Síndrome Neuroléptico Maligno: Su etiología, características clínicas, manejo y

tratamiento.

Gabriella Manzanares No. matrícula: 65555

UCES-Final Toxicología Medicina

Diciembre 2016

!1

El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por ser un cuadro hipermetabólico, muy infrecuente, potencialmente fatal de hipertermia maligna inducida por medicamentos neurolépticos. Se habla de que presenta un 11,6% de mortalidad, considerándose así una urgencia médica. Se trata de un cuadro característico, de variada intensidad que se relaciona con 1

la administración de drogas tanto antipsicóticas como también antieméticos y antiparkinsonianos. Fue descripta por primera vez por el Dr. Delay y colaboradores en el año 1960 con el uso de Haloperidol, y fue llamado “Síndrome hipertónico aquinético.” Su 2

fisiopatología se desconoce pero se han estudiado varias teorías. Se asocia a la alteración del sistema dopaminérgico del sistema nervioso central, generado una clínica muy específica de rigidez, temblores, fiebre, alteración del estado de conciencia, disautonomía, leucocitosis y una elevación de la creatinafosfokinasa. Al tener una mortalidad alta, es muy necesario hacer un diagnostico precoz e iniciar el tratamiento lo antes posible para prevenir complicaciones y disminuir el riesgo de muerte del paciente.

Los mecanismos patogénicos que forman parte de la etiología de este síndrome se pueden dividir en tres grandes tipos pero suele darse por una polimedicación entre un mismo grupo o una combinación de ellos: 1) la administración de agentes inhibidores del receptor de dopamina “D2” centrales, 2) una suspensión brusca de agonistas dopaminérgicas, 3) una sobredosis de distintos fármacos. Dentro del primer grupo de factores está el causante más común: el Haloperidol, que pertenece a los antipsicóticos del grupo de las Butiferonas que son antipsicóticos típicos de alta potencia. Es un inhibidor de los receptores D2 centrales que se puede administrar por vía oral, 3

sublingual, intravenoso e intramuscular. Tiene una elevada unión a proteínas plasmáticas, amplia distribución a los tejidos, pasa la barrera hematoencefalica, y tiene una vida media de eliminación de entre 20 y 40 horas. Este fármaco se metaboliza a nivel hepático por los CYP2D6 y 3A4, y se elimina por excreción renal. Según la Dra. Vargas los pacientes psiquiátricos que toman Haloperidol presentan una incidencia de este síndrome del 1-6%, y una recurrencia del 30%. También se ha descripto con el uso de antipsicóticos atípicos como Clozapina y Risperidona. Otros grupos de fármacos inhibidores del D2 que pueden asociarse al SNM son los antieméticos: Droperidol, Metroclorpramida, Prometazina; y los que se usan dentro del tratamiento para la Enfermedad de Huntington: Metiltirosina y Tetrabenazina que ademas de inhibidor al receptor D2, disminuyen la circulación de catecolaminas centrales. El segundo factor etiológico es la suspensión brusca de agonistas dopaminérgicas que se utilizan en el tratamiento

Vargas, Adriana; Gómez, Carlos. “Síndrome Neuroléptico Maligno” 2006 1

Boneiro, David; Cuny, Victor. Revista de Anestesia. 20022

Toro-chico, P.; Navarro Gil, I. “Farm Hospital Vol 30, N.4, pag 260-264” 20063

!2

del Parkinson. Entre ellas están los precursores de la DA (levodopa+carbidopa), los que aumentan las concentraciones de DA (amantadina), las agonistas de la DA (bromocriptina, pergolide), y los Inhibidores de la COMT (entacapone). Dentro del tercer grupo etiológico están los fármacos que con una sobredosis pueden inducir el síndrome neuroléptico maligno están los antidepresivos tricíclicos (citalopram), anfetaminas, MDMA, Litio, y algunos anticonvulsivantes como la fenitoína y ácido valproico.

Las características clínicas suelen aparecer dentro de las primeras 24-72 horas de la ingesta del fármaco. Hay cuatro características que definen al SNM según el DSM 5 y son, síntomas motores, alteración del estado de conciencia, hipertermia, e inestabilidad autonomía. Los síntomas motores varían desde una hipertonía muscular hasta una rigidez total, que se ve en un 91% de los pacientes y mas grave aun si afecta los músculos respiratorios. También hay hallazgos parkinsonianos como reflejos anormales, resistencia a movimientos pasivos, y crisis oculogirlas. La alteración de la conciencia va desde una confusión temporoesapcial, delirium, agitación catatonica y estupor. La hipertermia debe ser de mayor a 39 grados, generalmente excede los 41, y la inestabilidad autonómica que altera varios sistemas que se detallan mas adelante. Estas cuatro grandes cosas pueden ocurrir de forma variada en el transcurso del tiempo. Los dos esquemas a seguir que detallan el criterio de diagnostico son 1) Las pautas del DSM 5 y 2) los Criterios de Levenson. Los criterios de Levenson son los mas usados y se dividen en mayores: fiebre, rigidez, aumento de CPK, y en menores: taquicardia, HTA, diaforesis, leucocitosis, alteración de la conciencia. Los fisiopatología clínica exacta de este cuadro no se conoce por completo. Existen dos grandes mecanismos que se entrelazan entre sí e incluyen la alteración de la neurorregulación central dopaminérgica y la reacción anormal de los músculos en un paciente predispuesto. La vias dopaminérgicas centrales son 4: la vía nigroestriada, mesolimbica, mesocortical y tuberinfundibular. La vía nigroestriada se encarga de la planificación motora, y el antagonismo D2 de esto genera los síntomas extrapiramidales. La vía mesolimbica controla los emociones, la motivación, y al ser sobre estimulada genera los síntomas positivos de la esquizofrenia, las alucinaciones. La vía mesocortical sirve para la ejecución, los afectos, y la cognición y su hipofunción genera los síntomas negativos. Y por ultimo, la vía tuberinfundibular por acción de la DA, trabaja con la termorregulación central. En 4

una situación normal, la serotonina estimula la producción de calor en el hipotálamo y la dopamina inhibe este estimulo. El hipotálamo integra estas aferencias y regula la información termosensitiva. Por ende, cualquier alteración en esta vía hace que se pierda la inhibición sobre la producción de calor generado por la serotonina, dando lugar a una hipertermia. Conociendo la

Guzman, Flavio. Vias Dopaminérgicas y Antipsicóticos4

!3

función fisiológica del sistema dopaminérgico, prácticamente se explica el origen casi todos los síntomas del síndrome neuroléptico. La segunda teoría habla de que los neurolépticos pueden inducir una alteración en la disponibilidad hormonal del calcio en las células musculares en pacientes predispuestos genéticamente. Ademas, también existe una asociación puramente genética del riesgo a padecer SNM que surgió luego de varios reportes de SNM familiar. Consiste en un gen del receptor D2 que puede tener un polimorfismo con un fragmento restringido “taq 1” que crea dos alelos, A1 y A2. Los pacientes que tienen los alelos A1 tienen una baja densidad de receptores D2 en el núcleo estriado y núcleo caudado. Esto quiere decir que al bloquear los D2 en estos pacientes, tienen en sí un mayor bloqueo dopaminérgico. 5

Las manifestaciones de la hiperactividad del SNA simpático forman parte de la sintomatología de este cuadro también y se generan por la disminución abrupta de DA a nivel central generando una alteración en los impulsos de la corteza prefrontal al hipotálamo, dando lugar a una hiperactividad simpática. Esto se ve en la disipación inefectiva de calor por el desequilibrio vasomotor periférico, fluctuaciones en el sistema vascular generando HTA y a la vez hipotensión ortostática, palidez en la piel del paciente como también enrojecimiento, granulocitosis por que el sistema simpático inerva directamente al tejido linfoide, e incontinencia urinaria. La sobre estimulación del sistema músculo esquelético da lugar a un aumento en el metabolismo del músculo, que causa un aumento en la entrada de calcio y por lo tanto un aumento en la concentración de creatinafosfokinasa aumentando la termogenia mitocondrial, que es causado por un desacople de la fosforilasa oxidativa. Esto da lugar a la sintomatología característica de rigidez, hipertermia y rabdomiolisis.

El tratamiento precoz es muy esencial para la prevención de una hipertermia muy prolongada ya que puede generar efectos residuales, y otras complicaciones como broncoaspiración, escaras, infecciones, y alteraciones neuropsiquiátricas por una coagulación de las proteínas del SNC. El manejo de un paciente con un SNM debe ser individual, 6

personalizado, dependiendo de su cuadro clínico, la gravedad, y el tiempo transcurrido. Es necesario un temprano reconocimiento del cuadro, la muy rápida suspensión del fármaco que la este causando, medidas de soporte, el tratamiento farmacológico para aliviar las síntomas, y en casos muy graves, la terapia electro shock. Las medidas de soporte deben incluir un laboratorio que tenga 2 hallazgos consistentes de granulocitosis, y aumento de CPK, y generalmente también aumento de LDH, de AST, ALT, FAL, signos de una disfunción renal ya sea por aumento de

Vargas, Adriana; Gómez, Carlos. “Síndrome Neuroléptico Maligno” 2006 5

Branushali, MJ. “The evaluation and management of patients with NMS” 20046

!4

creatinina, metabolitos nitrogenados, o por una orina con proteuinuria, un disbalance electrolitico también es común con valores bajos de magnesio, calcio, hierro, y una alteración osmolar por deshidratación, una acidosis metabólica, y alteraciones de la glucemia porque el sistema simpático también regula la inhibición de insulina. Ademas del laboratorio, como es una urgencia que genera un desequilibrio de los signos vitales, su manejo debe darse en una sala de cuidados intensivos. Es necesario un plan de hidratación, disminuir la temperatura con medios físicos, corregir las disrregularidades del laboratorio, ver la necesidad de dar heparina para prevenir trombos por la inmovilidad prolongada, y dar nifedipina como medicamento de elección en el caso de que no baje la HTA. Como tratamiento farmacológico, que debe ser un complemento al cuidado de soporte, existe una droga de primera elección que es la Bromocriptina, un agonista DA y como segunda elección o para acompañar a la Bromocriptina, dar Dantroleno, un relajante muscular. La bromocriptina solamente se puede dar por vía oral o por sonda nasogástrica. La 7

dosis inicial es de 2,5 mg y se debe administrar 2-3 veces por día por 10 días. Puede decidir usarse como terapia única en casos leves-moderados. Los efectos adversos a estar atentos son nauseas, vómitos, psicosis, delirios y alteraciones del estado mental. La droga de segunda elección es el dantroleno, un relajante muscular muy efectivo. Se recomienda dar en casos de una hipertermia grave. Se administra vía intravenosa con una dosis de 2-3 mg/kg/día, o por vía oral con dosis de 50-600 mg/día. Se debe tener cuidado no pasarse de los 10 mg/kg/día porque genera hepatitis. También hay que estar atentos a interacciones que puede tener con otros fármacos que puede estar tomando el paciente como verapamilo u otros antagonistas de los canales de calcio por que puede causar una fibrilación ventricular. este esquema de tratamiento también debe darse por lo menos por 10 días luego del primer día de aparición de los síntomas ya que se requiere de una eliminación total del fármaco causante del SNM del cuerpo del paciente o puede haber un alto riesgo de recurrencia. Hay otro fármacos que se pueden dar pero son mas infrecuentes como la amantadina como agonista DA (200-300 mg/día) levo+carbidopa. Se suele usar la levo+carbidopa en los casos que no resuelven con dantroleno y bromocriptina. Se suele dar por vía parenteral 50 mg/día. Existe una controversia para la utilización de benzodiacepinas, 8

algunos autores dicen que solo se debe usar si hay agitación psicomotora grave o si no hay dantroleno, y la dosis es de 60 mg de diazepam. Como ultimo resorte, existe la terapia electroshock, y genera mejoras en la fiebre, la sudoración y el estado de conciencia porque facilita la transmisión dopaminérgica en sus respectivas vias. Solamente se recomienda en los pacientes muy graves que no han respondido a ninguno de los tratamientos médico anteriores luego de 48 horas, y cuando no se puede diferenciar de una catatonía aguda letal. Para realizar

Sánchez de Casasola, García. “El especialista que opera” Fundación Hospital Alarcón7

Bhanderi, G. “Neuroleptic Malignant Syndrome” Cap.1188

!5

esta terapia es necesario asegurarse que el paciente este muy bien hidratado, para así prevenir la lesión renal que se da por la rabdomiolisis por posturas tónicas clónicas despues del electroshock. Las causas de muerte mas comunes por este síndrome son: paro cardiorespiratorio, neumonía, TEP, y la falla renal.

Como fue mencionado anteriormente, es indispensable el reconocimiento temprano del síndrome neuroléptico maligno. Es un cuadro potencialmente fatal, y aunque no mate al paciente, si no se trata rápidamente va a generar síntomas residuales irreversibles. Hay factores de riesgo a tener en cuenta en el momento de diagnosticar si es en realidad un SNM como por ejemplo el uso de neurolépticos, que se usen a altas dosis, que se den por vía parenteral, que este polimedicado con neurolépticos, hay cuestiones demográficos que pueden ser importantes por que el mayor reportaje se da en hombres jóvenes, factores metabólicos y la deshidratación severa previa a la ingesta del fármaco. El diagnostico diferencial es crucial también por que muchos pacientes que toman neurolépticos pueden manifestar rigidez y fiebre sin que sea un SNM. Otras enfermedades que pueden causar cuadros similares son la rabdomiolisis por infección, un golpe de calor, una masa cerebral, la intoxicación con litio, tétanos, hipertermia maligna por anestesia, un síndrome serotonérgico, y la catatonía aguda letal.

!6

Bibliografía: 1. Vargas, Adriana; Gómez, Carlos. “Síndrome Neuroléptico Maligno” 2006 2. Boneiro, David; Cuny, Victor. Revista de Anestesia. 2002 3. Toro-chico, P.; Navarro Gil, I. “Farm Hospital Vol 30, N.4, pag 260-264” 2006 4. Guzman, Flavio. Vias Dopaminérgicas y Antipsicóticos 5. Vargas, Adriana; Gómez, Carlos. “Síndrome Neuroléptico Maligno” 2006 6. Branushali, MJ. “The evaluation and management of patients with NMS” 2004 7. Sánchez de Casasola, García. “El especialista que opera” Fundación Hospital Alarcón 8. Bhanderi, G. “Neuroleptic Malignant Syndrome” Cap.118 9. Florez, J. "Farmacología Humana". Ed. Masson. 2003

!7