ueqikemØ%yekke li Øh*cqekeqdemØnkt tq Ø; … · 2015. 9. 7. · kemik morfogenetik proteinler...

Derman Tıbbi Yayıncılık 1Derman Tıbbi Yayıncılık 1

Ahmet Köse, Recep Dinçer

Genel Bilgiler

1. KEMİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ, KEMİK VE KARTİLAJ YAPISIKemik ve kıkırdak doku iskelet sistemini oluşturan iki önemli yapıdır. Bu dokuların ekstraselüler matriksi içerisinde spesifik hücre türleri yer almaktadır. Kemik doku os-teoblast, osteosit ve osteoklastlardan oluşur (Şekil 1). Kıkırdak doku ise kondrosit adı

verilen özelleşmiş hücrelerden oluşur. [1,2,3,4] Osteoblastlar; mineralize olan ve ke-miği oluşturan bağ dokusu matriksini yaparlar. Ostoblastların prekürsörleri; kemik iliği stromal hücreleri, kondrositler, kas hücreleri ve adipositleri de oluşturan multi-

Kit

ap B

ölümü

DERM

AN

DOI: 10.4328/DERMAN.3535 Received: 19.04.2015 Accepted: 24.04.2015 Published Online: 29.04.2015Corresponding Author: Ahmet Köse, Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği Atatürk Üniversitesi, Erzurum, Türkiye.E-Mail: [email protected]

Şekil 1. Kemik turnoverinin şematik görüntüsü

2 Derman Tıbbi Yayıncılık

Genel Bilgiler Genel Bilgiler

Derman Tıbbi Yayıncılık 2

potent mezenşimal kök hücrelerdir. Osteositler; Osteositler kemik gelişimini regü-le eden büyüme faktörlerini salgılar. Erişkin osteositler kemik oluşumunun inhibisyo-nunun devamlılığının sağlanması için tonik olarak Sklerostin salgılar fakat mekanik güçler kemiğe uygulandığı zaman osteositler sklerostin salgılamayı bırakır ve kemik yüzeyinde kemik oluşumu başlar. Osteositler ve onların dendritik proçesleri periferal dolaşım ile devamlılık gösteren jel yapısındaki bir matriks ile çevirlidir. Osteoklast-lar; Kalsifiye kemik matriksini sindirme kapasitesi olan özelleşmiş çok çekirdekli hüc-relerdir. Mononükleer monosit/makrofaj prekorsörlerinin füzyonu sonucunda oluşur-lar. [5] Receptor activator factor kappa B (NF-kB) ligandı (RANKL) ve makrofaj koloni stimüle edici faktör (M-CSF) osteoklastların gelişimi, fonksiyonu ve hayatta kalma-sı için esansiyel olan iki sitokindir [6,7]. Osteoklastlar trabeküler yüzey üzerinde yada kortikal kemik içerisinde belli bir limitine kadar mineral ve matriksi ortadan kaldırır. Kemik oluşumu hücre ve ekstraselüler matriks etkileşimlerini kapsayan son dere-ce dinamik bir süreçtir. Büyüme ve farklılaşma faktörleri bu dinamik ve karmaşık iş-levleri düzenleyen biyolojik moleküllerdir (Tablo 1). Ekstraselüler matriksi oluşturan

proteinlerin, bu proteinlerin yıkım enzimlerinin (MMP), bu enzimlerin inhibitörlerinin (TIMP) ve yara iyileşmesinde çok önemli bir basamak olan anjiogenez ve vasküloge-nez olaylarının düzenlenmesinde de çok önemli rol oynarlar. Fibroblast büyüme fak-törleri mezoderm ve nöroektodermden köken alan fibroblast, osteoblast, düz kas hücreleri, endotel hücreleri, kondrositler, melanositler gibi çeşitli hücrelerde kuvvet-li mitojenik aktiviteleri, nörotropik özellikleri ve heparin bağlama özellikleri ile karek-terize edilmişlerdir. Fibroblast büyüme faktörlerinin birbirleriyle yapısal olarak yakın benzerlik gösteren ve gelişimin önemli basamaklarında rol oynadıkları belirlenen bir-çok çeşidi tanımlanmıştır. [8,9]Fibroblast büyüme faktörlerinin osteoblast hücreleri üzerinde mitojenik etkileri var-dır. Fibroblast büyüme faktörleri hücre çoğalmasındaki etkilerine ilave olarak, oste-oblast farklılaşmasının çeşitli aşamalarında da etki gösterirler. Bu etkilerini ya doğ-rudan alkalen fosfataz ve osteokalsin gibi çeşitli matriks proteinlerin sentezini etki-leyerek ya da bir transkripsiyon faktörü olan Runx2 salınımını dolaylı yolla etkileye-rek gerçekleştirirler. [7]Kemik morfogenetik proteinler (KMP), transforming growth factor-β (TGF-β) süper ailesinin üyelerince salgılanan sinyal proteinleridir. Bugün 15 farklı kemik morfoge-netik protein bilinmektedir. Bu proteinlerin hedef hücreleri ise mezenşimal kök hüc-relerdir. Mezenşimal kök hücreler kemik morfogenetik protein reseptörlerinin tümü-

Tablo 1. Kemiğin Büyüme Faktörleri

Kemik Morfojenik Protein (BMP) Osteogenezis Stimülatörü Farklılaşmamış perivasküler mezenşi-mal hücreler üzerinden etki eder

Transforme Edici Büyüme Faktör-Beta (TGF-β)

Mezenşimal hücrelerden Tip 2 kolla-jen ve proteoglikan üretimini indükler

Kallus dokusunda kıkırdak ve kemik oluşumunu düzenler

Osteoblastlardan kollojen sentezi-ni uyarır

Trombosit kaynaklı büyüme faktö-rü (PDGF)

Hücresel proliferasyon, kıkırdak mat-riks stimülasyonu, osteogenez ve Tip 1 kollajen sentezini uyarır

İnsilün Benzeri Büyüme Faktörü -ІІ (IGF-ІІ)

Kemotaksis Trombositlerden salınır


Genel BilgilerGenel Bilgiler


nü bulundururlar.[10]Osteogenez; hücrelerin göçü, çoğalması, farklılaşması, sentez ve salgılama yapmala-rı, ekstraselüler mineralizasyon ve rezorbsiyon gibi eş zamanlı ve karmaşık bir dizi iş-lem sonucu gerçekleşir. İskelet gelişimi ise erken embriyonik ve fetal dönemde baş-larken, büyüme doğumdan sonra adölesan döneme kadar devam eder. Osteogenez intramembranöz ya da endokondral kemikleşme olmak üzere iki fark-lı şekilde gerçekleşir. İntramembranöz kemikleşme, mezenşimal dokunun kan akı-mından zengin bölgelerinde mezenşimal hücrelerin kemik yapıcı hücreler olan os-teoblastlara doğrudan farklanmaları ile gerçekleşir. Endokondral kemikleşmede ise daha kompleks olaylar birbirini takip eder. Önce mezenşimal hücreler kıkırdak hüc-resi olan kondrosit hücrelerine dönüşür. Oluşan kıkırdak model değişime uğrayarak mineralizasyonu, damar invazyonunu ve kemik doku ile yer değişimini kolaylaştırır. Her iki tip kemikleşme işleminde de kemik matriks birikimi ve mineralizasyonu aynı yoldan gerçekleşir. Önce süngerimsi (spongioz) kemik oluşur. Oluşan bu kemiğin ço-ğunluğu daha sonra yoğun kompakt kemiğe dönüşür. Kemik bir kez oluştuktan son-ra yaşam boyu dinamik durumunu korur. Bu sayede büyümeyi sağlar ve homeostaz için gerektiğinde mineral iyonlarını vermeyi sürdürür. İskelet sistemini oluşturan ke-miklerin çoğunluğunun geliştiği endokondral kemikleşmede mezenşimal yoğunluğu oluşturan hücreler kondrositlere farklılaşarak gelecekte oluşacak olan olgun kemiğin bir modelini meydana getirirler. Bu aşama kondrogenez olarak adlandırılır. Her kıkır-dak modelin ortasında yer alan kondrosit hücreleri bölünmeye ara verip, hipertrofik hale geldikten sonra kalsifiye ekstraselüler matriks tarafından kuşatılırlar. Kalsifiye ektraselüler matriks içerisine gelişen vasküler invazyon sayesinde, bir sonraki adım-da kemikleşme merkezlerinin oluşmasını sağlayacak olan osteoprogenitör hücreler şekillenir. Osteoprojenitör hücreler olgun osteoblastlara farklılaşarak, kemiğe spe-sifik proteinlerin salgılanmasını ve bu proteinlerin kondrositler tarafından oluşturul-muş ekstraselüler matriks ile yer değiştirmesini sağlar. Kemik modelin her iki ucun-da kondrositler çok dar bir alana sıkıştırılır, kemiğin boyca uzamasına olanak sağla-yan bu dar alan büyüme plağı olarak adlandırılır. Tipik bir büyüme plağı dinlenme ha-lindeki kondrositlere ilaveten proliferatif ve hipertrofik kondrositleri içerir. Kemiğin yeniden şekillenmesi olarak tanımlanan bu işlev ile kemikler embriyonik dönem bo-yunca ve yetişkin dönemin çoğu bölümlerinde sürekli olarak yapılır ve yıkılırlar. [11]Vücudun en sert dokusu kemiktir. Organlar için destek ve koruma fonksiyonun yanın-da Ca ve P iyonları için depo görevi görür. Kemik dokusu sertliğine karşın, karşılaştığı değişik kuvvetlerin etkisi ile şekil ve yapısını değiştirebilme özelliğine sahiptir (plas-ticity). Diğer bağ ve destek dokularında olduğu gibi hücreler azınlıktadır, yani funda-mental substanslı bir dokudur (Tablo 2).

Kemik Doku Histolojisi:Vücut ve organlar için koruma, Ca ve P iyonları için depo görevi görürler. Kemik do-kusu sertliğine karşın, karşılaştığı değişik kuvvetlerin etkisi ile şekil ve yapısını değiş-tirebilir (plasticity). Diğer bağ ve destek dokularında olduğu gibi hücreler azınlıktadır, yani fundamental substanslı bir dokudur. Kemik fundamental substansının amorf kısmını ve fibrillerini (Tip I kolagen) sen-tezlerler. Henüz kalsifiye olmamış olan bu tür temel madde osteoid adını alır. Oste-oblastlar daha sonra salgıladıkları alkalen fosfataz enzimi sayesinde kandan bura-ya geçen kalsiyum ve fosfor iyonlarının çökmesini sağlarlar, böylece kalsifiye funda-mental substans içinde hapsolur, aktivitelerini azaltır ve osteositlere dönüşürler. Os-




teoblastlar tarafından salgılanan alkalen fofosfatazın bir kısmı diffüzyonla kana geç-tiğinden kandaki alkalen fosfataz düzeyi kemik yapım hızını gösterir. Bundan dolayı çocukluk ve büyüme çağında, kemik kırılmalarında, kemikte harabiyet yapan hasta-lıklarda kan alkalen fosfataz düzeyi yükselir. Hipoparotiroidizmde ise düşer. Osteosit’ler; Ürettiği salgı içinde hapsolan osteoblastlar osteositlere dönüşürler. Os-teositler olgun kemik hücreleridir. Yassı oval şekillidirler, lacun adı verilen kovuklar içinde bulunurlar. Sitoplazmik uzantıları vardır, bu uzantılar kanaliküli osseiler için-de birbirlerine doğru uzanır. Kemik matriksi sertleşmiş olduğundan madde transpor-tu osteositler üzerinden gerçekleşir. Bu hücrelerin uzun uzantılarının bulunması ve bu uzantıların birbirlerine bağlanmasının nedeni budur. Organeller yönünden oldukca fa-kir olmalarına karşın yinede aktiftirler, kemik dokusunun beslenmesini temin ederler, yaşlanıp ölürlerse o bölgedeki kemik de beslenemez ve osteoklastlar tarafından re-sorbe edilir, yerine yeni kemik doku yapılır. [12] Osteoklastlar; Kemik resorbsiyonunu sağlayan hücrelerdir. Bu nedenle kemik yıkımı sırasında belirirler ve sonra kaybolur-lar. Kandan gelen monositlerin birleşmesi ile şekillenen dev hücrelerdir (Osteoblast-lar tarafından sentezlenen makrofaj koloni-uyarıcı factor (M-CF) monositlerin oste-oklast yönünde farklanmaları ve hayatta kalmaları için gereklidir). Sitoplazmaların-da bol lizozom içerirler. Osteoklastların kemik yüzeyinde oluşturdukları çukurluklara Howship lakunaları adı verilir (Şekil 2). [1,2,13]

Tablo 2. Kemik Doku Bileşenleri

1.HÜCRELER 2.FUNDAMENTAL SUBSTANS

1. Osteoprogenitör Hücreler İnorganik Organik

2. Osteoblast 1.Ca Amorf

3. Osteosit 2. P GAG

4. Osteoklast 3. Mg Hyalüronik asit

4. Fl Kondroitin 4,6 Sülfat

Keratin Sülfat

Glikoproteinler

Osteoneksin

Osteokalsin

Osteopontin

Gama kaarboksi glutamik asit

Fibröz

Kollagen

Şekil 2. Kemiğin lamellar yapısı,haversian kanallar, volkman kanalları, osteon, periosteum ve endosteumun şematik gö-rünümü




Paratiroid hormonu (parathormon) osteoklastların sayı ve etkinliklerini arttırır ve ke-mik resorpsiyonunu sağlar. Buna karşılık tiroid bezinden salgılanan kalsitonin adlı hormon ise osteoblastların sayı ve etkinliklerini arttırarak kemik yapımını sağlar.

Kemik zarları:Periosteum;Kemik dokusunu dıştan saran bağ dokusuna periost (periosteum) adı verilir. Buradaki hücrelerin çoğunluğu osteoprogenitor hücredir. Çift katmanlıdır. Kemik yapımı sıra-sında iç katman oldukca aktıftir. Olgun kemiklerdede bir miktar osteoprogenitor hüc-re yedek olarak kalır. Periost kan damarlarından zengindir, Bazıları foramen nutris-yum denen deliklerden girerek Wolkman kanalları içinde seyrederler, buradan doğal olarak Havers kanallarına atlarlar. Periost Sharpey lifleri denen kalın kollagen iplik-lerle dış dairesel lamellere sıkıca bağlanmışlardır (Şekil 2).

Endosteum;Kemik dokusunu içten saran bağ dokusuna endosteum adı verilir, periost’tan daha incedir, kemik iliğinin devamı olan retiküler bağ dokusu özelliğindedir. Kemik dokuya bitişik yüzü üzerinde osteoprogenitor hücreler bulunur, bunlar da osteoblastlara dö-nüşerek kemik yapımına katılırlar.

Kemik Dokusu Tipleri:• Primer kemik dokusuİntrauterin hayatta ilk şekillenen kemik dokusudur, buna olgunlaşmamış kemik doku-su da denir. Yetişkinlerde primer kemik dokusu; kafatası yassı kemiklerinin eklem yer-lerinde, diş alveollerinde ve tendonların kemiklere giriş yerlerinde bulunur.

• Sekonder kemik dokusuErişkinlerde bulunan olgun, lamelli kemik türüdür. 2 alt grubu vardır.1. Spongioz kemikKısa ve uzun kemiklerin metafiz ve epifizlerinin iç kısımları ile yassı kemiklerin iç yüz-leri süngerimsi kemikten yapılmıştır (Şekil 3), bütün kemiklerin dış yüzleri ise kom-pakt kemikten yapılmıştır.

2. Kompakt kemikBu tür kemik dokuya çıplak gözle bakıldığında homojen ve kompakt görünür. Ancak mikroskopla incelendiğinde küçük kanalcıklarla (Havers ve Wolkman kanalları) do-nandığı görülür. Kompakt kemikte hücreler az yer kaplar, matriks yapıya hakimdir.

Şekil 3. Spongioz kemiğin mikroskobik ve elektron mikroskobik görünümü




Kemiğin uzun eksenine paralel seyreden kanallara Havers kanalları denir. Bunları bir-leştiren yan kanallar ise Wolkman kanalları adını alır. Her ikisinin de içinde kan da-marları ve sinirler seyreder. Matriksi sertleşmiş bulunan kemik dokusu bu kanallar-daki kan damarlarından çıkan besleyici maddelerin osteositler aracılığıyla diffüzyo-nu ile beslenir (Şekil 4). Kemiğe sağlamlık veren eleman kollajen liflerdir, sertlik sağ-layan ise hidroksiapatit kristalleridir. [13]

Osteogenezis (kemikleşme):• İntramembranöz kemikleşme; Mezenkim dokusunun doğrudan kemik dokuya dö-nüşmesidir. Yassı kemikler bu şekilde meydana gelir. Mezenkim hücreleri yer yer hız-la bölünerek osteoprogenitor hücrelere, osteoprogenitör hücreler bölünerek osteob-lastlara dönüşürler. Osteoblastlar kemik doku ara maddesini sentezleyip salgılayarak içinde gömülü kalır ve osteositlere dönüşürler. Osteositler osteoid dokuyu sentezler. Ca ve P iyonları ALP enzimi ile CaPO4 oluşturur. Primer kemik dokusu kalsifiye olur. [14]• Enkondral kemikleşme; Mezenkim dokusundan önce hyalin kıkırdak bir model geli-şir sonra bunun yerini kemik doku alır. Kısa ve uzun kemikler bu şekilde meydana ge-lir. Ekstremite kemikleri, omurga kemikleri, pelvis kemikleri gibi kısa ve uzun kemik-ler bu yolla meydana gelir. Bu kemiklerin oluşacağı yerlerde önce mezenkim doku-sundan o kemiğe benzeyen hyalin kıkırdak modeller oluşur. Kemikleşme intramemb-ranöz kemikleşmenin ilk aşaması gibi başlar. Dinamik bir süreç olarak sürekli devam eder (Şekil 5). [14]

Şekil 4. Kompakt kemiğin elektron mikroskobik görünümü

Şekil 5. Enkondral kemikleşmenin miroskobik görünümü (periost, endosteum, kemik iliği ve kortikal kemik oluşumu iz-lenmekte)




Kemik metabolizması üzerine etkili faktörler:[15]• Paratiroid hormon• D-vitamini• Kalsitonin• A-vitamini, C-vitamini• Östrojen, testosteron• Bazı prostaglandinler ve sitokinler • Glukokortikoidler• Tiroid hormonu, insülin, büyme hormonu, IGF-I• Asidoz

Kemik yapım markerları:• Serum alkali fosfataz aktivitesi (Paget te artar, osteoporozda normaldir, Hiperpa-ratiroidizimde artar)• Serum osteokalsin düzeyi (Osteoblastik aktivite düzeyini gösterir. Serum osteo-kalsin düzeyi hiperparatiroidizm, hipertiroidizm, kırıklar, akromegali, renal osteodis-tirofi ve renal yetmezliklerde artar. Hipoparatiroidizm, hipotiroidizm, büyüme hormo-nu yetersizliğinde azalır.)• Prokollajen tip I C ve N terminal uzatma peptidleri

Kemik yıkım markerları:• İdrar hidroksipirolini (Spesifik olmamasına rağmen paget, osteoporoz ve maligni-telerde yaygın kullanılır)• İdrar hidroksilizin glikozidleri (Yıkım hızını gösterir)• İdrar piridinolin ve deoksipiridinolin (Deoksiridinolin kemiğe özgüdür)• Tip-I kollajen çapraz bağlı telopeptitleri C-terminal (ICTP) ve N-terminal (INTP) (Kemik yıkımı için spesifik ve hassas bir testtir. Postmenapozal dönemde tanı için kullanılması önerilmez. Tedavi sonrası takipte uygun bir parametredir.)• Asit fosfataz (Kemiğe spesifik değildir.)• Kemik sialoproteini (Osteoblastlarda salını, rutin kullanımları yoktur)

Kıkırdak Histolojisi:Embriyonik mezenkimden gelişirler. Kıkırdak matriksi, fiziksel olarak plastiğe ben-zer şekilde katı ancak esnek yapıdadır, kemik matriksinde olduğu gibi sert yapıda de-ğildir, bu özellik kıkırdağa katı ve dayanıklı bir kıvam sağlar. %70-75’i su olacak şe-kilde yüksek düzeyde hidratedir. Matriksin geri kalanı gerilme direnci için kollajen-den (%15-20) ve esneklik için proteoglikanlardan (%2-10) oluşur. Eklemler için kay-gan bir yüzey sağlar. Uzun kemiklerin botuna büyümesini sağlar. Kan damarı, sinir ve lenfatikleri yoktur. Histolojik olarak 3 alt tipi mevcuttur. Hiyalin, Elastik ve Fibröz kı-kırdak. [16]1. Hiyalin kıkırdak; En sık bulunan tiptir. Fetüste hiyalin kıkırdak geçici bir iskelet oluşturur, bu kıkırdak iskeletin yerini daha sonra endokondral kemikleşmeyle kemik dokusu alır. Mitoz yeteneği olmadığı için hasarı durumunda rejenerasyon yeteneği yoktur. Adölesan döneme kadar hiyalin kıkırdak, uzun kemiklerin biçimini ve büyüme-sini kontrol eden epifiz büyüme plağının ayrılmaz bir parçasıdır. Sinovyal eklemlerin eklem yüzeylerini döşer, düşük sürtünme özelliği ile birlikte kaygan bir darbe emici yüzey işlevi görür (Şekil 6). Proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar matriks bileşimi-ni oluştururlar.




2. Elastik kıkırdak; Elastik liflerin baskın olduğu bir matriks içine gömülüdür. Katı fa-kat esnek yapısı ile kulak kepçesi, epiglottis ve östaki tüpünün yapısal bütünlüğünü sağlarken bu yapıların bükülebilmesini de izin verir.3. Fibröz kıkırdak; Simfizis pubis, intervertebral disklerin annulus fibrozisinde ve ten-donların kemiğe tutunduğu yerde bulunur. Sıkı düzenli bağ dokusu ile hiyalin kıkırda-ğın bir karışımıdır. Tip I kollajenden oluşur. Kondrosit ve fibroblastların bir karışımı olgun kıkırdak için özgündür. Bedenin herhangi bir yerindeki hiyalin veya elastik kıkır-dak yaralanması fibröz kıkırdak yapımı ile onarılır.

Büyüme Plağı Histolojisi;Kıkırdak yapılı büyüme plakları, uzun kemiklerin her iki ucuna sınırlı yapılardır ve yeni oluşacak kemiğe geçici bir çatı sağlarlar. Büyüme plağı, hiyalin kıkırdağın, epifize ba-kan yüzündeki apozisyonel büyümeyi uyarır. [16]

Büyüme plağında enkondral kemikleşmenin basamakları (Şekil 7);1. Dinlenme zonu2. Proliferasyon zonu3. Maturasyon ve hipertrofi zonu4. Kalsifikasyon zonu5. Ossifikasyon zonu

2.KEMİK KAYNAMA PRENSİPLERİ VE TAMİR MEKANİZMALARIKırık kemiğin kortikal ve periosteal devamlılığının bozulması olarak tanımlanır. Kırık

Şekil 6. Hyalin kıkırdak mikroskobik görünümü

Şekil 7. Epifiz plağındaki büyüme zonları




iyileşmesi kırılma anından başlar ve yıllarca devam eden dinamik bir süreçtir. Kırık iyileşmesinde en önemli faktör kanlanmadır. [17]

Kırıkların sınıflandırılması:Etyolojik faktöre göre;• Travmatik kırıklar• Patolojik kırıklar• Stres kırıkları

Deplasman durumuna göre;• Nondeplase kırıklar• Deplase kırıklar1) Translasyon derecesi2) Angulasyon derecesi3) Rotasyon derecesi

Dış ortam ile ilişkisine göre;• Kapalı kırıklar• Açık kırıklar

Kırık paternine göre;• Transvers kırıklar• Oblik kırıklar• Spiral kırıklar• Segmental kırıklar• Komünike kırıklar

Kırık kaynamasının evreleriİnflamasyon: Kırık hattı ve çevre yumuşak dokuda hematom meydana gelir. Bu he-matom hematopietik hücrelerden oluşur. Mezenşimal hücreler, fibroblastlar ve oste-oprogenitör hücreler büyüme faktörleri ve sitokinler salgılar. Kırık uçlarında granü-lasyon dokusu meydana gelir (Şekil 8). İlk 7 günlük süreçtir. 48. Saatte pik yapar. [17]

Tamir: İlk 2 hafta içerisinde primer kallus dokusu oluşur. Kemik uçları ayrı ise yumu-şak (köprü) kallus dokusu oluşur. Yumuşak kallus enkondral kemikleşme sonucu sert kallusa dönüşür. İnterfragmenter ve medüller kallus formasyonu teşekkül eder (Şe-

Şekil 8. Kırık iyileşmesinin inflamasyon evresi




kil 9). Primer kallus dokuda Tip 2 kollajen baskın iken sert kallusa dönüşüm gerçek-

leştikçe Tip 1 kollajene dönüşür. İmmobilzasyon süreci uzadıkça kallus dokusu mikta-rı azalır. Normal remodelizasyonun devamlılığı için stabil veya anatomic tespit gere-kir. Anatomik tespitte kallus oluşumu izlenmeden primer kemik iyileşmesi (osteonal) gerçekleşir. İlk 2-3 aylık periyottur. [17]Remodeling: Onarım evresinin ortalarında başlayıp yıllarca devam eden aktif bir sü-reçtir. Kırık iyileşmesi gerçekleştikten sonra kemiğin maruz kaldığı yükle orantılı ola-rak kemiğin normal konfigürasyonun ve şeklinin oluması sağlanır. Sert kallus dokusu lameller kemik ile sürekli yer değiştirir. Kemik iliğinin oluşması ile remodelling süre-ci tamamlanır (Şekil 10).

Kırık iyileşmesinde 4 biyokimyasal evre tarif edilmiştir. Bu evreler; mezenkimal (Tip 1 ve 2 kollajen), kondroid (Tip 2 ve 9 kollajen) , kondroid-osteoid (Tip 1,2 ve 9 kolla-jen) ve osteojenik (Tip 1) evredir. Kırık kaynamasını etkileyen lokal ve sistemik bir-çok etken mevcuttur. [17]

Kırık kaynamasına etki eden sistemik faktörler:• Yaş• Aktivite durumu (İmmobilizasyon)• Nutrisyonel durum• Hormonal faktörler1) Growth hormon2) Kortikosteroidler

Şekil 9. Kırık iyileşmesinin tamir aşaması

Şekil 10. Kırık iyileşmesinin remodeling aşaması




3) Kalsitonin , Parathormon• Sigara kullanımı• Komorbid hastalıklar (Diabet, anemi, nöropatiler)• Vitaminler (A,C,D,K)• İlaçlar (NSAİİ, antikoagülanlar, faktör 8, Ca kanal blokörleri, fenitoin, tetrasiklinler)• Alkol kullanımı• Santral sinir sistemi travması

Lokal faktörler:• Kemik tipi (kortikal ve kansellöz)• Anormal kemik tipi (radyasyon nekrozu, enfeksiyon ve tümör)• Kırık bölgesinde denervasyon• Lokal yumuşak doku hasarı1. Segmental kırık2. Komünike kırık• Yumuşak doku veya kemikte vasküler nekrozis• Birden çok kırık veya aynı kemikte birden fazla kırık• Kemik kaybı• İntraartiküler kırıklar• Lokal büyüme faktörleri• Yumuşak doku interpozisyonu• Ameliyat esnasındaki kanama miktarı• İnfeksiyon• Metal alerjisi• Venöz staz

Kırık iyileşmesinin lokal faktörleri:1. Growth Faktörler [15,16,17]• Transforming growth faktör (Osteoblast, osteoklast ve kondrositlerin diferansias-yon ve proliferasyonunu uyarır. Enkondral ve intramembranöz kemik oluşumu stimü-le eder. Osteoblastlardan Tip 2 kollajen sentezini stimüle eder. Kartilaj spesifik pro-teinleri ve kollajen sentezini uyarır.)• Bone morfojenik proteinler (BMP 3 (osteogenin): mezenşimal kök hücrelerin osteo-integrasyonunu sağlar. BMP 2-7: Enkondral kemikleşmeyi stimüle eder. BMP 2-7-9: Osteoindüksiyonu sağlar. BMP 2-6-8: Osteoprogenitör hücrelerin osteblastlara dife-ransiasyonu sağlar. )• Fibroblast büyüme faktörü (Kondrosit ve osteoblast diferansiasyonunu sağlar. Kal-lus oluşumunu indükler. FGF-2: Anjiogenezisi stimüle eder.)• Platellet derived büyüme faktörü (PDGF A-B: Kemik hücrelerinin büyümesini stimü-le eder. Osteoblastlardan Tip 1 kollajen sentezini arttırılar. Mezenşimal kök hücre-ler üzerinde mitojen etkisi vardır. PDGF-BB: Osteoklastların rezorbsiyon kapasitesi-ni arttırır.)• İnsülin benzeri büyüme faktörü (Kemik hücrlerinden kollajen ve matriks sentezini stimüle eder.)

2. Sitokinler• İnterlökin 1, 4, 6, 11 (Enkondral kemikleşmeyi stimüle eder. Östrojen IL1-6 ‘yı azal-tır. Postmenapozal osteoporozdan bu mekanizma sorumlu olabilir.




• Tümör nekrozis faktör• Granülosit/makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM/CSF)• Prostoglandinler ve lökotrienler (PGE: osteoblastik aktiviteyi arttırır, osteoklastik aktiviteyi inhibe eder)• Hormonlar (Tiroid hormonları osteoklastik aktiviteyi arttırır. Glukokortikoidler: os-teoklastik aktiviteyi arttırarak kemik rezorbsiyonunu hızlandırır.)• Büyüme faktör antagonistleri

3.PSEUDOARTROZLARKırık iyileşmesi için gereken mekanik ve biyolojik faktörlerin bozulması sonucu kırık uçlarının sklerozu ile birlikte yalancı bir eklem hattının oluşmasına kaynamama de-nir. Gecikmiş kaynama (delayed union) beklenen zamanda kaynamanın oluşmaması ile birlikte iyilşeme sürecinin devam etmesidir. Travma anından ititbaren 9 ay veya tedavi sonrası 3 aylık aylık gözlemde kaynama izlenmemişse pseudoartroz olarak ta-nımlanabilir. Radyografik olarak köprü kallus dokusunun teşekkül etmemesi olarak tanımlanır. Radyografik olarak kortikal devamlılığın varlığı güçlü ve kalın izlenen kal-lus dokusundan daha fazla önemlidir. Alt ekstremite kırıklarında %3-48 gibi geniş bir oranda pseudoartroz geliştiği bildirilmiştir. [18]

Kaynamama risk faktörleri• Kırığın yer değiştirimesi ve segmental kayıp• Yüksek enerjili travmalar sonucu gerçekleşen kırıklar• Ciddi yumuşak doku yaralanmaları• Diabetik hasta• Alkol kullanımı• Sigara kulanımı• Vaskülopati ve vasküler yaralanmaların eşlik ettiği kırıklar• Bazı ilaçlar (NSAİİ, steroidler, antikonvülsanlar, antibiyotikler, antikoagülanlar)• Uygun olmayan tedavi• İmmünolojik durum• Nutrisyonel ve aktivite durumu

Kaynamamaların sınıflandırılması1. Hipertofik kaynamama; Tespitin stabilitesi yetersiz olduğu için gerçekleşir. Yeterli kan akımı vardır. Radyolojik görüntüsüne göre 3 alt tipi mevcuttur (Şekil 11). [19]

Şekil 11. Fil ayağı kaynamama (A), At toynağı kaynamama (B), Oligotrofik kaynamama (C)




• Fil ayağı kaynamama: Kırık stabilitesi yetersiz, kallus ve kan desteği açısından zengin.• At toynağı kaynamama: Orta derece stabil kırık, az kallus dokusu ve orta derece sklerotik kırık hattı.• Oligotrofik kaynamama: Kırık uçlarının anatomik olmayan tespiti sonucu kırık hat-tında ayrılmaya bağlı gerçekleşir. Kallus dokusu ve hipertrofi yoktur. 2. Avasküler kaynamama; Kan desteği eksiktir. Tespit stabilitesinden bağımsız olarak gerçekleşir. 4 alt tipi mevcuttur (Şekil 12).

• Torsiyon wedge kaynamama; Kan desteği azalmış orta dereceli kama varlığı• Nekrotik ara fragman kaynamama; Kan desteği olmayan ara fragman varlığı• Defect kaynamama; Diafizyal fragman kaybı• Atrofik kaynamama; Osteojenik potansiyeli olmayan osteoporotik uçlu kırıklarda uzun süren kaynamama.Pseuedoartrozlu hastalarda kaynamamaya yönelik laboratuvar çalışmaları istenme-lidir. Tam kan sayımı, Sedimantasyon ve CRP bakılmalıdır. Kronik kaynamamalar-da bu testler normal olabilir. Kaynamamanın nedeni olarak enfeksiyondan şüpheli-nilmesi durumunda aspirasyon yararlı olabilir. Açık yara veya osteomyelite bağlı fis-tül varlığında sürüntü alınması doğru ajanı göstermeyebilir. Bu durumlarda açık bi-yopdi önerilmektedir.Radyolojik tanıda AP, lateral ve oblik grafiler alınmalıdır. Kırığın stabilitesi için stress grafileri alınabilir. Gadolinyum ile kontrastlı MRG kemik ve yumuşak doku patoloji-lerini net ayırtetmede yararlıdır. BT bazı kaynamamalarda sekestrum ve bazı küçük kemik değişiklerini göstermede yararlıdır. Akut veya kronik enfeksiyon varlığında in-diyum işaretli lökosit sintigrafisi metalik implant varlığında oldukça etkili bir yön-temdir.

Tedavi Seçenekleri:I. ElektrikselII. ElektromanyetikIII. Ultrason IV. Cerrahi tedaviElektriksel, Elektromanyetik ve Ultrason tedavi yöntemleri bölgesel kan akımını arttı-rarak inflamasyonu ve kemik rejenarasyonunu uyarır.Kondrosit stimümlasyonu yapa-

Şekil 12. Torsiyon wedge kaynamama (A), Nekrotik ara fragman kaynamama (B), Defect kaynamama (C), Atrofik kay-namama (D)




rak enkondral kemikleşmeyi arttırır. Elektromanyetik stimülasyon infekte kaynama-malarda avantajlı bir yöntemdir. Güncel tedavi metodlarından aspire edilmiş kök hüc-re, deminarelize kemik matriksi, otojen kansellöz kemik grefti, greft faktörler (PDGF, recombinant BMPs ve gen tedavisi) kullanımı yaygınlaşarak devam etmektedir.

Pseudoartrozların cerrahi tedavisi:Tedavide genel prensip kaynama için gereken biyolojik ortamın yeniden oluşturulma-sıdır. Stabil kırık tespiti, periosteal mezenşimal hücrelerin indüklenmesi ve local ve sistemik kemik büyüme faktörlerinin varlığı için kırık çevresi vasküleritenin arttırıl-ması hedeflenir. Bu nedenle preoperative değerlendirme sürecinde belirtilen faktör-leri olumsuz etkileyecek faktörler saptanmalıdır. Enfeksiyon kontrol altına alınmadan cerrahi tedavi planlanmamalıdır.Hipertrofik kaynamamalara stabilite yetersizliği neden olduğu için tespitin stabilite-sinin arttırılması tedavide ana hedeftir. Atrofik kaynamamalarda kırık hattında avas-küler fragman varlığı veya defekti olduğu için kırık uçlarının revaskülarizasyonu (de-kortikasyon) ve kemik grefti uygulanması ile tedavi gerekir. Cerrahi esnasında aşırı yumuşak doku diseksiyonundan kaçınılmalıdır. Canlı kemik ve yumuşak dokular titiz-likle korunarak eksizyon uygulanmalıdır. Kırık hattındaki fibröz dokular intramedüller kavite açılancıya dek temizlenmelidir. Bu işlem ile medüller osteogenezis faktörleri-nin kaynamama hattına ulaşması sağlanır (Şekil 13).

Stabilizasyon materyalleri olarak plak vida osteosentezi, intramedüller çivi ve ekster-nal fiksatörler kullanılabilir. Femur ve tibia dışındaki tüm diğer kaynamamaların te-davisinde esas amaç kırık hattına kompresyon uygulanmasıdır. Femur ve tibia kay-namamalarında kemik grefti, dekortikasyon ve intramedüller çivi uygulanabilir. Ke-mik grefti olarak otogreft, allogreft ve sentetik greftler kullanılabilir. Otogreft (korti-kal ve kansellöz) tedavide altın standart metoddur.İlizarow tarafından tanımlanan distraksiyon osteogenezisi özellikle tibia pseudoart-rozlarında dekortikasyon ve grefonaj sonrası güvenle uygulanabilmektedir. Birçok araştırmacı tarafından tibia pseudoartrozlarında altın standart tedavi yöntemi ola-rak kabul edilmektedir (Şekil 14). Plak ve çivi tedavisine oranla minimal invasiz ka-

Şekil 13. Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Ortopedi ve Travmatoloji kliniğinde kayak yaralanması sonrası sol ulna diafiz kırığına plak vida osteosentez uygulandı. Hastanın 9. ay takibinde avasküler pseudoartroz gelişmesi üzerine materyal çı-kartımı, dekortikasyon ve intramedüller fibrotik dokular temizlendi. Kaynanama hattının genişliği sağlam önkol ulna uzun-luğu baz alınarak hesaplandı. 2.4 cm gap aralığı için iliak kanattan 2.5 cm lik trikortikokansellöz otogreft alındı. Greft pse-udoartroz hattına yerleştirilmeden intramedüller çivinin greftten geçirilmesi için kullanılacak çivi çapında intramedüller kavite oluşturuldu. Olekranon tipinden yerleştirilen kilitli ulna intramedüller çivi kırık hattına ulaşınca önce greftten daha sonra distal fragmandan ulna distal metafize kadar ilerletildi. Distal kilitleme sonrası proksimal oval delikten kırık hattı-na kompresyon uygulandı. Alınan kansellöz greftler yerleştirildi. Hastanın postoperative dönem, kaynama sonrası 6. ay ve material çıkarımı sonrası 2. yıl direkt grafileri izlenmekte.




bul edilmesi ve yumuşak doku rekonstrüksiyonları gerektirmeyen kırklarda yara daha kolay uzatma sağlanması önemli avantajlarıdır. Ayrıca infekte kaynamamalarda enf-ksiyonun rezolüsyonuna yardımcı olur. İnternal tespit materyali kullanılmadığı için in-fekte kaynamalarda avantajlı bir tedavi yöntemidir. Son yıllarda özellikle deformite cerrahisi için geliştirilen uzaysal fiksatörler tibia kaynamamalarının tedavisinde sık kullanılır hale gelmiştir.6 cm den büyük uzun kemik diaifiz defektlerinde kortikal destek sağlanması için otog-reft veya allogreft kullanılması önerilmektedir. Damarlı otogreftlerin damarsız korti-kal greftlere oranla daha avantajlı olduğu belirtilmiştir. Zayıf veya bozulmuş kan akı-mı olan alanlarda kaynamayı elde etmek için damarlı otogreftler tercih edilmelidir.Sonuç olarak başarılı kaynama elde etmek için genellikle anatomik, stabil ve rijit tes-pit uygulanmalıdır. Kaynamamalarda plak tedavisi tercih edilecekse kemik uzunlu-ğunun %80’I uzunlukta plak kullanılması önerilmektedir. Metafizer kaynamamalarda kansellöz otogreft ile kompresif plak osteosentezi uygulanmalıdır.Kaynamamalarda; % 0-20 kalıcı kaynamama, %0-3 enfeksiyonlar, %0-15 yara ayrıl-ması komplikasyon olarak gelişebileceği bildirilmiştir. [20]

4. METABOLİZMAL KEMİK HASTALIKLARINA GENEL BAKIŞMetabolik kemik hastalıkları, kemiğin yapım, mineralizasyon ve yeniden şekillenme-sini etkileyen sistemik hastalıklardır. Burada bilmemiz gereken birkaç tanımlamaya bakarsak;• Kemik kütlesi: kemiğin birim hacminin ölçümünü ifade eder. Bunu invivo olarak ölçmek mümkün değildir. Radyolojik olarak kemiğin yoğunluğu (osteopeni gibi), ke-mik mineral yoğunluk ölçümleri ile değerlendirilir. Kemik kütlesini osteoblatik aktivi-te belirler.• Kemiğin konumu: kemikteki mineralize olmuş ve olmamış matriksin oranıdır. Oste-oporozda kemik kütlesi azalırken kemiğin komkonumu değişmeden kalmaktadır.• kemiğin yeniden şekillenmesi: kemikteki yapım-yıkım döngüsü ile kontrol edilir. Kemiğin remodelasyonundaki yerel ve yaygın bozulmaya en tipik örnekler Paget Has-talığı ve Osteopetrozistir.En yaygın görülen metabolik hastalıklara baktığımızda;a) Osteoporozb) Raşitizm ve Osteomalazic) Kemiğin Paget Hastalığıd) Osteopetrozis olup bunları kısaca özetleyelim.

OsteoporozOsteoporoz, kemik kitlesinde azalma ve buna bağlı olarak kemik dokunun daha kırıl-gan hale gelmesi ile karakterize bir kemik hastalığıdır. Yaşa göre juvenil, adult ve se-

Şekil 14. İlizarow eksternal fikastör ile dekortikasyon sonrası segment kaydırma




nil olarak üçe ayrılır. Tutulan kemik dokusuna göre, trabeküler ve kortikal, histolojik görünümüne göre de hızlı ve yavaş kemik döngülü olarak sınıflandırılır. Lokalizasyo-na göre genel ve bölgesel osteoporoz olarak tanımlanır. Bölgesel osteoporoz, kemi-ğin bir bölümünde veya birden çok kemikte farklı bölgelerde olabilir. Kortikal kemi-ğe göre trabeküler kemik kaybı daha belirgindir. Kemikte osteoporoz hareketsizlik ve mekanik stres azlığına veya yer çekimi noksanlığına bağlı olabildiği gibi kemiğin kan-lanmasındaki sorunlara da bağlı olarak ortaya çıkabilir.[21] Etiyolojik nedenlere göre osteoporoz, primer ve sekonder olarak iki şekilde tanımlanır (Tablo 3).

1. Primer Osteoporoza. Postmenapozal (Tip I) b. Senil (Tip II) c. İdiyopatik (juvenil-adult) İdiyopatik osteoporoza çok seyrek olup neden olabilecek bilinen bir hastalık veya et-ken tanımlanmamıştır. Juvenil tipe puberte öncesinde hızlı büyüyen çocuklarda rast-lanır.2. Sekonder Osteoporoz Nedenleri a. Romatoid artrit b. Erkek ve kadında tedavi edilmemiş hipogonadizm: Bilateral ooforektomi/ orşidek-tomi, anoreksia nevroza, hipopituitarizm, meme kanseri için kemoteapi c. Enflamatuar bağırsak hastalıkları: Crohn hastalığı ve ülseratif kolit (glukortikoid)d. Uzun süreli hareketsizlik: Spinal kord yaralanması, Parkinson hastalığı, inme, mus-küler distrofi , ankilozan spondilit e. Organ transplantasyonuf. Tip I diyabet g. Tiroid Bozuklukları: Tedavi edilmemiş hipertiroidi, aşırı tedavi edilen hipotiroidih. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı [22]

TanıOsteoporoz tanısı ve takibinde klinik muayene yanında görüntüleme yöntemlerinden ve biyokimyasal belirteçlerden yararlanılır. Kemikte kırılganlığın artışı direkt KMY ile ilişkilidir. Bu nedenle osteoporoz tanısında en güvenilir yöntemler kemik mineral yo-ğunluğunu kantitatif olarak ölçebilen tekniklerdir. Günümüzde en çok yararlanılan, Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DXA), Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (QCT) ve Kantitatif Ultrasound (QUS) yöntemleridir. Tanı genel olarak, “dual energy X-ray ab-sorptiometry (DEXA)” yöntemi kullanılarak ölçülen kemik mineral yoğunluğu (KMY) tayini ile değerlendirilmektedir.[23] Radyolojik yöntemler:

Tablo 3. Tip I ve Tip II Osteoporozda yaş, kemik kayıp hızı ve tutulan kemik




Dual Enerji X-ray Absorbsiyometri (DXA)Lomber omurga, proksimal femur, distal radius ve total vücut KMY ölçülerek osteo-poroz tanısı, tedaviye başlama zamanı ve tedavi etkinliğinin takibi yapılabilir. DXA ile iki boyutlu planar ölçüm yapılarak KMY g/cm2 olarak belirlenir. Lomber omurga KMY ölçümleri tedavinin takibinde, proksimal femur KMY ölçümleri ise kırık riskinin belir-lemesinde önemlidir. DXA ölçüm sonuçları, T ve Z skoruna göre değerlendirilir. T sko-ru, genç erişkin referans popülasyonun ortalama standart sapması olarak tanımlan-mıştır. Z skoru ise hastanın kendi yaş ve cinsine uygun olan referans popülasyonunun kemik kütlesine göre olan standart sapmasıdır.1994’de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), osteoporozu, femur boynunda DEXA ile T skoru-nun -2.5 SD ve altında olması olarak tanımlamıştır. T skoru, (-1 SD) ile (-2.5 SD) ara-sındaki ölçümler ise osteopeni olarak adlandırılmıştır.[24]

KMY ölçümü, 3 nedenle yapılabilir:1. DSÖ kriterlerine göre osteoporoz teşhisi koymak, 2. Kırık riskini belirlemek,3. Hastalıkların yada tedavinin etkisini monitorize etmek.

Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (KBT)Doku eşdeğerli fantomlar kullanılarak üç boyutlu hacimsel ölçüm yapılıp mineral yo-ğunluğu gr/cm3 olarak verilmektedir. Kortikal ve trabeküler kemik ayrı değerlendiri-lebilir. Vertebra cismi mineral yoğunluğunu osteofitlerden ve diğer kalsifikasyonlar-dan ayırarak ölçebilmesi QCT’nin en büyük avantajıdır. Çekim süresi kısadır. Ancak yüksek doz radyasyon alımı (yaklaşık 200 m Rem) ve daha pahalı olması dezavanta-jıdır.[25]

Kantitatif Ultrasound (KUS)Kemik üzerine ses dalgaları gönderildikten sonra geri yansıyan dalgaların hızında ve gücündeki azalmanın ölçülmesi esasına dayanan ve invazif olmayan bir yöntemdir. Kemik yoğunluğunu direkt olarak göstermediği için osteoporoz tanısında kullanıla-maz. Ancak kemiğin kütlesi ve yapısı hakkında bazı bilgiler verir. [26]

Biyokimyasal Yöntemler;a.Kemik yapımı belirteçleri: Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BALP), osteokalsin (Kemik GLA Proteini) ve serum tip I kollojenin C-N terminal propeptidleri (PICP-PINP) kemik yapım belirteçleridir.b.Kemik yıkım belirteçleri: Tartarata Rezistans Asit Fosfataz (TRAP), Hidroksi Prolin (OHP) ve Hidroksi Lizin (OHL) kollajen yıkım ürünleri olup osteoklastik aktivitenin be-lirteçleridir.

Tedavi • Kalsiyum ve D Vitamini• Bifosfonat ve raloksifen tedavileri• Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM) başlıca tedavi gruplarını oluştur-maktadır.

Raşitizm ve OsteomalaziOsteomalazi ve raşitizm kemiğin kollajen çatısı olan osteoid matriksin mineralizas-




yonundaki defekt sonucu gelişen patolojik tablolardır. Raşitizmde mineralizasyon bo-zukluğu epifiz kıkırdakları kapanmadan önce ortaya çıkar ve hem büyümekte olan ke-mikler, hemde büyüme plağındaki kartilajın mineralizasyonu bozulur. Osteomalazi ise epifiz kıkırdakları kapandıktan sonra, yani erişkinde ortaya çıkan kemik mineralizas-yon bozukluğudur. Normal iskelet mineralizasyonu için osteoblast ve kondrosit fonksiyonları normal ol-malı, yeterince ve uygun organik matriks üretimi olmalı ve mineralizasyon bölgesi-ne ulaşan kalsiyum ve fosfor yeterli olmalı, mineralizasyon bölgesindeki Ph (yaklaşık 7.6) ve mineralizasyon inhibitörleri kontrol altında olmalıdır. Bu faktörlerden birinde-ki eksiklik erişkinde osteomalazi ve çocuklarda raşitizme neden olur.Osteomalazinin laboratuvar değerlerinin karşılaştırması Tablo 4’de, raşitizmin labo-ratuvar değerlerinin karşılaştırılması Tablo 5’de gösterilmiştir.

Osteomalazide kemik deformitesi yoktur, yaygın kemik ve kas ağrısı, uzun kemikler-de ve vertebralarda kırıklar, ve proksimal kas zayıflığı olabilirken; raşitizmde fizler-de genişleme, kemik dansitesinde azalma, bowing (sıklıkla genu varum), kemiklerin kompresyon tarafında loozer zonu denilen psödofraktürler görülür (Şekil 15). Hipoto-

Tablo 4. Osteoporoz ve diğer metabolik bozuklukların laboratuvar değerleri bakımıdan karşılaştırılması

Serum Ca Serum P ALP PTH 25-(OH)vit D 1,25-(OH)vit D Üriner Ca

Osteomalazi düşük düşük yüksek yüksek düşük düşük düşük

Osteoporoz normal normal variable normal normal normal normal

Tümöre bağlı osteomalazi

düşük Çok düşük düşük düşük düşük düşük düşük

Osteopetrosiz normal normal yüksek normal normal normal normal

Tablo 5. Raşitizme yolaçan nedenlerin laboratuvarsal karşılaştırılması

Tip Genetik Ca P ALP PTH Vit. D 1,25(OH)D

Vit. D dirençli Rikets(hipofosfatemik) X dominant - ↓ ↑

Vit. D yetm. Bağlı Rikets( nütrisyonel) nütrisyonel -↓ ↓ ↑ ↑ ↓

Tip 1 OR ↓ ↓ ↑ ↑ ↓↓

Tip 2 OR ↓ ↓ ↑ ↑↑

Hipofosfatazya OR ↑ ↑ ↓↓ - -

Renal osteodistrofi Böbrek hast. ↓ ↑ ↑ ↑

Hiperparatiroidizm %90 adenom ↑ ↓ ↑ ↑

Şekil 15. Raşitizmdeki looser zone denilen psödofraktür hattı görünümü




ni, ciddi kas güçsüzlüğü ve gelişme geriliği yanında, kafada parietal düzleşme, frontal şişlik, kraniotabes, kostokondral bileşkelerde raşitik teşbih denilen şişlikler, diafrag-manın alt kaburgaya tutunduğu bölgede ortaya çıkan Harison oluğu ve tedavi edil-mediği takdirde O ve X bacak deformiteleri ana klinik bulgulardır (Şekil 16).

Osteomalazide tedavide günlük 800-4000 IU gibi büyük Vit. D replasmanı 6-12 haf-ta verilir ve 200-600 IU ile günlük replasmana devam edilir. Malabsorbsiyonlu olgu-larda D vitamini dozu günlük 50.000-100.000 IU olabilir.

Kemiğin Paget HastalığıKemik yıkımı ve yeni kemik yapımının birlikte olduğu, kemik yapılarda kalınlaşma, de-formite, kırık ve malign dejenerasyonla karakterize bir hastalıktır. Gerçek nedeni bi-linmemektedir. Hastalığın karakteristik bulgusu kemik formasyonunda artışın eşlik ettiği rezorpsiyon artışıdır. Erken fazda rezorpsiyon hakimdir ve kemik aşırı derecede vaskülerdir. Bu durum ‘litik faz’ olarak adlandırılır. Kemik yıkımı ve yeni kemik oluşumunun bir ara-da olduğu bu faz hastalığın ‘mikst fazı’dır. Aktivitenin azalması sonucu rezorpsiyonda azalma, sert-yoğun ve daha az vasküler bir kemiğin oluştuğu faza da ‘sklerotik faz’ denir. Bu dönemde kalsiyum dengesi pozitiftir. Hastalığın en çok yerleştiği yerler kafatası, kalvikula,pelvis, uzun kemikler ve verteb-ralardır. Klinikte kemik ağrısı, uzun kemiklerde eğrilme, kırıklar ve büyük eklem oste-oartriti şeklinde görülür. Grafide trabeküllerin kalınlaşması blastik görümün verebi-lir (Şekil 17). Laboratuvar bulgularında serum ALP seviyeleri, idrarda hidroksiprolin,

Şekil 16. Raşitizm klinik ve radyolojik görüntüsü

Şekil 17. Paget hastalığında pelvik kemiğin sklerotik faz görüntüsü




N-Telopeptit, alfa-C-Telopeptit ve deoksipiridolin artmıştır, kalsiyum seviyeleri nor-maldir.Nonoperatif tedavisinde fizyoterapi ve NSAİİ gibi semptomatik tedavi yeralır. Os-teoklast inhibisyonuna yönelik bifosfonatlar ve kalsitonin verilebilir. Dejeneratif du-rumlarda kalça ve diz artroplasti uygulanır.

OsteopetrozisOsteokondroid dokunun rezorbsiyonu için gerekli osteoklast fonksiyonundaki bozuk-luğa bağlı matür kemik oluşumunun engellendiği ve kortikal ve lameller kemikte ka-lınlaşmanın olduğu kemik dansitesinde artma ve multipl kırıklarla karakterize nadir bir herediter kemik anomalisidir. Konjenital tipi otozomal resesif geçişli olup klinik olarak malign seyirlidir. Tarda tipi dominant geçişli ve benign karakterde olup daha sık görülür. Otozomal dominant osteopetrozis hastaların %50’sinde asemptomatik-tir. Erişkin dönemde saptanan otozomal dominant tipinde görülen belirgin osteoskleroz başta aksiyal iskelet ve uzun kemikler olmak üzere tüm iskeleti simetrik olarak etki-ler. Hastaların %50’si asemptomatik olup tanı rastlantısaldır. Bu noktada karakteris-tik radyolojik bulgular ön plana çıkmaktadır.Tip 1’de en çarpıcı bulgu kranyumda belirgin skleroz ve kalvaryumda kalınlık artışı-dır. Ayrıca endplate kalınlaşmasının eşlik ettiği difüz spinal osteoskleroz görülür. Tip 2’de skleroz kranyum tabanında daha belirgindir. Pelviste subkristal sklerozan bant-lar “kemik içinde kemik” görünümü bulunabilir. Vertebra yaplarına ait “sandviç ver-tebra” görünümü tanımlanmıştır (Şekil 17). Tekrarlayan patolojik kırıklar sık görülür

ve tanıda önemli yer tutar. Tip 1’de kırık riski artmamıştır. Tip 2’de kırık riski artmış olup özellikle uzun kemiklerde küçük bir travma sonrasında bile kırık oluşabilmekte-dir. Buna genellikle iyileşmede gecikme eşlik etmektedir. Tedavide malign formun tedavisinde kalsitriol ve kemik iliği transplantı, OD tipte in-terferon gama1beta verilebilir. 5.ORTOPEDİDE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ VE ENDİKASYONLARGörüntüleme yöntemleri ortopedinin olmazsa olmazıdır. Bunların en başında radyog-rafiler gelir. Radyografilerle başlayan süreç, manyetik rezonans (MR), bilgisayarlı to-mografi (BT), ultrason (USG) ve nükleer incelemelerin de katılımıyla zenginleşmiş, bu yöntemler konusunda deneyimler birikmiştir.

Şekil 18. Osteopetroziste sandwich vertebra görünümü




RadyografiKolaylıkla ulaşılabilir, ucuz, kolay elde edilebilen özellikleri nedeniyle, kas-iskelet sis-tem incelemesine radyografiyle başlamak genel görüş kazanmıştır. Standart grafiler kemik yapı hakkında genel bir bilgi vermekte olup, özel bulgular varlığında tanı koy-durucu olabilmektedir. Manyetik rezonans ya da sintigrafide karşılaşıldığında kafa karıştırıcı olabilecek ya da tanıya ulaşmada güçlük beliren durumlarda radyografi yardımcı olabilir. Örneğin Paget hastalığını standart grafilerde tipik olarak, etkilenen kemiklerdeki kortikal kalınlaşma, kemik yapıda genişleme ve sklerozun varlığıyla ayırt etmek daha kolaydır. Yine birçok tümör ve tümör benzeri lezyonlar söz konusu olduğunda tanı ko-yabilmek, lezyonun saldırgan olup olmadığını söyleyebilmek radyogramlarla mümkün olabilmektedir. Ön tanının yumuşak doku lezyonu olduğu incelemelerde tedaviye rad-yogramla başlanmalıdır. Yumuşak doku lezyonu gibi kendini gösterebilecek bir ke-mik lezyonunu grafilerde görmek mümkündür. Standart grafilerde izlenen bir yumu-şak doku lezyonunun kalsifikasyonu hemanjiyom, sinoviyal osteokondromatozis, ol-gun miyozitis osifikans için tanı koydurucu olabilir.

UltrasonografiYüksek frekanslı (5-12 MHz) probların varlığı tendon, bağ, eklem kıkırdağı, fibrokı-kırdak, periferal sinir ve kasın ayrıntılı görüntülenmesine olanak sağlamıştır (Tablo 6). Yumuşak doku lezyonlarının kistik, solid özelliklerini ve damarlanmasını da orta-

ya koymak mümkündür. İyonizan radyasyon kullanmaması, taşınabilir olması, dina-mik incelemeye olanak sağlaması USG’yi diğer sistemlere ayrıcalıklı kılar. [27] Yine aspirasyon ve biyopsi gibi girişimsel işlemlere kılavuzluk etmesi önemli bir özelliği-dir. Kemik korteksinden olan güçlü geri gölgelenmeye bağlı olarak kemik iliği hak-kında bilgi vermeyişi, kemiğin bu kesimini ilgilendiren patolojilerinde USG’nin kulla-nımını engeller.

Bilgisayarlı TomografiÇok kesitli bilgisayarlı tomografi (ÇKBT) sisteminin ortaya çıkışıyla BT’nin kas iskelet sisteminde daha etkin kullanımında artış olmuştur. Bu teknikle elde olunan izotropik hacimsel bilgi verisi ile çözünürlüğü yüksek görüntüleri kısa bir tarama süresi sonra-sı elde etmek mümkündür. Yüksek dozda X-ışını ve kontrast madde verilmesi kullanı-mını sınırlamaktadır. Karmaşık üç boyutlu yapısı olan pelvis, vertabra gibi alanlarda; kalkaneus, skafoid, femur boyun, tibia plato, talus kırıkları ve eklem içi kırıklarda di-rekt grafi yetersiz kalmaktadır ve mutlaka BT ile körele edilmesi gerekir. Üç boyut-lu BT ile kırıkların konfigürasyonu daha iyi değerlendirilebilmektedir. Genel durumu kötü olan hastalarda ve acillerde hemodinamik olarak instabilitesi olan hastalarda ilk

Tablo 6. Dokuların ultrasonla temel görünüm özellikleri

DOKU GÖRÜNÜM

TENDON Uzun aksında demetsel paralel çizgiler, transvers aksında yuvarlak-oval.

BAĞ Tendonlara benzer şekilde, onlardan daha sıkı ve hiperekoik

KAS Arada hiperekoik fasya planlarının olduğu düşük ekojenite

SİNİR Tendon ve bağlara göre daha az ekojen demetler halinde.

KEMİK KORTEKS Güçlü geri gölgelenme gösteren ekojen yüzey.

YAĞ Deri ve kas arasında kalan hiperekoik alanlar




görüntüleme yöntemi olarak kullanılır.

Manyetik Rezonans GörüntülemeGüçlü bir manyetik alan varlığında hastaya uygulanan uygun frekanstaki radyofre-kans (RF) dalgalarının hücrelerde yer alan hidrojen protonuyla etkileşimi sonucu olu-şan sinyallerin toplanması şeklinde özetlenebilir. MR cihazları manyetik gücüne göre sınıflandırılıp günümüzde günlük pratikte en çok 1.5 Tesla cihazlar kullanılmakta-dır. RF dalgasının gönderilmesi ile sinyalin alınması arasındaki geçen süre değerleri-nin seçimine bağlı olarak T1, T2 veya proton ağırlıklı görüntüler elde edilir. T1 ağır-lıklı görüntüler temel olarak anatomiyi, T2 ve proton ağırlıklı görüntüler ise patolo-jik dokulardaki genelde artan sıvı içeriğine bağlı olarak patolojiyi yansıtır.T2 ve pro-ton ağırlıklı sekansların yağ baskılı olarak elde edilen görüntüleri klinik pratikte sık-lıkla sıvıya duyarlı sekanslar olarak isimlendirilir. Kontrast madde kullanımı sonrası görüntüler T1 ağırlıklı sekanslarda elde edilir.Manyetik rezonansın yüksek yumuşak doku kontrastını sunması özelliği onu diğer yöntemlerden farklı kılar. Kontrast maddeler intravenöz yoldan başka, eklem içerisi-ne verilerek hem oluşturduğu kontrast özelliği hem de hacmin verdiği gerginlik etkisi ve yırtık yapılara uzanımı ile eklem içi yapıların daha ayrıntılı değerlendirilmesini ola-sı kılar. [28] Bu işlem direkt MR artrografi olarak bilinir. İyonizan radyasyon içermediğinden pediatrik olgulara ve aynı hastaya defalarca in-celeme yapmak mümkündür. Bununla birlikte mutlak kontrendikasyonların varlığın-da (elektrostimülatorü, kohlear implantı, kapak protezi olanlar gibi.) hastalar MR’den faydalanamamaktadır. Manyetik rezonansın yüksek yumuşak doku kontrastı oluştur-ması, radyografi ve hatta BT ile fark edilemeyen stres ve yetmezlik kırıklarını ortaya koyabilir. Yine bu özelliğiyle kemik dokudaki hasarla birlikte yumuşak doku hasarları-nı da ortaya koyarak bunların akut ya da kronik olup olmadığı hakkında bilgi verebi-lir. Tümör olgularında nörovasküler yapılarla olan ilişkiyi diğer yöntemlere göre daha iyi ortaya koyar. Bu özellik MR anjiyografi ile de desteklenir.

6. ORTOPEDİDE ANTİBİYOTİK VE ANALJEZİ YÖNETİMİAnaljezikler Akut ağrı: anlık doku hasarını tanımlar.Kronik ağrı: ağrı 3-6 aydan uzun süre kalıcı olursa kronik ağrı olarak tanımlanır.Nöropatik ağrı: ağrıyı başlatan esas neden sinir sistemi disfonksiyonu veya primer lezyonudur. Ortopedi ve Travmatolojide ağrı tedavisinin amacı, ağrıyı azaltmak, rehabilitasyo-nu kolaylaştırmak ve normal işlevsel seviyeye dönüşü hızlandırmaktır. Bu hedefle-re de ancak ağrı ve inflamasyonun hem santral hemde periferik seviyede azaltılma-sı ile ulaşılabilir. [29]Ortopedik cerrahide ağrı tedavisini cerrahi öncesi ve sonrası olarak ikiye ayırabiliriz.Temel amaç ağrı sürecini birçok seviyede etkileyecek tedavi seçeneklerini kullanarak akut ağrının kronik ağrıya dönüşümünü engellemektir (Tablo 7). Tedavi basamakları:• Narkotikler• NSAİİ• Yerel anestezikler• Santral etkili opioid olmayan ilaçlar• Asetaminofen




• Kodein

Diğer ilaçlar• Antidepresanlar• Antiepileptikler• Membran stabilize edici ilaçlar• Adrenerjik ilaçlar• Kortikosteroidler• Kombine analjeziNarkotikler ortopedi pratiğinde genellikle akut karakterdeki orta-şiddetli ağrı teda-visinde kullanılırlar. [29] Akut ağrı tedavisindeki en önemli ilaçlardır. NSAİİ’ ler fark-lı etki mekanizmaları olduğu için opioidlerle beraber kullanılabilirler. Akut yaralan-malarda ağrıyı ve inflamasyonu azaltır, hızlı işlevsel düzelmeye yardımcı olurlar. [29]

Antibiyotik KullanımıAntibiyotiklerin genellikle kemik dokuda yoğunlaşmaması ve kemik korteksindeki an-tibiyotik düzeyinin serum konsantrasyonunun %5’inden daha az olması nedeni ile or-topedik enfeksiyonlar tedavileri en güç enfeksiyonlar arasındadır. Kemik dokuya an-tibiyotik penetrasyonunun güçlüğü nedeni ile ortopedik enfeksiyonların tedavisin-de seçilecek antibiyotiğin serum konsantrasyonu yüksek olmalı ve uzun süre bu dü-zeyde kalmalıdır. [30] Uygun antibiyotik seçiminde izole edilen organizmanın duyar-lılık sonucu, antibiyotiğin kemiğe geçişi, protez varlığı, etkilenen dokunun kanlanma-sı ve hastaya ait kişisel faktörler göz önüne alınmalıdır. Etkeni tespit etmek için mut-laka uygun örnek, tercihen doku örneğinden Gram boyama ve kültürleri yapılmalıdır. Yüzeyel sürüntü ve fistül ağzı kültürlerinin çok değeri yoktur. [30] Kronik osteomiye-lit ve protez enfeksiyonlarının tedavisi özellikle zordur. Bazı çalış- malarda hastalık-lı kemik dokuda antibiyotik konsantrasyonunun sağlam kemikten daha yüksek oldu-ğu, yine kortikal kemiğe antibiyotiğin geçişi ile medüller kemiğe geçişin farklılık gös-terdiği bildirilmiştir. [31] Bu konuda en çok araştırılan antibiyotikler klindamisin, sip-rofloksasin, rifampisin ve fusidik asit’dir. Rifampisin özellikle eklem enfeksiyonu ya da kronik osteomiyelitte prostetik materyale yapışmış olan bakteri eradikasyonun-da etkilidir. [32] Kinolonların biyoyararlanımlarının, aktivite ve güvenilirliklerinin iyi olması nedeni ile stafilokoklara karşı rifampin ile birlikte kullanımı iyi sonuçlar vermektedir. [33] Kino-lonlardan özellikle siprofloksasin üzerinde en çok çalışılan antibiyotiktir. Kemik kon-santrasyonu verilen dozla ilgilidir. Özellikle oral tedavi için iyi bir alternatiftir. Yeni ki-nolonlardan olan moksifloksasin, levofloksasin ve gatifloksasin stafilokoklar üzerine etkilidirler. Bu antibiyotikler ile ilgili veriler olgu düzeyindedir. [34] Artan antimikrobiyal direnç linezolid, kinopristin, dalfopristin, daptomisin, dalbavan-sin, tigesiklin gibi alternatif ilaçların değerlendirilmesini gerekli kılmaktadır. Bu an-

Tablo 7. Cerrahi uygulamalarda ağrı tedavisi

Preoperatif Postoperatif

Bölgesel bloklar Hasta kontrollü analjezi

Parenteral ilaç uygulamaları Opioidler ve NSAİİ

Oral ilaç uygulamaları Bölgesel/yerel anestezikler

Farmakolojik olmayan uygulamalar




tibiyotikler ile ilgili klinik veri sayısı yeterli olmamakla birlikte ilk veriler olumludur. [31] Linezolid, metisilin dirençli ya da metisiline duyarlı stafilokoklar ve vankomisin dirençli enterokoklar (VRE) ile birlikte Gram pozitif kokların çoğuna etkili oksazoli-don grubu yeni bir antibiyotiktir. Kemik dokuya geçişi çalışmalarda etkili bulunmuş-tur. Ortopedik enfeksiyonların tedavisinde hastaların %90’ında başarılı sonuçlar alın-mıştır. [35] Uzun süre kullanımında (>4 hafta) ortaya çıkan geri dönüşlü (reversible) kemik iliği baskılanması en sık yan etkileridir; 28 günden uzun kullanı- mında ortaya çıkabilecek geri dönüşsüz (irreversible) periferik nöropati ve SSRI (selektif serotonin geri alım inhibitörü) grubu antidepresanlarla birlikte kullanımı sonucu ortaya çıkabi-lecek serotonin sendromu akılda tutulmalıdır. [36,37]

7.PATOLOJİK KIRIKLARTerim olarak patolojik kırık neoplazi zemininden kaynaklanan kırığı ifade eder. Her türlü kemik tümörü patolojik kırığa neden olabilir fakat yaşlılarda çoğu neden metas-tatik karsinomlardır. Multipl myelom yaşlılarda yaygındır ve patolojik kırıklarda yay-gın bir sebeptir. Kemiklere metastaz yapan en yaygın tümörler meme, akciğer, böb-rek, prostat ve tiroid karsinomlarıdır. Kemik metastazı ile oluşan patolojik kırığa er-ken müdahale morbiditeyi azaltır. Metastatik kemik hastalıklarının değerlendirilme-sinde ve yönetiminde onkolog, radyolog, patolog, ortopedist ve fizik tedavi hekimle-rinin birlikte multidisipliner yaklaşımını gerektirmektedir. Kemik metastazlarının en yaygın lokalizasyonu aksiyel iskelet, proksimal femur ve proksimal humerustur. Metastatik vertebral tümörler diğer primer kemik tümörlerin-den 40 kat daha sık görülür. [38] Lezyonlar çoğunlukla ağrılı olabileceği gibi asemptomatik de olabilir. Çoğu metas-tazlar kas ağrıları ile gelen hastada çekilen grafi sonrası saptanır. Çoğu semptoma-tik hastada anti-inflamatuar ve narkotiklere yanıt vermeyen gece ağrıları mevcuttur. Spinal metastazlar spinal kord ve kök basısına bağlı bulgular verebilirken pelvik me-tastazlı hastalarda bacak ağrısı ve siyatik ağrısı olarak bulgu verebilir. Görüntülemede standart AP ve lateral grafiler istenir. Öncelikle litik, blastik ve mikst

Şekil 19. Sağ humerusta AP grafide metastatik karsinoma bağlı litik bir lezyon ve buna bağlı kırık




lezyon var mı bakılır. Akciğer, böbrek ve tiroid tümörleri litik olma meylindedir (Şe-kil 19). Meme metastazlarında litik veya litik-blastik mikst görünüm izlenebilir. Pros-tat karsinomuna bağlı kemik metastazları genellikle blastik şekildedir (Şekil 20). Ma-

lignitesi ve kemik ağrısı olan hastada normal görünümlü grafilerle yetinilmemelidir. BT korteksteki destrüksiyonları gösterirken kemik iliğine ait ayrıntılı görüntü vermez. MR kemik iliği lokalizasyonlu tutulumlarda daha duyarlıdır. Tüm vücut kemik sintigrafisi tüm iskelet tutulumu taramasında kullanışlıdır. Kemik metastazlarını taramada ve grafilerden önce saptamada daha duyarlıdır fakat öz-güllüğü azdır. Kırıklarda, enfeksiyon, dejeneratif hastalıklarda, kemik metastazların-da, hemanjiom ve fibröz displazi gibi benign tümörlerde osteoblastik aktivite gös-terir. Patolojik kırıklar yaşlı hastalarda yıkıcı bir durum olabilir, tıbbi durumu ve beklenen sağkalım süresi cerrahi müdahale endikasyonunu oluşturur. Kırık yokluğunda metas-tatik kemik tümörlerinin tedavisi çok iyi tanımlanmamıştır. Çünkü kemik metastaz-ları çok zararlı olduğu için profilaktik cerrahi, sonuçları daha iyi göstermektedir.[39] Mirels [40] 1989’da kemik metastazlarına bağlı patolojik kırık olası risk skor sistemi oluşturdu (Tablo 8). Mirels total skor 9 ve üzerindeyse profilaktik cerrahi önermiştir.

Biliyoruz ki bu skorlama yardımcı olsa da patolojik kırık habercisi en iyi gösterge me-kanik ağrıdır. Sonuç olarak mekanik ağrı bulgusu veren tüm ekstremite metastazları profilaktik cerrahi tespit açısından değerlendirilmelidir. [40] Cerrahi öncesinde şüpheli bir malignite odağı var mı yok mu bunu tespit etmelidir. Genel kural olarak ilk kez kemik metastazıyla saptanan bir tümörde biopsi yada int-raoperatif frozen ile tanısal işlem yapılmalıdır. Tanı teyit edildikten sonra internal fiksasyon planlanabilir. Potansiyel primer kemik sarkomu şüphesi varsa definitif te-davi için ameliyat ertelenmelidir. Primer kemik sarkomlu bir olguya uygulanan int-ramedüller çivi tümörün distale ekimini sağlayacak ve ampütasyona varan bir sonuç ortaya çıkabilir.

Şekil 20. AP grafide pelvis ve L4 te prostat karsinomuna bağlı blastik metastaz izlenmektedir

Tablo 8. Mirels’in yaptığı prediktif patolojik kırık sınıflaması

Skor 1 2 3

Ağrı Hafif Orta Mekanik ağrı

Lezyon boyutu <1/3 1/3-2/3 >2/3

Lezyon tipi(blastik-litik) blastik mikst litik

Anatomik bölge Üst ekstremite Alt ekstremite Pertrokanterik(proksimal femur)




Patolojik kırıklı hastada ve şüphesi olan olguda amaç ağrıyı gidermek ve kısa sürede hastanın ambulasyonunu sağlamaktır.

Kaynaklar1. Friedenstein AJ, Chailakhyan RK, Latsinik NV, et al. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic 8 tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo.Transplantation 1974; 17:331.2. Owen M, Lineage of osteogenic cells and their relationship to the stromal system. In: Bone and Mineral Research, Peck WA. (Ed), Elsevier, Amsterdam 1985. Vol 3, p.1. 3. Triffitt JT. The stem cell of the osteoblast. In: Principles of Bone Biology, Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA. (Eds), Aca-demic Press, San Diego 1996. p.39. 4. Schor AM, Canfield AE, Sutton AB, et al. Pericyte differentiation. Clin Orthop Relat Res 1995; 81.5. Shimoaka T, Ogasawara T, Yonamine A, Chikazu D, Kawano H, Nakamura K, Itoh N, Kawaguchi H Regulation of oste-oblast, chondrocyte, and osteoclast functions by fibroblast growth factor (FGF)18 in comparison with FGF2 and FGF10. J Biol Chem. 2002;277:7493500. 6. Walsh S, Jefferiss CM, Stewart K, et al. IGFI does not affect the proliferation or early osteogenic differentiation of hu-man marrow stromal cells. Bone. 2003;33:809. 7. Fakhry A, Ratisoontorn C, Vedhachalam C, Salhab I, Koyama E, Leboy P, Pacifici M, Kirschner RE, Nah HD Effects of FBF2/9 in calvarial bone cell cultures: differentiation stagedependent mitogenic effect, inverse regulation of KMP2 and noggin and enhancement of osteogenic potential. Bone 2005;36:25466. 8. Hakkı SS, Hakkı EE, Akkaya MS. The effects of basicfFibroblast growth factor(bFGF) on periodontal Ligament Cells. Jo-urnal of Dental Research.2000;79: 2065 .9. Çetin M, Tapan Y. bFBF (Bazik Fibroblast Büyüme faktörü) ve formulasyonlarında yeni yaklaşımlar. Hacettepe Üniver-sitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi Cilt 24;2:2004 10724(C) .10. Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, et al. Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities. Scien-ce 1988;42:152834. 11. Felix Bronner, Richard V. Worrell. Orthopaedics: Principles of Basic and Clinical Science. Taylor & Francis, 1999.12. Karsenty G. Bone morphogenetic proteins and skeletal and nonskeletal development. In: Canalis MDE (ed) skeletal growth factors. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia,2000; 291310. 13. Lydia DidtKoziel, Wuelling M, Vortkamp A. Kondrogenez ve osteogenezde büyüme faktörlerinin rolü. Current Opinion in Orthopaedics Türkçe baskı.2006;4:198207. 14. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003;423:3326. 15. Kawabata M, Miyazono K. Bone morphogenetic proteins. In: Canalis MDE (ed) skeletal growth factors. Lippincott Wil-liams & Wilkins, Philadelphia, 2000; 26990. 16. Mankin HJ, Radin E. Structure and Function of Joints. In: Mc Carthy DJ, editor. Arthritis and Allied Conditions A Text-book of Rheumatology. 11th ed. Philadelphia, London: Lea & Febiger; 1989. p. 189-206.17. Ozaki A.Role of fracture hematoma and periyosteum during fracture healing in rats. Interaction of fracture hemato-ma and the periyosteum in the initial step of the healing process. J. Orthop. Sci 2000: 5(1):64-70.18. Chapman MW: Principles of treatment of nonunions and malunions. In: Chapman MW (ed), Chapman’s orthopaedic surgery. 3rd ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, s:847-85.19. USFDA. Guidance Document for the Preparation of Investigational Device Exemptions and Pre-market Approval App-lications for Bone Growth Stimulator Devices. Rockville, MD: United States Food and Drug Administration, 1988.20. McKee M. D: Aseptic non-union. In: Thomas P. Rüedi, William M. Murphy (ed), AO principles of Fracture Management, AO publishing, Switzerland, 2001 s:753- 768.21. Tuzun F. Osteoporozun tanımı, sınıflaması ve epidemiyolojisi. İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlik-leri. Osteoporoz Sempozyumu; 1999. p.9–15.22. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster JY, Borgstrom F, Rizzoli R. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008;19:399–428.23. Miller PD, McClung M. Prediction of fracture risk. I: Bone density. Am J Med Sci 1996, 312(6):257-924. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. World Health Organization, 1994, Geneva, Switzerland.25. Lane EN. Epidemiology, etiology, and diagnosis of osteoporosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2006;194:3–11.26. Hans D, Dargent-Molina P, Schott AM, Sebert JL, Cormier C, Kotzki PO, Delmas PD, Pouilles JM, Breart G, Meunier PJ. Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lan-cet 1996, 24; 348(9026):511-4.27. Stokes M, Hides, J, Nassiri D. Musculoskeletal ultrasound imaging: diagnostic and treatment aid in rehabilitation. Physical Therapy Reviews 1997;20:73-92.28. Steinbach LS, Palmer WE, Schweitzer ME. Special focus session. MR arthrography. Radiographics 2002;22:1223-46.29. William A. Grana, Methods of pain management. American Academy Of Orthoapedic Surgeons Web site: Orthoape-dic Knowledge Online journal 2010;8(10).30. Özsüt H. Ortopedik infeksiyonların güncel tedavisi. Klimik 2005;18;177. 31. Darley ES, MacGowan AP. Antibiotic treatment of grampositive bone and joint infections. J Antimicrob Chemother 2004;53:928-35.




32. Laffer RR, Graber P, Ochsner PE, Zimmerli W. Outcome of prosthetic knee-associated infection: evaluation of 40 con-secutive episodes at a single centre. Clin Microbiol Infect 2006;12:433-9.33. Trampuz A, Widmer AF. Infections associated with orthopedic implants. Curr Opin Infect Dis 2006;19:349-56. 34. Greenberg RN, Newman MT, Shariaty S, Pectol RW. Ciprofloxacin, lomefloxacin, or levofloxacin as treatment for chro-nic osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:164-6.35. LeFrock JL, Ristuccia AM, Ristuccia PA, Quenzer RW, Haggerty PG, Allen JE, et al. Teicoplanin in the treatment of bone and joint infections. Teicoplanin Bone and Joint Cooperative Study Group, USA. Eur J Surg Suppl 1992;567:9-13.36. Razonable RR, Osmon DR, Steckelberg JM. Linezolid therapy for orthopedic infections. Mayo Clin Proc 2004;79:1137-44. 37. Rho JP, Sia IG, Crum BA, Dekutoski MB, Trousdale RT. Linezolid-associated peripheral neuropathy. Mayo Clin Proc 2004;79:927-30.38. Harrington KD. Metastatic disease of the spine. In: Harrington KD, ed. Orthopaedic management of metastatic bone disease. St. Louis: Mosby, 1988:309–383. 39. Ward WG, Holsenbeck S, Dorey FJ. Metastatic disease of the femur: surgical treatment. Clin Orthop Relat Res 2003;(415 Suppl):S230–S244.40. R.J. Pignolo et al. (eds.), Fractures in the Elderly, Aging Medicine. University of Pennsylvania 2011, XII,335p.

ueqikemØ%yekke li Øh*cqekeqdemØnkt tq Ø; … · 2015. 9. 7. · kemik morfogenetik proteinler...

Documents