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Trimetroprim-sulfametoxazole (Cotrimoxazole)

Os dois compostos usam-se em associação, numa proporção de 1:5. São normalmente bacteriostáticos.

Mecanismo de acção

O trimetoprim inibe a redução do dihidrofolato a tetrahidrofolato Falso metabolito análogo do ácido dihidrofólico. Este

composto é altamente selectivo para a dihidrofloato reductase dos microrganismos.

A taxa de funcionamento sinérgico óptima corresponde ao MIC de cada um dos fármacos actuando individualmente, é

normalmente de 20 partes de sulfametoxazole para 1 de trimetoprim.

Sulfametoxazole (sulfonamida) funciona como um anti-metabolito Estrutura semelhante ao PABA Funciona como

um substrato falso para a dihidropteroato sintetase Tem maior afinidade para a enzima que o próprio PABA.

Resistências

Mais baixa do que para os fármacos usados isoladamente Um m.o. que tenha adquirido resistência a um dos AB pode ser susceptível ao outro

AB.

Resistência ao trimetoprim nas gram– está associada à transferência plasmídica (codificação para uma dihidrofolato reductase alterada)

Mutações genéticas nas enzimas;

Impermeabilização da membrana externa;

Bombas de efluxo;

Hiperprodução de PABA ou ácido dihidrofólico por parte da bactéria.

Absorção, distribuição e excressão

Sulfonamidas têm boa absorção oral.

O trimetoprim é absorvida mais rapidamente que o sulfametoxazole.

T1/2 é maior para o tripetropim do para o sulfametoxazole.

O trimetoprim é rapidamente distribuído, penetra bem no LCR e atinge concentrações elevadas na bilis. O Sulmetoxazole penetra no LCR, placenta e

circulação fetal.

Sulfametoxazole (grande ligação a proteínas plasmáticas) está mais ligado a proteínas plasmáticas que o trimetropim.

Sofrem metabolização hepática. Sulfametoxazole -> acetilação; Trimetoprim -> conjugação com o ácido glucorónido.

60% do trimetoprim e 25-60% da sulfametoxazole são excretados pela urina por filtração glomerular.

o 2/3 da sulfonamida é não-conjugada

Efeitos secundários

A margem de segurança no que respeita à indução de uma deficiência de folatos em pessoas com células deficientes em folato (no resto das

pessoas demonstram pouca toxicidade) , é bastante próxima da margem tóxica para as bactérias, e pode provocar:

Megaloblastose Leucopenia Trombocitopenia

Hipersensibilidade 75% dos efeitos secundários envolvem a pele Reacções dermatológicas Síndrome de Stevens-Jonhson (erupção

vesiculosa da pele e mucosas).

Fotossensibilidade.

Não devem ser dados a bebés, gravidas ou mães a amamentar.

Glossite e estomatite: comum

Dor de cabeça, depressão, alucinações e icterícia

Fluoroquinolonas Nota: nas infecções urinárias primeiro utilizamos carbapenemos e só depois partimos para as fluoroquinolonas.

Classificadas em 4 gerações sendo que as da 1ª geração são mais activas contra gram-, as de segunda geração são constituídas por moléculas com

boa actividade contra gram- e com acção limitada contra gram+ (ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina e lomefloxacina), as de 3ª geração têm boa

actividade para ambas (levofloxacina) e as de 4ª geração têm boa actividade contra gram- e muito boa actividade contra gram+. Nota: Pode ser feita terapia

sequencial -> concentrações atingidas oralmente iguais às injectáveis -> possivel começo por injectável passando posteriormente para comprimidos.

Mecanismo de acção

Bloqueiam ou inibem a DNA girase (topoisomerase II para Gram-) e a topoisomerase IV (para Gram+) é o principal alvo das quinolonas de 3ª

geração Interferem com o enrolamento do ADN impedindo a replicação e transcrição do ADN. Elevado PAE.

Atravessam a parede celular das Gram- pelos canais de porina. Elevado PAE.

Resistência Bacteriana

Impermeabilização da membrana externa Diminuição da expressão do gene OmpF.

Bombas de efluxo;

Mutação das enzimas alvo;

Acetilação do radical piperazina (radical que está presente nas fluoroquinolonas);

Farmacocinética Geral

Bem absorvidas por via oral e a sua ingestão com alimentos não afecta significativamente a sua absorção.

Alimentos minimizam os efeitos gastrointestinais das quinolonas.

Doentes com SIDA

As quinolonas quelatam iões Al3+, Mg2+, Ca2+, Fe2+ e Zn2+ Redução da absorção oral.

Penetram bem nos tecidos e fluidos corporais atingindo boas concentrações intracelulares e em fagócitos.

Sofrem circulação entero-hepática e possuem t1/2 longo->administração de 12 em 12h.

Atingem altas concentrações no rim, próstata, pulmão, fígado e fezes. Penetram bem no tecido ósseo.

Eliminadas primariamente por via renal Principalmente por secreção tubular. Também por via hepatobiliar.

Sofrem metabolização hepática pelas enzimas do CYP450.

Grávidas, lactantes e crianças não devem tomar quinolonas-> quelatos com Ca2+ e Mg2+ -> problemas em articulações -> hipófises

Efeitos adversos

Perturbações no SNC Cefaleias, vertigens, depressão, sonolência e tremores.

Interferem com o desenvolvimento de cartilagens ósseas A quelação com Mg2+ produz radicais livres de oxigénio ruptura do tendão de Aquiles e

outras lesões -> no entanto também são usadas em infecções do tecido ósseo por penetrarem bem nele.

Alterações hemáticas;

Fotossensibilidade;

Hepatotoxicidade;

Inibidores do CYP450 -> têm tanta afinidade para este que embora a ligação seja reversível, pode ter um caracter irreversível.

Hipersensibilidade Eritema, urticária, rash.

Interacções medicamentosas:

Quando coadministradas com AINE’s inibem o GABA, podendo causar convulsões.

Efeitos antagonistas entre norfloxacina e nitrofurantoína.

Fármaco Farmacodinâmica Farmacocinética

Ácido Nalidíxico (1ª geração)

Não difunde bem nos tecidos, atinge fracas concentrações séricas. Metabolizado a ácido hidroxinalidíxico (activo) e forma conjugados com glucoronidos no fígado (inactivos). Não atravessa BHE nem a barreira prostática.

Liga-se muito a proteínas. Usada no tratamento de cistite não severa.

Norfloxacina Semelhante ás fluoroquinolonas em geral.

Ciprofloxacina Também pode ser administrada por i.v. Possui efeitos adversos a nível cardíaco.

Excretada na forma inalterada pela urina e fezes.

Aminoglicosídeos:

Mecanismo de Acção:

São antibióticos inibidores da síntese proteica bacteriostáticos em si, bactericidas pelos efeitos (isepamicina possui um mecanismo de acção

idêntico aos outros aminoglicosideos, embora com um mecanismo bactericida).

Associam-se aos ribossomas mitocondriais, quer à unidade 50S quer à unidade 30S.

Espectro:

Os aminoglicosideos têm forte actividade contra S. aureus, contra bacilos Gram (-) aeróbios especialmente Enterobactérias e Pseudomonas.

Gentamicina, tobramicina e amicacina muito activas contra P. aeruginosa.

Farmacodinâmica:

Têm um longo efeito pós-antibiótico Ligam-se irreversivelmente ao ribossoma.

Atuam sinergicamente com os beta-lactâmicos pois estes afetam a integridade da parede celular e facilitam a entrada dos aminoglicosideos na

bactéria (menos gentamicina).

O transporte através da parede bacteriana é efectuado por canais de purina (OmpF). O transporte trans-membranar dos aminoglicosideos para o

interior das células está acoplado ao fluxo electrónico através da cadeia respiratória, ocasionando um efluxo de protões para o periplasma. Isto cria

(2ª geração) Contra-indicado em jovens com menos de 18 anos até o crescimentos cartilagíneo fechar.

Ofloxacina (2ª geração) Muito pouco ligada a proteínas plasmáticas.

Lomefloxacina (2ª geração) Fraca ligação proteica.

Levofloxacina (3ª geração) Também pode ser administrada por i.v.

um potencial membranar electronegativo, associado a um gradiente protónico e a um gradiente de pH. Todos estes gradientes favorecem um influxo

dos aminoglicosideos durante a fase de latência da incorporação do AB transporte activo!

Os AB aminoglicosideos têm efeitos pleiotrópicos: Inibem a síntese proteica, dão origem a proteínas anómalas, alteram a permeabilidade celular e

inibem a replicação de ADN.

Os aminoglicosideos: 1. Em pequena quantidade causam leitura errada do código genético. 2. As proteínas resultantes da má leitura incorporam-se na

membrana citoplasmática bacteriana, criando canais que facilitam o influxo de AB. 3. O aumento da [aminoglicosideos]i bloqueia todos os ribossomas

bacterianos, evitando a síntese proteica. 4. A interligação aminoglicosídeo/ribossoma e a lesão da permeabilidade da membrana justificam os efeitos

bactericidas.

Farmacocinética:

Como são policatiões são pouco absorvidos oralmente Administração i.v ou i.m.

Têm melhor actividade em meio alcalino.

Não atravessam a BHE, nem mesmo com as meninges inflamadas, mas atravessam a placenta -> Canamicina e Gentamicina podem ser dadas com

precaução a grávidas.

Eliminados pela urina, com muito pouca metabolização, através de filtração glomerular.

Fraca ligação proteica.

Resistências:

Inactivação enzimática N-acetilação; O-fosforilação e O-adenilação;

Alteração do ribossoma por mutação;

Mutações nos genes de canais de purina (OmpF);

Protecção ribossomal por metilação de rRNA na S16.

Efeitos secundários:

- Ototoxicidade porque inibem a síntese proteica a nível no vestíbuloo que fica prejudicado é a audição e não o equilíbrio.

- Nefrotoxicidade (acumulam nos rins);

- Neurotoxicidade Podem ocasionar bloqueios musculares não despolarizantes Podem levar a paragens respiratórias;

- Inibição da motilidade intestinal;

Fármaco Farmacocinética Espectro antibacteriano Uso clínico Efeitos adversos

Canamicina

Já descritos anteriormente. Distribui-se bem nos fluídos extracelulares.

Sobreponível com o grupo dos aminoglicosideos.Não apresenta actividade contra P.aeruginosa.

Tratamento de infecções urinárias e outras infecções por bacilos gram-.

Hipersensibilidade,rash, prurite, febre da droga, eosinofília. Não deve ser administrado a doentes com miastenia gravis.

Gentamicina

Descritos na canamicina Sofre circulação enterohepática.

Sobreponível com os outros aminoglicosideos. Actividade contra P.aeruginosa.

Tratamento de infecções sistémicas graves por bacilos gram- e nas infecções provocadas por P.aeruginosa.

Ototóxicidade irreversível função vestibular. Maior nefrotóxicidade.

Tobramicina

Descritos anteriormente. Comportamento idêntico ao da gentamicina.

Sobreponível com o da gentamicina, sendo + activa que esta.

Tratamento de infecções por bacilos gram- e nas infecções provocadas por P.aeruginosa - toxicidade

Mesmos que gentamicina. Menos nefrotóxica que gentamicina e mais que netilmicina.

Amicacina

Descritos anteriormente. Difunde-se bem nos fluidos e tecidos corpóreos.

Sobreponível com o da gentamicinaPara m.o resistentes aos outros aminoglicosídeos

Tratamento de infecções por bacilos gram- e nas infecções provocadas por P.aeruginosa. Antibiótico de reserva.

Identicos à da canamicina. Pode provocar ototoxicidade irreversível.

Netilmicina

Descritos anteriormente. Comportamento idêntico ao da gentamicina.

Sobreponível com o da gentamicina, sendo - activa contra P.aeruginosa.

Tratamento de infecções por bacilos gram-, nomeadamente de infecções urinárias. Menos activa que a gentamicina e tobramicina para infecções de P.aeruginosa.

Menos nefrotóxico e ototóxico de todos.

Isepamicina

Descritos anteriormente. Sobreponível com o da amicacina, com largo espectro de actividade e estável a uma enzima que confere resistência aos outros aminoglicosideos.

Tratamento de infecções urinárias e outras infecções por bacilos gram-. De 2ªlinha para infecções por estirpes resistentes à amicacina.

Idênticos aos dos aminoglicosídeos do grupo.

Carbapenemos:

Β-lactâmicos;

Moléculas zwiteriónicas que penetram muito bem através de canais de purina especificos OprD2;

Resistem às B-lactamases A,C e D, incluindo ESBLs (β-lactamases de largo espectro);

Degradados por carbapenemases.

Largo espectro boa actividade contra Gram (+) e (-) aeróbios e anaeróbios, incluindo P. aeruginosa.

Cefalosporinas:

Activos contra bactérias Gram + e Gram -.

A cefalosporia C era resistente ás β-lactamases estafilocócicas, possui uma estrutura semelhante á da

penicilina G, e partir da sua estrutura obtém-se ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA).

Classificam-se em 4 gerações cuja divisão está relacionada com o espectro antibacteriano que exibem, sendo

que as 1-oxo-β-lactamas e as cefomicinas, devido ás analogias quer químicas quer farmacológicas, são

habitualmente estudadas em conjunto com as cefalosporinas.

Características farmacodinâmicas tal como as penicilinas impedem o “crooss-linking” entre as cadeias peptídicas vizinhas do peptidoglicano em

crescimento, ao ligarem-se irreversivelmente ás D-D-carboxitranspeptidases coletivamente conhecidas por PBP’s.

Cefalosporinas de 1º geração (Cefazolina)

São ativas contra bactérias Gram+ produtoras de penicilases e uma atividade relativamente modesta sobre bactérias Gram (-).

Administração IM dolorosa e maior toxicidade.

Carbapenemos Farmacodinâmica Características farmacocinéticas Espectro de acção Interacções Medicamentosas

Imipenemo/Tienamicina Grande afinidade para PBP2

(funciona como transpeptidade e transglicosilase função dupla) de Gram-. T1/2 curto rapidamente hidrolisado no rim pela dehidropeptidase I.

- Fracamente absorvido por via oral-> instável em meio ácido. - Via IM e IV. - Eliminado por via renal.

- Largo Espectro (bactérias gram+/- aeróbias e anaeróbias.

- Nefrotóxico em altas doses. Cilastatina diminui a nefrotoxicidade, evitando hidrólise renal por inibição competitiva na dehidropeptidase I.

Meronemo Estável à dehidropeptidase renal (não precisa de associação com Cilastatina). Liga-se fracamente a PBP’s 5,6. Utilizado em monoterapia ou associação com aminoglicosideos.

Mesmo perfil dos outros β-Lactâmicos mas não ocorre hidrólise renal.

Largo Espectro. Fraca afinidade para PBP5,6 indispensáveis na síntese da PC.

Igual ao anterior mas não causa nefrotoxicidade pois não é hidrolisado pela dehidropeptidase.

Usado em tratamentos ginecológicos.

Ertapenemo Liga-se fortemente ao PBP2. Molécula aniónica não penetra facilmente a membrana externa como acontece com os outros carbapenemos

Perfil semelhante aos anteriores. T1/2 semelhante à ceftriaxona, administrado 1X por dia.

Largo espectro e com comportamente análogo aos outros carbapenemos.

De um modo geral, são pouco metabolizadas contudo cefalotina é desacetilada no fígado, retendo contudo as suas propriedades antibacterianas.

São excretadas por via renal.

Reações adversas podem causar em alguns casos:

- reacções de hipersensibilidade;

-nefrotoxicidade e tromboflebites;

-aquelas que contenham um grupo metiltiotetrazol não podem ser administradas com álcool pois provocam o efeito disulfiram,

hipoprotombinémias e perturbações hemorrágicas, evitáveis com a administração de vit K.

Nota: Efeito dissulfuran - os compostos com a cadeia lateral 3-metiltiotetrazol causam uma acumulação de aldeído acético no organismo, em pacientes que ingiram álcool durante o

tratamento, devido ao bloqueio enzimático da acetaldeídodesidrogenase.

Cefalosporinas de 2º geração (Cefuroxima, Cefamandole, Cefaclor) Muito utilizadas em infecções genitourinárias.

Apresentam actividade contra bacilos Gram negativos produtores de β-lactamases plasmídicas.

1ªgeração Características farmacocinéticas Efeitos secundários

Cefazolina

Administração i.v ou i.m;

Usa-se na forma de sal sódico por via injetável;

Eliminado por filtração glomerular, sem sofrer metabolização;

Penetra bem nos tecidos;

Grande afinidade para PBP1,3.

Nefrotóxicos em doses elevadas, agravando-se quando associados a

aminoglicosídeos;

Pode causar tromboflebites;

Uso clínico: usado em infeções do urinário. É a cefalosporina da 1ª geração

mais usada na clínica, sobretudo em profilaxia cirúrgica.

2ª geração Características farmacocinéticas Características farmacodinâmicas Espectro de acção Efeitos secundários

Cefamandole Fracamente absorvido no trato digestivo

(instável em meio aquoso), sendo por isso

administrado i.v. ou i.m.->Naftato de

Cefamandole Pro-fármaco.

Não penetra facilmente a BHE;

Atinge elevadas concentrações séricas e

biliares;

Boa ligação proteica.

Moderadamente resistente contra

as β-lactamases de bacilos Gram (-

);

Forte indutor de β-lactamases

AmpC (cefalosporinases)-> pouco utilizado em infecções por Gram-. Boa afinidade para PBP1,3.

Mais ativo contra bactérias Gram – e

menos contra Gram + do que as

cefalosporinas de 1º geração;

-fraca atividade contra bacilos Gram –

produtores de β-lactamases AmpC

Idênticos aos revelados para cefalosporinas de 1º geração; Efeito dissulfiran.

Cefalosporinas de 3º geração (Cefotaxima, Ceftazidima, Cefsulodina, Cefoperazona, Ceftriaxona, Cefozidima, Cefixima, Ceprozil, Ceftamet Pivoxil e

Moxalactama) Muito utilizadas em infecções genitourinárias.

Menos activas contra Gram (+), mas mais activas contra Gram (-), incluindo Pseudomonas spp.

Administradas por via i.v ou i.m.

Eliminadas por via renal filtração glomerular.

Cefaclor Absorvida por via oral (estável aos ácidos), não sendo afetada pela ingestão de alimentos

Semelhantes às das penicilinas.

Boa afinidade para PBP1,3.

Semelhante ás cefalosporinas de 1º geração, embora com maior atividade contra E. coli e P. mirabilis

Os gerais das cefalosporinas.

Cefuroxima Administrada por via i.m. e i.v.

Por via oral usa-se na forma de pró-fármaco

axetilcefuroxima que evidencia boa

absorção;

Resiste a β-lactamases plasmídicas

e cromossómicas dos bacilos Gram

(-), sendo no entanto, suscetível ás

ESBLs (β-lactamases de largo

espectro).

Obedece ao perfil das cefalosporinas da

2ª geração, com menor actividade

contra Gram+ e maior actividade contra

Gram- do que as de 1ª geração.

Os gerais das cefalosporinas.

Cefamicinas (Cefoxitina e

Cefotetan)

Cefoxitina usa-se sob a forma de sal sódico e

cefotetan sob a forma de sal disódico,

apresentando fraca absorção por via oral,

sendo administrados por via i.m. ou i.v.

Administração i.m. por ser dolorosa associa-

se por vezes a lidocaína;

Ligação proteica muito heterogénea.

Boa estabilidade contra as β-

lactamases dos bacilos Gram -, no

entanto, perda atividade contra as

bactérias Gram +.

Equivalente às de 2ª geração (mas com

maior estabilidade contra as β –

lactamases dos bacilos Gram negativo,

incluindo anaeróbios estritos)

- Não tem grande actividade contra os

bacilos Gram negativo produtores de

AmpC-> porque as induzem fortemente.

Cefotetamefeito

dissulfiran.

3ª geração Características farmacocinéticas Características farmacodinâmicas Efeitos Adversos

Cefotaxima 30% é eliminada por via renal inalterada. A restante é eliminada sob a forma de desacetilcefotaxima (actua sinergicamente com a cefotaxima).

Resistente às B-Lactamases de Gram- da classe A de Amber ex. TEM’s, SHV’s, etc. Ineficazes contra produtoras de ESBLs e contra estirpes produtoras de beta-lactamases AmpC (cefalosporinas Es). Grande afinidade para PBP3 e moderada afinidade para PBP1,2.

- Idênticos às outras Cefalosporinas. - Raros casos de: tromboflebites, trombocitopénias e elevação transitória das enzimas hepáticas.

Cefalosporinas de 4º geração (cefepima)

Ceftazidima Normalmente associada com aminoglicosídeos e glicopeptidos.

-Grande afinidade para as PBP3 da P. aeruginosa e outros bacilos Gram negativos; Mais estável que as anteriores contra β-lactamases plasmídicas e cefalosporinases, mas é mais inativada que estas quando as estirpes são produtoras de ceftazimidases (ESBL’s);

Elevação transitória dos valores das enzimas hepáticas (casos raros);

Cefsulodina

Boa estabilidade contra Cefalosporinases de P. aeruginosa sendo particularmente activa contra este m.o.

Os gerais das celalosporinas.

Cefoperazona

Excreção hepatobiliar (maioritariamente). Elevada ligação proteica.

Cadeia piperazina confere boa actividade conta Pseudomonas spp.

Efeito dissulfiran. Hepatotoxicidade.

Ceftriaxona Elevado tempo de semivida porque sofre uma cetilação lenta, o que permite a sua utilização numa dose única diária. Eliminada por via hepatobiliar e pouco por filtração glomerular (ultima escolha para IU)

Estabilidade moderada frente à hidrólise por muitas beta-lactamases, excepto às carbapenemases e ESBLs. Não resistente a β-lactamases plasmídicas.

-Aumento de tempo protrombina (casos raros) -Aumento transitório das enzimas hepáticas, diarreias ou colites pseudomembranosas.

Cefozidina Possui propriedades imunomodeladoras, melhorando a actividade bactericida dos neutrófilos.

Igual a anterior. Os gerais das cefalosporinas.

Cefalosporinas de 3ª geração Orais (inactivas contra P. aeruginosa)

Cefixima

Boa difusão pelos tecidos. Moderada ligação proteica.

Activas contra Gam (-). Os gerais das cefalosporinas.

Ceprozil

Baixa ligação proteica. A suspensão oral contém fenilalanina não aconselhada a doentes fenilcetonúricos (doença que provoca atraso mental e convulsões).

Semelhantes ás de 3º geração, mas mais estáveis contra β-Lactamases;

Melhor actividade contra P. aeruginosa;

São moléculas electricamente neutras penetram nas bactérias Gram- por canais de porina escapam melhor ás β-lactamases localizadas

no periplasma.

Não induzem AmpC-

Farmacocinética Espectro Efeitos Secundários

Cefepina

-Seguem o perfil descrito para as outras cefalosporinas injetáveis.

-Eliminados por via renal.

-t1/2 de 2 horas. -Eliminados por hemólise.

-Melhor actividade que as cefalosporinas da 3ª geração sobretudo contra as estirpes produtoras de AmpC (cefalosporinases) -Não têm grande atividade contra as estirpes deprimidas na produção das AmpC ou contra as estirpes com plasmídeos produtores de AmpC.

-Idênticos aos descritos para as cefalosporinas da 3ª geração.

Passam a membrana externa por via hidrófoba e a membrana

celular passivamente

Actuam na subunidade 50s dos ribossomas por ligação a segmentos de rRNA 23S bloqueando

o local P

Inibem a transpeptidase/trans

locação

Macrólidos

São lactonas macrocíclicas (14 átomos de carbono-eritromicina e 15 átomos-azitromicina) com um carbonilo e, pelo menos um aminoaçúcar na

sua constituição, o qual lhes confere carácter básico fraco.

No caso da eritromicina foi necessário a utilização de sais uma vez que se trata de uma base insolúvel em água e apresenta instabilidade ao ácido

formando-se assim o estearato, etilsuccinato e estolato (o +resistente ao ácido gástrico).

São inibidores da síntese proteica com acção bacteriostática.

Mecanismo de acção:

Resistência bacteriana:

Impermeabilidade dos invólucros bacterianos (resistência intrínseca).

Inactivação enzimática do fármaco pela acção das esterases codificadas pelo gene ereA e ereB quebrando o anel.

Bombas de efluxo (produtos do gene mef).

Modificação do alvo por metilases e por mutação.

Farmacocinética Espectro antibacteriano Uso clínico Efeitos adversos

Eritromicina

Via oral(em jejum), i.v (em infecções graves) Inactivada pela acidez gástrica Elevada ligação proteica e distribui-se largamente pelos tecidos e fluidos. Metabolização hepática por desmetilação. Excretada,maioritariamente na sua forma inalterada,por via hepatobiliar, pelas fezes e em pequena quantidade por urina. Não passa BHE. Passa placenta.

Activa contra gram +, cocos gram-. Activa contra Chlamydia spp e anaeróbios estritos.

Tratamento de infecções sexualmente transmissíveis.

Bem tolerada. Na forma de estolato pode provocar colestase intrahepática (diminuição do fluxo biliar). Inibe CYP450. Pode provocar arritmias cardíacas.

Azitromicina Sobreponível à eritromicina. As principais diferenças são: mais estável ao ácido gástrico, possui melhor absorção, maior tempo de semivida e é apenas eliminada por via hepatobiliar, encontrando-se abundantemente na bilis e fezes.

Sobreponível com o da eritromicina.

Igual ao da eritromicina com especificidade para gonorreia.

Idênticos aos da eritromicina, apenas não interfere com o CYP450.

Em gram- anaeróbios estritos, passa a OM

por via hidrófoba

Passa a membrana celular por difusão.

Após a entrada liga-se á subunidade 50S

dos ribossomas bloqueando os locais P e A. Interactua com

a cavidade peptidiltransferase (lnterage com os

nucleótidos do rRNA 23S)

Impede a translocação/transpe

ptidação

Clindamicina

Devivado semisintético da lincomicina, 7-cloro-7-desoxilincomicina. Bacteriostático.

Base fraca que a pH fisiológico se encontra na forma protonada e predominantemente não protonada. É o fármaco,

comparativamente com as lincosamidas, mais hidrofóbico, com melhor absorção e maior potência.

Existem sais (cloridratos) e ésteres (fosfatos e palmitatos) que apenas são activos após sofrerem hidrólise.


Nota: Reduz, mesmo em concentrações mínimas inibitórias, a

produção de proteínas M, atenuando portanto as propriedades

antifagocíticas dos m.o.


Alteração enzimática de rRNA 23S: por metilação do resíduo de adenina mediada por metilases (produto do gene erm).

Alteração enzimática: por fosforilação e nucleotidilação do antibiótico.

Resistência intrínseca: as bactérias anaeróbias facultativas gram- são resistentes às lincosamidas, pois estas moléculas não permeiam a membrana

externa.


Clindamicina

Via oral, gel, i.v e i.m., Liga-se muito a proteínas plasmáticas. Difunde-se bem nos tecidos e fluidos (não atravessa a BHE mesmo com as meninges inflamadas). Atravessa a placenta. Sofre metabolização hepática -> sulfóxido de clindamicina e N-desmetilclindamicina, as quais são excretadas pela bilis e urina. Forma inalterada Urina e fezes. Excretada pelo leite materno.

Activa contra cocos gram+ anaeróbios facultativos e anaeróbios estritos e sem actividade contra bacilos gram- anaeróbios facultativos (enterobacteriaceae). Activa contra Chlamydia trachomatis e G.vaginalis.

Na forma de creme e por via oral para o tratamento de vaginoses inespecíficas por G.vaginalis. Pode ser administrado a crianças. Infecções ósseas.

- Reacções dermatológicas e tromboflebites subsequentes à administração parentérica. - Hepatotoxicidade e colite pseudomembranosa. - Aumento de taxa de bilirrubina sérica e transaminases.

Inibem a ligação do aminoacil-tRNA aos ribossomas no local

A

Ligam-se à subunidade 30S do ribossoma (ligam-

se específicamente às proteínas S4 e

S18)

Atravessam a membrana externa

por canais de porina e a

membrana celular por transporte

activo com intervenção de

permeases

Doxiciclina

Tetraciclina com acção bacteriostática (a elevadas concentrações também pode exercer uma acção bactericida). Quelata com

iões di e polivalentes, no entanto é a tetraciclina que quelata menos com o cálcio. Possui fraca eliminação por filtração glomerular.



Impermeabilização da membrana externa das bactérias gram-;

Mutação cromossómica;

Fraca incorporação intracelular e ao elevado efluxo de antibiótico (principal resistência);

Protecção ribossomal.


Doxiciclina

Via oral e i.v.

Formação de sais e quelatos com substâncias no estômago e

intestinofraca absorção (no entanto melhor que as outras

tetraciclinas). Semi-vida de eliminação longa.

Bem distribuida pelos tecidos e fluidos. Passam a placenta.

Excretadas pela bilis para o intestino Reabsorção.

Sofre circulação enterohepática.

Excretada principalmente por via fecal

Largo espectro. Mais activa

contra gram+ e anaeróbios

estritos do que a

tetraciclina. Activa contra

Chlamydia spp e

N.gonorrhoeae.

Não tem praticamente

actividade contra

P.aeruginosa.

Apenas indicada para o tratamento

de infecções extraurinárias em

doentes com insuficiência renal.

Não deve ser administrada a

crianças entre os 8-12 anos, em

grávidas e mulheres em

amamentação. Não devem ser

administradas com AB bactericidas

Fotosensibilidade.

Causa superinfecções

entéricas e diásteses

hemorrágicas (hemorragia

sem causa aparente).

Metronidazol

São derivados heterocíclicos com um núcleo de 5 átomos e com radical 5-NO2.


O composto reduzido do metronidazol interactua com o DNA, quebrando as suas fibras, desestabilizando o seu enrolamento

e provocando a morte celular.

Para ter este efeito, o metronidazol necessita de ser reduzido intracelularmente, o que só ocorre em m.o possuindo um sistema de transporte de

electrões com um potencial mais negativo que os -415mV do sistema redox Metronidazolox/Metranidazolred m.o com o sistema piruvato-ferrodoxina-

oxiredutase Toxicidade selectiva.

É inactivo contra m.o aeróbios.

Resistência ao metronidazol:

Perda da funcionalidade do sistema piruvato-ferrodoxina-oxiredutase;

Bombas de efluxo.

Farmacocinética Espectro antibacteriano

Uso clínico Efeitos adversos

Metronidazol

Bem absorvidos por via oral Alimentos atrasam a sua absorção Difunde-se bem nos tecidos passando a placenta e BHE. Metabolização hepática (oxidado e conjugado como ác.glicorónico) onde o seu metabolito principal continua com as propriedades antibacterianas. Circulação enterohepática. Eliminação por via renal (maioritária) e via fecal. Eliminado também no leite materno. Ligação muito fraca a proteínas plasmáticas.

Activa contra gram – e gram+ anaeróbias estritas ou microaerofílicas. Também com actividade contra G.vaginalis.

É activo, associado a aminoglicosideos, nas infecções ginecológicas. Usado no tratamento das vaginoses inespecíficas. Usado também em associação na profilaxia da histerectomia vaginal.

Disúria (dificuldade em urinar). Quando usado por i.v pode provocar flebites. Em tratamentos prolongados Convulsões, confusão mental e sonolência. Inibe a CYP450. Aumenta a creatinina sérica e os níveis tóxicos de lítio no sangue. Provoca efeito dissulfiram.

A nitrofurantoína é reduzida pelas flavoproteínas bacterianas a

compostos bacterianos

Estes inactivam ou alteram as proteínas

ribossomais bacterianas e outras

macromoléculas

Interferência nos processos vitais da síntese proteica, no

metabolismo dos carbohidratos (inibição da acetilcoenzima A),

na sintese de DNA, RNA e da parede celular.

Nitrofurantoína

É um nitrofurano com um mecanismo de acção bacteriostático, mas que em elevadas concentrações na urina tem uma acção

bactericida. Esta é mais activa a pH ácido que a pH alcalino (chega mesmo a ficar inactiva a pH alcalino) e, por isso, nas infecções urinárias

causada por microrganismos produtores de urease (ex: proteus spp.) a sua acção é muito limitada.


Este fármaco tem portanto um mecanismo multifactorial, o que justifica a baixa resistência bacteriana. A causa primária da morte celular, no

entanto, parece advir da lesão no DNA.


Alterações num dos mecanismos em nada afecta as suas propriedades de antibiose, dada a sua actividade multifactorial;

A sua fraca difusão através dos tecidos e fraca concentração no intestino não promove resistências na flora entérica;

Não se tem observado resistência cruzada com outros antibióticos.


Boa absorção oralmelhorada com ingestão de alimentos.

Em macrocristaisabsorção oral atrasada e atenuação de

efeitos gastrointestinais.

Rapidamente eliminada pela urina na sua forma inalterada,

por filtração glomerular.

Uma pequena fracção que é absorvida é excretada pela bilis,

sem haver reabsorção intestinal.

Activo contra: E.coli,

S.saprophyticus e

Enterococcus spp.

Não tem actividade

contra: Proteus spp. e

P.aeruginosa.

Usada na profilaxia e no tratamento da cistite, não

sendo usada no tratamento de infecções urinárias altas.

Não deve ser administrada a crianças com idade inferior

a 1 mês durante a lactação, nem a mulheres durante a

gravidez. Não usar com antiácidos contendo

magnésioreduz a absorção do fármaco

Hepatotoxicidade,

alergias, efeitos

dermatológicos,

neurológicos, hemáticos

e pulmonares.

Entrada pela membrana externa

devido ao seu coeficiente de partilha

e ao seu baixo PM.

Atravessa a membrana celular através de α-

glicerofosfato permease(s) e

hexosefosfato permeases presentes nesta.

Inibe irreversivelmente a UDP-N-acetilglucosamina-

3-O-enolpiruvato transferase por

competição com o fosfoenolpiruvato.

Não ocorre formação de UDP-NAG-enolpiruvato.

Inibição da formação de

peptidoglicano.

Fosfomicina

Antibiótico bacteriolítico anti-parietal que actua na fase inicial da biossintese de peptidoglicano (fase citoplasmática) Faz o seu efeito

intracelularmente. Possui uma estrutura análoga ao fosfoenolpiruvato Importante para o seu mecanismo de acção.


O mecanismo para a biossíntese de peptidoglicano na bactéria envolve a ligação do fosfoenolpiruvato a uma enzima transferase para a síntese de

UDP-NAG-enolpiruvato, o qual seria reduzido para a síntese de UDP-NAMA. Portanto os passos de actuação da fosfomicina são:

Todas as estirpes bacterianas sensíveis à fosfomicina metabolizam α-glicerofosfato, enquanto que as estirpes resistentes não o metabolizam.

A reacção com a enzima transferase é específica, não se efectuando com outras que utilizam o PEP, como por exemplo as dos mamíferos

toxicidade selectiva.

Resistência cromossómica: mutações que afectam o sistema de transporte (permeases) através da membrana celular. Também foram detectadas mudanças

na UDP-NAG-enolpiruvato transferasepouca afinidade para a fosfomicina

Resistência plasmídica: atribuída ao gene fos A, presente num grande plasmídeo, encontrado em Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. e em Acinetobacter

spp. e não em bactérias gram +. Este gene codifica um polipeptídeo que catalisa a adição de fosfomicina a glutationa, formando um complexo inactivo.

Aminopenicilina Farmacocinética Farmacodinâmica Resistências Efeitos Adversos Espectro

Amoxicilina

(β-Lactâmico)

Via oral (também pode ser administrado por via parenteral) Boa absorção a nível do duodeno. Alimentos não interferem na absorção. Penetra bem no tecido do ouvido médio e das gengivas Possui microcirculação Tratamento de otites. Atravessa a placenta e é excretada pelo leite. Eliminação renal Secreção tubular e filtração glomerular.

Molécula anfotérica que penetra na bactéria por canais de purina. Não é resistente a β-Lactamases. Pode ser conjugada com ácido clavulânico resistência a β-lactamases. Grande afinidade para PBP1,2,3

-Lactamases

Alteração no gene OmpF Canais de purina.

Alteração nas PBP’s.

Em altas doses: Administração oral ocasiona perturbações gastrointestinais.

Insuficientes renais Maior

[]Plasmáticamaior [] no

SNCefeitos neurotóxicos. Quando associado ao ácido Clavulânico Maiores diarreias. Hepatotóxico.

Actividade significativa contra gram (-) não produtoras de β-lactamases.

Fármaco Mecanismo de Acção

Farmacodinâmica Farmacocinética Espectro Resistências Efeitos adversos

Aztreonamo (monobactânico)

Semelhante aos outros β-Lactâmicos anti-parietais.

Têm um grupo oximino (semelhante às cefalosporinas de 2ª, 3ª e 4ª geração) que lhe confere grande resistência às β-Lactamases. Molécula anfotérica que penetra bem nos canais de purina. Possui afinidade específica para PBP3. Bastante seguro-> imunodeprimidos,idosos hospitalizados.

Pouco absorvido por via Oral. Administração i.v ou i.m. Fraca ligação Proteica. Boa distribuição pelos tecidos. Excreção renal. Quando associado com Probenecide a sua secreção tubular é diminuída Aumento da sua permanência no organismo.

Boa actividade contra Gram- aeróbios (Pseudomonas spp.)

Alterações nos genes dos canais de purina (OmpF). Alterações nas PBP’s. B-Lactamases.

Hepatoxicidade Icterícia Neutropenia, trombocitopenia. Nefrotoxicidade. Hipersensibilidade.

trimetroprim-sulfametoxazole (cotrimoxazole) · trimetroprim-sulfametoxazole (cotrimoxazole) os...

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