22אתגר הטיפול בסוכרת מסוג אתגר הטיפול בסוכרת מסוג

מהחולים אינם מגיעים ליעדי מהחולים אינם מגיעים ליעדי 50%50%מעל מעל האיזוןהאיזון

HbA1c>7%

Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102–4

Slide No 1

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

רוב הטיפולים הקיימים גורמים לעלייה במשקל לאורך זמןרוב הטיפולים הקיימים גורמים לעלייה במשקל לאורך זמן

Glibenclamide (n=277)

Years from randomisation

Insulin (n=409)

Metformin (n=342)

Conventional treatment (n=411); diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG >15 mmol/L

UKPDS: up to 8 kg in 12 years ADOPT: up to 4.8 kg in 5 years

Weig

ht

(kg)

Annualised slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)** Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)**

Change in w

eig

ht

(kg)

0

1

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

Years

0 1 2 3 4 5

96

92

88

0

100Treatment difference (95% CI)Rosiglitazone vs. metformin 6.9 (6.3 tp 7.4); p<0.001Rosiglitazone vs. glibenclamide, 2.5 (2.0 to 3.1); p<0.001

Slide No 2

Current treatments increase risk of hypoglycaemia

p<0.05 glibenclamide vs. rosiglitazone

Pati

ents

wit

h h

ypogly

caem

ia**

(%

)

10

39

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rosiglitazone Metformin Glibenclamide

12

Hypogly

caem

ia,

even

ts/p

ati

ent/

year*

0

5

10

20

Glargine NPH

*All symptomatic hypoglycaemic events

15

** Patients self-reporting (unconfirmed) hypoglycaemia

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

6.2% – upper limit of normal range

Media

n H

bA

1c

(%)

Conventional*GlibenclamideMetforminInsulin

UKPDS

6

7

8

9

Years from randomisation2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Recommended treatment

target <7.0%†

8.0

6.0

7.5

7.0

6.5

Time (years)0 2 3 4 51

ADOPT MetforminGlibenclamide

Rosiglitazone

Rosiglitazone vs Metformin–0.13 (–0.22 to –0.05), p=0.002

Rosiglitazone vs Glibenclamide–0.42 (–0.50 to –0.33), p<0.001

הטיפול הקיים אינו מצליח לעצור את הידרדרות הסוכרתהטיפול הקיים אינו מצליח לעצור את הידרדרות הסוכרת

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

Slide No 4

*Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704

Control (no diabetes)

Patient numbers

% m

ort

alit

y (

CH

D)

10-year age-adjusted mortality from CHD according to blood glucose at baseline

Borderline diabetes

Diabetes

10

20

Males

Females

AC IA

Δ s

yst

olic

blo

od

pre

ssure

(m

mH

g)

24

37

21

96

19

62

25

7

23

9

22

0

24

6

23

8

22

1

Years of diabetes

3 6 9 3 6 9 3 6 9

WC12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

הטיפול הקיים אינו מצליח לעצור את העלייה בלחץ דם הטיפול הקיים אינו מצליח לעצור את העלייה בלחץ דם והתמותה ממחלות הלבוהתמותה ממחלות הלב

Davis et al. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett et al. Diabetologia 1982;22(2):79–84.

Slide No 5

Mean (bars) and 99% CIs (vertical lines) for cross-sectional changes; WC, white Caucasian; AC, Afro-Caribbean; IA, Asian of Indian origin

– בעל השפעה ישירה על – בעל השפעה ישירה על GLPGLP 11ההורמון הטבעי ההורמון הטבעי מנגנונים פיזיולוגיים רבים בגוף האדםמנגנונים פיזיולוגיים רבים בגוף האדם

Brain Insulin secretion (glucose-dependent) and beta-cell sensitivity

Glucagon secretion (glucose-dependent)

Insulin synthesis

Beta-cell mass*

Pancreas

Liver Hepatic glucose output

Energy intake*

GI tractDecreasedmotility

*in animal studies

Liraglutide is a once-daily, human GLP-1 analogue

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Native human GLP-1

T½=1.5–2.1 min

Enzymatic degradation by DPP-4

• Slow absorption from subcutis• Resistant to DPP-4• Long plasma half-life (T½=13 h)

97% amino acid homology to human GLP-1; Improved PK: albumin binding through

acylation; heptamer formation

C-16 fatty acid(palmitoyl)

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutide

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

GLP1GLP1 בעל השפעה מובהקת ומשמעותית בהורדת בעל השפעה מובהקת ומשמעותית בהורדת משקלמשקל

Glimepiride + metformin

Liraglutide 1.8 mg

+ metformin*

2

1

0

-1

-2

-3

-4

Change in b

ody w

eig

ht

(kg)

Liraglutide 1.2 mg

+ metformin*

*p≤0.01 vs glimepiride + metformin

• Waist circumference was reduced from baseline by 2.7 cm (1.06 inches) with liraglutide (p<0.0001)

• Waist circumference increased by 0.3 cm (0.12 inches) with glimepiride

Slide No 8

Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 504-P