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24.05.2019
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Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Vitamin D
Labors.at Fortbildung 25. Mai 2019
Assoc. Prof. Dr. Rodrig Marculescu
Medizinische Universität Wien
Klinisches Institut für Labormedizin
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Huldschinsky K.
Heilung von Rachitis durch
Kunstliche Hohensonne.
Deutsche Med Wochenschr
1919;45:712–713.
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Langsam: Previtamin D →
Vitamin D bis zu 3 Tagen nach
einer Sonnenexposition
Vitamin D bindendes Protein
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
•Vitamin D Synthese
•Erythem (Hautrötung)
•Bräunung (delayed tanning) mit
vermehrter Melaninproduktion
•Bräunung (immediate pigment
darkening + persistent pigment
darkening) mit oxidation und
polymerisation von bestehendem
Melanin und Melaninvorstufen
Das ideale Solarium: Schmalband UVB mit Maximum
bei 295 nm
295 nm
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Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
VIT D - ACTIVATION
CARE: Sun & Liver disease Kidney-dysfunction → 125D
VD malbabsorption
biol.
active
PTH
PTH
7-dehydro-cholesterol
D3 Cholecalciferol
UVSKIN
INTESTINE
D2, D3 Ergo- /Cholecalciferol
LIVER
25-hydroxylase
VDBP 25OHD
VDBPKIDNEY
1-hydroxylase
125D
PTH PTH
constitutive
sCa sCa
cholesterol
LIVER
regulated
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Endocrine 1,25(OH)2D
Source: Kidney
Function: Ca and P regulation
Limiting step: Kidney 1a-
hydroxylase activity
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Autocrine/paracrine 1,25(OH)2D
Source: All tissues
Function: All others
Limiting step: 25(OH)D availability
(= serum concentration)
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
1,25-dihydroxyvitami
n D
1,25-(OH)2-vitamin D3
= Calcitriol
25-(OH)-vitamin D3 =
Calcidiol
Cholesterol →
Secosteroid
UVB
1
25
VIT D - ACTIVATION
Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu
Vitamin D3 ≠ Vitamin D2
• Vitamin D3 (Cholecalciferol) ist das körper-eigene
Pro-Hormon, das in der Haut produziert wird
• Vitamin D2 (Ergocalciferol):
• Ist eine ähnliche Substanz pflanzlichen
Ursprungs
• Mit deutlich unterschiedlichen (schwächeren)
Wirkungen beim Menschen
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Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu
25(OH)-vitamin D ≠ 1,25(OH)2-vitamin D
• 25(OH)-vitamin D (Calcidiol) – Hauptform von Vitamin D im Blut,
Geringe biologische Aktivität
• Konzentration im Blut im nM Bereich
• Lange Halbwertszeit: 2- 3 Wochen
• „Vitamin D Pool“ des Körpers
• 1,25(OH)2-vitamin D (Calcitriol) – Biologisch aktivste Form
• Konzentration im Blut in pM Bereich
• Kurze Halbwertszeit:
• Produktion streng reguliert in der Niere und vielen anderen
Geweben, u.a. Immunsystem: autokrine und parakrine Wirkung
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
1,25-(OH)2-vitamin D3
50 pmol/L
25-(OH)-vitamin D3
50 nmol/L
1,25-dihydroxyvitami
1000 x
25(OH)-vitamin D ≠ 1,25(OH)2-vitamin D
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Vitamin D-bindendes
Protein (VDBP)
• Das fettlösliche Vitamin D und seine Metaboliten
sind im Blut zu ca. 99% an Proteinen gebunden
• Vitamin D-bindendes Protein:
• 58 KD Protein aus der Albumin-Familie
• Hohe Affinität für Vitamin D und Metaboliten
• Auch Albumin bindet Vitamin D mit geringerer
Affinität
• Gesamt-Bindungskapazität des Blutes = ca.
200.000 IU Vitamin D
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Vitamin D und Fettgewebe
Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu
Vitamin D im Fettgewebe
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25OH VD
PTH
H Woitge et al. JBMR 2000,15:2443
SEASONSAL VARIATION
J Pasco et al. JBMR 2004; 19: 752
Australia 38,5° South
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
J F M A M J J A S O N D
UV 25OHD
PTHCTX
hip fractures wrist fractures
Schematical periodicity of UV, 25OHD, PTH, CTX
and fractures (arbitrary amplitude +/- 1)
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Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Vitamin D during human evolution Cannel,
www.vitamindcouncil.o
rg
25(OH)
D
160
nmol/L
40 nmol/L
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Krebsmortalität in den USA nach Lokalisation
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu
Aktuelle Überlegungen
• Vitamin D senkt Mortalität
• Vitamin D senkt nicht die Inzidenz von potentiell
letal ausgehenden Erkrankungen (z.B.
Kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs)
• Ist Vitamin D ein „Resilienz-Faktor“?
• Oder ist diese scheinbare Diskrepanz nur ein
Studien-Artefakt aufgrund der
• Jahrzehnte-langen Entstehungs-Geschichte dieser
Erkrankungen
• Und des hohen Alters der Studien-Populationen?
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Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu
Vitamin D und Mortalität
• Vitamin D Mangel [= 25OH-Vitamin D (25OHD) < 50
– 75 nmol/L] assoziiert mit erhöhter Mortalität
• Assoziation ist wahrscheinlich kausal bedingt, d.h.
Vitamin D Mangel verursacht erhöhte Mortalität
• Mendel‘sche Randomisierungs-Studien
• Meta-analysen von randomisiert kontrollierten
Studien mit Zigtausenden Teilnehmern
(allerdings nur Osteoporose-Studien: relativ
hohes Alter)
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
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n = 32 studies
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25(OH)D
30 ng/mL =
75 nmol/L
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
75 nmol/L37,5 nmol/L
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Cochrane
Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in
adults(Review)
CochraneDatabaseof SystematicReviews
www.cochranelibrary.com
Vitamin Dsupplementat ion for prevention of mortality in adults(Review)
Cochrane
Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in
adults(Review)
CochraneDatabaseof SystematicReviews
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Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in adults(Review)
Data collection and analysis
Six review authors extracted data independently. Random-effects and fixed-effect meta-analyses were conducted. For dichotomous
outcomes, we calculated the risk ratios (RRs). To account for trials with zero events, we performed meta-analyses of dichotomous
datausing risk differences(RDs) and empirical continuity corrections. Weused published dataand dataobtained by contacting trial
authors.
To minimise therisk of systematic error, weassessed therisk of biasof theincluded trials. Trial sequential analysescontrolled therisk
of random errorspossibly caused by cumulativemeta-analyses.
Main results
We identified 159 randomised clinical trials. Ninety-four trials reported no mortality, and nine trials reported mortality but did
not report in which intervention group themortality occurred. Accordingly, 56 randomised trialswith 95,286 participantsprovided
usabledataon mortality. Theageof participantsranged from 18 to 107 years. Most trialsincluded women older than 70 years. The
mean proportion of women was 77%. Forty-eight of the trials randomly assigned 94,491 healthy participants. Of these, four trials
included healthy volunteers, nine trials included postmenopausal women and 35 trials included older people living on their own or
in institutional care. Theremaining eight trials randomly assigned 795 participantswith neurological, cardiovascular, respiratory or
rheumatoid diseases. Vitamin D wasadministered for aweighted mean of 4.4 years. Morethan half of thetrialshad alow risk of bias.
All trialswereconducted in high-incomecountries. Forty-fivetrials(80%) reported thebaselinevitamin D statusof participantsbased
on serum 25-hydroxyvitamin D levels. Participants in 19 trialshad vitamin D adequacy (at or above 20 ng/mL). Participants in the
remaining 26 trialshad vitamin D insufficiency (lessthan 20 ng/mL).
Vitamin D decreased mortality in all 56 trials analysed together (5,920/47,472 (12.5%) vs 6,077/47,814 (12.7%); RR 0.97 (95%
confidence interval (CI) 0.94 to 0.99); P = 0.02; I2 = 0%). More than 8% of participantsdropped out. ’Worst-best case’ and ’best-
worst case’ scenario analysesdemonstrated that vitamin D could beassociated with adramatic increaseor decreasein mortality. When
different formsof vitamin D wereassessed in separateanalyses, only vitamin D3 decreased mortality (4,153/37,817 (11.0%) vs4,340/
38,110 (11.4%); RR 0.94 (95% CI 0.91 to 0.98); P = 0.002; I2 = 0%; 75,927 participants; 38 trials). Vitamin D2, alfacalcidol and
calcitriol did not significantly affect mortality. A subgroup analysisof trialsat high risk of bias suggested that vitamin D2 may even
increasemortality, but thisfinding could bedueto random errors. Trial sequential analysissupported our finding regarding vitamin
D3, with thecumulativeZ-scorebreaking thetrial sequential monitoring boundary for benefit, corresponding to 150 peopletreated
over fiveyearsto prevent oneadditional death. Wedid not observeany statistically significant differencesin theeffect of vitamin D on
mortality in subgroup analysesof trialsat low risk of biascompared with trialsat high risk of bias; of trialsusing placebo compared
with trialsusing no intervention in thecontrol group; of trialswith no risk of industry biascompared with trialswith risk of industry
bias; of trialsassessing primary prevention compared with trialsassessing secondary prevention; of trials including participants with
vitamin D level below 20 ng/mL at entry compared with trialsincludingparticipantswith vitamin D levelsequal to or greater than 20
ng/mL at entry; of trialsincludingambulatory participantscompared with trialsincluding institutionalised participants; of trialsusing
concomitant calcium supplementation compared with trialswithout calcium; of trialsusing adosebelow 800 IU per day compared
with trialsusing dosesabove800 IU per day; and of trials including only women compared with trials including both sexesor only
men. Vitamin D3 statistically significantly decreased cancer mortality (RR 0.88 (95% CI 0.78 to 0.98); P = 0.02; I2 = 0%; 44,492
participants; 4 trials). Vitamin D3 combined with calcium increased therisk of nephrolithiasis(RR 1.17 (95% CI 1.02 to 1.34); P=
0.02; I2 = 0%; 42,876 participants; 4 trials). Alfacalcidol and calcitriol increased therisk of hypercalcaemia(RR 3.18 (95% CI 1.17 to
8.68); P= 0.02; I2 = 17%; 710 participants; 3 trials).
Authors’ conclusions
Vitamin D3 seemed to decreasemortality in elderly peopleliving independently or in institutional care. Vitamin D2, alfacalcidol and
calcitriol had no statistically significant beneficial effectson mortality. Vitamin D3 combined with calcium increased nephrolithiasis.
Both alfacalcidol and calcitriol increased hypercalcaemia. Because of risks of attrition bias originating from substantial dropout of
participantsand of outcomereportingbiasduetoanumber of trialsnot reportingon mortality, aswell asanumber of other weaknesses
in our evidence, further placebo-controlled randomised trialsseem warranted.
P L A I N L A N G U A G E S U M M A R Y
Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults
Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in adults(Review)
n = 56 studies
n = approx. 100,000 participants (77% women, mostly > 70 years)
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Unklarheiten
• Assoziation in jüngeren Altersgruppen
• Assoziation mit Ursachen-spezifischer Mortalität
jenseits von Krebs und kardiovaskulären
Erkrankungen
• „Reverse J-curves“ der Risiko-Assoziation mit 25OHD
• Confounding durch Vitamin D Substitution in
höherem Alter
• Confounding durch Substitution mit Vitamin D2
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MUW / KI
• 78.581 PatientInnen (mittleres Alter= 51,0 Jahre,
Männer 31.5%)
• Mindestens eine 25OHD Bestimmung am KILM
zwischen 1991 und 2011
• Abgleich mit dem Sterberegister 2011: Medianes
Follow-up 10,5 Jahre, 11.877 Todesfälle (Todesfälle <
3 nach 25OHD Bestimmung ausgeschlossen)
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Alle Todesursachen
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Krebs
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Kardiovaskuläre Erkrankungen
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Andere Todesursachen
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Endocrine Society Vitamin D Guideline
Wie viel Vitamin D nehmen?
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Wie viel Vitamin D nehmen?
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Wie viel Vitamin D nehmen?
• 1 IU Vitamin D3/KKG/Tag erhöht 25(OH)-vitamin D
(25(OH)D) Spiegel um ca. 1 nmol/L im steady state
(nach 8-12 Monaten!)
• Beispiel: 100 KKG, 25(OH)D = 25 nmol/L,
Zielkonzentration 75 nmol/L → Vitamin D
Supplement-Dosis = 100 x 50 = 5.000 IU/Tag =
12,5 Tropfen Oleovit D3/Tag = 87,5 Tropfen
Oleovit D3/Woche (Erhaltungs-Dosis)
• Loading dose: = Erhaltungsdosis x HWZ
• Beispiel: 5.000 x 60 = 300.000 IU → 3
Einzelgaben von je 100.000 IU/Woche dann
Erhaltungsdosis
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WHICH VITAMIN D
SUPPLEMENTATION?
ASSUMPTION: similar potency of VD3 (Cholecalciferol) & VD2 (Ergocalciferol)
Bioefficacy VD3 > VD2: higher affinity of VD3 and its metabolites to 25-hydroxylase, VDBP
and VDR, VD3 no direct metabolism to 24OHD as VD2. Shorter shelf life of VD2.
Affinity to VDR: 1,24(OH)2VD2 < 1,24(OH)2VD3 < 1,25(OH)2VD3 < 1,24,25(OH)3VD3; 1,24,25(OH)3 VD2 inactive!
VD3 ~ 3-10 times more potent than VD2:
„Therefore, VD2 should no longer be regarded
as a nutrient appropriate for supplementation or
fortification of foods“
(L Houghton, R Vieth Am J Clin Nutr 2006; 84:694)
50.000 IU VD2 or VD3
L Armas et al. J Clin Endocr Metab 2004; 89: 5387
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Fazit:
Vitamin bestimmen – 25-Hydroxy-
Vitamin D Konzentration im Serum
Vitamin D3 substituieren – 2000 U/d
(Z.B. Oleovit D3 5 Tropfen täglich oder
35 Tropfen wöchentlich)
Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!