Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Du nouveau dans la Du nouveau dans la prise en charge de la prise en charge de la Maladie d’AlzheimerMaladie d’Alzheimer

Dr R. Gouider, Dr I. Belhouane, Dr M. Ben Djebara.Service de Neurologie. CHU Razi-La Manouba.

TUNISIE.

2

La La Maladie d’Alzheimer Maladie d’Alzheimer

(MA)(MA) 1907: 1ère description par Aloïs ALZHEIMER

Augusta D 51 ans

Affection neuro-dégénérative ( atrophie

progressive du cerveau)

Atteinte fonctions cognitives et

comportementales d’installation et

d’aggravation progressives

Principale cause de démence du sujet âgé

Première cause de dépendance des sujets âgés

Incidence / Prévalence en

Problème de santé publique en Tunisie

Alois Alzheimer

3

Tunisie… Prévisions

2004 Projection 2034Source: Institut National de la Statistique –

Tunisie - juin 2007

80 et +

70

60

50

40

30

20

10

0

Evolution de la pyramide des âges

1/5 de la population: âge > 65 ans à l’horizon 1/5 de la population: âge > 65 ans à l’horizon 20342034

4

MA neuropathologie MA neuropathologie

Plaques séniles: Pt Aß extra-cellulaire

Dégénérescence NF : Pt tau anle intra-neuronale

Association DNF + Plaques toxicité neuronale

= Perte synaptique et mort Perte synaptique et mort neuronaleneuronale

5

Actuellement Diagnostics précoces/ concept de MCIEssais thérapeutiques

MA: 3 grandes étapesMA: 3 grandes étapes1ère étape Descriptive Démence présénile / sénile Maladie Alzheimer Hypothèse cholinergique : 1976

1907Alzheimer

Années 802ème étape Analytique

Critères diagnostiques

Hypothèse amyloïde : Protéinopathie +++

TTT symptomatiques

Génétique/ Imagerie / Marqueurs biologiques

2004

6

Diagnostic cliniqueDiagnostic clinique Sd Amnésique : Atteinte précoce de la mémoire

épisodique

Profil hippocampiqueProfil hippocampiqueRappel libre faible, apprentissage Atteinte de l’indiçageintrusionsRappel différé

Désorientation temporo-spatiale

Syndrome Aphaso-Apraxo-Agnosique

Altération: pensée abstraite, jugement et personnalité

7

De base : simple rapide (à la consultation)- MMSE- Test des 5 mots- Empan (endroit / envers)- Test de l’horloge

Plus spécialisé- RL/RI- ADAS-Cog- BREF

Bilan Bilan NeuropsychologiqueNeuropsychologique

11

IRM cérébraleIRM cérébrale

Imagerie CérébraleImagerie Cérébrale

12

Imagerie fonctionnelleImagerie fonctionnelle

SPECT →

hypoperfusion

Sensibilité: 85 à 89 % Spécificité: 60 à 73%

TEP-FDG → hypométabolisme

Sensibilité: 90 à 93 %Spécificité: 65 à 76%

Quetu, Médecine Nucléaire 2009

13

Actuellement: Spécifique des plaques amyloïdes: 2 radio-ligands1. marqué au carbone 11 = dérivé de PIB

2. marqué au fluor 18 =dérivé de [18F]-FDDNP

Perspectives: Spécifique de la neurotransmission cholinergique transporteur vésiculaire de l’acétylcholine (VACh) →

visualisation in vivo du système cholinergiqueQuetu, Médecine Nucléaire 2009

Imagerie moléculaireImagerie moléculaire

PIB-PET

Cedazo-Minguez, Winblad A.Exp Gerontology. 2010

Sujet normal MA

Diagnostic précoce / MCI amnésique

14

1. Tau : Mort cellulaire→ libération Tau → ↗ Tau

Sens= 82% / Spéc= 88%

2. Phospho-Tau DNF→ ↗ Tau phosphorylée→↗ PhosphoTau

Spéc > 90%

3. Aβ42 Dépôts amyloides →↘ Aβ42

Sen= 86% / Spéc = 90%

Résultats combinés sur nombreuses études 2500 DTA 1300 témoins

A Gabelle, rev Neurolologique Mars 2009

LCR: 3 principaux marqueurs biologiques précoces

Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique

15

LCR: Intérêt dans diagnostic différentiel Combinaison 3 marqueurs → meilleurs sensibilité et spécificité

A Gabelle, rev Neurolologique Mars 2009

Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique

Sang: β amyloides neurotoxique, Tau résultats décevants C. Malaplate A, rev Neurol Juin 2009

Test dépistage précoce (ExonHit) ???

16

Critères majeurs (A) obligatoires

Tr mémoire d’apparition

progressive depuis plus de 6

mois

Confirmation du sd amnésique de

type hippocampique par des

tests NP

Associés ou non à des troubles des

autres fonctions cognitives

1 ou pls critères mineurs :

Critères B : atrophie hippocampe (IRM)

Critères C : taux biomarqueurs

anormaux dans LCR

Critères D : hypométabolisme

temporale s et pariétales imagerie

fonctionelle (TEP/SPECT)

Critères E : mutation AD dans la famille

Nouveaux critères Nouveaux critères diagnostic proposésdiagnostic proposés (2007)

MA probable = critère A + 1 critère B, C, D ou E

Critères d’exclusion

17

Tps

Fu

ncti

on

al ab

ilit

y

Ralentissement de la progression de la maladieTraitement

Bénéfice Symptomatique

Maintien de fonction

Guérison

Progression naturelle

Résultats du traitement médicamenteux

18

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (Iache)Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

Inhibiteurs des récepteurs glutamatergiques- stades modérés à sévères

WIR TH. et al, Alzheimer and dementia, 2006

Médicaments Médicaments d’aujourd’huid’aujourd’hui

TTT symptomatique

TTT symptomatique

Date AMM

Dosage Administration Disponible en Tunisie

Aricept 1997 5 et 10 mg Cp 1 /jForme dispersible

Oui

Reminyl LP 2000 8;16;24 mg Cp 1 /j Non

Exelon 19982008

1, 5;3 ;6 mg4,6; 9,5 mg

Gélules, 2 x/jPatch s 6 et 12 mg

Oui

Mémantine 2003 10 mg Cp , 2 /j Bientôt?

19

Statines

Traitement diabète et HTA

Réduction Hyperhomcysteinemie par Vit B12 et Folates

Troubles Psycho-Comportementaux

Pas de neuroleptiques classiques

Antipsychotiques nouvelle génération.

Eviter les benzodiazepines

Réduction Hyperhomcysteinemie par Vit B12 et Folates

Médicaments Médicaments d’aujourd’huid’aujourd’hui

Facteurs de risque

20

Inhibiteurs de la γ sécrétase1er essai in vivo Elan et Eli Lilly 1500 cas (phase III)

Dovey HF, J Neurochem 2001, Michael S 2008

Modulateur γ sécrétase en cours d’étude

Michael S, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2008

Immunothérapie A-β active : (fragments d’Aβ) 2001, étude chez l’homme (USA + Europe) Interrompue

Janv 2002: 6 % (18 cas) encéphalite Nicoll et al 2003

Immunothérapie A-β passive: Ac Aβ monoclonaux Phase III : bapineuzumab Suspendue pour EI: œdème

vasogénique (Oct 2008)

La recherche continue… Cynthia A, Prog Brain Res. 2009

Traitements agissant sur la Traitements agissant sur la voie amyloïdevoie amyloïde

21

Intérêt de la déphosphorylation par phosphatases

Pas d’études cliniques publiées

« REMBER »: Chlorure de méthylthoninium (bleu de méthylène) 1ère thérapeutique ciblant la protéine tau Phase II ( 322 cas) présentée à l’ ICAD à Chicago en juil

2008: dose de 60 mg amélioration de l’ADAS-Cog de 7,8 pts en 6 mois, non publiée

Traitements agissant sur la Traitements agissant sur la DNFDNF

22

PEC non médicamenteusePEC non médicamenteuse

Stimulation cognitive (mémoire, langage, gestes de vie,

orientation…)

Stimulation du comportement : thérapie occupationnelle

Stimulation sensorielle: art-thérpie, musico-thérapie

Stimulation de l’activité motrice

Double: patient et aidants

Pluridisciplinaire et coordonnée

Adaptée au cas par cas

Aménagement des lieux de vie

Surveillance médicale

23

Centre Alzheimer RaziCentre Alzheimer Razi

Aide aux aidants & familles : Association Alzheimer Tunisie

PEC multidisciplinaire des patients Diagnostique Thérapeutique:

Médecins, Neuropsychologues, Ergothérapeute, Psychomotriciens, Orthophonistes,…

PEC specifiquePEC specifique

Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Congrès international de médecine pluridisciplinaire

sous l’égide de l’IFDA

GAMMARTH, TN - 27 et 28 mars 2010

Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Questions ? ~ Réponses !