viveca odlind läkemedelsverket - regionorebrolan.se¤kemedel under... · möjlig etiologi till...
TRANSCRIPT
Mer än hälften av kvinnor som fött barn i Sverige har hämtat ut recept på
minst ett läkemedel under graviditet eller amning
När ett nytt läkemedel kommer ut har det genomgått en serie djurförsök
på
olika species och med olika doser, men inte
testats på
gravida eller ammande kvinnor.
Prekliniska djurdata har begränsad möjlighet att förutsäga risk eller avsaknad
av risk för påverkan på
fostret
Läkemedel under graviditet och amning–
Sverige 2007
Andel (%) med minst ett recept under tidsperioden N=102,995
Stephansson O et al : Drug use during pregnancy in Sweden –
assessed by the Prescribed Drug Register and the MedicalBirth Register. Clin Epidemiol 2011
• Den kliniska läkemedelsutvecklingen från fas 1 till 3 inkluderar normalt INTE
gravida/ammande kvinnor
• Kunskap om ett nytt läkemedels effekt på
fostret eller via bröstmjölken saknas som regel helt vid godkännandet
• Data behöver samlas in från alla tänkbara källor så
snart som möjligt
• Vid godkännande får företag ofta i uppdrag att upprätta register på
sin produkt för att samla bl a graviditetsdata. Men
detta innebär produktspecifika register och signaler är ofta svåra att tolka.
Neurosedynkatastrofen utgör en viktig bakgrund för övervakning av läkemedelseffekter på
fostret.
Missbildningsregistret inrättades 1964
Det ställs många
frågor från
oroliga patienter
– men var hittar
vi svaren?
Läkemedelseffekter kan handla om:
1.
Risk för missbildningar
av exponering under tidig graviditet till dess att organogenesen är färdig
2.
Risk för annan påverkan (andning, cirkulation, tänder mm) på det nyfödda barnet av läkemedelsexponering under tidig
och/eller sen graviditet
3.
Påverkan på
barnet via bröstmjölken
4.
Påverkan på
barnet på
längre sikt (CNS, utveckling…..??) av läkemedelsexponering under graviditet eller via bröstmjölken
Man måste identifiera, skilja upp och diskutera:
1.
Vilka effekter som kan tillskrivas läkemedelsbehandlingen
2.
Vilka effekter som kan tillskrivas den bakomliggande sjukdomen
3.
Vad som skulle hända om läkemedelsbehandlingen upphör under graviditet och amning
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Register baserat på
en gemensam nationell mödravårds‐
förlossnings‐ och neonatalvårdsjournal
Omfattar alla barn som föds i Sverige: ~ 100,000 årligen sedan 1973
Kopior av alla journalerna skickas till Socialstyrelsen för analys
LÄKEMEDEL I MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
• Registret startade 1973
• Registrering av läkemedel under graviditeten startade 1994
• Sedan 2005 kan uppgifter också
hämtas från LÄKEMEDELSREGISTRET
• Databasen innehåller information om läkemedelsexponering av cirka 1,7 miljoner nyfödda
• Främst är det exponering under 1:a trimestern som har analyserats
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Mamman
• Vid inskrivning på
mödravården runt vecka 10‐12– Tidigare graviditeter, förlossningar, infertilitet, tidigare
sjukdomar, rökvanor, vissa socioekonomiska data, längd, vikt, blodtryck etc, samt användning av läkemedel under tidig
graviditet (sedan 1994)
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Förlossningen
Gestationslängd
Förlossningsfakta
Graviditets‐
och Förlossningsdiagnoser (ICDX)
Smärtlindring etc
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Det nyfödda barnet
• Apgar score
• Längd, vikt, huvudomfång
• Missbildning
• Neonataldiagnoser (ICDX)
• etc
KÄLLOR FÖR UTFALLSDATA
– Medicinska födelseregistret ‐
information om det nyfödda barnet
– Missbildningsregistret (startade 1965 efter neurosedynkatastrofen)
• Neonatalvården, förlossningskliniker• Cytogenetiska lab• Kvalitetsregister, t ex barnkardiologi • Slutenvårdsdata
– Data insamlas upp till 6 månader post partum
För långtidseffekter kan annan metodik som t ex utnyttjar hälsodataregister eller riktade studier behöva användas
Medicinska Födelseregistret Styrka och svaghet
Ackumulerade data på
enhel population
Mycket stor exponeradkohort
Prospektiv datainsamling av läkemedelsexponering
Felklassificering
Underrapportering
Missat utfall (abort)
Alla fel leder mot UNDERSKATTNING AV DEN POTENTIELLA RISKEN
Exempel: Risk för utfall X
efter exponering för läkemedel Y
Exponerade
Inte exponeradeMissbildning
15
1203
Ingen missbildning 2765 574,467
Från detta kan man räkna ut ett förväntat antal
missbildade (5,8) som kan jämföras med det observerade antalet (15)
Odds Ratio
2.59 (95% CI 1.55 –
4.32)
Missbildning i exponerad kohort vs förekomst i hela populationen
VIKTIGA FRÅGESTÄLLNINGAR
– Missbildningsrisk – exponering i tidig graviditet
– Adaptationsstörningar i nyföddhetsperioden efter exponering under senare del av graviditeten
– Seneffekter av exponering –
utveckling, skolresultat, sjuklighet osv
– Exponering i tidig graviditet ‐
risk för missfall
Epilepsimedicinering och risk för missbildningar
MaterialN = 1,398 Nyfödda exponerade för AED i tidig graviditet1256 monoterapi 142 i polyterapi
ResultatOdds ratio (OR) för missbildning i den AED exponerade gruppen:
OR
95% CI
• Monoterapi
1,61
1,18‐2,19
• Polyterapi
4,2
2,42‐7,49
• Alla
AED
1,86
1,42‐2,44
Exponering för valproat
i monoterapi jämfört med karbamazepin
i monoterapi gav OR
= 2.51 (1.43‐4.68)
KonklusionViss riskökning för missbildning efter exponering för AED i monoterapi. Polyterapi med
AED gav en betydligt större risk för missbildning. Exponering för valproat
innebär större risk för missbildning än exponering för
karbamazepin.
Wide K, Winbladh B, Källén B: 6 Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs
in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid Acta Paediatr. 2004; 93(2): 174
Epilepsimedicinering och senare skolresultat
Material:
N = 1,235 barn exponerade för AEDs in utero, 641 monoterapi, 429 polyterapi, 165
okänd
Resultat:
• Barn exponerade för AEDs i polyterapi hade en ökad risk för att inte få
ett slutbetyg i
skolan: OR 2.99 (95% CI 2.14‐4.17).
• Barn exponerade för AEDs i monoterapi (i huvudsak karbamazepin eller fenytoin)
hade ingen ökad risk för att inte få
ett slutbetyg i skolan OR 1.19 (95% CI 0.79‐1.80).
• Barn till mödrar med epilepsi hade lägre chans att få
höga betyg
Konklusion
Exponering för AEDs in utero kan ha negativa effekter på
den neuropsykiatriska
utvecklingen och speciellt polyterapi med AED ska om möjligt undvikas under
graviditet.
Forsberg L, Wide K, Källén B: School performance at age 16 in children exposed to antiepilepticdrugs in utero‐‐a population‐based study Epilepsia. 2011; 52 (2): 364‐9
Behandling med blodtryckssänkande läkemedel i tidig graviditet
MATERIAL:
1,418 kvinnor med antihypertensiva under tidig graviditet. Kvinnor som också
hade
diabetes exkluderades
RESULTAT:
Ökad risk för placentaavlossning, kejsarsnitt, igångsättning och postpartumblödning
hos kvinnor med antihypertensiva läkemedel.
Barnen var oftare prematura, SGA och hade fler neonatala diagnoser än förväntat.
Kardiovaskulära missbildningar : OR 2.59 (95% CI 1.92‐3.51) oavsett om kvinnan stått
på
ACE hämmare eller andra antihypertensiva , oftast betablockerare.
Ökad förekomsten av intrauterin fosterdöd (risk ratio 1.87, 95% CI 1.02‐3.02) utan
koppling till specifikt läkemedel.
KONKLUSION:
Högt blodtryck i tidig graviditet, såsom speglas av användning av antihypertensiva
läkemedel, är förenat med ett sämre förlossningsutfall än förväntat.
Svårt att avläsa specifika läkemedelseffekter men ökad risk för kardiovaskulära
missbildningarLennestål R, Otterblad‐Olausson P, Källén B. Maternal use of antihypertensive drugs in early
pregnancy and delivery outcome, notably the presence of congenital heart defects in the infants Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65(6):615‐25.
Är erytromycin teratogent?
Möjlig etiologi till hjärtmissbildning med makrolidantibiotika
• Makrolidantibiotika kan hämma en specifik kaliumjonkanal (Ikr) som tycks spela en viktig roll i regleringen av hjärtrytmen
under tidigt fosterliv.
• En uppkommen hjärtrytmrubbning hos fostret kan resultera i en hypoxisk skada som orsakar hjärtmissbildning
• Ikr‐blockerande läkemedel har visats orsaka hjärtmissbildningar hos försöksdjur ‐
som en klasseffekt
Källa: Källén B, Otterblad‐Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209‐14.
Är erytromycin teratogent?
Erytromycin (n=1831) Penicillin V (n=9110)
Observerat
antal
Förväntat
antal
OR 95%CI Observeratantal
Förväntatantal
OR 95%CI
Alla 31 17 1.84 1.29‐2.62 84 85 0.99 0.80‐1.23
VSD /ASD 18 10.7 1.69 1.06‐2.69 57 52.6 1.08 0.83‐1.41
Ospecificeradhjärtmissbild‐
ning
10 2.8 3.57 1.70‐6.12 15 14.7 1.02 0.61‐1.70
Kardiovaskulära missbildningar (justerade för mödraålder, paritet, rökvanor och
tidigare missfall) hos nyfödda exponerade för erytromycin
eller penicillin V i tidig
graviditet.
Källén B, Otterblad‐Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209‐14
Antidepressiva i tidig graviditet ‐
missbildningar och förlossningsutfallMATERIAL:
14 821 kvinnor (15 017 barn) med antidepressiva i tidig graviditet
RESULTAT:
Kvinnor med antidepressiva hade oftare diabetes och hypertoni. Kvinnor med
antidepressiva hade fler graviditetskomplikationer: Fler igångsättningar,
kejsarsnitt och prematurförlossning
Neonatala komplikationer vanliga, speciellt efter tricycliska antidepressiva (TCA).
Ökad risk för PPHN. Ökad risk för missbildning efter TCA.
SSRI ökar inte risk för missbildning , men samband mellan paroxetin och medfödd
hjärtmissbildning kunde verifieras.
KONKLUSION:
Antidepressiva i tidig graviditet kan associeras till flera negativa förlossningsutfall.
Oklart hur mycket som beror på
underliggande sjukdom och hur mycket som beror
på
läkemedlen. TCA gav högre risk än övriga antidepressiva
SSRI ökar inte risk för missbildning MEN paroxetin tycks kunna associeras med
specifik teratogenicitet
Reis M, Källén B. Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs
in pregnancy:
an update using Swedish data. Psychol Med. 2010;40(10):1723‐33.
SSRIEj exponerade
med PPHN(per 1000)
Exponerade med
PPHN(per 1000)
Odds Ratio* 95% CI
Alla SSRI 1 899 (1.2) 33 (3.0) 2.1 1.5 ‐
3.0
Fluoxetin 1 952 (1.2) 9 (2.7) 2.0 1.0 ‐
3.8
Citalopram 1 936 (1.2) 11 (3.3) 2.3 1.2 ‐
4.1
Paroxetin 1 959 (1.2) 5 (3.9) 2.8 1.2 ‐
6.7
Sertralin 1 949 (1.2) 10 (3.5) 2.3 1.3 ‐
4.4
Escitalopram 1 966 (1.2) 1 (1.8) 1.3 0.2 ‐
9.5
SSRI i sen graviditet och risken för PPHN baserat på
data från 1,6 miljon nyfödda i S, N, DK, SF, Isl
*OR justerat för mödraålder, uttag av NSAID och antidiabetika, preeclampsi, kronisk sjukdom under graviditet,
födelseland, födelseår, typ av förlossningsklinik och födelsordning
Kieler et al BMJ 2012
Antenatala corticosteroider för lungmognad vid hotande prematurbörd ‐
långtidseffekter
SYFTEAtt undersöka lång tidseffekter av rutinmässig tillförsel av antenatala kortikosteroider
(ACS) vid hotande förtidsbörd
MATERIAL1.
7 827 födda < 34v →
9 års ålder
2.
11 873 barn födda ≥34 v →11 års ålder
METODRegister: mortalitet, RDS, IVH, retinopati (ROP), bronkopulmonell dysplasia (BPD),
epilepsi, CP
RESULTATExponering för ACS före vecka 34 minskade risken för RDS oavsett gestationsålder vid
födelse. Inga negativa långtidseffekter kunde noteras
1. Eriksson L, Ewald U, Haglund B, Odlind V, Kieler H. Acta Obst
Gynecol Scand 2009; 30:1‐6 2. Eriksson L, Haglund B, Ewald U, Odlind V, Kieler H: Acta Obst
Gynecol Scand 2012; 91:1415‐
21.
Läkemedel vid graviditetsillamående
MATERIAL
Data från cirka 20,000 exponerade kvinnor kunde analyseras
RESULTAT:
Användning av antiemetika rapporterades av 4.5% av alla gravida. Meclozin och
andra antihistaminer utgjorde 68% av de rapporterade läkemedlen.
Barn födda vars mödrar använt något antiemetiskt läkemedel hade signifikant lägre
risk för: OR
95% CI
Låg födelsevikt
0.89
0.83‐0.96
SGA
0.90
0.82‐0.99
Missbildning
0.90
0.84‐0.96
KONKLUSION:
Kvinnor som använt antiemetika tycks ha ett bättre förlossningsutfall än andra,
troligen som en följd av en välfungerande placenta, vilket kan kopplas till illamående
under graviditet. Ingen ökad risk för missbildning
Asker C, Norstedt‐Wikner B, Källén B Use of antiemetic drugs during pregnancy.Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(12):899‐906.
Vid pågående eller inför planerad läkemedelsbehandling under graviditet
eller amning
Väg nyttan av behandlingen mot ev risk för både mamma och barnet
Undvik att orsaka onödig oro!
Ge korrekt information om nytta och risk
Sök fakta i pålitliga kunskapsdatabaser
Inför läkemedelsbehandling av kvinnor i fertil ålder
• Diskutera möjligheten av graviditet när långtidsmedicinering inleds
• Förklara att behandlingen kan vara en fördel – jämfört med ingen behandling – för t ex allmäntillståndet, fertiliteten och på
graviditetsförloppet
• Om graviditet planeras: remittera till specialist MVC
• Om möjligt, välj välkända läkemedel i monoterapi
• Diskutera risken vid underbehandling
Att diskutera/informera om risk
En fördubbling av risken för missbildning eller annan negativ påverkan på
fostret kan låta mycket, men:
•Om basrisken för missbildning är 2.2% så
innebär det att 95% av barnen inte kommer att drabbas även vid dubblerad risk
•Om basalfrekvensen för en viss negativ händelse är 1/500 betyder det att man behöver behandla 500 för att läkemedlet ska orsaka ett enda
fall
LÄKEMEDEL UNDER GRAVIDITET
www.Janusinfo.comInnehåller mycket bra rekommendationer om enskilda
läkemedel speciellt under tidig graviditet utgående från Medicinska födelseregistret
Därifrån går länkar till US baserade databaser:
– Toxnet (NIH)– Motherisk
• Drivs av OTIS (Organization of Teratology Information Specialists)
som har massor av bra information på
varje läkemedelssubstans
Infpreg – Kunskapscentrum för infektioner under graviditet
• Innehåller mycket bra rekommendationer om infektioner under graviditet och deras behandling
• Drivs ideellt av ett stort antal specialister och får finansiellt stöd av Huddinge Universitetssjukhus
• Har en rad bra länkar som mest fokuserar på infektioner
http://www.medscinet.se/infpreg/default.asp
Läkemedelsboken
• Innehåller mycket bra rekommendationer för lämplig terapi under graviditet
• Ansluter sig till svensk terapitradition
• Tar upp resultat från djurförsök ibland
• Ger ofta ingen vägledning när pat redan har annan behandling eller har stått på
annan behandling
• Ger inte konsekvent resultaten från Medicinskt Födelseregister
Läkemedel under amningOstörd amning är viktigt både för barnet och modern
De flesta läkemedel kan användas under amning
Läkemedel kan passera över till bröstmjölk men behöver inte ge effekter på
barnet
Risken för farmakologisk effekt på
barnet beror på– läkemedelskoncentrationen i mjölken– barnets förmåga att ta upp och eliminera läkemedlet
Nyttan med amningen vägs mot risk för påverkan på
barnet
Långtidsstudier saknas för många läkemedel.
De flesta läkemedel kan användas under amning!! Vid kortare medicinering kan bröstmjölk eventuellt pumpas ur
Några undantag när amning bör undvikas:
Anticancerläkemedel/immunsupprimerande
–
kan även i små
doser vara skadliga
Dopaminagonister
– Kan hämma laktationen
Jod
– Överförs i hög grad till bröstmjölk
Litium
‐
Överförs i hög grad
LÄKEMEDEL UNDER AMNING
Information om läkemedel under amning finns på:
www.Janusinfo.comdärifrån går länkar till
o Toxnet / lactmedo Motherisk
som har massor av bra information på
varje läkemedelssubstans
AVRÅD ALDRIG FRÅN AMNING INNAN EN FAKTADATABAS NOGGRANT KONSULTERATS!!!