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Vaccins “Antigrippe”

François BricaireService des Maladies Infectieuses et

Tropicales

Hopital de La Pitié-SalpetrièreUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)

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Introduction

• Originalité• Problème : Santé + Economique• Virus Influenza variable labile imprévisible• Renouvellement = Stratégie

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JustifcationJustifcation : : L’impactL’impact annuel de la grippeannuel de la grippe

Le patient se sent mal,

“à plat” : 55 % baissedu temps de réaction1

Surmortalité

Interruption de la vie familiale et

sociale

Augmentation de l’absentéismeprofessionnel

Perte de productivité : ≈13 milliards de dollars

chaque année pour les Etats-Unis

Altération des performances

professionnelles : Après arrêt de travail,

≈ 80 % des performances

professionnelles des adultes sont altérées2

Augmentation des consultations de soins primaires

Augmentation des hospitalisations

Cout Grippe 1996 :Santé =290 M €

Société =2,18 Milliards

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Impact de la grippe saisonnière selon l’âge

Glezen et al. Am Rev Respir Dis. 1987 Sep;136(3):550-5; Serfling et al. Am J Epidemiol 1967 Sep;86(2):433-41

Age

Inci

denc

e

MaladeDeces

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Variabilité

• Mutations : H / N : imprévisibles• Surveillance :

OMSRéseaux (GROG…)

• Variations = Préparation annuelle• Hemisphère Nord # Sud

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Preparation du Vaccin

110 centres dans 80 pays

Centres referents(Londres, Atlanta, Tokyo et

Melbourne)

OMS recommande les souches àintroduire dans le

Prelevements par Medecins sentinels

Production industrielle selonConsignes OMS

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Recommandations OMS du vaccin Grippe (1970-2002)

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Vaccins Lesquels ?• Types d’Ag = virus

- Entier

- Fragmentés

- Sous-unités

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• Virus :- Tués +++ = Inactivés (surfactant)

sous unitairesfragmentés

- Vivants = Atténués

Vaccins : Lesquels ?

• Fabrication :- Œuf embryonné +++

purification +++

- Culture cellulaire = difficile

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• Constituants : - Ag = 3 ; A=2 ; B=1 mais..- Excipients = sels- Conservateur = eventuel

mercuriel (multidose)- Adjuvants = eventuel

Sels mineraux : AlunHuile dans eau : MF 59

AS03AF03

Virosomes

Vaccins : Lesquels ?

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0

25

50

75

100

Av ant v accination Aprè s la 1è re inje ction Aprè s la 2è me inje ction

Taux

de

séro

prot

ectio

n (%

)3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H530µg H5

3.8µg H5 AS7.5µg H5 AS15µg H5 AS30µg H5 AS

Un taux de séroprotection au-delà du seuil requis

Seuil requis CHMP

70

Une séroprotection contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04est obtenue chez 82% des volontaires

Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.

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• Administration :- Intramusculaire = Tué- Sous-cutané = Tué

- Nasal = Vivant atténué

- Intradermique = Tué (nouveau)

Vaccins : Lesquels ?

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Vaccin Grippe Voie Nasale

• Virus Vivant atténué• Réassortant Cold adapted /

Température-sensitive phenotypesX = 25° ; pas de X à 37°-39°

• Medimune®• Flumix® (USA)• Non commercialisé en Europe• Problème :

- Trop/pas assez- Passage meningé !- Chaine du froid ++

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Voie ID = Intanza®

• Immunogénicité +++ = C dendritiques• Derme ≈ epaisseur Cste• Simple ,non douloureux• 0,1 ml : 9 µg (18 – 59 ans)

15 µg ( = et > 60 ans)• Seroprotection : + 5,78% (A/H1N1) p=0,0003

Arnou et coll + 5,49% (A/H3N2) p<0,0001+ 6,60% (B) p=0,0003

• Reactions locales = > ID :78% ; IM :32%

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Vaccins vivantsatténués

Oeufs embryonnés

Vaccinsinactivés

+/ - Adjuvants(Sels d’aluminium, Emulsions H/O)

Procédés de production des vaccins Grippe

Vero, MDCK, PERC6

Substrat cellulaire

Sous-unitaireVirus fragmentéVirus entier

Oeufs embryonnés

SPF

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• Constitution actuelle 2009 =- A/Brisbane/59/2007/H1N1

(= IRV 148)- A/Uruguay/716/2007

OU - A/Brisbane/10/2007/H3N2 (= NYMC X-175C)

- B/Florida/4/2006

Vaccins Grippe « saisonnier »

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Vaccins Grippe « saisonnier »®

• Agrippal Novartis Ag surface oeuf• Immugrip Pierre Fabre V fragmenté oeuf• Influvac Solvay Ag surface oeuf• Mutagrip Sanofi Past V fragmenté oeuf• Previgrip Novartis V fragmenté oeuf• Fluarix GSK V fragmenté oeuf• Vaxigrip Sanofi Past V fragmenté oeuf

• Gripguard Novartis Ag surf + Adjuv oeuf

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• Association :

Grippe + Tétanos = Tetagripvirion fragmenté + anatoxineSanofi Pasteur MSDOeuf

Vaccins Grippe « saisonnier »

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Vaccins pour le futur

• Acides nucleiques

• Vaccin « universel » : Anti Proteine M2Etudes +++

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Vaccins saisonniers et vaccins pandémiques

• Similitudes entre vaccins saisonniers et pandémiques➨ La production se fait dans les mêmes unités de

production➨ Les procédés et délais de fabrication sont

essentiellement similaires

• Conséquences:➨ La capacité de production des vaccins pandémiques

est dépendante de celle disponible pour les vaccins saisonniers

➨ Comment assurer les besoins en cas de pandémie :• Augmenter capacités de production • Diminuer le contenu antigénique

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Vaccins H1N1

LABO TYPE SOUCHE HA µg Adjuvant

• Focetria ag surf A/California/7/O9 7,5 MF59(Novartis) œuf X179A

• Pandemrix fragmenté idem 3,75 AS03 (GSK) oeuf

• Celvapan entier A/California/7/09 7,5 sans(Baxter) cellules

• Humenza fragmenté A/California/7/09 3,75 ASF03(Sanofi) œuf X179A

• Panenza fragmenté idem 15 sans(Sanofi) oeuf

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Vaccin H1N1 : réponses immunes selon différentes formulations

Critères EMEA

Seroprotection 21 jours après une dose de vaccin adjuvés (3,8 et 7,5 µg) et non adjuvé (15 µg) dans 4 groupes d’âge*

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1200 millions

600 millions

300 millions150 millions50 millions100

millions 0

Nb doses de vaccin saisonnier (15µg x 3)

Nb doses de vaccin pandemique

3,75 µg

7,5 µg

15 µg30 µg

90 µg

Capacité de production des vaccins pandémiques :Impact du contenu antigénique

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• Bien supporté +++• Effets indésirables = faibles/modérés

Tout symptome: locaux / généraux : 10 - 60%• Enfants : 791 (1-15 ans)

- fièvre = 11,5% (Neuzil 2001)• Femmes enceintes = Pas de difference

Vaccinées/non Vaccinées2 Millions = 20 EI (locaux- généraux)

(Pool 2006)

• Adjuvant : Augmente EI : Locaux:douleur .. GenerauxEI Gripguard >Autres

Tolérance

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Tolérance

• Sd de Guillain-Barré =1976 : estimation = +1 cas/100 0001992-1994 = RR : + 1/ 1 millionGrippe : x 70-100 (>>vaccin)

• A swine flu outbreak in Fort Dix, New Jersey, USA occurred in 1976 that caused more than 200 cases with serious illness in severalpeople and one death

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Protection

• Qualité : m = 70% !f (age) : - Jeunes = 70-90%

- Agés = 17-53% (20-40%)• Durée : 1 an

3 ansplus : contacts anciens

immunité cellulaire memoire

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Vaccination – efficacité vaccinale• Efficacité vaccinale contre les syndrômes grippaux au cours de la saison 2007-20081 :

- Chez les moins de 65 ans : 72% [IC95%: 65-77]- Chez les 65 ans et plus : 57% [IC95% : 41-68]

• Efficacité vaccinale inférieure chez les sujets de 60 ans et plus dans les essais randomisés2 :

1- Vaux S et al. BEH 9 septembre 2008 / N°342- Murasko DM, et al. Exp Gerontology. 2002;37:427-39; CDC/MMWR. 2005;54:1-40. (www.cdc.gov; accessed Sep. 08, 2006)Govaert et al, JAMA 272:1661-5, 1994

18-59 ≥60Age

102030405060708090

Vacc

ine

effic

acy

(%)

80%

58%

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• Adultes sains : -90% d’hospitalisations Protection : 50-64 ans sains = 60%

à risque = 48% (Herrera 2007)

• Adultes < 65 ans + risque (DK)Mortalité = -78%Hospitalisation = - 87%Visites Medecins = -26%

(Hak 2005)• Diminution Mortalité = 80% (Monto;Jefferson;Arden)• Diabetiques : Complications = -56%

Hospitalisations = - 54%Décés = - 58%

(Van den Akke 2006)

Efficacité

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Efficacité

• Meta-analyse : 20 etudes de cohortes

– Maladies repiratoires - 56%– Pneumonies - 53%– Hospitalisations - 50%– Decés - 68%

Gross PA et al. Ann Intern Med 1995; 123: 518–27.

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Efficacité :Prevention des cas contacts

0

5

10

15

20

Num

ber

Missed

school

Adult miss

ed w

ork

Physici

an vi

sits

Earach

e

Antibiotic

s

Over-t

he-counter

(OTC)

medica

tions

Contacts of unvaccinated childrenContacts of vaccinated children

Hurwitz ES et al. JAMA 2000; 284: 1677–82.

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Efficacité

• Oct-Dec 2004 = 1247 Vaccinés

Vaccin A (H3N2) B B% (IC) %(IC) %(IC)

• Inactivé 77(37-92) 75(42-90) 67(16-87)• Atténué 57(-3-82) 48(-7-74) 30(-57-67)

• Vaccin vivant < tuéEfficacité < 50%

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Efficacité du vaccin vivant atténuéchez l’enfant sain

Jefferson T et al. Lancet 2005; 365: 773–80.

Age 2 years or younger (0 studies)Age 6 years or younger (3 studies) 0·16 (0·06–0·42)Older than 6 years (1 study) 0·47 (0·23–0·97)Total 0·21 (0·08–0·52)

Live attenuated vaccines Relative risk(random) 95% CI

Age 6 years or younger (2 studies) 0·42 (0·14–1·20)Older than 6 years (4 studies) 0·28 (0·20–0·40)Total 0·35 (0·24–0·53)

Inactivated vaccinesAge 2 years or younger (2 studies) 0·76 (0·12–4·71)

OVERALL EFFICACY = 79%

OVERALL EFFICACY = 65%

0.01 1 10 1000.1

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Vaccin : Réactivité croisée (A H1N1)Effet de la revaccination « saisonnière »

Avant Après

• >60 ans = 33 % x 12 - 19• 18 – 60 ans = 6 – 9 % x 2• < 18 ans = 0 % 0

MMWR, May 22, 2009 / 58(19);521-524

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Indications : Choix

• Stratégie globale annuelle = Difficile

• Choix : - URSS = Travailleurs = Economique- Japon = Enfants ;Ecoles= Epidemio- Autres :USA ; F;etc = Sujets Fragiles

= Santé publique

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Effet de la vaccination des enfants à l’ecoleau Japon (1949–88)

• Excess mortality rates dropped from values3–4 times those in theUSA to values similar to those in the USA

• 37,000–49,000 deaths prevented per year

• 1 death prevented for every 420 children vaccinated

• Vaccinating schoolchildren provides protection and reduces mortality from influenza among older persons

Reichert TA et al. N Engl J Med 2001; 344: 889–96.

Exce

ss d

eath

s at

trib

uted

to p

neum

onia

and

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fluen

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er 1

00,0

00 p

opul

atio

n)

Vaccine doses (per 100,000 population)

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Indications• > 65 ans• ATCD : Affections chroniques V age

Objectif = 75% (actuel = 69%)• Personnels de santé

• Asthme ,BPCO, Comitialité• Femmes enceintes > 3 mois• Entourage nourrissons avec FdR• Proposé à des personnels d’entreprises• Voyageurs• Individuel

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Indications

• Saisonnier / Pandémique :fonction de l’épidémiepriorité actuelle : Pandémique

• Délai = 3 sem !simultané

• Association autres = possiblesdélai 24h !! (Pneumocoque…)

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Vaccination – couverture vaccinale

• Couverture vaccinale : pour la saison grippale 2008-2009 : – 68% chez les personnes de 65 ans et plus – 53% chez les 65-69 ans– 67% chez les 70 ans et plus

• Objectif international fixé par OMS : 75% chez les personnes âgéesGEIG bilan de la couverture vaccinale de la population française en 2006-2007 http://www.grippe-geig.com/DP_GEIG_25-09.pdf

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Causes du rejet (saisonnier)

• Sentiment d’etre trop jeunes = 35%• Insuffisance d’informations = 38%• Absence de prise en charge =14% (bons)• C’est trop compliqué = 12%• Peur de l’injection = 10%• Doute sur l’efficacité = 9%

Et le Pandemique !!!!

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Production des vaccins grippe

Merci