, 4.8)* (0.0, 5.6)* (0.0, 1.7)* WEEK 1 RESPONDER/EVALUABLE (%) 54/149 (36.2) 26/75 (34.7) 25/64 (39.1) 79/213 (37.1) 95% CI (28.5, 44.0) (23.9, 45.4) (27.1, 51.0) (30.6, 43.6) WEEK 2 RESPONDER/EVALUABLE (%) 122/149 (81.9) 62/75 (82.7) 51/64 (79.7) 173/213 (81.2) 95% CI (75.7, 88.1) (74.1, 91.2) (69.8, 89.5) (76.0, 86.5) WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 141/149 (94.6) 74/75 (98.7) 60/64 (93.8) 201/213 (94.4) 95% CI (91.0, 98.3) (92.8, 100.0)* (87.8, 99.7) (91.3, 97.5) WEEK 6 RESPONDER/EVALUABLE (%) 138/149 (92.6) 73/75 (97.3) 60/64 (93.8) 198/213 (93.0) 95% CI (88.4, 96.8) (90.7, 99.7)* (87.8, 99.7) (89.5, 96.4) WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 137/149 (91.9) 73/75 (97.3) 58/64 (90.6) 195/213 (91.5) 95% CI (87.6, 96.3) (90.7, 99.7)* (83.5, 97.8) (87.8, 95.3) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 07OCT2015 11:03

64


------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ----------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------- WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 132/149 (88.6) 70/75 (93.3) 58/64 (90.6) 190/213 (89.2) 95% CI (83.5, 93.7) (87.7, 99.0) (83.5, 97.8) (85.0, 93.4) WEEK 16 RESPONDER/EVALUABLE (%) 67/75 (89.3) 95% CI (82.3, 96.3) WEEK 20 RESPONDER/EVALUABLE (%) 66/75 (88.0) 95% CI (80.6, 95.4) WEEK 24 RESPONDER/EVALUABLE (%) 64/75 (85.3) 95% CI (77.3, 93.3) EOT RESPONDER/EVALUABLE (%) 147/149 (98.7) 72/75 (96.0) 64/64 (100.0) 211/213 (99.1) 95% CI (95.2, 99.8)* (88.8, 99.2)* (94.4, 100.0)* (96.6, 99.9)* F/U WEEK 4 (SVR4) RESPONDER/EVALUABLE (%) 146/149 (98.0) 68/75 (90.7) 63/64 (98.4) 209/213 (98.1) 95% CI (94.2, 99.6)* (84.1, 97.3) (91.6, 100.0)* (95.3, 99.5)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 07OCT2015 11:03

65


------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ----------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------- F/U WEEK 8 (SVR8) RESPONDER/EVALUABLE (%) 141/149 (94.6) 66/75 (88.0) 62/64 (96.9) 203/213 (95.3) 95% CI (91.0, 98.3) (80.6, 95.4) (89.2, 99.6)* (91.5, 97.7)* F/U WEEK 12 (SVR12) RESPONDER/EVALUABLE (%) 143/149 (96.0) 65/75 (86.7) 62/64 (96.9) 205/213 (96.2) 95% CI (91.4, 98.5)* (79.0, 94.4) (89.2, 99.6)* (92.7, 98.4)* F/U WEEK 24 (SVR24) RESPONDER/EVALUABLE (%) 142/149 (95.3) 63/75 (84.0) 62/64 (96.9) 204/213 (95.8) 95% CI (90.6, 98.1)* (75.7, 92.3) (89.2, 99.6)* (92.1, 98.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 07OCT2015 11:03

66


APPENDIX 2 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合（AI443117 試験、ジェノタイプ 1b、治

験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ----------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE RESPONDER/EVALUABLE (%) 0/149 (0.0) 0/75 (0.0) 0/64 (0.0) 0/213 (0.0) 95% CI (0.0, 2.4)* (0.0, 4.8)* (0.0, 5.6)* (0.0, 1.7)* WEEK 1 RESPONDER/EVALUABLE (%) 11/149 (7.4) 2/75 (2.7) 2/64 (3.1) 13/213 (6.1) 95% CI (3.2, 11.6) (0.3, 9.3)* (0.4, 10.8)* (2.9, 9.3) WEEK 2 RESPONDER/EVALUABLE (%) 50/149 (33.6) 25/75 (33.3) 20/64 (31.3) 70/213 (32.9) 95% CI (26.0, 41.1) (22.7, 44.0) (19.9, 42.6) (26.6, 39.2) WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 125/149 (83.9) 65/75 (86.7) 52/64 (81.3) 177/213 (83.1) 95% CI (78.0, 89.8) (79.0, 94.4) (71.7, 90.8) (78.1, 88.1) WEEK 6 RESPONDER/EVALUABLE (%) 138/149 (92.6) 71/75 (94.7) 58/64 (90.6) 196/213 (92.0) 95% CI (88.4, 96.8) (89.6, 99.8) (83.5, 97.8) (88.4, 95.7) WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 136/149 (91.3) 73/75 (97.3) 58/64 (90.6) 194/213 (91.1) 95% CI (86.7, 95.8) (90.7, 99.7)* (83.5, 97.8) (87.3, 94.9) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 07OCT2015 11:03

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------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ----------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------- WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 132/149 (88.6) 68/75 (90.7) 58/64 (90.6) 190/213 (89.2) 95% CI (83.5, 93.7) (84.1, 97.3) (83.5, 97.8) (85.0, 93.4) WEEK 16 RESPONDER/EVALUABLE (%) 67/75 (89.3) 95% CI (82.3, 96.3) WEEK 20 RESPONDER/EVALUABLE (%) 66/75 (88.0) 95% CI (80.6, 95.4) WEEK 24 RESPONDER/EVALUABLE (%) 64/75 (85.3) 95% CI (77.3, 93.3) EOT RESPONDER/EVALUABLE (%) 141/149 (94.6) 71/75 (94.7) 61/64 (95.3) 202/213 (94.8) 95% CI (91.0, 98.3) (89.6, 99.8) (86.9, 99.0)* (91.9, 97.8) F/U WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 145/149 (97.3) 68/75 (90.7) 63/64 (98.4) 208/213 (97.7) 95% CI (93.3, 99.3)* (84.1, 97.3) (91.6, 100.0)* (94.6, 99.2)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 07OCT2015 11:03

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------------------------------------------------------------------------------------------------- NAIVE GT-1B IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN ----------------------------------- GT-1B EXPERIENCED GT-1B DCV/ASV/325 DCV/ASV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=149 N=75 N=64 N=213 ------------------------------------------------------------------------------------------------- F/U WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 141/149 (94.6) 66/75 (88.0) 62/64 (96.9) 203/213 (95.3) 95% CI (91.0, 98.3) (80.6, 95.4) (89.2, 99.6)* (91.5, 97.7)* F/U WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 142/149 (95.3) 64/75 (85.3) 62/64 (96.9) 204/213 (95.8) 95% CI (90.6, 98.1)* (77.3, 93.3) (89.2, 99.6)* (92.1, 98.0)* F/U WEEK 24 RESPONDER/EVALUABLE (%) 142/149 (95.3) 63/75 (84.0) 62/64 (96.9) 204/213 (95.8) 95% CI (90.6, 98.1)* (75.7, 92.3) (89.2, 99.6)* (92.1, 98.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 07OCT2015 11:03

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APPENDIX 3 各 Group の抗ウイルス効果の要約（AI443014 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投与例）

未治療例

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Group 1 Group 2 Group 3 Time Point Response Type N = 16 N = 16 N = 16 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DAY 2 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -3.5129 (-4.754 , -2.197) -3.4099 (-4.066 , -1.710) -3.3425 (-4.540 , -1.910) DAY 7 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -4.3717 (-5.108 , -3.068) -4.5740 (-5.786 , -3.411) -4.2767 (-5.184 , -2.872) WEEK 4 < LLOQ TD OR TND (%) 16 (100.0) 16 (100.0) 16 (100.0) WEEK 12 < LLOQ TD OR TND (%) 15 ( 93.8) 14 ( 87.5) 15 ( 93.8) EOT < LLOQ TD OR TND (%) 15 ( 93.8) 16 (100.0) 15 ( 93.8) SVR4 < LLOQ TD OR TND (%) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) SVR12 < LLOQ TD OR TND (%) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) SVR24 < LLOQ TD OR TND (%) 14 ( 87.5) 15 ( 93.8) 14 ( 87.5) WEEK 4 < LLOQ TND (%) 14 ( 87.5) 15 ( 93.8) 13 ( 81.3) WEEK 12 < LLOQ TND (%) 15 ( 93.8) 14 ( 87.5) 15 ( 93.8) EOT < LLOQ TND (%) 15 ( 93.8) 16 (100.0) 15 ( 93.8) SVR4 < LLOQ TND (%) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) SVR12 < LLOQ TND (%) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) 15 ( 93.8) SVR24 < LLOQ TND (%) 13 ( 81.3) 15 ( 93.8) 14 ( 87.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ [1] Sensitivity analyses: Missing SVR12 was imputed using the first available HCV RNA value after Week 12 follow-up visit. LLOQ: 25 IU/mL, TD: Target Detected, TND: Target Not Detected, EOT: End of Treatment or the last value on-treatment Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added peginterferon/ribavirin per protocol. Quantifiable HCV/RNA at EOT (On Treatment): Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endptsa.sas 08JUL2014:04:52

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Group 4 Group 5 Time Point Response Type N = 18 N = 80 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DAY 2 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -3.5435 (-4.303 , -2.914) -3.4364 (-4.090 , -1.009) DAY 7 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -4.6876 (-5.317 , -3.591) -4.5036 (-5.669 , -2.686) WEEK 4 < LLOQ TD OR TND (%) 16 ( 88.9) 80 (100.0) WEEK 12 < LLOQ TD OR TND (%) 17 ( 94.4) 75 ( 93.8) EOT < LLOQ TD OR TND (%) 17 ( 94.4) 78 ( 97.5) SVR4 < LLOQ TD OR TND (%) 16 ( 88.9) 73 ( 91.3) SVR12 < LLOQ TD OR TND (%) 16 ( 88.9) 71 ( 88.8) SVR24 < LLOQ TD OR TND (%) 16 ( 88.9) 70 ( 87.5) WEEK 4 < LLOQ TND (%) 16 ( 88.9) 66 ( 82.5) WEEK 12 < LLOQ TND (%) 17 ( 94.4) 75 ( 93.8) EOT < LLOQ TND (%) 17 ( 94.4) 78 ( 97.5) SVR4 < LLOQ TND (%) 16 ( 88.9) 72 ( 90.0) SVR12 < LLOQ TND (%) 16 ( 88.9) 71 ( 88.8) SVR24 < LLOQ TND (%) 16 ( 88.9) 70 ( 87.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ [1] Sensitivity analyses: Missing SVR12 was imputed using the first available HCV RNA value after Week 12 follow-up visit. LLOQ: 25 IU/mL, TD: Target Detected, TND: Target Not Detected, EOT: End of Treatment or the last value on-treatment Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added peginterferon/ribavirin per protocol. Quantifiable HCV/RNA at EOT (On Treatment): Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endptsa.sas 08JUL2014:04:52

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Group 6 Group 13 Time Point Response Type N = 86 N = 21 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DAY 2 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -3.5608 (-4.661 , -0.864) -3.4345 (-4.242 , -1.275) DAY 7 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -4.6931 (-5.713 , -3.056) -4.6099 (-5.426 , -2.963) WEEK 4 < LLOQ TD OR TND (%) 82 ( 95.3) 21 (100.0) WEEK 12 < LLOQ TD OR TND (%) 78 ( 90.7) 17 ( 81.0) EOT < LLOQ TD OR TND (%) 81 ( 94.2) 20 ( 95.2) SVR4 < LLOQ TD OR TND (%) 77 ( 89.5) 18 ( 85.7) SVR12 < LLOQ TD OR TND (%) 77 ( 89.5) 18 ( 85.7) SVR24 < LLOQ TD OR TND (%) 76 ( 88.4) 18 ( 85.7) WEEK 4 < LLOQ TND (%) 65 ( 75.6) 19 ( 90.5) WEEK 12 < LLOQ TND (%) 78 ( 90.7) 17 ( 81.0) EOT < LLOQ TND (%) 80 ( 93.0) 20 ( 95.2) SVR4 < LLOQ TND (%) 76 ( 88.4) 18 ( 85.7) SVR12 < LLOQ TND (%) 77 ( 89.5) 17 ( 81.0) SVR24 < LLOQ TND (%) 76 ( 88.4) 17 ( 81.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ [1] Sensitivity analyses: Missing SVR12 was imputed using the first available HCV RNA value after Week 12 follow-up visit. LLOQ: 25 IU/mL, TD: Target Detected, TND: Target Not Detected, EOT: End of Treatment or the last value on-treatment Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added peginterferon/ribavirin per protocol. Quantifiable HCV/RNA at EOT (On Treatment): Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endptsa.sas 08JUL2014:04:52

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Null responder

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Group 9 Group 10 Time Point Response Type N = 11 N = 11 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DAY 2 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -3.4074 (-3.787 , -1.271) -3.6603 (-4.058 , -2.750) DAY 7 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -4.6972 (-4.901 , -4.136) -4.8093 (-5.178 , -3.723) WEEK 4 < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 90.9) 10 ( 90.9) WEEK 12 < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 90.9) 11 (100.0) EOT < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 90.9) 11 (100.0) SVR4 < LLOQ TD OR TND (%) 9 ( 81.8) 11 (100.0) SVR12 < LLOQ TD OR TND (%) 9 ( 81.8) 11 (100.0) SVR24 < LLOQ TD OR TND (%) 8 ( 72.7) 11 (100.0) WEEK 4 < LLOQ TND (%) 9 ( 81.8) 9 ( 81.8) WEEK 12 < LLOQ TND (%) 10 ( 90.9) 11 (100.0) EOT < LLOQ TND (%) 10 ( 90.9) 11 (100.0) SVR4 < LLOQ TND (%) 9 ( 81.8) 11 (100.0) SVR12 < LLOQ TND (%) 9 ( 81.8) 11 (100.0) SVR24 < LLOQ TND (%) 8 ( 72.7) 11 (100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ [1] Sensitivity analyses: Missing SVR12 was imputed using the first available HCV RNA value after Week 12 follow-up visit. LLOQ: 25 IU/mL, TD: Target Detected, TND: Target Not Detected, EOT: End of Treatment or the last value on-treatment Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added peginterferon/ribavirin per protocol. Quantifiable HCV/RNA at EOT (On Treatment): Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endptsc.sas 08JUL2014:04:52

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Group 11 Group 12 Time Point Response Type N = 12 N = 12 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ DAY 2 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -3.1716 (-3.928 , -1.431) -3.3146 (-4.035 , -2.977) DAY 7 MEDIAN CHANGE FROM B/L (RANGE) -4.5849 (-5.283 , -3.373) -4.3904 (-5.597 , -3.719) WEEK 4 < LLOQ TD OR TND (%) 12 (100.0) 12 (100.0) WEEK 12 < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) EOT < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) SVR4 < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) SVR12 < LLOQ TD OR TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) SVR24 < LLOQ TD OR TND (%) 7 ( 58.3) 10 ( 83.3) WEEK 4 < LLOQ TND (%) 7 ( 58.3) 9 ( 75.0) WEEK 12 < LLOQ TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) EOT < LLOQ TND (%) 9 ( 75.0) 12 (100.0) SVR4 < LLOQ TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) SVR12 < LLOQ TND (%) 10 ( 83.3) 12 (100.0) SVR24 < LLOQ TND (%) 7 ( 58.3) 10 ( 83.3) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ [1] Sensitivity analyses: Missing SVR12 was imputed using the first available HCV RNA value after Week 12 follow-up visit. LLOQ: 25 IU/mL, TD: Target Detected, TND: Target Not Detected, EOT: End of Treatment or the last value on-treatment Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added peginterferon/ribavirin per protocol. Quantifiable HCV/RNA at EOT (On Treatment): Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endptsc.sas 08JUL2014:04:52

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APPENDIX 4 代償性肝硬変の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、未治療例、ジェノタイプ 1） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 5 Group 6 Group 13 Analysis Method Endpoint N=8 N=7 N=1 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/8 (100.0) 5/7 ( 71.4) 1/1 (100.0) 80% CI (75.0, 100.0) (40.4, 92.1) (10.0, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/8 (100.0) 5/7 ( 71.4) 1/1 (100.0) 80% CI (75.0, 100.0) (40.4, 92.1) (10.0, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/8 (100.0) 5/7 ( 71.4) 1/1 (100.0) 80% CI (75.0, 100.0) (40.4, 92.1) (10.0, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/8 (100.0) 5/7 ( 71.4) 1/1 (100.0) 80% CI (75.0, 100.0) (40.4, 92.1) (10.0, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/8 (100.0) 5/7 ( 71.4) 1/1 (100.0) 80% CI (75.0, 100.0) (40.4, 92.1) (10.0, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/8 (100.0) 5/7 ( 71.4) 1/1 (100.0) 80% CI (75.0, 100.0) (40.4, 92.1) (10.0, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-ci.sas 07JUL2014:01:38:56

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APPENDIX 5 慢性肝炎の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、未治療例、ジェノタイプ 1） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Analysis Method Endpoint N=16 N=16 N=16 N=18 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 15/16 ( 93.8) 15/16 ( 93.8) 15/16 ( 93.8) 16/18 ( 88.9) 80% CI (77.8, 99.3) (77.8, 99.3) (77.8, 99.3) (73.1, 97.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 15/16 ( 93.8) 15/16 ( 93.8) 15/16 ( 93.8) 16/18 ( 88.9) 80% CI (77.8, 99.3) (77.8, 99.3) (77.8, 99.3) (73.1, 97.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 15/15 (100.0) 15/15 (100.0) 15/16 ( 93.8) 16/18 ( 88.9) 80% CI (85.8, 100.0) (85.8, 100.0) (77.8, 99.3) (73.1, 97.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 15/15 (100.0) 15/15 (100.0) 15/16 ( 93.8) 16/18 ( 88.9) 80% CI (85.8, 100.0) (85.8, 100.0) (77.8, 99.3) (73.1, 97.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 15/16 ( 93.8) 16/16 (100.0) 15/16 ( 93.8) 16/18 ( 88.9) 80% CI (77.8, 99.3) (86.6, 100.0) (77.8, 99.3) (73.1, 97.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 15/16 ( 93.8) 16/16 (100.0) 15/16 ( 93.8) 16/18 ( 88.9) 80% CI (77.8, 99.3) (86.6, 100.0) (77.8, 99.3) (73.1, 97.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-ci.sas 07JUL2014:01:38:56

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 5 Group 6 Group 13 Analysis Method Endpoint N=72 N=79 N=20 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 63/72 ( 87.5) 72/79 ( 91.1) 17/20 ( 85.0) 80% CI (81.0, 92.3) (85.5, 95.0) (69.6, 94.4) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 63/72 ( 87.5) 72/79 ( 91.1) 16/20 ( 80.0) 80% CI (81.0, 92.3) (85.5, 95.0) (63.9, 91.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 63/69 ( 91.3) 72/77 ( 93.5) 17/18 ( 94.4) 80% CI (85.2, 95.4) (88.3, 96.8) (80.1, 99.4) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 63/69 ( 91.3) 72/77 ( 93.5) 16/18 ( 88.9) 80% CI (85.2, 95.4) (88.3, 96.8) (73.1, 97.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 64/72 ( 88.9) 73/79 ( 92.4) 18/20 ( 90.0) 80% CI (82.6, 93.4) (87.0, 96.0) (75.5, 97.3) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 64/72 ( 88.9) 73/79 ( 92.4) 17/20 ( 85.0) 80% CI (82.6, 93.4) (87.0, 96.0) (69.6, 94.4) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-ci.sas 07JUL2014:01:38:56

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APPENDIX 6 代償性肝硬変の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、null responder、ジェノタイプ 1） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 9 Group 10 Group 11 Group 12 Analysis Method Endpoint N=1 N=1 N=1 N=1 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 80% CI (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 80% CI (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 80% CI (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 80% CI (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 80% CI (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 80% CI (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) (10.0, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 9=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Null, Group 10=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Null, Group 11=DCV/ASV/325 75mg 24W GT-1 Null, Group 12=DCV/ASV/325 150mg 24W GT-1 Null Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-ci.sas 07JUL2014:01:38:58

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APPENDIX 7 慢性肝炎の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、null responder、ジェノタイプ 1） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 9 Group 10 Group 11 Group 12 Analysis Method Endpoint N=10 N=10 N=11 N=11 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/10 ( 80.0) 10/10 (100.0) 9/11 ( 81.8) 11/11 (100.0) 80% CI (55.0, 94.5) (79.4, 100.0) (58.5, 95.1) (81.1, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/10 ( 80.0) 10/10 (100.0) 9/11 ( 81.8) 11/11 (100.0) 80% CI (55.0, 94.5) (79.4, 100.0) (58.5, 95.1) (81.1, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/10 ( 80.0) 10/10 (100.0) 9/11 ( 81.8) 11/11 (100.0) 80% CI (55.0, 94.5) (79.4, 100.0) (58.5, 95.1) (81.1, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/10 ( 80.0) 10/10 (100.0) 9/11 ( 81.8) 11/11 (100.0) 80% CI (55.0, 94.5) (79.4, 100.0) (58.5, 95.1) (81.1, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/10 ( 80.0) 10/10 (100.0) 9/11 ( 81.8) 11/11 (100.0) 80% CI (55.0, 94.5) (79.4, 100.0) (58.5, 95.1) (81.1, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 8/10 ( 80.0) 10/10 (100.0) 9/11 ( 81.8) 11/11 (100.0) 80% CI (55.0, 94.5) (79.4, 100.0) (58.5, 95.1) (81.1, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 9=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Null, Group 10=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Null, Group 11=DCV/ASV/325 75mg 24W GT-1 Null, Group 12=DCV/ASV/325 150mg 24W GT-1 Null Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-ci.sas 07JUL2014:01:38:58

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APPENDIX 8 ジェノタイプ 1a の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、未治療例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Analysis Method Endpoint N=12 N=12 N=12 N=13 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 11/12 ( 91.7) 12/12 (100.0) 12/12 (100.0) 11/13 ( 84.6) 80% CI (71.3, 99.1) (82.5, 100.0) (82.5, 100.0) (64.0, 95.8) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 11/12 ( 91.7) 12/12 (100.0) 12/12 (100.0) 11/13 ( 84.6) 80% CI (71.3, 99.1) (82.5, 100.0) (82.5, 100.0) (64.0, 95.8) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 11/11 (100.0) 12/12 (100.0) 12/12 (100.0) 11/13 ( 84.6) 80% CI (81.1, 100.0) (82.5, 100.0) (82.5, 100.0) (64.0, 95.8) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 11/11 (100.0) 12/12 (100.0) 12/12 (100.0) 11/13 ( 84.6) 80% CI (81.1, 100.0) (82.5, 100.0) (82.5, 100.0) (64.0, 95.8) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 11/12 ( 91.7) 12/12 (100.0) 12/12 (100.0) 11/13 ( 84.6) 80% CI (71.3, 99.1) (82.5, 100.0) (82.5, 100.0) (64.0, 95.8) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 11/12 ( 91.7) 12/12 (100.0) 12/12 (100.0) 11/13 ( 84.6) 80% CI (71.3, 99.1) (82.5, 100.0) (82.5, 100.0) (64.0, 95.8) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-gt.sas 07JUL2014:01:38:44

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 5 Group 6 Group 13 Analysis Method Endpoint N=67 N=69 N=19 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 59/67 ( 88.1) 62/69 ( 89.9) 16/19 ( 84.2) 80% CI (81.3, 92.9) (83.5, 94.3) (68.1, 94.1) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 59/67 ( 88.1) 62/69 ( 89.9) 15/19 ( 78.9) 80% CI (81.3, 92.9) (83.5, 94.3) (62.2, 90.5) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 59/65 ( 90.8) 62/68 ( 91.2) 16/17 ( 94.1) 80% CI (84.4, 95.1) (85.0, 95.3) (79.0, 99.4) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 59/65 ( 90.8) 62/68 ( 91.2) 15/17 ( 88.2) 80% CI (84.4, 95.1) (85.0, 95.3) (71.6, 96.8) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 59/67 ( 88.1) 62/69 ( 89.9) 17/19 ( 89.5) 80% CI (81.3, 92.9) (83.5, 94.3) (74.3, 97.2) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 59/67 ( 88.1) 62/69 ( 89.9) 16/19 ( 84.2) 80% CI (81.3, 92.9) (83.5, 94.3) (68.1, 94.1) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-gt.sas 07JUL2014:01:38:44

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APPENDIX 9 ジェノタイプ 1b の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、未治療例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Analysis Method Endpoint N=4 N=4 N=4 N=5 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 4/4 (100.0) 3/4 ( 75.0) 3/4 ( 75.0) 5/5 (100.0) 80% CI (56.2, 100.0) (32.0, 97.4) (32.0, 97.4) (63.1, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 4/4 (100.0) 3/4 ( 75.0) 3/4 ( 75.0) 5/5 (100.0) 80% CI (56.2, 100.0) (32.0, 97.4) (32.0, 97.4) (63.1, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/4 ( 75.0) 5/5 (100.0) 80% CI (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (32.0, 97.4) (63.1, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/4 ( 75.0) 5/5 (100.0) 80% CI (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (32.0, 97.4) (63.1, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 4/4 (100.0) 4/4 (100.0) 3/4 ( 75.0) 5/5 (100.0) 80% CI (56.2, 100.0) (56.2, 100.0) (32.0, 97.4) (63.1, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 4/4 (100.0) 4/4 (100.0) 3/4 ( 75.0) 5/5 (100.0) 80% CI (56.2, 100.0) (56.2, 100.0) (32.0, 97.4) (63.1, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-gt.sas 07JUL2014:01:38:44

82


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 5 Group 6 Group 13 Analysis Method Endpoint N=13 N=17 N=2 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 12/13 ( 92.3) 15/17 ( 88.2) 2/2 (100.0) 80% CI (73.2, 99.2) (71.6, 96.8) (31.6, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 12/13 ( 92.3) 15/17 ( 88.2) 2/2 (100.0) 80% CI (73.2, 99.2) (71.6, 96.8) (31.6, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 12/12 (100.0) 15/16 ( 93.8) 2/2 (100.0) 80% CI (82.5, 100.0) (77.8, 99.3) (31.6, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 12/12 (100.0) 15/16 ( 93.8) 2/2 (100.0) 80% CI (82.5, 100.0) (77.8, 99.3) (31.6, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 13/13 (100.0) 16/17 ( 94.1) 2/2 (100.0) 80% CI (83.8, 100.0) (79.0, 99.4) (31.6, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 13/13 (100.0) 16/17 ( 94.1) 2/2 (100.0) 80% CI (83.8, 100.0) (79.0, 99.4) (31.6, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 1=DCV QD/ASV/325 75mg 24W GT-1 Naive, Group 2=DCV QD/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 3=DCV QD/ASV/325 150mg 24W GT-1 Naive, Group 4=DCV QD/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 5=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Naive, Group 6=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Naive, Group 13=DCV/ASV/325 75mg+RBV 12W GT-1 Naive Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-gt.sas 07JUL2014:01:38:44

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APPENDIX 10 ジェノタイプ 1a の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、null responder） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 9 Group 10 Group 11 Group 12 Analysis Method Endpoint N=8 N=7 N=9 N=9 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 6/8 ( 75.0) 7/7 (100.0) 7/9 ( 77.8) 9/9 (100.0) 80% CI (46.2, 93.1) (72.0, 100.0) (51.0, 93.9) (77.4, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 6/8 ( 75.0) 7/7 (100.0) 7/9 ( 77.8) 9/9 (100.0) 80% CI (46.2, 93.1) (72.0, 100.0) (51.0, 93.9) (77.4, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 6/8 ( 75.0) 7/7 (100.0) 7/9 ( 77.8) 9/9 (100.0) 80% CI (46.2, 93.1) (72.0, 100.0) (51.0, 93.9) (77.4, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 6/8 ( 75.0) 7/7 (100.0) 7/9 ( 77.8) 9/9 (100.0) 80% CI (46.2, 93.1) (72.0, 100.0) (51.0, 93.9) (77.4, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 6/8 ( 75.0) 7/7 (100.0) 7/9 ( 77.8) 9/9 (100.0) 80% CI (46.2, 93.1) (72.0, 100.0) (51.0, 93.9) (77.4, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 6/8 ( 75.0) 7/7 (100.0) 7/9 ( 77.8) 9/9 (100.0) 80% CI (46.2, 93.1) (72.0, 100.0) (51.0, 93.9) (77.4, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 9=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Null, Group 10=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Null, Group 11=DCV/ASV/325 75mg 24W GT-1 Null, Group 12=DCV/ASV/325 150mg 24W GT-1 Null Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-gt.sas 07JUL2014:01:38:46

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APPENDIX 11 ジェノタイプ 1b の被験者における SVR12 達成割合（AI443014 試験、治験薬投与例、null responder） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Visit Group 9 Group 10 Group 11 Group 12 Analysis Method Endpoint N=3 N=4 N=3 N=3 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FU WEEK 12 MODIFIED ITT <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 3/3 (100.0) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 80% CI (46.4, 100.0) (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (46.4, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 3/3 (100.0) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 80% CI (46.4, 100.0) (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (46.4, 100.0) OBSERVED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 3/3 (100.0) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 80% CI (46.4, 100.0) (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (46.4, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 3/3 (100.0) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 80% CI (46.4, 100.0) (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (46.4, 100.0) IMPUTED VALUES <LLOQ TD OR TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 3/3 (100.0) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 80% CI (46.4, 100.0) (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (46.4, 100.0) <LLOQ TND RESPONDER / EVALUABLE(%) 3/3 (100.0) 4/4 (100.0) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 80% CI (46.4, 100.0) (56.2, 100.0) (46.4, 100.0) (46.4, 100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ <LLOQ TD or TND: <LLOQ Target Detected or Target Not Detected (<25 IU/mL); <LLOQ TND: <LLOQ Target Not Detected (<10 IU/mL). Viral Breakthrough (On Treatment): >= 1 Log10 increase from nadir confirmed, or confirmed Quantifiable HCV RNA >= 25 IU/mL on or after Week 8. Stop -325, add IFN/RBV (On Treatment): stopped BMS-791325 due to protocol stopping rule and added IFN/RBV per protocol Quantifiable HCV/RNA at EOT(On Treatment): Quantifiable HCV RNA>=25 IU/mL at EOT without prior achievement of unquantifiable HCV RNA Viral Relapse (During Follow-up): Any confirmed quantifiable HCV RNA with unquantifiable HCV RNA (<LLOQ TD or TND) at EOT. Treatment Code: Group 9=DCV/ASV/325 75mg 12W GT-1 Null, Group 10=DCV/ASV/325 150mg 12W GT-1 Null, Group 11=DCV/ASV/325 75mg 24W GT-1 Null, Group 12=DCV/ASV/325 150mg 24W GT-1 Null Program Source: /project24/bms212058/stats/primary/prog/tables/rt-vl-endpt-gt.sas 07JUL2014:01:38:46

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APPENDIX 12 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合（AI443102 試験、治験薬投与

例） ----------------------------------------------------------------------------------------- Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=312 N=103 ----------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE RESPONDER/EVALUABLE (%) 1/312 (0.3) 0/103 (0.0) 95% CI (0.0, 1.8)* (0.0, 3.5)* WEEK 1 RESPONDER/EVALUABLE (%) 109/312 (34.9) 29/103 (28.2) 95% CI (29.6, 40.2) (19.5, 36.8) WEEK 2 RESPONDER/EVALUABLE (%) 244/312 (78.2) 77/103 (74.8) 95% CI (73.6, 82.8) (66.4, 83.1) WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 304/312 (97.4) 100/103 (97.1) 95% CI (95.0, 98.9)* (91.7, 99.4)* WEEK 6 RESPONDER/EVALUABLE (%) 304/312 (97.4) 100/103 (97.1) 95% CI (95.0, 98.9)* (91.7, 99.4)* WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 303/312 (97.1) 99/103 (96.1) 95% CI (94.6, 98.7)* (90.4, 98.9)* WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 300/312 (96.2) 98/103 (95.1) 95% CI (93.4, 98.0)* (89.0, 98.4)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 07APR2015 10:36

86


----------------------------------------------------------------------------------------- Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=312 N=103 ----------------------------------------------------------------------------------------- F/U WEEK 4 (SVR4) RESPONDER/EVALUABLE (%) 292/312 (93.6) 92/103 (89.3) 95% CI (90.9, 96.3) (83.4, 95.3) F/U WEEK 8 (SVR8) RESPONDER/EVALUABLE (%) 284/312 (91.0) 91/103 (88.3) 95% CI (87.9, 94.2) (82.2, 94.5) F/U WEEK 12 (SVR12) RESPONDER/EVALUABLE (%) 288/312 (92.3) 92/103 (89.3) 95% CI (89.4, 95.3) (83.4, 95.3) F/U WEEK 24 (SVR24) RESPONDER/EVALUABLE (%) 283/312 (90.7) 91/103 (88.3) 95% CI (87.5, 93.9) (82.2, 94.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 07APR2015 10:36

87


APPENDIX 13 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合（AI443102 試験、治験薬投与例） ----------------------------------------------------------------------------------------- Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=312 N=103 ----------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE RESPONDER/EVALUABLE (%) 0/312 (0.0) 0/103 (0.0) 95% CI (0.0, 1.2)* (0.0, 3.5)* WEEK 1 RESPONDER/EVALUABLE (%) 19/312 (6.1) 0/103 (0.0) 95% CI (3.4, 8.7) (0.0, 3.5)* WEEK 2 RESPONDER/EVALUABLE (%) 101/312 (32.4) 21/103 (20.4) 95% CI (27.2, 37.6) (12.6, 28.2) WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 248/312 (79.5) 71/103 (68.9) 95% CI (75.0, 84.0) (60.0, 77.9) WEEK 6 RESPONDER/EVALUABLE (%) 287/312 (92.0) 97/103 (94.2) 95% CI (89.0, 95.0) (89.7, 98.7) WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 292/312 (93.6) 96/103 (93.2) 95% CI (90.9, 96.3) (88.3, 98.1) WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 298/312 (95.5) 96/103 (93.2) 95% CI (92.6, 97.5)* (88.3, 98.1) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 07APR2015 10:36

88


----------------------------------------------------------------------------------------- Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Visit N=312 N=103 ----------------------------------------------------------------------------------------- F/U WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 290/312 (92.9) 92/103 (89.3) 95% CI (90.1, 95.8) (83.4, 95.3) F/U WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 284/312 (91.0) 91/103 (88.3) 95% CI (87.9, 94.2) (82.2, 94.5) F/U WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 287/312 (92.0) 92/103 (89.3) 95% CI (89.0, 95.0) (83.4, 95.3) F/U WEEK 24 RESPONDER/EVALUABLE (%) 283/312 (90.7) 91/103 (88.3) 95% CI (87.5, 93.9) (82.2, 94.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 07APR2015 10:36

89


APPENDIX 14 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出又は検出せず）に達した被験者の割合（AI443113 試験、治験薬投与

例） ------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Visit N=57 N=55 N=45 N=45 ------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE RESPONDER/EVALUABLE (%) 0/57 (0.0) 0/55 (0.0) 0/45 (0.0) 0/45 (0.0) 95% CI (0.0, 6.3)* (0.0, 6.5)* (0.0, 7.9)* (0.0, 7.9)* WEEK 1 RESPONDER/EVALUABLE (%) 13/57 (22.8) 14/55 (25.5) 9/45 (20.0) 8/45 (17.8) 95% CI (11.9, 33.7) (13.9, 37.0) (8.3, 31.7) (6.6, 28.9) WEEK 2 RESPONDER/EVALUABLE (%) 33/57 (57.9) 37/55 (67.3) 25/45 (55.6) 31/45 (68.9) 95% CI (45.1, 70.7) (54.9, 79.7) (41.0, 70.1) (55.4, 82.4) WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 57/57 (100.0) 54/55 (98.2) 40/45 (88.9) 44/45 (97.8) 95% CI (93.7, 100.0)* (90.3, 100.0)* (79.7, 98.1) (88.2, 99.9)* WEEK 6 RESPONDER/EVALUABLE (%) 55/57 (96.5) 54/55 (98.2) 44/45 (97.8) 45/45 (100.0) 95% CI (87.9, 99.6)* (90.3, 100.0)* (88.2, 99.9)* (92.1, 100.0)* WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 56/57 (98.2) 54/55 (98.2) 44/45 (97.8) 43/45 (95.6) 95% CI (90.6, 100.0)* (90.3, 100.0)* (88.2, 99.9)* (84.9, 99.5)* WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 57/57 (100.0) 55/55 (100.0) 42/45 (93.3) 40/45 (88.9) 95% CI (93.7, 100.0)* (93.5, 100.0)* (86.0, 100.0) (79.7, 98.1) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 19FEB2015 12:22

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------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Visit N=57 N=55 N=45 N=45 ------------------------------------------------------------------------------------------------- F/U WEEK 4 (SVR4) RESPONDER/EVALUABLE (%) 54/57 (94.7) 54/55 (98.2) 40/45 (88.9) 41/45 (91.1) 95% CI (88.9, 100.0) (90.3, 100.0)* (79.7, 98.1) (82.8, 99.4) F/U WEEK 8 (SVR8) RESPONDER/EVALUABLE (%) 52/57 (91.2) 49/55 (89.1) 38/45 (84.4) 41/45 (91.1) 95% CI (83.9, 98.6) (80.9, 97.3) (73.9, 95.0) (82.8, 99.4) F/U WEEK 12 (SVR12) RESPONDER/EVALUABLE (%) 53/57 (93.0) 55/55 (100.0) 39/45 (86.7) 42/45 (93.3) 95% CI (86.4, 99.6) (93.5, 100.0)* (76.7, 96.6) (86.0, 100.0) F/U WEEK 24 (SVR24) RESPONDER/EVALUABLE (%) 53/57 (93.0) 55/55 (100.0) 39/45 (86.7) 41/45 (91.1) 95% CI (86.4, 99.6) (93.5, 100.0)* (76.7, 96.6) (82.8, 99.4) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-vrloql-v01.sas 19FEB2015 12:22

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APPENDIX 15 各評価時期に HCV RNA が定量下限未満（検出せず）に達した被験者の割合（AI443113 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Visit N=57 N=55 N=45 N=45 ------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE RESPONDER/EVALUABLE (%) 0/57 (0.0) 0/55 (0.0) 0/45 (0.0) 0/45 (0.0) 95% CI (0.0, 6.3)* (0.0, 6.5)* (0.0, 7.9)* (0.0, 7.9)* WEEK 1 RESPONDER/EVALUABLE (%) 1/57 (1.8) 4/55 (7.3) 1/45 (2.2) 1/45 (2.2) 95% CI (0.0, 9.4)* (0.4, 14.1) (0.1, 11.8)* (0.1, 11.8)* WEEK 2 RESPONDER/EVALUABLE (%) 14/57 (24.6) 16/55 (29.1) 9/45 (20.0) 8/45 (17.8) 95% CI (13.4, 35.7) (17.1, 41.1) (8.3, 31.7) (6.6, 28.9) WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 39/57 (68.4) 44/55 (80.0) 26/45 (57.8) 31/45 (68.9) 95% CI (56.4, 80.5) (69.4, 90.6) (43.3, 72.2) (55.4, 82.4) WEEK 6 RESPONDER/EVALUABLE (%) 50/57 (87.7) 52/55 (94.5) 40/45 (88.9) 44/45 (97.8) 95% CI (79.2, 96.2) (88.5, 100.0) (79.7, 98.1) (88.2, 99.9)* WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 55/57 (96.5) 52/55 (94.5) 42/45 (93.3) 38/45 (84.4) 95% CI (87.9, 99.6)* (88.5, 100.0) (86.0, 100.0) (73.9, 95.0) WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 57/57 (100.0) 54/55 (98.2) 42/45 (93.3) 40/45 (88.9) 95% CI (93.7, 100.0)* (90.3, 100.0)* (86.0, 100.0) (79.7, 98.1) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 19FEB2015 12:22

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------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Visit N=57 N=55 N=45 N=45 ------------------------------------------------------------------------------------------------- F/U WEEK 4 RESPONDER/EVALUABLE (%) 53/57 (93.0) 54/55 (98.2) 40/45 (88.9) 41/45 (91.1) 95% CI (86.4, 99.6) (90.3, 100.0)* (79.7, 98.1) (82.8, 99.4) F/U WEEK 8 RESPONDER/EVALUABLE (%) 52/57 (91.2) 49/55 (89.1) 38/45 (84.4) 41/45 (91.1) 95% CI (83.9, 98.6) (80.9, 97.3) (73.9, 95.0) (82.8, 99.4) F/U WEEK 12 RESPONDER/EVALUABLE (%) 53/57 (93.0) 54/55 (98.2) 39/45 (86.7) 42/45 (93.3) 95% CI (86.4, 99.6) (90.3, 100.0)* (76.7, 96.6) (86.0, 100.0) F/U WEEK 24 RESPONDER/EVALUABLE (%) 53/57 (93.0) 55/55 (100.0) 39/45 (86.7) 41/45 (91.1) 95% CI (86.4, 99.6) (93.5, 100.0)* (76.7, 96.6) (82.8, 99.4) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-vrlodl-v01.sas 19FEB2015 12:22

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APPENDIX 16 投与終了時の被験者の内訳（AI443102 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- SUBJECTS 312 103 415 SUBJECTS COMPLETING THE PERIOD (%) 305 (97.8) 99 (96.1) 404 (97.3) SUBJECTS NOT COMPLETING THE PERIOD (%) 7 ( 2.2) 4 ( 3.9) 11 ( 2.7) REASON FOR NOT COMPLETING THE PERIOD (%) LACK OF EFFICACY 6 ( 1.9) 1 ( 1.0) 7 ( 1.7) ADVERSE EVENT 0 3 ( 2.9) 3 ( 0.7) PREGNANCY 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) SUBJECTS CONTINUING IN THE STUDY (%) 312(100.0) 103(100.0) 415(100.0) SUBJECTS NOT CONTINUING IN THE STUDY (%) 0 0 0 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Percentages based on subjects entering period or continuing study. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-ds-eot-v01.sas 19FEB2015 11:00

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APPENDIX 17 試験終了時の被験者の内訳（AI443102 試験、追跡期間組入れ被験者） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- SUBJECTS 312 103 415 SUBJECTS COMPLETING THE STUDY (%) 308 (98.7) 98 (95.1) 406 (97.8) SUBJECTS NOT COMPLETING THE STUDY (%) 4 ( 1.3) 5 ( 4.9) 9 ( 2.2) REASON FOR NOT COMPLETING THE STUDY (%) SUBJECT WITHDREW CONSENT 1 ( 0.3) 2 ( 1.9) 3 ( 0.7) LOST TO FOLLOW-UP 2 ( 0.6) 1 ( 1.0) 3 ( 0.7) DEATH 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.2) FOLLOWUP NO LONGER REQUIRED PER PROTOCOL 1 ( 0.3) 1 ( 1.0) 2 ( 0.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Percentages based on subjects population basis Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-ds-eosfu-v01.sas 19FEB2015 11:00

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APPENDIX 18 投与終了時の被験者の内訳（AI443113 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ----------------------------------------- ----------------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SUBJECTS 57 55 45 45 202 SUBJECTS COMPLETING THE 57(100.0) 55(100.0) 44 (97.8) 43 (95.6) 199 (98.5) PERIOD (%) SUBJECTS NOT COMPLETING THE 0 0 1 ( 2.2) 2 ( 4.4) 3 ( 1.5) PERIOD (%) REASON FOR NOT COMPLETING THE PERIOD (%) LACK OF EFFICACY 0 0 1 ( 2.2) 1 ( 2.2) 2 ( 1.0) ADVERSE EVENT 0 0 0 1 ( 2.2) 1 ( 0.5) SUBJECTS CONTINUING IN THE 57(100.0) 55(100.0) 45(100.0) 45(100.0) 202(100.0) STUDY (%) SUBJECTS NOT CONTINUING IN 0 0 0 0 0 THE STUDY (%) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Percentages based on subjects entering period or continuing study. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-ds-eot-v01.sas 19FEB2015 12:22

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APPENDIX 19 試験終了時の被験者の内訳（AI443113 試験、追跡期間組入れ被験者） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ----------------------------------------- ----------------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SUBJECTS 57 55 45 45 202 SUBJECTS COMPLETING THE 56 (98.2) 55(100.0) 44 (97.8) 44 (97.8) 199 (98.5) STUDY (%) SUBJECTS NOT COMPLETING THE 1 ( 1.8) 0 1 ( 2.2) 1 ( 2.2) 3 ( 1.5) STUDY (%) REASON FOR NOT COMPLETING THE STUDY (%) SUBJECT WITHDREW CONSENT 0 0 1 ( 2.2) 1 ( 2.2) 2 ( 1.0) LOST TO FOLLOW-UP 1 ( 1.8) 0 0 0 1 ( 0.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Percentages based on subjects population basis Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-ds-eosfu-v01.sas 19FEB2015 12:22

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APPENDIX 20 人口統計学的特性（AI443117 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投与例） --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=152 N=65 N=217 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AGE (YEARS) N 152 65 217 MEAN 61.0 61.5 61.2 MEDIAN 63.5 64.0 64.0 MIN, MAX 27 , 80 36 , 79 27 , 80 Q1, Q3 52.5 , 70.0 53.0 , 70.0 53.0 , 70.0 STANDARD DEVIATION 11.34 11.35 11.31 AGE CATEGORIZATION (%) < 65 81 ( 53.3) 36 ( 55.4) 117 ( 53.9) >= 65 71 ( 46.7) 29 ( 44.6) 100 ( 46.1) GENDER (%) MALE 45 ( 29.6) 23 ( 35.4) 68 ( 31.3) FEMALE 107 ( 70.4) 42 ( 64.6) 149 ( 68.7) RACE (%) JAPANESE 152 (100.0) 65 (100.0) 217 (100.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-trt-v01.sas 13MAR2015 16:44

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APPENDIX 21 ベースラインの疾患特性（AI443117 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投与例） ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=152 N=65 N=217 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- HCV RNA (LOG10 IU/ML) N 152 65 217 MEAN 6.6 6.6 6.6 MEDIAN 6.7 6.7 6.7 MIN, MAX 4 , 7 5 , 8 4 , 8 Q1, Q3 6.3 , 7.0 6.3 , 7.0 6.3 , 7.0 STANDARD DEVIATION 0.61 0.50 0.58 HCV RNA DISTRIBUTION (IU/ML) (%) < 400,000 IU/ML 10 ( 6.6) 2 ( 3.1) 12 ( 5.5) >= 400,000 IU/ML 142 (93.4) 63 (96.9) 205 (94.5) < 600,000 IU/ML 12 ( 7.9) 3 ( 4.6) 15 ( 6.9) >= 600,000 IU/ML 140 (92.1) 62 (95.4) 202 (93.1) < 800,000 IU/ML 18 (11.8) 6 ( 9.2) 24 (11.1) >= 800,000 IU/ML 134 (88.2) 59 (90.8) 193 (88.9) < 1,000,000 IU/ML 26 (17.1) 9 (13.8) 35 (16.1) >= 1,000,000 IU/ML 126 (82.9) 56 (86.2) 182 (83.9) < 10,000,000 IU/ML 109 (71.7) 51 (78.5) 160 (73.7) >= 10,000,000 IU/ML 43 (28.3) 14 (21.5) 57 (26.3) HCV GENOTYPE SUBTYPE (%) 1A 3 ( 2.0) 1 ( 1.5) 4 ( 1.8) 1B 149 (98.0) 64 (98.5) 213 (98.2) PRIOR TREATMENT STATUS (%) NAIVE 152(100.0) 0 152 (70.0) EXPERIENCED 0 65(100.0) 65 (30.0) NULL RESPONDER 0 5 ( 7.7) 5 ( 2.3) PARTIAL RESPONDER 0 18 (27.7) 18 ( 8.3) RELAPSER 0 21 (32.3) 21 ( 9.7) INTERFERON-INTOLERANT 0 21 (32.3) 21 ( 9.7) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 13MAR2015 16:44

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-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=152 N=65 N=217 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- CIRRHOSIS STATUS (%) YES 26 (17.1) 20 (30.8) 46 (21.2) NO 126 (82.9) 45 (69.2) 171 (78.8) FIBROSIS STAGE (%) F0 48 (31.6) 9 (13.8) 57 (26.3) F1 29 (19.1) 18 (27.7) 47 (21.7) F2 24 (15.8) 5 ( 7.7) 29 (13.4) F3 26 (17.1) 16 (24.6) 42 (19.4) F4 25 (16.4) 17 (26.2) 42 (19.4) IL28B_RS12979860 GENOTYPE (%) CC 97 (63.8) 32 (49.2) 129 (59.4) NON-CC 53 (34.9) 33 (50.8) 86 (39.6) NOT REPORTED 2 ( 1.3) 0 2 ( 0.9) IL28B_RS8099917 GENOTYPE (%) TT 98 (64.5) 32 (49.2) 130 (59.9) NON-TT 52 (34.2) 33 (50.8) 85 (39.2) NOT REPORTED 2 ( 1.3) 0 2 ( 0.9) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 13MAR2015 16:44

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--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 N=152 N=65 N=217 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- NS5A-28 RESISTANCE GT-1A (%) YES 1 ( 0.7) 0 1 ( 0.5) NO 2 ( 1.3) 1 ( 1.5) 3 ( 1.4) NS5A-28 RESISTANCE GT-1B (%) YES 10 ( 6.6) 4 ( 6.2) 14 ( 6.5) NO 139 (91.4) 60 (92.3) 199 (91.7) NS5A-30 RESISTANCE GT-1A (%) YES 0 0 0 NO 3 ( 2.0) 1 ( 1.5) 4 ( 1.8) NS5A-30 RESISTANCE GT-1B (%) YES 16 (10.5) 4 ( 6.2) 20 ( 9.2) NO 133 (87.5) 60 (92.3) 193 (88.9) NS5A-31 RESISTANCE GT-1A (%) YES 0 0 0 NO 3 ( 2.0) 1 ( 1.5) 4 ( 1.8) NS5A-31 RESISTANCE GT-1B (%) YES 3 ( 2.0) 1 ( 1.5) 4 ( 1.8) NO 146 (96.1) 63 (96.9) 209 (96.3) NS5A-93 RESISTANCE GT-1A (%) YES 0 0 0 NO 3 ( 2.0) 1 ( 1.5) 4 ( 1.8) NS5A-93 RESISTANCE GT-1B (%) YES 24 (15.8) 11 (16.9) 35 (16.1) NO 125 (82.2) 53 (81.5) 178 (82.0) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 13MAR2015 16:44

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APPENDIX 22 人口統計学的特性（AI443102 試験、治験薬投与例） --------------------------------------------------------------------------------------------------- Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total N=312 N=103 N=415 --------------------------------------------------------------------------------------------------- AGE (YEARS) N 312 103 415 MEAN 50.8 55.1 51.8 MEDIAN 53.5 57.0 55.0 MIN, MAX 19 , 77 22 , 69 19 , 77 Q1, Q3 44.0 , 59.0 51.0 , 60.0 47.0 , 60.0 STANDARD DEVIATION 11.57 8.09 10.96 AGE CATEGORIZATION (%) < 65 293 ( 93.9) 97 ( 94.2) 390 ( 94.0) 65 -< 75 18 ( 5.8) 6 ( 5.8) 24 ( 5.8) >= 75 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) GENDER (%) MALE 175 ( 56.1) 64 ( 62.1) 239 ( 57.6) FEMALE 137 ( 43.9) 39 ( 37.9) 176 ( 42.4) RACE (%) WHITE 270 ( 86.5) 91 ( 88.3) 361 ( 87.0) BLACK/AFRICAN AMERICAN 34 ( 10.9) 7 ( 6.8) 41 ( 9.9) ASIAN INDIAN 3 ( 1.0) 0 3 ( 0.7) JAPANESE 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.2) ASIAN OTHER 3 ( 1.0) 1 ( 1.0) 4 ( 1.0) AMERICAN INDIAN/ALASKA NATIVE 1 ( 0.3) 2 ( 1.9) 3 ( 0.7) OTHER 1 ( 0.3) 1 ( 1.0) 2 ( 0.5) ETHNICITY (%) HISPANIC/LATINO 15 ( 4.8) 9 ( 8.7) 24 ( 5.8) NOT HISPANIC/LATINO 297 ( 95.2) 94 ( 91.3) 391 ( 94.2) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-dm-trt-v01.sas 19FEB2015 10:47

102


APPENDIX 23 人口統計学的特性（AI443113 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AGE (YEARS) N 57 55 45 45 202 MEAN 58.1 58.7 57.1 60.0 58.5 MEDIAN 58.0 59.0 59.0 60.0 59.0 MIN, MAX 25 , 75 35 , 73 19 , 76 48 , 73 19 , 76 Q1, Q3 53.0 , 64.0 55.0 , 63.0 54.0 , 61.0 55.0 , 64.0 55.0 , 63.0 STANDARD DEVIATION 9.03 6.55 8.35 6.24 7.68 AGE CATEGORIZATION (%) < 65 43 ( 75.4) 46 ( 83.6) 42 ( 93.3) 34 ( 75.6) 165 ( 81.7) 65 -< 75 11 ( 19.3) 9 ( 16.4) 2 ( 4.4) 11 ( 24.4) 33 ( 16.3) >= 75 3 ( 5.3) 0 1 ( 2.2) 0 4 ( 2.0) GENDER (%) MALE 39 ( 68.4) 35 ( 63.6) 32 ( 71.1) 27 ( 60.0) 133 ( 65.8) FEMALE 18 ( 31.6) 20 ( 36.4) 13 ( 28.9) 18 ( 40.0) 69 ( 34.2) RACE (%) WHITE 49 ( 86.0) 46 ( 83.6) 41 ( 91.1) 37 ( 82.2) 173 ( 85.6) BLACK/AFRICAN AMERICAN 6 ( 10.5) 6 ( 10.9) 2 ( 4.4) 6 ( 13.3) 20 ( 9.9) ASIAN OTHER 0 1 ( 1.8) 2 ( 4.4) 1 ( 2.2) 4 ( 2.0) AMERICAN INDIAN/ALASKA 2 ( 3.5) 1 ( 1.8) 0 0 3 ( 1.5) NATIVE OTHER 0 1 ( 1.8) 0 1 ( 2.2) 2 ( 1.0) ETHNICITY (%) HISPANIC/LATINO 8 ( 14.0) 3 ( 5.5) 3 ( 6.7) 3 ( 6.7) 17 ( 8.4) NOT HISPANIC/LATINO 49 ( 86.0) 51 ( 92.7) 42 ( 93.3) 42 ( 93.3) 184 ( 91.1) NOT REPORTED 0 1 ( 1.8) 0 0 1 ( 0.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-dm-trt-v01.sas 19FEB2015 12:22

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APPENDIX 24 ベースラインの疾患特性（AI443102 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total N=312 N=103 N=415 ------------------------------------------------------------------------------------------------- HCV RNA (LOG10 IU/ML) N 312 103 415 MEAN 6.44 6.65 6.49 MEDIAN 6.62 6.74 6.67 MIN, MAX 1.4 , 8.1 5.0 , 7.5 1.4 , 8.1 Q1, Q3 6.02 , 6.95 6.40 , 7.01 6.12 , 6.98 STANDARD DEVIATION 0.743 0.506 0.697 HCV RNA DISTRIBUTION (IU/ML) (%) < 400,000 34 ( 10.9) 5 ( 4.9) 39 ( 9.4) >= 400,000 278 ( 89.1) 98 ( 95.1) 376 ( 90.6) < 600,000 57 ( 18.3) 8 ( 7.8) 65 ( 15.7) >= 600,000 255 ( 81.7) 95 ( 92.2) 350 ( 84.3) < 800,000 68 ( 21.8) 10 ( 9.7) 78 ( 18.8) >= 800,000 244 ( 78.2) 93 ( 90.3) 337 ( 81.2) HCV GENOTYPE SUBTYPE (%) 1A 229 ( 73.4) 75 ( 72.8) 304 ( 73.3) 1B 83 ( 26.6) 28 ( 27.2) 111 ( 26.7) PRIOR TREATMENT STATUS (%) NAIVE 312 (100.0) 0 312 ( 75.2) EXPERIENCED 0 103 (100.0) 103 ( 24.8) INTERFERON-BASED ANTI-HCV TREATMENT 0 93 ( 90.3) 93 ( 22.4) HCV RNA EVER UNDETECTABLE ON TREATMENT 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.2) HCV RNA NEVER UNDETECTABLE ON TREATMENT 0 6 ( 5.8) 6 ( 1.4) INDETERMINATE 0 3 ( 2.9) 3 ( 0.7) PRIOR TREATMENT STATUS (%) INTERFERON-INTOLERANT 0 7 ( 6.8) 7 ( 1.7) NULL RESPONDER 0 25 ( 24.3) 25 ( 6.0) PARTIAL RESPONDER 0 12 ( 11.7) 12 ( 2.9) RELAPSER 0 39 ( 37.9) 39 ( 9.4) OTHER ANTI-HCV TREATMENT 0 10 ( 9.7) 10 ( 2.4) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 19FEB2015 10:47

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------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total N=312 N=103 N=415 ------------------------------------------------------------------------------------------------- CIRRHOSIS STATUS (%) NO 311 ( 99.7) 103 (100.0) 414 ( 99.8) UNKNOWN 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) FIBROSIS STAGE (%) F0 150 ( 48.1) 37 ( 35.9) 187 ( 45.1) F1 73 ( 23.4) 26 ( 25.2) 99 ( 23.9) F2 31 ( 9.9) 12 ( 11.7) 43 ( 10.4) F3 41 ( 13.1) 20 ( 19.4) 61 ( 14.7) F4 17 ( 5.4) 8 ( 7.8) 25 ( 6.0) IL28B_RS1297860 GENOTYPE (%) CC 90 ( 28.8) 16 ( 15.5) 106 ( 25.5) CT 174 ( 55.8) 73 ( 70.9) 247 ( 59.5) TT 47 ( 15.1) 14 ( 13.6) 61 ( 14.7) NOT REPORTED 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) Baseline NS5A-28 resistance GT-1a YES 17 ( 5.4) 9 ( 8.7) 26 ( 6.3) NO 210 ( 67.3) 66 ( 64.1) 276 ( 66.5) NOT REPORTED 2 ( 0.6) 0 2 ( 0.5) Baseline NS5A-28 resistance GT-1b YES 2 ( 0.6) 1 ( 1.0) 3 ( 0.7) NO 80 ( 25.6) 27 ( 26.2) 107 ( 25.8) NOT REPORTED 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 19FEB2015 10:47

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------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total N=312 N=103 N=415 ------------------------------------------------------------------------------------------------- Baseline NS5A-30 resistance GT-1a YES 5 ( 1.6) 1 ( 1.0) 6 ( 1.4) NO 222 ( 71.2) 74 ( 71.8) 296 ( 71.3) NOT REPORTED 2 ( 0.6) 0 2 ( 0.5) Baseline NS5A-30 resistance GT-1b YES 3 ( 1.0) 1 ( 1.0) 4 ( 1.0) NO 79 ( 25.3) 27 ( 26.2) 106 ( 25.5) NOT REPORTED 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) Baseline NS5A-31 resistance GT-1a YES 2 ( 0.6) 2 ( 1.9) 4 ( 1.0) NO 225 ( 72.1) 73 ( 70.9) 298 ( 71.8) NOT REPORTED 2 ( 0.6) 0 2 ( 0.5) Baseline NS5A-31 resistance GT-1b YES 4 ( 1.3) 1 ( 1.0) 5 ( 1.2) NO 78 ( 25.0) 27 ( 26.2) 105 ( 25.3) NOT REPORTED 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) Baseline NS5A-93 resistance GT-1a YES 2 ( 0.6) 0 2 ( 0.5) NO 225 ( 72.1) 75 ( 72.8) 300 ( 72.3) Baseline NS5A-93 resistance GT-1a NOT REPORTED 2 ( 0.6) 0 2 ( 0.5) Baseline NS5A-93 resistance GT-1b YES 6 ( 1.9) 3 ( 2.9) 9 ( 2.2) NO 76 ( 24.4) 25 ( 24.3) 101 ( 24.3) NOT REPORTED 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.2) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 19FEB2015 10:47

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APPENDIX 25 ベースラインの疾患特性（AI443113 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA (LOG10 IU/ML) N 57 55 45 45 202 MEAN 6.48 6.36 6.75 6.65 6.55 MEDIAN 6.54 6.56 6.83 6.83 6.70 MIN, MAX 4.9 , 7.7 3.5 , 7.4 5.7 , 7.4 4.7 , 7.3 3.5 , 7.7 Q1, Q3 6.10 , 6.91 5.87 , 6.89 6.61 , 7.01 6.44 , 6.97 6.31 , 6.95 STANDARD DEVIATION 0.618 0.841 0.361 0.485 0.632 HCV RNA DISTRIBUTION (IU/ML) (%) < 400,000 7 ( 12.3) 7 ( 12.7) 0 1 ( 2.2) 15 ( 7.4) >= 400,000 50 ( 87.7) 48 ( 87.3) 45 (100.0) 44 ( 97.8) 187 ( 92.6) < 600,000 8 ( 14.0) 11 ( 20.0) 2 ( 4.4) 3 ( 6.7) 24 ( 11.9) >= 600,000 49 ( 86.0) 44 ( 80.0) 43 ( 95.6) 42 ( 93.3) 178 ( 88.1) < 800,000 10 ( 17.5) 14 ( 25.5) 2 ( 4.4) 4 ( 8.9) 30 ( 14.9) >= 800,000 47 ( 82.5) 41 ( 74.5) 43 ( 95.6) 41 ( 91.1) 172 ( 85.1) RANDOMIZATION STRATA (%) GENOTYPE 1A IN NAIVE 42 ( 73.7) 41 ( 74.5) 0 0 83 ( 41.1) GENOTYPE 1B IN NAIVE 15 ( 26.3) 14 ( 25.5) 0 0 29 ( 14.4) GENOTYPE 1A IN EXPERIENCED 0 0 36 ( 80.0) 36 ( 80.0) 72 ( 35.6) GENOTYPE 1B IN EXPERIENCED 0 0 9 ( 20.0) 9 ( 20.0) 18 ( 8.9) HCV GENOTYPE SUBTYPE (%) 1A 40 ( 70.2) 39 ( 70.9) 35 ( 77.8) 35 ( 77.8) 149 ( 73.8) 1B 17 ( 29.8) 15 ( 27.3) 10 ( 22.2) 10 ( 22.2) 52 ( 25.7) 6 C-L 0 1 ( 1.8) 0 0 1 ( 0.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 19FEB2015 12:24

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ PRIOR TREATMENT STATUS (%) NAIVE 57 (100.0) 55 (100.0) 0 0 112 ( 55.4) EXPERIENCED 0 0 45 (100.0) 45 (100.0) 90 ( 44.6) INTERFERON-BASED ANTI-HCV TREATMENT 0 0 44 ( 97.8) 41 ( 91.1) 85 ( 42.1) BREAKTHROUGH 0 0 2 ( 4.4) 0 2 ( 1.0) HCV RNA NEVER UNDETECTABLE ON 0 0 1 ( 2.2) 1 ( 2.2) 2 ( 1.0) TREATMENT INDETERMINATE 0 0 2 ( 4.4) 4 ( 8.9) 6 ( 3.0) INTERFERON-INTOLERANT 0 0 6 ( 13.3) 10 ( 22.2) 16 ( 7.9) NULL RESPONDER 0 0 19 ( 42.2) 16 ( 35.6) 35 ( 17.3) PARTIAL RESPONDER 0 0 6 ( 13.3) 2 ( 4.4) 8 ( 4.0) RELAPSER 0 0 8 ( 17.8) 8 ( 17.8) 16 ( 7.9) OTHER ANTI-HCV TREATMENT 0 0 1 ( 2.2) 4 ( 8.9) 5 ( 2.5) CIRRHOSIS STATUS (%) YES 56 ( 98.2) 55 (100.0) 45 (100.0) 44 ( 97.8) 200 ( 99.0) UNKNOWN 1 ( 1.8) 0 0 1 ( 2.2) 2 ( 1.0) FIBROSIS STAGE (%) F0 1 ( 1.8) 3 ( 5.5) 1 ( 2.2) 0 5 ( 2.5) F1 7 ( 12.3) 4 ( 7.3) 4 ( 8.9) 7 ( 15.6) 22 ( 10.9) F2 4 ( 7.0) 4 ( 7.3) 4 ( 8.9) 5 ( 11.1) 17 ( 8.4) F3 19 ( 33.3) 15 ( 27.3) 13 ( 28.9) 13 ( 28.9) 60 ( 29.7) F4 25 ( 43.9) 25 ( 45.5) 22 ( 48.9) 20 ( 44.4) 92 ( 45.5) NOT REPORTED 1 ( 1.8) 4 ( 7.3) 1 ( 2.2) 0 6 ( 3.0) IL28B_RS1297860 GENOTYPE (%) CC 13 ( 22.8) 18 ( 32.7) 15 ( 33.3) 9 ( 20.0) 55 ( 27.2) CT 30 ( 52.6) 35 ( 63.6) 20 ( 44.4) 27 ( 60.0) 112 ( 55.4) TT 13 ( 22.8) 2 ( 3.6) 10 ( 22.2) 9 ( 20.0) 34 ( 16.8) NOT REPORTED 1 ( 1.8) 0 0 0 1 ( 0.5) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 19FEB2015 12:24

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ----------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ BASELINE NS5A-28 RESISTANCE GT-1A YES 3 ( 5.3) 3 ( 5.5) 2 ( 4.4) 2 ( 4.4) 10 ( 5.0) NO 37 ( 64.9) 36 ( 65.5) 33 ( 73.3) 33 ( 73.3) 139 ( 68.8) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-28 RESISTANCE GT-1B YES 0 0 0 0 0 NO 17 ( 29.8) 15 ( 27.3) 10 ( 22.2) 10 ( 22.2) 52 ( 25.7) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-30 RESISTANCE GT-1A YES 1 ( 1.8) 0 2 ( 4.4) 0 3 ( 1.5) NO 39 ( 68.4) 39 ( 70.9) 33 ( 73.3) 35 ( 77.8) 146 ( 72.3) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-30 RESISTANCE GT-1B YES 4 ( 7.0) 1 ( 1.8) 0 1 ( 2.2) 6 ( 3.0) NO 13 ( 22.8) 14 ( 25.5) 10 ( 22.2) 9 ( 20.0) 46 ( 22.8) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-31 RESISTANCE GT-1A YES 2 ( 3.5) 0 0 0 2 ( 1.0) NO 38 ( 66.7) 39 ( 70.9) 35 ( 77.8) 35 ( 77.8) 147 ( 72.8) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-31 RESISTANCE GT-1B YES 3 ( 5.3) 1 ( 1.8) 0 1 ( 2.2) 5 ( 2.5) NO 14 ( 24.6) 14 ( 25.5) 10 ( 22.2) 9 ( 20.0) 47 ( 23.3) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-93 RESISTANCE GT-1A YES 0 1 ( 1.8) 1 ( 2.2) 0 2 ( 1.0) NO 40 ( 70.2) 38 ( 69.1) 34 ( 75.6) 35 ( 77.8) 147 ( 72.8) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 BASELINE NS5A-93 RESISTANCE GT-1B YES 3 ( 5.3) 1 ( 1.8) 0 1 ( 2.2) 5 ( 2.5) NO 14 ( 24.6) 14 ( 25.5) 10 ( 22.2) 9 ( 20.0) 47 ( 23.3) NOT REPORTED 0 0 0 0 0 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fibrosis stage is derived from baseline fibrotest scores: F0: 0 - 0.27; F1: > 0.27 - 0.48; F2: > 0.48 - 0.58; F3: > 0.58 - 0.74; F4: > 0.74 - 1.00. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-dm-hcvbl-v01.sas 19FEB2015 12:24

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APPENDIX 26 ウイルス学的効果の要約（AI443102 試験、治験薬投与例） ----------------------------------------------------------------------------------------------- Experienced Naive DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Number of Subjects (%) N=312 N=103 N=415 ----------------------------------------------------------------------------------------------- RESPONDER (SVR12) 288/312 (92.3) 92/103 (89.3) 380/415 (91.6) NON-RESPONDER (NON-SVR12) 24/312 (7.7) 11/103 (10.7) 35/415 (8.4) NON-RESPONDER WITH HCV RNA < LLOQ TND 15/312 (4.8) 7/103 (6.8) 22/415 (5.3) AT EOT RELAPSER 15/301 (5.0) 6/ 98 (6.1) 21/399 (5.3) OTHER NON-RESPONDER [1] 0 1/ 98 (1.0) 1/399 (0.3) ON-TREATMENT FAILURE 9/312 (2.9) 4/103 (3.9) 13/415 (3.1) VIROLOGIC BREAKTHROUGH 6/312 (1.9) 2/103 (1.9) 8/415 (1.9) OTHER ON-TREATMENT FAILURE [2] 3/312 (1.0) 2/103 (1.9) 5/415 (1.2) NO HCV RNA ON TREATMENT 0 0 0 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Relapser and Other Non-Responder rates were computed among all subjects with HCV RNA < LLOQ TND at EOT. [1] Other non-responders include subjects whose HCV RNA < LLOQ TND at EOT but who are missing post-treatment week 12 and subsequent time points HCV RNA. [2] Other on-treatment failures include non-responders with missing or detectable HCV RNA at EOT. HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-svroutcm-v01.sas 01APR2015 10:58

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APPENDIX 27 ウイルス学的効果の要約（AI443113 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ----------------------------------- DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Number of Subjects (%) N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ RESPONDER (SVR12) 53/ 57 (93.0) 55/ 55 (100.0) 39/ 45 (86.7) 42/ 45 (93.3) 189/202 (93.6) NON-RESPONDER (NON-SVR12) 4/ 57 (7.0) 0/ 55 6/ 45 (13.3) 3/ 45 (6.7) 13/202 (6.4) NON-RESPONDER WITH HCV RNA < LLOQ TND 4/ 57 (7.0) 0/ 55 5/ 45 (11.1) 1/ 45 (2.2) 10/202 (5.0) AT EOT RELAPSER 4/ 57 (7.0) 0/ 54 5/ 44 (11.4) 1/ 41 (2.4) 10/196 (5.1) OTHER NON-RESPONDER [1] 0/ 57 0/ 54 0/ 44 0/ 41 0/196 ON-TREATMENT FAILURE 0/ 57 0/ 55 1/ 45 (2.2) 2/ 45 (4.4) 3/202 (1.5) VIROLOGIC BREAKTHROUGH 0/ 57 0/ 55 1/ 45 (2.2) 1/ 45 (2.2) 2/202 (1.0) OTHER ON-TREATMENT FAILURE [2] 0/ 57 0/ 55 0/ 45 1/ 45 (2.2) 1/202 (0.5) NO HCV RNA ON TREATMENT 0/ 57 0/ 55 0/ 45 0/ 45 0/202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Relapser and Other Non-Responder rates were computed among all subjects with HCV RNA < LLOQ TND at EOT. [1] Other non-responders include subjects whose HCV RNA < LLOQ TND at EOT but who are missing post-treatment week 12 and subsequent time points HCV RNA. [2] Other on-treatment failures include non-responders with missing or detectable HCV RNA at EOT. HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-svroutcm-v01.sas 19FEB2015 12:32

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APPENDIX 28 部分集団別の SVR12 達成割合（AI443117 試験、ジェノタイプ 1、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ GENDER MALE RESPONDERS/TREATED (%) 44/45 (97.8) 22/23 (95.7) 66/68 (97.1) 95% CI (88.2, 99.9)* (78.1, 99.9)* (89.8, 99.6)* FEMALE RESPONDERS/TREATED (%) 102/107 (95.3) 40/42 (95.2) 142/149 (95.3) 95% CI (89.4, 98.5)* (83.8, 99.4)* (90.6, 98.1)* AGE (YEARS) < 65 RESPONDERS/TREATED (%) 77/81 (95.1) 34/36 (94.4) 111/117 (94.9) 95% CI (87.8, 98.6)* (87.0, 100.0) (90.9, 98.9) >=65 RESPONDERS/TREATED (%) 69/71 (97.2) 28/29 (96.6) 97/100 (97.0) 95% CI (90.2, 99.7)* (82.2, 99.9)* (91.5, 99.4)* WEIGHT (KB) <50 KG RESPONDERS/TREATED (%) 41/43 (95.3) 15/15 (100.0) 56/58 (96.6) 95% CI (84.2, 99.4)* (78.2, 100.0)* (88.1, 99.6)* 50 - < 60 KG RESPONDERS/TREATED (%) 52/56 (92.9) 27/29 (93.1) 79/85 (92.9) 95% CI (86.1, 99.6) (77.2, 99.2)* (87.5, 98.4) 60 - < 70 KG RESPONDERS/TREATED (%) 33/33 (100.0) 12/13 (92.3) 45/46 (97.8) 95% CI (89.4, 100.0)* (64.0, 99.8)* (88.5, 99.9)* >= 70 KG RESPONDERS/TREATED (%) 20/20 (100.0) 8/8 (100.0) 28/28 (100.0) 95% CI (83.2, 100.0)* (63.1, 100.0)* (87.7, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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------------------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA CATEGORIZATION < 400,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 10/10 (100.0) 2/2 (100.0) 12/12 (100.0) 95% CI (69.2, 100.0)* (15.8, 100.0)* (73.5, 100.0)* >= 400,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 136/142 (95.8) 60/63 (95.2) 196/205 (95.6) 95% CI (91.0, 98.4)* (86.7, 99.0)* (91.8, 98.0)* < 600,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 12/12 (100.0) 3/3 (100.0) 15/15 (100.0) 95% CI (73.5, 100.0)* (29.2, 100.0)* (78.2, 100.0)* >= 600,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 134/140 (95.7) 59/62 (95.2) 193/202 (95.5) 95% CI (90.9, 98.4)* (86.5, 99.0)* (91.7, 97.9)* < 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 18/18 (100.0) 5/6 (83.3) 23/24 (95.8) 95% CI (81.5, 100.0)* (35.9, 99.6)* (78.9, 99.9)* >= 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 128/134 (95.5) 57/59 (96.6) 185/193 (95.9) 95% CI (90.5, 98.3)* (88.3, 99.6)* (92.0, 98.2)* < 1,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 26/26 (100.0) 8/9 (88.9) 34/35 (97.1) 95% CI (86.8, 100.0)* (51.8, 99.7)* (85.1, 99.9)* >= 1,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 120/126 (95.2) 54/56 (96.4) 174/182 (95.6) 95% CI (89.9, 98.2)* (87.7, 99.6)* (91.5, 98.1)* < 10,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 107/109 (98.2) 50/51 (98.0) 157/160 (98.1) 95% CI (93.5, 99.8)* (89.6, 100.0)* (94.6, 99.6)* >= 10,000,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 39/43 (90.7) 12/14 (85.7) 51/57 (89.5) 95% CI (82.0, 99.4) (57.2, 98.2)* (81.5, 97.4) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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------------------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ CIRRHOSIS STATUS YES RESPONDERS/TREATED (%) 25/26 (96.2) 19/20 (95.0) 44/46 (95.7) 95% CI (80.4, 99.9)* (75.1, 99.9)* (85.2, 99.5)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 121/126 (96.0) 43/45 (95.6) 164/171 (95.9) 95% CI (91.0, 98.7)* (84.9, 99.5)* (91.7, 98.3)* FIBROSIS STAGE F0 RESPONDERS/TREATED (%) 46/48 (95.8) 8/9 (88.9) 54/57 (94.7) 95% CI (85.7, 99.5)* (51.8, 99.7)* (88.9, 100.0) F1 RESPONDERS/TREATED (%) 27/29 (93.1) 17/18 (94.4) 44/47 (93.6) 95% CI (77.2, 99.2)* (72.7, 99.9)* (86.6, 100.0) F2 RESPONDERS/TREATED (%) 24/24 (100.0) 5/5 (100.0) 29/29 (100.0) 95% CI (85.8, 100.0)* (47.8, 100.0)* (88.1, 100.0)* F3 RESPONDERS/TREATED (%) 25/26 (96.2) 15/16 (93.8) 40/42 (95.2) 95% CI (80.4, 99.9)* (69.8, 99.8)* (83.8, 99.4)* F4 RESPONDERS/TREATED (%) 24/25 (96.0) 17/17 (100.0) 41/42 (97.6) 95% CI (79.6, 99.9)* (80.5, 100.0)* (87.4, 99.9)* BASELINE BMI (KG/M2) < 20 RESPONDERS/TREATED (%) 30/32 (93.8) 8/8 (100.0) 38/40 (95.0) 95% CI (85.4, 100.0) (63.1, 100.0)* (88.2, 100.0) 20 -< 25 RESPONDERS/TREATED (%) 82/86 (95.3) 40/43 (93.0) 122/129 (94.6) 95% CI (88.5, 98.7)* (85.4, 100.0) (90.7, 98.5) 25 -< 30 RESPONDERS/TREATED (%) 29/29 (100.0) 12/12 (100.0) 41/41 (100.0) 95% CI (88.1, 100.0)* (73.5, 100.0)* (91.4, 100.0)* >= 30 RESPONDERS/TREATED (%) 5/5 (100.0) 2/2 (100.0) 7/7 (100.0) 95% CI (47.8, 100.0)* (15.8, 100.0)* (59.0, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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------------------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ SNP AT RS12979860 OF IL28B CC RESPONDERS/TREATED (%) 92/97 (94.8) 31/32 (96.9) 123/129 (95.3) 95% CI (90.4, 99.2) (83.8, 99.9)* (90.2, 98.3)* NON-CC RESPONDERS/TREATED (%) 53/53 (100.0) 31/33 (93.9) 84/86 (97.7) 95% CI (93.3, 100.0)* (85.8, 100.0) (91.9, 99.7)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* SNP AT RS8099917 OF IL28B TT RESPONDERS/TREATED (%) 93/98 (94.9) 31/32 (96.9) 124/130 (95.4) 95% CI (90.5, 99.3) (83.8, 99.9)* (90.2, 98.3)* NON-TT RESPONDERS/TREATED (%) 52/52 (100.0) 31/33 (93.9) 83/85 (97.6) 95% CI (93.2, 100.0)* (85.8, 100.0) (91.8, 99.7)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* GENOTYPE SUBTYPE GT-1A RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 0/1 (0.0) 3/4 (75.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (0.0, 97.5)* (19.4, 99.4)* GT-1B RESPONDERS/TREATED (%) 143/149 (96.0) 62/64 (96.9) 205/213 (96.2) 95% CI (91.4, 98.5)* (89.2, 99.6)* (92.7, 98.4)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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------------------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ RESPONSE ON PRIOR THERAPY NULL RESPONDER RESPONDERS/TREATED (%) 5/5 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (47.8, 100.0)* (47.8, 100.0)* PARTIAL RESPONDER RESPONDERS/TREATED (%) 16/18 (88.9) 16/18 (88.9) 95% CI (65.3, 98.6)* (65.3, 98.6)* RELAPSER RESPONDERS/TREATED (%) 21/21 (100.0) 21/21 (100.0) 95% CI (83.9, 100.0)* (83.9, 100.0)* INTERFERON-INTOLERANT RESPONDERS/TREATED (%) 20/21 (95.2) 20/21 (95.2) 95% CI (76.2, 99.9)* (76.2, 99.9)* BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 2/2 (100.0) 0/1 (0.0) 2/3 (66.7) 95% CI (15.8, 100.0)* (0.0, 97.5)* (9.4, 99.2)* BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 9/10 (90.0) 3/4 (75.0) 12/14 (85.7) 95% CI (55.5, 99.7)* (19.4, 99.4)* (57.2, 98.2)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 134/139 (96.4) 59/60 (98.3) 193/199 (97.0) 95% CI (91.8, 98.8)* (91.1, 100.0)* (93.6, 98.9)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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------------------------------------------------------------------------------------------------------ IFN EXPERIENCED NAIVE AND IFN NAIVE GT-1A,1B GT-1A,1B EXPERIENCED GT-1A,1B Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Subgroup N=152 N=65 N=217 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1A NO RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 0/1 (0.0) 3/4 (75.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (0.0, 97.5)* (19.4, 99.4)* BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 15/16 (93.8) 3/4 (75.0) 18/20 (90.0) 95% CI (69.8, 99.8)* (19.4, 99.4)* (68.3, 98.8)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 128/133 (96.2) 59/60 (98.3) 187/193 (96.9) 95% CI (91.4, 98.8)* (91.1, 100.0)* (93.4, 98.9)* BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1A NO RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 0/1 (0.0) 3/4 (75.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (0.0, 97.5)* (19.4, 99.4)* BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 1/1 (100.0) 4/4 (100.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (2.5, 100.0)* (39.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 140/146 (95.9) 61/63 (96.8) 201/209 (96.2) 95% CI (91.3, 98.5)* (89.0, 99.6)* (92.6, 98.3)* BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1A NO RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 0/1 (0.0) 3/4 (75.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (0.0, 97.5)* (19.4, 99.4)* BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 21/24 (87.5) 11/11 (100.0) 32/35 (91.4) 95% CI (67.6, 97.3)* (71.5, 100.0)* (82.2, 100.0) NO RESPONDERS/TREATED (%) 122/125 (97.6) 51/53 (96.2) 173/178 (97.2) 95% CI (93.1, 99.5)* (87.0, 99.5)* (93.6, 99.1)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. Key endpoint SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443117¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 10JUN2015 8:38

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APPENDIX 29 部分集団別の SVR12 達成割合（AI443102 試験、治験薬投与例） -------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- GENDER MALE RESPONDERS/TREATED (%) 164/175 (93.7) 54/64 (84.4) 218/239 (91.2) 95% CI (90.1, 97.3) (75.5, 93.3) (87.6, 94.8) FEMALE RESPONDERS/TREATED (%) 124/137 (90.5) 38/39 (97.4) 162/176 (92.0) 95% CI (85.6, 95.4) (86.5, 99.9)* (88.0, 96.0) AGE (YEARS) < 65 RESPONDERS/TREATED (%) 272/293 (92.8) 86/97 (88.7) 358/390 (91.8) 95% CI (89.9, 95.8) (82.3, 95.0) (89.1, 94.5) >=65 RESPONDERS/TREATED (%) 16/19 (84.2) 6/6 (100.0) 22/25 (88.0) 95% CI (60.4, 96.6)* (54.1, 100.0)* (68.8, 97.5)* RACE WHITE RESPONDERS/TREATED (%) 249/270 (92.2) 81/91 (89.0) 330/361 (91.4) 95% CI (89.0, 95.4) (82.6, 95.4) (88.5, 94.3) BLACK RESPONDERS/TREATED (%) 32/34 (94.1) 6/7 (85.7) 38/41 (92.7) 95% CI (86.2, 100.0) (42.1, 99.6)* (84.7, 100.0) ASIAN RESPONDERS/TREATED (%) 5/6 (83.3) 2/2 (100.0) 7/8 (87.5) 95% CI (35.9, 99.6)* (15.8, 100.0)* (47.3, 99.7)* OTHER RESPONDERS/TREATED (%) 2/2 (100.0) 3/3 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (15.8, 100.0)* (29.2, 100.0)* (47.8, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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-------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- GEOGRAPHIC REGION AUSTRALIA RESPONDERS/TREATED (%) 38/42 (90.5) 16/18 (88.9) 54/60 (90.0) 95% CI (81.6, 99.4) (65.3, 98.6)* (82.4, 97.6) EUROPE RESPONDERS/TREATED (%) 29/32 (90.6) 8/8 (100.0) 37/40 (92.5) 95% CI (80.5, 100.0) (63.1, 100.0)* (84.3, 100.0) NORTH AMERICA RESPONDERS/TREATED (%) 221/238 (92.9) 68/77 (88.3) 289/315 (91.7) 95% CI (89.6, 96.1) (81.1, 95.5) (88.7, 94.8) ETHNICITY HISPANIC/LATINO RESPONDERS/TREATED (%) 14/15 (93.3) 8/9 (88.9) 22/24 (91.7) 95% CI (68.1, 99.8)* (51.8, 99.7)* (73.0, 99.0)* NOT HISPANIC/LATINO RESPONDERS/TREATED (%) 274/297 (92.3) 84/94 (89.4) 358/391 (91.6) 95% CI (89.2, 95.3) (83.1, 95.6) (88.8, 94.3) BASELINE HCV RNA < 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 65/68 (95.6) 10/10 (100.0) 75/78 (96.2) 95% CI (87.6, 99.1)* (69.2, 100.0)* (89.2, 99.2)* >= 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 223/244 (91.4) 82/93 (88.2) 305/337 (90.5) 95% CI (87.9, 94.9) (81.6, 94.7) (87.4, 93.6) BASELINE CIRRHOSIS STATUS NO RESPONDERS/TREATED (%) 287/311 (92.3) 92/103 (89.3) 379/414 (91.5) 95% CI (89.3, 95.2) (83.4, 95.3) (88.9, 94.2) UNKNOWN RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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-------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- FIBROSIS STAGE F0 RESPONDERS/TREATED (%) 136/150 (90.7) 35/37 (94.6) 171/187 (91.4) 95% CI (86.0, 95.3) (87.3, 100.0) (87.4, 95.5) F1 RESPONDERS/TREATED (%) 69/73 (94.5) 26/26 (100.0) 95/99 (96.0) 95% CI (89.3, 99.7) (86.8, 100.0)* (90.0, 98.9)* F2 RESPONDERS/TREATED (%) 31/31 (100.0) 8/12 (66.7) 39/43 (90.7) 95% CI (88.8, 100.0)* (34.9, 90.1)* (82.0, 99.4) F3 RESPONDERS/TREATED (%) 37/41 (90.2) 16/20 (80.0) 53/61 (86.9) 95% CI (81.2, 99.3) (56.3, 94.3)* (78.4, 95.4) F4 RESPONDERS/TREATED (%) 15/17 (88.2) 7/8 (87.5) 22/25 (88.0) 95% CI (63.6, 98.5)* (47.3, 99.7)* (68.8, 97.5)* BASELINE BMI (KG/M2) < 20 RESPONDERS/TREATED (%) 18/20 (90.0) 3/3 (100.0) 21/23 (91.3) 95% CI (68.3, 98.8)* (29.2, 100.0)* (72.0, 98.9)* 20 -< 25 RESPONDERS/TREATED (%) 86/94 (91.5) 32/34 (94.1) 118/128 (92.2) 95% CI (85.8, 97.1) (86.2, 100.0) (87.5, 96.8) 25 -< 30 RESPONDERS/TREATED (%) 121/132 (91.7) 38/43 (88.4) 159/175 (90.9) 95% CI (87.0, 96.4) (78.8, 98.0) (86.6, 95.1) >= 30 RESPONDERS/TREATED (%) 63/66 (95.5) 19/23 (82.6) 82/89 (92.1) 95% CI (87.3, 99.1)* (61.2, 95.0)* (86.5, 97.7) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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-------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- SNP AT RS12979860 OF IL28B CC RESPONDERS/TREATED (%) 85/90 (94.4) 15/16 (93.8) 100/106 (94.3) 95% CI (89.7, 99.2) (69.8, 99.8)* (89.9, 98.7) NON-CC RESPONDERS/TREATED (%) 202/221 (91.4) 77/87 (88.5) 279/308 (90.6) 95% CI (87.7, 95.1) (81.8, 95.2) (87.3, 93.8) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* GENOTYPE SUBTYPE GT-1A RESPONDERS/TREATED (%) 207/229 (90.4) 64/75 (85.3) 271/304 (89.1) 95% CI (86.6, 94.2) (77.3, 93.3) (85.6, 92.6) GT-1B RESPONDERS/TREATED (%) 81/83 (97.6) 28/28 (100.0) 109/111 (98.2) 95% CI (91.6, 99.7)* (87.7, 100.0)* (93.6, 99.8)* BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 13/17 (76.5) 8/9 (88.9) 21/26 (80.8) 95% CI (50.1, 93.2)* (51.8, 99.7)* (60.6, 93.4)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 193/210 (91.9) 56/66 (84.8) 249/276 (90.2) 95% CI (88.2, 95.6) (76.2, 93.5) (86.7, 93.7) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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-------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/1 (100.0) 2/3 (66.7) 95% CI (1.3, 98.7)* (2.5, 100.0)* (9.4, 99.2)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 79/80 (98.8) 27/27 (100.0) 106/107 (99.1) 95% CI (93.2, 100.0)* (87.2, 100.0)* (94.9, 100.0)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 0/5 (0.0) 1/1 (100.0) 1/6 (16.7) 95% CI (0.0, 52.2)* (2.5, 100.0)* (0.4, 64.1)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 206/222 (92.8) 63/74 (85.1) 269/296 (90.9) 95% CI (89.4, 96.2) (77.0, 93.2) (87.6, 94.2) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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-------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 1/1 (100.0) 4/4 (100.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (2.5, 100.0)* (39.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 77/79 (97.5) 27/27 (100.0) 104/106 (98.1) 95% CI (91.2, 99.7)* (87.2, 100.0)* (93.4, 99.8)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 2/2 (100.0) 2/2 (100.0) 4/4 (100.0) 95% CI (15.8, 100.0)* (15.8, 100.0)* (39.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 204/225 (90.7) 62/73 (84.9) 266/298 (89.3) 95% CI (86.9, 94.5) (76.7, 93.1) (85.7, 92.8) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/4 (75.0) 1/1 (100.0) 4/5 (80.0) 95% CI (19.4, 99.4)* (2.5, 100.0)* (28.4, 99.5)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 77/78 (98.7) 27/27 (100.0) 104/105 (99.0) 95% CI (93.1, 100.0)* (87.2, 100.0)* (94.8, 100.0)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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-------------------------------------------------------------------------------------------------- Naive Experienced Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325 Total Subgroup N=312 N=103 N=415 -------------------------------------------------------------------------------------------------- BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 205/225 (91.1) 64/75 (85.3) 269/300 (89.7) 95% CI (87.4, 94.8) (77.3, 93.3) (86.2, 93.1) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/2 (50.0) 1/2 (50.0) 95% CI (1.3, 98.7)* (1.3, 98.7)* BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 6/6 (100.0) 3/3 (100.0) 9/9 (100.0) 95% CI (54.1, 100.0)* (29.2, 100.0)* (66.4, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 74/76 (97.4) 25/25 (100.0) 99/101 (98.0) 95% CI (90.8, 99.7)* (86.3, 100.0)* (93.0, 99.8)* NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443102¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 01APR2015 10:58

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APPENDIX 30 部分集団別の SVR12 達成割合（AI443113 試験、治験薬投与例） ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Subgroup N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ OVERALL RESPONDERS/TREATED (%) 53/57 (93.0) 55/55 (100.0) 39/45 (86.7) 42/45 (93.3) 189/202 (93.6) 95% CI (86.4, 99.6) (93.5, 100.0)* (76.7, 96.6) (86.0, 100.0) (90.2, 96.9) GENDER MALE RESPONDERS/TREATED (%) 37/39 (94.9) 35/35 (100.0) 26/32 (81.3) 25/27 (92.6) 123/133 (92.5) 95% CI (87.9, 100.0) (90.0, 100.0)* (67.7, 94.8) (75.7, 99.1)* (88.0, 97.0) FEMALE RESPONDERS/TREATED (%) 16/18 (88.9) 20/20 (100.0) 13/13 (100.0) 17/18 (94.4) 66/69 (95.7) 95% CI (65.3, 98.6)* (83.2, 100.0)* (75.3, 100.0)* (72.7, 99.9)* (87.8, 99.1)* AGE (YEARS) < 65 RESPONDERS/TREATED (%) 39/43 (90.7) 46/46 (100.0) 36/42 (85.7) 31/34 (91.2) 152/165 (92.1) 95% CI (82.0, 99.4) (92.3, 100.0)* (75.1, 96.3) (81.6, 100.0) (88.0, 96.2) >=65 RESPONDERS/TREATED (%) 14/14 (100.0) 9/9 (100.0) 3/3 (100.0) 11/11 (100.0) 37/37 (100.0) 95% CI (76.8, 100.0)* (66.4, 100.0)* (29.2, 100.0)* (71.5, 100.0)* (90.5, 100.0)* RACE WHITE RESPONDERS/TREATED (%) 45/49 (91.8) 46/46 (100.0) 35/41 (85.4) 34/37 (91.9) 160/173 (92.5) 95% CI (84.2, 99.5) (92.3, 100.0)* (74.5, 96.2) (83.1, 100.0) (88.6, 96.4) BLACK RESPONDERS/TREATED (%) 6/6 (100.0) 6/6 (100.0) 2/2 (100.0) 6/6 (100.0) 20/20 (100.0) 95% CI (54.1, 100.0)* (54.1, 100.0)* (15.8, 100.0)* (54.1, 100.0)* (83.2, 100.0)* ASIAN RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 2/2 (100.0) 1/1 (100.0) 4/4 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (15.8, 100.0)* (2.5, 100.0)* (39.8, 100.0)* OTHER RESPONDERS/TREATED (%) 2/2 (100.0) 2/2 (100.0) 1/1 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (15.8, 100.0)* (15.8, 100.0)* (2.5, 100.0)* (47.8, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 19FEB2015 12:33

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Subgroup N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ GEOGRAPHIC REGION AUSTRALIA RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 9/9 (100.0) 5/5 (100.0) 9/9 (100.0) 26/26 (100.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (66.4, 100.0)* (47.8, 100.0)* (66.4, 100.0)* (86.8, 100.0)* EUROPE RESPONDERS/TREATED (%) 9/9 (100.0) 6/6 (100.0) 7/7 (100.0) 5/5 (100.0) 27/27 (100.0) 95% CI (66.4, 100.0)* (54.1, 100.0)* (59.0, 100.0)* (47.8, 100.0)* (87.2, 100.0)* NORTH AMERICA RESPONDERS/TREATED (%) 41/45 (91.1) 40/40 (100.0) 27/33 (81.8) 28/31 (90.3) 136/149 (91.3) 95% CI (82.8, 99.4) (91.2, 100.0)* (68.7, 95.0) (79.9, 100.0) (86.7, 95.8) ETHNICITY HISPANIC/LATINO RESPONDERS/TREATED (%) 7/8 (87.5) 3/3 (100.0) 2/3 (66.7) 3/3 (100.0) 15/17 (88.2) 95% CI (47.3, 99.7)* (29.2, 100.0)* (9.4, 99.2)* (29.2, 100.0)* (63.6, 98.5)* NOT HISPANIC/LATINO RESPONDERS/TREATED (%) 46/49 (93.9) 51/51 (100.0) 37/42 (88.1) 39/42 (92.9) 173/184 (94.0) 95% CI (87.2, 100.0) (93.0, 100.0)* (78.3, 97.9) (85.1, 100.0) (90.6, 97.4) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* BASELINE HCV RNA < 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 10/10 (100.0) 14/14 (100.0) 2/2 (100.0) 4/4 (100.0) 30/30 (100.0) 95% CI (69.2, 100.0)* (76.8, 100.0)* (15.8, 100.0)* (39.8, 100.0)* (88.4, 100.0)* >= 800,000 IU/mL RESPONDERS/TREATED (%) 43/47 (91.5) 41/41 (100.0) 37/43 (86.0) 38/41 (92.7) 159/172 (92.4) 95% CI (83.5, 99.5) (91.4, 100.0)* (75.7, 96.4) (84.7, 100.0) (88.5, 96.4) BASELINE CIRRHOSIS STATUS YES RESPONDERS/TREATED (%) 53/56 (94.6) 55/55 (100.0) 39/45 (86.7) 41/44 (93.2) 188/200 (94.0) 95% CI (88.7, 100.0) (93.5, 100.0)* (76.7, 96.6) (85.7, 100.0) (90.7, 97.3) UNKNOWN RESPONDERS/TREATED (%) 0/1 (0.0) 1/1 (100.0) 1/2 (50.0) 95% CI (0.0, 97.5)* (2.5, 100.0)* (1.3, 98.7)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 19FEB2015 12:33

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Subgroup N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ FIBROSIS STAGE F0 RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 3/3 (100.0) 1/1 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (29.2, 100.0)* (2.5, 100.0)* (47.8, 100.0)* F1 RESPONDERS/TREATED (%) 6/7 (85.7) 4/4 (100.0) 3/4 (75.0) 6/7 (85.7) 19/22 (86.4) 95% CI (42.1, 99.6)* (39.8, 100.0)* (19.4, 99.4)* (42.1, 99.6)* (65.1, 97.1)* F2 RESPONDERS/TREATED (%) 4/4 (100.0) 4/4 (100.0) 3/4 (75.0) 5/5 (100.0) 16/17 (94.1) 95% CI (39.8, 100.0)* (39.8, 100.0)* (19.4, 99.4)* (47.8, 100.0)* (71.3, 99.9)* F3 RESPONDERS/TREATED (%) 16/19 (84.2) 15/15 (100.0) 13/13 (100.0) 12/13 (92.3) 56/60 (93.3) 95% CI (60.4, 96.6)* (78.2, 100.0)* (75.3, 100.0)* (64.0, 99.8)* (87.0, 99.6) F4 RESPONDERS/TREATED (%) 25/25 (100.0) 25/25 (100.0) 18/22 (81.8) 19/20 (95.0) 87/92 (94.6) 95% CI (86.3, 100.0)* (86.3, 100.0)* (59.7, 94.8)* (75.1, 99.9)* (89.9, 99.2) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 4/4 (100.0) 1/1 (100.0) 6/6 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (39.8, 100.0)* (2.5, 100.0)* (54.1, 100.0)* BASELINE BMI (KG/M2) < 20 RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 2/2 (100.0) 0/1 (0.0) 0/1 (0.0) 3/5 (60.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (15.8, 100.0)* (0.0, 97.5)* (0.0, 97.5)* (14.7, 94.7)* 20 -< 25 RESPONDERS/TREATED (%) 15/15 (100.0) 17/17 (100.0) 10/10 (100.0) 9/10 (90.0) 51/52 (98.1) 95% CI (78.2, 100.0)* (80.5, 100.0)* (69.2, 100.0)* (55.5, 99.7)* (89.7, 100.0)* 25 -< 30 RESPONDERS/TREATED (%) 28/30 (93.3) 17/17 (100.0) 17/19 (89.5) 16/17 (94.1) 78/83 (94.0) 95% CI (84.4, 100.0) (80.5, 100.0)* (66.9, 98.7)* (71.3, 99.9)* (88.9, 99.1) >= 30 RESPONDERS/TREATED (%) 9/11 (81.8) 19/19 (100.0) 12/15 (80.0) 17/17 (100.0) 57/62 (91.9) 95% CI (48.2, 97.7)* (82.4, 100.0)* (51.9, 95.7)* (80.5, 100.0)* (85.2, 98.7) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 19FEB2015 12:33

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Subgroup N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SNP AT RS12979860 OF IL28B CC RESPONDERS/TREATED (%) 11/13 (84.6) 18/18 (100.0) 13/15 (86.7) 9/9 (100.0) 51/55 (92.7) 95% CI (54.6, 98.1)* (81.5, 100.0)* (59.5, 98.3)* (66.4, 100.0)* (85.9, 99.6) NON-CC RESPONDERS/TREATED (%) 41/43 (95.3) 37/37 (100.0) 26/30 (86.7) 33/36 (91.7) 137/146 (93.8) 95% CI (84.2, 99.4)* (90.5, 100.0)* (74.5, 98.8) (82.6, 100.0) (89.9, 97.7) NOT REPORTED RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* RANDOMIZATION STRATA HCV genotype 1a RESPONDERS/TREATED (%) 38/42 (90.5) 41/41 (100.0) 31/36 (86.1) 33/36 (91.7) 143/155 (92.3) 95% CI (81.6, 99.4) (91.4, 100.0)* (74.8, 97.4) (82.6, 100.0) (88.1, 96.5) HCV genotype 1b RESPONDERS/TREATED (%) 15/15 (100.0) 14/14 (100.0) 8/9 (88.9) 9/9 (100.0) 46/47 (97.9) 95% CI (78.2, 100.0)* (76.8, 100.0)* (51.8, 99.7)* (66.4, 100.0)* (88.7, 99.9)* GENOTYPE SUBTYPE GT-1A RESPONDERS/TREATED (%) 36/40 (90.0) 39/39 (100.0) 30/35 (85.7) 32/35 (91.4) 137/149 (91.9) 95% CI (80.7, 99.3) (91.0, 100.0)* (74.1, 97.3) (82.2, 100.0) (87.6, 96.3) GT-1B RESPONDERS/TREATED (%) 17/17 (100.0) 15/15 (100.0) 9/10 (90.0) 10/10 (100.0) 51/52 (98.1) 95% CI (80.5, 100.0)* (78.2, 100.0)* (55.5, 99.7)* (69.2, 100.0)* (89.7, 100.0)* OTHER RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 19FEB2015 12:33

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Subgroup N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 3/3 (100.0) 1/2 (50.0) 2/2 (100.0) 9/10 (90.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (29.2, 100.0)* (1.3, 98.7)* (15.8, 100.0)* (55.5, 99.7)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 33/37 (89.2) 36/36 (100.0) 29/33 (87.9) 30/33 (90.9) 128/139 (92.1) 95% CI (79.2, 99.2) (90.3, 100.0)* (76.7, 99.0) (81.1, 100.0) (87.6, 96.6) BASELINE NS5A-28 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 95% CI NO RESPONDERS/TREATED (%) 17/17 (100.0) 15/15 (100.0) 9/10 (90.0) 10/10 (100.0) 51/52 (98.1) 95% CI (80.5, 100.0)* (78.2, 100.0)* (55.5, 99.7)* (69.2, 100.0)* (89.7, 100.0)* BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 1/2 (50.0) 2/3 (66.7) 95% CI (2.5, 100.0)* (1.3, 98.7)* (9.4, 99.2)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 35/39 (89.7) 39/39 (100.0) 29/33 (87.9) 32/35 (91.4) 135/146 (92.5) 95% CI (80.2, 99.3) (91.0, 100.0)* (76.7, 99.0) (82.2, 100.0) (88.2, 96.7) BASELINE NS5A-30 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 4/4 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 6/6 (100.0) 95% CI (39.8, 100.0)* (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* (54.1, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 13/13 (100.0) 14/14 (100.0) 9/10 (90.0) 9/9 (100.0) 45/46 (97.8) 95% CI (75.3, 100.0)* (76.8, 100.0)* (55.5, 99.7)* (66.4, 100.0)* (88.5, 99.9)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 19FEB2015 12:33

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naive Experienced ------------------------------------- ------------------------------------- Category DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV DCV/ASV/325 DCV/ASV/325+RBV Total Subgroup N=57 N=55 N=45 N=45 N=202 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 2/2 (100.0) 2/2 (100.0) 95% CI (15.8, 100.0)* (15.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 34/38 (89.5) 39/39 (100.0) 30/35 (85.7) 32/35 (91.4) 135/147 (91.8) 95% CI (79.7, 99.2) (91.0, 100.0)* (74.1, 97.3) (82.2, 100.0) (87.4, 96.3) BASELINE NS5A-31 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* (47.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 14/14 (100.0) 14/14 (100.0) 9/10 (90.0) 9/9 (100.0) 46/47 (97.9) 95% CI (76.8, 100.0)* (76.8, 100.0)* (55.5, 99.7)* (66.4, 100.0)* (88.7, 99.9)* BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1A YES RESPONDERS/TREATED (%) 1/1 (100.0) 0/1 (0.0) 1/2 (50.0) 95% CI (2.5, 100.0)* (0.0, 97.5)* (1.3, 98.7)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 36/40 (90.0) 38/38 (100.0) 30/34 (88.2) 32/35 (91.4) 136/147 (92.5) 95% CI (80.7, 99.3) (90.7, 100.0)* (77.4, 99.1) (82.2, 100.0) (88.3, 96.8) BASELINE NS5A-93 RESISTANCE: GT-1B YES RESPONDERS/TREATED (%) 3/3 (100.0) 1/1 (100.0) 1/1 (100.0) 5/5 (100.0) 95% CI (29.2, 100.0)* (2.5, 100.0)* (2.5, 100.0)* (47.8, 100.0)* NO RESPONDERS/TREATED (%) 14/14 (100.0) 14/14 (100.0) 9/10 (90.0) 9/9 (100.0) 46/47 (97.9) 95% CI (76.8, 100.0)* (76.8, 100.0)* (55.5, 99.7)* (66.4, 100.0)* (88.7, 99.9)* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ HCV RNA measurements are excluded after the start of non-study anti-HCV medication on treatment or during follow-up. SVR12 is based on Next Value Carried Backwards approach. *Exact binomial Confidence Interval. Program Source: s:¥rho¥bms¥hcv_daa¥studies¥ai443113¥tables¥rt-vl-endptsub-v01.sas 19FEB2015 12:33

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table of contents...1.2.3 dcv/asv/bcv fdc..... 13 1.3 臨床試験の概要..... 14 1.4 経口 1.4.1...

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