Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség

Végső Gy, Piros L, Toronyi É, Chmel R, Török Sz, Földes K, Molnár M, Langer R

Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

A daganatok kumulatív incidenciája a transzplantáció után eltelt idő függvényében

* Dantal N England J Med 2005.

Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség (PTLD)

� Doak PB et al.Reticulum cell sarcoma after renal homotransplantation

and azathioprine and prednisone therapy. Br Med J1968. 4:746-748.� Starzl TE et al.. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative

lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet 1984.

1(8377):583-587.1(8377):583-587.

Thomas Starzl

A PTLD WHO-szerinti beosztása

� I. Korai elváltozások(Early lesions):1. Reaktív plazmasejtes hyperplasia (diffúz B-sejtes hyperplasia).2. Mononucleosis infectiosa3. Atípusos lymphoid hyperplasia

� II . PolymorphPTLD:� II . PolymorphPTLD:1. poliklonális2. monoklonális

� III. Monomorph PTLD:1. B-sejtes lymphomák – Diffúz nagy B-sejteslymphoma, Burkitt/Burkitt-szerű lymphoma,Plazmasejtes myeloma2. T -sejtes lymphomák – Perifériás T-sejteslymphoma, Ritka típusok (gammadelta,hepatosplenic, T/NK sejt)3. Egyéb típusok – Hodgkin lymphoma-szerű,Plasmocytoma-szerű elváltozások

A PTLD gyakorisága a különböző szervek átültetése után

Transzplantált szerv

Felnőttkor Gyerekkor

Vese 1-2,3% 1,2-10,1%

Máj 1-2,8% 4-15%Máj 1-2,8% 4-15%

Szív 1-6,3%

6,4-19,5%Szív-tüdő 2,4-5,8%

Tüdő 4,2-10%

Vékonybél -20% Na.

* Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol. 2005.

A PTLD rizikótényzői

� Immunszupprimált állapot

� Epstein-Barr vírus fertőzés(primer, vagy reaktiváció)

� recipiensEBV szeronegativitás- (EBV fertőzés)� recipiensEBV szeronegativitás- (EBV fertőzés)

� 20 év alatti életkor - (EBV-negativitás)

� HLA-egyezés mértéke - (immunszuppresszió)

� Akut rejekció kezelése - (immunszuppresszió)

� Az immunszuppresszió összetétele, „agresszivitása”

� Az átültetett szerv - (lymphoid szövet, immunszuppresszió)

A PTLD rizikótényezői - Epstein-Barr vírus

Humán herpeszvírus - 4

Az Epstein-Barr vírus fertőzés forrása

� Nyál

� Testnedvek� Testnedvek

� Vér, vérkészítmények

� Transzplantált szerv

Az Epstein-Barr vírus szerepe a PTLD kialakulásában - az EBV gének

� Lítikus gének(produktív fertőzésben expresszálódnak)

� Látens gének(látens vírusokban expresszálódnak):expresszálódnak):

� - 6 nuclearis fehérje (EBNA -Epstein-Barr nuclear antigen)

� - 3 membran fehérje (LMP –latent membrane protein)

EBV- látens gén programok

� Latency 0program: -

� Latency I.program: EBV-related Burkitt lymphoma

� Latency II. program: Hodgkin-lymphoma, T-sejtes non-Hodgkinlymphoma

� Latency III.program (mind a 9 gén aktív):PTLD

Az immunszuppresszió szerepe a PTLD kialakulásában

EBV fertőzöttB-lymphocyták

„Kóros növekedési”

EBV-specifikus citotoxikusT-lymphocyták

Immunszuppresszió

„Kóros növekedési” program

Lymphoproliferáció

PTLD

A PTLD rizikótényezői – egyéb vírusok

� HTLV-1 (humán T-sejtes leukémia/lymphoma vírus)

� HHV-8 (humánherpeszvírus- 8)� HHV-8 (humánherpeszvírus- 8)

� CMV (cytomegalovírus)

� SV-40(simian vírus - 40)

� HCV (hepatitis C vírus)

A PTLD rizikótényezői - genetikai, epigenetikaieltérések

� c-MYC

� BCL-6

� n-RAS

� p53� p53

� microsatellita instabilitás, a DNS mismatch repairmechanismus hibája

� O6-methylguanine-DNA methyltransferase (DNS repairgén) hypermtilációja

A PTLD rizikótényezői - az immunszupresszív szerek

Immunszupresszív szer PTLD kockázatának mértéke

Cyclosporine magasabb

Tacrolimus magasabbTacrolimus magasabb

Azathioprine alacsonyabb

Mycophenolate mofetil alacsonyabb

mTOR-gátlók alacsonyabb

OKT3 magasabb

ATG magasabb

IL-2 receptor gátlók alacsonyabb

A PTLD jellemzői

� Európában az USA – ban a PTLD:

- 85 %-a B-sejtes eredetű, ennek 80% -a EBVasszociáltasszociált

- 10-15%-aT sejtes eredetű

- NK-sejtesrendkívül ritka

A PTLD jellemzői

� Korai (early) PTLD:

az első poszttranszplantációs évben alakul ki (szív-, tüdőátültetés után gyakoribb)

– prognózisa kedvezőbb– prognózisa kedvezőbb

� Késői (late) PTLD:

több mint 1 évvel a transzplantáció után alakul ki

– prognózisa kedvezőtlenebb

A PTLD jellemzői

� Gyakori az extranodálismegjelenés (máj, tüdő, bél, vese, tonsilla, csontvelő, bőr)

� A központi idegrendszeri érintettség elérheti a 30%-t

� Kialakulhat az átültetett graftbanis (tüdő)

� Tüneteiváltozatosak: gyakran jellegtelen a klinikai kép, hőemelkedés, láz, fogyás, lymphadenomegalia, térfoglaló tumor, szervi manifesztációtól függő tünetek, bélperforáció, szeptikus shock, stb.*Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol 2005.

A PTLD jellemzői

� EBV-negatív PTLD:

- aránya: 15-20%

- késői megjelenésű- késői megjelenésű

- monomorf típusú

- rossz prognózisú lymphoma

- patomechanizmusa kevésbé ismert

A PTLD kezelési lehetőségei

� Immunszuppresszió csökkentése� Kemoterápia (CHOP)� Rituximab (anti-CD20 monoklonális ellenanyag)� Sebészi kezelés� Sugárterápia

� Interferon-alpha� Anti-IL-6 monoklonális ellenanyag� Adoptív T-sejt terápia� Antivirális kezelés� EBV-vaccinatio

*Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol 2005.*Elstrom RL. Am J Transplant 2006.

Fenntartó immunszuppresszív kezelés PTLD esetén

� Az ideális olyan vegyület lenne, mely védelmet biztosít a graftszámára a kilökődési reakció ellen, ugyanakkor nem rontja adaganat ellenes kezelés eredményét

� mTOR-gátlók:rapamycin és származékai

*Nepomuceno RR. Cancer Res 2003.

*Taylor AL. Crit Rev Oncol Hematol 2005.

A PTLD kezelésének eredménye, prognózis

� Korai PTLD: kedvezőbb

� Késői PTLD: kedvezőtlen

- a high-grade lymphomák esetén a betegek 50%-a az első

évben meghal

- az 5 éves betegtúlélés ~ 30%

- Az EBV negatív lymphomák prognózisa rosszabb

*Opelz G. Am J Transplant 2004. *Opelz G. Am J Transplant 2004.

A PTLD rizikójának csökkentése, korai felismerés

� Alacsony dózisú fenntartó immunszuppresszió

� Sejtproliferáció gátlásával ható immunszupresszív szerekalkalmazása (mTOR gátlók, mycophenolsav)

� ImmunotherapiaszükségeeseténIL-2 receptor blokkolók� ImmunotherapiaszükségeeseténIL-2 receptor blokkolókadása

� EBV vaccinatio (?)

� Antivirális kezelés (?)

� EBV-negatív recipiensek ellenőrzése (EBV-DNS megjelenése, kópiaszám növekedése a perifériás vérben )

Köszönöm a figyelmet !