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分子の立体構造と生命講義　 1 回目3-Dimensional Molecular Structure for

the Life Science• 北里大学薬学部 3 年前期選択　 2008 年 4 月 -7 月　 12 回• 担当者　梅山秀明、竹田 - 志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦• 毎週月曜日 4 時限　港区白金キャンパス 1501 教室

• Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor• School of Pharmacy, Kitasato University• 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan• phone : +81-3-5791-6330 fax : +81-3-3446-9553• e-mail:umeyamah@pharm.kitasato-u.ac.jp• 港区白金５－９－１• 北里大学薬学部教授• （理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授）• 梅山秀明

• http://famshelp.gsc.riken.jp/famsbase/index.html• http://www.pd-fams.com/index_ja.html• http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/files/achievement.html• http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/• http://h20pharm.kitasato-u.websyllabus.jp/content/versionview/235/29

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睡眠障害治療薬• ヒトの睡眠状態

• 覚醒時に働いている中枢神経の神経伝達の抑制された状態

• 神経性アミノ酸の γ- アミノ酸 (GABA) が• GABA 受容体に結合すると、• 興奮が伝わらなくなり、

• 中枢神経系が抑制され、• 睡眠状態となる。

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gamma-Aminobutyric Acid The most common inhibitory neurotransmitter in t

he central nervous system. • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 4-aminobutanoic acid

Canonical SMILES: C(CC(=O)O)CNInChI: InChI=1/C4H9NO2/c5-3-1-2-4(6)7/h1-3,5H2,(H,6,7)/f/h6H

• Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 103.11976 g/mol

Molecular Formula: C4H9NO2XLogP: -0.7Hydrogen Bond Donor Count: 2Hydrogen Bond Acceptor Count: 3Rotatable Bond Count: 3Exact Mass: 103.063329MonoIsotopic Mass: 103.063329Topological Polar Surface Area: 63.3Heavy Atom Count: 7

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睡眠障害治療薬• GABA 受容体受容体抑制するのがほとんどの• 不眠症治療薬（睡眠障害治療薬）

• 不眠症治療薬の第一選択薬として• GABA-BZ( ベンゾジアゼピン ) 系の薬剤

• 大脳辺縁部や視床下部などに分布する GABA 受容体上の• BZ( ベンゾジアゼピン ) 結合部に結合し、

• GABA 受容体の機能を強めて、• 睡眠を誘導する作用メカニズム。

• 副作用として、薬物依存性のあること。

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GABA 受容体（ benzodiazepine 受容体）

• Benzodiazepine （ベンゾジアゼピン）系抗不安薬

• 抗不安薬として benzodiazepine 系薬物が臨床で繁用されている。

• それらの薬理効果は、• 情動と関係する大脳辺縁系に分布する benzodiazepine

受容体に作用して、• GABA の作用を増大させることにより• 抗不安作用を発現すると考えられている。

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GABAA受容体• GABA の作用は GABA 受容体を介して発揮さ

れるが、 GABA 受容体には 2 つのタイプ、 GABAA 受容体と GABAB 受容体がある。

• GABAA 受容体は 5 つのサブユニットから構成されており、 Cl イオンチャンネルを形作っています。

ここで扱うのは GABAA 受容体である。

• GABAB receptor の構造を GABAA receptor との比較のために学ぶ

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GABAB受容体• 4:   Q9UBS5 961 aa • Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1 precursor (GA

BA-B receptor 1) (GABA-B-R1) (Gb1)gi|12643873|sp|Q9UBS5.1|GABR1_HUMAN[12643873]

• [FUNCTION] Isoform 1E function may be to regulate the availability of functional GABA-B-R1A/GABA-B-R2 heterodimers by competing for GABA-B-R2 dimerization. This could explain the observation that certain small molecule ligands exhibit differential affinity for central versus peripheral sites.

• 1:   O75899 941 aa • Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 precursor (GA

BA-B receptor 2) (GABA-B-R2) (Gb2) (GABABR2) (G-protein coupled receptor 51) (HG20)gi|12643641|sp|O75899.1|GABR2_HUMAN[12643641]

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(GABA-B receptor 1) (GABA-B receptor 2)

• >gi|12643873|sp|Q9UBS5.1|GABR1_HUMAN Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1 precursor (GABA-B receptor 1) (GABA-B-R1) (Gb1) MLLLLLLAPLFLRPPGAGGAQTPNATSEGCQIIHPPWEGGIRYRGLTRDQVKAINFLPVDYEIEYVCRGE

• REVVGPKVRKCLANGSWTDMDTPSRCVRICSKSYLTLENGKVFLTGGDLPALDGARVDFRCDPDFHLVGS SRSICSQGQWSTPKPHCQVNRTPHSERRAVYIGALFPMSGGWPGGQACQPAVEMALEDVNSRRDILPDYE LKLIHHDSKCDPGQATKYLYELLYNDPIKIILMPGCSSVSTLVAEAARMWNLIVLSYGSSSPALSNRQRF PTFFRTHPSATLHNPTRVKLFEKWGWKKIATIQQTTEVFTSTLDDLEERVKEAGIEITFRQSFFSDPAVP VKNLKRQDARIIVGLFYETEARKVFCEVYKERLFGKKYVWFLIGWYADNWFKIYDPSINCTVDEMTEAVE GHITTEIVMLNPANTRSISNMTSQEFVEKLTKRLKRHPEETGGFQEAPLAYDAIWALALALNKTSGGGGR SGVRLEDFNYNNQTITDQIYRAMNSSSFEGVSGHVVFDASGSRMAWTLIEQLQGGSYKKIGYYDSTKDDL SWSKTDKWIGGSPPADQTLVIKTFRFLSQKLFISVSVLSSLGIVLAVVCLSFNIYNSHVRYIQNSQPNLN NLTAVGCSLALAAVFPLGLDGYHIGRNQFPFVCQARLWLLGLGFSLGYGSMFTKIWWVHTVFTKKEEKKE WRKTLEPWKLYATVGLLVGMDVLTLAIWQIVDPLHRTIETFAKEEPKEDIDVSILPQLEHCSSRKMNTWL GIFYGYKGLLLLLGIFLAYETKSVSTEKINDHRAVGMAIYNVAVLCLITAPVTMILSSQQDAAFAFASLA IVFSSYITLVVLFVPKMRRLITRGEWQSEAQDTMKTGSSTNNNEEEKSRLLEKENRELEKIIAEKEERVS ELRHQLQSRQQLRSRRHPPTPPEPSGGLPRGPPEPPDRLSCDGSRVHLLYK

• >gi|12643641|sp|O75899.1|GABR2_HUMAN Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 precursor (GABA-B receptor 2) (GABA-B-R2) (Gb2) (GABABR2) (G-protein coupled receptor 51) (HG20)

• MASPRSSGQPGPPPPPPPPPARLLLLLLLPLLLPLAPGAWGWARGAPRPPPSSPPLSIMGLMPLTKEVAK GSIGRGVLPAVELAIEQIRNESLLRPYFLDLRLYDTECDNAKGLKAFYDAIKYGPNHLMVFGGVCPSVTS IIAESLQGWNLVQLSFAATTPVLADKKKYPYFFRTVPSDNAVNPAILKLLKHYQWKRVGTLTQDVQRFSE VRNDLTGVLYGEDIEISDTESFSNDPCTSVKKLKGNDVRIILGQFDQNMAAKVFCCAYEENMYGSKYQWI IPGWYEPSWWEQVHTEANSSRCLRKNLLAAMEGYIGVDFEPLSSKQIKTISGKTPQQYEREYNNKRSGVG PSKFHGYAYDGIWVIAKTLQRAMETLHASSRHQRIQDFNYTDHTLGRIILNAMNETNFFGVTGQVVFRNG ERMGTIKFTQFQDSREVKVGEYNAVADTLEIINDTIRFQGSEPPKDKTIILEQLRKISLPLYSILSALTI LGMIMASAFLFFNIKNRNQKLIKMSSPYMNNLIILGGMLSYASIFLFGLDGSFVSEKTFETLCTVRTWIL TVGYTTAFGAMFAKTWRVHAIFKNVKMKKKIIKDQKLLVIVGGMLLIDLCILICWQAVDPLRRTVEKYSM EPDPAGRDISIRPLLEHCENTHMTIWLGIVYAYKGLLMLFGCFLAWETRNVSIPALNDSKYIGMSVYNVG IMCIIGAAVSFLTRDQPNVQFCIVALVIIFCSTITLCLVFVPKLITLRTNPDAATQNRRFQFTQNQKKED SKTSTSVTSVNQASTSRLEGLQSENHRLRMKITELDKDLEEVTMQLQDTPEKTTYIKQNHYQELNDILNL GNFTESTDGGKAILKNHLDQNPQLQWNTTEPSRTCKDPIEDINSPEHIQRRLSLQLPILHHAYLPSIGGV DASCVSPCVSPTASPRHRHVPPSFRVMVSGL

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GABA-B receptor 1

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Sequence Alignment

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GABA-B receptor 2

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ベンゾジアゼピン系抗不安薬 benzodiazepine

• From Wikipedia, the free encyclopedia

• The core chemical structure of "classical" benzodiazepine drugs is a fusion between the benzene and diazepine ring systems. Many of these drugs contain the 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one substructure (see figure to the above right).

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ベンゾジアゼピン系抗不安薬 benzodiazepine

• 概念 GABA 受容体の機能を亢進して、以下の薬理作用をもたらす。

• 抗不安効果が主作用である • 催眠効果 • 抗痙攣作用 • 脊髄反射抑制による筋弛緩 • 錯乱などの逆説効果

• 急性狭隅角（きょうぐうかく）緑内障および重症筋無力症に対しては禁忌となる。

• 急性型閉塞隅角緑内障は突然激しい眼痛・頭痛を生じる。それ以外の緑内障の場合には、一般には末期に至るまで自覚症状はない。

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ベンゾジアゼピン系抗不安薬 benzodiazepine

• 薬理機序 ベンゾジアゼピンは GABAa 受容体での早い抑制性神経伝達に対する正のアロステリック調整物質である。

• ベンゾジアゼピンは中枢神経において GABAa 受容体のクロールイオンチャネルを開き、

• さらに GABA の受容体への親和性を高めることによって神経細胞の（電位が減少し、活動電位が発生する）脱分極を抑制する。

• その結果、抑制性伝達物質である GABA の作用が亢進する。• ただし受容体が飽和すると ceiling effect （頭打ち状態）を呈する。

• ベンゾジアゼピン誘導体がベンゾジアゼピン受容体に結合する

• クロールイオンチャネルが開き、クロールイオンが細胞内に流入して、一瞬だけ静止時よりも電位が下がる過分極となる

• すなわちカルシウムイオンチャネルが開きにくくなり、伝達物質の放出が抑制され、シナプス前抑制をもたらすことになる

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化学シナプスにおける典型的な情報伝達機序

• 前シナプス細胞の軸索を活動電位が伝わり、末端にある膨らみであるシナプス小頭に到達する。

• 活動電位によりシナプス小頭の膜上に位置する電位依存性カルシウムイオンチャネルが開く。

• するとカルシウムイオンがシナプス内に流入し、シナプス小胞が細胞膜に接して神経伝達物質が細胞外に開口放出される

• 神経伝達物質はシナプス間隙を拡散し、後シナプス細胞の細胞膜上に分布する神経伝達物質受容体に結合する。

• 後シナプス細胞のイオンチャネルが開き、細胞膜内外の電位差が変化する。

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Benzodiazepine

• From Wikipedia, the free encyclopedia• Common benzodiazepines• For various benzodiazepines and their respective generic and non-

US brand-names, half-lives, and primary uses, see list of benzodiazepines.

• The core chemical structure of "classical" benzodiazepine drugs is a fusion between the benzene and diazepine ring systems. Many of these drugs contain the 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one substructure.

• Most benzodiazepines are administered orally; • however, administration can also occur intravenously,

intramuscularly, sublingually舌下 or as a suppository坐薬 . Well-known benzodiazepines and their primary trade names include:

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Benzodiazepine • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 1H-1,2-benzodiazepine

Canonical SMILES: C1=CC=C2C(=C1)C=CC=NN2InChI: InChI=1/C9H8N2/c1-2-6-9-8(4-1)5-3-7-10-11-9/h1-7,11H

• Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 144.17322 g/mol

Molecular Formula: C9H8N2XLogP: 2.4Hydrogen Bond Donor Count: 1Hydrogen Bond Acceptor Count: 2Rotatable Bond Count: 0Tautomer Count: 2

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Classical benzodiazepines

• bromazepam (Lexotanil or Lexotan) • clonazepam (Klonopin) • clorazepate (Tranxene) • chlordiazepoxide (Librium) • diazepam (Valium) • flurazepam (Dalmane) • lorazepam (Ativan or Temesta) • nitrazepam (Mogadon) • oxazepam (Serax) • temazepam (Restoril)

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Classical benzodiazepines clonazepam

• clonazepam (Klonopin)

• 　 clonazepam は benzodiazepine 受容体に agonist として作用し，

• 高力価 benzodiazepine 系薬剤で

• 強い抗けいれん作用から抗てんかん薬として使用されている

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遷延性（せんえんせい）うつ病に対する気分安定薬 clonazepam

• 心身医学• Japanese Journal of Psychosomatic Medicin

e• Vol.43, No.9(20030901) pp. 583-588 • 日本心身医学会• 森下 茂 　川崎医科大学精神科学教室

• 遷延性うつ病に対する気分安定薬 clonazepamの反応予測因子

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clonazepam

• Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 5-(2-chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one

Canonical SMILES: C1C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=N1)C3=CC=CC=C3ClInChI: InChI=1/C15H10ClN3O3/c16-12-4-2-1-3-10(12)15-11-7-9(19(21)22)5-6-13(11)18-14(20)8-17-15/h1-7H,8H2,(H,18,20)/f/h18H

• Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 315.7112 g/mol

Molecular Formula: C15H10ClN3O3XLogP: 2.7Hydrogen Bond Donor Count: 1Hydrogen Bond Acceptor Count: 4Rotatable Bond Count: 1Tautomer Count: 3Exact Mass: 315.041069MonoIsotopic Mass: 315.041069Topological Polar Surface Area: 84.6Heavy Atom Count: 22Charge: 0Complexity: 491Isotope Atom Count: 0Defined Atom StereoCenter Count: 0Undefined Atom StereoCenter Count: 0Defined Bond StereoCenter Count: 0Undefined Bond StereoCenter Count: 0Covalently-Bonded Unit Count: 1

•

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6-(2-chlorophenyl)-9-nitro-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-one

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Clonazepam

• Clonazepam (marketed by Roche under the trade-names Klonopin in the United States

• and Rivotril or Rivatril in Europe, South America, Canada, India, and Australia)

• is a drug which is a benzodiazepine derivative. • It is a highly potent anticonvulsant抗てんかん薬 and anxiolytic抗不安 薬 .[1]

• Clonazepam, also known as 5-(2-chlorphenyl)-1, 3-dihydro-7-nitro-2H-1, 4benzodiazepin-2-one, or as 6-(2-chlorophenyl)-9-nitro-2, 5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5, 8,10,12-tetraen-3-one (IUPAC name), is structurally related to nitrazepam.[2]

• Metabolism• Hepatic CYP3A4

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Benzodiazepines GABAA receptor

• Benzodiazepines produce a range of effects from depressing to stimulating the central nervous system via modulating the GABAA receptor, the most prolific 　実り多き inhibitory receptor within the brain.

• The GABAA receptor is made up from 5 subunits out of a possible 19,

• and GABAA receptors made up of different combinations of subunits have

• different properties, • different locations within the brain, • and different activities relative to pharmacological and

clinical effects.

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Mechanism of Benzodiazepines ActionGABA A receptor

• Benzodiazepines bind at the interface of • the α and γ subunits on the GABA A receptor.

• Benzodiazepine binding also requires that alpha subunits contain

• a histidine amino acid residue, (i.e., α1, α2, α3 and α5 containing GABAA receptors).

• For this reason, benzodiazepines show no affinity for α4 and α6 subunits containing GABAA receptors, which contain an arginine instead of a histidine residue.

• Other sites on the GABAA receptor also bind neurosteroids, barbiturates and certain anesthetics麻酔薬 .

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GABAA receptor, increasing the frequency of opening of the associated chloride ion channel and

hyperpolarizing the membrane

• In order for GABAA receptors to be sensitive to the action of benzodiazepines,

• they need to contain both an α and a γ subunit, • where the benzodiazepine binds at the interface.

• Once bound, the benzodiazepine locks the GABAA receptor into a conformation where the neurotransmitter GABA has much higher affinity for the GABAA receptor,

• increasing the frequency of opening of the associated chloride ion channel and hyperpolarizing the membrane.

• This potentiates the inhibitory effect of the available GABA,

• Benzodiazepines with high activity at the α1 are associated with sedation 鎮静 , whereas those with higher affinity for GABAA receptors containing α2 and/or α3 subunits have good anti-anxiety activity 抗不安活性 .

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Metabolism 肝臓 CYP3A4

• Metabolism Hepatic CYP3A4 • CYP3A4 (Homo sapiens): cytochrome P450, family 3, su

bfamily A, polypeptide 4 • 4:   P08684

Reports   BLink, Conserved Domains, LinksCytochrome P450 3A4 (Quinine 3-monooxygenase) (CYPIIIA4) (Nifedipine oxidase) (Cytochrome P450 3A3) (CYPIIIA3) (HLp) (Taurochenodeoxycholate 6-alpha-hydroxylase) (NF-25) (P450-PCN1)gi|116241312|sp|P08684.4|CP3A4_HUMAN[116241312]

• LOCUS P08684 503 aa

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CYP3A4

• [FUNCTION] Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate 　 monooxygenases.

　　　　　　 In liver microsomes, this enzyme is 　 involved in an

NADPH-dependent electron transport pathway. It performs 　 variety 　 of oxidation reactions (e.g. caffeine 8-oxidation, omeprazole sulphoxidation, midazolam 1'-hydroxylation and midazolam 4-hydroxylation) of

　　　 structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and 　 xenobiotics. The enzyme also hydroxylates etoposide.

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xenobiotics

• A xenobiotic (from the Greek words xenos:stranger/foreign and bios:life) is a chemical which is found in an organism but which is not normally produced or expected to be present in it. It can also cover substances which are present in much higher concentrations than are usual.

• Specifically, drugs such as antibiotics are xenobiotics in humans because the human body does not produce them itself nor would they be expected to be present as part of a normal diet.

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>gi|116241312|sp|P08684.4|CP3A4_HUMAN Cytochrome P450 3A4 (Quinine 3-monooxygenase) (CYPIIIA4) (Nifedipine oxidase) (Cytochrome P450 3A3) (CYPIIIA3) (HLp) (Taurochenodeoxycholate 6-alpha-hy

droxylase) (NF-25) (P450-PCN1)

• MALIPDLAMETWLLLAVSLVLLYLYGTHSHGLFKKLGIPGPTPLPFLGNILSYHKGFCMFDMECHKKYGK

• VWGFYDGQQPVLAITDPDMIKTVLVKECYSVFTNRRPFGPVGFMKSAISIAEDEEWKRLRSLLSPTFTSG

• KLKEMVPIIAQYGDVLVRNLRREAETGKPVTLKDVFGAYSMDVITSTSFGVNIDSLNNPQDPFVENTKKL

• LRFDFLDPFFLSITVFPFLIPILEVLNICVFPREVTNFLRKSVKRMKESRLEDTQKHRVDFLQLMIDSQN

• SKETESHKALSDLELVAQSIIFIFAGYETTSSVLSFIMYELATHPDVQQKLQEEIDAVLPNKAPPTYDTV

• LQMEYLDMVVNETLRLFPIAMRLERVCKKDVEINGMFIPKGVVVMIPSYALHRDPKYWTEPEKFLPERFS

• KKNKDNIDPYIYTPFGSGPRNCIGMRFALMNMKLALIRVLQNFSFKPCKETQIPLKLSLGGLLQPEKPVV

• LKVESRDGTVSGA

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睡眠障害治療薬の新薬候補 Zolpidem

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睡眠障害治療薬の新薬候補 Zolpidem 　

• a short-acting nonbenzodiazepine hypnotic that potentiates gamma-aminobutyric acid (GABA)

• Hypnosis催眠

• 不眠症：• フランス sanofi-aventis社　 2005 年 10

月発売

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ゾルピデム (zolpidem)

• Zolpidem • Systematic (IUPAC) name • N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-• imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamide • シクロプロロン系 (非ベンゾジアゼピン系 )睡眠剤である . （ Zolpidem binds with high affinity to the α1 containing GABAA receptors ）

• ・超短時間作用型に分類され , 入眠障害の不眠に使用されることが多い .

• ・翌朝への持ち越し効果は少ない .

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Systematic (IUPAC) name N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamide シクロプロロン系 ( 非ベンゾジアゼピン系 ) 睡眠剤である .

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睡眠障害治療薬の新薬候補Zolpidem

• a short-acting nonbenzodiazepine hypnotic that potentiates gamma-aminobutyric acid (GABA)

• Hypnosis催眠

・超短時間作用型に分類され , 入眠障害の不眠に使用されることが多い . ・翌朝への持ち越し効果は少ない .

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ZolpidemMechanism of action

• Zolpidem binds with high affinity to the α1 containing GABAA receptors,

• about 10-fold lower affinity for those containing the α2, α3-GABAA receptor subunits,

• and with no appreciable affinity for α5 subunit containing receptors.[19]

• Like the vast majority of benzodiazepine like molecules, 　

• zolpidem has no affinity for α4 and α6 subunit containing receptors.[20]

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Modulation

• In telecommunications, modulation is the process of varying a periodic waveform, i.e. a tone, in order to use that signal to convey a message, in a similar fashion as a musician may modulate the tone from a musical instrument by varying its volume, timing and pitch. Normally a high-frequency sinusoid waveform is used as carrier signal. The three key parameters of a sine wave are its amplitude ("volume"), its phase ("timing") and its frequency ("pitch"), all of which can be modified in accordance with a low frequency information signal to obtain the modulated signal.

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専門研究職員　春日井　雄Postdoctoral Fellow: KASUGAI, Yu

• 自然科学研究機構　生理学研究所大脳皮質機能研究系 脳形態解析研究部門山手２号館　４階西 重本研究室〒 444-8787 愛知県岡崎市明大寺町字東山 5-1TEL 0564-59-5279 / FAX 0564-59-5275

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GABAA 受容体 • GABA 、 γ― アミノ酪酸は中枢神経系において、抑制性

シグナルを伝達するために使われる主要な神経伝達物質のひとつである。現在までに GABA 受容体は

• 3種類（ GABAA, GABAB, GABAC ）見つかっており、そのなかの

• GABAA 受容体は 5つのサブユニットからなる、 GABA作動性のアニオンチャネルである。

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1:   NP_002034 Linksgamma-aminobutyric acid (GABA) receptor, rho 2 precursor [Hom

o sapiens]/note="GABA-C receptor, rho-2 subunit"

• >gi|153266866|ref|NP_002034.2| gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor, rho 2 precursor [Homo sapiens] MVKPGGICSATGYWKAAFCLTDVHKMPYFTRLILFLFCLMVLVESRKPKRKRWTGQVEMPKPSHLYKKNL DVTKIRKGKPQQLLRVDEHDFSMRPAFGGPAIPVGVDVQVESLDSISEVDMDFTMTLYLRHYWKDERLAF SSASNKSMTFDGRLVKKIWVPDVFFVHSKRSFTHDTTTDNIMLRVFPDGHVLYSMRITVTAMCNMDFSHF PLDSQTCSLELESYAYTDEDLMLYWKNGDESLKTDEKISLSQFLIQKFHTTSRLAFYSSTGWYNRLYINF TLRRHIFFFLLQTYFPATLMVMLSWVSFWIDRRAVPARVSLGITTVLTMTTIITGVNASMPRVSYVKAVD IYLWVSFVFVFLSVLEYAAVNYLTTVQERKERKLREKFPCMCGMLHSKTMMLDGSYSESEANSLAGYPRS HILTEEERQDKIVVHLGLSGEANAARKKGLLKGQTGFRIFQNTHAIDKYSRLIFPASYIFFNLIYWSVFS

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GABAA 受容体• 脳で発現している GABAA 受容体の多くは 2 つの a 、 2 つの b 、

一つの γ サブユニットから構成されると考えられているが、

• そのサブユニット構成が非常に多様であることから、このサブユニットの組み合わせの多様さが、機能的または薬理学的性質の多様性につながると考えられる。

• しかし、神経細胞自身は 10種類以上のサブユニットを発現し、その組み合わせは非常に多岐にわたるため、

• 実際に神経細胞が発現している GABA 受容体のサブユニット構成は、未だ不明な点が多く残っている。

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GABAA 受容体• 海馬錐体細胞において、強く発現しているサブユ

ニットのいくつかは

• a1 、 a2 、そして b3サブユニットであることが、in situ hybridization や免疫染色によって示されている。

• またこれらのサブユニットが対称性シナプス上に存在する事から、

• 抑制性シナプスにおいて主要な役割を果たしていると考えられる。

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GABAA 受容体• これら二つのサブユニットは錐体細胞上において興味深い分布を示す（ Nusser. et al., 1996 ）。

• CA1錐体細胞で見られる対称性シナプスのうち、 a1 サブユニットまたは a2 サブユニットを持つシナプスの割合を細胞体ならびに樹状突起、軸索起始部（ AIS ）で比較した場合、

• a1 サブユニットを持つ対称性シナプスは場所に関わらず何処も同程度の割合で存在していた。

• 一方、 a2 を持つシナプスは細胞体や樹状突起においてはその割合は低いものの、 AIS においては a1 を含むシナプスよりもむしろ高い割合であった。

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投射• 海馬の錐体細胞は領域ごとに特定のインターニューロンによる投射を受けている。例えば basket cell は錐体細胞の細胞体や樹状突起基部に投射しており、 bistratified cell は錐体細胞の樹状突起のみに投射している。また axo － axonic cell は錐体細胞の AIS にのみ投射するのが既に分かっている。

• GABAA サブユニットの場所特異性と、介在細胞の投射特異性を組み合わせて考えることで、 GABAA 受容体の入力依存的なサブユニット構成が現在考えられている。

水平投射：水平に投げ出した物体の運動• 水平方向へ物体を初速度 Vx0 で投げ出したときの運動です（水平投射）。 ボタン「 start」で開始し、「 stop」で停止します。軌跡を表示するには「 orbit」を、一コマずつ見るときは「 step」を押して下さい。「 reset」で初期条件に戻ります。

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Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1 precursor

GABA(A) receptor subunit alpha-1• 1e-149(456,1-456)100%sp|P14867 sp ncbi|GBRA1_HUMAN Gamma-amin

obutyric-acid receptor alpha-1 subunit precursor (GABA(A) receptor)

• http://au.expasy.org/uniprot/P14867• UniProtKB/Swiss-Prot entry P14867 • The UniProtKB/Swiss-Prot protein knowledge-base is a curated protein seq

uence database that provides a high level of annotation, a minimal level of redundancy and high level of integration with other databases

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=protein&cmd=search&term=P14867

• GABRA1 (Homo sapiens): gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, alpha 1

• Chromosome 5, 5q34-q35, NC_000005.8 • P14867

Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1 precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-1)gi|27808653|sp|P14867.3|GBRA1_HUMAN[27808653]

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GABA(A) receptor subunit alpha-1

• LOCUS P14867 456 aa linear PRI 04-DEC-2007 • DEFINITION Gamma-aminobutyric acid receptor subunit

alpha-1 precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-1). • ACCESSION P14867

• [SUBUNIT] Binds UBQLN1 (By similarity). Generally pentameric. There are five types of GABA(A) receptor chains: alpha, beta, gamma, delta, and rho.

• DBSOURCE swissprot: locus GBRA1_HUMAN, accession P14867; class: standard. extra accessions:Q8N629 created: Apr 1, 1990. sequence updated: Jan 17, 2003. annotation updated: Dec 4, 2007.

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GABA(A) receptor subunit alpha-1COMMENT

• [SUBCELLULAR LOCATION] Cell junction, synapse, postsynaptic cell membrane; Multi-pass membrane protein.

• [DISEASE] Defects in GABRA1 are a cause of juvenile myoclonic epilepsy (JME) [MIM:606904]. JME is a common epileptic syndrome characterized by afebrile seizures, onset in adolescence (rather than in childhood) and myoclonic jerks.

• [DISEASE] Defects in GABRA1 are the cause of childhood absence epilepsy type 4 (ECA4) [MIM:611136]. ECA4 is a subtype of idiopathic generalized epilepsy (IGE) characterized by onset at age 6-7 years, frequent absence seizures (several per day) and bilateral, synchronous, symmetric 3-Hz spike waves on EEG. During adolescence, tonic-clonic and myoclonic seizures develop. Absence seizures may either remit or persist into adulthood.

• [SIMILARITY] Belongs to the ligand-gated ionic channel (TC 1.A.9) family.

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GABRA1

• FEATURES 　 Location

• /Qualifiers source 1..456

• /organism="Homo sapiens"

• /db_xref="taxon:9606" gene 1..456

• /gene="GABRA1" Protein 1..456

• /gene="GABRA1" /product="Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1 precursor"

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P14867_GBRA1_HUMAN 456 aa

• >gi|27808653|sp|P14867.3|GBRA1_HUMAN Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1 precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-1)

• MRKSPGLSDCLWAWILLLSTLTGRSYGQPSLQDELKDNTTVFTRILDRLLDGYDNRLRPGLGERVTEVKT DIFVTSFGPVSDHDMEYTIDVFFRQSWKDERLKFKGPMTVLRLNNLMASKIWTPDTFFHNGKKSVAHNMT MPNKLLRITEDGTLLYTMRLTVRAECPMHLEDFPMDAHACPLKFGSYAYTRAEVVYEWTREPARSVVVAE DGSRLNQYDLLGQTVDSGIVQSSTGEYVVMTTHFHLKRKIGYFVIQTYLPCIMTVILSQVSFWLNRESVP ARTVFGVTTVLTMTTLSISARNSLPKVAYATAMDWFIAVCYAFVFSALIEFATVNYFTKRGYAWDGKSVV PEKPKKVKDPLIKKNNTYAPTATSYTPNLARGDPGLATIAKSATIEPKEVKPETKPPEPKKTFNSVSKID RLSRIAFPLLFGIFNLVYWATYLNREPQLKAPTPHQ

• P14867_GBRA1_HUMAN

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GABA(A) receptor subunit alpha-2 451 aa

• >gi|126302547|sp|P47869.2|GBRA2_HUMAN Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-2 precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-2)

• MKTKLNIYNMQFLLFVFLVWDPARLVLANIQEDEAKNNITIFTRILDRLLDGYDNRLRPGLGDSITEVFT NIYVTSFGPVSDTDMEYTIDVFFRQKWKDERLKFKGPMNILRLNNLMASKIWTPDTFFHNGKKSVAHNMT MPNKLLRIQDDGTLLYTMRLTVQAECPMHLEDFPMDAHSCPLKFGSYAYTTSEVTYIWTYNASDSVQVAP DGSRLNQYDLLGQSIGKETIKSSTGEYTVMTAHFHLKRKIGYFVIQTYLPCIMTVILSQVSFWLNRESVP ARTVFGVTTVLTMTTLSISARNSLPKVAYATAMDWFIAVCYAFVFSALIEFATVNYFTKRGWAWDGKSVV NDKKKEKASVMIQNNAYAVAVANYAPNLSKDPVLSTISKSATTPEPNKKPENKPAEAKKTFNSVSKIDRM SRIVFPVLFGTFNLVYWATYLNREPVLGVSP

• P47869GBRA2_HUMAN

• 1e-132(447,1-447)74% / 1e-149(456,1-456)100%

• sp|P47869 sp ncbi|GBRA2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-2 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=451

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• sp|P34903 sp ncbi|GBRA3_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-3 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=492 • 1e-126(440,53-492)70%

• sp|P31644 sp ncbi|GBRA5_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-5 subunit precursor (GABA(A) receptor) gb|AAA58490.1| GABA-benzodiazepine receptor alpha-5-subunit; Length=462

• 1e-130(457,1-457)68%

• sp|Q16445 sp ncbi|GBRA6_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-6 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=453 • 1e-132(447,5-451)56%

• sp|Q8N1C3 sp ncbi|GBRG1_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor gamma-1 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=465 • 1e-131(402,63-464)46%

• sp|P18507 sp ncbi|GBRG2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor gamma-2 subunit precursor (GABA(A) receptor) prf||1506443A GABAa receptor gamma2; Length=467

• 1e-132(452,15-466)42%

• sp|Q99928 sp ncbi|GBRG3_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor gamma-3 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=467 • 1e-124(437,30-466)39%

• sp|P78334 sp ncbi|GBRE_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor epsilon subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=506 • 1e-106(437,69-505)33%

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• sp|P28472 sp ncbi|GBRB3_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor beta-3 subunit precursor (GABA(A) receptor) gb|AAA52511.1| GABA-alpha receptor beta-3 subunit; Length=473

• 1e-132(465,9-473)32%

• sp|P47870 sp ncbi|GBRB2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor beta-2 subunit precursor (GABA(A) receptor) ref|NP_000804.1| gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 2 isoform 2 [Homo sapiens]; Length=474

• 1e-130(463,12-474)31%

• sp|O14764 sp ncbi|GBRD_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor delta subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=452

• 1e-101(407,44-450)31%

• sp|P24046 sp ncbi|GBRR1_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor rho-1 subunit precursor (GABA(A) receptor) gb|AAA52509.1| gamma-aminobutyric acid receptor type A rho-1 subunit; Length=473

• 1e-113(422,51-472)30%

• sp|O00591 sp ncbi|GBRP_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor pi subunit precursor (GABA(A) receptor) gb|AAC51357.1| GABA-A receptor pi subunit [Homo sapiens] gb|AAC24194.1| GABA-A receptor pi subunit [Homo sapiens]; Length=440

• 1e-102(439,1-439)29%

• sp|P28476 sp ncbi|GBRR2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor rho-2 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=465

• 1e-115(461,4-464)28%

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海馬錐体細胞において、強く発現しているサブユニットのいくつかは

a1 、 a2 、そして b3サブユニットであることが、 in situ hybridization や免疫染色によって示されている。

• >gi|120773|sp|P28472.1|GBRB3_HUMAN Gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta-3 precursor (GABA(A) receptor subunit beta-3) 473 aa

• MWGLAGGRLFGIFSAPVLVAVVCCAQSVNDPGNMSFVKETVDKLLKGYDIRLRPDFGGPPVCVGMNIDIA SIDMVSEVNMDYTLTMYFQQYWRDKRLAYSGIPLNLTLDNRVADQLWVPDTYFLNDKKSFVHGVTVKNRM IRLHPDGTVLYGLRITTTAACMMDLRRYPLDEQNCTLEIESYGYTTDDIEFYWRGGDKAVTGVERIELPQ FSIVEHRLVSRNVVFATGAYPRLSLSFRLKRNIGYFILQTYMPSILITILSWVSFWINYDASAARVALGI TTVLTMTTINTHLRETLPKIPYVKAIDMYLMGCFVFVFLALLEYAFVNYIFFGRGPQRQKKLAEKTAKAK NDRSKSESNRVDAHGNILLTSLEVHNEMNEVSGGIGDTRNSAISFDNSGIQYRKQSMPREGHGRFLGDRS LPHKKTHLRRRSSQLKIKIPDLTDVNAIDRWSRIVFPFTFSLFNLVYWLYYVN

• P28472GBRB3_HUMAN

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アメフラシ上科 Aplysioidea

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• >2BG9:E|PDBID|CHAIN|SEQUENCE• NEEGRLIEKLLGDYDKRIKPAKTLDHVIDVTLKLTLTNLI

SLNEKEEALTTNVWIEIQWNDYRLSWNTSEYEGIDLVRIP

• SELLWLPDVVLENNVDGQFEVAYYANVLVYNDGSMYWLPPAIYRSTCPIAVTYFPFDWQNCSLVFRSQTYNAHEVNLQLS

• AEEGIDPEDFTENGEWTIRHRPAKKNYNWQLTKDDIDFQEIIFFLIIQRKPLFYIINIIAPCVLISSLVVLVYFLPAQAG

• GQKCTLSISVLLAQTIFLFLIAQKVPETSLNVPLIGKYLIFVMFVSLVIVTNCVIVLNVSLRTPNTHSCVEACNFIAKST

• KEQNDSGSENENWVLIGKVIDKACFWIALLLFSLGTLAIFLTGHLNQVPE

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A P14867GBRA1_HUMAN_1 2BG9_E

B P14867GBRA1_HUMAN_1 2BG9_D

C P14867GBRA1_HUMAN_1 2BG9_C

D P14867GBRA1_HUMAN_1 2BG9_B

E P14867GBRA1_HUMAN_1 2BG9_A

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Gaboxadol

• ルンドベック社とメルク社は本日、睡眠障害治療剤 Gaboxadol に関する両社の独占的開発 販売契約を日本市･場にも拡大 . することを発表しました。 両社は本年 2 月、米国における Gaboxadol の独占的開発 販売に関･する提携を発表しました。

• Gaboxadol was an experimental sleeping pill developed by Lundbeck and Merck. In March 2007, work was cancelled on the drug because of safety concerns. It acts on the GABA system, but in a very different way than benzodiazepines and 'z-drugs' (zolpidem, zaleplon, and zopiclone). Lundbeck states that gaboxadol also increases deep sleep (stage 4).

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Mode of action From Lundbeck site

• Gaboxadol is a direct-acting GABA-A receptor agonist with the chemical name 7-tetra hydroisoxazolo[5, 4-c]pyridin-3-ol (THIP).

• Gaboxadol has a mode of action different from that of benzodiazepine receptor ligands. Thus, gaboxadol interacts directly with the GABA receptor site and activates GABA receptor populations, which are not modulated by benzodiazepines.

• Pipeline• In March, 2007, Merck and H. Lundbeck cancelled work on the

drug, citing safety concerns and the failure of an efficacy trial [1].• GABA 受容体（ A型、 C型）：塩素イオンを透過する。 • 2007 年 3 月 Merck社等が米欧で中止。

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分子の立体構造と生命講義　 1 回目3-Dimensional Molecular Structure for

the Life Science• 北里大学薬学部 3 年前期選択　 2008 年 4 月 -7 月　 12 回• 担当者　梅山秀明、竹田 - 志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦• 毎週月曜日 4 時限　港区白金キャンパス 1501 教室

• Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor• School of Pharmacy, Kitasato University• 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan• phone : +81-3-5791-6330 fax : +81-3-3446-9553• e-mail:umeyamah@pharm.kitasato-u.ac.jp• 港区白金５－９－１• 北里大学薬学部教授• （理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授）• 梅山秀明

• http://famshelp.gsc.riken.jp/famsbase/index.html• http://www.pd-fams.com/index_ja.html• http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/files/achievement.html• http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/• http://h20pharm.kitasato-u.websyllabus.jp/content/versionview/235/29