Pruritus (gatal) dapat didefinisikan sebagai sensasi kulit yang tidak menyenangkan terkait dengan keinginan segera untuk menggaruk. Temuan baru-baru ini telah mengidentifikasi kelas potensi endogen '' gatal mediator '' dan membangun konsep modern untuk patofisiologi pruritus. Pertama, ada tidak yang universal perifer gatal mediator, tetapi set penyakit-spesifik yang terlibat mediator. Kedua, banyak mediator dari sel-sel kulit dapat mengaktifkan dan peka ujung saraf gatal, dan bahkan memodulasi pertumbuhan mereka. Pengetahuan kita tentang pengolahan gatal di sumsum tulang belakang dan pusat terlibat dalam sistem saraf pusat berkembang pesat. Ulasan ini merangkum saat ini informasi tentang pentingnya interaksi neuron-kulit, saluran ion, neuropeptida, protease, cannabinoids, opioid, kinins, sitokin, amina biogenik, neurotransmiter, dan reseptor mereka dalam Pathobiology pruritus. Sebuah pemahaman yang lebih dalam sirkuit ini diperlukan untuk pengembangan novel strategi antipruritus.

Pruritus (gatal) dapat didefinisikan sebagai sensasi kulit yang tidak menyenangkan terkait dengan keinginan segera untuk menggaruk. Teleologis, pruritus dapat ditafsirkan sebagai bagian dari mekanisme pertahanan tubuh yang kita membuang organisme berbahaya potensial atau rangsangan. Kronis atau intens menggaruk mengarah pada perkembangan lesi kulit dan pelepasan mediator inflamasi yang berpotensi menginduksi atau memperburuk pruritus mengakibatkan penguatan menggaruk. '' Gatal-awal '' siklus ini, sayangnya, seringkali kebal terhadap terapi topikal dan sistemik (Gambar 1, Tabel S1).

Pruritus adalah salah satu gejala yang paling umum dalam dermatologi dan kedokteran umum. Hal ini dapat dimulai selama peradangan, kanker, penyakit metabolik, infeksi, penyakit kejiwaan, aplikasi obat, stres, dan bukti others.Current jelas menunjukkan adanya jaringan interaktif antara kulit dan perifer serta sistem saraf pusat untuk mengatur dan menanggapi rangsangan pruritus (Gambar 1). Ini menjadi jelas bahwa ditentukan saraf sensorik dan reseptor mereka krusial terlibat dalam patofisiologi pruritus. Dengan demikian, pruritus bukan hanya submodality rasa sakit, tapi sensasi individu sistem saraf sensorik kami. Pengamatan baru-baru ini jelas memperluas pengetahuan kita tentang kelas potensi endogen '' mediator gatal '' (Ulasan di Stander dan Steinhoff, 2002; Yosipovitch et al, 2003.) Danmembentuk konsep modern patofisiologi pruritus (Tabel 1).

Dengan kata lain, yang berbeda gatal mediator perifer dan reseptor mungkin terlibat dengan dampak yang berbeda di antara berbagai penyakit gatal (misalnya dermatitis atopik, urtikaria, ginjal, dan pruritus kolestasis). Namun, pentingnya saraf '' pusat gatal 'pusat' dalam kondisi fisiologis dan patofisiologis masih di awal dipahami. Ulasan ini merangkum pengetahuan saat tentang pentingnya berbagai mediator dan reseptor di patofisiologi

pruritus. Karena ruang terbatas, beberapa surat-surat penting tidak bisa dikutip. Sebuah versi referensi berkepanjangan dapat ditemukan dalam suplemen. Neurofisiologi gatal Aferen primer neuron pruriceptive. Menurut hipotesis intensitas gatal, aktivasi tingkat rendah dari nosiseptor tidak spesifik akan mendorong pruritus, sedangkan debit tinggi frekuensi akan memprovokasi nyeri. Namun, penerapan konsentrasi rendah algogens umumnya tidak menyebabkan gatal, hanya rasa sakit kurang intens. Selanjutnya, microstimulation listrik intraneural saraf aferen manusia menginduksi baik sakit

atau, lebih jarang, pruritus. Meningkatkan frekuensi stimulasi meningkatkan intensitas rasa sakit atau gatal, tetapi tidak ada beralih dari pruritus sakit diamati. Oleh karena itu, sistem saraf khusus untuk encoding gatal bisa diprediksi. C-serat, menanggapi aplikasi histamin secara paralel dengan peringkat gatal mata pelajaran, telah ditemukan antara kelompok pada mechano-sensitif C-aferen mengkonfirmasikan bahwa ada jalur khusus untuk gatal (Gambar 1, Tabel 1, 2, dan S1). Sebaliknya, jenis yang paling umum dari C-serat, '' polimodal '' nociceptors yang baik tidak sensitif terhadap histamin atau hanya lemah diaktifkan oleh itu (Schmelz et al., 2003). Dengan demikian, subtipe serat ini tidak dapat menjelaskan gatal berkepanjangan yang disebabkan oleh penerapan intradermal histamin.

Histamin-sensitif atau '' gatal '' serat atau pruriceptors ditandai dengan kecepatan konduksi tertentu rendah, wilayah persarafan besar, mekanik tidak merespon, dan ambang batas listrik transkutan tinggi (Schmelz et al., 2003). Sejalan dengan wilayah persarafan besar serat ini, diskriminasi dua titik untuk histamin-induced gatal miskin (15 cm di lengan atas).

Prevalensi relatif dari jenis C-serat yang berbeda telah diperkirakan dari rekaman di saraf peroneal dangkal (Schmidt et al., 1997). Sekitar 80% adalah nociceptors polimodal, yang menanggapi mekanik, panas, dan rangsangan kimia. Sisanya 20% tidak menanggapi rangsangan mekanik. Serat ini terutama '' nociceptors mechano-sensitif '', yang diaktifkan oleh rangsangan kimia, dan dapat peka terhadap rangsangan mekanik di hadapan peradangan (Schmelz et al., 2000b). Karakteristik terakhir ini menyebabkan nama '' tidur nociceptor ''. Di antara Cfibers aferen mechano-sensitif, ada bagian dari unit, yang memiliki respon yang kuat dan berkelanjutan untuk histamin. Mereka terdiri dari sekitar 20% dari kelas mechano-panas sensitif dari C-serat.

Potensi pruritogenik mediator inflamasi ditandai dengan kemampuan mereka untuk mengaktifkan histamin-positif mechano-sensitif C-nociceptors. Namun, aktivasi seiring nociceptors histamin-negatif mechano-sensitif dan mechanoinsensitive akan berkurang gatal. Oleh karena itu, sensasi gatal tampaknya didasarkan pada kedua, aktivitas di pruriceptors dan tidak adanya aktivitas di nociceptors sakit-mediasi. Aferen primer tambahan yang terlibat dalam memproduksi gatal. C-serat histamin-sensitif telah ditemukan di antara aferen C-serat mechano-sensitif. Mereka dicirikan oleh ambang listrik transkutan sangat tinggi dan terlibat dalam generasi eritema akson refleks (Schmelz et al., 2000a). Baru-baru ini, stimulasi listrik fokus dengan intensitas rendah tetapi frekuensi tinggi telah ditunjukkan pada manusia untuk menginduksi gatal (Ikoma et al., 2005). Menariknya, gatal yang disebabkan listrik tidak disertai dengan refleks akson eritema, menunjukkan bahwa serat diaktifkan tidak termasuk histamine sensitive yang pruriceptors dijelaskan di atas. Neuron pruriceptive tulang belakang tertentu. Menggunakan cat sumsum tulang belakang, kelas khusus neuron dorsal horn memproyeksikan ke talamus telah dibuktikan, yang respon yang kuat terhadap histamin diberikan kepada kulit dengan iontophoresis (Andrew dan Craig, 2001). Perjalanan waktu respon ini adalah mirip dengan gatal pada manusia and matched tanggapan dari perifer

Serat C-gatal. Unit ini juga tidak responsif terhadap rangsangan mekanik dan berbeda dari unit nociceptive histamineinsensitive di lamina I dari sumsum tulang belakang. Selain itu, akson mereka memiliki kecepatan konduksi rendah dan proyeksi anatomis yang berbeda ke talamus. Dengan demikian, kombinasi khusus neuron perifer dan sentral dengan pola respon yang unik untuk pruritogenik mediator

dan proyeksi anatomis yang berbeda ke talamus memberikan dasar untuk tertentu jalur neuronal untuk gatal.

Pengolahan gatal pusat. Unit gatal-selektif dalam lamina I dari sumsum tulang belakangmembentuk jalur yang berbeda memproyeksikan ke bagian posterior dari inti thalamic ventromedial, yang proyek ke punggung korteks insular, daerah yang telah terbukti terlibat dalam berbagai modalitas interoceptive seperti thermoception, sensasi visceral, haus, dan lapar. Pengolahan supraspinal gatal dan respon awal yang sesuai baru-baru ini diselidiki pada manusia oleh fungsional tomografi emisi positron (Darsow et al., 2000). Induksi gatal oleh intradermal suntikan histamin dan histamin kulit-tusukan-induced co-aktivasi korteks cingulate anterior, daerah motor tambahan, dan inferior lobus parietalis terutama di belahan kiri (Mochizuki dkk., 2003 dan referensi di dalamnya). The coactivation signifikan dari daerah motor mendukung pengamatan akrab gatal yang inheren terkait dengan keinginan untuk menggaruk. The beberapa situs diaktifkan di otak setelah induksi gatal menentang keberadaan pusat gatal tunggal dan mencerminkan multidimensionalitas gatal. Dengan demikian, tumpang tindih luas area otak yang diaktifkan jelas untuk rasa sakit dan gatal (Drzezga et al., 2001 dan referensi di dalamnya). Namun, perbedaan yang halus dalam pola aktivasi antara gatal dan nyeri telah dijelaskan. Berbeda dengan nyeri, gatal tampaknya ditandai oleh kurangnya aktivasi somatosensori korteks sekunder pada operkulum parietal dan oleh dominasi belahan otak kiri (Drzezga et al., 2001). Selain itu, materi abu-abu periaqueductal diaktifkan hanya ketika stimulus yang menyakitkan dan gatal-gatal yang bersamaan diterapkan. Aktivasi ini dikombinasikan dengan penurunan aktivitas di anterior cingulate, dorsolateral prefrontal cortex, dan korteks parietal, menunjukkan bahwa materi abu-abu periaqueductal mungkin terlibat dalam penghambatan pusat gatal oleh nyeri (Mochizuki dkk., 2003).

Interaksi kulit-saraf dan gatal

Kulit sangat dipersarafi oleh saraf sensorik primer, postganglionic saraf simpatis kolinergik parasimpatis, dan postganglionik, menghasilkan aferen / eferen jaringan saraf yang kompleks di kulit. Hal ini dibahas lebih lanjut bahwa dalam kulit wajah beberapa saraf parasimpatis eksis terkait dengan pembilasan. Neuron ini memanfaatkan, antara lain, neurotransmitter klasik (katekolamin, asetilkolin), neuropeptida tertentu (misalnya zat P (SP), kalsitonin gen terkait peptida (CGRP), opioid, cannabinoids (CB)), dan neurotrophins tertentu (faktor pertumbuhan saraf (NGF), neurotrophin-4).

Subtipe tertentu Cfibers unmyelinated juga memproyeksikan ke dalam epidermis (Kennedy et al., 1994). Dengan demikian, neuromediators dapat langsung berkomunikasi dengan keratinosit atau sel Langerhans, dan sebaliknya. Misalnya, CB merangsang pelepasan b-endorphin dari keratinosit, sehingga mengaktifkan indra neuron mengakibatkan modulasi nyeri (Ibrahim et al., 2005). Dari itu jelas bahwa disregulasi fungsi kulit (perubahan pH, trauma, terganggu fungsi penghalang, peradangan, infeksi, sinar UV) dapat langsung atau tidak langsung merangsang ujung saraf sensorik, sehingga menginduksi pruritus (Gambar 2). Oleh karena itu, interaksi sel-saraf di epidermis serta dermis mempengaruhi pruritus kulit yang diturunkan

(Gambar S1, Tabel 1 dan 2). Peran epidermis sensasi gatal. Sensasi gatal bisa disebabkan karena kerusakan pada fungsi sawar kulit di kulit kering (xerosis) dan eksim atopik serta penyakit papulosquamous seperti psoriasis dan lichen planus. Dalam konteks ini, gatal kemungkinan besar tidak berhubungan dengan sel mast (MC). Epidermis itu sendiri dipersarafi oleh ujung saraf sensorik anatomis terkait dengan keratinosit dan sel Langerhans. Penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa - pada stimulasi - keratinosit mampu melepaskan gatal serta mediator antipruritus seperti endovanilloids, endorfin, neuropeptida, protease, dan sitokin (Gambar 2, Tabel 1). Sehubungan dengan peran kulit kering di pruritus, Nojima dkk. (2004) telah menunjukkan dalam model murine yang kulit kering menginduksi ditingkatkan ekspresi c-fos, yang mencerminkan aktivasi neuron sumsum tulang belakang. SP serta CRF menurunkan potensi listrik di keratinosit serta melakukan gangguan penghalang kulit. Dengan demikian, saluran ion termasuk tegangan-gated, ATP-gated (Inoue et al., 2005), dan potensi reseptor transient (TRP) V-gated mungkin terlibat langsung dalam transmisi pruritus melalui aktivasi keratinosit di kulit kering. Keratinosit mengungkapkan varietas reseptor (reseptor neuropeptida, neurotrophin reseptor (untuk NGF, neurotrophin-4), reseptor CB, proteinaseactivated reseptor-2 (PAR2), dan saluran ion TRPV1, yang semuanya telah terbukti terlibat dalam transmisi sensasi gatal. Menariknya, faktor pemicu yang berbeda mampu merangsang pelepasan faktor pruritogenik atau antipruritogenic dari keratinosit. Misalnya, prostaglandin E2 menginduksi pelepasan neurotrophin-4 dari keratinosit (Kanda et al., 2005). Kedua, H1 histamin dan reseptor H2 disajikan oleh keratinosit dan mungkin terlibat dalam disfungsi penghalang epidermal (Ashida et al., 2001). Selain itu, nociceptin dapat merangsang pelepasan leukotriene B4 dari keratinosit melalui opioid reseptor-reseptor seperti 1 (Andoh et al., 2004). Selain itu, Miyamoto et al. (2002) telah menunjukkan bahwa antagonis reseptor opioid ditekan perilaku menggaruk pada model tikus dari kulit kering, kemungkinan besar oleh efek sentral. Singkatnya, kulit kering menginduksi gatal dengan merangsang pelepasan berbagai mediator pruritogenik dari keratinosit. Kurang, bagaimanapun, yang diketahui tentang potensi pelepasan faktor antipruritogenic endogen dari keratinosit.

Koneksi MC-saraf:

fungsi luar induksi gatal? Digambarkan interaksi MC-saraf mungkin tidak hanya mempromosikan tetapi juga mengakhiri pruritus. Hipotesis belum terbukti ini didukung oleh beberapa jalur independen bukti (Gambar S1). Pertama, MC mengekspresikan dan melepaskan sejumlah besar protease (tryptase, chymase, Carboxypeptidase A, dan cathepsins), yang telah terbukti menurunkan / menonaktifkan peptida pruritogenik. Misalnya, enzim MC telah terlibat untuk downregulate akson refleks yang dimediasi inflamasi neurogenik pada kulit dan jaringan lain dengan membelah SP, CGRP, dan polipeptida intestinal vasoaktif (VIP). Juga, chymases MC efisien menurunkan dan menghentikan aktivitas endotelin-1 (ET-1) (Maurer, 2002). ET-1 (a neuropeptide yang juga diproduksi oleh, antara lain, sel-sel endotel dan MC) telah terlibat dalam pertahanan host terhadap infeksi bakteri (Maurer, 2002) dan penyakit kardiovaskular, dan dikenal untuk menginduksi pembakaran dan sensasi yang menyakitkan juga sebagai gatal pada injeksi ke kulit manusia (Katugampola et al., 2000). Menariknya, degradasi ET-1 oleh MC chymase membutuhkan aktivasi sebelumnya, yang, setidaknya sebagian, yang disediakan oleh ET-1 sendiri dengan mengikat reseptor endothelinA di MC. Dengan kata lain, ketika ET-1 menginduksi kerusakan (misalnya pruritus), juga mulai sebuah '' Program selfdestruction otomatis '', yaitu, endotelin-

dependent-A pelepasan ET-1-chymase merendahkan dari MC. Fungsi MC novel ini mungkin relevan untuk kondisi kulit banyak, di mana neuropeptida yang terlibat seperti dermatitis atopik atau psoriasis. Mengapa degradasi neuropeptida oleh MC protease yang kemungkinan

mekanisme MC-dimediasi kontrol pruritus? MC menjalani degranulasi dan pelepasan protease dalam menanggapi beberapa neuromediators termasuk SP dan CGRP (Bienenstock et al., 1987).

Namun, pengolahan mediator peptida oleh protease MC tidak memerlukan

aktivasi sebelum MC karena beberapa protease yang konstitutif diekspresikan pada permukaan sel, sehingga memungkinkan untuk regulasi terus menerus tingkat neuropeptida pada kulit bahkan tanpa adanya sinyal MC-degranulating (Hagermark, 1974). Selain itu, MC juga dapat berkontribusi untuk penghentian peradangan neurogenik dan pruritus dengan mengatur ekspresi jaringan endopeptidases netral dan angiotensin-converting

enzim, dua metaloproteinase seng yang secara efektif mengontrol kadar kulit neuropeptida. Kadar enzim angiotensin-converting dan endopeptidase netral dalam kulit manusia

MC ditemukan ditingkatkan dalam menanggapi berbagai mediator proinflamasi yang diproduksi oleh MC. Menariknya, mereka mediator proinflamasi, khususnya tumor necrosis factor alpha (TNF-a), juga dikenal downregulate ekspresi reseptor untuk SP dan corticotropin-releasing hormone (CRH). Dengan demikian, mediator MC yang diturunkan juga bisa membatasi pruritus pada lokasi inflamasi dengan meningkatkan clearance neuropeptida melalui endopeptidases netral dan / atau enzim angiotensinconverting dan dengan mengurangi jumlah situs yang mengikat mereka.

Akhirnya, beberapa penelitian independen dengan menggunakan hewan MC-kekurangan telah menunjukkan bahwa frekuensi dan / atau durasi menggaruk dalam menanggapi itchinducing agen tidak berkurang dengan tidak adanya MC (Hayashi et al., 2001). Sebaliknya, pruritus tampaknya mirip dengan atau bahkan lebih kuat pada tikus KitW / KitW-v genetik MC-kekurangan dari pada tikus normal. Sebagai contoh, tikus KitW / KitW-v menunjukkan peningkatan 20% dalam perilaku yang disebabkan oleh histamin atau SP menggaruk dibandingkan normal Kit þ / tikus þ (Hossen et al., 2003 dan referensi di dalamnya), dan kedua waktu dan kejadian tanggapan menggaruk disebabkan oleh suntikan intrakutan senyawa 48/80 melebihi orang-orang dari Kit þ / tikus þ (Inagaki et al., 2002). Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa MC dapat terlibat baik dalam aktivasi serta pemutusan pruritus. Penggunaan model tikus baru termasuk teknik untuk daerah kulit pembedahan denervate didefinisikan serta tikus kekurangan untuk neuropeptida, protease neuropeptida-merendahkan, dan / atau MC akan membantu untuk memperjelas pertanyaan-pertanyaan penting., Neuropeptida, Neurotrophins

DAN RESEPTOR

Tachykinins: '' koneksi MC '' Salah satu yang terbaik - meskipun mungkin tidak yang paling penting - neuromediators dipelajari sejauh ini SP (Tabel 1). Setelah stimulasi oleh faktor pemicu eksogen atau endogen, di atas diperkenalkan lambat melakukan histaminesensitive C-serat tidak hanya mampu mengangkut sinyal gatal ke sistem saraf pusat (orthodromic) tetapi juga melepaskan neuropeptida

seperti SP dan CGRP (antidromic). Karena asosiasi anatomi mereka untuk saraf kulit, MC dan produk mereka dirilis tampaknya memainkan peran penting dalam patofisiologi gatal dan inflamasi (Steinhoff et al., 2003a, b). Independen neurokinin-1 reseptor, aplikasi intradermal SP melepaskan histamin dari MC, yang bertindak sebagai pruritogen sebuah (Thomsen et al., 2002). Selain itu, SP meningkatkan konsentrasi intradermal dari oksida nitrat, yang dapat meningkatkan SP-diinduksi pruritus (Andoh dan Kuraishi, 2003). Neurokinin-1 efek reseptor spesifik SP di MC termasuk TNF peningkatan regulasi, yang pada gilirannya dapat meningkatkan kepekaan ujung aferen pruriceptive.

Oleh karena itu, jelas bahwa berbagai neuropeptida dapat memberi efek tidak langsung pada saraf sensorik dengan memicu pelepasan agen pruritus dari berbagai sel target seperti MC (histamin, tryptase, chymase, TNF-a), sel-sel endotel (kinins, endotelin), keratinosit (prostanoids, NGF), dan sel-sel kekebalan (sitokin) . Mekanisme ini mungkin adalah penyebab utama gatal pada dermatitis atopi, psoriasis,

dan prurigo nodularis (Stander et al., 2003) .Pada masa lalu, diyakini bahwa MC

aktivasi adalah semua-atau-tidak, dengan IgE silang menginduksi fungsional

konsekuensi dari reaksi alergi dan anafilaksis. Namun, aktivitas MC dalam kesehatan dan penyakit jelas jauh lebih kompleks. Menggunakan teknik patchclamp, Janiszewski dkk. (1994) melaporkan bahwa MC tidak merespon electrophysiologically untuk sangat rendah (picomolar) konsentrasi SP, tetapi aktivasi dan tertunda degranulasi terjadi setelah paparan kedua. Oleh karena itu, MC dapat prima saat terkena konsentrasi rendah ke fisiologis yang relevan dari SP, dan menurunkan ambang batas untuk aktivasi berikutnya. Jadi, jika MC memang prima oleh paparan SP, itu akan memungkinkan stimulus subthreshold untuk memulai aktivasi MC (Gambar S1). Selanjutnya, sekresi dapat terjadi tanpa bukti degranulasi, dan bahkan molekul disimpan dalam butiran yang sama dapat dilepaskan dan disekresi dalam pola diskriminatif. Tentu saja, mekanisme ini mungkin juga berlaku untuk mediator lain tidak diteliti sejauh ini.

Opioid

Kelompok lain neuropeptida, opioid, telah digunakan sebagai agen analgetik selama lebih dari 2000 tahun. Sejauh ini, lebih dari 20 analog endogen telah dijelaskan, yang dibagi menjadi tiga kelas (endorfin, enkephalins, dan dynorphins) dan mengerahkan efek mereka dengan memicu reseptor opioid (reseptor m, d, k, dan yatim piatu) (Tabel 1). Efek perifer. Sehubungan dengan gatal, intradermal disuntikkan opioid mengaktifkan MC oleh mekanisme-non-reseptor dimediasi. Berbeda dengan morfin, yang sangat ampuh m-opioid agonis, fentanyl tidak memprovokasi setiap degranulasi MC, bahkan pada konsentrasi memiliki efek m-agonistik melebihi orang-orang dari morfin. Dengan demikian, kita dapat menyimpulkan thatmorphine-induced MC degranulasi tidak dimediasi oleh reseptor opioid m-. Konsentrasi lokal setinggi opioid yang diperlukan untuk degranulate MC, gatal disebabkan oleh pemberian sistemik di opioid dosis terapi mungkin tidak karena perifer MC degranulasi, tetapi mekanisme sentral. Juga tidak ada bukti untuk eksitasi saraf langsung oleh perifer diterapkan opioid agonis opioid sebagai kuat, bahkan pada konsentrasi tinggi, tidak memprovokasi gatal (Blunk et al., 2004 dan referensi Therin). Dengan demikian, dampak dari diamati peningkatan ekspresi reseptor opioid di m-dermatitis atopik (BigliardiQi

et al., 2005) tidak jelas. Namun, menurut efek penghambatan saraf reseptor m-opioid, itu akan diharapkan bahwa peningkatan antipruritic ekspresi tindakan mereka. Menariknya, perifer diterapkan CB menekan histamin-induced pruritus, dengan reseptor hambat CB CB1 dan CB2 yang ditemukan di saraf kulit (Stander et al., 2005). Namun, efek penghambatan perifer CB telah diusulkan menjadi - setidaknya sebagian - dimediasi oleh rilis sekunder opioid endogen di kulit (Ibrahim et al, 2005.). Selain itu, endogen CB, seperti anandamide, juga telah ditunjukkan untuk mengaktifkan reseptor TRPV1 (lihat di bawah), yang menambah peran kompleks CB dalam modulasi pruritus. Sebuah interaksi yang kompleks yang sangat mirip telah ditunjukkan untuk nociceptin: itu mengaktifkan penghambatan reseptor opioid seperti 1 reseptor, sedangkan efek saraf langsung pada nosisepsi tampaknya penghambatan. Selain itu, rilis sekunder leukotrien B4 oleh nociceptin di kulit memprovokasi perilaku gatal (Andoh et al., 2004). Efek sentral. Ini adalah pengalaman umum sensasi gatal dapat dikurangi dengan sensasi yang menyakitkan yang disebabkan oleh goresan atau oleh berbagai menyakitkan (termal, mekanik, kimia) rangsangan. Stimulasi bidang kulit juga telah berhasil digunakan untuk menghambat histamin-induced gatal selama beberapa jam di relatif besar (20 cm) daerah sekitar situs dirangsang menunjukkan mode pusat aksi. Tidak hanya gatal dihambat oleh masukan yang disempurnakan rangsangan nyeri, tetapi sebaliknya penghambatan proses nyeri dapat mengurangi efek penghambatan, dan dengan demikian meningkatkan gatal. Fenomena ini sangat relevan dengan agonis reseptor spinally diberikan m-opioid, yang menyebabkan analgesia segmental sering dikombinasikan dengan segmental pruritus (Onigbogi et al., 2000). Mekanisme ini mungkin juga menjelaskan

Efek antipruritus dari m-opioid antagonis (nalmefene, nalokson, naltrekson dan) diamati dalam eksperimen membangkitkan histamin-induced gatal serta pruritus di dermatosis yang berbeda (Metze et al, 1999;.. Heyer et al, 2002). Fenomena ini sangat relevan dengan agonis reseptor opioid m-spinally diberikan, yang menyebabkan analgesia segmental dikombinasikan dengan segmental pruritus nalokson-sensitif di sekitar setengah dari pasien. Menariknya, sementara antagonis reseptor opioid m-signifikan mengurangi gatal, pada hewan percobaan, antagonis k-opioid ditingkatkan gatal (Kamei dan Nagase, 2001). Sejalan dengan hasil ini, k-opioid agonis nalbuphine serta agonis reseptor baru maju k-opioid, TRK-820, telah terbukti mengurangi pruritus. Seperti m- serta d-opioid reseptor diekspresikan oleh serabut saraf kulit, peran penting opioid dalam modulasi gatal dapat diharapkan.

Kinins, kallikreins

Kegiatan pruritus dari kinins juga telah diteliti dekade yang lalu (Tabel 1). Saya t ditunjukkan bahwa baik enzim tryptic (seperti kallikreins) dan fragmen peptida yang dihasilkan (seperti terutama nyeri-merangsang bradikinin) dapat menginduksi gatal dengan mengaktifkan histaminesensitive C-serat (Schmelz et al., 2003). Selain itu, ada beberapa bukti bahwa antagonis bradikinin tipe-2 reseptor dapat mengurangi deoxycholic perilaku asam-diinduksi gatal pada hewan pengerat (Hayashi dan Majima, 1999). Selain itu, dalam model ini, penghambatan kallikrein jaringan ditekan gatal yang menunjukkan peran utama untuk epidermal kallikrein selama tanggapan gatal. Studi tentang mediator gatal terutama berfokus pada peran protease di pruritus (lihat juga dalam bab-bab berikut): peningkatan aktivitas kallikrein dan mengurangi tingkat kininogen ditemukan di pruritus letusan populer. Perlu dicatat bahwa suntikan intrakutan dari kallikrein tidak memprovokasi gatal ditandai pada tikus. Namun, perilaku gatal besar diamati pada tikus yang mengekspresikan epidermal kallikrein-7 (Ny dan Egelrud, 2004 dan

referensi di dalamnya). Neuropeptida dan neurotrophins Beberapa mediator dari pusat lainnya dan sistem saraf perifer, yang terlibat dalam neuroimmune dan neuroendokrin interaksi (Steinhoff et al., 2003a, b dan referensi di dalamnya).

Beberapa mediator ini telah terlibat dalam patofisiologi pruritus (Tabel 1). Misalnya, CGRP memodulasi peradangan dan pruritus (Brain dan Grant, 2004), dan memperpanjang latency gatal setelah penyuntikan SP menunjukkan efek penghambatan CGRP pada SP-diinduksi gatal. Namun, peningkatan jumlah CGRP diamati pada serat saraf dari penyakit gatal seperti dermatitis atopik, eksim nummular, dan prurigo nodularis. Aplikasi intradermal polipeptida vasoaktif usus, neurotensin, dan secretin juga menyebabkan respon histaminedependent gatal, terkait dengan pruritus, pertumbuhan bintul, dan eritema axonreflex. Pada kulit manusia normal, polipeptida intestinal vasoaktif menunjukkan potensi yang sebanding dengan

Sehubungan dengan pruritus dibandingkan dengan SP. Selain itu, hipofisis adenilat cyclaseactivating polipeptida, somatostatin, dan CRH yang ditunjukkan untuk merangsang pelepasan histamin dan MC degranulasi dari kulit manusia dan tikus (Ulasan di Steinhoff et al., 2003a, b dan referensi di dalamnya). CRH dikenal sebagai mediator neuroendokrin penting yang terlibat dalam respon stres, sehingga modulasi peradangan, kekebalan, dan pruritus. Sebagai contoh, itu menunjukkan bahwa CRH memicu pelepasan beberapa mediator yang terlibat dalam respon gatal (Lytinas et al., 2003), mungkin melalui CRH-R1 (Cao et al., 2005) (Tabel 1).

Neurotrophins seperti NGF dan neurotrophin-4 juga telah terlibat di patofisiologi gatal. NGF dilepaskan oleh keratinosit, MC, dan fibroblas (Groneberg et al., 2005). Aktivasi yang reseptor afinitas tinggi (trk A) pada saraf sensorik mengarah ke sprouting saraf dan sensitisasi. Kadar serum NGF meningkat pada pasien dermatitis atopik, yang menginduksi pelepasan mediator pruritogenik tryptase (Groneberg et al., 2005). Juga, MC dan keratinosit pasien menghasilkan tingkat tinggi NGF, yang dapat dirangsang oleh histamin (Kanda dan Watanabe, 2003). Demikian pula, neurotrophin-4 tingkat juga ditemukan ditingkatkan di dermatitis atopik (GREWE et al., 2000), dan brainderived faktor neurotropik (BDNF) menginduksi kemotaksis eosinofil pasien (Raap et al., 2005). Bersama-sama, hasil ini jelas mendukung peran penting dari neurotrophins dalam patofisiologi gatal, meskipun bukti langsung masih kurang.

Protease dan reseptor mereka

Lain calon pruritogenik menarik adalah protease. Molekul-molekul ini terdiri dari sekitar 5% dari genom manusia membuat mereka protein terbesar keluarga dalam manusia. Klasik, protease masih dianggap sebagai enzim yang merusak, yang memecah protein atau hanya mengaktifkan atau menonaktifkan peptida oleh molekul pengolahan. Namun, sedikit yang diketahui tentang peran protease sebagai molekul sinyal selama transmisi saraf. Sudah pada 1950-an, protease telah diusulkan untuk akhirnya terlibat dalam tanggapan gatal, terbakar, nyeri, dan peradangan. Arthur dan Shelley, dan kemudian Rajka menunjukkan bahwa eksogen serta protease serin endogen yang mampu merangsang pruritus (Bodo et al., 2005 dan referensi di dalamnya) (Gambar 2, Tabel 1). Tripsin dan MC chymase memprovokasi gatal dan terlihat perubahan (edema, flare) ketika disuntikkan intrakutan, setidaknya sebagian melalui aktivasi MC. Sebaliknya, papain-diinduksi pruritus tampaknya menjadi histamin-

independen. Sebuah tonggak dalam pemahaman kita tentang protease-dimediasi sinyal adalah kloning dari reseptor proteinase-diaktifkan pertama, par1. Meskipun par1, PAR2, dan PAR4 telah dijelaskan dalam neuron, peran dari pars di patofisiologi gatal hanya telah ditunjukkan untuk PAR2 (Vergnolle et al., 2003). Yang penting, fungsional PAR2 hadir pada aferen primer tulang belakang, dan melepaskan neuropeptida pada stimulasi oleh tryptase (Steinhoff et al., 2000, 2003a, b, 2005). Dari pengamatan ini, salah satu mungkin berspekulasi bahwa proteinase mengaktifkan PAR2 pada neuron sensorik, sehingga memicu pruritus di penyakit kulit seperti dermatitis atopik. Selain itu, keratinosit diturunkan PAR2, yang diregulasi dalam epidermis dari dermatitis atopik pasien (Buddenkotte et al., 2005) dapat memediasi pruritus disebabkan oleh endogen (trypsins, kallikreins) atau protease eksogen (bakteri, tungau debu-rumah). Memang, di atopik dermatitis pasien, endogen PAR2 agonis tryptase meningkat hingga empat kali lipat dan ekspresi PAR2 adalah nyata ditingkatkan pada serabut saraf aferen primer kulit lesi. Sebaliknya, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam konsentrasi histamin yang diamati antara sampel yang sakit dan sehat, menunjukkan tryptase yang mungkin lebih penting daripada histamin untuk transmisi tanggapan gatal di dermatitis atopik. Selain itu, injeksi intrakutan spesifik PAR2 agonis memprovokasi gatal berkelanjutan dan berkepanjangan pada pasien tersebut. Pengamatan ini mungkin juga menjelaskan mengapa antihistamin non-sedatif yang buruk

efektif dalam dermatitis atopik. Dengan demikian, PAR2 aktivasi pada sensorik kulit saraf dan keratinosit mungkin jalur baru untuk transmisi tanggapan gatal selama dermatitis atopik dan penyakit kulit lainnya mungkin. Oleh karena itu, PAR2 antagonis atau inhibitor protease dapat menjanjikan target terapi untuk pengobatan pruritus (Gambar 2).

Keluarga channel TRP di gatal

Temuan terbaru menunjukkan bahwa mediator gatal mengerahkan efek mereka juga dengan mengaktifkan saluran ion dari saluran keluarga TRP. Saluran TRP terdiri enam kelompok molekul: kanonik (TRPC), yang vanilloid (TRPV), yang melastatin (TRPM), yang polycystin (TRPP), dan mucolipin (TRPML) subfamilies, dan anhyrin (TRPA). Secara umum, molekul-molekul ini bertindak sebagai saluran transduksi sensori kalsium-permeabel untuk mendeteksi, misalnya, rasa, kehangatan, panas, dingin, dan osmotik / stres mekanik baik di seluler dan multiseluler (yaitu, seluruh organisme) tingkat (Ulasan di Zhang et al., 2003 dan referensi di dalamnya). Sehubungan dengan pengembangan dan, yang paling menggugah rasa ingin tahu, terapi gatal, anggota suhu-sensitif baru-baru tertentu dari subfamili TRPV dan TRPM8 memperoleh kepentingan substansial (Gambar 1 dan 2; Tabel 2 dan S1).

TRPV1: peran sentral diduga dalam patogenesis dan terapi gatal.

TRPV1 awalnya dijelaskan pada C-jenis neuron sensorik nosiseptif (Caterina et al., 1997) sebagai target molekuler untuk capsaicin, bahan pedas cabai panas. Aktivasi reseptor pertama menggairahkan neuron ini dengan memulai fluks ion dan tindakan bersamaan potensi tembak dan neuropeptida rilis. Pada tinggi dosis dan waktu yang lebih lama, capsaicin menginduksi desensitisasi yang aferen sensorik (Caterina dan Julius, 2001 dan referensi di dalamnya). Selain capsaicin, TRPV1 juga dapat diaktifkan / peka oleh banyak zat endogen kolektif eferred sebagai '' endovanilloids '' (Tabel 2). Reseptor pertama

terbukti dirangsang oleh ambang rendah (4431C), panas dan asidosis. Kemudian, beberapa molekul lain juga dijelaskan baik secara langsung dan / atau tidak langsung bertindak atas TRPV1 tersebut. Agen ini adalah, misalnya, eikosanoid, bradikinin, prostaglandin, dan berbagai neurotrophins (seperti NGF, neurotrophin-3 dan -4) (Lazar et al., 2004 dan referensi di dalamnya). Hal ini juga menunjukkan bahwa eksitasi histamin diinduksi neuron sensorik dan aktivasi PAR2 (Amadesi et al., 2004) tidak melibatkan aktivasi / sensitisasi dari TRPV1. Secara bersama-sama, temuan ini sangat melibatkan TRPV1 yang memang molekul integrator sentral dalam rasa sakit dan gatal jalur. Waktu lama atau berulang hasil aplikasi vanilloid dalam penipisan neuropeptida seperti SP di C-jenis neuron, maka menangguhkan interaksi antara kulit neuron sensorik dan MC. Memang, capsaicin topikal efektif mencegah histamin-induced gatal di bawah kondisi percobaan. Selain itu, capsaicin secara luas digunakan dalam terapi pruritus di penyakit kulit banyak seperti prurigo nodularis, notalgia paresthetica, pruritus ani, hemodialisis-terkait pruritus, uremik pruritus, dll (Biro et al, 1997;. Ulasan di Yosipovitch et al ., 2003).

Selanjutnya, temuan terbaru memberikan '' panas '' twist baru ke lapangan lebih menyoroti pentingnya patofisiologi dan terapi TRPV1 sinyal di gatal. Yakni, saluran TRPV1 fungsional digambarkan pada berbagai sel non-saraf jenis termasuk, penting terbesar, keratinosit epidermis kulit manusia, kulit MC, sel dendritik, dan berbagai populasi keratinosit dari folikel rambut (Bodo et al., 2005 dan referensi di dalamnya). Selain itu, aktivasi TRPV1 - samping nyata mempengaruhi proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis -resulted di upregulation IL-1b dan pertumbuhan tumor faktor-b, sedangkan IGF dan HGF yang menurunkan regulasi di sel non-neuronal (Bodo et al., 2005 dan referensi di dalamnya). Hasil Novel mengundang hipotesis yang menarik dengan implikasi terapi yang potensial lanjut (Gambar 1 dan 3; Tabel 2 dan S1). Yakni, topikal diterapkan capsaicin mungkin tidak secara eksklusif menargetkan neuron sensorik tetapi juga TRPV1- mengungkapkan MC dan keratinosit, sehingga modulasi jaringan saraf-saraf non-yang diusulkan. Kita tidak tahu pola lengkap perubahan mediator setelah stimulasi TRPV1 pada sel non-saraf. Namun, ekspresi TRPV1 secara dramatis meningkat di keratinosit epidermal pasien prurigo nodularis dan normal setelah berhasil mengobati lesi karakteristik nodular pruritus dengan capsaicin topikal (Stander et al., 2004). Contoh ini sangat menunjukkan peran utama ekspresi TRPV1 dalam sel non-saraf pada pasien pruritus.

TRPV2, TRPV3, dan TRPV4: lanjut

target menarik untuk diselidiki. Awalnya, saluran ini juga digambarkan sebagai molekul sensor suhu seluler karena semua diaktifkan byincreasing suhu (4531C untuk TRPV2; 4311C untuk TRPV3, dan 4251C untuk TRPV4) (. Peier et al, 2002b dan referensi di dalamnya) (Tabel 2) .importantly, TRPV3 memberikan sebuah sangat mirip pola ekspresi neuronal dengan yang TRPV1. Selain itu, juga mendalilkan bahwa subunit TRPV3 mungkin membentuk struktur heteromultimeric dengan berinteraksi dengan monomer TRPV1 dan karena itu dapat bertindak sebagai cotransducers sinyal dan / atau regulator dari Nyeri TRPV1-dimediasi dan sensasi gatal. Memang, tikus yang kekurangan TRPV3 memiliki defisit yang kuat dalam menanggapi kedua berbahaya (kebanyakan kisaran TRPV3) dan panas berbahaya (bukan rentang TRPV1) (Moqrich et al., 2005). Kebanyakan rasa ingin tahu, TRPV3 fungsional dan saluran TRPV4 (mirip dengan TRPV1) juga diekspresikan pada tingkat tinggi pada keratinosit epidermis (Peier et al, 2002b dan

referensi di dalamnya;. Moqrich et al, 2005.). Selain itu, TRPV4 terbukti diaktifkan oleh seperti produk peroksidasi lipid sebagai eikosanoid, yang juga berfungsi sebagai zat pruritogenik TRPV1-mengaktifkan (Watanabe et al., 2003). Dengan demikian, sensitisasi dan aktivasi TRP saluran bisa mendasari aktivitas pruritus dari prostanoids dan menambah peran yang kompleks dalam induksi pruritus. Akhirnya, sehubungan dengan keterlibatan pusat MC di inisiasi gatal, perlu dicatat bahwa TRPV2 dan TRPV4 (bersama dengan TRPV1) juga diungkapkan oleh MC (Stokes et al., 2004). Para penulis ini juga mengungkapkan bahwa aktivasi fisik dan termal TRPV2 pada MC mengakibatkan proinflamasi sebuah Acara degranulasi, yang tergantung pada aktivitas protein kinase Arelated signaling, salah satu mekanisme utama dalam memulai sensitisasi dari TRPV1 (peristiwa penting dalam memulai gatal dan nyeri, lihat di atas) juga. Meskipun studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan-gatal terkait '' non Peran Termosensor '' dari saluran ini (misalnya di-keratinosit spesifik sitokin dan sintesis mediator dan rilis), kemiripan dekat dengan TRPV1 sehubungan dengan ekspresi-sel tertentu, aktivasi, sensitisasi, dan untuk mekanisme seluler yang diprakarsai menyoroti peran diduga mereka dalam gatal patofisiologi.

Icilin dan '' channel TRPM8 'cool'.

Lain anggota membuat penasaran dari keluarga TRP adalah TRPM8, yang selektif dinyatakan dalam C-jenis neuron sensorik (Gambar 1 dan 3; Tabel 2 dan S1). TRPM8 diduga menjadi Termosensor untuk kesejukan dan dingin (8-281C) dan juga diaktifkan oleh bahan kimia - mentol, analog mentol, dan Icilin - yang menghasilkan sensasi dingin (Peier et al, 2002a dan referensi di dalamnya.). Icilin pertama kali disintesis dengan maksud menemukan analgesik morfin-seperti, tapi ketika diuji pada hewan pengerat itu diproduksi peristiwa perilaku yang tidak biasa. Icilin disuntikkan ke dalam sirkulasi sistemik hewan berlapis bulu menghasilkan gerakan rotasi mirip dengan dimanifestasikan oleh anjing saat basah ('' basah anjing getar ''). Icilin memulai sensasi belang-belang kesejukan, harmonisasi dengan ide '' titik-titik dingin '', ketika partikel bersentuhan dengan berbagai permukaan mukosa (Wei dan Seid, 1983). Icilin dibandingkan dengan mentol dan, untuk efek in vivo seperti '' goyang perilaku basah '', itu 400 lebih aktif daripada mentol. Tidak seperti mentol, itu tidak bau atau mengiritasi mata.

Perbandingan dilanjutkan setelah kloning TRPM8 dengan masuknya kalsium ke dalam sel sebagai indeks aktivitas. The EC50 dari Icilin dalam sel TRPM8-transfected dilaporkan menjadi 200-800 kurang dari mentol, tetapi potensi dari dua tidak dapat langsung dicocokkan karena khasiat maksimal Icilin untuk masuk kalsium lebih besar dari itu mentol. Icilin juga mengaktifkan TRPA1 (ANKM1), saluran TRP lain, tapi di potensi rendah dari TRPM8. Dalam model hewan menggaruk pada tikus berbulu, diprovokasi oleh diet magnesium-kekurangan, sebuah Icilin salep 2% mengurangi tingkat excoriations oleh 55-60% (E Wei dan Meingassner T, data tidak dipublikasikan). Dalam model ini, ditemukan bahwa 2-3% Icilin salep, menimbulkan sensasi pendinginan yang kuat untuk 2-4 jam tanpa iritasi apapun. Timbulnya pendinginan maksimal terjadi dalam waktu 10-15 menit setelah aplikasi. The TRPM8 agonis mentol dan analog juga diperiksa (Behrendt et al., 2004). The analog paling aktif dibandingkan dalam kegiatan untuk () mentol dan setidaknya 16 kali lipat kurang aktif dibandingkan Icilin, dengan respon maksimal yang lebih rendah. Karboksamida mengerahkan kegiatan serupa untuk Icilin di TRPM8 in vitro. Ketika diterapkan pada kulit, karboksamida menghasilkan sensasi dingin yang berlangsung dari 30 menit sampai 1 jam. Dengan demikian, carbocamides dapat berfungsi sebagai model untuk agonis TRPM8 endogen. Demikian, dengan identifikasi TRPM8 (dan TRPA1) (Tabel 2) dan bahan kimia baru ligan untuk saluran ion ini,

memahami keterkaitan psikis dan somatik (misalnya kulit kering, perubahan suhu) tambahan berarti ketidaknyamanan kulit untuk input molekuler, seluler, dan sensorik sekarang tampaknya lebih tepat. Pada akhirnya, mekanisme yang diusulkan dari tindakan kimia harus diselesaikan oleh pemeriksaan lebih lanjut pada subyek manusia. Sitokin, IFN Temuan terbaru jelas menunjukkan peran langsung sitokin dan kemokin pada regulasi neuron aferen primer melalui aktivasi reseptor (Steinhoff et al, 2003a, b dan referensi di dalamnya;.. Dillon et al, 2004) (Gambar 1 dan 2 dan S1).

IL-2. Pengamatan klinis menunjukkan peran dari IL-2 sebagai inducer pruritus.

Dosis tinggi rekombinan IL-2, diterapkan untuk pasien kanker, misalnya, mampu memprovokasi siram, vasodilatasi, dan pruritus. Apakah ini adalah, proses langsung reseptor-mediated atau tidak langsung, misalnya, melalui MC atau sel endotel, masih belum diketahui. Dengan demikian, pengobatan penyakit Alzheimer (AD) pasien dengan sistemik atau imunosupresan topikal seperti tacrolimus, pimecrolimus, atau siklosporin A, misalnya, yang menghambat produksi berbagai sitokin termasuk IL-2, pengalaman pelemahan pruritus. Mekanisme lain tindakan sehubungan dengan sitokin yang diinduksi gatal mungkin amplifikasi sinergis atau transactivation reseptor. Misalnya, bradikinin muncul untuk menambah efek IL-2 yang diinduksi pruritus pada saraf sensorik.

Namun, latency sebelumnya respon gatal setelah injeksi pada pasien AD menunjukkan efek pruritogenik langsung dari IL-2 melalui mediator lainnya. IL-8. Pengamatan terbaru menunjukkan peran IL-8 sebagai mediator gatal pada pasien AD. Namun, aplikasi intrakutan dari IL-8 tidak cukup untuk menginduksi pruritus atau eritema pada kulit manusia (Stander dan Steinhoff, 2002 dan referensi di dalamnya). IL-31. IL-31 adalah sitokin Novel istimewa yang dihasilkan oleh jenis T-helper 2 sel, yang menginduksi baik prurititis parah dan dermatitis pada tikus. Dillo dkk. (2004) baru-baru ini menunjukkan bahwa berlebih transgenik dari sitokin baru IL-31 di T-limfosit menginduksi pruritus parah dan dermatitis pada tikus. IL-31 sinyal melalui reseptor heterodimeric terdiri dari IL-31 reseptor A dan reseptor M oncostatin. Apakah IL-31 diberikannya efeknya melalui aktivasi langsung dari IL-31R pada saraf sensorik atau tidak langsung, misalnya, melalui keratinosit tidak diketahui. Temuan bahwa keratinosit mengekspresikan IL-31 R menunjukkan bahwa IL-31 dapat menyebabkan pruritus melalui induksi dari keratinosit diturunkan mediator belum diketahui, yang kemudian mengaktifkan serat C unmyelinated di kulit. Dari pengamatan ini, itu adalah menarik untuk berspekulasi bahwa IL-31 yang diregulasi di pruritus tetapi tidak dalam bentuk non-gatal peradangan kulit kronis. Dengan demikian, IL-31 mungkin link baru antara sistem kekebalan tubuh dan nerval dengan mengatur peradangan serta gatal. Hal ini juga dapat menunjukkan bahwa IL-31 dan jalur sinyal yang mewakili target baru untuk terapi antipruritus (Sonkoly et al., 2006). INF-g. Dalam sebuah studi double-blind, efek menguntungkan dari IFN-g tanggapan gatal telah jelas menunjukkan juga pada pasien AD. Pruritus berkurang 50% bahkan 1-2 tahun setelah pengobatan jangka panjang dengan rekombinan manusia IFN-g. Namun, Modus aksi dan kepadatan reseptor reseptor IFN pada saraf sensorik di kulit tidak diketahui.

Penelitian ringkasan dan perspektif I

tch tidak hanya telah mengusulkan berbagai potensi mediator gatal tetapi juga mengidentifikasi sel non-saraf berkontribusi terhadap patofisiologi pruritus. Dihadapkan dengan berbagai potensi mediator pruritus yang dihasilkan oleh interaksi yang dekat dari neuronal dan non-saraf sel tiga arah utama untuk penelitian masa depan

timbul:

Pertama - yang merupakan mediator pruritus penting dalam penyakit kulit tertentu dan bagaimana hal itu dapat modulated / ditekan? Kedua - apa dasar untuk proses inflamasi untuk melepaskan mediator gatal dan peka reseptor gatal daripada untuk menghasilkan rasa sakit dan sensitisasi terhadap rasa sakit? Ketiga, yang mekanisme dapat digunakan untuk memodulasi neuronal pengolahan gatal di pinggiran, sumsum tulang belakang, dan sistem saraf pusat? Wawasan dalam struktur anatomi dan fisiologi yang disediakan oleh pencitraan pusat akan membantu untuk mengidentifikasi daerah pusat terlibat. Akibatnya, kedua, penelitian pada hewan dan uji klinis lebih lanjut akan membedah interaksi dan komunikasi antara pusat dan sistem saraf perifer dalam kondisi fisiologis dan patofisiologi. Di sini juga, pendekatan pencitraan molekuler baru mungkin membantu untuk lebih memahami kompleksitas dalam sistem saraf pusat saat memproses informasi gatal. Sehubungan dengan terapi baru, redundansi potensi banyak sinyal pruritus mempersulit pengobatan khusus (Gambar 3, Tabel S1). Dengan demikian, hal itu akan menjadi tugas utama untuk mengidentifikasi target perifer dan sentral konvergen dalam gatal jalur untuk meningkatkan peluang keberhasilan klinis. Oleh karena itu, penelitian masa depan harus mengklarifikasi mendasari mekanisme yang menginduksi, memodulasi, dan mengirimkan gatal sinyal pada tingkat molekuler untuk akhirnya mengidentifikasi molekul penting sebagai target untuk terapi antipruritus. Selain itu, pemahaman persepsi dan regulasi sinyal gatal dalam sistem saraf pusat akan menyebabkan strategi baru untuk pengobatan pruritus.

ARTI GAMBAR

Gambar 1. Patofisiologi pruritus. Eksogen serta faktor endogen yang dilepaskan oleh sel-sel kekebalan tubuh, sel-sel epitel, atau sel endotel menginduksi aktivasi kaskade sinyal dari pinggiran melalui ganglia akar dorsal (DRG) dan sumsum tulang belakang ke sistem saraf pusat (SSP). Aktivasi daerah tertentu di CNS menghasilkan persepsi gatal yang mengarah ke respon awal. Dengan mekanisme akson refleks langsung, ujung saraf sensorik melepaskan neuropeptida (Tabel 1), yang dapat memperburuk respon gatal dengan merangsang pelepasan mediator pruritus dari MC, sel endotel, dan sel-sel epitel. Apakah neuropeptida juga dapat memicu pelepasan agen antipruritus dari sel-sel ini hanya kurang dipahami.

Gambar 2. PAR2 menengahi inflamasi protease-diinduksi dan pruritus dengan mekanisme neurogenik (dimodifikasi dari Steinhoff et al. (2000, 2003b)). (1) Tryptase dilepaskan dari MC degranulated mengaktifkan PAR2 pada membran plasma dari ujung saraf sensorik. (2) Aktivasi PAR2 oleh tryptase, trypsins, berbagai kallikreins, mungkin eksogen protease (bakteri, tungau debu-rumah) merangsang pelepasan CGRP dan tachykinins SP dan neurokinin A (NKA) dari ujung saraf sensorik. (3) CGRP berinteraksi dengan reseptor CGRP1 untuk menginduksi arteriolar pelebaran dan hiperemia. (4) SP berinteraksi dengan neurokinin-1 reseptor pada sel endotel venula pasca kapiler menyebabkan pembentukan gap dan ekstravasasi plasma. Hiperemia dan ekstravasasi plasma menyebabkan edema selama inflamasi. (5) SP dapat merangsang degranulasi dari MC, menyediakan mekanisme umpan balik positif. (6) Tryptase menurunkan CGRP dan berakhir dampaknya. (7) CGRP menghambat SP degradasi oleh endopeptidase netral dan juga meningkatkan pelepasan SP, sehingga memperkuat efek. (8) Mediator dari MC dan sel-sel inflamasi lainnya merangsang pelepasan peptida vasoaktif dari saraf sensorik dan juga peka saraf. (9) Pada tingkat sumsum tulang belakang, PAR2 diinduksi intraseluler Ca mobilisasi menyebabkan pelepasan CGRP (dan SP) dari ujung saraf pusat, sehingga mengaktifkan neurokinin-1 reseptor dan CGRPRs tanggapan angkutan gatal pada sistem saraf pusat.