t.c. ercİyes ünİversİtesİ eczacilik fakültesİ · pdf fileönerisi ve tez...
TRANSCRIPT
1
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER
Danışman
Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ
Hazırlayan
Erdem KOÇAK
Bitirme Tezi
MAYIS–2012
KAYSERİ
2
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER
Danışman
Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ
Hazırlayan
Erdem KOÇAK
Bitirme Tezi
MAYIS–2012
KAYSERİ
i
TEŞEKKÜR
Yüksek Lisans tezimi planlayıp yöneten, bilgi ve tecrübesi ile çalışmalarıma destek olan
ve yol gösteren; karşılaştığım her türlü sorunların çözülmesinde yardımcı olan; değerli
hocam
Yrd. Doç. Dr. Yeşim Aktaş ’a
Ve hayatımda her zaman yanımda olan, doğruyu bulmam için tecrübelerini
paylaşarak destek olan Anneme ve Babama,
Değerli dostum
Ergül Karakuzu’ya;
Çalışmalarım sırasında hiçbir zaman desteğini eksik etmeyen sevgili
Eşime,
Sonsuz Teşekkürlerimi Sunarım.
ii
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Erdem KOÇAK
iii
YÖNERGEYE UYGUNLUK
“Ağızda dağılan tabletler” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez
Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Teknoloji
Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir
Tezi Hazırlayan Danışman
Erdem KOÇAK Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ
Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Başkanı
Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ
ONAY:
Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ………………… tarih ve
…………………….. sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…../…../…….
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iv
AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER
Erdem KOÇAK
Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Mayıs 2012
Danışman: Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ
ÖZET Ağız yolu ile ilaç uygulanması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde
ilaç uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki
katı dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri
tutarlar.
Ağızda dağılan tabletler ağızda tükrük ile karşılaştıklarında hızla dağılan ve ilacı salan
tabletlerdir. Bu tabletlerin hızlı bir şekilde dağılmaları diğer farmasötik formlara
nazaran daha hızlı etki eldesi ile sonuçlanır.
Ağızda dağılan tabletler ilaç alımınına direnç gösterebilen pediyatrik hastalarda yutma
zorluğu olan hastalarda ve ilacı almak istemeyen hastalarda su yokluğunda bile
farmasötik bakımın devam etmesi açısından çok önemlidirler.
Ağızda dağılan/çözünen tabletler dondurarak kurutma, doğrudan basım, granülasyon
yöntemleri ve kristal lif gibi yöntemlerle hazırlanmaktadırlar. Ağızda dağılan tablet
üretiminde patentli birçok üretim yöntemi bulunmakta olup bu yöntemler etkin
maddenin özelliğine göre ve etkin madde miktarına göre seçilmektedir ve temelde
amaçları aynıdır bunlar:
Tablet matriksindeki poröz yapıyı artırmak
Uygun dağıtma ajanlarını bulmak ve bir araya getirmek
Suda çok iyi çözünen eksipiyanları kullanmak ve birleştirmek
Ağızda dağılan tabletler kabul edilebilir bir tada sahip olmalıdırlar, hasta uyuncu
açısından ağızda dağılan tabletlerde tat maskeleme anahtar rol oynar.
Ağızda dağılan tabletlere yapılan kontroller klasik tabletlere yapılan kontrollere
benzemektedir, ancak kullanılan yöntemler ve apereyler ağızda dağılan tabletlere uygun
bir hale getirilerek testler yapılır.
Bilim adamları, aynı zamanda peptid ve protein yapılı ilaç taşıyıcı sistemlerin
formülasyonunda büyük potansiyele sahip olduğu için ağızda tabletlere ilgi
göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Ağızda Dağılan Tabletler, Alzheimer İlaçları, Tat Maskeleme
v
ORALLY DISINTEGRATING TABLETS
Erdem KOÇAK
Department of Pharmaceutical Technology
Graduation Thesis, May 2012
Supervisor: Assist. Prof. Dr. Yeşim AKTAŞ
ABSTRACT Oral drug administration is the most convenient and easiest way when repeated or
routine dosing is required. Tablet-shaped oral solid dosage forms, are the largest and
most important class among pharmaceutical formulations.
Orodispersible tablets are rapid dispersing and drug releasing systems when they come
in contact with the saliva in the mouth. The rapid dispersion of these tablets, result in
more rapid effect than other pharmaceutical forms.
Orodispersible tablets are very important to keep pharmaceutical care even in the
absence of water, for pediatric patients which show resistance to drug intake and
patients who have difficulty swallowing and patients who don’t want to take the drug.
Orodispersible tablets prepared by such methods like freze drying, direct compression,
granulation and crystal fiber. There are a lot of patented production method for
orodispersible tablets. These methods are selected according to the characteristics and
quantity of active substance, and basically their goals are the same.
These are:
To increase the porous structure of tablet matrix
To find and bring together suitable dispersing agents
To use and combine the excipients which are soluble in water.
Orodispersible tablets must have an acceptable flavor. Taste masking plays a key role
for patient compliance for orodispersible tablets.
The controls for orodispersible tablets are similar to the classical tablet controls, but the
methods and appliances are sometimes modified for orodispersible tablets.
Scientists pay attention to orodispersible tablets since they also have great potential for
the formulation of peptide and protein based drug delivery tablets.
Key Words: Orally Disintegrating Tablets, Alzheimer Drugs, Taste Masking
vi
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR................................................................................................................. i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK.............................................................................. ii
YÖNERGEYE UYGUNLUK .................................................................................... iii
ÖZET.......................................................................................................................... iv
ŞEKİLLLER VE RESİMLER LİSTESİ ................................................................... x
TABLOLAR LİSTESİ.............................................................................................. xii
KISALTMALAR .....................................................................................................xiii
1. GİRİŞ ve AMAÇ ..................................................................................................... 1
2.GENEL BİLGİLER ................................................................................................. 2
2.1. Ağızda Dağılan Çözünen İlaç Şekilleri................................................................... 2
2.1.1. Tat Tomurcukları ve Tükrüğün Yapısı ............................................................. 4
2.1.2. Ağızda Dağılan Tabletlerin Avantajları............................................................ 5
2.1.3 Ağızda Dağılan Çözünen Tabletlerin Dezavantajları......................................... 6
2.1.4. İdeal Bir Ağızda Dağılan Tablet Nasıl Olmalıdır?............................................ 6
2.1.5.Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Karşılaşılan Zorluklar ................... 7
2.1.5.1. Lezzet ....................................................................................................... 7
2.1.5.2. Mekanik Sertlik......................................................................................... 7
2.1.5.3. Higroskopik Özellikler .............................................................................. 7
2.1.5.4. İlaç Miktarı ile İlgili .................................................................................. 7
2.1.5.5. Suda Çözünürlük....................................................................................... 7
2.1.5.6. Tabletin Büyüklüğü................................................................................... 8
2.1.6 Formülasyonda Kullanılan Eksipiyanların Taşıması Gereken Özellikler ........... 8
2.1.7. Ağızda Dağılan Tablet Formunda Basılacak Etkin Maddenin Taşıması Gereken
Özellikler .................................................................................................................. 8
2.1.8 Ağızda Dağılan Tablet Formu İçin Uygun Olmayan Etkin Maddeler ................ 9
vii
2.2 Ağızda Dağılan Tabletlerin Üretim Teknolojileri .................................................... 9
2.2.1. Klasik Teknolojiler ........................................................................................ 10
2.2.2. Patentli Teknolojiler ...................................................................................... 10
2.2.1. Klasik Teknolojiler ........................................................................................ 11
2.2.1.1 Dondurarak Kurutma Yöntemi ................................................................. 11
2.2.1.2. Tablet Kalıplama (Molding) .................................................................... 12
2.2.1.3. Püskürterek Kurutma.............................................................................. 12
2.2.1.4. Kütle Ekstrüzyonu................................................................................... 12
2.2.1.5. Melt Granülasyonu.................................................................................. 13
2.2.1.6. Süblimasyon............................................................................................ 13
2.2.2. Patentli Teknolojiler ...................................................................................... 13
2.2.2.1. Zydis ® ................................................................................................... 13
2.2.2.1.1. Zydis® ile Tablet Üretiminde Sedimentasyonun Önlenmesi.............. 14
2.2.2.1.2. Matriksin Özellikleri......................................................................... 16
2.2.2.1.3. Üretim Prosesi .................................................................................. 16
2.2.2.2. Quicksolv® Teknolojisi .......................................................................... 19
2.2.2.3. Lyoc® Teknolojisi .................................................................................. 19
2.2.2.4. Nanokristal ® Teknolojisi ....................................................................... 19
2.2.2.5. Orasolv ® Teknolojisi ............................................................................. 20
2.2.2.6. Durasolv®............................................................................................... 20
2.2.2.7. Flashdose ® ............................................................................................ 21
2.2.2.8. Flashtab®................................................................................................ 21
2.2.2.9. Wowtab ®............................................................................................... 22
2.2.2.10. Advatab®.............................................................................................. 22
2.2.2.11. Frosta® ................................................................................................. 22
2.2.3. Basım Yöntemi ve Sonrasında Uygulanan İşlemler........................................ 24
viii
2.2.3.1. Süblimasyon............................................................................................ 24
2.2.3.2. Nem Uygulaması..................................................................................... 25
2.2.3.3. Topaklaştırma ......................................................................................... 25
2.3. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tadın Önemi ............................................................ 27
2.3.1. Tat Maskeleme Teknolojileri ......................................................................... 27
2.3.1.1. Tatlandırcılar Aromatizanlar ve Aminoasitlerin Kullanıldığı Tat
Maskeleme İişlemi............................................................................................... 27
2.3.1.2. Lipofilik Taşıyıcılar ile Tat Maskeleme ................................................... 29
2.3.1.3. Hidrofilik Taşıyıcılarla Kaplama ile Tat Maskeleme................................ 29
2.3.1.4. Protein Jelatin ve Prolaminlerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi........ 29
2.3.1.5. Komplekslerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi.................................. 29
2.3.1.6. İyon Değiştirici Reçineler ile Yapılan Tat Maskeleme İşlemi .................. 30
2.3.2. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tat Maskelemenin Değerlendirilmesi ................. 31
2.3.2.1. İn Vivo Metot:......................................................................................... 31
2.3.2.2. İn Vitro Metot ......................................................................................... 32
2.4. Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar ............. 33
2.4.1. Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları ......................................................... 33
2.4.1.1. Kapiller Hareket (Wicking)...................................................................... 33
2.4.1.2. Şişme Yoluyla ......................................................................................... 33
2.4.1.3. Deformasyon........................................................................................... 33
2.4.1.4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine Bağlı Olarak
(Repulsiyon) ........................................................................................................ 33
2.4.1.5. Gazların Salımı ....................................................................................... 34
2.5 Ağızda Dağılan Tabletlerde Yapılan Kontroller..................................................... 36
2.5.1. Sertlik............................................................................................................ 36
2.5.2. Ufalanma-Aşınma.......................................................................................... 37
ix
2.5.3. Islanma Zamanı ve Su Absorbe Etme Zamanı................................................ 37
2.5.4. Nem Tutma Kapasitesi................................................................................... 37
2.5.5. Dağılma (disintegrasyon) Testi ...................................................................... 37
2.5.5.1.İn Vivo Dağılma Zamanı Tayini............................................................... 38
2.5.5.2 İn Vitro Dağılma Zamanı Tayini .............................................................. 38
2.5.5.2.1 Modifiye Dağılma Testi Aleti ............................................................ 38
2.5.5.2.2. CCD Kamera ile Yapılan Disintegrasyon Testi ................................. 39
2.5.5.2.3. Dönen Şaft Metodu ile Disintegrasyon Testi ..................................... 40
2.5.5.2.4. Elektroforce 3100 ile Disintegrasyon Testi........................................ 41
2.5.5.2.5 Elek Yöntemi..................................................................................... 42
2.5.5.2.6 Texture Analiz Yöntemi..................................................................... 42
2.5.6. Deneysel Veriler ............................................................................................ 42
2.5.7. Çözünme (dissolüsyon) Testi ......................................................................... 44
2.5.7.1. Tat Maskelemenin Dissolüsyona Etkileri................................................. 45
KAYNAKLAR .......................................................................................................... 48
ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 52
x
ŞEKİLLLER VE RESİMLER LİSTESİ
Şekil 1a. Papilla fungiformis ......................................................................................... 4
Şekil1b. Papilla foliata .................................................................................................. 4
Şekil1c. Papilla sirkumvallata ....................................................................................... 4
Şekil2a. Zydis® ünitesinin elektron mikrografisi: Poröz matrikse gömülü ilaç
molekülleri (50x) ........................................................................................................ 15
Şekil2b. Zydis® ünitesinin elektron mikrografisi :Poröz matrikse gömülü ilaç
molekülleri (350x) ...................................................................................................... 15
Şekil 2c. Zydis® ünitesinin elektron mikrografisi :Poröz matrikse gömülü ilaç
molekülleri (1500x) .................................................................................................... 16
Şekil 3. Özetle Zydis® teknolojisi............................................................................... 18
Şekil 4. Polimer kaplama ............................................................................................ 29
Şekil 5. Kaplı ilacın salınımı ....................................................................................... 30
Şekil6. Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları............................................................. 36
Şekil 7. Farmakopede yer alan aparat II ...................................................................... 39
Şekil 8a. Kamera ile disintegrasyon testi yandan görünüş............................................ 40
Şekil 8b. Kamera ile disintegrasyon testi üstten görünüş ............................................. 40
Şekil 9. Dönen şaft metodu ......................................................................................... 41
Şekil10a. Elektroforce® ünitesine yükleme yapılmış hazır düzenek ............................ 42
Şekil 10b. Elektroforce® ile tamamlanmış test............................................................ 42
Resim1. Papilla türleri................................................................................................... 5
Resim 2. Blister makinesi ........................................................................................... 17
Resim 3. Freeze dryer ................................................................................................. 18
Resim4. Packsolv®..................................................................................................... 20
Resim 5a. Dondurarak kurutma yöntemi ile hazırlanan ClaritinR RediTabs® ............. 23
xi
Resim 5b. Efervesan tablet içeren Alavert®’ in iç yapısı (loratadin)............................ 24
Resim 5c. Wowtab® ile üretilen Benadryl® tabletin iç görünüşü................................ 23
Resim 5d. Vitamin B12 ve folik asit içeren Frosta® yöntemi ile üretilen tablet ........... 24
xii
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. Ağızda dağılan tabletlerin üretim teknolojileri............................................... 10
Tablo 2. Patentli teknolojiler ve firmalar ..................................................................... 11
Tablo 3. Üretim aşamasında tabletlerin özellikleri ve karşılaştırılması......................... 26
Tablo 4. Bazı ilaçlar ve tat maskeleme işleminde kullanılan ajanlar............................. 28
Tablo 5. Ağızda dağılan tabletlerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapıları ve etki
mekanizmaları ............................................................................................................ 34
Tablo 6. FDA onaylı ağızda dağılan tabletler .............................................................. 46
Tablo 7. Piyasada öne çıkan ağızda dağılan tabletler firmaları ve endikasyonları......... 47
xiii
KISALTMALAR
ADT: Ağızda dağılan tablet
FDT: Fast dissolving tablet(hızlı dağılan tablet)
FDA: Amerikan ilaç ve gıda yönetimi
Polyplasdone® : Krospovidon
Primojel® : Sodyum Nişasta Glikolat
Ac-Di-Sol® : Kroskarmeloz Sodyum
USP: Amerikan Farmakopesi
PVP: Polivinilpirolidon
HPMC: Hidroksiporpil Metil Selüloz
ODT: Ağızda dağılan tablet
PEG: Polietilenglikol
HCl: Hidroklorik asit
mOsm: Miliosmolar
1
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Ağızda dağılan tabletler ağza konulduğunda yutmadan önce hızlı bir şekilde disperse
olabilen tabletlerdir. Hızlı dağılım özellikleri bu tabletlere diğer tabletlere nazaran farklı
alanlarda kullanım ve üstünlükler sağlamıştır.
Ağızda dağılan tabletlerin hızlı dağılım profili sergilemeleri ve hızlı bir şekilde etki
göstermeleri yeniliğe açık geliştirilebilir bir formülasyon olması bilim adamlarının
dikkatini her zaman çekmiştir(1).
Bu çalışmada ağızda dağılan tabletlerin üretim prosesleri, hasta profilleri, bu
formülasyona uygun ilaçlardan bahsedilmiş ağızda dağılan tabletler üzerinde yapılan
kontroller ele alınmıştır.
2
2.GENEL BİLGİLER
2.1. Ağızda Dağılan Çözünen İlaç Şekilleri
Ağız yolu ile ilaç uygulaması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde ilaç
uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki katı
dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri tutarlar.
Günümüzde bir hastalığın tedavisi amacı ile hasta için günde bir veya birkaç kez bir
bardak su ile alınabilecek bir tablet en kolay ve en fazla kabul gören ilaç uygulamasıdır
(2).
İlaç taşıyıcı sistemlerin bilim adamlarınca daha iyi anlaşılması ve bu sistemlerle ilgili
olan fizikokimyasal ve biyokimyasal parametrelerin anlaşılması ve yorumlanması
taşıyıcı sistemlerin performanslarının artmasını sağlamıştır. Son otuz yılda ağızda
dağılan tabletler klasik tabletler ve kapsüllere göre daha fazla hasta uyuncu
verdiklerinden daha çok tavsiye edilmektedir. Ağızda dağılan tabletler pazara 1980’li
yıllarda girmiştirler ve talep her geçen gün artmıştır ve ağızda dağılan tabletlerin
taşıyabildikleri ilaç yelpazesi her geçen gün genişlemiştir. Ağızda dağılan tabletlerin
üstünlükleri ve yeni bir taşıyıcı sistem olmaları akademisyenlerin ve endüstrinin
ilgilisini çekmekte ve yeni formülasyonlar için teşvik etmektedir (3).
Ağızda dağılan tabletler tamamen hasta uyuncunu artırmak için keşfedilmişlerdir. Bu
dozaj şekli tükrük ile temas ettiğinde doğrudan dağılır sonra dissolve olarak ilacı
salarlar ve suya olan ihtiyacı ortadan kaldırırlar bu ise ağızda dağılan tabletleri pediatrik
ve geriatrik hastalarca çekici kılmaktadır. Klasik tabletlerin ve kapsüllerin yutma
zorlukları her yaştan hasta grubunda sorunlar yaratmaktadır bu sorunlar özellikle yaşlı
ve disfajik hastalarda artmaktadır (4).
Disfaji bir çok durumla birlikte gelişebilir bunlar; parkinson, aids, tiroidektomi, baş-
boyun radyasyon terapisi ve serabral palsinin de içinde bulunduğu diğer nörolojik
rahatsızlıklar olabilir. 1576 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların %26 sının
3
ilaçların şekillerinden tatlarından ve büyüklüklerinden dolayı yutma zorluğu
yaşadıklarını göstermiştir. Sürekli ilaç kullanan yaşlı hastalar klasik oral dozaj
formlarını kullanırken yutma problemleri yaşayabilirler ayrıca çocuklar da tam
gelişmemiş kas sistemi ve sinir sistemlerinden dolayı sindirim sorunları yasayabilirler.
Yine yolculuk eden hastalarda ortamda su bulunmadığı takdirde klasik oral formlar
yutmada zorluklar doğurabilirler, bahsedilen bütün problemler ağızda dağılan tabletler
ile aşılabilir (5).
Ağızda dağılan tabletlerin hızlı bir şekilde etki göstermeleri ve geliştirilebilir olmaları
ve günümüzde insan hayatında kolaylıklar sağlamaları bilim adamlarının her zaman
ilgisini çekmiştir. Bu yüzden her geçen gün yeni gelişmeler olmaktadır. Ağızda dağılan
sistemlerin performans verilerini iyileştirmek için yeni eksipiyanların kullanılması ile
oluşan filmlerden, çiğneme tabletlerinden, mikropartiküller ve nanopartiküllerden
yararlanılmıştır (1).
Ağızda dağılan tabletlerin performansı üretim şartlarına bağlıdır. Bu tabletlerin hızlı
dağılması suyun tablet içine hızlı bir şekilde nüfus etmesi, poröz yapı oluşturması ve
suyun hızla poröz yapıya girmesi ile açıklanabilir. Ağızda dağılan tablet üretiminde hızlı
dağılım için önemli noktalar aşağıda sıralanmıştır (1).
Matriksin poröz yapısını maksimize etmek
Uygun disintegrant seçimi
Suda çözünebilen eksipiyan seçimi
Ağızda dağılan tabletler birçok isimde anılırlar; fast melting, fast dissolving, orally
disintegrating tablets, oradispers tablets gibi (odt) (3).
Avrupa farmakopesi oradispers tabletleri ağza konulduğunda yutmadan önce disperse
olabilen ve dağılma testinde 3 dakikada dağılabilen tabletler olarak tanımlamaktadır (9).
Birçok etkin madde ağızda dağılan tabletler için aday olabilir birkaç örnek verecek
olursak bunlar; nöroleptikler, kardiyovasküler hastalıklarda kullanılan ilaçlar,
analjezikler, antialerjikler ve erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlardır (1).
Ağızda dağılan tabletler tükrük ile karşılaştıklarında doğrudan disintegre olacak şekilde
tasarlanmışlardır bazı ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılmayı artırmak için bazı
yardımcı maddeler içerirler bunlar birkaç saniyede oral kavitede disintegre olurlar (6).
4
2.1.1. Tat Tomurcukları ve Tükrüğün Yapısı
Dilde, ağız içinde, damakta ve boğazda 10.000 adet tat tomurcuğunun olduğu ve her
tomurcuğun da 60-100 reseptör hücresinin bulunduğu tahmin edilmektedir. Bu reseptör
hücreler tükrükte çözünen moleküllerle etkileşime girerek pozitif veya negatif tat
duyusu oluştururlar(7).
Dil üzerinde bulunan tat tomurcukları çeşitli papillalar içerisinde yerleşmişlerdir ve 4
çeşit papilla vardır.
1-Papilla Fungiformis: Dilin ön kısmında yüksek yoğunlukta bulunur. Bir veya birkaç
tat tomurcuğu içerir.
2-Papilla Foliata: Dilin kenarlarına yerleşmiştir. Yaklaşık 1300 tat tomurcuğu içerir.
Ekşi tada daha duyarlıdır.
3.Papilla Sirkumvallata: 8-12 adet papilladır. Yaklaşık 2400 tat tomurcuğu içerir. Acı ve
ekşi tattan sorumludur.
4-Papilla Filiformis: Tüm dil sırtına yayılmış keratinize strüktürlerdir ve tat alma
fonksiyonları yoktur (8).
(a) (b) (c)
Şekil 1. (a) Papilla fungiformis (b) Papilla foliata (c) Papilla sirkumvallata
5
Resim 1. Papilla türleri
Tükrük: Ağız boşluğu içinde tabletin dağılması veya çözünmesi için gerekli ortamdır.
Dolayısıyla tükrüğün özellikleri ağızda hızlı dağılan/çözünen tabletler için önemlidir.
Tükrüğün ana bileşimini (%99.5) su oluşturmaktadır. Tükrüğün içindeki diğer maddeler
ise inorganik elektrolitler (sodyum, potasyum, magnezyum bikarbonat ve fosfatlar),
gazlar (karbondioksit, nitrojen, oksijen), müsin, askorbik asit (vitamin C), kreatin,
amino asitler, proteinler ve parçalayıcı enzimlerdir (α-amilaz, lipaz, maltaz).
Tükrük hipotonik bir çözelti (150-200 mOsm) olup, pH’sı 5,3 – 7,8 arasında
değişmektedir. Tablet tükrük içerisinde dağıldığında az çözünen veya hiç çözünmeyen
büyük partiküllerin bulunması kişi açısından rahatsızlık vericidir (9).
2.1.2. Ağızda Dağılan Tabletlerin Avantajları
Yutma zorluğu çeken, yaşlı, yatalak, felçli hastalarda, böbrek yetmezliği olan
hastalarda, çocuklarda, psikiyatrik hastalarda alım kolaylığı sağlar.
Engelli hastalarda ve seyahat anında su bulunmayan durumlarda kullanım kolaylığı
ile hasta uyuncunun artması sağlanır.
Tadı iyileştirilen hoş bir tadı olan ağızda dağılan tabletlerin çocuk hastalarda alımının
çok iyi olması hasta uyuncunu artırır.
Sıvı dozaj şekillerine göre daha kolay uygulanır ve daha doğru dozlama yapılmasına
imkan verir.
Çok hızlı absorpsiyon olur, ağız, özafagus, larinks ve farinks etkinin erken
başlamasına katkıda bulunur.
6
Pregastrik absorpsiyon artmış biyoyararlanımla sonuçlanır; böylece ilacın düşük
dozda etkili olması sağlanır düşük dozda etki sağlanınca da ilacın yan etkileri minimize
edilmiş olur.
Yeni bir alan, geliştirilebilirliği çok fazla ve farklılaştırılabilir, gerçek hayatta çok
yardımcı bir formülasyon şeklidir (4).
2.1.3 Ağızda Dağılan Çözünen Tabletlerin Dezavantajları
Ağızda dağılan tabletler sıcaklık ve neme karşı hassastırlar.
Antibiyotik gibi yüksek dozlu etkin maddelerin ağızda dağılan tabletinin
hazırlanması zordur.
Antikolinerjik ilaç kullanmakta olan hastalar veya azalmış tükrük üretimi nedeniyle
ağız kuruluğu olan hastalar ADT kullanımı için uygun olmayabilir.
Ağızda dağılan/çözünen tabletlerin üretiminde kullanılan liyofilizasyon ve
vakumlayarak kurutma işlemlerinde özel aletler gerekmektedir. Bu ise yüksek maliyete
neden olmaktadır (4).
2.1.4. İdeal Bir Ağızda Dağılan Tablet Nasıl Olmalıdır?
Suya ihtiyaç olmadan birkaç saniyede ağızda dağılmalı ve çözünmelidir.
Yüksek miktarda etkin madde yüklenmesine izin vermelidir.
Tadı maskelenebilir olmalı ve diğer eksipiyanlarla geçimli olmalıdır.
Ağızda hoş bir tat bırakmalıdır.
Ağızda hiçbir kalıntı bırakmamalıdır.
Üretim ve taşıma aşamalarına dayanıklı olmalı yeterli derecede sert olmalıdır.
Doğal şartlara, ısı ve neme karşı duyarlılığı az olmalıdır.
Eski üretim sistemleri ile üretilebilmelidir.
Ucuza üretilmelidir (3).
7
2.1.5.Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Karşılaşılan Zorluklar
2.1.5.1. Lezzet
Birçok ilacın lezzeti hoş değildir bu yüzden birçok ilaç, taşıyıcı sistemlere tatları
maskelenerek yüklenirler. Taşıyıcı sistemler ağız boşluğunda dağılarak ya da dissolve
olarak ilacı salarlar böylece ilaç etkin maddeleri dildeki tat alma bölgeleri ile temas
ederler bu yüzden hasta uyuncu için ilacın tadının hoş olması çok önemlidir dolayısı ile
hasta uyuncunda tat maskeleme çok kritik bir işlemdir (3).
2.1.5.2. Mekanik Sertlik
Ağızda dağılan tabletlerin ağızda dağılabilmesi için iki yöntem seçilir bunlardan
birincisi; gözenekli ve yumuşak matriks oluşturmaktır ikincisi; ilaçları daha friabl
yapacak olan düşük basım kuvveti ile ağızda dağılan tableti üretmektir. Friabl tabletler
özel blister kaplama gerektirler bu ise ilave bir masraf oluşturur. Sadece birkaç teknoloji
yeterince sert tabletler oluşturabilmektedir (3).
2.1.5.3. Higroskopik Özellikler
Birçok ağızda dağılan dozaj formu suya ve sıcaklığa dayanamayıp bozunurlar. Bu ise
onların nem ve sıcaktan korunmasını gerektiren özel bir paketleme yöntemini
beraberinde getirir (3).
2.1.5.4. İlaç Miktarı ile İlgili
Bir doza yüklenebilecek ilaç miktarı ile ilgili bazı sorunlar oluşabilmektedir çünkü;
ağızda dağılan tabletler belirli miktarda etkin madde taşıyabildikleri için liyofilize
dozaj formları için çözünemeyen ilaç 400 mg’ dan düşük miktarda olmalıdır.
Çözünebilen ilaçlar için 60 mg dan az olmalıdır. Bu parametreler hızlı dağılan oral film
üretirken değişiklikler gösterebilir (3).
2.1.5.5. Suda Çözünürlük
Suda çözünebilen ilaçlar bir çok formülasyon değişikliğine uyum gösterirler çünkü; bu
ilaçlar donma noktası alçalması ile sonuçlanabilen veya süblimasyon boyunca destek
yapıyı kaybederek oluşan camsı katı çökmesi ile sonuçlanabilen ötektik karışımlar
oluştururlar. Bu çöküş formülasyona mannitol ilavesi ile önlenebilir(3).
8
2.1.5.6. Tabletin Büyüklüğü
Tabletin kolay alımı o tabletin büyüklüğüne bağlıdır. Yutması en kolay olan tablet
büyüklüğü 7-8 mm olarak rapor edilmiştir öyle ki üretim için en kolay tablet şekli çapı 8
mm’den büyük olanlardır dolayısı ile hem kolay üretilebilen hem de hasta uyuncu
yüksek tablete ulaşmak biraz zordur (3).
2.1.6 Formülasyonda Kullanılan Eksipiyanların Taşıması Gereken Özellikler
Hızlı bir şekilde disintegre olmalıdır.
Bireysel özellikleri ağızda dağılan tableti etkilememelidir.
İlaç ya da diğer eksipiyanlarla etkileşime girmemelidir.
Ürünün efikasitesini ve organoleptik özelliklerini etkilememelidir.
Bağlayıcı sonradan eklendiğinden geçimli olmalı ürünün genel yapısına aykırı
olmamalı .
Eksipiyanların eriyik haline geçme sıcaklıkları 30-35 ˚C arasında olmalıdır.
Bağlayıcılar sıvı, yarı katı, katı ya da polimerik karışımlar şeklinde olabilirler (4).
2.1.7. Ağızda Dağılan Tablet Formunda Basılacak Etkin Maddenin Taşıması
Gereken Özellikler
Acı tadı olmamalı.
Etkin dozu 20 mg’ dan fazla olmamalı.
Molekül ağırlığı çok büyük olmamalı.
Suda ve tükrükte stabilitesi iyi olmalı.
Oral kavitenin pH değerlerinde non-iyonize olmalı.
Gastrointestinal sistemin üst epitelyum dokularına diffüze olabilmeli.
Oral mukozal dokudan permeabilitesi fazla olmalı.
Yarı ömrü uzun olmalıdır (2,3).
9
2.1.8 Ağızda Dağılan Tablet Formu İçin Uygun Olmayan Etkin Maddeler
Kısa yarı ömre sahip olan ve sık dozlama ile etki gösteren ilaçlar.
Tat maskelemenin yapılamadığı çok acı maddeler ve tat maskelemeyi kabul etmeyen
ilaçlar.
Kontrollü ve sürekli salım isteyen ilaçlar.
2.2 Ağızda Dağılan Tabletlerin Üretim Teknolojileri
Hızlı dağılım özelliğini ve su olmadan dağılabilme özelliğini tabletlere verebilmek için
bütün teknolojiler şu amaçları güderler:
Tablet matriksindeki poröz yapıyı artırmak
Uygun dağıtma ajanlarını bulmak bir araya getirmek
Suda çok iyi çözünen eksipiyanları kullanmak ve birleştirmek
Şimdiye kadar farklı prensiplerde çalışan birçok teknoloji keşfedilmiştir. Elde edilen
ürünler bazı yönlerden farklılık göstermişlerdir bunlar; mekanik sertlik, ilaç stabilitesi,
ağızda bıraktıkları his, tat, tükrükte çözünme oranı ve absorpsiyon oranı, akışkan
özellikleri ve total biyoyararlanım olarak söylenebilir. Ağızda dağılabilir özelliklerinden
dolayı düşük ağırlıkta ve sertlikte olmaları gerekmektedir (9).
Genelde kullanılan üretim metotlarıyla ve aletlerle hızlı dağılan/çözünen tabletleri
üretmek için ham madde ağızda çabuk çözünmeli ve yüksek basılabilirliğe sahip
olmalıdır. Ayrıca kullanılan etkin maddenin çözünürlüğü, kristal özelliği, partikül
büyüklüğü ve basılabilirliği tabletin sertliği ve dağılma zamanını etkilemektedir. Ayrıca
hazırlanan tablet formülasyonu ağızda dağıldığında pürüzsüz ve hoş bir tat bırakmalıdır.
Eğer etkin maddenin herhangi bir tadı yoksa veya kötü bir tada sahipse tat maskeleme
yöntemleri tercih edilebilir. Tat maskeleme işlemi yapılırken kullanılacak materyalin
tablet ağırlığını minimum artırması amaçlanmalıdır. Ağızda dağılan/çözünen tabletlerin
yüksek poröz yapıda olmaları gerekmektedir. Bunun sebebi suyun kolaylıkla absorbe
edilerek hızlı dağılmanın amaçlanmasıdır. Fakat porozite özelliğindeki artış düşük
mekanik dayanıklılığa sebep olmaktadır. Bunun sonucunda nem hassasiyetiyle birlikte
yumuşak, kırılgan ve klasik tabletler gibi ambalajlanamayan ürünler elde edilir (9).
10
Ağızda dağılan tabletler kolay alım ve yüksek hasta uyuncu sağlamaları nedeniyle yeni
bir dozaj şekli olarak popüler hale gelmektedir. Genellikle klasik tabletler, kapsüller
süspansiyonlar veya solüsyonları kullanan yaşlılarda ve disfajik hastalarda görülen
yutma zorlukları hızlı dağılan tablet formülasyonları ile aşılmak istenilmektedir (10).
Ağızda dağılan tablet üretimi için birçok teknoloji kullanılmaktadır; dondurarak
kurutulmuş (Zydis®) ,basılmış hızlı dağılan tabletler (Orasolv® , Durasolv®,
Wowtab®, Flash Dose®) ve hızlı dağılan filmler (Listerine® Pocketpacks) olarak
kısaca özetlenebilir. Fakat bütün bu dozaj şekillerinin çalışma prensibi ve fonksiyonları
benzerdir (10).
Hazırlama teknolojileri temelde iki başlıkta toplanabilir
2.2.1. Klasik teknolojiler
2.2.2. Patentli teknolojiler
Tablo 1. Ağızda dağılan tabletlerin üretim teknolojileri
Klasik teknolojiler Patentli teknolojiler
Direk basım
Tablet kalıplama
Dondurarak kurutma
Faz geçiş metodu
Püskürterek kurutma
Süblimasyon
Melt granülasyon
Kütle ekstruzyonu
Zydis®
Lyoc®
Quicksolv®
Orasolv®
Durasolv®
Flashdose®
Flastab®
Wowtab®
Oraquick®
Advatabs®
Ziplets®
Genel olarak, dondurarak kurutma (liyofilizasyon), şekillendirme (moulding) ve direkt
basım teknolojileri, ağızda dağılan tabletlerin hazırlanmasında yaygın olarak
kullanılmaktadır. Süblimasyon, püskürterek kurutma, kristal lif, faz geçişi, üç boyutlu
baskılama, kütle ekstrüzyonu ADT hazırlama yöntemleri arasındadır. Bu yöntemlerle
hazırlanmış ve piyasada bulunan ağızda dağılan/çözünen tablet teknolojileri aşağıdaki
tabloda gösterilmektedir.
11
Tablo 2. Patentli teknolojiler ve firmalar
Üretim yöntemi Firma Teknoloji
Cardinal health Zydis®
Janssen pharmaceutica Quicksolv®
Pharmalyoc Lyoc® Dondurarak kurutma yöntemi
Elan Nanocyristal®
Kristal lif yöntemi Biovail Flashdose®
Cima labs Orasolv/durasolv®
Yamanouchi Wowtab®
Elan
Fast melt®
Ethypharm
Flash tab®
Eurand Advatab®
Kv pharmaceutical Oraquick®
Spı pharma Pharmaburst®
Basım yöntemi
Akina Frosta®
2.2.1. Klasik Teknolojiler
2.2.1.1 Dondurarak Kurutma Yöntemi
Dondurarak kurutma yöntemi etkin maddeyi ve yardımcı maddeyi içeren çözeltiden /
süspansiyondan solvenin uçurulmasıyla tablet elde edilen bir yöntemdir. Dondurarak
kurutma yönteminde ürün stabilitesini etkileyen termal reaksiyonları engellemek için
düşük sıcaklık kullanılmaktadır. Liyofilizasyon ve kalıplama tekniği ile hızlı çözünen
çok hafif ve poröz yapıda tabletler hazırlanmaktadır. Bu tabletler dil üzerine
konulduğunda neredeyse anında ilacı salım yeteneğine sahiptirler. Üretim maliyeti
12
pahalıdır ve bu yöntemle üretilen tabletler yüksek nem ve sıcaklıkta düşük fiziksel
dirence sahiptir. Elde edilen ürüne uygun dirençte blister bulma zorluğu vardır.
Liyofilizasyon kullanılmasının avantajı farmasötik maddelerin yüksek olmayan
sıcaklıkta bulunmaları ve termal kaynaklı etkileri ortadan kaldırmasıdır.
Zydis®, Quicksolv® ve Lyoc® dondurarak kurutma yöntemini kullanan patentli
teknolojilerdir (9).
2.2.1.2. Tablet Kalıplama (Molding)
Bu yöntem sırasıyla ilacın bir çözücüyle nemlendirme, çözme, dağıtma ve ıslatılmış
karışımı tablet olarak kalıplama(basma) şeklinde yapılır (basma işleminde kullanılan
basınç klasik tabletlere nazaran daha azdır) sonra solven uçurulur veya basınçlı ortamda
bırakılarak uçurulur. (9)
Kalıplara dökülen tabletler basınçla şekillendirilir bu tabletler yüksek poröz yapıya
sahiptirler bu ise onların disintegrasyonlarını ve dissolüsyonlarını artırır. Kalıplama
aşamasında genellikle çözücü bileşen olarak sakkaritler kullanılır bu ise ağızda hoş bir
tat bırakır ve tabletlerin dağılmasını kuvvetlendirir (9).
2.2.1.3. Püskürterek Kurutma
Bu teknikte üretim aşamasında solvenin evapore edilmesi esastır. Püskürterek kurutma
Allen ve Wan tarafından ADT hazırlamak için keşfedilmiştir. Bu yöntemde hidrolize ya
da nonhidrolize jelatin matriksi destekleyici ajan olarak kullanılmış, mannitol şişirme
ajanı olarak sodyum nişasta glikolat ise süperdisintegrant olarak kullanılmış, dağılımı ve
çözünmeyi artırmak için ise sitrik asit ve sodyum bikarbonat kullanılmıştır (11).
2.2.1.4. Kütle Ekstrüzyonu
Bu teknolojide ilacın suda çözünebilen polietilen glikol metanol karışımı ile
yumuşatılması ve üzerine basınç uygulanması ile silindirik yapının dışında kalan
kısmının kesilmesi ve sıcak bıçaklarla tabletin şekillendirilmesidir (4). Bu işlem aynı
zamanda acı tadı olan etkin maddelerin granüllerinin tat maskeleme için kaplanması
amacıyla kullanılabilir (2).
Yapılan bir çalışmada acı tadı olan Tizanidin HCl’nin Eudragit E 100ve % 10 etanol ile
kütle ekstrüzyon yöntemiyle tadı maskelenmiş granülleri hazırlanarak sodyum nişasta
glikolat veya kroskarmeloz sodyum veya krospovidon süper dağıtıcıları ile direk
13
basımla ya da kafur ile süblimasyon yöntemiyle ADT’ lerin hazırlandığı bildirilmiştir.
Çalışmada, süper dağıtıcı kullanılarak hazırlanan ADT’ lerin dağılma zamanlarının
süblimasyon yöntemiyle hazırlananlara kıyasla daha kısa olduğu belirtilmiştir(2).
2.2.1.5. Melt Granülasyonu
Bu yöntemde Abdelbary ve arkadaşları tarafından hazırlanan bir hidrofilik mumlu
bağlayıcı olan süper polistat kullanılmış (PEG-6-stearat). Süperpolistat ergime noktası
33-37 ˚C olan ve hidrofilik lipofilik balansı 9 olan bir maddedir. Sadece bağlayıcı
olarak rol almaz bu görevine ilave olarak tabletlere fiziksel direnç verir ağızda
meltleşerek tabletlerin çözünmesine ve dağılmasına yardımcı olur. Süperpolistat ağızda
dağılan tabletlerin hazırlanmasına granüllerin süperpolistat ile şekillendirilmesi
aşamasında girer (12).
2.2.1.6. Süblimasyon
Poroziteyi artırmak için kafur gibi uçucu maddeler tablet üretimi aşamasında
kullanılabilirler. Kizumi ve arkadaşları kafur içeren ADT’ leri keşfetmişti; mannitol ve
kafur karışımı kullanarak hazırlanan tabletlerde süblime olan maddelerin kafurla birlikte
uzaklaştırılmasına dayanır. Kafur 80˚C’ de 30 dakika tabletler hazırlanmadan önce
süblime edilir oluşan poröz granüller ile basıma gidilir (13).
2.2.2. Patentli Teknolojiler
2.2.2.1. Zydis ®
Zydis® ilacın su olmadan çözünmesini sağlayan benzersiz bir dozaj şeklidir. Bu
teknolojide özellikleri çok iyi bilinen ve vücuda hiçbir zararı olmayan maddeler
kullanılır. Zydis® teknolojisi ile üretilen tabletler dil üzerine konulduğunda üç
saniyeden daha az bir sürede çözünürler. Tükrük yutulduğunda ise bazı ilaçlar
larinksten, farinksten ve diğer mukozal dokulardan emilirler. İlaçların bu emilimi klasik
dozaj şekilerinden biyoyararlanımının daha fazla olduğunun göstergesidir. Bu
teknolojide ilaç suda çözünen bir matriksle kaplanır ve sonra dondururak kurutulur ve
sonuç ürün elde edilir. Matriks suda çözünebilen sakkaritler ve polimerlerden ( jelatin,
dekstran, aljinatlar) oluşur bu maddeler tablete poröz yapı sağlamanın yanında iyi yüzey
gerilimi sağlamak ve ilacın transportu boyunca sağlıklı bir şekilde kalmasını da sağlar.
Tabletlerin üretimi boyunca su poröz yapıyı artırmak için kullanılır. Bir çok zamk
14
disperse olan tabletin sedimentasyonunu önlemek için kullanılır. Glisin büzülmeyi
önlemek zydis ünitesinin üretim ve stoklama aşamasında kullanılır (4).
Zydis® teknolojisi ile üretilecek olan tabletlerin ağırlıkları tabletlerin fiziksel özellikleri
ile ilgilidir. Suda çözünemeyen bir ilaç için tablet 400 mg dan küçük olmalıdır bu
değerin aşılmaması hem poröz yapının elde edilmesini engellemez hem de ağızda
tükrük içinde ilacın çözündüğünün hissine varılmasının önüne geçilir. Suda çözünen
ilaçlar için ise ilaç 60 mg’ ın üzerinde olmalıdır. Fakat bu değer ilacın dondurma ve
kurutma aşamasındaki karakteristik özelliklerine bağlıdır. Çünkü ilaç dondurmaya tabi
tutulduğunda tamamen donabilir ancak yüksek ısıda melt haline gelip eriyebilir bu ise
ötektik karışımların oluşumuna yol açar. Ayrıca çözünmüş ilaç dondurma ile amorf
parçacıklar oluşturabilir ve ısıtma ile bu amorflar yıkılacak ve direk suyun
süblimasyonu ile destek dokunun azalması meydana gelecektir. Suda çözünebilen
ilaçlarda bu yıkılma ve yapının azalması ancak ürüne kristal oluşturucu bir yardımcı
maddenin ilavesi ile önlenebilir. Bu yardımcı maddeler kristal oluşmasını sağlayarak
amorfların sert bir hale gelmesini sağlar. Aynı soruna diğer bir yaklaşım ise iyon
değiştirici reçineler ile ilacın suda çözünmeyen bir kompleksini oluşturmaktır diğer bir
yaklaşım ise ilacın susuz bir solüyonunu hazırlamak ve önceden hazırlanmış plasebo
Zydis®’ e göndermek ve organik solvenin evaporize edilmesi ile elde edilen rekristalize
ilacın poröz matriks içinde depozite edilmesidir. Bu yaklaşımlar ile birçok suda çözünen
ilaç Zydis® teknolojisi ile üretilebilir (14).
2.2.2.1.1. Zydis® ile Tablet Üretiminde Sedimentasyonun Önlenmesi
Üretim prosesi boyunca sedimentasyonun olmaması için suda çözünmeyen ilacın
partikül büyüklüğü 50 mikrometrenin altında olmalıdır. Küçük partikül boyutu ayrıca
ağızda ve farenkste kum tanecikleri hissi uyandırmamak için önemlidir. Yüksek kalitede
ürün elde etmek için partikül çapı yaklaşık olarak 200 mikrometre olmalıdır (14).
15
Şekil 2a. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri
Şekil 2b. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri
16
Şekil 2c. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri
2.2.2.1.2. Matriksin Özellikleri
Matriks farklı görevlerde bir çok madde içermektedir. Polimerler destek yapı sağlanmak
için paketleme ve taşınma aşamasında bozulmayı önlemek için kullanılırlar. Sakkaritler
(sorbitol,mannitol) sertliğe, kristal oluşumuna yardımcı olmak ve zarif bir görünüm için
kullanılır. Prezervatifler (para-benzoik asit) üretim aşaması boyunca sulu solüsyonlarda
mikrobiyal üremeyi önlemek için bakteriyostatik konsantrasyonlarda kullanılırlar.
Sodyum hidroksit ve sitrik asit pH’ yı sabitlemek ve kimyasal stabiliteyi sağlamak için,
çökmeyi önleyen ajanlar (çeşitli zamklar) sedimentasyonu önlemek için de kullanılırlar.
Son olarak tatlandırıcı ajanlar mikroenkapsülasyon polimerleri ve renklendirici
maddeler içerir (14).
Tabletlerin paketlenmesinde blisterlerde polivinilklorür ve polivinildiklorür malzeme
kullanılır. Alimünyum folyo üzerine bilisterlere ilaçlar konulur (14).
2.2.2.1.3. Üretim Prosesi
Üretim boyunca ilaç, taşıyıcı materyalin sulu solüsyonunda disperse ya da çözünmüş
halde bulunur. Klasik karıştırıcı ile karıştırılır ve blisterlere hedef ağırlığının %2 si
kadar sapma içerecek şekilde blisterlere aktarılır. Bu blisterler daha sonra sıvı nitrojen
17
içeren dondurma tüneline gönderilir. Dondurma tünelinde kalma zamanları sürekli
kontrol altındadır çünkü; bu süre tabletlerin yüzey gerilimlerini, stabilitelerini ve
dağılım sürelerini doğrudan etkiler. Tünelden geçirilen blisterler kurutma işleminden
önce dondurulmuş kabinlere alınırlar oradan da rafları 70 ile 164 m2 arasında değişen
yüksek miktarda buharı evapore eden kurutucuya aktarılırlar. Isıtma süreci süblimasyon
ile bütün buzu alır ve ilaçta mükemmel bir poröz yapıyı oluşturur.
Resim 2. Blister makinası
18
Resim 3. Freeze dryer
Şekil 3. Özetle Zydis ® teknolojisi
19
2.2.2.2. Quicksolv® Teknolojisi
Liyofilizasyon tekniği ile hazırlanan pahalı bir teknolojidir. Düşük çözünürlüğe sahip
etkin maddeler için uygundur. Yaklaşık olarak 10 saniyeden daha az sürede dağılırlar.
Yardımcı madde olarak % 0,5 a/a oranında amino asit (glisin), % 0,1- 3 (a/a) oranında
matriks oluşturan jelatin, pektin veya mannitol gibi bir madde içerir. Tableti içeren tüm
maddelerin genellikle suda süspansiyonu, emülsiyonu veya çözeltisi hazırlanır. Bu
karışım dondurulur ve suyun donma noktasının altındaki bir sıcaklıkta ikinci bir çözücü
ile karıştırılır. Bu sıcaklığın ikinci çözücünün donma noktasından yüksek olması
gerekmektedir. İkinci çözücü olarak etanol, metanol ve aseton kullanılabilir. İkinci
çözücü ilavesinden birkaç saat sonra ürün üzerinden azot gazı geçirilerek taşıyıcı-
çözücü normal basınç ve sıcaklıkta uçurulur. Alternatif olarak ürünü vakumlu kurutma
dolaplarına koyarak çözücünün uçurulmasıyla da tabletler elde edilmektedir.
Quicksolv® teknolojisi ile hazırlanan tabletler, diğer teknolojiler ile kıyaslandığında
kolaylıkla elde taşınabilmektedir (9).
2.2.2.3. Lyoc® teknolojisi
Formülasyonu dondurarak kurutma ile elde edilen ve blisterlere su içinde yağ
emülsiyonu olarak doldurulan bir yöntemdir. Bu yöntemde sedimentasyondan
kaynaklanabilecek olan homojenizasyon bozukluğunu gidermek için süspansiyonun
viskozitesini artıran inert dolgu maddesi kullanılır. Dolgu maddesinin yüksek miktarı
tabletin porozitesini düşürür ve sonuç olarak dağılım yavaşlar bu yöntemle hazırlanan
tabletlerde mekanik sertlik düşüktür (2)
Lyoc® ürününün ağızda 10 saniyenin altında bir sürede dağılmasıyla kristal etkin
madde ve amorf partiküller içeren nanopartikül yapısında bir süspansiyon elde edilir.
Zydis® teknolojisinden farkı, ürünün dondurma kurutma raflarında dondurulmasıdır
(9).
2.2.2.4. Nanokristal ® Teknolojisi
Bu teknolojide ağızda dağılan tablet matriksinde bulunan çapı 2 mikrometreden düşük
nanopartiküller bulunur. Bu yöntem küçük ölçekli klinik malzemelerin hazırlanmasını
kolaylaştırmak için hazırlanmıştır. Bu yöntemde ilaç hammaddelerinin nanokristal
kolloidal dispersiyonu suda çözünen bileşenlerle kombine edilir sonra blisterlere
doldurulur ve liyofilize edilir. Bu yaklaşım tehlikeli ve potent maddelerle çalışırken
20
üretimin durmasına neden olabilir. Aeresolize olan tozun patlama riski vardır. İmalatta
kayıp yok denecek kadar az olduğu için küçük ilaç miktarları ile çalışılabilir. Üretilen
tabletler paketlemeye ve şişelere doldurulmaya uygun sertliğe ve özelliklere sahip
olmuştur ve bir tablette 200 mg ilaç bulunabilmektedir (2,15).
2.2.2.5. Orasolv ® Teknolojisi
Düşük basınç ile tablet üretir. Orasolv® su ile karşılaştığında gaz çıkaran bir efervesan
sistem kullanır. Efervesan sistemde yaygın olarak bir asit kaynağı ve karbonat kaynağı
kullanılmaktadır. Asit olarak sitrik asit, tartarik asit, malik asit, fumarik asit, adipik asit
ve süksünik asit içerebilir. Karbonat kaynağı olarak sodyum bikarbonat, sodyum
karbonat, potasyum bikarbonat, potasyum karbonat, kullanılabilir. Reaksiyon sonucu
açığa çıkan karbondioksit kabarcıklı bir tat uyandırabilir. Efervesan ajanlar toplam
ağırlığın %20 -25’ ini oluştururlar. Orasolv® ile üretilen tabletler yumuşak ve kırılgan
olduğu için Packsolv® denilen özel paketleme işlemi bu tabletler için kullanılır.
Packsolv® kubbeli bir bilister içinde tabletin dikey hareketlerini engeller. Packsolv®
ayrıca ışıktan nemden ve çocuktan ilacı korur (7).
Resim 4. Packsolv ®
2.2.2.6. Durasolv®
Bu teknoloji Cima Labs’ a aittir. Temel amacı blister ve şişelere konulabilecek sağlam
tabletler üretmektir. Burada formülasyonun en önemli noktası dolgu maddesi ve
lubrikan kullanımıdır. Direk basılamayan dolgu maddesinin partikül büyüklüğü 20
21
mikrometre ile 65 mikrometre arasındadır. Dekstroz, mannitol, sorbitol, laktoz, sükroz
gibi direk basımda kullanılmayan doldurucular tablete hızlı dağılma özelliği
kazandırırlar ayrıca bu dolgu maddeleri ağızda kumsu tat hissini önlerler. Bu doldurucu
maddeler bütün tablet ağırlığının %60-95’ ini kapsayabilirler. Üretilen tabletlerin
friabiliteleri %2 civarında veya daha düşüktür ve tabletlerin sertlikleri en az 15-20 N
‘dur. Dağılma zamanları ise 60 saniyeden daha azdır (7).
Bu tip tabletlere temel bileşen olarak magnezyum steareat gibi yüksek miktarlarda
lubrikanlar ve non direk basım şekerleri yüksek miktarlarda eklenebilir. Bu tabletlerde
lubrikan miktarı yüzde olarak %1-2,5 civarında iken klasik tabletlerde %0,2-1’dir.
Lubrikanın fazla olmasından dolayı karıştırma zamanı 10-25 dakika arasında veya daha
fazla olabilmektedir. Bu tabletler nispeten daha az basım kuvveti ile basılabilmektedir.
Direk basımla basılabilen bu tabletler klasik tablet basım yöntemleri kullanılarak
üretilebilmektedir (7).
2.2.2.7. Flashdose ®
Sakkarit ve polialkol karışımının kristal şeklindeki lif yapısına dönüşmesi esasına
dayanmaktadır. Bu yapı daha hızlı dağılmayı sağlamaktadır. Dağıtıcılar ve efervesan
ajanlar kullanılmaktadır. Üretimde yüksek sıcaklık kullanılmasından dolayı sadece ısıya
dayanıklı maddelerle çalışmak mümkündür. Maliyet pahalıdır ve sonuç ürünler stabilite
açısından dayanıklı değildirler. Kontrollü kristalizasyon tekniği ile üretilir. Sukroz,
dekstroz, laktoz ve fruktoz gibi sakkaritlerin kullanıldığı özel matriks yapıda
sistemlerdir (9).
2.2.2.8. Flashtab®
Bu yöntem tabletleri granülasyon eksipiyanları ile üretir. Klasik tabletlerin basımında
kullanılan eksipiyanlar bu teknolojide de kullanılır. Bu yardımcı maddeler iki grupta
toplanabilir bunlar; dağıtma ajanları ve şişirme ajanlarıdır. Dağıtıcı olarak karboksimetil
selüloz ve polivinil prolidon kullanılır. Dolgu maddesi olarak ise
karboksimetilselülozlar, nişasta, modifiye nişasasta, mikrokristalin selüloz ve direk
basılabilir şeker kullanılır. Eksipiyanların karışımı yaş ya da kuru granülasyonla tablete
dönüştürülür. Üretilen tabletler yüksek mekanik dayanıklılığa sahiptir ve 1 dakikadan az
bir sürede ağızda tamamen dağılırlar (7,9).
22
2.2.2.9. Wowtab ®
Yamanouchi Pharma patentli bu teknolojide ‘ wow ‘ ingilizce ‘without water’ yani su
olmadan anlamına gelmektedir (15).
Wowtab® teknolojisi yüksek ve düşük kalıplanabilme özelliğine sahip sakkaridlerin
kullanıldığı klasik granülasyon metodu ile hızlı dağılan tablet üretilmesidir. Bu patente
göre sakkaritler iki gruba ayrılmaktadır; kalıplanabilme yeteneği az olanlar ve çok
olanlar kalıplanabilme yeteneği az olan sakkaridler sertlikleri 0-2 kg arasında değişen
tabletler verirler. 150 mg sakkarit 10-50kg/cm2 basınçla basıldığında 8 mm çapa sahip
olur. Kalıplanabilme yeteneği az olan şekerler: laktoz, mannitol, glukoz, sükroz ve
ksilitoldür. Yüksek kalıplanabilme özelliğine sahip sakkaritler aynı koşullarda
basıldığında sertlikleri 2 kg üstünde olan tablet verirler. Kalıplanabilme yeteneği yüksek
olan şekerler; maltoz, maltitol, sorbitol ve oligosakkaritlerdir (7).
Tabletler bu şekerlerden sadece bir tanesini içerdiğinde tabletlerin önemli özellikleri
olan yeterli sertliğe ulaşılamamakta ve istenilen ağızda dağılma süresi elde
edilememektedir. Bu nedenden ötürü düşük kalıplanma özelliğine sahip bir şeker
yüksek kalıplanabilme özelliğine sahip bir şekerle bağlayıcı rolünde kullanılarak
granüle edilir ve basım işlemine geçilir. İstenilen sertlikte ve istenilen sürede ağızda
dağılan tabletler elde edilir (7).
2.2.2.10. Advatab®
Klasik tablet formülasyonlarından farklı olarak üretim esnasında lubrikan maddenin
püskürtülmesi esasına dayanır. Bu yöntemle tabletin dayanıklılığı % 30-40 oranında
artmaktadır. Bu teknoloji ayrıca yüksek doz ilaç yüklemesine ve kaplanmış partiküllerin
tablet olarak basılmasına olanak sağlamaktadır. Bunun dışında özel ambalajlama
yöntemine gerek duyulmaması da maliyeti azaltmaktadır (9).
2.2.2.11. Frosta®
Frosta teknolojisinin temeli elastikiyeti yüksek olan granüleyi düşük basınçta basmak ve
yüksek poroziteye sahip tabletler oluşturmaya dayanır. Şekillenebilir granüle üç
bileşenden oluşur: poröz ve şekillenebilen materyal, su geçişini artıran madde ve
bağlayıcı. Yüksek elastikiyete sahip poröz materyal su ile hemen temasa geçer. Poröz ve
elastik yapıya sahip materyal polimerik ise sulu ortamda tabletin yüzeyinde viskoz bir
tabakasını önlemek için kullanılır. Bu tür tabletlerin üretilebilmesi için poröz plastik
materyalin su geçirgenliğini artırıcı madde ile belirli oranlarda karıştırılması gerekir. Bu
23
karışımın birbirine iyice bağlanması ve tozların kendi içinde bağlarının oluşması için iyi
bir bağlayıcıya ihtiyaç vardır. Bağlayıcı olmadan bu iki komponent karıştırma esnasında
kolaylıkla segrege olabilmektedir. Bağlayıcı sıvı ya da yarı katı olursa poröz yapıyı
tamamen kapatmaz. Bunu aşmak için ise suda aktivitesi çok az olan sulu bağlayıcıların
formülasyona katılması gerekmektedir. Yüksek elastik granüleden üretilen ağızda
dağılan tabletler mükemmel sertlik gösterir ve tabletin boyutuna göre değişiklik
göstermesine rağmen hemen hemen 30 sn’de tamamen dağılmaktadır(7).
Resim5a. Resim 5c.
24
Resim 5b. Resim 5d.
Resim 5a. Dondurarak kurutma yöntemi ile hazırlanan ClaritinR RediTabs®
Resim 5b. Efervesan tablet içeren Alavert® in iç yapısı (loratadin)
Resim 5c. Wowtab® ile üretilen Benadryl® tabletin iç görünüşü basım yöntemi ile
hazırlanan tabletlerin poröz yapısının az olduğu anlaşılır.
Resim 5d. Vitamin B12 ve folik asit içeren Frosta® yöntemi ile üretilen tablet
2.2.3. Basım Yöntemi ve Sonrasında Uygulanan İşlemler
Ağızda hızlı dağılan/çözünen tablet hazırlamak için kullanılan bir dizi işlemler vardır
bunlar ise klasik tabletler basıldıktan sonra uygulanan bazı işlemlerdir(9).
2.2.3.1. Süblimasyon
Konvansiyonel tablet içerisindeki düşük porozite, matriks yapı içine su girişini
azaltmakta, bu da tabletin yavaş çözünmesine neden olmaktadır. Konvansiyonel basım
yöntemi kullanılarak uçucu maddelerle tablet basıldığında ise süblimasyon yolu ile
uçucu maddeler uçurularak poröz yapı oluşturulmaktadır. Uçucu madde olarak üre,
amonyum karbonat, amonyum bikarbonat, heksametilen tetramin ve kafur
kullanılmaktadır. Bu yöntemle hazırlanmış tabletlerde ağızda dağılma süreleri 25
saniyenin altında bulunmuştur (9).
25
2.2.3.2. Nem Uygulaması
Tabletler neme tabi tutulduklarında önceki hallerine kıyasla dayanıklılıklarında artış
görülmektedir. Bu artış, nem varlığında sıvı köprünün oluşmasından ve sonra da
kurutmadan kaynaklanmaktadır. Son yapılan çalışmalarda, amorf şekerler, nem ve
püskürterek kurutma işleminden sonra kristal yapıya dönüşmekte ve bu değişimde
tabletin sertliğini artırmaktadır. Bu yöntemle hazırlanan ağızda dağılan tabletlerin in
vivo dağılma süresi 1 - 40 saniye bulunmuştur (9).
2.2.3.3. Topaklaştırma
Tablet formülasyonunu oluşturan maddelerin yüksek sıcaklıkta eritilmesi ve ardından
düşük sıcaklıkta katı hale getirilmesiyle tablet sertliği artırılabilmektedir. Yardımcı
maddeler ve etkin madde uygun bir çözücüde çözüldükten sonra püskürterek kurutma
yoluyla granüller elde edilir. Daha sonra elde edilen granüller düşük basınçta basılır.
Tabletler 50˚C – 100˚C’de ısıtılarak bağlayıcı maddelerin erimesi sağlanır. Daha sonra
sıcaklık oda sıcaklığına düşürülerek bağlayıcı maddelerin yeniden katılaşması sağlanır.
Bu yöntemle hazırlanan tabletlerin dağılma süreleri 3 - 60 saniye arasında
değişmektedir (9).
26
Tablo 3. Üretim aşamasında tabletlerin özellikleri ve karşılastırılması
Teknoloji Avantajları Dezavantajları
Dondurarak
kurutma
Çok hızlı dağılma 2-10
saniye
Yüksek maliyet
Çok düşük dayanıklılık
Nem hassasiyeti
Düşük dozlu suda çözünür maddeler
Kristal lif yöntemi Hızlı dağılma 5-15 sn
Yüksek dozlama
Yüksek maliyet
Düşük dayanıklılık
Düşük stabilite
Tablet(standart)
Düşük maliyet
Standart alet/yardımcı
madde kullanımı
Yüksek dozlama
Yüksek fiziksel
dayanıklılık
Tablet sertliği ve büyüklüğünün
dağılma üzerine önemli etkisi vardır
Tablet (efervesan)
Standart alet
Yüksek dozlama
Yüksek fiziksel
dayanıklılık
Ağızda hoş tat
Nem geçirmeyen özel ambalajlama
Üretimin kontrollü düşük nem
ortamında olması
Tablet (nem
uygulaması)
İyi fiziksel dayanıklılık
Ağızda hoş tat
Nem uygulanması ve kurutması için
daha fazla alet kullanımı
Neme hassas maddeler için uygun
değil
Yüksek maliyet
Tablet
(süblimasyon)
İyi fiziksel dayanıklılık
Zararlı atık maddeler
Uçucu ve ısıya hassas maddeler için
uygun değil
Isıtma işlemi için daha fazla alet
27
2.3. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tadın Önemi
Ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılacak ya da çözünecek şekilde
tasarlandıklarından ağızda bıraktıkları his, dolayısıyla tat maskeleme önemli bir
işlemdir (2). Tat hasta uyuncu için kritik bir parametredir (7).
İstenmeyen tat birçok ilaç formülasyonunda karşılaşılan önemli bir problemdir. Hoş bir
tada sahip ilaçlar farmasötik bakım alan bireyler için ve özellikle çocuk hastalarda
anahtar rol oynarlar. Birçok ilaç, yiyecekler, içeçekler ve dolgu ajanları hoş bir tada
sahip olmadıkları için besinlerde ve formülasyonlarda tat maskeleyici ajanlar kullanılır.
Ayrıca hoş tat ve artmış hasta uyuncu yarış içerisinde olan firmalar için önemli bir
kulvar olup tat maskeleyici ajanlar sıklıkla bu amaç için kullanılmaktadırlar. Kötü
tatların iyileştirilmesi daha uygun ve üstün performanslı ilaç formülasyonlarının
gelişimine katkıda bulunmuştur (16).
2.3.1. Tat Maskeleme Teknolojileri
Tat maskelemek için birçok metot mevcuttur. Bunlar; tatlandırıcılar, aromatizanlar,
aminositler ile yapılan tat maskeleme; polimer kaplama ile tat maskeleme; granülasyon
ile tat maskeleme; iyon değiştirici reçineler ile tat maskeleme; lipitlerin püskürtülerek
yüzeyde kaplandıkları tat maskeleme; siklodekstrin içeren kompleks ile tat maskeleme,
dondurarak kurutma yöntemi ile tat maskeleme; çoklu emülsiyon yaparak tat
maskeleme ve son olarak jelatin, jelatinize nişasta, lipozomlar, lezitinler, sürfaktanlar,
tuzlar veya polimerik membranların kullanıldığı tat maskeleme işlemleri olarak
sınıflandırılabilir (16).
Birçok madde ağız pH değerinden farklı pH’larda (örn. pH 5.9) düşük çözünürlüğe
sahiptir. Sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, sodyum hidroksit veya kalsiyum
karbonat gibi çözünürlüğü artıran maddelerin ilave edilmesiyle pH değerinde artış
gözlenebilir. Böylece tatlandırıcı ajan kullanılmadan da etkin maddenin tadı
maskelenmiş olur (17).
2.3.1.1. Tatlandırcılar Aromatizanlar ve Aminoasitlerin Kullanıldığı Tat
Maskeleme İşlemi
Bu teknik özellikle çiğneme tabletlerinde, çocuklarda kullanılan ağızda dağılan
tabletlerde ve sıvı ilaç şekillerinde önde gelen ve basit bir yöntemdir. Ancak
çözünürlüğü yüksek olan ve çok acı tada sahip etkin maddeler için uygun değildir (16).
28
Tablo 4. Bazı ilaçlar ve tat maskeleme işleminde kullanılan ajanlar
İlaçlar/aktif ajanlar Formülasyon şekli Tat maskeleme ajanı
Ökaliptus yağı Gargara Fencon, Borneol İsoborneol
Benzalkonyumklorür Diş macunu Stevya ekstresi ve gliserin
Çinkoasetatdihidrat Pastiller Anethol, βsiklodekstrin
kompleksi ve sakkarin
Aspirin Diş ipi Sodyum fenolat
Timol Anetol, ökaliptol,
metilsalisilat
İbuprofen Şurup Sodyumsitratdihidrat
Sodyum sakarin, rafine şeker
Teofilin Solüsyon D-sorbitol sodyum sakarin,
sodyum glutamat ve vanilya
esansı
Klorfeniramin
Fenilpropanolamin
-
Sodyum bikarbonat, sitrik
asit ve portakal/krema
aroması
Famotidin
- Sodyum bikarbonat sitrik
asit ve limon aroması
Asetaminofen - Sodyum bikarbonat sitrik
asit ve vişne aroması
Guaifenesin - Monosodyum glisirrizinat
Kafein - Nişasta- laktoz ve mannitol
Antikolesterol saponinler - Glisin alanin ve
tatlandırıcılar
29
2.3.1.2. Lipofilik Taşıyıcılar ile Tat Maskeleme
Yağlar, sürfaktanlar, polialkoller ve lipidler ağızdaki viskoziteyi artırırlar ve tat
tomurcuklarının yüzeyini kaplarlar böylelikle potansiyel tat maskeleme ajanı olarak
kullanılırlar (16).
2.3.1.3. Hidrofilik Taşıyıcılarla Kaplama ile Tat Maskeleme
Çok basit ve uygulanması kolay bir yöntemdir. Kaplama ilaç molekülleri ile tat
tomurcukları arasında fiziksel bariyer oluşturarak iş görür. Yine burada özel bir yöntem
olan mikroemülsiyon teknolojisi tozların, çiğneme tabletlerinin, sıvı süspansiyonların
tat maskeleme işlemlerinde kullanılır (16).
2.3.1.4. Protein Jelatin ve Prolaminlerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi
Proteinlerin birçok çeşidi tat maskeleme için kullanılmaktadır. Prolamin formu
tahıllardan ya da undan alkol ile ekstrakte edilerek elde edilir. En önemli prolaminler;
zein, gliadin ve hordeindir. Antibiyotiklerin çoğu, diyet ürünleri, analjezikler, enzimler,
hormonlar prolamin kaplama ile etkili bir şekilde tat maskelenmiştir. Bu tat maskeleme
yöntemi uzun süre etkilidir (stoklama süresi boyunca). Bu kaplama yöntemi etkin
maddenin biyoyararlılığını değiştirmez. Zein ve gliadinin plastizerlere birlikte verilip
kapsüllerde kullanılması ile kontrollü salım sağlanmış olup etkin maddenin de tadı
maskelenmiş olmaktadır (16).
Şekil 4. Polimer kaplama
2.3.1.5. Komplekslerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi
Bu yöntemde ilaç oral kaviteye bir kompleks içinde verilir. Kompleksleştirici ajan,
ilacın acı tadını maskeleme yeteneğine sahip olmalıdır. Maskeleme işlemini ilacın oral
kavitedeki çözünürlüğünü azaltarak ya da acı tatlı ilaç ve ilaç moleküllerinin tat
tomurcukları ile temasını engelleyerek etki gösterir. Bu yöntem düşük dozlu ilaçlar için
çok uygundur. İnklüzyon komplekslerinde Van Der Waals bağları çok önemlidir. β-
30
siklodekstrin inklüzyon tipi komplekslerde geniş ölçüde kullanılır. β -siklodekstrin hoş
tadı olan nontoksik bir oligosakkarittir (16).
Bu yöntemin kullanıldığı çok acı tadı olan karbetapentan sitrat şurubunun %50 lik
formu yani birebir hazırlanan kompleksi ile acı tadı maskelenmiştir. İbuprofen
solüsyonları da 1 : 11 oranında hidroksipropil β-siklodekstrin ile kompleksleştirilerek
tatları maskelenmiştir. Tadı hoş olmayan farmasötik ürünler ya da gurmar içeren besin
ilaveleri, şeker hastalarında da gimnemik asitin kan şekerini düşürücü etkisini artıran β-
siklodekstrin ile tatları maskelenebilir (16).
2.3.1.6. İyon Değiştirici Reçineler ile Yapılan Tat Maskeleme İşlemi
İyon değiştirici reçineler anyonik ve katyonik gruplara sahip yüksek molekül ağırlıklı
polimerlerdir. Stiren ve divinilbenzen bu yöntem için sıklıkla kullanılan polimerik
ajanlardır. Bu reçineler ilaç formülasyonlarında; ilaç salımı ve dağılmasında
destekleyici olarak ve tat maskelenmesinde kullanılır. İlaçlar tekrarlanan maruziyet ile
veya uzun temas sonucu reçineye bağlanırlar. İlaçlar reçinenin kendi yüküne zıt yüklü
kısımlarına atak ederler ve zayıf iyonik bağ oluşturarak bağlanırlar ve tükrük pH
değerinde çözünmez resinatlar oluştururlar bu ise ilaçların kötü tad ve kokularını
maskelemiş olur (16).
İlacın salımı reçinenin yapısına ve gastrointestinal dokudaki iyonik çevresine bağlıdır.
Reçineye bağlı ilaç molekülleri gastrointestinal dokudaki uygun iyonlarla yer
değiştirerek salım gösterirler(16). Ağızda dağılan tabletler için gastrointestinal çevre
önemsizdir.
Şekil 5. Kaplı ilacın salınımı
31
İyon değiştirici reçineler dört ana grupta toplanabilir
Güçlü asit katyon değiştirici reçine
Zayıf asit katyon değiştirici reçine
Güçlü baz anyon değiştirici reçine
Zayıf baz anyon değiştirici reçine
Güçlü asit katyon değiştirici reçine asidik ilaçlar için ve güçlü baz anyon değiştirici
reçine ise asidik ilaçlar için tüm pH değerlerinde tat maskeleme işlemi yapabilir. Zayıf
asit katyon değiştirici reçine pH 6.0’ ın üzerinde çalışır. Zayıf bazik anyon değiştirici
reçine ise pH 7.0’ ın altında çalışır (16).
İlaçlara birkaç örnek verilecek olursa; polistiren matriks katyon değiştirici reçinenin
kullanıldığı klorfeniramin maleat, difenhidramin HCl; efedrin HCl; noskapin HCl ve
amfetamin sülfat örnek verilebilir (16).
Tat maskeleme işlemlerinde tat alma inhibitörleri gelecekte büyük potansiyele sahip
olarak görülmekte ve bu konuda üzerinde çalışılmakta olan lipoproteinler fosfatidik asit
ve β-laktoglobulin umut vericidir. Ayıca dondurarak kurutma yöntemi tat maskelemede
büyük bir potansiyel oluşturmaktadır (16).
Yeni çalışmalar acı tadı engelleyen doğal kökenli bileşiklerin bulunması üzerinedir.
Ayrıca tat algılayıcı çok kanallı bir sensör ile tatlandırıcı tadı iyileştirici maddelerin ve
tat inhibitörü maddelerin karşılaştırılması ve araştırılması gerekmekte ve çalışmalar
devam etmektedir (16).
2.3.2. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tat Maskelemenin Değerlendirilmesi
Formülasyonun organoleptik özelliklerinden olan tat ağızda bıraktığı his ve kabul
edilebilirliği ürünü diğerlerinden farklı kıldığı gibi piyasadaki başarı oranını da önemli
oranda etkiler. Tat maskeleme işleminin başarısı ve durumu in vitro ve in vivo
yöntemlerle belirlenebilir (18).
2.3.2.1. İn Vivo Metot:
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çift körlü bir çalışma şeklinde işler. Gönüllülerin
dilleri üzerine yerleştirilen ağızda dağılan tabletler 60 saniye boyunca bırakılmış daha
sonra dil ve oral kavite distile su ile yıkanmıştır. Bu yöntemde sağlıklı gönüllülerin
32
görüşleri üzerinde daha önceden çalışılmış ve oluşturulmuş bir panel üzerinde saf ilaca
karşı işaretlenir. Sağlıklı gönüllülerin hisleri sırası ile 0: Tatsız, 0.5 : Tat var, 1.0: Hafif ,
1.5 : Orta hafif, 2.0 : Orta, 2.5: Orta güçlü, 3.0: Güçlü ve 3.5 ve üzeri: Çok Güçlü
şeklinde tat hisleri kayıt edilir ayrıca bu tabletlerin ağızda bıraktıkları hisler ve
yumuşaklık da not edilir ancak bu yöntem üzerinde çok iyi çalışılmış bir panel ve güçlü
bir yorumlama istediğinden zaman alıcı ve pahalıya mal olmaktadır bunun yerine çok
iyi dizayn edilmiş in vitro yöntem kullanılabilir (19).
2.3.2.2. İn Vitro Metot
İn vitro yöntemde ağızda dağılan tablet bukkal ortamdaki davranışlarından farklı olarak
davranır çünkü; dağılma ortamı ağız içine göre çok fazla büyüktür. Bu yüzden
laboratuvarda yeni bir ortam geliştirilmiş. 5 ml su ve pH’ sı 6.8’ e tamponlanmış ortam
içerisine atılan tabletler 60 saniye sonunda filtreden geçirilerek ve mililitredeki
konsantrasyonlarına göre değerlendirilmişler. Ancak bu yöntemde önemli çalışmalar
gerektirmiş ve ayrıntılı panellerin oluşmasına neden olmuştur, ihtiyaç duymuştur. Bu
sorunlar bir dizi elektronik sensörden oluşan E-dil adında bir düzenek ile aşılmaya
çalışılmıştır (19).
E-dil sensörden oluşan bir cihaz olup tadın tanımlamasını, kantitatif analizleri, tat ve
aromanın değerlendirilmesini yapabilir. Bu cihaz masrafı ve harcanan zamanı
azaltmakta ve güvenlik kaygılarını ortadan kaldırmaktadır. E-dil reseptör seviyesinde
yani insanda tat tomurcukları varken E-dilde ise prob uç kısımları. Devre kısımları
insanda nöral iletim E-dilde ise dönüştürücü vardır. Algısal düzey, tadın insanda
talamusta tanımlanması E-dilde ise bilgisayarda istatistiksel analizler ile tanımlanır.
Reseptör seviyesinde E-dil çözünen inorganik ve organik molekülleri algılamak için 7
adet sensör prob içerir. Ölçümler potansiyometrik olarak gerçekleştirilir. Her prob tam
tat algısını belirlemek için çapraz seçici olarak üretilmişlerdir. Devre aşamasında sistem
örnekler belirler ve kayıtları tutar algısal evrede ise bilgisayarda tat bulguları oluşur ve
E-dilin istatistiksel yazılımı bu bulguları yorumlar. Bu verilerin analizi ilaç üretiminde
çok fayda sağlar. Bu E-dil liyofilizasyon ile üretilen tabletlerde ( Zydis® teknolojisi)
uygulanmaktadır (19).
33
2.4. Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar
Süper dağıtıcılar, düşük konsantrasyonda etkili, dağıtma etkinliği çok yüksek ve
intragranüler olarak daha etkin olan dağıtıcılardır. Bu maddelerin çok fazla miktarda su
absorplamaları değil, büyük bir hızla şişmeleri istenir(2).
2.4.1. Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları
2.4.1.1. Kapiller Hareket (Wicking)
Kapiller hareket ile dağılma her zaman ilk basamaktır. Tablet uygun sulu ortama
konulduğunda ortam tabletin içine penetre olur ve partiküllerin üzerinde adsorbe olmuş
hava ile yer değiştirir. Böylece moleküller arası bağlar zayıflar ve tablet parçacıklara
ayrılır. Tablet tarafından su alımı ilaç/eksipiyanların hidrofilikliğine ve tabletin
özelliklerine bağlıdır. Bu tip dağıtıcılar için ilaç partikülleri etrafında hidrofilik yapı
oluşturarak dağılmaya yardımcı olmak için poröz yapı olması ve sulu sıvıya karşı
yüzeyler-arası gerilimin düşük olması gereklidir. Dağıtıcı, suyu porların içine doğru iter
ve partiküllerin şişmesiyle matriks iç basınçla içten parçalanır. Konsolidasyon derecesi
düşükse sıvı, tablet içine penetre olamaz ve dağılma azalır(2).
2.4.1.2. Şişme Yoluyla
Partiküller şişmesi ile matriks iç basınçla içten parçalanır. Yeterli şişme gücü olmadığı
için yüksek poröziteye sahip tabletler düşük dağılma gösterir. Diğer taraftan, düşük
poröziteye sahip tabletlerde yeterli şişme gücü görülür(2).
2.4.1.3. Deformasyon
Tablet basımı sırasında dağıtıcı partikülleri deforme olur ve bu deforme partiküller sulu
ortamla temas edince basım öncesi büyüklüğüne geri dönerler. Deforme partiküllerin
hacim artışı tabletin parçalanmasına neden olur(2).
2.4.1.4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine Bağlı Olarak
(Repulsiyon)
Şişmeyen dağıtıcılarla tabletin dağılmasını açıklar. Partiküller arası elektrik itici güçler
dağılma mekanizmasıdır. Porların içine su girer ve oluşan elektrik güç nedeniyle
partiküller birbirini iter(2).
34
2.4.1.5. Gazların Salımı
Tablet ıslandığında bikarbonat ve karbonat ile sitrik asit veya tartarik asitin etkileşmesi
ile karbondioksit açığa çıkar. Tabletin içinde basınç oluşmasıyla tablet dağılır. Bu
dağıtıcılar nem ve sıcaklığa hassastır, üretim sırasında kontrollü koşullar gerekir.
Tabloda süper dağıtıcıların şişme yoluyla, kapiler hareketle, deformasyon yoluyla ve
partiküllerin itme kuvveti yoluyla dağılma mekanizmaları gösterilmiştir (2).
Tablo 5. ADT’ lerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapı ve etki mekanizmaları
Süper dağıtıcı Yapısı Etki mekanizması
Krospovidon
Çapraz bağlı homopolimer
N-vinil-2-prolidon
Çok az şişer ve
kompresyondan sonra
orijinal büyüklüğüne
döner fakat kapiller
hareket ile etki eder .
Krospovidon A1
(poliplastone XL)
Krospovidon A2
Poliplastone XL-10
Krospovidon B
Kollidon CL
Kroskarmeloz sodyum Çapraz bağlı sodyum karboksi
metil selüloz
<10 sn de 4-8 kat şişerek
etki gösterir
Acdisol
Vivasol
35
Sodyum nişasta glikolat
Nişastanın karboksimetil eterinin
sodyum tuzu veya nişastanın
capraz bağlı karboksimetil eteri
<30 sn de 7-12 kat şişer
Explotab
Vivastar p5
Primojel
Akrilik asit türevleri Poliakrilik asit süper poröz hidro
jel Kapiler etki
Efervesan karışım Sitrik asit sodyum bikarbonat Gazların salımı
Karmeloz Karboksimetilselüloz
Karmeloz kalsiyum Karboksimetil selülozun kalsiyum
tuzu
L-HPC Düşük sübstitüe
hidroksipropilmetil selüloz
LH-11
LH-21
PH-M serisi Küresel mikro kristalin selüloz
İndion 414
İndion 412
Çapraz bağlı poliakrilik asit COO-
fonksiyonel grup ve K+ grup içerir
İyon değiştirici reçine ve
yüksek su tutma özelliği
36
Şekil6. Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları a) Şişme yoluyla; b) Kapiler hareket ile; c) Deformasyon yoluyla; d) Partiküllerin itme kuvveti yoluyla (34-35)
2.5 Ağızda Dağılan Tabletlerde Yapılan Kontroller
2.5.1. Sertlik
ADT’ ler özel üretim proseslerinden geçtikleri için sertliklerini belirlemek çok mümkün
değildir. Klasik tabletlere uygulanan sertlik testleri bu tabletler için de uygulanabilir
ancak ADT’ lerin sertlikleri erken dağılım göstermeleri gerektiği için yüksek değildir
(4).
37
2.5.2. Ufalanma-Aşınma
Ağızda dağılan tabletler için % friabilite eldesi çok kısıtlıdır. Üretim aşamasınca yapılan
bütün işlemler friabilite üzerinde rol oynar friabilite değeri % 0.1 ile 0.9 arasında
olmalıdır (4).
2.5.3. Islanma Zamanı ve Su Absorbe Etme Zamanı
Islanma zamanı temas açısı ile yakından ilgilidir. Islanma zamanı tabletin dağılım
özelliklerini de ortaya koyan önemli bir parametredir. Daha düşük ıslanma zamanına
sahip tabletler daha iyi dağılırlar denilebilir.
Tabletlerin ıslanma zamanı basit bir prosedürle açıklanabilir. Beş adet 10 cm çapa sahip
yuvarlak filtre kağıtları bir petri kabına konulur bu petri kabının üzerine suda çözünür
boya solüsyonu ilave edilir. Bir tablet doku kağıdının yüzeyine özenle yerleştirilir.
Suyun tabletin üst yüzeyine ulaştığı zaman not edilir ve ıslanma zamanı belirlenir.
Suyu absorbe etme oranını ölçmek için ise tabletin suya atılmadan önceki ağırlığına Wa
atıldıktan sonraki ağırlığına ise Wb diyecek olursak su absorbe etme oranı şu formülle
ifade edilir:
R=100 (Wa-Wb) / Wb olarak belirlenir (4).
2.5.4. Nem Tutma Kapasitesi
Bu test formülasyonun stabilitesini belirlediği için önemlidir. Her formülasyondan 10
tablet alınır ve kalsiyum klorür içeren desikatörde 37˚C’ de 24 saat bekletilir. Sonra
tabletler tartılır ve oda sıcaklığında iki hafta %75 bağıl neme tabi tutulurlar. Gerekli
neme desikatörün altında doymuş sodyum klorür kullanarak 3 günde elde edilmiş bir
tablet kontrol gurubu olarak değerlendirilir. Tabletler birer birer tartılır ve
ağırlıklarındaki artış yüzde olarak kaydedilir (4).
2.5.5. Dağılma (disintegrasyon) Testi
Ağızda dağılan tabletler için dağılma zamanı genellikle 1 dakikanın altındadır hasta
tecrübelerine ve bildirimlerine bağlı olarak pratikte bu 5 ile 30 saniye arasında
değişmektedir (4).
Bu tabletler için disintegrasyon testi bazı kısıtlamalara sahiptir çünkü; bu tabletler çok
kısa sürede dağılmaktadırlar. Bu tabletler için yapılan dağılım testi ağızda ve tükrük
bileşenlerinin içinde dağılmasının taklididir. Farmakopede bulunan yöntemde 900 ml su
38
bulunmaktadır oysa insan tükrüğü hazırda sadece 6 ml kadardır. Bu yöntemle 3 dakika
ve üzeri süreler ölçülebilirken ağızda dağılan tabletlerde bu yöntem ayırıcı
olamamaktadır. Bu yüzden ağızda dağılan tabletler için birçok yeni yöntem
keşfedilmiştir. İn vivo ve in vitro olarak ikiye ayrılabilir(20).
2.5.5.1.İnivDağılma Zamanı Tayini
Ağızda hızlı dağılan/çözünen tabletlerde in vivo dağılma testi rastgele seçilen sağlıklı
gönüllüler üzerinde yapılır. Tabletler dilin üzerine yerleştirildikten sonra saat yardımıyla
tabletin tam olarak dağıldığı zaman gözlenir20. Gönüllülerin tableti ağızlarının içerisinde
dilleriyle hareket ettirmesine izin verilmektedir. Son granül parçasıda dağıldıktan sonra
saat durdurularak zaman belirlenir. Test sonunda gönüllülerin ağızlarının çalkalanması
önerilmektedir(17).
2.5.5.2 İn Vitro Dağılma Zamanı Tayini
Dağılma zamanı için klasik tabletler için kullaılan düzeneklere benzer testler vardır.
2.5.5.2.1 Modifiye Dağılma Testi Aleti
Amerikan farmakopesinde belirtilen dağılma testi aleti modifiye edilmiştir. Modifiye
dağılma testi aleti, USP Aparatus II çözünme hızı testinde kullanılan alet ile aynıdır. Bu
yöntemde karıştırıcı olarak palet ve 37˚C’de 900 mL distile su kullanılmaktadır. Tablet
bir daldırıcının (sinker) içine konularak cam kabın ortasına asılı olacak şekilde
yerleştirilir. Tabletin dağıldığı ve daldırıcının eleğinden geçtiği süre dağılma zamanı
olarak tespit edilir (20).
39
Şekil 7. Farmakopede yer alan aparat
2.5.5.2.2. CCD Kamera ile Yapılan Disintegrasyon Testi
Morita ve arkadaşları CCD kamera bulunan sofistike bir aparat üretmişlerdir. Bu aparat
disintegrasyon bölümü ve ölçüm haznesi olmak üzere iki kısımdan oluşur. Ölçüm CCD
kameranın sürekli çekim yapması ile ve aynı anda bu resimlerin ve kayıtların
bilgisayara aktarılması ile yapılır. Bu sistemin en önemli özelliği detaylı fotoğrafların
CCD kamera ile çekilmesi ve bunun bilgisayarın hesap yeteneği ile birleştirilmesidir
(21).
Disintegrasyon aparatı iki bölüme ayrılmış plastikten oluşur. Birinci bölümünde
karıştırma çubuğunu içeren tank ve ikinci olarak dış kısımda ise su banyosu olarak
görev yapan bir tank bulunur. Izgara test boyunca tabletlerin yerini koruması için
merkeze eşit uzaklıkta üç oyuk içerir. CCD kamera üç tabletin yüzeyini görecek şekilde
yerleştirilir. CCD kameradan elde edilen veri ile dağılmanın seyri grafiksel olarak
ölçülebilir (21).
40
Zamanın fonksiyonu olarak tabletin yüzey alanındaki aşınmaya bağlı olarak grafikler
çizilir. Bu grafikler kullanılarak dağılma zamanı hesaplanır (9).
Bu yöntem özellikle 10 saniyeden daha az bir sürede dağılan tabletlerin dağılma
zamanlarının ölçülmesinde çok faydalıdır. Bununla birlikte dil tarafından oluşturulan
mekanik gerilim yokluğu olduğu için bu yöntemde bir miktar kısıtlamalar vardır (21).
Şekil 8a. Yandan görünüş Şekil 8b. Üstten görünüş
2.5.5.2.3. Dönen Şaft Metodu ile Disintegrasyon Testi:
Bu yöntemde ağızda dağılan tablet ortama tamamen dalan tel bir kafesin için konulur ve
daha sonra bir döner şaft tarafından mekanik gerilim yaratmak için sıkıştırılır. Ortamda
saflaştırılmış 37 °C derecede su bulunur. Bu yöntemi kullanarak gerçeğe çok yakın
disintegrasyon değerlerini tahmin etmek mümkündür (5).
41
Şekil 9. Dönen şaft metodu
2.5.5.2.4. Elektroforce 3100 ile Disintegrasyon Testi
Bu yöntemde ağızda dağılan tabletlerin imalat aşamasındaki farklılıklarını ve
disintegrasyon zamanını belirlemek için düşük güç ile yapılır. Sistem tablete 10 mN
kuvveti uygulayacak olan minik bir levhadan oluşur işlem bu kuvvetten sonra 37 °C de
olan 5 mL su ilavesi ile devam eder (18).
42
Şekil 10a. Yükleme yapılmış Şekil 10b. Tamamlanmış test
2.5.5.2.5 Elek Yöntemi
Bu yöntemde 10 mesh’lik bir elek ve cam silindir bulunmaktadır. Elek altta 2 mL
dağılma ortamı kalacak şekilde silindir kap içerisine yerleştirilir. Üzerine 1 mL dağılma
ortamı ilave edilir. Silindir kap 37 ˚C’ de 150 rpm’de dönmeye başlar. Tablet eleğin
üzerine yerleştirilerek tüm partiküllerin elekten geçtiği zaman saat yardımıyla saptanır
(9).
2.5.5.2.6 Texture Analiz Yöntemi
Dağılmanın başlangıç ve bitiş zamanını belirlemek için Texture aleti (Stable Micro
Systems, UK) kullanılır. Bir milin (probe) altına yapıştırılan tablet 0,4 ml su içeren
beher veya petri kutusuna daldırılır. Sabit bir basınç uygulayarak tablet beherin tabanına
doğru sıkıştırılır ve penetrasyon aralığı ölçülür. Tablet dağıldığı zaman sıkışma aralığı
artmaktadır. Alet tarafından oluşturulan zaman-aralık grafiğinden dağılmanın başlangıç
ve bitiş zamanı belirlenir (9).
2.5.6. Deneysel Veriler
Oral olarak dağılan/çözünen tabletler için genel olarak düşünülen dağılma süresi bir
dakikadan daha kısadır (23). Üretim yöntemine bağlı olarak da dağılma zamanı
değişebilmektedir. Basınçla hazırlanan tabletlerin dağılma süreleri liyofilizasyon
yöntemi ile hazırlanan tabletlere göre daha fazla bulunmuştur (24).
43
İn vivo dağılma zamanı ise hastanın tableti diliyle ağız içinde hareket ettirmesine bağlı
olarak değişmektedir. Hastanın tableti ağzının içinde diliyle hareket ettirmesi dağılma
zamanında düşüşe neden olmaktadır (25).
Ağızda dağılan tablet formülasyonu geliştirmek amacı ile yapılan ilk çalışmada agar
tozları kullanılarak tablet formülasyonları hazırlanmıştır. Tablet basım kuvveti, sertlik,
tablet kalınlığı, por çapı ve partikül büyüklüğü gibi özelliklerin dağılma zamanı üzerine
etkisinin incelendiği çalışmada tabletlerin basım kuvvetindeki artış ile por çapları ve
tablet kalınlıklarının azaldığı ve dolayısıyla da dağılma zamanlarının arttığı
gözlenmiştir. Ancak partikül büyüklüğü arttığı zaman ise dağılma zamanının düştüğü
belirtilmektedir (26).
Toz özelliklerinin tabletlerin dağılması üzerine etkisinin incelendiği bir çalışmada
tozların küme dansitesi 0.5 g/ml’ den büyük olduğu zaman tabletlerin dağılma süresinin
60 saniyenin altına düştüğü gözlenmiştir (27).
Solvan buharlaştırma metodu kullanarak rofekoksibin polivinilpirolidon K30 (PVP
K30) ile katı dispersiyonunu hazırlamışlar ve rofekoksibin çözünürlüğünü ve çözünme
hızını artırmayı amaçlamışlardır. Rofekoksib ve PVP K30’un beş farklı ağırlık oranları (
1:1, 1:2, 1:5, 1:7, 1:9) kullanılarak formülasyonlar hazırlanmıştır. Rofekoksib – PVP
K30 1:9 oranında hazırlandığında katı dispersiyon formülasyonunun hızlı dağılma ve
çözünme hızı gösterdiği gözlenmiştir (28).
Zhao ve Augsburger tarafından ağızda dağılan/çözünen aspirin tabletleri hazırlanmış ve
formülasyonda kullanılan üç farklı dağıtıcının çözünme/dağılma üzerine etkisi
incelenmiştir. Süper dağıtıcı olarak Ac-Di-Sol®, Primojel®, Polyplasdone XL10®
kullanılmıştır. Her üç dağıtıcı da aynı konsantrasyonda kullanıldığı zaman Ac-Di-Sol®
ve Polyplasdone XL10® ile hazırlanan tabletlerin, Primojel® ile hazırlanan tabletlere
göre daha hızlı dağıldığı gözlenirken çözünme hızı çalışmalarında ise Ac-Di-Sol®
kullanılarak hazırlanan tabletlerin, Primojel® ve Polyplasdone XL10® kullanılarak
hazırlanan tabletlere göre etkin maddeyi daha hızlı saldığı gözlenmiştir (29).
Schiermeier ve Schmidt ibuprofen içeren ağızda dağılan tablet hazırlamak için doğrudan
basım yöntemini kullanarak iki farklı tablet formülasyonu hazırlamışlardır. İlk
formülasyonda tablet su içerisinde dağıtılarak oluşan süspansiyon hastaya içirilmiştir.
Diğer formülasyonda ise tükrük içerisinde dağılan ve su gerekmeksizin yutulan tabletler
tasarlanmıştır. Acı ve kötü bir tada sahip olmasından dolayı ibuprofen her iki
44
formülasyonda da Eudragit FS30 D ile kaplanmıştır. Yapılan araştırmalar sonucunda,
doğrudan basım yöntemi ile dağılabilir tabletler hazırlanabileceği, her iki tip tabletin
yaşlı ve çocuklarda kullanımının konvansiyonel tabletlere göre daha avantajlı olduğu
bildirilmektedir (30).
Ishikawa ve arkadaşları doğrudan basım yöntemiyle Avicel ve L-HPC kullanarak ağızda
dağılan tabletler hazırlamışlardır. Avicel® pH-102 ve L-HPC (8:2) kullanarak düşük
basınçta basılan tabletlerin hastaların ağzında pürüzlü bir yapı bıraktığı ancak yaklaşık
30 saniye gibi bir sürede dağıldığı gözlenmiştir. Tabletlerde görülen bu problemin
Avicel’in partikül büyüklüğü ile ilişkili olduğu, partikül boyutu Avicel® pH 102’den
yaklaşık beş kat daha düşük olan Avicel® pH-M-06 kullanıldığında tabletlerin 15
saniye içerisinde dağıldığı ve ağızda hoş bir tat bıraktığı bulunmuştur (31).
Battu ve arkadaşları doğrudan basım yöntemiyle ağızda hızlı dağılan fenoverin tabletleri
hazırlamışlardır. Bu amaçla krospovidon, kroskarmeloz sodyum ve sodyum nişasta
glikolat gibi üç farklı süper dağıtıcının değişik konsantrasyonlarda formülasyon üzerine
etkisi incelenmiştir. Sodyum stearil fumarat suda çözünürlük ve doğrudan basım
özelliği dolayısıyla kaydırıcı olarak kullanılmıştır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan
araştırmalar sonucunda ideal tat ve lezzet verici madde konsantrasyonunun % 1 olduğu
bildirilmiştir. Süper dağıtıcı konsantrasyonundaki artış ile dağılma zamanının düştüğü
gözlenmiştir. Piyasada mevcut bulunan fenoverin kapsülleriyle kıyaslandığında % 6
krospovidon içeren formülasyonun en iyi sonucu verdiği gözlenmiştir (32).
2.5.7. Çözünme (dissolüsyon) Testi
Ağızda dağılan tabletler ağız boşluğunda hiçbir parça bırakmadan dağılan katı dozaj
şekilleridir. Dağılma zamanları genellikle 1 dakikadan azdır. USP’de palet aparatının
(aparat 2) ağızda dağılan tabletler için kullanılması uygun olacaktır (22).
Ağızda dağılan tabletlere klasik tabletlerdeki uygulanan metot geliştirilerek
uygulanabilir Fakat tecrübeler ağızda dağılan tabletler için en uygun metodun USP-2
deki palet yöntemi olduğunu gösterir. Paletin 50 rpm hızda dönmesi tercih edilir.
USP’deki aparat 2 ortam şartlarını sağlayınca ağızda dağılan tabletlerin çok hızlı
dağıldığı görülmüştür. Yine paletin dönme hızı azaltılarak bir dağılma profili elde
edilebilir. Bir gramı aşan büyük, yoğun partiküllü tabletler bu testle yığın
oluşturabilirler bunun önlenmesi için yüksek palet hızına ihtiyaç duyulur. Bu iki duruma
göre paletin dönme hızı 25-75 rpm ye genişletilebilir. USP-1 de bulunan sepet yöntemi
45
ağızda dağılan tabletlere uygun olabilir ancak tabletlerin fiziksel özelliklerinden dolayı
genelde kullanılmaz. Çünkü; özellikle dağılmış tablet kütleleri, tablet fragmanları
sepetin mile yakın ve üst tarafında karıştırmanın olmadığı bölgede birikirler ve verimli
dissolüsyon profili sergileyemezler (22).
2.5.7.1. Tat Maskelemenin Dissolüsyona Etkileri
Oral olarak alınan ilaçların büyük bölümü tat maskelemeye ihtiyaç duyar. Tat
maskeleme işlemi bir çok ilaçta uygulandığı için dissolüsyondaki rolü de iyi
bilinmelidir (33).
Tat maskeleme işlemi ilacın dissolüsyon metodunu, dissolüsyon özelliklerini ve
dissolüsyon testini önemli derecede etkiler. Tat maskeleme maddeleri ilacın dissolüsyon
profilini etkiler. İlaç partiküllerinin kaplama kalınlığı farklılık gösterebilir. Polimer
kaplama ilacın pH kaynaklı dissolüsyonunu etkileyebilir (metalar). Bu partiküllerin
yüzeylerinin ıslanabilirliği bileşimlerine ve nasıl üretildiklerine bağlıdır (33).
3.Ağızda Dağılan Tabletlerde Piyasa Araştırması
Günümüzde kullanılan FDA onaylı piyasadaki ürünler listesi tabloda gösterilmiştir
46
Tablo 6. FDA onaylı ağızda dağılan tabletler
Patentli
teknoloji
Ürünler Firma ismi Bileşimi
Claritin®
Reditab®
R.P Scherer/Schering
Plough.Kenilworth.USA
Mikronize loratidin (10mg) sitrik asit, mannitol,
jelatin nane aroması
Feldene®
melt/flash
Pfizer INC. NY. USA Piroksikam (10 veya 20mg) mannitol, jelatin,
aspartam, sitrik anhidröz
Maxalt-
MLT®
R.P Scherer / Merek &
Co.NY.USA
Rizatriptan (5 veya 10mg) ,mannitol, jelatin,
aspartam, nane aroması
Zydis Pepcid
RPD®
Merek & Co.NY.USA Famotidin (20 veya 40mg), mannitol, jelatin ,
aspartam
Zyprexa
®Zydis®
R.P Scherer/Eli
Lilly.Indianapolis USA
Olanzapin (5, 10, 15 veya 20mg) mannitol,
jelatin, aspartam, metil paraben sodyum, propil
paraben sodyum
Zofran odt®
R.P Scherer/Glaxo Wellcome
Middlesex. UK
Ondansetron (4 veya 8mg), mannitol, jelatin,
aspartam, metil/propil paraben sodyum, çilek
aroması
Orasolv
Remeron
Soltab®
CIMA/organon Glaxo
Wellcome. Middlesex. UK
Mirtazapin (15, 30 or 45 mg) mannitol,
aspartam, sitrik asit, krospovidon, Avicel,
NaHCO,HPMC,magnezyum stearat povidon,
PMA, nişasta, sükroz, portakal aroması.
Tempra First
Tabs®
CIMA / Mead Johnson, Bristol
Myers Squbb.NY. USA
Asetaminofen(80-160mg) mannitol (Kanada
mevcut)
Durasolv
Nulev®
CIMA/Schwarz Pharma
Hiyosiyamin sülfat (0.125mg), aspartam,
koloidal silikon dioksit, krospovidon, nane
aroması, magnezyum stearat, mannitol, Avicel
Zoming
ZMT®
CIMA/AstraZeneca.Wilmingto
n,USA
Zolmitriptan (2.5mg), mannitol, aspartam, sitrik
asit anhidröz, krospovidon, Avicel, sodyum
bikarbonat, magnezyum stearat,
kolloidalsilikondioksit, portakal aroması
Piyasada öne çıkan bazı ADT örnekleri üreticileri ve endikasyonları ile birlikte
aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
47
Tablo 7. Piyasada öne çıkan ağızda dağılan tabletler üreticileri ve endikasyonları
Ürün Üretici Endikasyon
Zomig-ZMT® AstraZeneca Migren
Zofran ODT® Glaxo Smithkline Kemoterapi,radyasyon,
profilaksi
Maxalt MLT® Merck Migren
Claritan ®
Reditabs®
Scherin-Plough Antihistaminik
Prevacid Solutab® TAP Reflü
Aricept ODT® EISAI Alzheimer hastalığı
Benadryl® Johnson & Johnson Alerji soğuk algınlığı, sinüzit
Zyprexa® Zydis® Eli Lilly Şizofreni bipolar bozukluk
Remeron® Soltab Organon Depresyon
48
KAYNAKLAR
(1) Orally disintegrating systems: Innovations in formulation and technology Honey
Goel, Parshuram Rai,Vikas Rana and Ashok K.Tiwary 2008
(2) Ağızda Dağılan Tabletler I: HazırlamaTeknolojileri. Senem Sevtap Ölmez,
İmran Vural, Selma Şahin,Aygün Ertuğrul, Yılmaz Çapan, Temmuz 2010.
(3) Orally disintegrating tablets: A Review Jaysukh J Hirani, Dhaval A Rathod,
Kantilal R Vadalia1Smt. R.D. Gardi B. Pharmacy College, Rajkot–360110,
2Shri H N.Shukla College of Pharmacy, Rajkot, Gujarat, India 2009
(4) Orally disintegrating tablets: A future compaction R. Manivannan Dec, 2010
(5) Mouth Dissolving Tablets I:An Overview of Formulation Technology. Dali
SHUKLA, Subhashis CHAKRABORTY, Sanjay SINGH, Brahmeshwar
MISHRA 2009
(6) Pfister, W.R. Ghosh,T.K.:Oral disintegrating tablets,products,technologies and
development issues, Pharm Technol, Oct, 136-150
http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Tableting 2006
(7) Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments, Technologies,Taste-Masking
and Clinical StudiesYourong Fu, Shicheng Yang, Seong Hoon Jeong, Susumu
Kimura,& Kinam Park 2004
(8) Koku ve tat bozuklukları Dr. Elad Azizli Dr. Engin Acıoğlu
(9) Ağızda hızlı dağılan tablet formülasyonlarının hazırlanması ve karekterizasyonu
Ecz.Mevlüt Orkun Erzurumlu Yüksek Lisans Tezi. Mart 2009
(10) Design and characterization of orodispersible tablets of Aceclofenac Siraj
Shaikh*1 Sayyed Nazim1, Afsar Shaikh1, Tarique Khan1, Patel M. Siddik1,
Quazi Majaz1, Shailesh Chalikwar January 2010
(11) Allen LV, Wang B, Davis JD.Rapidly dissolving tablet. US Patent 5,807,576.
1998 Sept 15
(12) Abdelbary G, Prinderre P, Eouani C, Joachim J, Reynier JP, Piccerelle P. The
preparation of orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy binder. Int J
Pharm 2004; 278: 423-433
49
(13) Kizumi K, Watanabe Y, Morita K, Utoguchi N, Matsumoto M, New method of
preparing highporosity rapidly saliva soluble compressed tablets using mannitol
with camphor: A sublimating material, Int J Pharm, 152, 1997,127-31
(14) Drug-delivery Products and the Zydis Fast-dissolving Dosage Form* H .
SEAGER Scherer DDS, Frankland Road, Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN.5
8RU, UK 1998
(15) Fast disintegrating tablet: A boon to geriatic and pediatric Sapna Kashyap *,
Vijay Sharma, Lalit Singh Dept. of Pharmaceutical Technology, Shri Ram
Murti Smarak College of Engineering and Technology, Bareilly (U.P) April
2011
(16) Taste Masking Technologies in Oral Pharmaceuticals: Recent Developments and
Approaches Harmik Sohi, Yasmin Sultana, and Roop K. Khar* 2004
(17) Fu Y, Yang S, Jeong SH, Kimura S, Park K. Orally fast disintegrating tablets
development, technologies, taste masking and clinical studies. Crit Rev Ther
Drug Carrier Syst 2004; 21: 433-475.
(18) Mouth Dissolving Tablets II: An Overview of Evaluation Techniques Dali
SHUKLA, Subhashis CHAKRABORTY, Sanjay SINGH, Brahmeshwar
MISHRA 2009
(19) Murray OJ, Dang W, Bergstrom D. Using an electronic tongue to optimize taste-
masking in a lyophilized orally disintegrating tablet formulation. Pharm
Technol. 2004; 28: 42–52
(20) Laitinen R, Suihko E, Toukola K, Björkqvist M, Riikonen J, Lehto VP, Jarvinen
K, Ketolainen J. Intraorally fast-dissolving particles of a poorly soluble drug:
preparation and in vitro characterization. Eur J Pharm Biopharm 2009; 71(2):
271-281.
(21) Morita Y, Tsushima Y, Yasui M, Termoz R, Ajioka J, Takayama K. Evaluation
of the disintegration time of rapidly disintegrating tablets via a novel method
utilizing aCCD camera. Chem Pharm Bull 2002; 50(9):1181–1186
(22) Fast Dissolving Tablets: An Innovative Drug Delivery Technology Rajesh
Agrawal and Vishal Gupta Modi-Mundipharma Research & Development
Center, Modi-Mundipharma Pvt. Limited, Modipuram, Meerut Sep 2011
50
(23) Klancke J. Dissolution testing of orally disintegrating tablets. Dissol Tech 2003;
10(2): 6-8.
(24) Sandri G, Bonferoni MC, Ferrari F, Rossi S, Caramella C. Differentiating factors
between oral fast-dissolving technologies. Am J Drug Deliv 2006; 4 (4): 249-
262,----13. Brown D. Orally Disintegrating Tablets - Taste Over Speed. [online].
Drug Del Technol 2003 Sep [cited 2006 Feb 10]; 6
(25) Brown D. Orally Disintegrating Tablets - Taste Over Speed. [online]. Drug Del
Technol 2003 Sep [cited 2006 Feb 10]; 6 (3
(26) Ito A, Sugihara M. Development of oral dosage form for elderly patients: use of
agar as base of rapidly disintegrating oral tablets. ChemPharm Bull 1996;
44(11): 2132-2136
(27) Yamamoto Y, Fujii M, Watanabe K, Tsukamoto M, Shibata Y, Kondoh M,
Watanabe Y. Effect of powder characteristics on oral tablet disintegration. Int J
Pharm 2009; 365: 116-120.
(28) Sammour OA, Hammad M, Megrab N, Zidan A. Formulation and optimization
of mouth dissolve tablets containing rofecoxib solid dispersion. AAPS Pharm
Sci Tech 2006
(29) Zhao N, Augsburger L. Functionally comparison of 3 classes of
superdisintegrants in promoting aspirin tablet disintegration anddissolution.
AAPS Pharm Sci Tech 2005; 6 (4): E634-E640
(30) Schiermeier S, Schmidt PC. Fast dispersible ibuprofen tablets. Eur J Pharm Sci
2002; 15: 295-305
(31) Ishikawa T, Mukai B, Shiraishi S, Utoguchi N, Fujii M, Matsumoto
M,Watanabe Y. Preparation of rapidly disintegrating tablet using new types of
microcrystalline cellulose (PH-M series) and low
substituedhydroxypropylcellulose or spherical sugar granules by direct
compression method. Chem Pharm Bull 2001; 49 (2): 134-13
(32) Battu SK, Repka MA, Majumdar S, Rao M. Formulation and evaluation of
rapidly disintegrating fenoverine tablets: effect of superdisintegrants. Drug Dev
Ind Pharm 2007; 33: 1225-1232
(33) Dissolution testing of orally disintegrating tablets Sr.Director analytical
devolopment,CIMA LABS INC, Brooklyn Park MN, May 2003
51
(34) Omidian, H.Park, K.: Swelling agents and devices in oral drug delivery, J Drug
Del SciTech, 18, 83-93 (2008)
(35) Pahwa, R., Piplani, M., Sharma, P.C., Kaushik, D.Nanda, S.: Orally
DisintegratingTablets - Friendly to Pediatrics and Geriatrics, Archives of
Applied Science Research,2, 35-48 (2010)
52
ÖZGEÇMİŞ
ADI: ERDEM
SOYADI: KOÇAK
DOĞUM YERİ ve TARİHİ: GEMEREK – 10.10.1988
EĞİTİMİ:
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ (2007–20012)
NUH MEHMET BALDÖKTÜ ANADOLU LİSESİ (2002–2006)
YAHYA KEMAL BEYATLI İÖO (1996–1999) (2001–2002)
BURHAN DİNÇBAL İÖO (1999–2001)
GEMEREK İÖO (1995–1996)
YABANCI DİLİ: İNGİLİZCE