wyzwanie dla medycyny w pokonywaniu cierpienia...
TRANSCRIPT
Podstawy diagnozowania i leczenia chorób
nowotworowych u dzieci
PROGRAM POPRAWY WCZESNEGO WYKRYWANIA I DIAGNOZOWANIA NOWOTWORÓW U DZIECI W PIĘCIU WOJEWÓDZTWACH POLSKI
Opracowanie: Prof. dr. hab. med. Walentyna Balwierz Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy
w Krakowie, P-A Instytut Pediatrii CM UJ
Nowotwory wieku dziecięcego Postępowanie
Postępowanie w chorobie nowotworowej obejmuje kilka etapów
Podejrzenie lub wczesne rozpoznanie choroby nowotworowej
Ustalenie rozpoznania i określenie zaawansowania choroby i innych ważnych czynników rokowniczych, zakwalifikowanie do odpowiedniej grupy ryzyka
Zastosowanie odpowiedniego leczenia (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, leczenie wspomagające)
Sprawowanie opieki po zakończeniu leczenia choroby nowotworowej
Opieka paliatywna - w przypadku braku szans na wyleczenie
Nowotwory wieku dziecięcego Postępowanie
Ustalenie ostatecznego rozpoznania i zaawansowania choroby oraz innych ważnych czynników rokowniczych
i zakwalifikowanie do odpowiedniej grupy ryzyka – zadanie dla ośrodka onkologicznego
Diagnostyka chorób nowotworowych
1. Wywiad
2. Szczegółowe badanie fizykalne
3. Badania diagnostyczne
Diagnostyka laboratoryjna w onkologii i hematologii dziecięcej
Badania diagnostyczne wykonywane są w celu
Ustalenia rozpoznania
Podejmowania decyzji terapeutycznych
Określenia wydolności narządów
Monitorowania leczenia
Wykrywania i leczenia powikłań terapii
Obserwacji po zakończeniu leczenia
Diagnostyka laboratoryjna w onkologii i hematologii dziecięcej
Przedmiotem badań diagnostycznych są:
Krew obwodowa
Szpik kostny
Mocz
Płyn mózgowo-rdzeniowy
Płyny wysiękowe z jamy opłucnowej i otrzewnowej
Ślina
Popłuczyny z drzewa oskrzelowego
Wymazy
Wycinki z tkanek i narządów
Diagnostyka laboratoryjna w onkologii i hematologii dziecięcej
Metody badań diagnostycznych
Badania hematologiczne
Badania biochemiczne
Badania obrazowe
Badania fiberoskopowe
Badania patomorfologiczne
* badania cytologiczne – ocena rozmazów
* badania histopatologiczne – ocena wycinków tkankowych
Odczyn opadania erytrocytów
Przyspieszony OB - prawie zawsze jest
dowodem istnienia patologii * paraproteinemie, kolagenozy, zespół
nerczycowy, ostre stany zapalne, nowotwory, niedokrwistości, hiperfibrynogenemia, hipercholesterolemia, nadczynność i niedoczynność tarczycy
Zwolniony OB * policytemie, krioglobulinemie, przewlekła
niewydolność krążenia, alergie, hipofibrynogenemia
Prawidłowy OB - nie wyklucza patologii
Ocena czynności wątroby
Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy krwi Frakcje bilirubiny: wolna i związana Transaminazy – Aspat, Alat Cholinesteraza Białko całkowite i elektroforeza białek Amoniak Fosfataza alkaliczna, GGPT Dehydrogenaza mleczanowa - LDH Poziom cholesterolu Protrombina, fibrynogen, AT-III
Dehydrogenaza mleczanowa - LDH
Enzym cytoplazmatyczny, łatwo przedostający się do surowicy krwi po obumarciu komórek, w stanach zwiększonej przepuszczalności błon komórkowych i z komórek szybko rozrastających się
Zwiększenie aktywności LDH
* choroby krwi - niedokrwistości hemolityczne,
niedokrwistość z niedoboru wit. B12
* zawał serca, zapalenie m. sercowego
* uszkodzenie hepatocytów
* nowotwory - białaczki, chłoniaki, guzy lite, nowotwory płuc
Amylaza
Narządy wytwarzające amylazę: ślinianki, trzustka
Narządy wydalające amylazę: nerki, przewód pokarmowy
Zwiększony poziom amylazy w surowicy krwi i zwiększone wydalanie z moczem
* w onkologii - ostre i podostre zapalenie
trzustki jako powikłanie leczenia L-ASPA
Ferrytyna
Białko zawierające żelazo zapasowe
Występuje we wszystkich tkankach, głównie w wątrobie, śledzionie i szpiku
Zmniejszenie poziomu ferrytyny
* obniżenie zapasów Fe w ustroju
Zwiększenie poziomu ferrytyny
* stany zapalne, uwolnienie ferrytyny z rozpadających się komórek
* wytwarzanie ferrytyny przez komórki nowotworowe
* przeładowanie ustroju Fe – hemochromatoza
pierwotna lub wtórna
Ocena czynności nerek
Mocznik
Kreatynina
Kwas moczowy
Jonogram: Na, K, Ca, Mg, P, Cl
Równowaga kwasowo-zasadowa
Cystatyna C !!!
GRF
Klirens kreatyniny
Badania moczu
Badanie ogólne moczu
* pH, ciężar właściwy
* białko, glukoza, bilirubina, urobilinogen
* osad: nabłonki, L, E, wałeczki
Stężenie kreatyniny, mocznika
Aminoacyduria
Wydalanie dobowe jonów
Obecność hemoglobiny
Wydalanie amin katecholowych
Badanie bakteriologiczne moczu
Badanie szpiku kostnego
Biopsja aspiracyjna szpiku pobranie szpiku igłą aspiracyjną i wykonanie: * badania cytomorfologicznego
* badania cytochemicznego
* badania immunologicznego z użyciem
przeciwciał monoklonalnych
określenie immunofenotypu komórek
białaczkowych * badania cytogenetycznego
Badanie szpiku kostnego
Badania cytochemiczne Reakcja PAS - glikogen - limfoblasty
Reakcja z sudanem czarnym B - lipidy - granulocyty
Barwienie wolnego żelaza
Fosfataza kwaśna - enzym heterogenny
Esterazy - nieswoista - monocyty
swoista - granulocyty
Peroksydaza - granulocyty, monocyty
Badanie szpiku kostnego
Trepanobiopsja szpiku kostnego
pobranie wycinka z kości wraz ze szpikiem poprzez nakłucie tylnego kolca kości biodrowej specjalną igłą np. igłą Yamshidi
wykonanie badania histopatologicznego szpiku * ocena komórek i struktury szpiku
Diagnostyka chorób nowotworowych
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego a/ cytoza
b/ badania biochemiczne
c/ badanie bakteriologiczne
d/ badanie histopatologiczne
e/ badanie immunologiczne - określenie
immunofenotypu blastów
f/ poziom katecholamin
Markery nowotworowe
Substancje o różnym pochodzeniu związane z nowotworem:
swoiste białka, enzymy, hormony, antygeny,
metabolity, onkogeny, produkty onkogenów
Oznaczane są w celu:
wykrycia nowotworu, również w trakcie badań przesiewowych
określenia stopnia zaawansowania nowotworu przed leczeniem
monitorowania wyników leczenia, wykrycia wznowy
Markery nowotworowe
Mogą być oznaczane w: * surowicy krwi
* płynach wysiękowych z jamy otrzewnowej
i opłucnowej
* żółci, ślinie
* płynie mózgowo-rdzeniowym
* moczu
Markery nowotworowe
Alfa-fetoproteina - AFP - glikoproteina syntetyzowana w życiu płodowym przez zarodkowy pęcherzyk żółtkowy, wątrobę i jelito - znacznik w nowotworach * wątroby – hepatoblastoma, hepatocarcinom * zarodkowego pęcherzyka żółtkowego (yolk sac tumor) * carcinoma embryonale - podwyższony poziom stwierdza się także w: * wirusowych zapaleniach wątroby, marskości wątroby, ciąży
Podjednostka beta gonadotropiny kosmówkowej - beta HCG
- zaśniad groniasty - nowotwory pochodzenia zarodkowego: potworniaki złośliwe, nasieniaki, raki zarodkowe, nabłoniak kosmówkowy
Markery nowotworowe
Antygen nowotworowy Ca 125
glikoproteina o biologicznym okresie półtrwania ok. 4,5 dnia, oznaczany w surowicy krwi i płynie wysiękowym
najbardziej swoisty znacznik nowotworowy w raku jajnika
prawidłowe wartości nie wykluczają aktywnej choroby stężenie bywa podwyższone w stanach zapalnych
narządów miednicy mniejszej, endometriozie, ciąży, raku nerki, raku żołądka
Markery nowotworowe
Swoista enolaza
neuronowa - NSE Enzym glikolityczny
Stanowi znacznik nowotworów neuroendokrynnych:
nerwiak zarodkowy, rdzeniasty rak tarczycy,
drobnokomórkowy anaplastyczny rak płuca
Aminy katecholowe
i ich metabolity Oznaczane w moczu
i płynie mózgowo-rdzeniowym
Adrenalina,noradrenalina, dopamina, VMA, HVA, 5-HIAA 3-MT, MN, NMN
Diagnostyka nerwiaka zarodkowego, guza chromochłonnego rakowiaka – 5-HIAA
Inne badania laboratoryjne w diagnostyce chorób nowotworowych
1. Badania immunologiczne:
poziom immunoglobulin limfocyty T i B
odpowiedź limfocytów na mitogeny
2. Badania wirusologiczne:
HbsAg, anty HBs, anty HCV, anty CMV
anty EBV, anty HSV, anty T. Gondii
3. Odczyn tuberkulinowy
Diagnostyka obrazowa w onkologii
Podstawowe zadania diagnostyki obrazowej
Wykrywanie nowotworów
Diagnostyka różnicowa
Ustalanie stopnia zaawansowania
Ocena wyników leczenia
Wykrywanie wznów i powikłań leczenia
Metody diagnostyki obrazowej
Konwencjonalne badania radiologiczne
Ultrasonografia
Tomografia komputerowa
Rezonans magnetyczny
Scyntygrafia
Pozytronowa tomografia emisyjna - PET
Badania patomorfologiczne
Wykrywanie zmian nowotworowych
Rozpoznawanie charakteru zmian nowotwór łagodny, nowotwór złośliwy
Określanie typu nowotworu
- np. mięsak, chłoniak, rak
Określanie patomorfologicznego stopnia zaawansowania
- np. rak przedinwazyjny, rak inwazyjny
Określanie czynników prognostycznych
- np. klasyfikacja Shimady w nerwiaku zarodkowym
Badania patomorfologiczne
Badanie cytologiczne - ocena rozmazów
* cytologia złuszczeniowa
np. ocena plwociny, ocena wymazów
* cytologia aspiracyjna – BAC
Badanie histopatologiczne - mikroskopowa ocena wycinków tkankowych
* biopsja gruboigłowa
* pobranie wycinków biopsją chirurgiczną
Metody badań
Badanie w mikroskopie optycznym
Badanie w mikroskopie elektronowym
Techniki immunohistochemiczne
Techniki cytofotometryczne
Techniki cytogenetyczne
Badania immunohistochemiczne
Badaniami tymi wykrywane są antygeny
będące markerami dla określonego typu nowotworu
Antygeny te reagują ze specyficznymi przeciwciałami
Kompleks antygen-przeciwciało jest uwidaczniany poprzez użycie drugiego znakowanego przeciwciała
Badania prowadzone w materiale utrwalonym i przechowywanym w kostkach parafinowych
Immunofenotypowanie
Stosowanie monoklonalnych przeciwciał przeciw antygenom serii CD
badanie materiału mrożonego lub odcisków tkanek
Cytometria przepływowa * immunofenotypowanie i klasyfikacja białaczek
i chłoniaków, ocena choroby resztkowej * Ocena klonalności rozrostów limfoidalnych
węzłów chłonnych - różnicowanie między chłoniakiem a rozrostem odczynowym
* Ocena ploidii DNA - znaczenie rokownicze
Zmiany chromosomowe w komórkach nowotworowych
W komórkach nowotworowych stwierdza się
1. Zmiany liczbowe chromosomów
* utrata chromosomów
* obecność dodatkowych chromosomów
2. Zmiany strukturalne chromosomów
* translokacje, inwersje, insercje, delecje
duplikacje
Submikroskopowe mutacje DNA
Mutacje punktowe
- zmiana pojedynczego nukleotydu
Zmiana odczytu kodu genetycznego
- wstawienie lub utrata małej niepodzielnej
przez trzy liczby nukleotydów
Badania molekularne
Przyczyniły się do identyfikacji około 150 genów związanych z patogenezą chorób nowotworowych
- onkogeny
- geny supresorowe
- geny mutatorowe
Badanie zmian genetycznych w komórkach nowotworowych
Wykrycie klonalnych zmian genetycznych na poziomie chromosomów i/lub DNA
* wszystkie komórki potomne wykazują
takie same zaburzenia genetyczne jak
komórka macierzysta
Określenie typu mutacji genetycznej
* postawienie prawidłowego rozpoznania
nowotworu
Zastosowanie badań cytogenetycznych i molekularnych
Wykrywanie dziedzicznie uwarunkowanych mutacji genów supresorowych – np. P53, BRCA1, Rb
Wykrywanie choroby resztkowej
białaczki, chłoniaki
Diagnostyka i ocena rokowania - amplifikacja genu N-Myc, del 1p - NBL
- ploidalność komórek białaczkowych
- aberracje – t(9;22) (q34; q11) – ALL
t(15;17) (q22; q12) – M3
inv/del 16 (q22)
Ostra białaczka
Komponenty wyleczenia
Pacjent Nowotwór
Leczenie Minimalna choroba
resztkowa
Badanie ekspresji genów
Polimorfizm komórek pacjenta Cytogenetyka
Białaczki u dzieci Cytogenetyka
Cytogenetyczne i molekularne badania komórek białaczkowych stanowią ważny element w diagnozowaniu białaczek
Zidentyfikowanie specyficznych dla danego podtypu białaczki cytogenetycznych nieprawidłowości, pozwala na dokładniejszą diagnozę i lepszą kwalifikację do grup ryzyka
Fragmenty kariotypu obrazujące rearanżacje obserwowane w białaczkach szpikowych
(a) t(9;22)(q34;q11), CML
(b) t(8;21)(q22;q22), AML-M2
(c) inv(16)(p13q22), AMMoL-M4Eo
(d) t(15;17)(q22;q1112), APL
(e) t(9;11)(p22;q23)
(f) del(5)(q13;q33) w t- AML
Rodzaj białaczki
Rearan-żacje genów Ig/TCR (%)
Geny fuzyjne (%)
FLT3-ITD
WT1 HOX11L2
Z linii mielo
APL
AML u dzieci
CML
badane
5-10
badane
>95
20-40
>95
20-30
10-20
<2
badane
85-100
badane
badane
<2
badane
Markery molekularne wykorzystywane do badania choroby resztkowej
w chorobach krwi
Diagnostyka i leczenie choroby nowotworowej
Stwierdzenie niepokojących objawów
Przeprowadzenie badań diagnostycznych
Postawienie właściwej diagnozy
Ustalenie stopnia zaawansowania lub grupy ryzyka
Przekazanie rodzicom i dziecku informacji na temat choroby
Wprowadzenie odpowiedniego leczenia
Zapobieganie powikłaniom
Leczenie powikłań
Ocena wyników leczenia
Zakończenie leczenia
Metody leczenia nowotworów
Leczenie przeciwnowotworowe
Leczenie chirurgiczne
Radioterapia
chemioterapia
Hormonoterapia
Immunoterapia
Terapia genowa
Terapia wspomagająca
Leczenie ogólne
Leczenie przeciwnowotworowe
Chemioterapia
Immunoterapia
Hormonoterapia
Terapia genowa
Leczenie wspomagające
Zalety leczenia skojarzonego
Wyższa wyleczalność wstępna kontrola mikroprzerzutów
łatwiejsze i bardziej radykalne zabiegi chirurgiczne dzięki przedoperacyjnemu zmniejszeniu masy guza
chemioterapia dostosowana do potrzeb pacjenta
- histopatologiczna ocena odpowiedzi na leczenie
Lepsza jakość życia mniej okaleczające zabiegi chirurgiczne
zmniejszenie odległych następstw terapii dzięki redukcji dawek chemio i radioterapii
Zadania leczenia chirurgicznego
Radykalne postępowanie onkologiczne
- metoda podstawowa
Postępowanie diagnostyczne
Rozwiązywanie doraźnych problemów i powikłań terapii
Leczenie wspomagające
(dostęp żylny, zastawki itp.)
Chirurgia w diagnostyce
onkologicznej
Biopsja diagnostyczne Techniki pobrania gruboigłowa endoskopowa (laparoskopia torakoskopia) otwarta
Zasady bezpieczeństwa i czystości onkologicznej przy pobieraniu biopsji (zabezpieczenie kanału cięcia)
Chirurgiczna ocena skuteczności terapii Biopsje wtórne mas rezydualnych Weryfikacja pozostałości guzowych
Problemy chirurgiczne w onkologii Stany naglące
„Ostry brzuch” - niedrożność wywołana przez guz, perforacja z powodu owrzodzeń guzowych itp.
Hydrothorax
Hydropericardium
Radioterapia
Radioterapia to metoda leczenia onkologicznego nowotworów polegająca na stosowaniu promieniowania jonizującego celem zniszczenia komórek nowotworowych
Rodzaje radioterapii
Teleteterapia Brachyterapia
Podstawy zastosowania radioterapii
Działanie cytotoksyczne przez bezpośrednie działanie na DNA oraz działanie za pośrednictwem wolnych rodników
Regeneracja komórek zależnie od ich właściwości biologicznych
Działanie zależne od dawki pochłoniętej i jej rozkładu w czasie
Rodzaje promieniowania
Elektromagnetyczne promieniowanie fotonowe (promienie X oraz gamma)
Promieniowanie cząstkowe : elektrony, neutrony, protony
Źródła promieniowania Aparaty do wytwarzania promieniowania X:
przyspieszacze liniowe Izotopy promieniotwórcze emitujące
promieniowanie gamma (kobalt 60 - bomby kobaltowe)
Wskazania do radioterapii u dzieci
Nowotwory układu chłonnego: białaczki grupy wysokiego ryzyka, choroba Hodgkina
Guzy lite zlokalizowane poza OUN: mięsaki tkanek miękkich, guz Wilmsa w III i IV stopniu zaawansowania, neuroblastoma
Złośliwe nowotwory OUN
Łagodne nowotwory OUN w przypadku nieradykalności operacji i/lub progresji po chemioterapii
Interakcja chemio i radioterapii
Nasilone odczyny skórne w skojarzeniu Adriamycyny i/lub Actinomycyny z radioterapią
Ciężkie odczyny na błonach śluzowych po stosowaniu Adriamycyny i/lub Metotreksatu z radioterapią
Leukoencefalopatia po dokanałowym leczeniu Metotreksatem w skojarzeniu z radioterapią
Popromienne zapalenie płuc po radioterapii w skojarzeniu z podawaniem bleomycyny
Chemioterapia
Jest podstawową metodą leczenia nowotworów rozsianych oraz jedną z metod skojarzonego leczenia nowotworów litych, zarówno w stadium loko-regionalnego zaawansowania jak i w stadium z współistnieniem przerzutów
Chemioterapia
Najważniejszą zasadą współczesnego leczenia nowotworów jest dążenie do maksymalnego zniszczenia komórek nowotworowych aż „do ostatniej komórki”
Komórki nowotworowe dzielą się według zasady równych podziałów, to znaczy, że następuje podział wszystkich komórek potomnych wskutek czego tkanka nowotworowa rozrasta się bez granic
Współczesna chemioterapia wymaga uwzględniania wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy
Cykl komórkowy
Faza G1-faza wzrostu 1
Faza S-faza aktywnej syntezy DNA
Faza G2-faza wzrostu-2
Faza M-faza mitozy
Fazy od G1 do G2 –interfaza
Populacje komórek
Komórki nieklonogeniczne, nieproliferujące
Komórki klonogeniczne, proliferujące
Komórki klonogeniczne, nieproliferujące, spoczynkowe-przebywające w fazie G0
Podział leków cytostatycznych
Ze względu na działanie w określonej fazie cyklu komórkowego
Podział oparty na budowie chemicznej i mechanizmach cytotoksyczności
Leki fazowo-niespecyficzne
Podczas stosowania cytostatyków fazowo-niespecyficznych występuje zjawisko liniowej zależności pomiędzy dawką leku a odpowiedzią na leczenie - wzrost dawki leku powoduje wzrost odsetka zniszczonych komórek
Leki
cyklozależne-fazowo-specyficzne
Liniowa zależność dawka/odpowiedź jest obserwowana tylko do pewnego poziomu, poza którym dalsze zwiększanie dawki leku nie powoduje wzrostu odsetka zniszczonych komórek - wzrasta jedynie toksyczność leczenia
Zasada mobilizacji i synchronizacji
Większość leków cytostatycznych uszkadza komórki znajdujące się w cyklu komórkowym - wpływają na procesy syntezy DNA, transkrypcji, na przechodzenie komórek z jednej fazy cyklu do drugiej
Zasadą jest skojarzone i etapowe niszczenie masy nowotworowej
Leki cytostatyczne należy stosować w odpowiednich dawkach, w określonym czasie, we właściwych przedziałach czasu oraz w racjonalnej kolejności i optymalnym zestawieniu
Podział cytostatyków w zależności
od budowy i mechanizmu działania
Leki alkilujące
Antymetabolity
Leki pochodzenia naturalnego
Chemioterapia
Z wyjątkiem bardzo wrażliwych nowotworów, poddających się leczeniu pojedynczym lekiem, w większości przypadków stosujemy programy wielolekowe
Zasady chemioterapii wielolekowej
Każdy z preparatów zawarty w zestawie powinien być skuteczny w danej chorobie nowotworowej, gdyby został zastosowany pojedynczo
Leki użyte w kombinacji powinny się różnić między sobą mechanizmem działania, powinny mieć różne punkty uchwytu w metabolizmie i cyklu podziałowym komórek nowotworowych
Substancje te powinny wykazywać synergizm
Zastosowane łącznie powinny mieć różne lub występujące w różnym czasie niepożądane objawy, co pozwoli uniknąć kumulacji objawów
Zapewnienie prawidłowej eliminacji leków
Nawodnienie pacjenta Bilans płynów Wymuszanie diurezy
Furosemid - Cyklofosfamid, Ifosfamid, wysokie dawki TX i ARAC
Mannitol - Cis platin Nie wymaga forsowania: Carbo, VP, Vcr, Adri,
niskie dawki ARAC i MTXMTX
Konieczność obserwacji dziecka
Reakcje alergiczne: Vepesid, Vumon, L’ASPA
Chemioterapia - Monitorowanie
Immunoterapia
W latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych wykryto, że w walce z komórkami nowotworowymi biorą udział makrofagi, komórki T, komórki NK, komórki zabijające z grupy T oraz cytokiny
Poznanie procesów immunologicznych zachadzących w chorobie nowotworowej pozwoliło wyodrębnić nową metodę leczenia - immunoterapię - polegającą na postępowaniu zmierzającym do pobudzenia obrony immunologicznej organizmu
Immunoterapia czynna
Swoista podanie odpowiednio przygotowanych,
niezdolnych do proliferacji, lecz z zachowanymi cechami antygenowymi, komórek nowotworowych lub ich antygenów
Nieswoista preparaty immunostymulujące - cytokiny
Immunoterapia bierna
Przeciwciała monoklonalne przeciw antygenom towarzyszącym nowotworom w celu wybiórczego zniszczenia komórek nowotworowych
Substytucja hipogammaglobulinemii za pomocą podawania immunoglogulin
Immunoterapia adoptywna
Bierne przeniesienie odporności za pomocą komórek immunologicznie kompetentnych
aktywowane limfokiną komórki cytotoksyczne
transfuzje limfocytów
Wyniki Leczenia nowotworów u dzieci
Obecnie ponad 70% nowotworów może być wyleczonych
Warunki 1. szybkie właściwe rozpoznanie i ustalenie
grupy ryzyka
2. niezwłoczne rozpoczęcie i przeprowadzenie właściwego leczenia
3. zapewnienie finansowania Koszty
100 000 – 2 000 000 zł/jeden pacjent
ALL IC BFM 2002
HR3’
0
6-MP / MTX
10 12
HR1’
HR2’
'
Próbkowanie BM
12 Gy*
* presymptomatyczne naświetlenia czaszki# wybrane wskaźniki dla allo-SCT we wszystkich warstwach HR§ Nie wybieranie losowo AIEOP lub BFM ale wybranie przez grupę w zależności od wcześniejszego doświadczenia z jedną z dwóch najbardziej ryzykownych strategii w próbie 95
6-MP / MTXII
HR:PRED-PRIR,M3 d15
t(9;22)t(4;11)NR d33
6-MP / MTX
BFM
Allo-SCT#
III
12 Gy* tylko dla T-ALL
III III 6-MP / MTXIII
III
II
MP/MTX4 tyg.
II 6-MP / MTXII
AIEOP
I/I‘ **
d15
104 Tyg.52
10 tyg. leczenia podtrzymującego
z 6-MP / MTX
HR1'
HR2'
HR3'
MP/MTX
4 tyg.MP/MTX
4 tyg.
d33
SR – R
IR – R
IT MTX (w podtrzymywaniu)
** Protokół I‘ DNR 30mg/m2 x2 tylko dla pacjentów SR z BCP-ALL
dx
§
§
ALLIC BFM 2002 : LECZENIEWersja zatwierdzona w Hannoverze dn. 23.02.2002
t12
6-MP / MTXII
$ dla BCP-ALL: MTX 2g/m2/24h x4, dla T-ALL: MTX 5g/m2/24h x4
12 Gy* tylko dla T-ALL
mM/M$
12 Gy*
R 12 Gy*
Ostra białaczka limfoblastyczna
Prawdopodobieństwo przeżycia Kaplana-Meiera - prównanie grup
Kompletne Ucięte SR 0,97, IR 0,93, HR 0,80
SR IR HR
0 1 2 3 4 5 6 7
Czas (lata)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wdopodobie
ństw
o p
rzeżycia
Prawdopodobieństwo EFS dla pacj. podlegających randomizacji N=932
Kompletne Ucięte
SR 0,89
IR 0,78
HR 0,650 1 2 3 4 5 6 7 8
Czas (lata)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
Całkowite przeżycie, przeżycie wolne od niekorzystnych wydarzeń i wolne od wznowy u dzieci z AML leczonych wg
AML-BFM INTERIN 2004
RFS
OS
EFS
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Time (months)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pro
ba
bili
ty
5-letni OS=63 ± 3% (N=237, 81 zgonów)
5-year EFS=52± 3% (N=237, 107 wydarzeń)
5-year RFS=64± 4% (N=208, 63 wznów)
PPLLSG HD 1997-2009 Event-free survival in stages of disease
Over: 2-year 5-year 10-year Events
I A n=81 98,8% 98,8% 98,8% n=1
II A n=278 88,3% 85,2% 85,2% n=12
II B n=131 93,2% 87,9% 87,9% n=14
III A n=95 95,7% 90,9% 89,2% n=9
III B n=104 92,3% 89,6% 88,1% n=12
IV n=114 97,5% 85,8% 85,2% n=16
Chi2=21,094 df=5 p=0,0008
Schemat postępowania EuroNet-PHL-C1
D I A G N O S I S D I A G N O S I S
STAGING
TG 1 TG 2 TG 3
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
Early response assessment Including PET
Decision on RT
COPDAC
COPDAC
COPP
COPP
COPDAC COPP
COPP
COPDAC
COPDAC
COPP
COPP
No further chemotherapy
Early response assessment Including PET
Decision on RT
Early response assessment Including PET
Decision on RT
R R
COPDAC
NO RT RT NO RT RT NO RT RT
odpowiedź
nieadekwatna
odpowiedź
adekwatna
D I A G N O S I S R O Z P O Z N A N I E
STAGING
TG 1 TG 2 TG 3
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
OEPA
COPDAC
COPDAC
COPP
COPP
COPDAC COPP
COPP
COPDAC
COPDAC
COPP
COPP
Bez dalszej chemioterapii
Ocena wczesnej Odpowiedzi na Leczenie (w tym PET)
Decyzja o RT
R R
COPDAC
NO RT RT bez RT RT NO RT RT bez RT RT NO RT RT bez RT RT
Ocena wczesnej Odpowiedzi na Leczenie (w tym PET)
Decyzja o RT
Ocena wczesnej Odpowiedzi na Leczenie (w tym PET)
Decyzja o RT
odpowiedź
nieadekwatna
odpowiedź
adekwatna
odpowiedź
nieadekwatna
odpowiedź
adekwatna
Nowotwory wieku dziecięcego Neuroblastoma
Szansa na wyleczenie
Stopień
zaawansowania
1981-85 Obecnie
1-2 80% >90%
3 23.5%
60-70%
4 7.9%
30-40%
Neuroblastoma w Polsce 2001-2010
Stopnie zaawansowania: >1 r. ż.
Dzieci >1 r. ż. n=324
1 n=42 13,0%
2 n=33 10,2%
3 n=84 25,9%
4 n=165 50,9%
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
1 2 3 4
Krzywe przeżycia NBL wszystkie oceniane dzieci n=496
OS (mediana=36,3 mies.)
>3 i 5-lat: 83% i 74%
zgony z nbl, n=92
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń w całej grupie pacjentów
z NBL (EFS)
wydarzenia obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas przeżycia (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
wo
lne
go
od
nie
ko
rzystn
ych
wyd
arz
eń
(E
FS
)
3-letnie EFS: 0,68 +/- 0,02
5-letnie EFS: 0,065 +/- 0,02
Prawdopodobieństwo przeżyć całkowitych (OS) dla całej grupy pacjentów z NBL
zgony obserwacje ucięte
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140
Czas przeżycia całkowitego (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
ca
łko
wite
go
(O
S)
3-letnie OS: 0,83
5-letnie OS: 0,74
EFS (mediana=31,3 mies.) >3 i 5-lat: 68% i 68% niekorzystne wydarzenia, n=138 w tym 19 zgonów z powikłań
Krzywe przeżycia NBL <1 r. ż. n=172
DFS (mediana=29,1 mies.) >3 i >5-lat 1. st. >5-lat: 100%, 2. st.: 91%
3. st.: 88%, 4. st.: 84%, 4s: 92%
niepowodzenia leczenia, n=16
st.2 n=2, st. 3 n=3, st.4 n=7, st. 4s n=2
OS (mediana=36,3 mies.) 1. i 4. st. >5-lat: 100%
2. i 3. st. >3 i 5-lat: 93%
4. st. >3 i 5-lat: 90% i 84%
zgony z nbl, n=9
st. 2, n=2, st. 3, n=2, st. 4, n=5
EFS (mediana=31,3 mies.) >3 i >5-lat 1. st.: 100%, 2. st.: 90%,
3. st.: 85%, 4. st.: 72%, 4s st.: 92%
niekorzystne wydarzenia, n=20,
w tym 4 zgony z powikłań
2. st. n=2, 3. st. n=5, st.4 n=11, 4s n=2
Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego dla dziec <= 1 r.ż w zależności od stopnia
zaawansowania
zgon obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
ca
łko
wite
go
(O
S)
3 stopień zaawansowania, 5l OS 0,93
4 stopień zaawansowania, 5l OS 0,84
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń (EFS) dla dzieci <= 1 r.ż w zależności od
stopnia zaawansowania
wydarzenie obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życi
a w
oln
eg
o o
d
ne
iko
rzyst
nych
wyd
arz
eń
(E
FS
)
stopień 2, 5l EFS 0,90
stopień 3, 5l EFS 0,85
stopień 4, 5 l EFS 0,72
stopień 4s, 5 l EFS 0,92
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niepowodzenia leczenia (DFS) dla pacjentó < 1r.ż.
w zależności od stopnia zaawansowania
niepowodzenie leczenia obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
wo
lne
go
od
nie
po
wo
dze
nia
le
cze
nia
stopień 2: 2-, 3-, 5l DFS: 0,91
stopień 3: 2-l DFS 0,92, 3-, 5l DFS: 0,88
stopień 4: 2l DFS 0,83, 3-, 5l DFS: 0,78
stopień 4s: 2-, 3-, 5l DFS: 0,92
Krzywe przeżycia NBL >=1 r. ż. Stopień 1 i 2
Stopień 1, n=42 OS (mediana=30,0 mies.)
>5-lat: 100%
niekorzystne wydarzenia, n=1 niepowodzenia leczenia, n=1
Stopień 2, n=33 OS (mediana=30,0 mies.)
>5lat 88% zgony z nbl, n=2
EFS (mediana=26,0 mies.) >3 i 5-lat: 87% niekorzystne wydarzenia, n=4
DFS (mediana=26,0 mies.) >3 i 5-lat: 87% niepowodzenie leczenia, n=4
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń dla dizeci > 1 r.ż. w
zależności od stopnia zaawansowania
wydarzenie obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życi
a w
oln
eg
o o
d
nie
korz
ystn
ych
wyd
arz
eń
(E
FS
)
stopień 1, 5l EFS 0,97
stopień 2, 5l EFS 0,87
stopień 3, 5l EFS o,72
stopień 4, 5l EFS 0,27
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niepowodzenia leczenia (DFS) dla dzieci > 1r.ż. w
stopniu zaawansowania 1-3
niepowodzenie leczenia obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życi
a w
oln
eg
o o
d
nie
po
wd
zen
ia le
cze
nia
1 stopień: 2,3,5l DFS: 0,96
2 stopień: 2, 3, 5l DFS: 0,87
3 stopień:2l DFS 0,86 3l DFS 0,82, 5l DFS 0,77
Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (OS) dla dzieci > 1 r.ż. w zależności od stopnia
zaawansowania
zgon obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życi
a c
ałk
ow
iteg
o (
OS
)
stopień 2, 5 l OS 0,88
stopień 3, 5l OS 0,82
stopień 4, 5l OS 0,43
Krzywe przeżycia dla pacjentów z NBL >=1 r. ż. Stopień 4, n=165
OS (mediana=26,8 mies.)
>3 i 5-lat, odp.: 63% i 43%
zgony z nbl, n=83
EFS (mediana=22,5 mies.)
>3 i 5-lat, odp.: 39,0% i 30,0%
niekorzystne wydarzenia, n=97
w tym zgony z powikłań, n=9
DFS (mediana=26,7 mies.)
>3 i 5-lat, odp.: 37,0 i 32,0%%
niepowodzenia leczenia, n=88
Przeżycie wolne od niepowodzenia leczenia (DFS) dla pacjentów > 1r.ż. w 4 stopniu
zaawansowania
niepowodzenie leczenia obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas przeżycia (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życi
a w
oln
eg
o o
d
nie
po
wo
dze
nia
lecz
en
ia (
DF
S)
2 letnie DFS: 0,49
3 letnie DFS: 0,37
5 letnie DFS: 0,32
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń dla dizeci > 1 r.ż. w
zależności od stopnia zaawansowania
wydarzenie obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas (miesiące)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
wo
lne
go
od
nie
ko
rzystn
ych
wyd
arz
eń
(E
FS
)
stopień 1, 5l EFS 0,97
stopień 2, 5l EFS 0,87
stopień 3, 5l EFS o,72
stopień 4, 5l EFS 0,27
Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (OS) dla dzieci > 1 r.ż. w zależności od stopnia
zaawansowania
zgon obserwacje ucięte
0 20 40 60 80 100 120 140
Czas
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życi
a c
ałk
ow
iteg
o (
OS
)
stopień 2, 5 l OS 0,88
stopień 3, 5l OS 0,82
stopień 4, 5l OS 0,43
Wyniki chemioterapii skojarzonej miejscowym leczeniem dzieci siatkówczakiem
wewnątrzgałkowym
Wstępne wewnątrzgałkowe zaawansowanie wg R-E:
Liczba zajętych gałek (odsetek)
Postać jednostronna
n=44
Postać dwustronna
n=62
Ogółem
n=106
I
II
III
IV
V
0
2 (4,5)
4 (9)
1 (2)
37 (84)
15 (24%)
4 (6,5)
7 (11%)
3 (5%)
33 (53)
15 (14)
6 (6)
11 (10)
4 (4)
70 (66)
wg R-E: wg Reese-Ellswortha
Charakterystyka pacjentów
Prawdopodobieństwo zachowania gałki ocznej po
rozpoczęciu chemioterapii u dzieci z siatkówczakiem w zależności od grupy zaawansowania
Nowotwory wieku rozwojowego Postępowanie
Współpraca lekarzy podstawowej opieki
zdrowotnej z ośrodkiem onkologii dziecięcej
leczenie podtrzymujące
neutropenia
zakażenia
pielęgnacja cewników do żył centralnych
pomoc w rozwiązywaniu problemów psychicznych i socjalnych
Nowotwory wieku rozwojowego Postępowanie
Współpraca w sprawowaniu opieki paliatywnej - w przypadku braku szans na wyleczenie
Nowotwory wieku rozwojowego Postępowanie
Współpraca w opiece po zakończeniu terapii
wczesne wykrywanie wznowy
wczesne rozpoznawanie powikłań związanych z chorobą i z leczeniem
pomoc w rozwiązywaniu problemów
psychologicznych, socjalnych i rodzinnych
pomoc w uzyskaniu odpowiedniego wykształcenia i zatrudnienia
pomoc w włączenie się w normalne życie
INTEGRACYJNY PROGRAM DŁUGOLETNICH OBSERWACJI OSÓB WYLECZONYCH W DZIECIŃSTWIE Z NOWOTWORÓW
Kontrolowanie późnych powikłań
Ocena jakości życia wyleczonych
Rejestr dziecięcych nowotworów
Dobrze zorganizowana sieć opieki zdrowotnej
• poradnie przy klinikach
onkologicznych
i hematologicznych
• pediatrzy
• lekarz rodzinny
• specjaliści
Centrum Analizy Późnych Powikłań
Pediatryczne Grupy ds. Leczenia nowotworów