ULKUSNA BOLEST

Peptički ulkus predstavlja grupu ulcerativnih bolesti gornjeg dela gastrointestinalnog sistema, koje se prvenstveno lokalizuju u proksimalnom delu duodenuma i želucu i u čijoj patogenezi najznačajnije mesto pripada dejstvu HCl i pepsina na njihovu sluzokožu.

Ulkus (grizlica, čir) predstavlja okrugli ili linearni defekt sluzokože koji zahvata celu debljinu epitela i dopire ispod njega (nekad doseže do tunica muscularis propria).

Erozija – pliće oštećenje sluzokože koje zahvata samo epitel.

LokalizacijaNastaje u onim delovima GIT-a koji su u fiziološkim uslovima

izloženi delovanju HCl i pepsina ili u patološkim uslovima dolaze u dodir sa ovim agresivnim činiocima.

Peptički ulkus se najčešće javlja na:

• Početnom delu duodenuma (prvih nekoliko centimetara)• Maloj krivini želuca, na njenom antralnom kraju• Donjem delu ezofagusa, gde dolazi do refluksa želudačnog

sadržaja (ređe)• Mestu gastro-jejunostomije (marginalni ulkus)

Patogeneza

Proces ulcerogeneze pokreće poremećaj ravnoteže između nivoa sekrecije želudačnog soka i stepena zaštite

koji pruža barijera na nivou mukoze u želucu i duodenumu, kao i stepena neutralizacije želudačnog soka

duodenalnim sokom.

Peptički ulkus može biti izazvan na dva načina:

• Lučenjem viška hlorovodonične kiseline i pepsina u želudačnoj mukozi.

• Poremećenom gastroduodenalnom mukoznom barijerom koja više nije u stanju da se suprostavi erozivnom dejstvu kompleksa hlorovodonična kiselina – pepsin.

AGRESIVNI FAKTORI:

• HCl• Pepsin

ODBRAMBENI MEHANIZMI SLUZOKOŽE:

• Sluz• Bikarbonatni jon• Prostaglandini• Mukozna barijera• Mikrocirkulacija sluzokože

AGRESIVNI (ulcerogeni) FAKTORI

HCl • sekretuju parijetalne ćelije koje su smeštene u gastričnim žlezdama

sluzokože tela i fundusa želuca.• Mnogobrojni hemijski, nervni i humoralni faktori utiču na

regulaciju sekrecije HCl.• Gastrin je stimulator kisele želudačne sekrecije, a oslobađa se u

cirkulaciju iz sekretornih granula G-ćelija pilorusnih žlezdi koje se nalaze u antralnom delu želuca.

• Histamin je glavni stimulator kako holinergičke tako i gastrinske sekrecije HCl u parijetalnim ćelijama.

Antagonisti H2 receptora (cimetidin, ranitidin, panotidin, nizatidin) inhibišu bazalno lučenje kiseline, a takođe i sekreciju kiseline izazvanu stimulacijom gastrinom, histaminom, hipoglikemijom, vagusnom stimulacijom ili hranom.

Žlezde Gde se nalaze Produkti Proizvodnja

Povećana Smanjena

Parijetalne ć.

(gastrične žl.)

Fundus

Korpus

HCl

Unutrašnji faktor

Hrana

Proteini

Gastrin

Kalcijum

Histamin

Acetil-holin

Višak HCl u antrumu

Hiperglikemija

Masnoće

Hipertonični rastvori

Sekretin

Glavne ć.

(gastrične žl.)

Korpus Pepsinogen Sekretin

Pentagastrin

Histamin

Holinergici

Vagotomija

Mukozne ć. Fundus, Antrum Sluz Mehanizmi nepoznati

Pilorusne žl. Pilorus Sluz, Pepsinogen

G-ćelije Antrum Gastrin Vazovagalni refleks

Kontakt hrane

Proteini

Kalcijum

Alkalije

Višak HCl u antrumu

AGRESIVNI (ulcerogeni) FAKTORI

PEPSIN

• Glavne ćelije korpusnih žlezdi sekretuju prekursore pepsina pepsinogen I i II.

• Dejstvom HCl u lumenu želuca, prekursori se pretvaraju u pepsin koji proteolitičkim dejstvom može oštetiti sluzokožu želuca i duodenuma.

• Njegova maksimalna proteolitička aktivnost postiže se pri pH 1,5-2, a progredijentno se smanjuje pri povećanju pH preko 4.

ODBRAMBENI MEHANIZMI SLUZOKOŽE

• Sluz - je u želucu prisutna u gastričnom soku u vidu solubilne frakcije i u vidu nesolubilnog gel-sloja (0,6mm), koji prekriva površinu želudačne sluzokože. Intaktan mukusni gel onemogućava redifuziju H+ jona te na taj način sprečava oštećenje ćelija želudačne sluzokože.

• Bikarbonatni jon – sekretuje se iz gastričnih epitelnih ćelija, sprečava redifuziju H+ jona iz želudačnog lumena.

• Mukozna barijera – površinske epitelne ćelije i njihove čvrste intercelularne veze predstavljaju nepropustljivu barijeru za redifuziju H+ jona iz lumena želuca.

ODBRAMBENI MEHANIZMI SLUZOKOŽE

• Mikrocirkulacija sluzokože – njenim smanjenjem dolazi do redifuzije jona H+ iz lumena želuca, što izaziva oštećenje sluzokože.

• Prostaglandini – stimulišu sekreciju mukusa i bikarbonata, održavaju normalnu mikrocirkulaciju sluzokože, značajni su za održavanje integriteta barijere želudačne sluzokože, i za obnavljanje epitelnih ćelija sluzokože nakon oštećenja (citoprotektivni efekat), inhibiraju sekreciju HCl i gastrina.

ETIOLOŠKI FAKTORI

• GENETSKI FAKTORI

• FAKTORI OKOLINE

ETIOLOŠKI FAKTORI

GENETSKI FAKTORI

• Pojava ulkusa kod jednojajčanih blizanaca.• Pozitivna porodična anamneza kod 20-50% bolesnika sa

duodenalnim ulkusom.• Češće ispoljavanje duodenalnog ulkusa u nosilaca 0

krvne grupe (nesekretori AB antigena krvnih grupa u gastričnom soku).

ETIOLOŠKI FAKTORI

FAKTORI OKOLINE

• Pušenje – nikotin blokira bikarbonatnu sekreciju pankreasa, izostaje neutralizacija HCl u duodenumu.

• Alkohol – direktno oštećuje sluzokožu želuca i stimuliše sekreciju HCl i gastrina.

• Kafa – prisustvo malih peptida i aminokiselina u kafi stimuliše sekreciju gastrina.

• Stres – značaj psihičkih faktora u patogenezi peptičkog ulkusa i dalje kontroverzan.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

►U SAD se godišnje proda NSAIDs u vrednosti4,8 milijarde dolara.

►Ulkus dobije 3 – 4% korisnika, a perforacijuulkusa 1,5%.

►20.000 bolesnika godišnje umre u SAD zboggastrointestinalne hemoragije uzrokovaneNSAIDs.

►Nema sigurne doze NSAIDs (čak i 50 mgaspirina).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

• NSAIDs – smanjuju produkciju prostaglandina u želudačnoj sluzokoži.

• Acetil salicilna kiselina i mnogi NSAIDs - u kiseloj sredini ne disociraju i rastvorljivi su u lipidima te prolaze kroz membranu ćelija želudačne sluzokože i dovode direktno do njenog oštećenja.

Helicobacter pylori

►Glavni uzrok peptičkog ulkusa je hronična inflamacija izazvana sa Helicobacter pylori.

►Prenošenje sa osobe na osobu je oralno-oralnim ili fekalno-oralnim putem.

►Gram negativni štapić, koji se nalazi u dubljim slojevima mukoznog gela koji pokriva gastričnu sluzokožu ili između mukoznog gela i sluzokože.

►Nastanjuje antrum, ali migrira u proksimalne delove želuca.

Produkuje:

• ureaze

• proteaze

• citotoksin

H. Pylori opstaje u kiseloj želudačnoj sredini jer sekretuje ureazu koja razlaže ureu do amonijaka koji onda vezuje H+.

• H. Pylori dejstvom svojih enzima razlaže mukus i otvara put prodoru kiseline do sluzokože.

• Oštećenje sluzokože delovanjem kiseline i samog infektivnog agensa dovodi do razvoja lokalnog inflamatornog odgovora.

• Toksični sojevi produkuju vakuolizirajući citotoksin (VacA) i sintetišu protein A koji je vezan za citotoksin (Citotoxin associated protein A, CagA).

• VacA se vezuje za receptore na membranama epitelnih ćelija želuca koji aktiviraju tirozin fosfatazu. Promena u fosforilaciji belančevina uzrokuje odvajanje epitelnih ćelija od bazalne membrane i nastanak ulkusa.

Hipoteze o mehanizmu nastanka peptičkog ulkusa duodenuma usled infekcije želuca sa H. Pylori:

• Gastrična metaplazija u duodenumu.

• Infekcija H. Pylori dovodi do povećane sekrecije želudačne kiseline, te povećanja aciditeta i u duodenumu i nastanka oštećenja sluzokože.

• Infekcija H. Pylori dovodi do smanjenog stvaranja bikarbonata u duodenumu.

DUODENALNI ULKUS• U preko 95% slučajeva lokalizovan je u bulbusu.• Češći je kod muškaraca.• 3-4x je češći od želudačnog ulkusa.• U patogenezi dominantna je hipersekrecija

agresivnih faktora (HCl i pepsina).

NORMALNI BULBUS DUODENUMA

TIPIČNI ULKUS DUODENUMA

DUODENALNI ULKUS• Najčešći simptom je bol u epigastrijumu.

• Bol (u vidu pečenja, probadanja, tištanja, težine...) se javlja na prazan želudac (90min-3h nakon obroka, često posle ponoći).

• Bolovi prestaju na unošenje hrane ili antacida.

• Mučnina, gađenje i povraćanje kiselog sadržaja mogu pratiti bolove.

• Bolovi traju nekoliko dana, nedelja, meseci, a periodi remisija više meseci do nekoliko godina.

ŽELUDAČNI ULKUS

• Najčešće lokalizovan u antrumu, i to na maloj krivini želuca.

• U formiranju želudačnog ulkusa dominantno je oštećenje odbrambenih faktora mukoze želuca.

• Pacijenti sa želudačnim ulkusom imaju normalne ili snižene vrednosti lučenja HCl.

ŽELUDAČNI ULKUS

• Bol u epigastrijumu počinje ili se pojačava sa unošenjem hrane, uz osećaj pritiska i nadutosti trbuha posle jela.

• Mučnina, gađenje i povraćanje se ređe ispoljavaju nego u bolesnika sa duodenalniom ulkusom.

• Gubitak na telesnoj težini izazvan anoreksijom ili izbegavanjem unošenja hrane koja izaziva ili potencira bolove u trbuhu.

KOMPLIKACIJE

• KRVARENJE

• PERFORACIJA

• PENETRACIJA

• STENOZA

Današnji stav gastroenterologa je da želudačni ulkusi maligno ne alterišu. Dijagnostikovanje karcinoma na mestu prethodnog ventrikularnog ulkusa, ukazuje na grešku u početnoj fazi dijagnostike.

Zollinger-Ellison-ov sindrom (gastrinom)

• Oblik ulkusne bolesti povezan s gastrinomom.• Gastrinom je tumor δ-ćelija pankreasnih

Langerhansovih ostrvca, koji produkuje ogromne količine gastrina.

• Dolazi do lučenja velikih količina HCl, koja uzrokuje razvoj brojnih želudačnih i duodenalnih ulkusa.

• Tipično za ovu bolest je hiperhlorhidrija i istovremeno prisustvo duodenalnih i želudačnih ulkusa.

Terapija ulkusne bolesti

1. Lekovi koji uklanjaju štetno dejstvo agresivnih faktora

2. Lekovi koji jačaju odbrambene faktore

Cilj: popuštanje bola, sanacija ulkusa,prevencija komplikacija, prevencija ponovnog javljanja ulkusa.

Lekovi koji uklanjaju štetno dejstvo agresivnih faktora

• Antacidi• Blokatori H2 receptora (cimetidin, ranitidin, famotidin)• Blokatori muskarinskih M2 receptora (pirenzepin)• Blokatori gastrinskih receptora (proglumid)• Inhibitori Na-K ATP-aze tj. protonske pumpe (omeprazol)• Prostaglandini (misoprostil)

Lekovi koji jačaju defanzivne faktore

•Bizmut

•Sukralfat

•Prostaglandini

Eradikacija Helicobacter pyloriPreporučuje se dvonedeljna tzv. TROJNA TERAPIJA:

2 antibiotika + 1 supresor lučenja kiseline ili protektor želudačne sluzokože

• Omeprazol 20/30/40

• Clarithromycin 250 ili 500mg

• Metronidazol 500mg ili

• Amoxicilin 1000mg