Журнал "Онкоурология" 2013 год №1

ISSN 1726-9776

1

VIII КОНГРЕССРОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 2–4 ОКТЯБРЯ 2013 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами рака почки в позвоночник

Патоморфоз рака предстательной железы при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком

Листовидная опухоль предстательной железы

2013

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИФЕРЕЛИН®

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР:Диферелин® 3,75 мг: П №011452/01 от 13.08.2010;Диферелин® 11,25 мг: ЛСР-005557/08 от 17.07.2008.ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Диферелин®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: Трипто-релин (Triptorelin)ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгирован-ного действия 3,75 мг или 11,25 мг.ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухолевое средство, гонадотропин-рилизинг гормона аналог.КОД ATX: L02AE04ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:Фармакодинамика:

Трипторелин является синтетическим декапептидом, анало- гом природного гонадотропин-рилизинг гормона (высво-бождающего гонадотропин). После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соот-ветственно, функцию яичек. Постоянное применение пре-па рата снижает секрецию тестостерона, концентрации

которого могут достигать показателей, которые наблюда-ются после хирургической кастрации.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:Рак предстательной железы.Рак предстательной железы с метастазами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:Повышенная чувствительность к Диферелину® или дру-гим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона. Гормо-нонезависимый рак предстательной железы, состояние после орхидэктомии.С осторожностью – при остеопорозе.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:Препарат вводят только внутримышечно.

Рак предстательной железы:Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели или 11,25 мг каждые 3 месяца длительно.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:– Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке.– Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличе-ния массы тела, артериальной гипертензии, повышенной

эмоциональной лабильности, нарушения зрения, болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощу-щения «приливов».– Длительное применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может привести к деминерализации костей и явля-ется возможным фактором риска развития остеопороза.–У мужчин – снижение потенции, опухание и болезнен-ность грудных желез. В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пораженных метастазами (ле-чение симптоматическое). Отмечаются отдельные случаи непроходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спинного мозга (проходят через 1–2 недели). Также в этот период может наблюдать-ся временное повышение активности кислой фосфатазы в плазме крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:При температуре не выше +250 C в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ: Диферелин 3,75 мг - 2 года, Диферелин 11,25 мг - 3 года.

Данный материал предназначен только для медицинских специалистов. Имеются противопоказания: обратитесь за консультацией к специалисту. Диферелин 11,25 мг не предназначен для лечения детей.

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления

Москва, 2013

Книги и наши издания

можно заказать и приобрести

в редакции по адресу:

г. Москва, Каширское ш.,

д. 24, стр. 15

и по телефону:

+7 (499) 929-96-19.

Адрес электронной почты:

[email protected]

НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

НАШИ САЙТЫ

www.hnonco.ru

www.roou.ruwww.oncoproct.ru

www.netoncology.ru

www.urotoday.ru www.neuromuscular.ru

И З Д А Н И Е О Б Щ Е Р О С С И Й С К О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И « Р О С С И Й С К О Е О Б Щ Е С Т В О О Н К О У Р О Л О Г О В »Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов,

в которых публикуются основные научные результаты диссертаций

на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

ЖУРНАЛОНКОУРОЛОГИЯГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

докт. мед. наук, проф.,

засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев

докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин

член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран

докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

докт. мед. наук, проф.

А.С. Переверзев (Украина)

докт. мед. наук, проф.

О.Г. Суконко (Беларусь)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва)

докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва)

докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва)

докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань)

докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва)

докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург)

член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва)

канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург)

докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону)

канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург)

докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва)

докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург)

докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург)

канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов)

докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва)

докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва)

канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа)

докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

EDITOR-IN-CHIEF

B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof.,

Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF

Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem.

O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem.

I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR

B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine)

O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus)

EDITORIAL BOARD

B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow)

E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan)

S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg)

A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow)

P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg)

M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don)

V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg)

V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg)

S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg)

A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa)

L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

’13Адрес редакции: 115478 Москва,Каширское шоссе, д. 24,стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.rue-mail: [email protected]

Статьи направлять по адресу: 115478Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвеевуe-mail: [email protected]

Заведующая редакцией А.Г. ШегайРедактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

Корректор В.А. НаумкинаДизайн Е.В. СтепановаВерстка О.В. Гончарук

Служба подписки и распространенияИ.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19,[email protected]Служба рекламыВ.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19,[email protected]

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологийи массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна.

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1726-9776Онкоурология. 2013.№ 1. 1—90

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169

Отпечатано в типографииООО «Графика»

Тираж 4000 экз.

1

w w w . r o o u . r u

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ

И.В. Лукьянов Трудности стадирования рака предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

Рак почки

А.А. Гусев, С.В. Евсеев, М.И. Коган Оценка почечных функций и оперативное лечение почечно-клеточного рака. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

С.В. Кострицкий, Д.В. Семенов, В.И. Широкорад, Б.К. Комяков, Д.А. Пташников, С.А. Замятнин, П.А. Карлов Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами рака почки в позвоночник . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24

В.Б. Матвеев, М.И. Волкова Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Рак мочевого пузыря

Б.Я. Алексеев, Ю.Ю. Андреева, И.В. Новикова Факторы прогноза выживаемости у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . .34

Рак предстательной железы

М.Б. Чибичян, А.Э. Мационис, П.Э. Повилайтите, М.И. Коган Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43

И.Н. Огнерубова Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатспецифического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50

Р.Н. Фомкин, Е.С. Воронина, В.М. Попков, Г.Н. Маслякова, Б.И. Блюмберг Патоморфоз рака предстательной железы при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

П.Д. Демешко, С.А. Красный Факторы прогноза системного прогрессирования рака предстательной железы у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

ОБЗОР

Б.Я. Алексеев, А.Н. Андрианов Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

В.Б. Матвеев, А.И. Карселадзе, Б.Ш.Камолов, А.В. Хачатурян, Н.Л. Чебан Клиническое наблюдение: стромальная опухоль предстательной железы у пациента 22 лет. . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

А.Д. Каприн, А.А. Костин, Е.В. Федотов, А.В. Семин, Р.С. Глебушкин, П.В. Нестеров, В.В. Нечай, Д.Г. Лупашко Ангиомиолипома почки (описание клинического случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

Е.В. Поддубская, О.П. Сотникова, И.П. Коваленко, Д.В. Комов Листовидная опухоль предстательной железы: обзор литературы и описание случая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82

МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

ПРЕМИЯ В ОБЛАСТИ ОНКОУРОЛОГИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

C O N T E N T S

LECTURE

I.V. Lukianov Difficulties in determining the stage of prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF UROGENITAL SYSTEM TUMORS

Renal Cancer

A.A. Gusev, S.V. Evseev, M.I. Kogan Evaluation of renal functions and surgical treatment for renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

S.V. Kostritsky, D.V. Semenov, V.I. Shirokorad, B.K. Komyakov, D.A. Ptashnikov, S.A. Zamyatnin, P.A. KarlovPercutaneous vertebroplasty in patients with kidney cancer metastases to the vertebral column . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24

V.B. Matveev, M.I. Volkova Sequential targeted therapy for disseminated kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Urinary Bladder Cancer

Б.Я. Алексеев, Ю.Ю. Андреева, И.В. Новикова Факторы прогноза выживаемости у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . .34

Prostate Cancer

M.B. Chibichyan, A.E. Matsionis, P.E. Povilaitite, M.I. Kogan Role of the kallikrein-kinin receptor system in prostatic proliferative processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

I.N. Ognerubova Tertiary Gleason grade and ultrasensitive prostate-specific antigen levels as prognostic factor of prostate cancer recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50

R.N. Fomkin, E.S. Voronina, V.M. Popkov, G.N. Maslyakova, B.I. Blyumberg Pathomorphism of prostate cancer during high-intensity focused ultrasound treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

P.D. Demeshko, S.A. Krasny Prognostic factors of prostate cancer systemic progression in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

REVIEW

B.Ya. Alekseev, A.N. Andrianov The possibilities and mechanisms of action of hormone therapy for castration-resistant prostate cancer . . . . . . . . . . . . .68

CLINICAL CASE

V.B. Matveev, A.I. Karseladze, B.Sh. Kamolov, A.V. Khachaturyan, N.L. Cheban Prostatic stromal tumor: a case in a 22-year-old patient. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

A.D. Kaprin, A.A. Kostin, E.V. Fedotov, A.V. Semin, R.S. Glebushkin, P.V. Nesterov, V.V. Nechai, D.G. Lupashko Renal angiomyolipoma (a case report). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

E.V. Poddubskaya, O.P. Sotnikova, I.P. Kovalenko, D.V. Komov Phylloides tumor of the prostate: a review of literature and a case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82

MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGISTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

UROLOGICAL ONCOLOGY PRIZE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

10

Лекция

Трудности стадирования рака предстательной железы

И.В. ЛукьяновКафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, Москва

Контакты: Игорь Вячеславович Лукьянов [email protected]

Выбор метода лечения при раке предстательной железы зависит от возраста больного, сопутствующих заболеваний и распро-страненности опухолевого процесса. Основные методы на этапе обследования, при котором определяется стадия процесса, сле-дующие: определение простатического специфического антигена, пальцевое ректальное исследование, трансректальная биопсия под контролем трансректального ультразвукового исследования, лучевые методы визуализации, оценка степени дифференциров-ки опухоли, радиоизотопная сцинтиграфия скелета. В настоящее время одним из основных направлений при стадировании опухолевого процесса для определения лечебной тактики является разработка прогностических моделей – номограмм – на осно-ве анализа предикторов опухолевой экспансии.

Ключевые слова: рак предстательной железы, диагностические методы определения стадии процесса, прогностические модели рака предстательной железы

Difficulties in determining the stage of prostate cancer

I.V. LukianovDepartment of Urology of the Russian Medical Academy of Post Diploma Training

The choice of a technique of treatment of prostate cancer depends on the age of the patient, accompanying diseases and prevalence of tu-moral process. The basic methods at an inspection stage at which the cancer stage is defined are: definition of prostate specific membrane antigen, rectal examination, results of the rectal ultrasound guided biopsy, prostate imaging methods and an estimation of a grade of a tumor. Nowadays one of the main directions of determining the treatment for various stages of tumor is the development of prognostic models based on the analysis of predictors for tumor expansion.

Key words: prostate cancer, diagnostic methods of tumor stage, prognostic models for prostate cancer

Выбор метода лечения пациентов, страдающих раком предстательной железы (РПЖ), зависит от оценки врачом распространенности опухолевого про-цесса на основании результатов клинического обсле-дования, возраста пациентов, наличия сопутствующих заболеваний [1]. Основными методами на этапе обсле-дования, при котором определяется стадия процесса, являются: определение уровня простатического спе-цифического антигена (ПСА), пальцевое ректальное исследование (ПРИ), результаты трансректальной биопсии под контролем трансректального ультразву-кового исследования (ТРУЗИ), лучевые методы визу-ализации (ТРУЗИ, магнитно-резонансная (MPT) и компьютерная (КТ) томография), радиоизотопная сцинтиграфия скелета [2–7]. Таким образом, клини-ческое стадирование опухолевого процесса – один из важнейших этапов в диагностике и выборе дальней-шего плана лечения больного.

ПСА. Впервые ПСА был выделен из семенной жидкости в 1979 г. Тогда же было установлено его на-личие в ткани предстательной железы (ПЖ). В 1980 г. L.D. Papsidero и соавт. создали серологический тест для определения уровня сывороточного ПСА [8]. На-чиная с 1987 г. ПСА широко используют в диагностике РПЖ, установлении стадии процесса, оценке эффек-тивности лечения [6–9].

ПСА представляет собой гликопротеин, выраба-тываемый секреторным эпителием ПЖ и обеспечива-ющий разжижение эякулята. Концентрация ПСА в эя-куляте равна примерно 1 млн мкг/мл, тогда как в сыворотке крови в отсутствие заболеваний ПЖ не более 4 нг/мл.

В сыворотке крови ПСА находится в 2 формах: свободной и связанной с различными антипротеаза-ми. Содержание свободной формы составляет 20 % от общего количества ПСА. Большая часть ПСА, доступ-ная для лабораторного определения, находится в комп лексе с α1-антихимотрипсином (АХТ). Незна-чительная часть ПСА связана с α2-макроглобулином. Понятие «общий ПСА» подразумевает сумму концен-траций свободного ПСА и ПСА, связанного с АХТ [6, 7, 9]. Повышение уровня ПСА может быть обуслов-лено целым рядом причин, среди которых наиболее значимы РПЖ, доброкачественная гиперплазия пред-стательной железы (ДГПЖ), наличие воспаления или инфекции в ПЖ [4, 10].

В 2007 г. L. Sun и соавт. провели ретроспективное исследование порогового уровня ПСА и скорости при-роста уровня ПСА. Исследование включало 12 078 боль-ных, которым выполняли биопсию ПЖ. В зависимос-ти от возраста больных распределили на 2 группы: старше 50 лет (1-я) и младше 50 лет (2-я). РПЖ выяв-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

11

Лекция

лен у 14,2 % пациентов 1-й группы и у 4,4 % 2-й груп-пы. Уровень ПСА в данных группах статистически достоверно различался и составлял 6,3 и 1,3 нг/мл у больных РПЖ в 1-й и 2-й группах соответственно. При оценке порогового уровня ПСА и скорости при-роста уровня ПСА на основании построения ROC-кривой определены следующие показатели: пороговое значение ПСА 2,3 нг/мл, скорость прироста уровня ПСА 0,60 нг/мл в год [11].

В настоящее время на основании данных исследо-ваний пороговое значение уровня ПСА для ранней диагностики РПЖ Европейской ассоциацией уроло-гов определено как 2,5 нг/мл, скорость прироста уров-ня ПСА 0,60 нг/мл в год.

Однако наибольшие трудности при интерпретации данных по содержанию общего ПСА в сыворотке кро-ви возникают в отношении мужчин с уровнем ПСА в диапазоне от 2,5 до 10 нг/мл, называемом «серой зо-ной», так как в эту группу наряду с больными РПЖ попадают пациенты, страдающие простатитом и ДГПЖ. По результатам биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ РПЖ выявляют у 20–30 % мужчин данной группы, а в 70–80 % случаев мужчины подвергаются ненужным биопсиям. И наоборот, уровни ПСА в пре-делах нормального диапазона не исключают возмож-ность наличия РПЖ [12].

Наряду с рекомендованным пороговым значением уровня ПСА определены возрастные изменения нор-мального уровня ПСА, составлена таблица зависимос-ти уровня ПСА от возраста. Исследователи считают такой подход более точным, чем использование опре-деленного порога уровня ПСА, так как показатели ПСА у молодых пациентов ниже, а у пожилых – выше. Использование данных ПСА с учетом возраста паци-ентов способствует увеличению чувствительности и специфичности теста, а также помогает избежать «ненужных» биопсий [13].

Эта концепция в последнее время подвергается критике из-за опасения того, что использование более высоких пороговых значений ПСА для пожилых лю-дей с непальпируемым РПЖ может отодвинуть выяв-ление рака на более позднее время и тем самым ухуд-шить прогноз болезни [14, 15].

С целью повышения диагностической ценности теста ПСА, особенно в диагностике ранних стадий опухоли, используют ряд индексов: отношение сво-бодный/общий ПСА (f/t ПСА), отношение ПСА к объ-ему ПЖ – плотность ПСА (ПСА-D), скорость увели-чения ПСА (ПСА-V) и время удвоения ПСА (ПСА-DT). С возрастом отмечается закономерное повышение уровня ПСА, поэтому используют индекс ПСА-D, ко-торый вычисляют по формуле: ПСА-D = ПСА (нг/мл)/ объем ПЖ (см3) [12, 16, 17].

Скорость прироста ПСА (ПСА-V) – абсолютная величина изменения уровня ПСА во времени, которая

повышает специфичность ПСА при выявлении РПЖ. Скорость прироста ПСА определяется как абсо-лютный годовой прирост ПСА в сыворотке крови (нг/мл/год). Основываясь на данных нескольких иссле-дований, руководство NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рекомендует при ПСА-V > 0,5 нг/мл/год и > 0,75 нг/мл/год выполнять биопсию ПЖ муж-чинам с уровнями ПСА < 4 нг/мл и 4–10 нг/мл соот-ветственно [18]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных диагностике ранних форм РПЖ и стадированию РПЖ на основании уров-ня ПСА и различных его фракций и индексов, различ-ных его пороговых значений, вероятность улучшения диагностики РПЖ при невысоком уровне ПСА неве-лика. Так, H.J. Lubold и соавт. на вопрос, можно ли улучшить диагностику РПЖ посредством новых пара-метров ПСА, отвечают отрицательно. При показателях ПСА от 2,5 до 6,0 нг/мл предстоит доказать наличие рака при последующих исследованиях, а при уровне ПСА > 10 нг/мл дополнительные параметры ПСА имеют значительную ценность [19].

ПРИ – рутинный метод обследования больных с подозрением на РПЖ. В большинстве скрининговых программ, проводимых в настоящее время, ПРИ применяют наряду с измерением уровня ПСА. ПРИ позволяет выявить опухоли ПЖ, локализующиеся в периферических отделах, если их объем превышает 0,2 мл. Оценка результатов ПРИ во многом субъектив-на и зависит от квалификации и опыта врача. При пальцевом исследовании необходимо дифференциро-вать РПЖ и такие заболевания, как ДГПЖ, простатит, камни ПЖ, полипы или рак прямой кишки, аномалии семенных пузырьков [10].

Выявление патологических изменений в ПЖ сви-детельствует о наличии РПЖ в 15–40 % случаев (в за-висимости от опыта врача). Использование ПРИ для скрининга при бессимптомном РПЖ, по данным ли-тературы, приводит к выявлению заболевания только в 0,1–4,0 % случаев [20]. Однако, по данным исследо-вания G.F. Garvalhal и соавт., чувствительность ПРИ в диагностике РПЖ у больных с уровнем ПСА, не пре-вышающем 4,0 нг/мл, составила от 5 до 30 % в зависи-мости от уровня ПСА [21].

ТРУЗИ – один из основных и наиболее доступных методов обследования больных.

С наибольшей достоверностью определить рас-пространенность опухолевого процесса возможно при массивном опухолевом поражении ПЖ (стадии Т3, Т4). Поэтому, основываясь на ультразвуковой картине, до-стоверно поставить диагноз локализованного РПЖ довольно сложно. Данные о чувствительности и спе-цифичности ТРУЗИ достаточно разнятся, что, по-ви-димому, объясняется неоднородными группами боль-ных, представленных в исследованиях, различиями в уровне квалификации исследователей, степени ос-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

12

Лекция

нащенности. Так, в исследовании C.A. Heman-Ackah и соавт. представлены результаты обследования 204 больных с повышенным уровнем ПСА. Изменения при ТРУЗИ, характерные для опухолевого поражения, выявлены в 54 (26 %) случаях, при мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ РПЖ выявлен в 25 (46 %) случаях. Среди больных, у которых при об-следовании были выявлены изменения только при ТРУЗИ, РПЖ при биопсии был выявлен лишь в 20 % случаев. Кроме того, в данной выборке больных большинство пациентов имели первичный уровень ПСА >15 нг/мл [22]. В работе J. Martinez de Hurtado и соавт. показана положительная прогностическая ценность ТРУЗИ в зависимости от характера ультра-звуковых изменений паренхимы ПЖ. При наличии гипоэхогенных узловых образований в перифериче-ских зонах ПЖ положительная прогностическая цен-ность ТРУЗИ составляла 55,7 %, при наличии гетеро-генных изменений – 77,8 % [23]. В исследовании, проведенном F. May и соавт., выполнен сравнитель-ный анализ результатов обследования 54 больных РПЖ. Всем больным перед радикальной простатэкто-мией (РПЭ) выполняли МРТ и ТРУЗИ, результаты патоморфологического исследования сравнивали с ре-зультатами лучевых исследований. При сравнении особое внимание уделяли выявлению экстракапсуляр-ной инвазии (ЭИ) опухоли, инвазии опухоли в семен-ные пузырьки. Прогностическая ценность ТРУЗИ составляла 63 % [12].

Таким образом, диагностическая точность выяв-ления экстракапсулярного распространения опухоли при ТРУЗИ составляет 58–86 %, специфичность – 46–91%, чувствительность – 50–90 %, диагности-ческая точность опухолевого поражения семенных пузырьков – 78 %, чувствительность – 22–60 %, спе-цифичность – 79 % [24].

В ряде некоторых исследований на небольшом материале показана хорошая чувствительность и специфичность трехмерного ТРУЗИ (3D-ТРУЗИ). Так, М. Mitterberger и соавт. провели ЗD-ТРУЗИ 180 больным с локализованным РПЖ перед РПЭ. По результатам патоморфологического исследова-ния и 3D-ТРУЗИ проведен сравнительный анализ. В 69 слу чаях при патоморфологическом исследова-нии выявлено экстрапростатическое распростране-ние опухоли. По данным ЗD-ТРУЗИ правильный диагноз выставлен в 58 случаях. Положительная про-гностическая ценность метода для диагностики ЭИ составила 94 %, чувствительность – 84 %, специфич-ность – 96 % [25].

Таким образом, по результатам ТРУЗИ достоверно судить о наличии опухолевого поражения ПЖ воз-можно при значительном местном распространении опухолевого процесса; при локализованном процессе или ограниченной ЭИ опухоли изменения, выявлен-

ные при ТРУЗИ, служат показанием к мультифокаль-ной биопсии ПЖ.

КТ не является методом ранней диаг ностики РПЖ в связи с незначительной разницей плотности неиз-мененной и опухолевой паренхимы. Выполнение КТ целесообразно при местно-распространенном опухо-левом процессе, для уточнения его распространения на окружающие ткани, при подозрении на метастати-ческое поражение костей скелета [26–28].

МРТ в отличие от КТ имеет диагностическое зна-чение при местно-распространенном РПЖ. Наиболее хорошо визуализируется паренхима ПЖ в Т2-взве-шенном изображении, при котором возможно диффе-ренцировать различные зоны ПЖ, визуализировать ее собственную капсулу. В данном режиме опухоль, располагающаяся в периферической зоне ПЖ, прояв-ляется очагами сниженного сигнала на фоне более интенсивного гомогенного изображения неизменен-ной ткани. Однако наличие образования с низкой ин-тенсивностью сигнала является чувствительным, но не специфичным показателем [2, 27, 28]. Снижение сигнала помимо РПЖ могут вызывать простатит, ин-фаркт ПЖ, дистрофические заболевания. Следует от-метить, что изменения паренхимы ПЖ после биопсии могут также вызывать схожие изменения сигнала. Одним из перспективных направлений является МРТ-исследование с применением эндоректального датчи-ка. Применение эндоректального датчика в ряде исследований позволило существенно улучшить диа-гностическую эффективность МРТ [6]. Данные иссле-дований в отношении диагностической ценности метода разнятся. Так, значения чувствительности и специфичности при выявлении ЭИ составляют 13–95 и 49–97 % соответственно, при выявлении инвазии опухоли семенных пузырьков чувствительность и спе-цифичность составили 20–95 и 82–98 %. К основным факторам, влияющим на диагностическую эффектив-ность метода, относится квалификация специалиста, интерпретирующего результаты исследования. В ра-боте J. Tan и соавт. представлен анализ МРТ-иссле-дования с эндоректальным датчиком, проведенного у 32 больных РПЖ перед РПЭ. Чувствительность ме-тода не превышала 14,3 %, специфичность – 94,4%, диагностическая эффективность – 59,4 % [29]. Подоб-ные результаты получены исследователями М. Borre и соавт., которые провели анализ данных МРТ 38 боль-ных локализованным РПЖ до РПЭ: в 16 (42 %) случа-ях при патоморфологическом диагнозе выявлено экс-тракапсулярное распространение опухоли, в 22 (58 %) случаях имел место локализованный РПЖ. Чувстви-тельность и специфичность выявления ЭИ при МРТ составили 24 и 86 % соответственно, положительная и отрицательная прогностическая ценность – 57 и 61 % соответственно [30]. Однако данные этих работ сущест-венно разнятся с данными, полученными В.N. Bloch

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

13

Лекция

и соавт., которые провели анализ результатов МРТ с эндоректальным датчиком с применением динами-ческого контрастирования, выполненного 32 больным РПЖ. Специфичность и чувствительность выявления ЭИ составила 95 и 86 % соответственно [31]. Целесо-образность главного дополнительного обследования – МРТ с контрастированием – зависит от динамики роста ПСА [32].

Таким образом, МРТ является перспективным ме-тодом диагностики местного распространения опухо-ли. Наиболее сложная задача заключается в интерпре-тации данных при дифференциальной диагностике локализованного и местно-распространенного про-цесса [24, 27, 33].

Оценка степени дифференцировки опухоли. Система оценки степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ предложна D.F. Gleason в 1977 г. Она основана на проспективном исследовании гистологического материала около 5000 больных РПЖ. В настоящее вре-мя градация РПЖ по Глисону (дифференцировка опу-холи по шкале Глисона, индекс Глисона) – наиболее распространенная и используемая система оценки злокачественности РПЖ в мире [27, 34–37]. Одобрен-ные Всемирной организацией здравоохранения сис-темы оценки дифференцировки опухоли F.K. Mostofi (1975) и А. Bockinget (1982) соотносятся с градацией РПЖ по Глисону [28, 38].

Опухоль, оцениваемую по шкале Глисона в 1 балл, образуют практически нормальные железы, структура которых по мере увеличения индекса Глисона утрачи-вается, и при показателе 5 опухоль характеризуется недифференцированными структурами.

Сумма баллов по шкале Глисона от 2 до 4 соответ-ствует высокодифференцированному, от 5 до 6 – уме-ренно-дифференцированному и от 7 до 10 – низко-дифференцированному РПЖ.

Низкодифференцированные опухоли, представ-ленные суммой баллов 8–10 по шкале Глисона, имеют наиболее неблагоприятный прогноз [39, 40]. В серии современных исследований от 70 до 91% мужчин с ин-дексом Глисона от 8 до 10 имеют местно-распростра-ненную или генерализованную форму РПЖ [41].

Индекс Глисона коррелирует практически со все-ми другими морфологическими параметрами, вклю-чая объем опухоли, край резекции после РПЭ, уровни сывороточного ПСА и множество молекулярных мар-керов, с наличием или отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов (ЛУ), патоморфоло-гической стадией процесса [42, 43] и является одним из наиболее значимых факторов прогноза распростра-ненности процесса и дальнейшего течения заболева-ния. Однако, несмотря на самостоятельную значи-мость данного прогностического фактора, наиболее часто индекс Глисона используется в сочетании с дру-гими факторами прогноза [42, 43]. Дифференцировка

опухоли по шкале Глисона – один из обязательных факторов прогноза, включенных практически в любую предикторную модель, используемую для прогнози-рования результатов лечения и течения заболевания у больных РПЖ.

Критерии прогноза (номограммы, искусственные нейронные сети (ИНС), экспертные сети). Перспектив-ный прием дооперационного стадирования опухоле-вого процесса заключается в разработке и применении прогностических моделей – номограмм – на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Наиболь-шей популярностью пользуются таблицы Partin и но-мограммы Kattan, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 50–80 % [44–46]. К основным недостаткам прогнос-тических моделей относится четкая зависимость их достоверности от свойств популяции и выборки боль-ных, на которых они разработаны. Применение дан-ных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности [10, 47]. В связи с широким распростране-нием в США скрининговых программ, основанных на ПСА-диагностике, произошло изменение попу-ляции больных, в результате чего подавляющее их число имеет низкий уровень ПСА и небольшое рас-пространение опухолевого процесса. В России, где программы аналогичного скрининга не приобрели достаточного распространения, число больных с мес-тно-распространенными опухолями превышает число пациентов с локализованным РПЖ и составляет 39 % [10, 47].

Клинический диагноз устанавливается врачом на основе проведенного обследования. Часто резуль-таты обследования могут быть достаточно противоре-чивы, и правильная их интерпретация зависит от ква-лификации специалистов, проводивших исследования, а также определявшего клинический диагноз и стадию РПЖ. Ошибка в диагнозе влечет за собой неправиль-ный выбор лечебной тактики, при хирургическом ле-чении неадекватный вариант оперативного вмеша-тельства. В опубликованных результатах исследований при сравнении данных дооперационного и патомор-фологического диагнозов расхождения достигают 40 %. Так, S. Loeb и соавт. сообщили сравнительные резуль-таты хирургического лечения 1886 мужчин с клини-ческой стадией Т1а–с: при патоморфологическом исследовании у 3 % больных с клинической стадией Т1а, 30 % больных с клинической стадией Т1b и 26 % больных с клинической стадией T1c выявлено экстра-капсулярное распространение опухоли [48]. Подобные результаты представлены в работе Т.Е. Ahlering и со-авт., в которой представлены сравнительные результа-ты хирургического лечения больных локализованным РПЖ, перенесших робот-ассистированную и откры-тую РПЭ, средний уровень ПСА в группах составлял

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

14

Лекция

8,1 и 8,4 нг/мл соответственно. По результатам пато-морфологического исследования в группе открытой РПЭ в 15 % случаев выявлено экстрапростатическое распространение опухоли, в 8 % – опухолевое пора-жение семенных пузырьков, в 3 % – патоморфологи-ческая стадия рТ4 [49]. В связи с этим для повышения диагностической эффективности и предсказательной ценности основных прогностических факторов на ос-нове их комплексного использования разработаны предикторные таблицы и модели. Одной из первых та-ких моделей были таблицы, разработанные A.W. Partin, которые основаны на результатах ретроспективного сравнительного анализа данных предоперационного обследования и послеоперационного патоморфологи-чекого исследования 4133 больных РПЖ. В исследу-емую выборку больных включены пациенты трех крупных медицинских клиник США (из Johns Hopkins Hospital 3116 больных, из Baylor College of Medicine 782 больных, из University of Michigan School of Medicine 235 больных). Прогностическими факторами, на ко-торых основывается предикторная модель, являются: уровень ПСА, клиническая стадия, дифференцировка опухоли по шкале Глисона. На основании анализа дан-ных факторов оценивали вероятность ЭИ, инвазии семенных пузырьков и метастатического поражения ЛУ. Прогностическая точность наличия локализован-ного процесса составила 67,3 %, экстракапсулярного распространения – 59,6 %, опухолевой инвазии се-менных пузырьков – 79,6 %, лимфогенного метаста-зирования – 82,9 %. Общая прогностическая точность составила 72,4 % [44]. Таблицы, разработанные A.W. Partin доказали свою эффективность в клинической практи-ке и в ходе многих исследований. Так, M.L. Blute и со-авт. протестировали таблицы Partin на 2475 больных, оперированных в Mayo Clinic в период с 1990 по 1996 г. Положительная и отрицательная прогностическая ценность таблиц составила 83 и 49 % соответственно [50]. Многие прогностические модели, создаваемые впос-ледствии на меньших выборках больных, оценивались в сравнении с таблицами Partin. Например, прогнос-тическая модель вероятности наличия локализован-ного РПЖ и лимфогенного метастазирования, разра-ботанная в Японии S. Naito и соавт. на 1188 больных, оценена в сравнении с таблицами Partin. По резуль-татам сравнительного анализа оригинальная прогно-стическая модель показала несколько лучшую про-гностическую ценность (для прогнозирования локализованного РПЖ показатель AUC–ROC соста-вил 0,72 для оригинальной модели и 0,7 для таблиц Partin; для прогнозирования наличия лимфогенных метастазов показатель AUC–ROC составил 0,86 и 0,79 соответственно) [51]. В настоящее время разработано большое количество прогностических моделей [10, 46, 47, 52–54], и в зависимости от прогнозируемых исхо-дов можно выделить несколько групп:

• модели, прогнозирующие результаты биопсии ПЖ на основании результатов инструментального, физикального и лабораторного обследования;

• модели, прогнозирующие результаты послеопе-рационного патоморфологического исследования на основании предоперационных факторов прогноза;

• модели, прогнозирующие отдаленные результа-ты хирургического лечения, лучевой терапии (в том числе брахитерапии), отсроченного лечения, на осно-вании предоперационного обследования;

• модели, прогнозирующие отдаленные результа-ты лечения на основании патоморфологического ис-следования. Наиболее часто прогнозируют вероятность биохимического рецидива, развитие метастатического процесса, общей и безрецидивной выживаемости;

• модели, прогнозирующие результаты лекарс-твенного лечения при метастатическом РПЖ.

В настоящее время все большее распространение получают более совершенные прогностические про-граммы, такие как ИНС [47, 53, 55–57].

ИНС возникли в ходе исследований в области ис-кусственного интеллекта, а именно из попыток вос-произвести способность биологических нервных сис-тем обучаться и исправлять ошибки, моделируя низкоуровневую структуру мозга.

Преимуществами ИНС являются учет множества факторов и экспертных оценок какого-либо события и, соответственно, более точное предсказание исхода. Кроме того, ИНС просты в использовании как для специалиста, так и для неподготовленного пользова-теля. При сравнительной оценке ИНС и прогности-ческих моделей, основанных на множественной ре-грессии, выявлены преимущества ИНС [47].

Заключение. Результаты обследования больного определяют выбор лечебной тактики и прогноз тече-ния заболевания. Одной из важных проблем в лечении РПЖ является точное установление стадии опухоле-вого процесса на этапе диагностики. В случае выбора хирургической тактики лечения на результатах доопе-рационного стадирования заболевания базируется определение варианта хирургического вмешательства (нервосберегающая РПЭ, уретросберегающая РПЭ), объема тазовой лимфаденэктомии (расширенная, стандартная), оперативного доступа (промежностная, позадилонная РПЭ).

Однако сравнительный анализ результатов доопе-рационного обследования пациентов и патомор-фологического исследования у больных распростра-ненным РПЖ после РПЭ выявляет значительные расхождения клинического и окончательного диаг-ноза. В 8–42 % случаев у больных с интракапсуляр-ными опухолями диагностируют после операции экстрапростатическое распространение процесса [58, 59], в 5–26 % – метастатическое поражение ре-гионарных ЛУ [5, 16, 46, 60].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

15

Лекция

Чувствительность основных методов визуализации при оценке наличия ЭИ опухоли, поражения семен-ных пузырьков, лимфогенного метастазирования достаточно низка. Так, более чем 60 % экстракапсу-лярных опухолей ПЖ не диагностированы при доопе-рационном ТРУЗИ. Чувствительность КТ и МРТ при метастатическом поражении ЛУ не превышает 60–70 % [27, 28, 60–62].

К основным направлениям в дооперационном ста-дировании опухолевого процесса относится разработ-ка прогностических моделей – номограмм – на осно-ве анализа предикторов опухолевой экспансии. Наиболее популярны таблицы Partin и номограммы Kattan, разработанные на больших когортах пациен-тов, однако их достоверность не превышает 50–80 % [46, 54, 63–65].

Один из главных недостатков существующих про-гностических моделей – четкая зависимость их досто-верности от популяции и выборки больных, на кото-рых они разработаны. Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности [65].

В связи с этим комплексное изучение прогности-ческих факторов при хирургическом лечении РПЖ, разработка на их основе прогностических моделей для применения на конкретной популяции являются ак-туальной задачей, решение которой позволит до опе-рации более точно прогнозировать патоморфологи-ческую стадию процесса, течение заболевания и, соответственно, улучшит результаты хирургического лечения больных локальным и местно-распространен-ным РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Велиев Е.И., Богданов А.Б., Голубцова Е.Н. и др. Радикальная простатэктомия в лечении пациентов с ло-кализованным раком предстательной же-лезы. Материалы XII cъезда Российского общества урологов. Москва, 2012; с. 324–325.2. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М. Рекомен-дации Европейской ассоциации урологов по диагностике и лечению рака предста-тельной железы. Онкоурология 2007;4:41–4.3. Алексеев Б. Я., Русаков И. Г., Степанов С.О. и др. Анализ результатов 6-точковой и 12-точковой биопсии пред-стательной железы. Методы диагностики и лечения онкоурологических заболева-ний. Материалы Российской онкологи-ческой конференции. Санкт-Петербург, 2005; с.75–77.4. Велиев Е.И., Котов С.В., Голубцова Е.Н. и др. Позадилонная аденом эктомия у пациентов с высоким уровнем ПСА после биопсии простаты. Урология 2012;1:59–63.5. Лоран О.Б. Радикальная позадилонная простатэктомия. Материалы Пленума правления Российского общества уроло-гов. Омск, 1999; с. 205–208.6. Матвеев Б.П., Комарова Л.Е., Бухаркин Б.В. и др. Итоги 5-летнего скрининга рака предстательной железы. Урология 2003;1:6–10.7. Переверзев А.С., Коган М.И. Рак про-статы. Харьков, 2004.8. Papsidero L.D., Wang M.C., Valenzuela L.A. et al. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients. Cancеr Res 1980;40:2428–32.9. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патоло-

гия рака предстательной железы: диагнос-тическая и прогностическая значимость основных маркеров. Онкоурология 2006;2:45–54.10. Воробьев Н.В. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализо-ванным и местно-распространенным раком предстательной железы. Дис. … канд.мед.наук. М., 2009.11. Sun L., Moul J.W., Hotaling J.W. et al. Prostate-specific antigen (PSA) and PSA velocity for prostate cancer detection in men adeg 50 yers. BJU Int 2007;99:753–7.12. May F., Treumann T., Dettmar P. et al. Limited value of endorectal magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int 2001;87:66–9.13. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G. et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993;270:860–4.14. Алексеев Б.Я. Лечение локализованно-го и местно-распространенного рака предстательной железы. Дис. … докт. мед. наук. М., 2006.15. Loeb S. Does PCA3 help identify clinically significant prostate cancer? Eur Urol 2008;54:980.16. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М. Гормо-нальная терапия больных раком предста-тельной железы. Онкоурология 2007;(3):57–62.17. Петров С.Б., Ракул С.А., Новиков Р.В. и др. Прогноз статуса хирургического края после радикальной позадилонной простат-эктомии на основании данных биопсии простаты. Онкоурология 2007;2:51–6.

18. Carter H.B., Ferrucci L., Metter E.J. PSA velocity and risk of prostate cancer death in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Urol 2005;173:257.19. Luboldt H.J., Schindler J.F., Rubben H. Age-specific reference ranges for prostate-specific antigen as a marker for prostate cancer. Eur Urol 2007;5:38–48.20. Smith J.A., Scardino P.T., Resnick M.I. et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol 1997;157:902–6.21. Carvalhal G.F., Smith D.S., Mager D.E. et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng./ml. or less. J Urol 1999;161:835–9.22. Heman-Ackah C.A., Festenstein J.B., Hibbert P. et al. Experience with an assay for prostate-specific antigen and transrectal ultrasonography in the diagnosis of prostate cancer. Br J Urol 1997;79:439–44.23. Martinez de Hurtado J., Chechile Toniolo G., Villavicencio Mavrich H. The digital rectal exam, prostate-specific antigen and transrectal echography in the diagnosis of prostatic cancer. Arch Esp Urol 1995;48: 247–59.24. Митина Л.А., Казакевич В.И., Степанов С.О. Ультразвуковая онкоуроло-гия. М., 2005.25. Mitterberger M., Pinggera G.M., Pallwein L. et al. The value of three-dimensional transrectal ultrasonography in staging prostate cancer. BJU Int 2007; 100:47–50.26. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местно-распространенного и дис-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

16

Лекция

семинированного рака предстательной железы. Дис. … докт.мед.наук. М., 1996.27. Коган М.И., Волдохин A.B., Шишков A.B. Комбинированное лечение местно-рас-пространенных форм рака простаты. 3-я Всероссийская научная конференция с участием стран СНГ «Актуальные вопро-сы лечения онкоурологических заболева-ний». Москва, 1999; с.103–104.28. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. М.: Издательство РАМН, 2002.29. Tan J.S., Thng C.H., Tan P.H. et al. Local experience of endorectal magnetic resonance imaging of prostate with correlation to radical prostatectomy specimens. Ann Acad Med Singapore 2008;37:40–3.30. Borre M., Lundorf E., Marcussen N. et al. Phased array magnetic resonance imaging for staging clinically localised prostrate cancer. Acta Oncol 2005;44:589–92.31. Bloch B.N., Furman-Haran E., Helbich T.H. et al. Prostate cancer: accurate determination of extracapsular extension with high-spatial-resolution dynamic contrast-enhanced and T2-weighted MR imaging – initial results. Radiology 2007;245:176–85.32. Безруков Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местно-распро-страненном раке простаты. Дис. … докт.мед.наук. М., 2008.33. Пушкарь Д. Ю. Радикальная простат-эктомия. М.: МЕДпресс-информ, 2002.34. Гундорова Л.В., Автандилов Г.Г., Захматов Ю.М. и др. Сравнительная оценка гистологических классификаций злокачественных опухолей предстатель-ной железы ВОЗ и Глисона. Урология 2003;5:9–13.35. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinoma. Cancer Chemother Rep 1966;50:125–8.36. Gleason D.F., Mellinger G.T. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111:58–64.37. Gleason D.F. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma. In: Tannenbaum Med. Urologic Pathology: The Prostate. Lea & Febiger, Philadelphia, 1977:171–197.38. Mostofi F.K., Sesterhenn I., Sobin L.H. Histological typing of prostate tumours. In: International Histological Classification of Tumours. Geneva: World Health Organization, 1980:22.

39. Han M., Snow P.B., Brandt J.M. Evaluation of artificial neural networks for the prediction of pathologic stage in prostate carcinoma. Cancer 2001;91:1661–6.40. Mosse C.A., Magi-Galuzi С., Tsuzuki Т. et al. The prognostic significance of tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:394–8.41. Perrotti M., Rabbani F., Russo P. et al. Early prostate cancer detection and potential for surgical cure in men with poorly differentiated tumors. Urology 1998;52:106–10.42. Armstrong A.J., Carducci M.A. Advanced prostate cancer: the future. Can J Urol 2005;12:42–7. 43. Kattan M.W. Comparison of Cox regression with other methods for determining prediction models and nomogramsю J Urol 2003;170:6–9.44. Partin A.W., Carter H.B. The use of prostate-specific antigen and free total prostate-specific antigen in the diagnosis of localized prostate cancer. Urol Clin North 1996;23:531–40.45. Kattan M.W. Nomograms, introduction. Semin Urol Oncol 2002;20:79–81.46. Steuber T., Graefen M., Haese A. et al. Validation of a nomogram for prediction of side specific extracapsular extension at radical prostatectomy. J Urol 2006;175:939–44.47. Коновалов С.Е. Оптимизация хирур-гического лечения локализованного рака предстательной железы и прогнозирова-ние исхода лечения. Дис. … канд.мед.наук. Уфа, 2011.48. Loeb K.A., Roehl W.J. Outcomes of radical prostatectomy for patients with clinical stage Tla and Tib disease. Genitourinary Cancers Symposium, 2008.49. Ahlering Т.Е., Woo D., Eichel L. et al. Robot-assisted versus open radical prostatectomy: a comparison of one surgeon’s outcomes. Urology 2004;63:819–22.50. Blute M.L., Bergstralh E.J., Partin A.W. et al. Validation of Partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer. J Urol 2000;164:1591–5.51. Naito S., Kuroiwa K., Kinukawa N. et al. Clinicopathological Research Group for Localized Prostate Cancer Investigators Validation of Partin tables and development of a preoperative nomogram for Japanese patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2008;180:904–9.52. Лоран О.Б., Лукьянов И.В., Демченко Н.А. Применение нейросетево-го моделирования у пациентов, перенес-ших радикальную простатэктомию.

VII конгресс Российского общества онко-урологов. Москва, 2012.53. Svatek R., Karakiewicz P.I., Shulman M. et al. Pre-treatment nomogram for disease-specific survival of patients with chemotherapy-naive androgen independent prostate cancer. Eur Urol 2006;49:666–74.54. Yanke B.V., Gonen M., Scardino P.T. et al. Validation of a nomogram for predicting positive repeat biopsy for prostate cancer. J Urol 2005;173:421–31.55. Babaian R.J., Fritsche H., Ayala A. et al. Performance of a neural network in detecting prostate cancer in the prostate-specific antigen reflex range of 2.5 to 4.0 ng/mL. Urology 2000;56:1000–6.56. Djavan B., Remzi M., Zlotta A. Novel artificial neural network for early detection of prostate cancer. J Clin Oncol 2002;20:921–9.57. Karakiewicz P.I., Chun F.K., Briganti A. et al. Prostate cancer nomograms are superior to neural networks. Can J Urol 2006;13:18–25.58. Петров С.Б., Ракул С.А., Галимов Р.Д. Отдаленные результаты позадилонной ра-дикальной простатэктомии. Вестн хир 2010;1:117–22.59. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Омск, 1999; с. 5–27.60. Heidenreich A., Von Klobloch R., Varga Z. et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) – an update on > 300 cases. J Urol 2004;171:312.61. Klevecka V., Burmester L., Musch M. et al. Intraoperative and early postoperative complications of radical retropubic prostatectomy. Urol Int 2007;79:217–25.62. Peneau M., Villers A., Molinie V. et al. Indications for pelvic lymphadenectomy in clinically localized prostate cancer. Prog Urol 2004;14:287–94.63. Cagiarmos I., Karakiewicz P., Eastham J.A. et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:1798–803. 64. Garzotto M., Hudson R.G., Peters L. et al. Predictive modeling for the presence of prostate carcinoma using clinical, laboratory, and ultrasound parameters in patients with prostate specific antigen levels < or = 10 ng/mL. Cancer 2003;98:1417–22.65. Koh H., Kattan M.W., Scardino P.T. et al. A nomogram to predict seminal vesicle invasion by the extent and location of cancer in systematic biopsy results. J Urol 2003;170:1203–8.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

17

1 ’ 2 0 1 3Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Оценка почечных функций и оперативное лечение почечно-клеточного рака

А.А. Гусев, С.В. Евсеев, М.И. КоганРостовский ГМУ, Ростов-на-Дону

Контакты: Андрей Анатольевич Гусев [email protected]

Сохранение почечной функции является основной задачей в лечении опухолевых заболеваний почек. Исследования последних деся-тилетий показывают, что хронические заболевания почек (ХЗП) распространены намного больше, чем это оценивалось ранее, а традиционные методы оценки функции почек часто занижают частоту ХЗП, имеющих более серьезные последствия, чем это признавалось в прошлом. ХЗП приводят к нарушению почечных функций с последующим исходом в почечную недостаточность, которая увеличивает риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время при оценке почечной функции широко используются формулы расчета скорости клубочковой фильтрации на основе сывороточного креатинина. Чаще всего применяют формулы MDRD и Кокрофта–Голта. Перспективны также исследо-вания по лучевой оценке объема и функции почек. У больных почечно-клеточным раком (ПКР) различия в онкоспецифической и общей выживаемости становятся значимыми уже через 3 года после оперативного лечения. Одна из существенных причин отсутствия позитивных изменений в общей выживаемо-сти больных ПКР – снижение почечной функции после хирургического удаления почечной ткани на фоне ХЗП.По данным разных исследований, сочетание ПКР и ХЗП, приводящих к снижению почечной функции, встречается у значитель-ного числа пациентов. Таким образом, современное лечение больных ПКР должно быть сфокусировано на оптимизации функции почек, предотвращении ХЗП и минимизации степени тяжести ХЗП. Научные исследования с целью улучшения почечной функции у больных ПКР, перенесших оперативное лечение, относятся к приоритетным задачам онкоурологии.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, радикальная нефрэктомия, скорость клубочковой фильтрации, почечная функция, хронические заболевания почек, объем почки

Evaluation of renal functions and surgical treatment for renal cell carcinoma

A.A. Gusev, S.V. Evseev, M.I. Kogan Rostov State Medical University; Rostov-on-Don

The main goal in the treatment of kidney tumors is to preserve renal function. Investigations made in the past decades show that chronic kidney diseases (CKD) are much more common than formerly estimated and conventional methods for evaluating renal function frequently reduce the incidence of CKD having more serious consequences than recognized before. CKD leads to renal dysfunction subsequently resulting in renal failure that increases a risk for the development and progression of cardiovascular diseases. Formulas for calculation of glomerular filtration rate on the basis of serum creatinine are presently in common use to evaluate renal function. The MDRD and Cockcroft-Gault formulas are most frequently used. Investigations dealing with the radiological estimation of renal volumes and function are also promising. In patients with renal cell carcinoma (RCC), the differences in cancer-specific and overall survival become significant just 3 years after surgery. Decreased renal function after surgical renal tissue removal in the presence of CKD is one of the significant reasons for no positive changes in the overall survival of patients with RCC. According to the data of different studies, the concurrence of RCC and CKD, which cause diminished renal function, is encountered in a considerable number of patients. Thus, the present-day treatment of patients with RCC should be focused on the optimization of renal function, the prevention of CKD, and the minimization of its degree. Researches to improve renal function in RCC patients who have undergone surgery are regarded as the priorities of urologic oncology.

Key words: renal cell carcinoma, radical nephrectomy, glomerular filtration rate, renal function, chronic kidney diseases, renal volumeмм

Сохранение почечной функции является основной задачей в лечении таких урологических заболеваний, как мочекаменная болезнь, опухолевые заболевания почек, обструктивные уропатии и др. Заболевания нижних мочевых путей могут также негативно влиять на функцию почек. Кроме того, многие пациенты с урологическими проблемами – лица пожилого воз-раста, с доклинической стадией хронического заболе-

вания почек (ХЗП) вследствие артериальной гипер-тензии, сахарного диабета, системного атеро склероза и многих других сопутствующих патологических со-стояний.

В настоящее время в клинической практике нашей страны оценка почечной функции проводится на ос-нове определения уровня сывороточного креатинина (сКр). К сожалению, такой подход может вводить в за-


18

1 ’ 2 0 1 3 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Австралии и Китае показали высокую распространен-ность заболеваний [3–5].

До недавних пор основной задачей при многих урологических вмешательствах считалось предотвра-щение или замедление развития терминальной стадии почечной недостаточности (V стадия ХБП) с необхо-димостью проведения заместительной почечной тера-пии, так как хорошо известно, что эта конечная точка связана с повышенной смертностью и значительным ухудшением качества жизни. Однако риск развития осложнений, связанных с ХЗП, начинается с СКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2. ХЗП приводят к наруше-нию почечных функций с последующим исходом в по-чечную недостаточность, которая увеличивает риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Больные с уровнем СКФ < 60 мл/мин имеют в 2,1 раза повышенный риск развития сердеч-но-сосудистых осложнений и 4,5 раза повышенный риск летального исхода [7]. По данным исследования с многовариантным анализом, более чем у 1 млн че-ловек из общей популяции вероятность смерти по любой причине повышается в 4,8; 11,4 и 14,1 раза при СКФ 30–44, 15–29 и < 15 мл/мин/1,73 м2 соответ-ственно[1]. Возможно, что почечная дисфункция влияет на здоровье и жизнеспособность задолго до развития почечной недостаточности. Большинство больных с ХЗП никогда не достигнут терминальной стадии болезни почек из-за высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Независимо от наличия гипертензии, сахарного диабета, первич-ного сердечно-сосудистого заболевания и других потенциальных усугубляющих факторов повозраст-ные стандартизованные коэффициенты случаев сердечно-сосудистых заболеваний составляли 2,1; 3,7; 11,3; 21,8 и 36,6 у пациентов с СКФ > 60, 45–59, 30–44, 15–29 и < 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно (см. рисунок).

блуждение, поскольку уровень сКр зависит от пола и мышечной массы. Исследования последних десяти-летий показывают, что ХЗП распространены намного больше, чем это оценивалось ранее, а традиционные методы оценки функции почек часто занижают часто-ту ХЗП, которые имеет более серьезные последствия, чем это признавалось в прошлом. Оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) для определения ХЗП показала значительно большее распространение заболевания, в особенности среди пожилых людей. Так, частота случаев ХЗП в США, определенная по требованиям программы «Медикэр» в 2006 г. (главным образом только на основе уровня сКр), составляла только 6,4 %, что намного меньше, чем фактическая заболеваемость – 44,2 %, определенная по СКФ в по-пуляции, включенной в исследование NHANES в 1999–2006 гг. [1]. Кроме того, отмечается рост за-болеваемости. В 1999–2004 гг. заболеваемость ХЗП I–IV стадий повысилась до 13,1 % по сравнению с 10,0 % в предыдущем десятилетии (1988–1994 гг.). Со-гласно данным NHANES заболеваемость ХЗП в США в популяции старше 20 лет в настоящее время состав-ляет от 13 до 16 % [2].

По определению National Kidney Foundation (NKF) ХЗП – это:

1) повреждение почек в течение 3 мес и более, опре деляемое как структурные или функциональные нарушения (по данным лабораторно-инструменталь-ных методов исследования – протеинурия) со сниже-нием СКФ или без такового;

2) снижение СКФ < 60 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела в течение 3 мес и более с наличием или без признаков повреждения почек [2].

Классификация ХЗП (NKF) представлена в таб-лице 1.

Оценки распространенности ХЗП по всему миру менее точны, но недавние исследования в Европе,

Таблица 1. Классификация ХЗП (NKF)

Стадия ХЗП

ОпределениеСКФ

(мл/мин/1,73м2)Выявление, оценка, лечение

Частота случаев, %

IПовреждение почки с нормальной или повышенной СКФ

90Диагностика + лечение, лечение сопутствующих состояний, замедляющее прогрессирование. Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний

2,8

IIПовреждение почки с незначительно сниженной СКФ

60–89 Оценка прогрессии 2,8

III Умеренное снижение СКФ 30–59Оценка + лечение осложнений, рассматривается возможность направления к терапевту или нефрологу

3,7

IV Выраженное снижение СКФ 15–29Направление к нефрологу, рассматривается возможность заместительной почечной терапии

0,1

V Почечная недостаточность < 15 Заместительная терапия (при наличии уремии) 0,2

19

1 ’ 2 0 1 3Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки О Н К О У Р О Л О Г И Я

Осложнения ХЗП также включают в себя анемию, снижение костного метаболизма и прочности костей, снижение мышечной массы, сниженное качество жиз-ни и нарушение половой функции [8].

ХЗП обычно асимптоматичны до своих поздних стадий, таким образом, большинство пациентов с ХЗП выявляются незадолго до начала симптоматической почечной недостаточности, когда остается мало воз-можностей предотвратить неблагоприятные результа-ты [9]. Больных с начальной почечной дисфункцией нужно оценивать и лечить от сопутствующих патоло-гических состояний для снижения такого риска. Более раннее направление к специалисту может снизить за-болеваемость и смертность, благодаря замедлению прогрессирования болезни почек и предотвращению осложнений, связанных с ХЗП [10–12].

В настоящее время ХЗП, приводящие к снижению СКФ, признаны независимым фактором смертности. Определены некоторые факторы риска развития ХЗП. Наиболее распространенные из них: сахарный диабет, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые за-болевания, генетическая предрасположенность и воз-раст старше 60 лет [6].

Таким образом, своевременное выявление боль-ных ХЗП и предотвращение прогрессирования болез-ни очень важны в общей урологической практике. Осознание увеличения распространенности ХЗП и их тяжелых последствий возвестило начало новой эры лечения больных, ориентированного на сохранение функции почек.

Итак, к традиционным методам исследования по-чечной функции относится определение уровня сКр и определение клиренса креатинина путем 24-часово-го сбора мочи.

Креатинин – производное аминокислоты с моле-кулярной массой 113 Да, которое свободно и почти полностью фильтруется клубочками. Выработка креа-тинина определяется главным образом деградацией мышечной массы и употреблением в пищу приготов-ленного мяса, но на нее также влияют возраст, пол, наличие хронического заболевания, географическое, этническое и расовое происхождение индивидуума. Функция почек, оцененная по СКФ, находится в об-ратной зависимости от сКр в стабильном состоянии. Однако на уровень креатинина влияют секреция и обратное всасывание в канальцах, генерация его в почечной ткани, внепочечное выделение и опреде-ленные медикаменты, включая триметоприм и циме-тидин, и все эти факторы неблагоприятно влияют на оценку СКФ, основанную на измерении сКр [13].

Таким образом, зависимость между сКр и СКФ может существенно варьировать у разных людей и с течением времени. Использование одной норми-рованной области значений для определения нормаль-ной и нарушенной функции почек часто дает ошибоч-ные результаты [13–16].

До недавнего времени измерение клиренса креа-тинина путем 24-часового сбора мочи было достаточ-но распространенным и точным методом оценки функции почек [7, 9, 12]. Собирать мочу в течение 24 ч можно дома, и для этого не требуются квалифициро-ванный персонал и дорогое оборудование. Однако этот подход в силу большой биологической вариабель-ности креатинина и возможных ошибок, вызванных избыточным или недостаточным сбором, в по следнее время используется редко и не рекомендуется в качест-ве рутинного метода оценки функции почек.

Клиренс экзогенно введенных соединений, кото-рые фильтруются без обратного всасывания или сек-реции, представляет собой эталонный стандарт изме-рения СКФ, а «золотым стандартом» остается клиренс инулина [7, 9, 13, 17, 18]. Из-за громоздкой методики и недостаточной доступности альтернативные подхо-ды с использованием радиоактивно меченных изото-пов, таких как 125I-иоталамат, и нерадиоактивно меченных веществ, таких как нерадиоактивный иота-ламат и иогексол, заменили клиренс инулина в качес-тве эталонного стандарта в большинстве клинических исследований и лабораторий [19–22]. Однако и эти методы до сих пор относительно сложные и дорогие для повседневного клинического применения.

В настоящее время широкое распространение по-лучили формулы для расчета СКФ на основе сКр. Уравнения для оценки СКФ на основе сКр базируют-ся на взаимосвязи сКр и СКФ, но включают в себя другие детерминанты, такие как возраст, пол, раса и масса тела, для оптимизации точности [19, 22]. Два наиболее употребительных уравнения – это формулы MDRD и Кокрофта–Голта.

СКФ ≥ 60 СКФ 45–59 СКФ 30–44 СКФ 15–29 СКФ < 15

40

35

30

25

20

25

10

5

0

мл в минуту на 1,73 м2

36,6

21,8

14,1411,3611,29

4,763,652,11 1,080,76П

овоз

раст

ной

стан

дарт

изир

ован

ный

коэф

фиц

иент

Смерть по любой причине

Сердечно-сосудистое заболевание

Связь ХЗП с повышенным риском смерти и развития сердечно-сосудис-тых заболеваний у 1 120 295 амбулаторных взрослых пациентов в соот-ветствии с расчетной СКФ с использованием сокращенной формулы MDRD. Сердечно-сосудистые заболевания определяли как госпитализа-цию по поводу ишемиче ской болезни сердца, сердечной недостаточности, ишемического инсульта и атеросклероза периферических артерий [1]


20


Точной оценки СКФ не существовало до тех пор, пока в 1976 г. Кокрофт и Голт не опубликовали форму-лу, которую клиницисты посчитали простым и быст-рым методом оценки функции почек у взрослых. Она была разработана на популяции стационарных боль-ных преимущественно мужского пола с использова-нием в качестве эталонного метода клиренса креати-нина (24-часовой сбор мочи) [22]. Исходная модель учитывала возраст и вес, но не учитывала расу или площадь поверхности тела, оценка выражалась в мл/мин. Для того чтобы расширить возможность применения формулы к женщинам была выбрана про-извольная 85 % корректировка. Эта формула быстро завоевала популярность и стала предпочтительным методом благодаря простоте математических вычис-лений. Наиболее часто используется модифицирован-ная формула Кокрофта–Голта:

СКФ в мл/мин/1,73 м2 = (140 − возраст) × (масса тела)/(72 × сКр) (× 0,85 для женщин).

В 1999 г. на основании вторичного анализа дан-ных, полученных в ходе исследования «Изменение диеты при заболевании почек», были выведены более сложные математические уравнения для оценки СКФ [19]. Эти уравнения были разработаны на основе по-пуляции амбулаторных больных с установленными ХЗП и средней СКФ 40 мл/мин, определенной по по-чечному клиренсу 125I-иоталамата. Из всех уравнений наиболее широко используется сокращенная формула MDRD:

СКФ в мл/мин/1,73 м2 = 170 × [сКр (мг/дл)]-0,999

× [возраст]-0,176 × [0,762 для женщин] × [1,18 для негритянской расы].

В сравнении с формулой Кокрофта–Голта фор-мула MDRD представляется математически более сложной.

Вместе с тем эти уравнения расчета СКФ не лише-ны недостатков. Кроме того, что оба уравнения полу-чены в исследованиях определенных популяций: фор-мула Кокрофта–Голта – в исследовании мужчин, а формула MDRD – в исследовании больных с исход-но низким средним уровнем СКФ (40 мл/мин/1,73м2), уравнения MDRD и Кокрофта–Голта предполагают постоянную зависимость между сКр и СКФ или кли-ренсом креатинина на всех уровнях почечной функ-ции, и было показано, что степень этой зависимости значительно варьирует в разных исследованиях [13, 16, 23]. Например, в клинических ситуациях, когда меня-ется продукция или какой-либо путь экскреции (канальцевая секреция или внепочечная экскреция/распад) креатинина, сКр не является точным отраже-нием СКФ [13,16]. Следовательно, точность, с кото-

рой оценка СКФ на основе сКр отражает функцию почек, может быть недостаточной из-за острых изме-нений функции почек, например после операции на почках или при остром повреждении почки. В разных исследованиях подвергалась сомнению эффектив-ность уравнений на основе сКр у здоровых лиц, таких как потенциальные доноры почки [23–25].

В 2009 г. Национальным институтом здоровья бы-ло предложено для широкого использования новое уравнение расчетной СКФ – Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) [26]. Уравнение CKD-EPI было разработано на основе исследования 16 тыс. па-циентов в 26 центрах с учетом множества факторов (табл. 2).

Таблица 2. Расчет СКФ с учетом расы и пола (CKD-EPI)

Раса и полсКр,

мг/длРасчет СКФ

Белая и др.:женщиныженщинымужчинымужчины

Черная:женщиныженщинымужчинымужчины

≤ 0,7> 0,7≤ 0,9> 0,9

≤ 0,7> 0,7≤ 0,9> 0,9

144 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-0,329

144 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-1,209

141 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-0,411

141 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-1,209

166 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-0,329

166 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-1,209

163 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-0,411

163 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-1,209

В настоящее время исследования по определению оптимального уравнения расчета СКФ при различных патологических состояниях продолжаются.

Перспективны исследования по лучевой оценке объема и функции почек. Хотя оценка объема почек, основанная на измерениях, выполненных с помощью ультразвука, компьютерной томографии (КТ), маг-нитно-резонансной томографии и других радиогра-фических процедур, полезна, но она невозможна для повседневного использования из-за практических ог-раничений. Самый простой способ оценки объема почек – измерение максимальной длины, ширины и высоты каждой почки и оценка объема почки на ос-нове варианта формулы вытянутого эллипсоида:

объем = 1/6π × длину × высоту × ширину.

Более точное определение объема возможно путем измерения площадей отдельных изображений попе-речного сечения. Затем можно вычислить объем орга-на путем умножения измеренной площади (см2) каж-дого среза на толщину среза и последующего сложения всех этих объемов срезов [27].

Данная методика в последнее время используется для оценки доноров почки и при операциях на почках. Выраженная корреляция между объемом донорской


21


почки и почечной функцией была установлена с ис-пользованием оценок объема почечной паренхимы на основе КТ и исследований СКФ с 125I-иоталаматом у 119 предполагаемых доноров почки [28]. Большой объем донорской почки и более высокая СКФ у доно-ра ассоциировались с лучшей СКФ трансплантата. Алгоритмы сегментации можно также использовать для определения уменьшения объема почки после ее резекции. Функциональный объем почки рассчиты-вается путем вычитания объема кист и опухолей поч-ки из общего объема почечной ткани. У 42 больных, перенесших резекцию почки (РП), средний абсолют-ный объем уменьшился с 284 до 240 см3. Примерно 2/3 этого объема составляла опухоль, а 1/3 – функци-ональная почечная паренхима. Таким образом, эта методика может помочь оценить ожидаемое снижение почечной функции после частичной нефрэктомии или других операций на почках [30].

Оценка почечной функции при лечении почечно-клеточного рака Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 90–95 %

всех опухолевых поражений почки [30, 31]. В России в 2008 г. определено 17 тыс. 563 новых случаев ПКР [32]. При этом распространенные опухоли встречают-ся в 45,6 % наблюдений [33], а метастатические формы все еще остаются значимой частью ПКР – 28–32 % [31]. Важно отметить, что в последнее десятилетие до-ля локализованных опухолей увеличилась до 55,4 % [33], что сказалось на онкологических результатах ле-чения.

Различия в онкоспецифической и общей выжива-емости (ОВ) становятся значимыми уже через 3 года после оперативного лечения ПКР (табл. 3) [34]. Одной из существенных причин отсутствия позитивных из-менений в ОВ больных ПКР является снижение по-чечной функции после хирургического удаления по-чечной ткани на фоне ХЗП.

Таблица 3. Выживаемость пациентов с ПКР

СрокОнкоспецифическая

выживаемость, %ОВ, %

1-летняя 68,9 66,0

3-летняя 58,4 52,3

5-летняя 51,9 44,0

10-летняя 43,4 31,3

По данным морфологических исследований, со-четание ПКР и ХЗП в виде гломерулосклероза, почеч-ного атеросклероза, интерстициального фиброза и ка-нальцевой атрофии отмечается у 67 % пациентов [35]. При этом снижение СКФ до 85 мл/мин/1,73 м2 от ис-

ходной 122 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 31 % больных по сле нефрэктомии. Каждые 10 % гломерулосклероза предопре-деляют 9 % послеоперационное снижение СКФ.

Одним из первых серьезных исследований, выявив-ших потенциальное влияние, которое может оказывать хирургическое лечение ПКР на почечную функцию и риск развития ХЗП, была работа W.C. Huang и соавт.[36]. Исследователи оценили 662 больных ПКР с нор-мальным сКр и двумя нормальными в других отноше-ниях (по данным лучевой визуализации) почками, ко-торых лечили по поводу ПКР методом радикальной или частичной нефрэктомии с РП. Важным результатом было то, что 26 % из этих больных до операции имели доклиническую стадию ХЗП, определенную по СКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2 на основе формулы MDRD. Другим важным результатом явилось то, что частота случаев ХЗП после радикальной нефрэктомии (РНЭ) была намного выше, чем после РП. СКФ была < 60 мл/мин/1,73 м2 (III стадия ХЗП) у 65 % больных после РНЭ в сравнении с 20 % больных после резекции, а меньше 45 мл/мин/1,73 м2 у 36 % против 5 % больных соответ-ственно.

По результатам дальнейших исследований было определено, что из 2547 больных ПКР, перенесших хирургическое лечение (81 % – РНЭ, 19 % – РП) при медиане наблюдения 4 года кардиоваскулярные забо-левания появились у 21,6 % пациентов в группе РНЭ и у 15,1 % в группе перенесших РП. «Беспроблемная» в отношении кардиоваскулярных осложнений 3- и 5-летняя выживаемость в группе РП составила 86 и 82 % соответственно, а в группе РНЭ – 82 и 75 %. Из 892 умерших пациентов у 173 причиной смерти бы-ли кардиоваскулярные осложнения. По заключению авторов ХЗП и связанные с этим кардиоваскулярные осложнения являются серьезным и независимым фак-тором прогноза летальности у больных ПКР [37].

Серьезный фактор, влияющий на послеопераци-онную функцию почек при выполнении РП, – тепло-вая ишемия. В исследовании B.R. Lane и соавт. [38] 2402 больных ПКР, перенесших РНЭ и РП с различ-ной по длительности тепловой ишемией (< 30 мин, > 30 мин и длительность не известна), ОВ, кардиоспе-цифическая выживаемость и канцерспецифическая выживаемость были статистически значимо ниже в группе РНЭ по сравнению с группами РП, в которых значимых отличий выживаемости не отмечено.

В исследовании M.A. Clark и соавт. [39] из 1228 боль-ных ПКР, перенесших РП, ХЗП I, II и III стадии ис-ходно были у 19, 59 и 22 % пациентов соответственно. При наблюдении после хирургического лечения у 29 % пациентов с ХЗП I и II стадий отмечено снижение СКФ с переходом их в III и более тяжелую стадии ХЗП. Таким образом, по заключению авторов 1/3 боль-ных ПКР с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 имеют риск ХЗП III стадии после РП.


22


В исследовании A.A. Hakimi и соавт. [40] было по-казано, что исходная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 у боль-ных ПКР является независимым фактором риска раз-вития осложнений (48,5 %) в сравнении группой пациентов, у которых СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2

(16,8 %) после РП.В исследовании H.G. Jeon и соавт. [41] больных ПКР

с исходной СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 снижение СКФ в группе РНЭ в среднем составило 26,3 ± 14,3 мл/мин/1,73 м2 против 9,6 ± 13,5 мл/мин/1,73 м2 в группе РП. Медиана времени снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2

(ХЗП III стадии) в группе РНЭ составила 18,5 мес про-тив 35,0 мес в группе РП.

Реконструкция данных КТ у больных ПКР пока-зала, что это надежный, объективный и воспроизво-димый метод определения объема почечной ткани [27, 42–44]. Y. Funahashi и соавт. [45] в своем исследо-вании изменения объема почечной паренхимы у боль-ных ПКР после РНЭ отметили увеличение объема оставшейся почки на 9,3 % у 143 из 183 пациентов. При этом отмечена статистически значимая корреля-ция между дооперационным объемом паренхимы не-опухолевой почки и ее СКФ. Такое же соотношение между объемом почечной ткани и СКФ сохранялось и через 6 мес после нефрэктомии. С учетом результа-тов мультивариантного анализа данных исследования авторы предложили уравнение расчета послеопераци-онной СКФ на основе дооперационных данных объ-ема и СКФ остающейся почки:

послеоперационная СКФ = 14,03 × (дооперационная СКФ × объем почки)0,595 × возраст-0,229.

В результате этого исследования были определены 4 значимых факта.

1. Почечная функция положительно коррелирует с объемом почечной ткани.

2. СКФ может быть оценена на основе определе-ния объема почечной паренхимы.

3. Послеоперационная СКФ может быть прогно-зирована на основе дооперационного объема остаю-щейся почки, возраста больного и уровня сКр.

4. Объем почки связан с возрастом, площадью по-верхности тела и СКФ.

Также авторами высказано предположение, что отсутствие увеличения объема почки после РНЭ сви-детельствует о низком компенсаторном потенциале оставшейся почки и повышенной вероятности разви-тия почечной недостаточности.

Таким образом, современное лечение больных ПКР должно быть сфокусировано на оптимизации функции почек, предотвращении ХЗП и минимиза-ции степени тяжести ХЗП, когда это возможно. Расчет СКФ на основе сКр по формулам Кокрофта–Голта, MDRD и CKD-EPI чрезвычайно важнен в оценке функции почек. Следует рассматривать возможность как можно более раннего направления пациентов пос-ле оперативного лечения ПКР к специалистам по пово-ду ХЗП, так как нефрологическое наблюдение и лечение могут замедлить прогрессирование почечной недоста-точности, а любое постепенное улучшение функции почек может дать ощутимое увеличение ОВ. Научные исследования с целью улучшения почечной функции у больных ПКР, перенесших оперативное лечение, оста-ются одной из приоритетных задач онкоурологии.


1. Renal Data System: 2008 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the UnitedStates. Available at www.usrds.org/adr.htm. Accessed March 16, 2009.2. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:1–66.3. Hallan S.I., Coresh J., Astor B.C. et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006 17: 2275–84. 4. Chadban S.J., Briganti E.M., Kerr P.G. et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14 (suppl 2):131–8.5. Chen J., Wildman R.P., Gu D. et al. Prevalence of decreased kidney function in Chinese adults aged 35 to 74 years. Kidney Int 2005;68:2837–45.

6. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137–47.7. Lopes N.H., Paulitsch F.S., Pereira A. et al. Mild chronic kidney dysfunction and treatment strategies for stable coronary artery disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;137: 1443–9.8. Stevens L.A., Coresh J., Greene T. et al. Assessing kidney function-measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006;354:2473–83.9. Kinchen K.S., Sadler J., Fink N. et al. The timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and mortality. Ann Intern Med 2002;137:479–86. 10. Obrador G.T., Pereira B.J. Early referral to the nephrologist and timely initiation of renal replacement therapy: a paradigm shift in the

management of patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1998;31:398–417.11. Arora P., Obrador G.T., Ruthazer R. et al. Prevalence, predictors, and consequences of late nephrology referral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol 1999;10:1281–6.12. Kinchen K.S., Sadler J., Fink N. et al. The timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and mortality. Ann Intern Med 2002;137:479–86.13. Levey A.S. Measurement of renal function in chronic renal disease. Kidney Int 1990;38:167–84.14. Shemesh O., Golbetz H., Kriss J.P. et al. Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients. Kidney Int 1985;28:830–8.15. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation.


23


Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann InternMed 1999;130:461–70.16. Stevens L.A., Levey A.S. Measurement of kidney function. Med Clin North Am 2005; 89:457–73.17. Perrone R.D., Steinman T.I., Beck G.J. et al. Utility ofradioisotopicfiltration markers in chronic renal insufficiency: simultaneous comparison of 125I-iothalamate, 169Yb-DTPA, 99mTc-DTPA, and inulin. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Am J Kidney Dis 1990;16:224–35.18. Levey A.S., Greene T., Schluchter M.D. et al. Glomerular filtration rate measurements in clinical trials. Modification of Diet in Renal Disease Study Group and the Diabetes Control and Complications Trial Research Group. J Am Soc Nephrol 1993;4:1159–71.19. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461–70.20. Lewis J., Agodoa L., Cheek D. et al. Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 2001;38:744–53.21. Feldman H.I., Appel L.J., Chertow G.M. et al. The Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study: design and methods. J Am SocNephrol 2003;14:148–53.22. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron1976;16:31–41.23. Poggio E.D., Wang X., Greene T. et al. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:459–66.24. Rule A.D., Larson T.S., Bergstralh E.J. et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2004;141:929–37.

25. Froissart M., Rossert J., Jacquot C. et al. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;16:763–73.26. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtrationrate. Ann Intern Med 2009;150:604–12.27. Lane B.R., Poggio E.D., Herts B.R. et al. Renal function assessment in the era of chronic kidney disease: renewed emphasis on renal function centered patient care. J Urol 2009;182:435–44.28. Poggio E.D., Hila S., Stephany B. et al. Donor kidney volume and outcomes following livedonor kidney transplantation. Am J Transplant 2006;6:616–24.29. Sharma N., O’Hara J., Novick A.C. et al. Correlation between loss of renal function and loss of renal volume after partial nephrectomy for tumor in a solitary kidney. J Urol 2008;179:1284–8.30. Gupta K., Miller J.D., Li J.Z. et al. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treat Rev 2008;34:193–205.31. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225–49.32. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2010.33. Гусев А.А., Медведев В.Л., Шангичев А.В. и др. Оценка течения инцидентального и симптомного почеч-но-клеточного рака после радикального лечения. Онкоурология 2006;4:18–24.34. Gudbjartsson T., Thoroddsen A., Hardarson S. et al. Effect of incidental detection for survival of patient with renal cell carcinoma: results of population-based study of 701 patient. Urology 2005;66:1186–91.35. Gautam G., Lifshitz D., Shikanov S. et al. Histopathological predictors of renal function decrease after laparoscopic radical nephrectomy. J Urol 2010;184:1872–6.

36. Huang W.C., Levey A.S., Serio A.M. et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7:735–40.37. Huang W.C., Elkin E.B., Levey A.S. et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors – is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? J Urol 2009;181:55–62.38. Lane B.R., Fergany A.F., Weight C.J., Campbell S.C. Renal functional outcomes after partial nephrectomy with extended ischemic intervals are better than after radical nephrectomy. J Urol 2010;184:1286–90.39. Clark M.A., Shikanov S., Raman J.D. et al. Chronic kidney disease before and after partial nephrectomy. J Urol 2011;185:43–8.40. Hakimi A.A., Rajpathak S., Chery L. et al. Renal Insufficiency is an independent risk factor for complications after partial nephrectomy. J Urol 2010;183:43–7.41. Jeon H.G., Jeong I.G., Lee J.W. et al. Prognostic factors for chronic kidney disease after curative surgery in patients with small renal tumors. Urology 2009;74:1064–8.42. Summerlin A.L., Lockhart M.E., Strang A.M. et al. Determination of split renal function by 3D reconstruction of CT angiograms: a comparison with gamma camera renography. AJR Am J Rentgenol 2008;191:1552–8.43. Kato F., Kamishima T., Morita K. et al. Rapid estimation of split renal function in kidney donors using software developed for computed tomographic renal volumetry. Eur J Radiol Epub 2011;79:15–20.44. Коган М.И., Гусев А.А., Евсеев С.В. Оценка почечной функции у больных почечно-клеточным раком до и после радикальной нефрэктомии. Онкоурология 2011;4:20–4.45. Funahashi Y., Hattori R., Yamamoto T. et al. Relationship between Renal parenchymal volumeand single kidney glomerular filtration rate before and after unilateral nephrectomy. Urology 2011;77:1404–8.


24


Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами рака почки в позвоночник

С.В. Кострицкий1, Д.В. Семенов1, В.И. Широкорад2, Б.К. Комяков3, Д.А. Пташников4, С.А. Замятнин3, П.А. Карлов1

1 Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург; 2 Московская городская онкологическая больница № 62;

3 ГБОУ ВПО «Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург; 4 ФГУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии» им. Р.Р. Вредена, Санкт-Петербург

Контакты: Станислав Викторович Кострицкий [email protected]

Проведен ретроспективный анализ данных 19 больных раком почки с метастатическим поражением позвоночника, перенесших операцию – чрескожную вертебропластику. Проведена оценка роли чрескожной вертебропластики у пациентов с костными метастазами рака почки в позвоночник и установлено, что применение данного хирургического метода лечения позволяет до-биться удовлетворительных результатов по улучшению качества жизни больных.

Ключевые слова: рак почки, метастатическое поражение костей, чрескожная вертебропластика

Percutaneous vertebroplasty in patients with kidney cancer metastases to the vertebral column

S.V. Kostritsky1, D.V. Semenov1, V.I. Shirokorad2, B.K. Komyakov3, D.A. Ptashnikov4, S.A. Zamyatnin3, P.A. Karlov1

1 City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg; 2 Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two;

3 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; Saint Petersburg;4 R.R. Vreden Russian Research Institute of Traumatology and Orthopedics, Saint Petersburg

Data on 19 patients with kidney cancer with metastatic involvement of the vertebral column, who had undergone percutaneous vertebro-plasty, were retrospectively analyzed. The role of percutaneous vertebroplasty was assessed in patients with bony metastases from kidney cancer to the vertebral column and this surgical treatment was found to achieve satisfactory results in improving the quality of life in patients.

Key words: renal cancer, metastatic bone involvement, percutaneous vertebroplasty

ВведениеМетастатическое поражение костной системы при

почечно-клеточном раке занимает 3-е место по часто-те встречаемости после метастазов в легкие и печень. Причем в структуре самой костной патологии мета-статические опухоли встречаются в 35–40 раз чаще, чем первичные опухоли [1].

К моменту установления диагноза у 20–25 % боль-ных раком почки (РП) уже выявляются отдаленные метастазы, причем у 48 % больных с костными мета-стазами РП диагноз ставится при обследовании имен-но по поводу костных поражений [2].

Различают 2 вида поражения костной ткани – ос-теобластические и остеолитические метастазы. Осте-областические метастазы проявляются увеличением продукции костной ткани в месте поражения, харак-теризуются уплотнением минерального компонента. При остеолитическом поражении отмечается вымы-вание минеральной части кости, ее истончение, пато-логические переломы [2]. Для РП характерны остеоли-тические метастазы, вызывающие патологические переломы, а также выраженный болевой синдром.

При последнем адекватное обезболивание крайне затруднительно без использования высоких доз аналь-гетиков, а в поздних случаях – без назначения нарко-тических анальгетиков [3].

Наиболее часто костные метастазы РП распро-страняются в позвоночник. Данная локализация стала предметом изучения настоящей статьи.

Относительно удовлетворительный прогноз боль-ных с метастазами РП в позвоночник делает актуаль-ным проведение паллиативного лечения, улучшающе-го качество жизни пациентов [4].

Зачастую при РП обнаруживаются не только мно-жественное метастатическое поражение позвонков, но и множественные метастазы в паренхиматозные орга-ны и лимфатические узлы. Наличие внекостных мета-стазов ухудшает прогноз, но не является абсолютным противопоказанием для паллиатиавного хирургичес-кого лечения с целью уменьшения болевого синдрома, улучшения функциональной и двигательной актив-ности [2].

Основным методом лечения костных метастазов почечно-клеточного рака является хирургический.


25


Признано, что активный хирургический подход оправ дан у больных с костными метастазами РП, по-тому что позволяет значительно улучшить качество жизни и выживаемость [2]. Показания к оператив ному лечению пациентов с метастатическими опухолями по звоночника: интенсивный болевой синдром, рези-стентный к консервативным способам лечения, про-грессирующие неврологические нарушения, резистен-тность опухоли к лучевой и лекарственной терапии, «грубая» нестабильность позвоночника или значитель-ное разрушение его костной структуры [5]. К прин-ципиальным показаниям относят болевой синдром и угрозу патологического перелома позвонка при ос-теолитическом деструктивном поражении [6].

Однако хирургический метод опасен тем, что у больных с распространенным опухолевым процес-сом высок риск интраоперационных и послеопе-рационных осложнений, в связи с чем требуется разработка малоинвазивных хирургических вмеша-тельств. Среди пациентов с опухолями костей пре-обладают больные с множественным метастатиче-ским поражением. Для тех пациентов, которым из-за значительной распространенности заболева-ния и короткой ожидаемой продолжительности жизни нецелесообразно выполнение обширных хи-рургических вмешательств, возможно только симп-томатическое паллиативное лечение. Основная цель лечения пациентов с метастатическим поражением скелета – профилактика патологического перелома позвоночника, реконструкция последнего в случае возникновения перелома, восстановление невроло-гического дефицита и опороспособности позвон-ков [7].

В последние годы все шире применяются новые малоинвазивные хирургические методы, позволяю-щие значительно улучшить качество жизни пациен-тов, не прибегая к обширным оперативным вмеша-тельствам [5]. К малоинвазивным методам относится чрескожная вертебропластика, которая позволяет про-вести лечение у тяжелой группы онкологических боль-ных с диссеминированным процессом, а также сопут-ствующей патологией [2].

Суть метода заключается в чрескожном введении специальной иглы через дужку в тело пораженного позвонка с последующим введением акрилового по-лимера, так называемого костного цемента. Это поз-воляет значительно укрепить структуру позвонка, а нагревание цемента при полимеризации до 60–70 оС и его цитотоксическое действие элиминируют опу-холевые клетки в теле позвонка при наличии опухо-левого процесса. Данная процедура проводится под местной анестезией, и больной может быть выписан из стационара на следующий день [6].

По данным литературы, клиническая эффектив-ность чрескожной вертебропластики в виде уменьше-

ния болевого синдрома составляет от 78 до 96 %, в за-висимости от морфологической формы опухоли [1].

Материалы и методыПроведен ретроспективный анализ данных

19 боль ных с метастатическим РП с поражением по-звонков, которым была выполнена чрескожная вер-тебропластика на 24 позвонках на базе клиники РНИИТО им. Р.Р. Вредена и в Московской онкологи-ческой больнице № 62 за период с 2008 по 2011 г. Сре-ди них мужчин было 12 (63,2 %), женщин – 7 (36,8 %). Средний возраст больных составил 55,8 ± 15,2 года.

У всех больных костные метастазы поражали поз-воночный столб. Метастазы преимущественно лока-лизовались в поясничном (n = 10; 52,6 %) и грудном (n = 6; 31,6 %) отделе позвоночника. Сочетание по-ражения различных позвонков наблюдалось у 15,8 % (n = 3).

Из 19 пациентов, подвергшихся стабилизирую-щим операциям на костях, хирургическое лечение первичной опухоли проведено 17 пациентам: нефрэк-томия –12 (63,1 %), нефрадреналэктомия – 4 (21,0 %), резекция почки –1 (5,3 %) пациенту; 2 (10,6 %) боль-ным первичная опухоль не была удалена в связи с наличием множественного метастатического пора-жения и тяжелой сопутствующей патологии. При гистологическом исследовании опухолевого материа-ла в 14 (73,7 %) случаях был обнаружен светлоклеточ-ный рак, в 1 (5,3 % ) –хромофобный, еще в 1 (5,3 %) –папиллярный рак.

Чрескожная вертебропластика предшествовала операции на почке у 11 (57,9 %) больных, у которых отмечались компрессионные переломы позвонков со сдавлением спинного мозга и/или имел место выраженный болевой синдром. Оба проявления приводили к нарушению активности и значительно снижали качество жизни больных. На 2-м этапе этим пациентам выполняли операции по поводу первичной опухоли.

У 8 ( 42,1 %) больных, имеющих неосложненные метастазы в позвоночник, операции на костях прово-дили на 2-м этапе, после удаления почки. Из них у 5 (26,3 %) метастазы были метахронными (т. е. обна-ружены более чем через 6 мес после операции на поч-ке); у 3 (15,8 %) пациентов с синхронными метастаза-ми в позвоночник вертебропластика выполнена сразу после хирургического лечения опухоли почки.

Сочетание метастазов в позвоночник с метастаза-ми других локализаций выявлено у 8 (42,1 %) больных: у 7 (36,8 %) – метастазы в легкие, у 3 (15,8 %) – в пе-чень, у 1(5,3 %) – метастазы в головной мозг, у 1 – во 2-ю почку и еще у 1 пациента – в надпочечник.

У всех больных до оперативного вмешательства наблюдался болевой синдром различной интенсив-ности.


26


У 6 (31,2 %) больных зафиксированы патологичес-кие переломы, у 13 (68,1 %) – риск развития патоло-гического перелома.

У подавляющего большинства пациентов (n =16; 84,2 %) неврологического дефицита до вертеброплас-тики не отмечено.

Интенсивность болевого синдрома оценивали по шкале McAfee, общее состояние больных – по шка-ле Карновского, неврологический дефицит – по шка-ле H.L. Frankel.

РезультатыДо проведения чрескожной вертебропластики бо-

левой синдром наблюдался у 19 (100 %) больных, ин-тенсивность болевого синдрома по шкале McAfee составляла 1 балл у 3 (15,8 %) пациентов, 2 балла – у 9 (47,4 %), 3 балла – у 6 (31,6 %), 4 балла – у 1 (5,3 %) больного.

После оперативного вмешательства болевой син-дром исчез у 8 (42,1 %), уменьшился – у 9 (47,4 %), не изменился – у 1 (5,3 %) и усилился у 1 пациента. По шкале Карновского соответственно 0 баллов отмечено у 8 (42,1 %) пациентов, 1 балл – у 7 (36,8 %), 2 балла – у 3 (15,8 %), 3 балла – у 1 (5,3 %). Динамика болевого синдрома по шкале МсAfee представлена на рисунке.

Общее состояние больных оценивалось по шкале Карновского. Результаты приведены в таблице.

Значительное ухудшение общего состояния за счет болевого синдрома (по шкале Карновского < 50 %) было отмечено у 6 (31,2 %) больных. Умеренно выра-

женное нарушение активности (по шкале Карновско-го 60–70 %) имели место у 11 (57,7 %) пациентов. У 2 (10,4 %) больных общее состояние было относи-тельно удовлетворительным (по шкале Карновского 80–90 %). После проведения вертебропластики зна-чительно выраженное нарушение активности (по шка-ле Карновского < 50 %) было отмечено у 1 (5,2 %) па-циента, умеренно выраженное нарушение (по шкале Карновского 60–70 %) – у 12 (62,9 %), у 6 (31,2 %) больных общее состояние было относительно удовлет-ворительным (по шкале Карновского 80–90 %).

У подавляющего большинства пациентов (n = 16; 84,2 %) не было неврологического дефицита до вер-тебропластики (E по шкале Frankel), незначительные неврологические нарушения (С, D по шкале Frankel) отмечались только у 2 (10,4 %) больных. Умеренно вы-раженный нижний парапарез (В по шкале Frankel) наблюдался у 1 (5,2 %) пациента.

После оперативного лечения незначительные не-врологические нарушения (С, D по шкале Frankel) отмечались только у 1 (5,2 %) больного, у подавляю-щего большинства пациентов (n = 18; 94,6 %) невро-логического дефицита не отмечено.

Медиана выживаемости больных составила 27 мес.

ЗаключениеПолученные результаты позволяют считать чрес-

кожную вертебропластику высокоэффективной пал-лиативной методикой, позволяющей улучшить ка-чество жизни больных. Данная методика помогает существенно уменьшить болевой синдром и невроло-гический дефицит.

Использование пункционной вертебропластики костным цементом у пациентов с метастатическим поражением позвоночника при почечно-клеточном

Динамика болевого синдрома по шкале МсAfee до и после операции (го-лубой цвет – до операции, малиновый – после)

0 1 2 3 4

До операции

После операции

9 –

8 –

7 –

6 –

5 –

5 –

3 –

2 –

1 –

0 –

Динамика общего состояния больных по шкале Карновского

Показатель БаллыЧисло

больных% от общего

числа

Практически здоров 100 – –

Минимальные симптомы 90 – –

Нормальная активность, четкие симптомы

80 2 10,4

Ухаживает за собой, не может работать

70 6 31,2

Требует помощи непосто-янно

60 5 26,0

Нуждается в посторонней помощи

50 5 26,0

Глубокая инвалидность ≤40 1 5,2

Всего 19 100


27



1. Валиев А.К., Мусаев Э.Р., Сушенцов Е.А., Алиев М.Д. Хирургиче ское лечение метастатического поражения костей. Практ онкол 2011;12(3):112–6.2. Карахан В.Б., Матвеев Б.П., Фу Р.Г. и др. Значение одномоментных операций при костных метастазах рака почки с интракраниальным распространением. Совр онкол 2005;7(2):68–72.3. Моисеенко В.М., Блинов Н.Н. Современная тактика лечения больных

злокачественными новообразованиями с метастазами в кости: Пособие для врачей. СПб., 1996.4. Семков А.С., Махсон А.Н., Петерсон С.Б., Широкорад В.И. Хирургическое лечение костных метаста-зов рака почки. Онкоурология 2010; (4):10–15.5. Усиков В.Д., Пташников Д.А., Магомедов Ш.Ш. и др. Чрескожная вер-тебропластика у больных с метастазами

в позвоночник. Травматол и ортопед России 2008;2(48):49–52.6. Валиев А.К. Вертебропластика в лече-нии больных с опухолевым поражением позвоночника. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2006.7. Asdourian P.L. Metastatic disease of the spine. In: K.H. Bridwell, R.L. DeWald. The Textbook of spinal surgery. 2-nd edition. Philadelphia, 1997. P. 2007–2048.

раке позволяет исключить у них проведение фиксиру-ющих операций на позвоночнике и добиться восста-новления опороспособности пораженного отдела поз-воночника [5].

Выполнение данного типа операций является ме-тодом выбора у соматически тяжелых больных с со-путствующими множественными метастазами РП в паренхиматозные органы.


28


Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки

В.Б. Матвеев, М.И. ВолковаОтделение урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Мария Игоревна Волкова [email protected]

Таргетная терапия – стандарт лечения распространенного светлоклеточного рака почки. Ожидаемым ответом на таргетную терапию является стабилизация опухолевого процесса. Основной целью таргетного лечения считается увеличение продолжи-тельности жизни без прогрессирования. Инструментом для достижения этой цели служит последовательное назначение таргетных препаратов. В 1-й линии таргетной терапии рекомендовано применение антиангиогенных препаратов бевацизумаба, сунитиниба, сорафениба, пазопаниба (в группах хорошего и промежуточного прогноза по MSKCC) и ингибитора mTOR темсиро-лимуса (в группе плохого прогноза по MSKCC). Во 2-й линии терапии доказана эффективность антиангиогенного препарата акситиниба и ингибитора mTOR эверолимуса. Применение акситиниба после анти-VEGF-препаратов ассоциировано с кумуля-тивной токсичностью. Эффективность акситиниба при сорафениб-рефрактерном раке почки не доказана. В связи с этим оп-тимальным препаратом для проведения 2-й линии таргетной терапии остается эверолимус. После терапии эверолимусом мож-но рассчитывать на эффект повторного назначения антиангиогенной терапии.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, таргетная терапия 2-й линии, эверолимус, акситиниб

Sequential targeted therapy for disseminated kidney cancer

V.B. Matveev, M.I. VolkovaDepartment of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Targeted therapy is a standard treatment in advanced renal cell carcinoma. Stabilization is an expected response to targeted therapy. The main goal of targeted therapy is to improve progression-free survival. This purpose is served through the sequential use of targeted agents. First-line therapy agents in the good and intermediate MSKCC prognostic groups are antiangiogenic ones such as bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib; in the poor MSKCC prognostic group treatment of choice is an mTOR inhibitor temsirolimus. The antiangiogenic agent axitinib and the mTOR inhibitor everolimus were proved to be effective as second-line therapy. Axitinib administration after anti-VEGF drugs is associated with cumulative toxicity. The efficacy of axitinib in sorafenib-refractory renal cell carcinoma has not been proven. So everoli-mus remains the agent of choice for second-line targeted therapy. The effect of repeated antiangiogenic therapy may be anticipated after everolimus therapy.

Key words: renal cell carcinoma, second-line targeted therapy, everolimus, axitinib

Несмотря на миграцию стадии рака почки (РП) в сторону увеличения частоты выявления локализо-ванных форм заболевания, отмечающуюся в течение последних десятилетий во всем мире, около трети всех пациентов со впервые выявленными случаями забо-левания на момент обращения за медицинской помо-щью уже имеет отдаленные метастазы или неопера-бельные местно-распространенные опухоли. У 50 % больных, подвергнутых радикальной нефрэктомии (РНЭ) по поводу почечно-клеточного рака (ПКР) М0, в дальнейшем развивается диссеминация опухолевого процесса. Таким образом, приблизительно 50 % паци-ентов, страдающих РП, нуждается или (в процессе развития заболевания) будет нуждаться в системном лечении [1].

В настоящее время стандартом терапии распро-страненного светлоклеточного ПКР является назна-чение таргетных агентов. Монотерапия цитокинами, ранее широко применявшаяся у данной категории

больных, может использоваться в 1-й линии терапии только у тщательно отобранных пациентов группы хорошего прогноза по шкале MSKCC [2]. В рандоми-зированных исследованиях III фазы при светлокле-точном РП подтверждена эффективность семи таргет-ных агентов, относящихся к двум фармакологическим группам с принципиально различающимся механиз-мом действия: антиангиогенные препараты, ингиби-рующие различные звенья цепи внутриклеточной передачи сигнала, зависящей от так называемой ги-поксия-индуцированной субстанции (HIF) (антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) – бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназных доменов рецепторов ростовых факторов (TKI) суни-тиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб) и ингиби-торы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) в составе белкового комплекса Torc1, регулирующего процессы пролиферации и ангиогенеза (темсироли-мус, эверолимус) [3–8]. На основании результатов за-


29


вершенных исследований III фазы в первой линии таргетной терапии РП рекомендовано использование бевацизумаба (в комбинации с интерфероном α), су-нитиниба, сорафениба, пазопаниба (в группах хоро-шего и промежуточного прогноза по MSKCC) или темсиролимуса (в группе плохого прогноза по MSKCC) (табл. 1) [2]. Частота полных ремиссий крайне низка (0–3 %), наиболее распространенным ответом на ле-чение (38–74 %) является стабилизация опухолевого процесса. В среднем через 5,5–11 мес после начала таргетной терапии развивается прогрессирование опу-холевого процесса (табл. 2) [3–8]. Как правило, боль-шинство больных, завершивших лечение первой ли-нии, имеет удовлетворительный соматический статус, что позволяет рассматривать вопрос о дальнейшем лечении с применением следующего агента.

Механизмы развития рефрактерности к таргетным препаратам не являются уникальными и в той или иной форме прослеживаются при использовании мно-гих фармакологических групп лекарственных агентов. Принципиально можно выделить 2 пути формирова-ния рези стентности: «выскальзывание» рецепторов из-под контроля блокирующих их препаратов за счет мутаций и активация альтернативных путей передачи сигнала «в обход» блокированных внутриклеточных сигнальных цепей. В связи с этим теоретически мож-но ожидать клинического эффекта от двух основных методов преодоления рефрактерности к таргетной те-рапии: назначения препаратов с механизмом дейст-вия, аналогичным таковому у препаратов первой линии, но обладающих большим аффинитетом к ре-цепторам, или блока альтернативных путей передачи сигнала [9].

Согласно существующим рекомендациям боль-шинство больных распространенным светлоклеточ-ным РП первой линии таргетной терапии получает антиангиогенные препараты [2]. В связи с этим основ-ная масса исследований эффективности последова-тельного лечения таргетными агентами была направ-лена на изучение результатов 2-й линии терапии при опухолях, рефрактерных к анти-VEGF-агентам.

Последовательное назначение антиангиогенных препаратов в лечении распространенного РПТеоретическим обоснованием последовательного

применения препаратов одной группы являются не-которое различие спектра тирозинкиназ, ингибируе-мых разными анти-VEGF-препаратами, а также су-щественные различия аффинитета агентов с данным механизмом действия к рецепторам, играющим основ-ную роль в опухолевом неоангиогенезе. Эти факты позволили предполагать отсутствие полной перекрест-ной резистентности к антиангиогенным препаратам.

В ряде исследований II фазы и нескольких ретрос-пективных сериях наблюдений изучались результаты последовательного применения TKI сунитиниба и со-рафениба. Медиана беспрогрессивной выживаемости

Таблица 1. Рекомендации по таргетной терапии распространенного РП [2]

Вариант ПКР

Линия терапии

Группа прогноза по MSKCC

Стандарт

Светло-клеточный

1-я

ХорошийСунитиниб

Бевацизумаб + интерферон

Пазопаниб

Промежуточный

Плохой Темсиролимус

2-я, после цитокинов

ВсеСорафенибПазопанибАкситиниб

2-я, после анти-VEGF

ВсеЭверолимусАкситиниб*

2-я, после анти-mTOR

Все Акситиниб

Несветло-клеточный

Любая ‒ Нет стандарта

*Кроме сорафениб-рефрактерного РП.

Таблица 2. Результаты таргетной терапии первой линии у больных распространенным светлоклеточным ПКР [3–8]

Результат Сунитиниб [3] Сорафениб [6] Пазопаниб [7] Бевацизумаб + ИФН [4, 5] Темсиролимус [8]

БПВ, мес 11 5,5 9,2 10,2 5,5

Общий ответ, % 47 10 30 31 9

Полный ответ, % 3 < 1 < 1 1 < 1

Частичный ответ, % 44 10 30 30 9

Стабили зация, % 40 74 38 46 24

Прогрессирование, % 7 12 18 20 70


30


(БПВ) на фоне 2-й линии антиангиогенной терапии, по данным разных авторов, колеблется от 2,8 до 12,9 мес. В связи с существенными различиями критериев включения в данные исследования сравнительный анализ результатов применения сунитиба после сора-фениба и обратной последовательности применения препаратов не представляется возможным, однако складывается впечатление, что использование сора-фениба в первой линии более эффективно (табл. 3) [10–17].

В рандомизированном исследовании III фазы AXIS, включившем 723 больных РП, рефрактерным к цитокинам (35 %), сунитинибу (54 %), бевацизумабу (8 %) или темсиролимусу (3 %), сравнивались резуль-таты 2-й линии таргетной терапии TKI сорафенибом (800 мг/сут) и акситинибом (10 мг/сут). Отмечено до-стоверное преимущество акситиниба в отношении медианы БПВ (6,7 мес против 4,7 мес, отношение рис-ков (ОР) 0,665 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,544–0,812), р < 0,0001) [18]. При подгрупповом ана-лизе результатов обращают на себя внимание крайне незначительные различия медианы БПВ между груп-пами рандомизации у больных, ранее получавших ан-ти-VEGF-терапию (табл. 4). В данной подгруппе так-же не зарегистрировано достоверных различий частоты общих ответов на лечение акситинибом и со-

Таблица 3. Медиана БПВ больных РП, последовательно получавших ингибиторы тирозинкиназ сунитиниб и сорафениб (исследования II фазы, ретроспективные исследования) [10–17]

Автор

Cорафениб→сунитиниб

Cунитиниб → сорафениб

n Медиана БПВ

n Медиана БПВ

C. Porta и соавт. [10]

99 7,9 90 4,2

I. Tamaskar и соавт. [11]

4 7,7 5 5,9

S. Richter и соавт. [12]

5 9,8 5 8,9

K. Zimmermann и соавт. [13]

22 5,0 44 5,7

C. Eichelberg и соавт. [14]

44 5,7 ‒ ‒

T.K. Choueiri и соавт. [15]

31 12,4 7 5,3

A.Z. Dudek и соавт. [16]

23 12,9 20 2,8

M.P. Sablin и соавт. [17]

68 5,8 22 3,9

Итого 280 8,5 190 5,2

Таблица 4. БПВ больных РП, получавших акситиниб или сорафениб в рамках исследования AXIS, в зависимости от вида предшествующего лечения [18, 19]

Предшествующая терапия

Медиана БПВ, мес

ОР pАкси-тиниб

(n = 361)

Сора-фениб

(n = 362)

Цитокины (n = 251) 12,1 6,5 0,464 < 0,0001

Сунитиниб (n = 389) 4,8 3,4 0,741 0,011

Темсиролимус (n = 24)

10,1 5,3 0,511 0,142

Бевацизумаб (n = 59) 4,2 4,7 1,147 0,637

Таблица 5. Общий ответ на лечение акситинибом и сорафенибом в рамках исследования AXIS в зависимости от вида предшествующей терапии [18, 19]

Предшест-вующее лечение

Ответ на лечение, %

ОР (95 % ДИ)

pАкси-тиниб

(n = 361)

Сора-фениб

(n = 362)

Общий ответ

19,4 9,4 2,056 (1,408–3,003) 0,0001

Цитокины(n = 125/126)

32,5 13,6 2,392 (1,434–3,992) 0,0002

Сунитиниб(n = 94/195)

11,3 7,7 1,477 (0,792–2,754) 0,1085

Темсиро-лимус (n = 12/12)

41,7 8,3 5,000 (0,704–35,495) 0,0331

Бевацизу-маб(n = 29/30)

6,9 3,3 2,029 (0,2–20,56) 0,2733

рафенибом (табл. 5) [19]. Эти факты могут свидетель-ствовать о развитии перекрестной резистентности к разным антиангиогенным препаратам.

Все антиангиогенные препараты, применяющиеся при РП, имеют сходный спектр побочных эффектов. Характерными осложнениями лечения анти-VEGF-агентами являются прежде всего диарея, артериальная гипертензия, слабость и кожные проявления [3–7, 18]. С учетом одинаковой направленности действия пре-паратов данной группы, а также данных о нарастании степени тяжести побочных эффектов по мере увели-чения длительности терапии можно ожидать сниже-ния толерантности к лечению у больных с TKI-рефрактерными опухолями при использовании во 2-й линии агентов с тем же механизмом действия. Эта тео-ретическая выкладка нашла подтверждение в резуль-


31


татах исследования AXIS. В данном протоколе наибо-лее распространенными нежелательными явлениями на фоне терапии акситинибом и сорафенибом, как ожидалось, были диарея (55 % и 53 % соответственно), гипертензия (40 % и 29 % соответственно), слабость (39 % и 32 % соответственно), тошнота (32 % и 22 % соответственно) и ладонно-подошвенный синдром (27 % и 51 % соответственно). При подгрупповом ана-лизе частоты осложнений лечения 2-й линии в зави-симости от вида предшествующей терапии отмечена более высокая встречаемость всех нежелательных яв-лений, кроме гипертензии (в обеих группах рандоми-зации) и ладонно-подошвенного синдрома (в группе сорафениба) у больных, ранее получавших TKI суни-тиниб, по сравнению с пациентами, которым ранее назначали цитокины [20]. Это является свидетель-ством кумулятивной токсичности при последователь-ном использовании антиангиогенных препаратов.

Применение ингибиторов mTOR при опухолях, рефрактерных к антиангиогенной терапииЭффективность блокады альтернативных путей

передачи сигнала при ПКР, рефрактерном к антиан-гиогенной терапии, изучалась в рамках рандомизиро-ванного исследования III фазы RECORD-1, включив-шего 416 больных распространенным светлоклеточным ПКР всех групп прогноза по MSKCC, у которых в те-чение последних 6 мес было зарегистрировано про-грессирование опухолевого процесса на фоне антиан-гиогенной терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группы терапии эверолимусом (10 мг/сут) (n = 277) или получения плацебо (n = 139) в сочетании с оптимальной поддерживающей терапи-ей. В случае прогрессирования заболевания в группе плацебо допускался перевод пациента на терапию эве-ролимусом. Группы больных были хорошо сбаланси-рованы по основным демографическим показателям, принадлежности к группам прогноза по MSKCC, рас-пространенности опухолевого процесса и предшест-вующему лечению. Отмечено достоверное преимущес-тво терапии эверолимусом по сравнению с плацебо в отношении медианы БПВ (4,9 мес против 1,9 мес соответственно, ОР 0,33 (95 % ДИ 0,25–0,43), р < 0,0001). Преимущест во эверолимуса не зависело от числа линий (1, 2 или 3) и вида (сорафениб, суни-тиниб, бевацизумаб) предшествующей терапии, а так же принадлежности к прогностической группе по MSKCC. В подгруппе больных, ранее получавших одну линию антиангиогенного лечения, медиана БПВ составила 5,4 мес у пациентов группы эверолимуса и 1,9 мес в группе плацебо (p < 0,0001) [21]; после двух и более линий анти-VEGF-терапии данные показате-ли составили 4 мес против 1,8 мес (p < 0,0001) [22]. Таким образом, по мере увеличения числа предшест-вующих TKI эффективность эверолимуса в отноше-

нии БПВ становится меньше [22]. При оценке общей выживаемости (ОВ) достоверных различий результа-тов между группами рандомизации не было выявлено. При цензурировании наблюдений за пациентами, пе-решедшими из группы плацебо в группу терапии эве-ролимусом (112 (81 %) пациентов из 139), показано увеличение ОВ в группе таргетной терапии по сравне-нию с пациентами, получавшими плацебо, в 1,9 раза. Эверолимус снижал риск смертельного исхода на 45 % [21]. Ответ на лечение (частичный ответ и стабилиза-ция) достоверно чаще регистрировался в группе тар-гетной терапии по сравнению с группой плацебо (69 % против 32 %) [21]. Процент уменьшения суммы наи-больших измерений контрольных опухолевых очагов являлся независимым фактором прогноза БПВ (по-граничное значение разницы данного показателя рав-нялось 5 %) [23].

Терапия рапалогами принципиально отличается от лечения антиангиогенными препаратами в отноше-нии спектра нежелательных явлений. Наиболее рас-пространенными побочными эффектами ингибиторов mTOR являются стоматит (42 %), сыпь (28 %) и уста-лость (23 %). Менее распространенные, но весьма ха-рактерные нежелательные явления на фоне терапии ингибиторами mTOR – инфекции, обусловленные иммуносупрессивным действием рапалогов (13 %), пневмониты (14 %) и метаболические нарушения, такие как гиперлипидемия (18 %) и гипергликемия (8 %). В большинстве (97–99 %) случаев степень тяжести осложнений лечения эверолимусом не пре-вышает I–II [21]. С учетом различной структуры по-бочных эффектов TKI и блокаторов mTOR при после-довательном назначении препаратов данных групп кумулятивная токсичность не развивается.

Третья линия таргетной терапии при РП: восстановление чувствительности к антиангиогенной терапии после лечения ингибиторами mTORДва рандомизированных исследования III фазы

подтвердили эффективность последовательной тар-гетной терапии при РП. Медиана БПВ на фоне назна-чения препарата 2-й линии составляет 4,9–6,7 мес [18, 21]. В случаях последовательного применения антиангио-генных препаратов в 1-й и 2-й линиях лечения препа-ратом выбора в 3-й линии является эверолимус [2]. При использовании ингибиторов mTOR во 2-й линии лечения опухолей, рефрактерных к анти-VEGF-аген-там, оптимальный препарат 3-й линии неизвестен. Принципиально важно: при развитии резистентности к блокаторам mTOR желательно назначение агентов с иным механизмом действия. В связи с тем, что в на-стоящее время мы располагаем лишь двумя фармако-логическими группами таргетных препаратов, эффек-тивных при РП, данное положение означает возврат к антиангиогенному лечению. Теоретически можно


32


предположить, что во время отмены антиангиогенной терапии у пациентов, получающих ингибиторы mTOR, возможно частичное или полное восстановление чувст вительности к данному виду лечения. Крупных исследований, посвященных данному вопросу, не про-водилось. Однако данные, полученные в небольших сериях наблюдений, подтверждают эффективность анти-VEGF-препаратов при анти-mTOR-резистент-ном РП (табл. 6). В 3 ретроспективных исследованиях, включивших 84 больных, получавших антиангиоген-ную терапию в 3-й линии таргетного лечения при опухолях, рефрактерных к эверолимусу, частота конт-роля над опухолью (частичный ответ или стабилизация > 3 мес) колебалась от 44 до 86 %; медиана БПВ до-стигла 4–6,6 мес [24–26]. Эти результаты свидетель-ствуют о возможном восстановлении чувствительно-сти РП к анти-VEGF-терапии на фоне проведения лечения ингибитором mTOR и клинической эффек-тивности лечения в по следовательности: анти-VEGF – анти-mTOR – анти-VEGF. Полученные данные тре-буют подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях.

Таблица 6. Результаты 3-й линии антиангиогенной таргетной терапии у больных РП, рефрактерным к эверолимусу

Исследо-вание

Число больных

3-я линия терапии

Контроль болезни*, %

Медиана БПВ, мес

A. Blesius и соавт. [24]

36СунитинибСорафенибИсследования

61 6,6

G. Di Lorenzo и соавт. [25]

34 Сорафениб 44 4,0

V. Gruenwald и соавт. [26]

14СунитинибСорафенибБевацизумаб

86 5,1

* Частичный ответ + стабилизация.

Выбор оптимальной последовательности таргетной терапии при распространенном светлоклеточном РПВ настоящее время в рандомизированных иссле-

дованиях III фазы при РП, резистентном к 1-й линии таргетной терапии, доказана эффективность двух пре-паратов – TKI акситиниба [18] и блокатора mTOR эве-ролимуса [21]. Прямое сравнение данных препаратов не проводилось. Критерии включения в исследования и характеристики больных существенно различались, что не позволяет провести адекватный непрямой срав-нительный анализ результатов применения акситини-ба и эверолимуса во 2-й линии лечения. В связи с этим выбор агента для терапии рефрактерных опухолей может основываться лишь на ряде логических предпосылок.

Во-первых, необходимо принимать во внимание вид ранее применявшейся терапии. У пациентов, ра-

нее получавших ингибитор mTOR темсиролимус, пре-паратом выбора является акситиниб [18]. Во-вторых, при анти-VEGF-резистентных опухолях следует учи-тывать эффективность предшествующей антиангио-генной терапии. Можно предположить, что в случае отсутствия контроля над опухолью или малом времени до прогрессирования рассчитывать на клиническую активность препарата той же группы сложно, и более логичным было бы сменить механизм действия, т. е. назначить ингибитор mTOR эверолимус. В-третьих, с учетом кумулятивной токсичности антиангиогенных препаратов [20] у больных с нежелательными явлени-ями III–IV степени, зарегистрированными на фоне первой линии таргетной терапии блокаторами VEGF, препаратом выбора во 2-й линии будет эверолимус, обладающий иным спектром побочных эффектов. Еще однм важным аспектом является наличие сопут-ствующих заболеваний. Выявление тяжелой артери-альной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности любой этиологии, неспе-цифического язвенного колита, клинически значимо-го гипотиреоза заставляет думать о возможном усугуб-лении данных патологических состояний на фоне после довательной терапии анти-VEGF-агентами, спектр осложнений которых «перекрещивается» с эти-ми заболеваниями [3–7, 18]. Это может привести к не-обходимости редукции доз, перерывам в лечении в связи с развитием нежелательных явлений II–IV сте-пени. В связи с этим в подобных клинических ситуа-циях желательно отдать предпочтение эверолимусу как препарату 2-й линии. Аналогично у больных, стра-дающих хроническими заболеваниями легких, инфек-циями, не подлежащими радикальному излечению (гепатиты, туберкулез, герпес), иммунодефицитными заболеваниями, сахарным диабетом тяжелого течения, во 2-й линии лечения следует избегать назначения ин-гибиторов mTOR [21]. Для данной категории пациен-тов желательно проведение 2-й линии таргетного ле-чения акситинибом.

ЗаключениеТаргетная терапия – стандарт лечения распростра-

ненного светлоклеточного РП. Ожидаемым ответом на таргетную терапию является стабилизация опухо-левого процесса. Основной целью таргетного лечения считается увеличение продолжительности жизни без прогрессирования. Инструментом для достижения этой цели служит последовательное назначение тар-гетных препаратов. В первой линии таргетной терапии рекомендовано применение антиангиогенных пре-паратов бевацизумаба, сунитиниба, сорафениба, па-зопаниба (в группах хорошего и промежуточного прогноза по MSKCC) и ингибитора mTOR темсиро-лимуса (в группе плохого прогноза по MSKCC). Во 2-й линии терапии доказана эффективность антиангио-


33



1. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рак почки. РМЖ 2007;(14):1094–9.2. Ljungberg B., Cowan N., HanburyD.C. et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology 2012; p. 36–39.3. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115–24. 4. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007 Dec;370(9605):2103–11.5. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfamonotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J ClinOncol 2008;26:5422–8.6. Escudier B., Szczylik C., Eisen T. et al. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) [abstract LBA4510]. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23.7. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.8. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, Interferon alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356 (22):2271–81.9. Tamaskar I., Dhillon J., Pili R. Resistance to angiogenesis inhibitors in renal cell carcinoma. Clin Adv Hematol Oncol 2011;9(2):101–10.10. Porta C., Procopio G., Cartenì G. et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in advanced renal-cell carcinoma (RCC): an Italian multicentre retrospective analysis of 189 patient cases. BJUI 201;108:250–7.

11. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al. Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008;179(1):81–6.12. Richter S., Piper C., Pfister D.A. et al. Long-term therapy with sunitinib and sorafenib in patients with metastasizing renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2011;29 (suppl 7; abstr 407).13. Zimmermann K., Schmittel A., Steiner U. et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib. Oncology 2009;76(5):350–4.14. Eichelberg C., Heuer R., Chun F.K. et al. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. EurUrol 2008;54(6):1373–8.15. Choueiri T.K., Plantade A., Elson P. et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. JCO 2008;26(1);127–131.16. Dudek A.Z., Zolnierek J., Dham A. et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer. 2009;115(1):61–7.17. Sablin M.P., Negrier S., Ravaud A. et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol. 2009;182(1):29–34.18. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P.Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 4503).19. Escudier B., Loomis A.K., Kaprin A. et al. Association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) inVEGF pathway genes with progression-free survival (PFS) and blood pressure (BP) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in the phase 3 trial of axitinib versus sorafenib (AXISTrial). Eur J Cancer 2011;47(Suppl 1):abstr 7103.

20. Pfizer Inc. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document (NDA 202324). Axitinib (AG-013736) For the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. 2011. Available at: http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/ucm282 284.htm.21. Motzer R.J., Escudier B.J., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449–56.22. Calvo E., Escudier B., Motzer R.J. et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012;48(3):333–9. 23. Oudard S., Thiam R., Fournier L.S. et al. Optimisation of the tumour response threshold in patients treated with everolimus for metastatic renal cell carcinoma: Analysis of response and progression-free survival in the RECORD-1 study. Eur J Canc 2012;48:1512–8.24. Blesius A., Beuzelink B., Chevreau C. Are TKIs still active in patients treated with TKI and everolimus? Experience from 36 patients treated in France in the RECORD 1 trial. ESMO 2010 (abstr 4179).25. Di Lorenzo G., Buonerba C., Federico P. et al. Third-line sorafenib after sequential therapy with sunitinib and mTOR inhibitors in metastatic. Ren Cell Carc 2010;58:62. 26. Gruenwald V., Seidel C., Fenner M. Antitumor activity of tyrosine kinase inhibitors (TKI) after failure of RAD001 in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Genitourinary Cancers Symposium 2010. Abstr. 414. Available at: http://www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts.

генного препарата акситиниба и ингибитора mTOR эверолимуса. Сравнительный анализ эффективности данных агентов не проводился. Применение аксити-ниба после анти-VEGF-препаратов ассоциировано с кумулятивной токсичностью. Эффективность акси-тиниба при сорафениб-рефрактерном РП не доказана. В связи с этим оптимальным препаратом для проведе-ния 2-й линии таргетной терапии остается эвероли-мус. Эверолимус достоверно увеличивает БПВ и цен-зурированную ОВ. После терапии эверолимусом

можно рассчитывать на эффект повторного назначе-ния антиангиогенной терапии. Исключение составля-ют случаи темсиролимус-рефрактерных опухолей, а также наблюдения за пациентами с хроническими интерстициальными заболеваниями легких и неизле-чимыми инфекциями. У подобной категории больных предпочтительной альтернативой является терапия акситинибом. Для определения оптимальной после-довательности различных агентов необходимо полу-чение результатов сравнительных исследований.


34

1 ’ 2 0 1 3 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Факторы прогноза выживаемости у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Б.Я. Алексеев1, Ю.Ю. Андреева2, И.В. Новикова3

1 Отделение онкоурологии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена;2 отделение патологической анатомии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена;

3 отделение онкоурологии ГБУЗ ГКБ № 57, Москва

Контакты: Инна Валерьевна Новикова [email protected]

Для большинства случаев впервые выявляемого немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИ РМП) характерны склонность к частому рецидивированию, нередко прогрессия к инвазивному раку, а также существенное различие отдаленных результатов лечения пациентов из одной классификационной подгруппы. В литературе широко обсуждается роль многочисленных клинических, гистологических и биологических факторов прогноза, однако результаты исследований в данной области противоречивы или не-воспроизводимы. Проблемы прогнозирования течения НМИ РМП остаются неразрешенными.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, факторы прогноза, выживаемость, рецидивирование, опухолевая прогрессия

Prognostic factors of survival in non-muscle-invasive bladder cancer

B.Ya. Alekseev1, Yu.Yu. Andreeva2, I.V. Novikova3

1 Russian Agency for Medical Technologies; Department of Oncourology, P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute;2 Russian Agency for Medical Technologies; Department of Human Pathology, P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute;

3 Department of Oncourology, Moscow City Clinical Hospital Fifty Seven

Most cases of new-onset non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) show a propensity for frequent relapses, commonly progression to invasive cancer, and a significant difference in the long-term results of treatment in patients from one classification subgroup. The role of multiple prognostic clinical, histological, and biological factors is being widely discussed in the literature; however, the results of investigations in this area are contradictory and irreproducible. The problems in the prediction of the course of NMIBC remain to be solved.

Key words: bladder cancer, prognostic factors, survival, recurrence, tumor progression

Рак мочевого пузыря (РМП) является одной из самых распространенных опухолей мочевого тракта. Отмечается тенденция к постоянному увеличению числа заболевших: за последние 10 лет заболеваемость выросла на 9,69 % со среднегодовым темпом прирос-та 0,93 % (стандартизированные показатели на 100 тыс. населения) [1]. Приблизительно 90 % опухолей моче-вого пузыря (МП) представлены уротелиальной кар-циномой, также называемой переходно-клеточным раком [2]. При этом опухоли, прорастающие в мышеч-ный слой, составляют не более 25 % первичных ново-образований. Большинство, от 66 до 85 %, впервые выявленных опухолей МП относится к немышечно-инвазивным [3]. Причем у 70 % больных из данной группы при морфологическом исследовании верифи-цируют стадию Та, а у 30 % – Т1 или карциному in situ (CIS) [4]. Немышечно-инвазивный РМП (НМИ РМП) характеризуют частое рецидивирование и не-редко прогрессирование в инвазивный рак [5]. Про-гноз заболевания, а соответственно и выбор тактики лечения пациента зависит не только от определения морфологической формы новообразования, но и от точного установления степени дифференцировки

и глубины инвазии опухоли. Для оценки степени про-растания опухолью стенки МП, поражения регионар-ных лимфатических узлов (ЛУ) и наличия отдаленных метастазов используется клиническая классификация РМП по системе TNM, утвержденная в 2002 г. Меж-дународным противораковым союзом (UICC). В на-стоящее время установлено, что классификация РМП по системе TNM не позволяет полноценно прогно-зировать течение заболевания, так как отдаленные результаты лечения пациентов одной классификаци-онной подгруппы существенно различаются [6, 7]. Неинвазивный папиллярный уротелиальный рак низ-кой степени анаплазии прогрессирует до инвазивного менее чем в 5 % случаев, однако рецидивы развивают-ся у 48–71 % пациентов. При неинвазивном папил-лярном раке высокой степени анаплазии риск про-грессирования повышается, по разным данным, от 15 до 40 %. Кроме того, эти опухоли имеют высокий риск ассоциации с инвазивным раком на момент установ-ления диагноза [8]. При прогрессировании НМИ РМП 3-летняя выживаемость не превышает 37 %, а при первичном инвазивном раке этот показатель вы-ше почти в 2 раза – 67 % [9]. Действительно ли ухуд-


35

1 ’ 2 0 1 3Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

шение прогноза выживаемости у больных с первично выявленным НМИ РМП связано с опухолевой про-грессией, остается неясным. Целью систематического обзора S. van den Bosch, J. Alfred Witjes стал анализ ли-тературы за период с 2006 по 2011 г. для определения взаимосвязи между опухолевоспецифической выжи-ваемостью и прогрессированием у больных НМИ РМП группы высокого риска (T1G3, мультифокальность, частое рецидивирование, CIS). В обзор было включе-но 19 исследований, в каждом из них участвовало не менее 75 больных НМИ РМП, получивших стандарт-ное лечение (трансуретральная резекция (ТУР) и внут-рипузырные инстилляции), с медианой наблюдения не менее 48 мес, известными датами прогрессии опу-холи и смерти от РМП. Из 3088 пациентов прогрессия диагностирована у 659 (21 %), 428 (14 %) умерли в те-чение последующих 48–123 мес. Выживаемость боль-ных НМИ РМП группы высокого риска после про-грессии в течение 48 мес составила 35 %. Результаты обзора демонстрируют плохой прогноз выживаемости для больных НМИ РМП группы высокого риска и прогрессией даже в случае ранней цистэктомии [10].

В литературе используют традиционное условное деление прогностических факторов на клинические, гистологические и биологические. К клиническим факторам относят размеры и количество опухолей, статус ЛУ, наличие/отсутствие гидронефроза, радика-лизм первичной ТУР, длительность анамнеза, харак-тер роста опухоли; к гистологическим факторам – на-личие/отсутствие метаплазии, глубина инвазии, CIS, опухолевые тромбы в кровеносных и лимфатических сосудах, степень дифференцировки опухолевых кле-ток; к биологическим – уровень экспрессии биологи-ческих маркеров, плоидность, наличие цитогенети-ческих нарушений, экспрессию онкогенов или генов опухолевой супрессии, экспрессию теломеразы, опу-холевых антигенов или факторов роста [11]. Наиболее полно изучено прогностическое значение клиничес-ких и гистологических критериев.

Клинические факторы прогнозаРезультаты многих исследований, посвященных

изучению клинических прогностических факторов, не всегда сопоставимы, однако выявлен ряд показателей, которые бесспорно свидетельствуют о прогнозе забо-левания. В качестве ведущих и независимых прогнос-тических факторов общепризнаны размер опухоли и стадия заболевания. A. Lopez-Beltran и соавт. при одно- и многофакторном анализе показали, что раз-мер опухоли служит независимым фактором прогноза опухолевоспецифической и общей выживаемости (ОВ) больных НМИ РМП стадии Та –Т1 [12]. По мне-нию ряда исследователей, размер опухоли более 15–30 мм связан с повышенным риском рецидивиро-вания. А.Т. Lachand и соавт., S. Rammeh-Rommani

и соавт. относят к прогностиче ски неблагоприятным опухоли более 3 см в диаметре. По мнению Y. Mori и соавт., у больных с поверхост ными опухолями, диа-метр которых превышает 5 см, наблюдается более ко-роткий безрецидивный промежуток [13]. L. Busto-Catanon и соавт. считают, что большой размер опухо-ли указывает и на высокий риск прогрессирования ра-ка, однако их мнение не подтверждено результатами последних исследований G. Jancke и соавт. [14].

Мультифокальность. Теория опухолевого поля R.A. Willis объясняет возможность развития множест-венных опухолей одного органа из многочисленных точек роста в пределах единого опухолевого поля. Ис-ходя из этой теории, можно полагать, что новообpазо-вания возникают из большего или меньшего поля подготовленных тканей. По мнению Д.И. Головина, опухолевая трансформация сочетается с опухолевой пролиферацией и продолжается до тех пор, пока ре-зервы опухолевого поля не окажутся исчерпанными. Лишь после этого опухоль начинает рост «сама из се-бя» путем опухолевой пролиферации. Этим можно объяснить появление множественных новообразова-ний уротелия и частое рецидивирование после мест-ного хирургического лечения. J.F. Jimenez Cruz, изучив влияние клинических факторов на прогноз заболева-ния у 155 больных с первичным НМИ РМП, отметил ведущее прогностическое значение мультицентриче-ского роста опухоли, стадии заболевания и вида при-меняемого лечения [15]. В настоящее время боль-шинство исследователей считают, что множественное опухолевое поражение МП свидетельствует о высоком риске рецидивирования и прогрессии и является про-гностически неблагоприятным фактором.

Локализация опухоли. В работах Р.К. Lipponen, J.A. Witjes было показано, что расположение опухоли в области шейки МП и треугольника Льето прогнос-тически неблагоприятно, ведет к быстрому рецидиви-рованию рака и снижению показателей 5-летней вы-живаемости больных. В исследовании I. Vukomanovic подчеркивается важность локализации опухоли как прогностического фактора эффективности внутрипу-зырной БЦЖ-терапии у пациентов с низкодифферен-цированным НМИ РМП. Кроме того, расположение опухоли в области шейки связано с повышенным рис-ком рецидива после внутрипузырной иммунотерапии. Опухоли боковых и задней стенок имеют повышен-ный риск рецидива после ТУР [16].

Характер роста карциномы. Исследования влия-ния характера роста опухоли на рецидивирование и прогрессию выявили, что папиллярные поверхнос-тные новообразования прогностически более благо-приятные, так как имеют низкий риск прогрессии по глубине инвазии и степени дифференцировки. В от-личие от папиллярных новообразований опухоли с плоским характером роста, как правило, первично


36


инвазивны и прогностически менее благоприятны. Инфильтративный рост обычно свидетельствует о прогностически неблагоприятной первично инва-зивной карциноме с высоким злокачественным по-тенциалом. При папиллярном росте новообразования на узкой ножке 5-летняя выживаемость составляет 92 %, у больных с наличием грубоворсинчатых об-разований на широком основании – 76,4 %, при на-личии солидного образования с отсутствием четких границ – 61,3 % и у больных с инфильтративным ха-рактером роста опухоли – 37,2 % [11].

Наличие/отсутствие гидронефроза. Выявление одно- и двустороннего гидронефроза обычно свиде-тельствует о наличии инвазивной опухоли и является важным неблагоприятным фактором прогноза. В ходе исследования R.T. Divrik у пациентов с гидронефрозом рецидив заболевания отмечался в 35,0 % случаев при опухолях Ta и в 58,0 % при опухолях T1. Медиана вре-мени до развития первого рецидива составила 22 мес; многофакторный анализ подтвердил значимость гид-ронефроза как фактора прогноза рецидивирования и прогрессирования [17]. По мнению C.J. Stimson, вы-явление гидронефроза предсказывает экстравезикаль-ное распространение опухоли и вовлечение в опухо-левый процесс тазовых ЛУ на стороне поражения, что может быть поводом для назначения курсов неоадъю-вантной химиотерапии перед цистэктомией [18].

Представляется интересным вопрос о возможной прогностической роли дополнительных клинических факторов, не относящихся к традиционным.

Пол. Большинство авторов до недавнего времени не относили пол к числу прогностических критериев. В работе D. Hickey, M.S. Soloway показано, что инва-зивные опухоли с распространением на другие органы более характерны для женщин. В то же время ряд исследователей отмечают, что для мужчин более ха-рактерны инфильтративный рост, большие размер и глубина инвазии новообразования (Б.П. Матвеев, С.Х. Аль-Шухри, В.Н. Ткачук), а также больший про-лиферативный потенциал опухоли (И.А. Корнеев, Н.Н. Мамаев и соавт.). В недавнем исследовании, проведенном J. Palou, R.J. Sylvester и соавт., с участием 146 больных с впервые выявленным НМИ РМП T1G3 и медианой наблюдения 8,7 года было показано, что у женщин отмечался более высокий риск рецидива, прогрессии и смерти от РМП [19]. S. Touloupidis и со-авт. также сообщают о 4-кратном повышении риска смерти от РМП у женщин [20].

H. Fajkovic и соавт. провели поиск данных литера-туры, используя MEDLINE, с января 1975 г. по апрель 2011 г. Их анализ показал, что, несмотря на более вы-сокую распространенность РМП у мужчин, у женщин это заболевание выявляется на более поздних стадиях и имеет худший прогноз в отношении выживаемости. Женский пол также связан со значительно более вы-

соким риском рецидивирования и летальности после радикальной цистэктомии (РЦЭ) [21]. В другом эпи-демиологическом исследовании K. Mallin и соавт. об-наружили связь между расой, полом и 5-летней выжи-ваемостью больных, изучив в национальном регистре США данные 433 354 пациентов с НМИ РМП за пе-риод с 1993 по 2007 г. Мультифакторный анализ обна-ружил более высокое количество инвазивных, низко-дифференцированных опухолей у лиц женского пола и негроидной расы [22].

Возраст и сопутствующие заболевания. В возрасте до 35 лет опухоли МП встречаются редко. У больных до 40 лет прогноз благоприятен, так как преобладают чаще высокодифференцированные опухоли. У паци-ентов старше 65 лет значительно увеличивается риск смерти от прогрессирования и рецидивирования за-болевания [23]. Исследователи M.S. Ha и I.H. Chang изучали влияние возраста и наличия сопутствующих заболеваний на выживаемость больных с впервые вы-явленным РМП. У пациентов старшей возрастной группы чаще встречалась тяжелая сопутствующая па-тология, впоследствии они хуже переносили РЦЭ. Многофакторный анализ показал, что возраст и отя-гощенный соматический статус были независимыми факторами прогноза более низкой общей и опухоле-воспецифической выживаемости пациентов с НМИ РМП [24]. Результаты исследования I.I. Megwalu и со-авт. сходны с вышеприведенными в отношении воз-раста и сопутствующей патологии; в отношении ОВ, напротив, не подтверждена прогностическая значи-мость пола, расы, стадии и степени дифференцировки G при НМИ РМП [25]. Однако в ходе исследования A.M. Leliveld и соавт. у больных группы высокого рис-ка прогноз заболевания с возрастом не ассоциировал-ся [26]. E.C. Hwang и соавт. при одно- и многофактор-ном анализе выявили, что наличие сопутствующего сахарного диабета у больных НМИ РМП, перенесших ТУР МП, является неблагоприятным фактором про-гноза развития рецидива и прогрессии [27].

Вредные привычки. Данные исследования R.J. Lammers и соавт. подтвердили, что статус куриль-щика имеет неблагоприятное значение: ранее курив-шие и отказавшиеся от курения в результате лечения имели достоверно более короткий период безрецидив-ной выживаемости (БРВ) по сравнению с пациентами, не имеющими данной привычки [28]. О неблагопри-ятном прогностическом вкладе курения сообщают также E.C. Hwang и соавт. [27].

Вирусная инфекция. Особый интерес представляет определение роли вирусной инфекции в развитии ре-цидива РМП. При гистологическом исследовании биопсийного и операционного материала нередко вы-являют косвенные признаки вирусной инфекции как в опухоли, так и в окружающем нормальном уротелии. Для выявления вируса папилломы человека (ВПЧ)


37


используют метод гибридизации in situ на гистологи-ческих срезах [29]. При наличии вирусной ДНК, осо-бенно в случаях с коэкспрессией p53, имеется большая вероятность повышения риска рецидива поверхост-ного уротелиального рака [30]. A. Lopes-Beltran и со-авт. исследовали влияние присутствия ДНК ВПЧ в ра-ковых клетках на выживаемость больных РМП. Показатели 5-летней выживаемости (у ВПЧ-положи-тельных больных – 28,6 %, у ВПЧ-отрицательных – 75,4 %) позволили исследователям сделать вывод о том, что присутствие ДНК ВПЧ в раковых клетках яв-ляется фактором прогноза выживаемости при РМП [31]. С данными A. Lopes-Beltran согласуются резуль-таты исследования, проведенного С. de Gaetani и со-авт. То, что присутствие в опухолевых клетках генети-ческого материала ВПЧ служит отрицательным фактором прогноза заболевания, подтверждают сле-дующие результаты: при среднем времени наблюдения 72 мес среди ВПЧ-положительных больных умерли 59 %, среди ВПЧ-отрицательных – 20 % пациентов [32].

Жалобы. Многие исследователи (В.И. Шипилов, 1983; Н.Wolf и соавт., 1991; Н.А. Frazier и соавт.,1993; Т. Otto и соавт.,1993) отмечают связь между жалобами пациентов и их выживаемостью. Жалобы на дизурию у больных являются прогностически неблагоприят-ным признаком, поскольку характерны в основном для инфильтративных форм РМП, локализованного в области мочепузырного треугольника. Возникнове-ние боли в надлобковой области, как правило, вызва-но значительным местным распространением карци-номы и свидетельствует о переходе процесса на паравезикальную клетчатку [11].

Лабораторные показатели. Согласно E.C. Hwang и соавт. повышение уровня креатинина может быть фактором прогноза прогрессирования РМП [27]. Про-гностически неблагоприятными считаются перифе-рический лейкоцитоз, высокие значения ряда биохи-мических показателей (аланинаминотрансфераза, билирубин, креатинин, мочевина), указывающие на нарушение функции печени и почек.

Гистологические факторы прогнозаВ многочисленных литературных источниках пока

не сформулировано однозначное суждение о зависи-мости прогноза от различных гистологических вари-антов РМП, однако большинство авторов считают, что переходно-клеточный вариант имеет более благопри-ятный прогноз, чем другие формы РМП. Пятилетняя выживаемость у больных переходно-клеточным РМП, по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, составила 87,6 % [11]. Среди гистологических факторов прогноза НМИ РМП выделены классические и дополнительные. К классическим критериям относят глубину инвазии, наличие сосудистой инвазии, степень дифференци-ровки опухоли, наличие опухолевых тромбов в крове-

носных и лимфатических сосудах. В качестве допол-нительных называют индекс митотической активности, стромально-паренхиматозное соотношение, измене-ния площади ядер опухолевых клеток, плоидность опухолевых клеток и др.

Глубина инвазии – один из ведущих факторов про-гноза рецидивирования, прогрессии и 5-летней выжи-ваемости больных. Данный показатель положен в ос-нову современной классификации по системе TNM. Увеличение стадии заболевания по категории Т шкалы TNM сопровождается повышением риска местного распространения опухоли и метастазирования, а также снижением выживаемости больных. P. Bassi и соавт., проводя анализ прогностических факторов при РМП, получили следующие данные: 5-летняя выживаемость при опухоли pT0 – 94 %, pTis – 78 %, pTa – 53 %, pT3b – 32,5 %, pT4 – 28 % [33]. При оценке инвазив-ных карцином рекомендуется определение способа стромальной инвазии. Считается, что опухоль, ин-фильтрирующая строму «широким фронтом», менее агрессивна, чем «щупальцеобразный» рост. Выделяют также 3 другие модели инвазивного роста опухоли: микропапиллярный, микрокистозный и гнездный. Прогностическая значимость их находится на этапе изучения. B.W. van Rhijn и соавт. предлагают новую систему выделения среди Т1 опухолей МП: стадии Т1m (с микроинвазией), T1e (с обширной инвазией). По мнению авторов, такая подсистема легка в исполь-зовании, применима в 100 % случаев, достоверно про-гнозирует риск развития прогрессии [34]. По резуль-татам дальнейших исследований она может быть введена в систему классификации TNM РМП.

Наличие сосудистой инвазии также важный прогнос-тический фактор. По данным S. Kruger и соавт., у боль-ных в стадии рТ1 наличие опухолевых комплексов в со-судах увеличивает вероятность развития метастазов [35]. Однако при оценке сосудистой инвазии возможна не-точность, если принять за сосуды щели, образовавши-еся вокруг опухолевых комплексов и имеющие артифи-циальный характер. В этом случае рекомендуется проводить иммуногистохимическое (ИГХ) исследова-ние, позволяющее четко дифференцировать сосуды.

Степень дифференцировки опухоли, или градацию G, также относят к основным факторам, позволяю-щим прогнозировать клиническое течение РМП. Об-щеизвестно, что G1 (высокая степень дифференциров-ки опухолевых клеток) является прогностически благоприятным признаком у больных РМП. Со степе-нью дифференцировки опухоли кореллирует частота рецидивирования РМП [36]. Доказано, что опухоли G1 прогрессируют в 6 % случаев, в то время как у опу-холей G2 потенциал прогрессии больше в 5 раз и со-ставляет 30 % [37].

Больные со стадией T1G3 имеют значительный риск прогрессирования и смерти от РМП. Результаты


38


недавнего исследовании R. Segal и соавт. подтвердили, что наличие первичной опухоли T1G3, имеющей ши-рокое основание, расположенной в треугольнике Лье-то, связано с худшими результатами лечения и плохим прогнозом; данные факторы могут использоваться, чтобы рекомендовать пациентам проведение ранней цистэктомии [38]. Однако тактика лечения низкодиф-ференцированных опухолей T1G3 остается спорной, особенно относительно выбора времени РЦЭ. В то же время отмечено, что определение степени атипии кле-ток опухоли во многом субъективно и зависит от опы-та патолога, что снижает воспроизводимость выпол-ненного анализа и влияет на широкий разброс показателей выживаемости внутри классификацион-ных подгрупп. В связи с этим неоднократно предлага-лись различные дополнительные показатели, которые могли быть определены количественно и позволили бы дополнить существующую систему верификации категорий по степени дифференцировки.

Пролиферативная активность и митотический ин-декс. Cерия работ по выявлению у больных РМП про-гностических факторов, основанных на изучении пролиферативной активности опухолевых клеток, по-явилась в 80-х годах XX в. Я.М. Аничков, исследовав-ший 2484 фрагмента опухолей уротелия, выделил на основании величины митотического индекса медлен-но- и быстропрогрессирующие формы НМИ РМП [39]. В дальнейшем Р.К. Lipponen и соавт. показали, что определение пролиферативной активности опухо-левых клеток по прогностической значимости сопос-тавимо с глубиной инвазии и превосходит по резуль-татам многофакторного анализа значение показателя степени дифференцировки опухоли [40]. На основа-нии данных исследований была предложена класси-фикация опухолей МП в зависимости от величины митотического индекса. A. Lopez-Beltran и соавт. выявили при многофакторном анализе, что митоти-ческий индекс служит независимым фактором выжи-ваемости при опухолях МП Та–Т1 [12]. При исследо-вании пролиферативной активности обычно используют антитела к белку Ki-67 (MIB-1), который вырабатывается преимущественно в S- и G2-фазах клеточного цикла, достигая максимума во время мито-тического деления, после которого он деградирует. S. Bertz и соавт. провели морфологическое исследова-ние опухолевого материала и ИГХ-анализ CK20, Ki-67 и p53 у 309 пациентов РМП стадии T1. При медиане наблюдения 49 мес частота рецидивов, прогрессии и опухолевоспецифическая выживаемость составили 22,7; 20,1 и 84,1 % соответственно. Согласно много-факторному анализу экспрессия CK20 кореллировала с БРВ, а Ki-67 оказался единственным маркером, до-стоверно связанным с выживаемостью без прогресси-рования [41]. Вероятно, новые исследования в этой области позволят выявить надежные индикаторы био-

логической агрессивности РМП, способствующие определению оптимальной терапевтической стратегии у первичных больных РМП pT1.

Стромально-паренхиматозное соотношение. По мнению исследователей, уменьшение площади стро-мального компонента опухоли и выраженная клеточ-ная инфильтрация иммунокомпетентными клетками (лимфоцитами, эозинофилами, плазматическими клетками, макрофагами и тучными клетками) харак-терны для быстропрогрессирующих и менее благопри-ятных форм переходно-клеточного РМП [42].

Изменения площади ядер опухолевых клеток. H.G. van der Poel и соавт. путем сопоставления резуль-татов измерений ядер с базой данных обследования более 2000 больных РМП определяли принадлежность пациентов к группе высокого, умеренного или низ-кого риска опухолевой прогрессии [43]. Результаты последующих исследований Е. Ozer (2001), M.G. Bol и соавт. (2003), О. Onguru (2003) также показали, что форма ядра и его размеры, а также ядерно-цитоплаз-матическое соотношение коррелируют со степенью дифференцировки опухолевых клеток, отражают их пролиферативный потенциал и позволяют прогнози-ровать клиническое течение РМП.

Плоидность опухолевых клеток. Многие исследо-ватели отмечают, что анеуплоидия и высокая степень полиплоидии злокачественных клеток относятся к не-благоприятным факторам, указывающим на низкую вероятность 5-летней выживаемости, а также высокий риск рецидивирования и прогрессии. Точность про-гнозирования повышается путем автоматизации оцен-ки плоидности опухолевых клеток методом проточной цитометрии [44, 45].

Биологические факторы прогнозаК биологическим прогностическим маркерам от-

носят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различ-ные факторы роста и их рецепторы, супрессорные гены и продукты их экспрессии, протеазы, участвую-щие в процессах метастазирования, интегрины, отве-чающие за межклеточные контакты. В настоящее вре-мя возрастающий интерес исследователей связан с изучением прогностической роли генетических мар-керов (р53), молекул клеточной адгезии (Е-кадхерин), маркеров инвазии (тенасцин С).

Генетические маркеры. В большинстве опублико-ванных работ экспрессия продукта гена р53 – белка регулятора клеточного цикла р53 – связана со стадией заболевания: значительно чаще она встречается при стадии Т1, чем при Та. По мнению P. Mhawech-Fauceglia и соавт. [46], E. Karamitopoulou и соавт. [47], экспрессия р53 также часто сочетается с высокой сте-пенью злокачественности. S. Touloupidis и соавт. не обнаружили связи повышенных уровней p53 и Bcl-2 у 53 пациентов с другими прогностическими фактора-


39


ми: полом, возрастом, стадией и степенью дифферен-цировки опухоли [20]. В ходе исследования H.K. Wolf и соавт. выявлено, что средняя БРВ в группе больных с р53-положительными опухолями составила 30 мес, а в группе с р53-отрицательными – 82 мес [48].

Среди специалистов нет единого мнения о про-гностической значимости определения уровня экс-прессии р53. Исследователи M.J. Staunton, E. Gaffney (1995), A.F. Dekairelle и соавт. (2005), E. Ioachim и со-авт. (2005), K. Kiyoshima и соавт. (2005) полагают, что этот белок является самостоятельным фактором про-гноза рецидива уротелиальной карциномы. J.L. Han и соавт. (2003), R. Zigeuner и соавт. (2004) считают, что, несмотря на связь снижения экспрессии р63 и повы-шения экспрессии р53 с плохим прогнозом, мутант-ный ген р53 нельзя считать самостоятельным прогнос-тическим фактором, так как определяющую роль играет стадия процесса. По мнению N. Erill, экспрес-сия р53 является независимым, превосходящим по значимости глубину инвазии и степени дифференци-ровки фактором, который связан с прогрессировани-ем заболевания [49]. В то же время результаты иссле-дований, проведенных Р.К. Lipponen (1993), Т. Liukkonen (1999) и L.L. Santos (2003), этого не подтвердили. N.R. Malats и соавт. выполнили систематический об-зор и анализ 430 первичных исследований, посвящен-ных прогностической роли гиперэкспрессии и мута-ции p53, и пришли к выводу, что изменения p53 слабо предсказывают рецидив, прогрессию и выживаемость при РМП в сравнении с обычными прогностическими факторами. S. Rammeh-Rommani и соавт. отметили связь экспрессии р53 с риском рецидива в течение первого года после ТУР и рекомендовали группе па-циентов с экспрессией р53 частые эндоскопические исследования [50]. N.E. Stauropoulos и соавт. показали, что в группе 58 больных НМИ РМП только индекс Ki-67 был независимым прогностическим фактором рецидива, в то время как р53 не имел прогностическо-го значения. Наличие сочетания экспрессии Bcl-2 и р53 у пациентов, страдающих РМП, определило значительное снижение 3-летней выживаемости и БРВ [51]. Метаанализ N. Malats и соавт. (2005) охва-тил 168 публикаций результатов 117 исследований прогностической роли р53 при НМИ РМП. В 9 (27 %) из 34 работ при многофакторном анализе было выяв-лено прогностическое значение повышенной экспрес-сии р53 при рецидиве, в 12 (50 %) из 24 исследований отмечена связь р53 с прогрессией, в 10 (29 %) из 35 – связь р53 с выживаемостью. Спустя 10 лет исследова-ний окончательного ответа о прогностической цен-ности р53 так и не было получено [52]. Целью недавнего исследования P.J. Goebell и соавт. с участи-ем 3421 больного РМП стало объяснение различных результатов ранее опубликованных материалов с ис-пользованием новой концепции комбинированного

анализа. Статистический анализ выявил высокодос-товерную связь между р53-положительным, стадией и степенью дифференцировки опухоли. Одно- и мно-гофакторный анализ показал, что положительный р53 достоверно коррелирует с опухолевой прогрессией при Т1 стадии, также как при инвазивном РМП. При этом такой связи при Та стадии не было обнаружено. Ве-роятно, определение р53 может предсказать течение низкодифференцированного РМП, однако выражен-ность этой связи варьирует в зависимости от стадии опухоли [53].

Маркеры клеточной адгезии. По мнению J.A. Vet и соавт. (1994), при инвазивных карциномах МП оп-ределение прогностической значимости экспрессии молекул клеточной адгезии более эффективно, чем при поверхностных образованиях. Однако в после-дующих работах X. Garsia del Muro и соавт. (2000), J.W. Slaton. и соавт. (2001), А. Serdar и соавт. (2005), А. Mahnken и соавт. (2005) изменение экспрессии Е-кадхерина коррелировало с глубиной инвазии и сте-пенью дифференцировки опухоли, ранним рецидиви-рованием и прогрессированием карциномы МП, а также снижением выживаемости пациентов. В ходе исследования T. Cai и соавт. выявлена достоверная связь между уровнем экспрессии Е-кадхерина мРНК, стадией, степенью дифференцировки опухоли, так-же подтверждена связь между уровнем экспрессии Е-кадхерина мРНК и опухолевоспецифической вы-живаемостью, а при мультивариантном анализе про-демострировано, что уровень Е-кадхерина мРНК – независимый прогностический фактор выживаемости при РМП. Однако уровень Е-кадхерина мРНК не имел значения в предсказании рецидива или прогрес-сирования РМП [54]. Впоследствии M. Muramaki и со-авт. также не подтвердили связи между экспрессией Е-кадхерина и рецидивом опухоли после первичной ТУР МП [55]. В работе E. Baumgart и соавт. роль пато-логического выделения Е-кадхерина как достоверно-го фактора прогноза выживаемости при многофак-торном анализе не была определена, экспрессия Е-кадхерина ассоциировалась только с низкодиф-ференцированными опухолями высоких стадий [56]. T. Szarvas и соавт., изучая уровень Е-кадхерина в плаз-ме у 97 больных РМП, определили, что его повышен-ное значение коррелирует со стадией, степенью диф-ференцировки опухоли и статусом ЛУ, но не имеет связи с показателями выживаемости [57].

Маркеры инвазии. Инвазивный рост и метастази-рование опухоли регулируются целым комплексом сложных биологических механизмов. Особое внима-ние уделяется изменениям структуры белков межкле-точного матрикса, которые могут приводить к утрате клетками адгезивных свойств и появлению способнос-ти к миграции и имплантации вдали от первичного очага. В строме злокачественной опухоли происходит


40


замещение белков зрелой соединительной ткани (ламинина, коллагенов и фибронектина) на адгезив-ный белок тенасцин. Последний состоит из 6 субъ-единиц, содержит фибронектин- и синдекансвя-зывающий домены, распространен в матриксе эмбриональных тканей, может в зависимости от типа клеток либо усиливать, либо ингибировать клеточную адгезию; полагают, что адгезивные и антиадгезивные функции опосредуют различные домены белка. Впер-вые тенасцин С описан в глиомах; было показано, что его гиперэкспрессия коррелирует с плохим прогнозом этих опухолей, а также со стадией заболевания [58]. Исследователи N. Hanamura (1997), B.F. Iskaros, K.E. Tanaka, X. Hu (1997), N. Hanamura, T. Yoshida., E. Matsumoto (1997), B.F. Iskaros (1998), M. Cai, K.Onoda, M. Nakao (2002) выявляли увеличение количества тенасцина при переходе от доброкачественных опухо-лей в злокачественные и от CIS к инвазивному раку. Y. Soinii (1993), M. Cai (2002), C. Booth., P. Harden., P.J. Selby, J. Southgate (2002) отмечали более выражен-ную экспрессию тенасцина в зоне инфильтративного роста опухоли. Многие исследователи считают, что тенасцин способствует инвазивному росту опухолей и активизирует метастатические процессы. A. Brunner и соавт. (2004), E. Ioachim и соавт. (2005) при изучении экспрессии тенасцина С в инвазивной карциноме МП отметили, что имеется прямая корреляция со степе-нью дифференцировки и клинической стадией, и ко-личество тенасцина в строме может являться незави-симым прогностическим фактором. A. Brunner и соавт. (2004) обнаружили зависимость выживаемости паци-ентов от локализации реакции с антителами к те-насцину в опухоли. За период наблюдения продолжи-тельностью 126 мес у пациентов с положительным окрашиванием в строме опухоли наблюдалась досто-верно худшая ОВ, чем в группе с отрицательной или

незначительно выраженной экспрессией тенасцина С. Пациенты с цитоплазматической экспрессией те-насцина С имели лучший прогноз ОВ. Мультифактор-ный анализ, включающий возраст, стадию, наличие CIS, прогрессию, определение тенасцина С в строме опухоли, показал, что только экспрессия тенасцина С в инвазивной опухоли была независимым прогности-ческим фактором для ОВ (р = 0,049) [59]. Для P. Richter и соавт. большой интерес представляла оценка неин-вазивных методов мониторинга прогрессирования уротелиального РМП с учетом того, что прогрессия и рецидивы опухоли определяют лечение и прогноз заболевания. Исследование было направлено на изу-чение концентрации тенасцина С в моче и его ценнос-ти как прогностического маркера. В исследование было включено 104 пациента с уротелиальной карци-номой, 11 пациентов с циститом и 15 здоровых добро-вольцев (группа контроля). Результаты показали ста-тистически достоверное значительное увеличение концентрации В и С доменов тенасцина С в моче при прогрессии. Тенасцин С был предложен как маркер для обнаружения рецидива и инвазии [60].

Подводя итог, отметим, что в настоящее время чрезвычайно актуален активный поиск прогностичес-ких критериев, которые позволили бы дать объектив-ную и индивидуальную оценку риска развития реци-дива, прогрессии и смерти у пациентов с впервые выявленным НМИ РМП. Результаты многочисленных исследований в данной области остаются противоре-чивыми или невоспроизводимыми. Прогностическая значимость некоторых биологических маркеров об-суждается на протяжении уже двух десятилетий, одна-ко существует ряд бесспорных критериев прогноза. Одновременно с этим научные достижения последних лет создают основу для продолжения поиска новых факторов прогноза.


1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.2. Kirkali Z., ChanT., Manoharan M. et al. Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology 2005;66(l6A):4 –34.3. European Association of Urology, Guidelines 2010.4. Heney N.M., Ahmed F., Flanagan M.J. et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol 1983;130:1083 –1086. 5. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder,

the 2011 Update. Eur Urol 2011; 59:997–1008.6. Soloway M.S. It is time to abandon the ‘‘superficial’’ in bladder cancer. Eur Urol 2007;52:1564–5.7. Van Rhijn B.W., Burger M., Lotan Y. et al. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol 2009;56(3):430–42.8. Sylvestr R.J., van der Meijden A., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta-T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven

EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3): 466–77.9. Sanyal S., de Verdier P.J., Steineck G. еt al. Polimorphisms in XPD, XPS and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms. Acta Oncol 2007;46:31–41.10. Van den Bosch S., Alfred Witjes J. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer and tumour progression: a systematic review. Eur Urol 2011;60(3):493–500.11. Матвеев Б.П., Матвеев В.Б., Давыдов М.И. и др. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: АБВ-пресс, 2011; с. 309–314.


41


12. Lopez-Beltran A., Luque R.J., Alvarez-Kindelan J. et al. Prognostic factors in survival of patients with stage Ta and T1 bladder urothelial tumors: the role of G1-S modulators (p53, p21Waf1, p27Kip1, cyclin D1, and cyclin D3), proliferation index, and clinicopathologic parameters. Am J Clin Pathol 2004;122(3):444–52.13. Mori Y., Arima M., Sbimada K. et al. Treatment of 300 patients with bladder сancer. Hinyokika Kiyo 1991;37(10):1235–41.14. Jancke G., Rosell J., Jahnson S. Impact of tumour size on recurrence and progression in Ta/T1 carcinoma of the urinary bladder. Scand J Urol Nephrol 2011;45(6):388–92.15. Jimenez Cruz J.F., Llopis Mingues B., Vera-Donoso C. Primary superficial bladder cancer. Prognostic factors for reccurence. Arh Esp Urology 1990;43(2):139-47.16. Vukomanovic I., Colovic V., Soldatovic I., Hadzi-Djokic J. Prognostic significance of tumor location in high-grade non-muscle-invasive bladder cancer. Med Oncol 2011;29(3):1916–20.17. Divrik R.T., Sahin A., Altok M. et al. The frequency of hydronephrosis at initial diagnosis and its effect on recurrence and progression in patients with superficial bladder cancer. J Urol 2007;178(3 Pt 1):802–6.18. Stimson C.J., Cookson M.S., Barocas D.A. et al. Preoperative hydronephrosis predicts extravesical and node positive disease in patients undergoing cystectomy for bladder cancer. J Urol 2010;183(5):1732–7.19. Palou J., Sylvester R.J., Rodriguez Faba O. et al. Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol 2012;62:118–25.20. Touloupidis S., Fatles G., Kalaitzis C. et al. The significance of p53 and bcl-2 overexpression and other prognostic factors in transitional cell carcinoma of the bladder. Int Urol Nephrol 2006;38(2):231–6.21. Fajkovic H., Halpern J.A., Cha E.K. et al. Impact of gender on bladder cancer incidence, staging, and prognosis. World J Urol 2011;29(4):457–63. 22. Mallin K., David K.A., Carroll P.R. et al. Transitional cell carcinoma of the bladder: racial and gender disparities in survival (1993 to 2002), stage and grade (1993 to 2007). J Urol 2011;185(5):1631–6. 23. Griebling T.L. Impact of patient age on outcome following bladder-preserving treatment for non-muscle-invasive bladder cancer. J Urol 2011;185(2):466–7. 24. Ha M.S., Chang I.H. Significance of age and comorbidity as prognostic indicators for patients with bladder cancer. Asian J Androl 2010;12(5):766–74.

25. Megwalu I.I., Vlahiotis A., Radwan M. et al. Prognostic impact of comorbidity in patients with bladder cancer. Eur Urol 2008;53(3):581–9.26. Leliveld A.M., Bastiaannet E., Doornweerd B.H. et al. High risk bladder cancer: current management and survival. Int Braz J Urol 2011;37(2):203–10. 27. Hwang E.C., Kim Y.J., Hwang I.S. et al. Impact of diabetes mellitus on recurrence and progression in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma: a retrospective cohort study. Int J Urol 2011;18(11):769–76.28. Lammers R.J., Witjes W.P., Hendricksen K. et al. Smoking status is a risk factor for recurrence after transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011;60(4):713–20.29. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Маныкин А.А., Франк Г.А. Выявление вируса папилломы человека при опухолях эпителиальной природы. Пособие для врачей. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004.30. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Морозов А.А. и др. Выявление ДНК вируса папилломы человека в поверхост-ной уротелиальной карциноме мочевого пузыря. Онкоурология 2008;(1):34–5.31. Lopes-Beltran A., Escudero A.L., Vicioso L. et al. Human papillomavirus DNA as a factor determining the survival of bladder cancer patients. Br J Cancer 1996;73:124–7.32. De Gaetani C., Ferrari G., Righi E. et al. Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridization. J Clin Pathol 1999;52:103–6.33. Bassi P., Ferrante G.D., Piazza N. et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of homogeneous patient cohort. J Urol 1999;161(5):1494–7.34. Van Rhijn B.W., van der Kwast T.H., Alkhateeb S.S. et al. A new and highly prognostic system to discern T1 bladder cancer substage. Eur Urol 2012;61(2): 378–84.35. Kruger S., Mahnken A., Kausch I. et al. (2005) P16 immunoreactivity is an independent predictor of tumor progression in minimally invasive urothelial bladder carcinoma. Eur Urol 47(4):463 –7.36. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря. Дис. … докт. мед. наук. М., 2009.37. Kurt K. et al. The natural history and the prognosis of tread superficial bladder cancer. EORTS GU Group// Prog Clin Biol Res 1992;378:1.38. Segal R., Yafi F.A., Brimo F. et al. Prognostic factors and outcome in patients with T1 high-grade bladder cancer: can we identify patients for early cystectomy? BJU Int 2012;109(7):1026–30.

39. Аничков Я.М., Толыбеков А.С. Уротелий: норма, воспаление, опухоль. Алма-Ата, 1987; с. 5090.40. Lipponen P.K., Eskelinen M.J., Jauhianinen K. et al. Clinical prognostic factors in transitional cell cancer of the bladder. Urol Int 1993;50(4):192–7. 41. Bertz S., Otto W., Denzinger S. et al. Combination of CK20 and Ki-67 Immunostaining Analysis Predicts Recurrence, Progression, and Cancer-Specific Survival in pT1 Urothelial Bladder Cancer. Eur Urol 2012 May.42. Korneyev I.A. Prognostic factors in urinary bladder cancer patients // Eur Urol Today 1997;7(2):13. 43. Van der Poel Н.G., van Caubergh R.D., Boon M.E. et al. Kariometry in recurrent superficial transitorial cell tumors of the bladder. Urol Res 1992;20(5):375–81. 44. Toyota K., Nagamori S., Kashiwagi A. et al. Flow cytometric analysis of the DNA content in the urinary bladder cancers treated by radical cystectomy and pre_operative irradiation. Nippon Hiyokika Gakkai Zasshi 1992;83(12):2050–7.45. Wang X.Z., Ma Y.J., Zheng J.F., Qin H.Y. DNA malignancy grading of bladdertumor and its clinical significance. Chin Med J Engl 1992;105 (10):856–9.46. Mhawech-Fauceglia P., Cheney R.T., Fischer G. et al. FGFR3 and p53 protein expressions in patients with pTa and pT1 urothelial bladder cancer. Eur J Surg Oncol 2006;32(2):231–7. 47. Karamitopoulou E., Rentsch C.A., Markwalder R. et al. Prognostic significance of apoptotic cell death in bladder cancer: a tissue microarray study on 179 urothelial carcinomas from cystectomy specimens. Pathology 2010;42(1):37–42. 48. Wolf H.K., Stöber C., Hohenfellner R., Leissner J. Prognostic value of p53, p21/WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas. Tumour Biol 2001;22(5):328–36.49. Erill N., Colomer A., Verdú M., Román R. et al. Genetic and immunophenotype analyses of TP53 in bladder cancer: TP53 alterations are associated with tumor progression. Diagn Mol Pathol 2004;13(4):217–23.50. Rammeh-Rommani S., Zermani R., Sfaxi M. et al. Prognostic value of the immunohistochemical expression of: Ki-67, p53, PCNA and Bc-l2 in the superficial tumors of the bladder. Tunis Med 2007;85(6):509–12.51. Ong F., Moonen L.M., Gallee M.P. et al. Prognostic factor in transitional cell cancer of the bladder: an emerging role for bcl-2 and p53. Radioter Oncol 2001;61:169–75.52. Bustos A., Nascimento C.M., Fernandez F. et al. P53 as a prognostic


42


marker for bladder cancer: a meta-analysis and review. Lancet Oncol 2005;6(9):678–86.53. Goebell P.J., Groshen S.G., Schmitz-Dräger B.J. International Study-Initiative on Bladder Cancer (ISBC). p53 immunohistochemistry in bladder cancer-a new approach to an old question. Urol Oncol 2010;28(4):377–88.54. Cai T., Piazzini M., Nesi G. et al. E-cadherin mRNA expression analysis in evaluating the natural history of urothelial bladder cell carcinoma: results from a long-term follow-up study. Oncol Rep 2007;17(4):925–30.

55. Muramaki M., Miyake H., Terakawa T. et al. Expression profile of E-cadherin and N-cadherin in non-muscle-invasive bladder cancer as a novel predictor of intravesical recurrence following transurethral resection. Urol Oncol 2010;5.56. Baumgart E., Cohen M.S., Silva Neto B. et al. Identification and prognostic significance of an epithelial-mesenchymal transition expression profile in human bladder tumors. Clin Cancer Res 2007;13(6):1685–94.57. Szarvas T., Hoffmann F., Becker M. et al. Plasma E-cadherin levels in urinary bladder

cancer: does it improve risk stratification? Urologe A 2011;50(1):64–70.58. Levine A.I., Schmidek H.H. Molecular genetics of nervous system tumors. New-York, Wiley-Liss., 1993.59. Brunner A., Mayerl C., Tzankov A. et al. Prognostic significance of tenascin C expression in superficial and invasive bladder cancer. J Clin Pathol 2004;57(9):927–31.60. Richter P., Tost M., Franz M. et al. B and C domain containing tenascin-C: urinary markers for invasiveness of urothelial carcinoma of the urinary bladder? J Cancer Res Clin Oncol 2009;135(10):1351–8.


43

1 ’ 2 0 1 3Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы

М.Б. Чибичян1, А.Э. Мационис2, П.Э. Повилайтите2, М.И. Коган1

1НИИ урологии и нефрологии РостовскогоГМУ;2 Ростовское патологоанатомическое бюро, Ростов-на-Дону

Контакты: Михаил Иосифович Коган [email protected]

Изменения основных клеточных функций при гиперплазии и раке предстательной железы (РПЖ) выражаются в нарушении уров-ня экспрессии генов и их продуктов, механизмов передачи и др. Известно, что регуляторные компоненты ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем играют важную роль в обеспечении тканевого гомеостаза, в том числе ткани предстательной железы (ПЖ). Выяснение особенностей данных процессов в диагностике РПЖ представляется перспективным. Исследован ма-териал полифокальных пункционных биопсий ПЖ 15 мужчин с РПЖ и 15 – с доброкачественной гиперплазией ПЖ (ДГПЖ).Иммуногистохимические (ИГХ) реакции проводили в автоматическом роботизированном аппарате для постановки ИГХ-реакций. Выявлено, что у пациентов с ДГПЖ экспрессия В1 полностью отсутствовала. Специфическая реакция с анти-В1-антителами в железистом эпителии имела место в малигнизированных ацинусах и фокусах простатической интраэпителиальной неоплазии.Экспрессия В2 отмечалась в строме как при ДГПЖ, так и при РПЖ независимо от стадии и суммы баллов по шкале Глисона. Об-наруженные данные о характере экспрессии В1 свидетельствуют о потенциальной возможности использовать его как маркер РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатспецифический антиген, ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы, экспрессия рецепторов

Role of the kallikrein-kinin receptor system in prostatic proliferative processes

M.B. Chibichyan1, A.E. Matsionis2, P.E. Povilaitite2, M.I. Kogan1

1Research Institute of Urology and Nephrology, Rostov State Medical University;2Rostov Postmortem Bureau, Rostov-on-Don

In prostatic hyperplasia (PH) and prostate cancer (PC), changes in major cell functions are manifested by impairments in the expression levels of genes and their products, in transmissions, etc. The regulatory components of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems are known to play a vital role in ensuring the homeostasis of tissue, including that of prostatic tissue. It is promising to elucidate the specific features of these processes in the diagnosis of PC. Polyfocal prostate puncture biopsy specimens were examined in 15 males with PC and 15 with benign PH (BPH). Immunohistochemical reactions were made in an automatic robotic apparatus. B1 expression was ascertained to be fully absent in patients with BPH. Malignant acini and prostatic intraepithelial neoplastic foci showed a specific reaction with anti-B1 antibodies in the glandular epithelium. B2 expression was seen in the stroma in both BPH and PC irrespective of their stage and total Gleason scores. The find-ings of the pattern of B1 expression suggest that it may be used as a marker for PC.

Key words: prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prostate-specific antigen, renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems, receptor expression

ВведениеПроблема ранней диагностики рака предстатель-

ной железы (РПЖ), занимающего 2-е место в России по смертности среди мужчин, остается в онкоурологии основной [1, 2]. Все попытки обнаружить то единст-венное соединение, которое могло бы стать предикто-ром и маркером опухолевого процесса, пока оказыва-лись безуспешными. Простатспецифический антиген (ПСА) – один из самых исследованных и широко при-меняемых биомаркеров при ранней диагностике РПЖ – имеет ряд серьезных недостатков, таких как низкая специфичность и высокий процент ложноот-рицательных результатов (в 20–40 % случаев РПЖ уровень ПСА не превышает принятой в настоящее время нормы 4 нг/мл). Скорее, если мы говорим об оптимизации ранней диагностики, возможности про-

гнозировать дальнейшее течение РПЖ и выявлении потенциально агрессивных его форм, нужно рассмат-ривать не один маркер, а «портрет» опухоли в целом. Его идентифицируют с помощью геномных или про-теомных технологий, что позволяет судить об иници-ации и прогрессировании РПЖ на основании коли-чественного и качественного изменения целого спектра различных соединений. Так, J. Pang и соавт. (2010) установили, что метастазирование РПЖ сопря-жено с изменениями тканевой экспрессии не менее 58 белков. В исследовании L.H. Cazares и соавт. (2002) протеомный профиль лизатов, полученных из тканей доброкачественной гиперплазии предстательной же-лезы (ДГПЖ), отличался от такового при РПЖ разных стадий по 197 белкам и пептидам. Особое внимание среди них привлекают компоненты ренин-ангиотен-


44

1 ’ 2 0 1 3 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

зиновой и кинин-калликреиновой регуляторных си-стем организма. Активация данных систем наблюда-ется при неопластической трансформации во многих органах и тканях, включая головной мозг, молочную и поджелудочную железу, шейку матки и прямую киш-ку [3]. Показано, что основные компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС), такие как ангиотен-зин II и рецепторы, опосредующие его действие, влияют на уровень клеточной пролиферации, адгезии, неоваскуляризации и деградации соединительно-тканных структур при метастазировании опухолей [4]. Подобным образом и калликреин, один из главных медиаторов кинин-калликреиновой системы (ККС), обладает свойством стимулировать пролиферацию, а также путем повышения сосудистой проницаемости приводить к метастазированию опухолей [5]. Таким образом, экспрессия отдельных компонентов РАС и ККС непосредственно обусловливает определенные патологические характеристики различных органов и тканей, и это делает дальнейшее изучение данных регуляторных систем важной фундаментальной и при-кладной задачей.

Материалы и методыВ работе использован материал полифокальных

пункционных биопсий 10 больных с ДГПЖ и 10 боль-ных с РПЖ.

Для светооптического ииммуногистохимического (ИГХ) исследования биоптаты фиксировали в 10 % за-буференном (нейтральном) формалине в течение 24 ч. После стандартной проводки и заливки в парафин из-готавливали серийные срезы толщиной 4 мкм, срезы монтировали на заряженные или покрытые неиммун-ным адгезивом (poly-L-lysin) предметные стекла. Для светооптического исследования срезы окрашивали гематоксилин-эозином, трихромом по Массону для выявления коллагена и ставили ШИК-реакцию.

Для ИГХ-исследования срезы, изготовленные с парафиновых блоков, помещали в термостат на 30 мин при температуре 56 °С. Парафин удаляли с не-остывших срезов инкубацией в 5 сменах ксилола. Дли-тельность 1 инкубации составляла от 5 до 10 мин, затем срезы выдерживали в 3 сменах абсолютного эта-нола по 3 мин и помещали в дистиллированную воду. При необходимости высокотемпературной демаски-ровки антигенов в соответствии с протоколом срезы обрабатывали в соответствующем рекомендованном производителем первичных антител буферном раство-ре с определенным рН в водяной бане Pascal (Dako-Cytomation, Германия) в течение 20 мин при 95 °С, затем промывали в буфере. Эндогенную перокси-дазную активность подавляли специальным блоки-рующим раствором на основе перекиси водорода в те чение 5–7 мин при комнатной температуре. ИГХ-реакции проводили в автоматическом роботизирован-

ном аппарате для постановки ИГХ-реакций Dako-AutostainerPlus (Германия) по следующему протоколу: обработка первичными антителами (15–30 мин, в со-ответствии с инструкцией к антителам), обработка вторичными антителами (30 мин), обработка субстрат-хромогеном (8 мин), окраска ядер гематоксилином Майера (5 мин). Использовали систему визуализации DakoEnVisionSystem + Peroxidase (antirabbit, antimouse). В промежутках срезы промывали промывочным буфе-ром трис-HCl, содержащим Triton-X, что снижает фо-новое окрашивание и способствует проникновению растворов в ткань. В каждой постановке для каждого исследуемого антигена имелся отрицательный конт-роль, когда вместо первичных антител на срезы нано-сили буфер, а также положительный контроль – ткань, заведомо содержащую этот антиген.

Использовали следующий набор первичных антител:1. PSA (prostate spec. antigen), clone ER-PR8, mouse,

2:100 (Dako).2. Cytokeratin, clone 34BE12, mouse, 2:100 (Dako).3. P63, clone 4A4, mouse, 3:100 (Dako).4. Androgen Receptor (AR), clone AR441, mouse,

2:100 (Dako).5. Angiotensin II Type 2 Receptor (AT2), rabbit

polyclonal, 1:100 (Abcam).6. Bradykinin B1 Receptor (BDKRB1), rabbit

polyclonal, 1:100 (Abcam).7. Bradykinin B2 Receptor (BDKRB2), rabbit

polyclonal, 1:1000 (Abcam).В работе использованы системы визуализации,

промывочные и демаскировочные растворы произ-водства Dako (Германия). Постановку ИГХ-реакций, интерпретацию полученных результатов осуществля-ли в соответствии с общепринятыми правилами (Dabbs, 2006). Исследованы 2 группы больных (см. таблицу).

Распределение больных с заболеваниями ПЖ по возрасту, объему ПЖ, уровню ПСА

Группа пациентов


Средний возраст,

лет

Средний объем ПЖ, см³

Средний уровень ПСА,

нг/мл

ДГПЖ 10 66,7±8,53 58,67±26,9 7,38±3,1

РПЖ 10 69,7±7,52 41,7±24,5 23,97±9,6

В 1-ю группу было включено 10 мужчин с ДГПЖ, верифицированной на основании трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы (ПЖ), не проходившие лечения ранее. Вторую группу составили 10 пациентов с РПЖ. При формировании данной группы пациенты были подобраны таким образом, чтобы сравнительные данные (средние зна-чения возраста, объема ПЖ) были сопоставимы с ха-рактеристиками больных 1-й группы. Поскольку су-


45


ществует множество различных морфологических вариантов РПЖ (протоковый, плоскоклеточный, ба-зально-клеточный и др.), мы, стремясь сделать иссле-дуемые группы как можно более однородными, вклю-чили в исследование лишь самый распространенный тип – ацинарную аденокарциному. Целью создания этих групп явилось изучение функциональной актив-ности РАС и ККС при данных состояниях.

РезультатыМы оценили характер распределения рецепторов

АТ2 в ткани ПЖ при ДГПЖ (рис.1) и РПЖ различной степени дифференцировки (рис.2). Во всех без исклю-чения исследованных образцах ДГПЖ нами выявлена ядерная экспрессия АТ2 в клетках эпителия ПЖ (см. рис.1). Иммуноокрашивание с анти-АТ2-антите-лами присутствует и в ядрах клеток эпителия ПЖ при неопластических процессах, причем интенсивность окрашивания не изменяется по мере дедифференци-ровки опухоли (рис. 3–5). С целью исключения субъ-

Рис. 2. ИГХ-окрашивание анти-В1-антителами в различных случаях РПЖ: высокодифференцированного (а), среднедифференцированного (б), низко дифференцированного (в), × 200; фокус ПИН, ассоциированный с РПЖ (г), × 400. Стрелками указаны базальные и эндотелиальные клет-ки, отрицательные при окраске анти-В1-антителами

Рис. 1. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при ДГПЖ. ИГХ-окрашивание с помощью анти-АТ2-антител (EnVision), × 200


46


ективности оценки мы провели сравнительный анализ уровня экспрессии АТ2, выраженной в баллах по Allred, и степени дифференцировки по шкале Глисона, установленной при гистологическом исследовании биопсийных образцов. Статистически достоверной корреляции отмечено не было (ранговый коэффици-ент корреляции Спирмена rs = 0,502, p > 0,05). Кроме четкой и специфичной реакции в ядрах клеток желе-зистого эпителия, окрашивание с анти-АТ2-антитела-ми наблюдается в строме как в образцах ДГПЖ, так и в случаях РПЖ (рис. 5). В слое базальных клеток при ДГПЖ окрашивание не визуализируется. Таким обра-зом, нами продемонстрировано наличие рецепторов АТ2 в ядрах эпителиальных и стромальных клеток ПЖ как при доброкачественной гиперплазии, так и при РПЖ.

В группе пациентов с ДГПЖ экспрессия В1 прак-тически полностью отсутствовала, лишь в 1 случае нами была выявлена слабоположительная специфи-ческая реакция с анти-В1-антителами в цитоплазме единичных клеток железистого эпителия.

Результаты ИГХ-окрашивания при РПЖ различ-ной степени дифференцировки, а также фокусов про-статической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), ассоциированных с РПЖ, оказались прямо противо-положными.

На рис. 2 хорошо видна четкая и специфическая реакция с анти-В1-антителами в железистом эпителии малигнизированных ацинусов и фокусах ПИН. Лока-лизация окрашивания – цитоплазматическая, преиму-щественно в апикальной части клеток, что особенно хорошо заметно при большом увеличении (см. рис. 2г). Иммуноокрашивание с анти-В2-антителами в группе РПЖ выявило экспрессию их преимущественно в строме ткани ПЖ. При большем увеличении было хорошо заметно полное отсутствие окрашивания в эпителии малигнизированных желез. Нами не обна-ружено какого-либо изменения экспрессии В2 в стро-ме низкодифференцированных карцином, в опухолях с наличием сосудистой инвазии. Окрашивание выяв-лялось во всех без исключения случаях РПЖ, и его интенсивность была примерно одинаковой.

Таким образом, нами показано, что рецепторы В1 являются доминирующими на мембране эпителиаль-ных клеток при их малигнизации, а рецепторы В2 об-наруживаются преимущественно в строме. Данный факт указывает на наличие функционально активной ККС в ткани ПЖ, эффекторное воздействие которой на строму и эпителий оказывается, однако, через раз-ные типы рецепторов при ДГПЖ и РПЖ. Нами отме-чен диаметрально противоположный характер экс-прессии рецепторов В1 и В2: в малигнизированном или диспластическом эпителии наблюдается экспрес-сия В1, тогда как В2 локализован преимущественно в строме и выявляется в обеих исследованных груп-

Рис. 3. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при умеренно-дифференцирован-ном РПЖ. ИГХ-окрашивание анти-АТ2-антителами (EnVision), × 200

Рис. 4. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при низкодифференцированном РПЖ. ИГХ-окрашивание с помощью анти-АТ2-антител, × 200

Рис. 5. ДГПЖ. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при умеренно-дифферен-цированном РПЖ. Окрашивание анти-АТ2-антителами наблюдается, помимо ядер опухолевых клеток, в строме (внизу и справа), × 200


47


пах – ДГПЖ и РПЖ. Рецептор АТ2 также выявлен нами и в той, и в другой группе, причем локализация его везде была ядерной, что необычно и неописано ранее для ткани ПЖ относительно рецепторов, ассо-циированных с G-белками.

ОбсуждениеРезультаты проведенных нами ИГХ-исследований

образцов ДГПЖ и РПЖ убедительно показали лока-лизацию АТ2 в ядрах гиперпластических и малигни-зированных клеток железистого эпителия. Интенсив-ность ИГХ-реакции с анти-АТ2-антителами была одинаковой во всех изученных образцах. Таким обра-зом, необычный, ядерный характер экспрессии рецеп-торов, сопряженных с G-белками и локализующихся в норме на мембране клеток, установлен для образцов тканей пациентов и с ДГПЖ, и с РПЖ. Очевидно, что ядерная локализация АТ2 может свидетельствовать о нарушении функций ПЖ в целом, но недостаточно информативна для дифференциальной диагностики РПЖ и ДГПЖ. Более интересна сама причина возник-новения ядерной экспрессии АТ2. Нарушение работы рецепторов, связанных с G-белками, приводит к воз-никновению множества различных заболеваний. По-казана в том числе важная их роль в инициации и про-грессировании РПЖ [6]. Активация G-белков при связывании рецепторов АТ2 с лигандом, а именно ан-гиотензином II, приводит к формированию клеточно-го ответа, причем его регуляция осуществляется ауто-кринным и паракринным путем. В последние годы в литературе появился ряд сообщений об участии ан-гиотензина II и в интракринной регуляции [7]. Это особый и очень интересный механизм: белок или полипептид, синтезируемый непосредственно в клет-ке, взаимодействует с рецептором внутриклеточно и транслоцируется в ядро. До сих пор считается, что подобный феномен характерен только для тирозинки-назных рецепторов, теперь же показано, что и для ре-цепторов, ассоциированных с G-белками [8]. В отно-шении ангиотензина II, уровень которого в ткани ПЖ при доброкачественной гиперлазии и РПЖ повыша-ется, вероятно вследствие внутриклеточного синтеза, уже показано воздействие на транскрипцию генов пу-тем активации ядерного транскрипционного фактора kB [9]. Кроме того, ангиотензин II во многом контро-лирует клеточный рост и пролиферацию, а также ре-моделирование хроматина [10]. Рецепторы ангиотен-зина II АТ1, помимо ожидаемой их локализации на плазматических мембранах в различных органах и тка-нях человека, иногда обнаруживаются и в ядрах, в час-тности, в ядрах клеток почечного эпителия [11]. Не-давно ядерная локализация в кардиомиоцитах установлена и для АТ2 [12]. Нами же впервые показа-но, что АТ2 локализуются и в ядрах клеток железисто-го эпителия ткани ПЖ при ДГПЖ и РПЖ, что, веро-

ятно, свидетельствует о переходе на интракринный путь регуляции при данных состояниях. Это в конеч-ном счете может приводить к усилению пролифера-ции, усугублению дисфункций клеток ПЖ и другим негативным эффектам. Естественно, что существен-ное воздейст вие на эти патологические процессы ока-зывает ангио тензинпревращающий фермент (АПФ). Что любопытно, АПФ, также как и рецепторы ангио-тензина II, может обнаруживаться в ядре: в работе H.A. Lucero и соавт. (2010) подобная локализация отмечена в гладкомышечных клетках и клетках эндо-телия. Это позволяет предполагать, что помимо функ-ций, выполня емых АПФ на внеклеточном уровне, данный фермент может действовать и внутриклеточ-но, в том числе активируя те или иные транскрипци-онные факторы в ядрах клеток [13].

Субстратом АПФ, как известно, является не толь-ко ангиотензин I, но и брадикинин – ключевой эф-фектор ККС, осуществляющий свое действие через рецепторы В1 и В2. Нами обнаружено, что характер экспрессии последних прямо противоположен АТ2. Экспрессия В2 отмечалась в строме как при ДГПЖ, так и при РПЖ. Это согласуется с данными литерату-ры, свидетельствующими о том, что В2 присутствует конститутивно во многих органах и тканях, тогда как экспрессия В1 индуцируется при стрессе, травмах и воспалении [14]. Известно, что рецепторы В2 во многом контролируют процесс ангиогенеза (Y. Ikeda и соавт., 2004), поэтому неудивительно, что мы обна-ружили экспрессию В2 и в эндотелии сосудов. В отли-чие от В2 экспрессия В1 обнаруживалась исключи-тельно в опухолевой ткани, и локализовались эти рецепторы на мембране клеток малигнизированного железистого эпителия. Далеко не при всех опухолях обнаруживается подобный характер экспрессии: на-пример, при раке пищевода, плоскоклеточном раке головы и шеи и глиобластомах ведущим типом рецеп-торов ККС является В2 [15]. Таким образом, характер экспрессии рецепторов В1 и В2 при РПЖ существен-но отличается от описанного в литературе для опухо-лей других локализаций. Любопытен тот факт, что и в клеточных линиях, использующихся в качестве моде-лей при изучении тех или иных молекулярно-генети-ческих аспектов РПЖ, он оказался отличным от на-блюдаемого нами. Так, например, линия PC3 характеризуется, по данным литературы, наличием экспрессии и В1, и В2 [16]. Это свидетельствует о том, что результаты исследований, выполненных с исполь-зованием клеточных линий, могут оказаться нехарак-терными для опухолей ПЖ в целом.

Нами не обнаружено корреляций между интенсив-ностью ИГХ-окрашивания и степенью дифференци-ровки опухоли, хотя, как показано в литературе, для опухолей других локализаций такая тенденция про-слеживалась [17]. Общеизвестно, что развитие злока-


48


чественной опухоли – процесс мультифакторный, сопряженный с нарушением или перестройкой боль-шей части внутриклеточных механизмов. Мы полага-ем, что в первую очередь от них, а не от В1 – компо-нента ККС, экспрессирующегося исключительно при неопластической трансформации клеток ПЖ, – зави-сит в конечном итоге степень дедифференцировки опухоли.

Несколько исследований показали, что клетки стромы ПЖ в культуре характеризуются наличием экс-прессии АТ1, причем количество рецепторов возрас-тает при обработке клеток ангиотензином II [18]. Бо-лее того, как отмечают J.A. Tuxhom и соавт. (2002), коинкубация стромальных клеток с культурой LNCaP приводит к усилению роста опухоли за счет стимуля-ции ангиогенеза. Можно было бы думать, что экс-прессия В2 клетками стромы при РПЖ также так или иначе влияет на малигнизацию, если бы не обнару-женный нами факт наличия экспрессии В2 у пациен-тов с ДГПЖ, причем такой же интенсивности, как и при РПЖ (см. рис. 5).

Нельзя, однако, утверждать, что только рецептор В1 вовлечен в процесс канцерогенеза при РПЖ. Хо-рошо известно, что стромально-эпителиальные взаи-модействия играют особую роль в этом процессе. Воз-можно, под воздействием В2 клетки стромы начинают секретировать повышенное количество провоспали-тельных цитокинов или других медиаторов, влияющих в конечном счете на железистый эпителий и ведущих к его малигнизации. Однако, поскольку В2 детектиру-ется также и в доброкачественном эпителии ПЖ, лишь таргетное ингибирование рецептора В1 потен-циально может иметь клиническое значение в терапии пациентов с РПЖ.

Отдельно хотелось бы остановиться на локали-зации В1 в клетках РПЖ. Иммуноокрашивание с ан-ти-В1-антителами обнаруживалось в тех же самых клетках малигнизированного железистого эпителия, в которых нами была отмечена ядерная экспрессия АТ2, однако В1 локализовался не в ядре, а интрамем-бранозно. Это вполне закономерно для рецепторов, ассоциированных с G-белками, а именно к данному типу рецепторов вместе с АТ2 относятся и В1, и В2.


1. Александров В.П., Карелин М.И. Рак предстательной железы. СПб.: Изда-тельский дом СПбМАПО, 2004. 148 с.2. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». 2010. 256 с.

3. Wright J.K., Botha J.H., Naidoo S. Influence of the kallikrein-kinin system on prostate and breast tumour angiogenesis. Tumour Biol 2008;29(2):130–6.4. Puddefoot J.R., Udeozo U.K., Barker S., Vinson G.P. The role of angiotensin II in the regulation of breast cancer cell adhesion and invasion. Endocr Relat Cancer 2006;13:895–903.

5. Costa-Neto C.M., Dillenburg-Pilla P., Heinrich T.A. et al. Participation of kallikrein-kinin system in different pathologies. Int Immunopharmacol 2008;8(2):135–42.6. Lyons-Darden T., Daaka Y. Requirement for G proteins in insulin-like growth factor-I-induced growth of prostate cells. J Mol Endocrinol 2004;33(1):165–73.

Таким образом, можно говорить о коэкспрессии АТ2 и В1 при РПЖ. В литературе имеются данные о том, что ангиотензин II и АПФ in vivo и in vitro сти-мулируют избирательную экспрессию множества ге-нов, включая В1 и В2. Нам представляется, что РАС, таким образом, является системой, во многом опреде-ляющей функционирование ККС. Различные измене-ния в тонко настроенном механизме функционирова-ния РАС наблюдаются задолго до возникновения неопластической трансформации клеток; так, напри-мер, происходит в случае с АТ2, ядерная локализация которого обнаруживается при ДГПЖ, а не только при РПЖ и в фокусах ПИН. Вероятно, такая локализация свидетельствует об интернализации комплекса лиганд – рецептор в ядро, лигандом же при этом мо-жет быть ангиотензин II либо АПФ. Оба эти соедине-ния могут не только поступать в клетку извне, но и синтезироваться внутриклеточно [19]. В последнем случае они действуют интракринно, модулируя функ-ционирование транскрипционных факторов, что при-водит к увеличению пула пролиферирующих клеток и другим изменениям, например усилению экспрес-сии гена рецептора В1. Следствием этого в ткани ПЖ в конечном итоге являются изменения отдельных ре-гуляторных звеньев ККС, в частности отмеченный нами переход с функционирования посредством ре-цептора В2 на В1-регуляторный путь.

ВыводыРецепторы В1 доминируют на мембране эпителио-

цитов при РПЖ, а В2 обнаруживаются в строме. Это указывает на наличие в ткани РПЖ функционально активной ККС, эффекторное воздействие которой на строму и эпителий осуществляется через разные типы рецепторов. При ДГПЖ в железистом эпителии отсутствует экспрессия В1, тогда как рецептор В2 ло-кализован в строме и хорошо выявляется. Данные о характере экспрессии В1 свидетельствуют о возмож-ности использовать его в качестве маркера РПЖ.

Поскольку В2 детектируется также и в доброкачес-твенном эпителии ПЖ, таргетное ингибирование ре-цептора В1 может иметь клиническое значение в раз-личных стратегиях терапии пациентов с РПЖ.


49


7. Baker K.M., Kumar R. Intracellular angiotensin II induces cell proliferation independent of AT1 receptor. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291(5):995–1001.8. Cook J.L., Mills S.J., Naquin R.T. et al. Cleavage of the angiotensin AT1 receptor and nuclear accumulation of the cytoplasmic carboxy-terminal fragment. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:1313–22.9. Wolf G., Wenzel U., Burns K.D. et al. Angiotensin II activates nuclear transcription factor-kappaB through AT1 and AT2 receptors.Kidney Int2002;61:1986–95.10. Jagannathan R., Kaveti S., Desnoyer R.W. et al. AT1 receptor induced alterations in histone H2A reveal novel insights into GPCR control of chromatin remodeling. PLoS One 2010;5(9):12552–6.11. Pendergrass K.D., Gwathmey T.M., Michalek R.D. et al. The Angiotensin II –

AT1 Receptor stimulates reactive oxygen species within the cell nucleus. Biochem Biophys Res Commun 2009;384(2):149–14.12. Tadevosyan A., Maguy A., Villeneuve L.R. et al. Nuclear-delimited angiotensin receptor-mediated signaling regulates cardiomyocyte gene expression. J Biol Chem2010;285(29):22338–49.13. Ignjacev-Lazich I., Kintsurashvili E., Conrado J. et al.Angiotensin-converting enzyme regulates bradykinin receptor gene expression. Am J Physiol 2005;289:1814–20.14. Leeb-Lundberg L.M., Marceau F., Muller-Esterl W. et al. International union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences.Pharmacol Rev 2005;57:27–77.15. Zhang W., Bhola N., Kalyankrishna S. et al. Kinin B2 receptor mediates induction

of cyclooxygenase-2 and Isoverexpressed in head and neck squamous cell carcinomas. Mol Cancer Res 2008;6:1946–56.16. Taub J.S., Guo R., Leeb-Lundberg L.M.F. et al. Bradykininreceptor subtype 1 expression and function in prostate cancer. Cancer Res 2003;63:2037–41.17. Bernier S.G., Haldar S., Michel T. Bradykinin-regulated interactions of the mitogen-activated protein kinase pathway with the endothelial nitric-oxide synthase. J Biol Chem 2000; 275:30707–15.18. Lin J., Freeman M.R. Transactivation of ErbB1 and ErbB2 receptors by angiotensin II in normal human prostate stromal cells. Prostate 2003;54:1–7.19. Re R.N. Intracellular renin-angiotensin system: the tip of the intracrine physiology iceberg. Am J Physiol 2007;293:295–6.


50


Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатспецифического антигена как факторы прогноза

рецидива рака предстательной железы

И.Н. ОгнерубоваКафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва

Контакты: Ирина Николаевна Огнерубова [email protected]

В литературе, посвященной изучению факторов прогноза биохимического рецидива, значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного простатического специфического антигена (ПСА). Несколько исследований показали, что главной ценностью сверхмалых значений ПСА могут быть выделение пациентов группы высокого риска прогрессирования и, как следствие, раннее выявление рецидива заболевания. Кроме этого, предметом специаль-ного изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы, полученных после радикальной простатэктомии. В литературе появляется все больше данных о том, что третичный показатель связан с неблагоприятными патоморфологическими характеристиками и более высоким риском биохимического рецидива.

Ключевые слова: радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, ультрачувствительные методы определения проста-тического специфического антигена, третичный показатель Глисона

Tertiary Gleason grade andultrasensitive prostate-specific antigen levels as prognostic factor of prostate cancer recurrence

I.N. OgnerubovaChair of Oncology, Russian Medical Academy for Postgraduate Traning, Moscow

In the literature devoted to studying of prognostic factors of biochemical recurrence, the important place is taken away to discussion of ultra-sensitive PSA assays. Some researches have shown that the main value of ultrasensitive prostate-specific antigen (USPSA) level can be iden-tification the patients of high risk group for progression and, as consequence, early revealing of disease recurrence. Subject of special studying is presence and definition of a tertiary Gleason grade (TGG) pattern in radical prostatectomy specimens. In the literature appears more and more the data that the TGG is associated with adverse pathology characteristics and a higher risk of biochemical recurrence.

Keywords: radical prostatectomy, biochemical recurrence, ultrasensitive prostate-specific antigen assay, tertiary Gleason grade

Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняш-ний день является одним из наиболее распространен-ных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется 903 500 новых случа-ев РПЖ и 258 400 смертей от данного заболевания. Эта патология занимает ведущее место в структуре онко-логической заболеваемости в различных странах и ре-гионах мира [1].

Благодаря ранней диагностике РПЖ за последние два десятилетия, прежде всего за счет широкого внед-рения в практику определения уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА) в качестве скринингового инструмента и трансрек-тальной мультифокальной биопсии под контролем ультразвукового исследования, РПЖ диагностируется на стадии локализованных форм, частота которых до-стигает 75 % [2–4].

Общепризнанным вариантом лечения РПЖ на протяжении последних 15 лет является позадилон-ная радикальная простатэктомия (РПЭ), которая поз-воляет достичь высоких показателей безрецидивной и общей выживаемости. Широкое распространение

она получила вследствие того, что предполагает ради-кальность, возможное сохранение дооперационного качества жизни и небольшую частоту ранних и позд-них осложнений [5]. Обобщенные данные свидетель-ствуют, что биохимический контроль над опухолью в течение 5 и 10 лет наблюдения достигается у 59–84 % и 47–75 % пациентов соответственно [6–10].

Вместе с тем, по данным разных авторов, пример-но у 22–50 % пациентов с локализованным РПЖ пос-ле РПЭ выявляют распространение опухолевого про-цесса за пределы органа, и в последующем примерно у 15–44 % пациентов развивается рецидив заболева-ния [11–18].

Несмотря на клинические случаи метастазирования опухолевого процесса в отсутствие повышения содер-жания ПСА после РПЭ [19], определяемый и увеличи-вающийся уровень антигена почти всегда предшест вует прогрессированию и развитию клинических признаков местного рецидива или отдаленных метастазов. По-этому изолированное повышение этого маркера в от-сутствие клинической картины заболевания стали расценивать как биохимический рецидив (БР).


51


Клиническое значение последнего неоднозначно, но его присутствие и своевременное выявление явля-ется благоприятным для определения группы пациен-тов с высоким риском прогрессирования заболевания.

Сложной задачей остается оценка факторов риска развития БР. Появляется большое количество работ, посвященных новым прогностическим факторам ре-цидива у больных РПЖ после РПЭ, которые позволи-ли бы в клинической практике более точно выделить группу пациентов высокого риска.

В литературе значительное место отводится обсуж-дению ультрачувствительных методов количественно-го определения сывороточного ПСА. Указанные методы впервые стали использовать в 1993 г., когда технические достижения позволили увеличить предел чувствительности способов измерения до величин, равных или менее 0,1 нг/мл [20,21]. В настоящее вре-мя в клинико-лабораторной практике широкодоступ-ны методы с пороговой чувствительностью, равной 0,001 нг/мл [22].

По наблюдениям специалистов главной потенци-альной ценностью сверхмалых значений ПСА может являться раннее выявление рецидива заболевания. Так, в исследовании Т. Stamey (1993) вышеописанный метод с порогом чувствительности 0,07 нг/мл приме-нен к 22 пациентам, у которых при последующем на-блюдении выявлен БР. Как показали исследования, рецидив был выявлен в среднем на 310 дней раньше по сравнению с традиционными диагностическими способами [21]. Сходные данные были получены в других работах, где сроки опережения выявления БР составляли 22 мес [23].

Роль ультрачувствительных методов определения ПСА оценили А. Doherty и соавт. Из 134 пациентов у 73 (1-я группа) минимальное достигнутое значение ПСА составило ≤ 0,01 нг/мл, у 61> 0,01 нг/мл (2-я груп-па). В 1-й группе только у 2 (3 %) пациентов в после-дующем развился БР, в то время как во 2-й группеБР зарегистрирован у 47 пациентов, что составило 76 %. Показатели 2-летней выживаемости без БР были 94,8 % и 26,4 % соответственно [24].

I. Sakai и соавт. (2006), изучив минимальные до-стигнутые значения ПСА у 127 пациентов, перенес-ших позадилонную РПЭ, выделили 3 группы: группа А (n = 99) – с уровнем ПСА ≤ 0,01 нг/мл; группа B (n = 16) – с уровнем ПСА 0,01–0,05 нг/мл и группа C (n = 12) – с уровнем ПСА ≥ 0,05 нг/мл. Медиана вре-мени наблюдения составила 31 мес. БР зарегистриро-ван у 16 больных: 1 (6,3 %) пациент – в группе А, 4 (25,0 %) – в группе B и 11 (91,7 %) – в группе С. В результате проведенного многофакторного анализа отчетливой корреляции минимального достигнутого значения ПСА с традиционными клинико-морфоло-гическими факторами прогноза не было выявлено. Однако высказывается предположение, что сверхма-

лые значения ПСА могут являться независимым пре-диктором БР после РПЭ [25].

Аналогичные выводы сделаны в работе S. Shen и соавт. Средняя продолжительность периода наблю-дения составила 3,1 года. При этом у 54 (9,9 %) из 545 пациентов развился БР через 25,2 мес. Частота ре-цидива у мужчин с минимальным достигнутым уров-нем ПСА < 0,01 (n = 423), 0,01 (n = 75), 0,02 (n = 19) и 0,04 нг/мл или более (n = 28) составила 4, 12, 16 и 89 % соответственно. У больных с минимальным достигну-тым уровнем ПСА < 0,01 нг/мл показатель рецидива был значительно ниже, чем у мужчин с минимальным достигнутым значением 0,01 (р < 0,01), 0,02 (p < 0,025) или 0,04 нг/мл и более (p < 0,01) [26].

S. Vesely и соавт. проанализировали 243 клиниче-ских случая, в которых проводили исследование ПСА с помощью ультрачувствительного метода через 2 нед, 1, 2 и 3 мес после РПЭ, а в последующем – с интервалом 3 мес. Средний период наблюдения составил 25,1 мес. Постоянный рост уровня ПСА ≥ 0,2 нг/мл расценива-ли как БР, который был зарегистрирован у 87 (35 %) пациентов. Показатели частоты развития БР в группе с минимальным достигнутым уровнем ПСА ≤ 0,01 нг/мл (n = 115) и в группе с минимальным достигнутым уровнем ПСА > 0,01 нг/мл (n = 128) были 14 % и 60 % соответственно (р < 0,001). У 173 пациентов, которые достигали минимального уровня ПСА в течение пер-вых 3 мес после операции, БР развивался в 42,7 % слу-чаев, тогда как у 70 пациентов, достигших минималь-ного уровня ПСА в более поздние сроки, рецидив был выявлен в 16,6 % случаев (р < 0,001). Таким образом, было показано, что минимальный достигнутый уро-вень ПСА ≤ 0,01 нг/мл и период временидо его дости-жения более 3 мес являлись независимыми факторами прогноза рецидива заболевания наряду с суммой бал-лов по шкале Глисона (индекс Глисона) и предопера-ционным уровнем ПСА [27].

В исследовании R. Malik и соавт. (2011) популяция больных была распределена на 2 группы в зависимос-ти от сверхмалых уровней ПСА, полученных в течение 3 лет после хирургического лечения: в 1-ю группу вхо-дили мужчины с уровнем ПСА ≤ 0,04 нг/мл (n = 765), во 2-ю группу – мужчины с уровнем ПСА > 0,04 нг/мл, но < 0,1 нг/мл (n = 36). Средний период наблюдения после РПЭ в обеих группах составил 4,98 и 5,06 года. Показатель кумулятивной выживаемости без БР в течение 7 лет для 1-й и 2-й групп составил 0,957 и 0,654 соответственно. Риск развития БР был значи-тельно ниже в 1-й группе (p ≤ 0,01). Среди таких про-гностических факторов, как возраст, предоперацион-ный уровень ПСА, индекс Глисона, клиническая стадия (сТ), патологоанатомическая стадия (рТ), про-цент опухолевых клеток в образце, их наличие по краю резекции, – уровень ПСА был единственным незави-симым фактором прогноза БР (р < 0,001) [28].


52


Предметом специального изучения является при-сутствие и определение третичного показателя Глисо-на в образцах опухоли предстательной железы (ПЖ), полученных после РПЭ, и его роль в прогнозе безре-цидивной выживаемости. В своем докладе D. Gleason еще в 1992 г. сообщил, что более чем в половине слу-чаев в препаратах ПЖ встречается более двух градаций степени дифференцировки железистых структур опу-холи. Тем не менее только спустя несколько лет о по-тенциальном неблагоприятном влиянии третичного показателя на результаты лечения сообщили С. Pan и соавт. Было показано, что больные с индексом Гли-сона 5–6 и наименее дифференцированным третич-ным компонентом имели существенно более высокие показатели развития БР в сравнении с пациентами, у которых индекс Глисона также составлял 5–6, одна-ко третичный компонент отсутствовал [29].

В 2005 г. Международным обществом урологиче-ской патологии рассмотрены и внесены изменения в систему оценки степени дифференцировки опухоли по Глисону [30]. Введены поправки, касающиеся раз-личных вариантов градаций Глисона, определения первичного и вторичного компонента Глисона. Кроме этого, затронут вопрос о присутствии и роли третич-ного показателя Глисона.

В образцах ПЖ после РПЭ опухолевый узел может содержать более двух показателей Глисона. Пока-затель, являющийся 3-м по распространенности (т. е. занимающий 3-ю по величине область в опухо-левом узле), упоминается как третичный показатель [29]. В том случае, если в образце опухоли третичный показатель выше первичного или вторичного (обычно градация 5 или 4), его необходимо указать [30].

В литературе появляется все больше данных о том, что небольшой объем третичного показателя 5 (и в меньшей степени третичного показателя 4) связан с агрессивными патологическими характеристиками и более высоким риском БР [31–37]. В более ранних исследованиях было подтверждено, что около 16 % всех опухолей ПЖ состоят из трех и более различных градаций [38].

Показатели 5-летней выживаемости без рецидива для пациентов с третичным компонентом Глисона ко-лебались от 19 до 63 % (в среднем 40 %) по сравнению с 59–95 % (в среднем 74 %) для больных без третично-го показателя Глисона[39].

В дальнейшем при исследовании этой проблемы была подтверждена взаимосвязь третичного показате-ля Глисона со степенью распространенности патоло-гического процесса и частотой возникновения ре-цидива после РПЭ. E. Hattab и соавт. наблюдали 228 пациентов с индексом Глисона 7 (3+4 или 4+3) и третичным компонентом Глисона 5, занимающим менее 5 % всего объема опухоли. Авторами было уста-новлено, что присутствие третичного показателя Гли-

сона коррелировало с коротким временем до возник-новения БР [34].

A. Abhijt и соавт. сравнивали время до прогрес-сирования у пациентов с индексом Глисона 7 и тре-тичным показателем 5 со случаями, когда наличие третичного показателя не было выявлено. Среднее время до БР составило 5,0 и 6,7 года соответствен-но [40].

Изучив 331 образец после РПЭ, P. Turker и соавт. показали, что третичный показатель Глисона часто встречался в опухоли с высоким индексом Глисона (в 21 % случаев при индексе Глисона < 7, в 23 % – при 3+4 и в 58 % – при 4+3). С точки зрения прогности-чески неблагоприятных патологических факторов в отношении выживаемости без БР опухоль с индек-сом Глисона < 7 и третичным показателем Глисона была значительно агрессивнее, чем опухоль с индек-сом Глисона < 7, но без третичного показателя, со свойствами, подобными опухоли с индексом Глисона 3 + 4. Опухоли с индексом Глисона 3 + 4 и 4 + 3 без третичного показателя характеризовались сходными статистическими параметрами и имели более благо-приятное течение, чем опухоли с соответствующими характеристиками и наличием третичного показателя. Кроме того, опухоли с индексом Глисона 7 и третич-ным показателем обладали чертами, подобными опу-холям с индексом Глисона 8–10. В ходе последующе-го наблюдения у 73 (22 %) пациентов развился БР. В результате проведенного регрессионного анализа третичный показатель Глисона являлся независимым предиктором выживаемости без БР. Согласно прове-денному исследованию наблюдались 3 различных прогностических группы: благоприятного прогноза – при индексе Глисона < 7; менее благоприятного – при индексе < 7 с третичным показателем Глисона, индексе 3 + 4 и 4 + 3; неблагоприятного прогноза – при индексе 3 + 4 плюс третичный показатель Глисона, индексе 4 + 3 плюс третичный показатель Глисона, индексе > 7 [41].

Третичная градация Глисона 5 присутствовала в 24,2 % (89 образцов) из 368 опухолевых образцов с индексом Глисона < 9; в 12,2 % с индексом Глисона 3 + 4 и 45,9 % с индексом Глисона 4 + 3. Показатели 5- и 10-летней выживаемости без БР в группе с индек-сом Глисона 7 и третичным компонентом 5 составили 78,4 % и 75,0 %, в случае присутствия третичного ком-понента 5 – 75,4 % и 75,4 % соответственно. У паци-ентов с индексом Глисона 8 без третичного показателя 5-летняя выживаемость без БР составила 65,1 % по сравнению с 44 % при наличии третичного показа-теля. Однако различия были статистически незначи-мыми. Доля занимаемого третичным показателем объ-ема опухоли колебалась у большинства пациентов в пределах 5–25 %. Размер опухоли, уровень ПСА бы-ли значительно выше в группе пациентов с третичным


53


показателем Глисона 5. Как ожидалось, индекс Глисо-на, наличие опухоли по краю резекции и частота вы-явления метастазов в лимфатические узлы (рN1) были выше в случае присутствия третичного компонента 5. Тем не менее третичная градация Глисона 5 являлась косвенным, но не независимым фактором прогноза в группах пациентов с pT2 и pT3N0 стадией заболева-ния [42].

H. Isbarn и соавт., изучив образцы ПЖ от 800 па-циентов, которым была выполнена позадилонная РПЭ, установили, что у 180 (22,5 %) больных присут-ствует третичный показатель Глисона. В случае, когда последний занимал 5 % или более всего объема опухо-ли, выявлялась значительная корреляция с такими параметрами, как экстракапсулярное распространение опухоли, инвазия семенных пузырьков, наличие опу-

холевых клеток по краю резекции, выявление метаста-зов в лимфатических узлах [43].

В ходе исследования Oort I.M. и соавт. у 106 (48 %) из 223 пациентов выявлен третичный показатель Гли-сона, который занимал около 7 % объема опухоли. Для пациентов с третичным показателем 5-летний риск БР составлял 37,3 % по сравнению с 12,6 % в случае от-сутствия данного показателя [44].

Таким образом, можно сделать вывод, что сущест-вует необходимость дальнейшего изучения клиниче-ской значимости сверхмалых значений ПСА и тре-тичного показателя Глисона, а также их комплексной оценки как факторов прогноза развития раннего БР. Это, в свою очередь, позволит определить избиратель-ный подход назначения адъювантной терапии паци-ентам с высоким риском БР.


1. Воробьев А.В. Рак предстательной железы: эволюция взглядов. Вопр онкол 2009;55(2):241–9.2. Han M., Partin A.W., Chan D.Y. et al. An evaluation of the decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series. J Urol 2004;171:23–6.3. Ahyai S.A., Zacharias M., IsbarnH. et al. Prognostic significance of a positive surgical margin in pathologically organ-confined prostate cancer. BJU International 2010;106(4):478–83.4. Graefen M., Walz J., Huland H. Open retropubic nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2006;49:38–48.5. Велиев Е.И. Оптимизация хирургиче-ского лечения больных локализованным раком предстательной железы. Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2003. 348 с.6. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1850–7.7. Liu L., Coker A.L., Du X.L. et al. Long-term survival after radical prostatectomy compared to othertreatments in older men with local/regional prostate cancer. J Surg Oncol 2008;97:583–91.8. Krongrad A., Lai H., Lai S. Survival after radical prostatectomy. JAMA 1997;278(1):44–6.9. Kupelian P.A., Katcher J., Levin H.S. et al. Stage T1-2 prostate cancer a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1043–52.10. Catalona W.J., Smith D.S. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical

retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;152:1837–42.11. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152 (5):1831–6.12. Frazier H.A., Robertson J.E., Humphrey P.A. et al. Is prostate specific antigen of clinical importance in evaluating outcome after radical prostatectomy. J Urol 1993;149(3):516–8.13. Hull G.W., Rabbani F., Abbas F. et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167(2 Pt 1):528–34.14. Grossfeld G.D., Chang J.J., Broering J.M. et al. Does the completeness of prostate sampling predict outcome for patients undergoing radical prostatectomy: data from the CAPSURE database. Urology 2000;56(3):430–5.15. Han M., Partin A.W., Zahurak M. et al. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2003;169(2):517–23. 16. Amling C.L., Blute M.L., Bergstralh E.J. et al. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2000;164(2):101–5.17. Roehl K.A., Han M., Ramos C.G. et al. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol 2004;172(3):910–4.18. Porter C.R., Gallina A., Kodama K. et al. Prostate cancer-specific survival in men treated with hormonal therapy after failure of

radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52 (2):446–52.19. Oefelein M.G., Smith N., Carter M. et al. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995;154(6):2128–31.20. Vessella R.L. Trends in immunoassays of prostate-specific antigen: serum complexes and ultrasensitivity. Clin Chem1993;39(10):2035–9.21. Stamey T.A., Graves H.C., Wehner N. et al. Early detection of residual prostate cancer after radical prostatectomy by an ultrasensitive assay for prostate specific antigen. J Urol 1993;149(4):787–92.22. Ferguson R.A., Yu H., Kalyvas M. et al.Ultrasensitive detection of prostate-specific antigen by a time-resolved immunofluorometric assay and the Immuliteimmunochemiluminescent third-generation assay: potential applications in prostate and breast cancers. Clin Chem 1996;42(5):675–84.23. Ellis W.J., Vessella R.L., Noteboom J.L. et al. Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive hemiluminescent prostate- specific antigen assay. Urology 1997;50(4):573–9.24. Doherty A.P., Bower M., Smitрhetal G.L. Undetectable ultrasensitive PSA after radical prostatectomy for prostate cancer predicts relapse-free survival. Br J Cancer 2000;83(11):1432–6.25. SakaiI., Harada K., Kurahashi T. et al. Usefulness of the nadir value of serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay as a predictor of biochemical recurrence after radical


54


prostatectomy for clinically localized Prostate Cancer. UrolInt 2006;76(3):227–31.26. Shen S., Lepor H., Yaffee R. et al. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol 2005;173:777–80. 27. Vesely S., Jarolim L., Babjuk M. et al. Ultrasensitive prostate-specific antigen nadir and time to nadir as independent predictors of biochemical recurrence in patients after radical prostatectomy for localized prostate cancer. Eur Urol Suppl 2010;10 (2):274.28. Malik R.D., Goldberg J.D., Hochman T. et al. Three-year postoperative ultrasensitive prostate-specific antigen following open radical retropubic prostatectomy is a predictor for delayed biochemical recurrence. Eur Urol 2011;60(3):19–28.29. Pan C.C., Potter S.R., Partin A.W. et al. The prognostic significance of tertiary Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading system. Am J Surg Pathol 2000;24:563–9.30. Epstein J.I., Allsbrook W.C., Amin M.B. et al. ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228–42. 31. Egevad L., Granfors T., Karlberg L. et al. Percent Gleason grade 4/5 as prognostic factor in prostate cancer diagnosed at trans-urethral resection. J Urol 2002;168:509–13.

32. Rasiah K.K., Stricker P.D., Haynes A.M. et al. Prognostic significance of Gleason pattern in patients with Gleason score 7 prostate carcinoma. Cancer 2003;98:2560–5.33. Mosse C.A., Magi-Galluzzi C., Tsuzuki T. The prognostic significance of tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:394–8.34. Hattab E.M., Koch M.O., Eble J.N. et al. Tertiary Gleason pattern 5 is a powerful predictor of biochemical relapse in patients with Gleason score 7 prostatic adenocarcinoma. J Urol 2006;175:1695–9.35. Harnden P., Shelley M.D., Coles B. et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8:411–9.36. Sim H.G., Telesca D., Culp S.H. et al. Tertiary Gleason pattern 5 in Gleason 7 prostate cancer predicts pathological stage and biochemical recurrence. J Urol 2008;179:1775–9.37. Whittemore D.E., Hick E.J., Carter M.R. et al. Significance of tertiary Gleason pattern 5 in Gleason score 7 radical prostatectomy specimens. J Urol 2008;179:516–22.38. Ruijter E.T., van de Kaa C.A., Schalken J.A. et al. Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and clinical implications. J Pathol 1996;180:295–9.

39. Harnden P., Shelley M.D., Coles B. et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8(5):411–9. 40. Patel A.A., Chen M.H., Renshaw A.A. et al. PSA failure following definitive treatment of prostate cancer having biopsy Gleason score 7 with tertiary grade 5. JAMA 2007;298(13):1533–8.41. Turker P., Bas E., Bozkurt S. et al. Presence of high grade tertiary Gleason pattern upgrades the Gleason sum score and is inversely associated with biochemical recurrence-free survival. Urol Oncol 2011 [Epub ahead of print].42. Hashine K., Yuasa A., Shinomori K. et al. Tertiary Gleason pattern 5 and oncological outcomes after radical prostatectomy. Jpn J Clin Oncol 2011;41 (4):571–6.43. Isbarn H., Ahyai S.A., Chun F.K. et al. Prevalence of a tertiary Gleason grade and its impact on adverse histopathologic parameters in a contemporary radical prostatectomy series. Eur Urol 2009;55(2):394–401.44. Oort I.M., Schout B.M., Kiemeney L.A. L.M. et al. Does the tertiary Gleason pattern influence the PSA progression-free interval after retropubic radical prostatectomy for organ-confined prostate cancer? Eur Urology 2005;48(4):572–6.


55


Патоморфоз рака предстательной железы при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU)

Р.Н. Фомкин, Е.С. Воронина, В.М. Попков, Г.Н. Маслякова, Б.И. БлюмбергГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России,

НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии, Саратов

Контакты: Роман Николаевич Фомкин [email protected]

Цель исследования – оценка эффективности лечения рака предстательной железы (РПЖ) с использованием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) на основании морфометрического и иммуногистохимического (ИГХ) анализа после-операционных биоптатов предстательной железы. Объектом исследования явились 40 пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ. Морфологический анализ после лечения проводили на основании стандартной окраски срезов гемато-ксилин-эозином, морфометрического и ИГХ-исследования с помощью следующих антител: PCNA, Bcl-2, AMACR, Е-кадгерин, ANDR (Dako). При гистологическом изучении материала до и после HIFU-терапии при стандартной окраске гематоксилин-эозином лечебный патоморфоз опухоли соответствовал III и IV степеням. Было выявлено, что в качестве дополнительного критерия эффективности лечения РПЖ после HIFU-аблации необходимо применение ИГХ-исследования. Пациенты с высоким уровнем AMACR, Bcl-2 и сниженной экспрессией Е-кадгерина, несмотря на положительную динамику клинико-лабораторных, инструментальных и объективных показателей, могут рассматриваться как группа риска продолженного злокачественного роста либо развития рецидива РПЖ.

Ключевые слова: высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, рак предстательной железы, иммуногистохимический анализ

Pathomorphism of prostate cancer during high-intensity focused ultrasound treatment

R.N. Fomkin, E.S. Voronina, V.M. Popkov, G.N. Maslyakova, B.I. BlyumbergV.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia,

Research Institute of Fundamental and Clinical Uronephrology, Saratov

The purpose of the study was to evaluate the efficiency of prostate cancer (PC) treatment using high-intensity focused ultrasound (HIFU) on the basis of morphometric and immunohistochemical (IHC) analyses of postoperative prostate biopsy specimens. The study subjects were 40 patients with localized and locally advanced PC. The postoperative morphological analysis was made on the basis of standard hematoxylin-eosin staining and morphometric and IHC studies using the following antibodies: PCNA, Bcl-2, AMACR, Е-cadherin, and ANDR (Dako). Pre- and post-HIFU therapy histological examination of the routinely hematoxylin-eosin-stained specimens showed that the therapeutic pathomorphism of the tumor corresponded to grades III and IV. It was established that the IHC study should be used as an additional crite-rion for the efficiency of PC therapy after HIFU ablation. In spite of positive clinical, laboratory, instrumental, and objective changes, the patients with high AMACR and Bcl-2 levels and decreased Е-cadherin expression may be considered as a group at risk for prolonged malignant growth or recurrent PC.

Key words: high-intensity focused ultrasound, prostate cancer, immunohistochemical analysis

ВведениеРак предстательной железы (РПЖ) – одно из наи-

более часто встречающихся злокачественных новооб-разований у мужчин среднего и пожилого возраста. За последние 3 десятилетия частота раковых заболеваний предстательной железы (ПЖ) почти удвоилась [1]. В настоящее время среди возможных вариантов лече-ния локализованных форм этой нозологии заметную роль играют малоинвазивные куративные методики, одной из которых является высокоинтенсивная сфо-кусированная ультразвуковая аблация ПЖ (HIFU – High Intensity Focused Ultrasound). Это современный, сравнительно безопасный и легко воспроизводимый вариант лечения РПЖ, с низким уровнем осложнений и смертности. В мировой периодической печати имеют-

ся публикации, в которых анализируется его эффектив-ность, определяются показания к применению [2, 3].

Однако существующие на данный момент инстру-ментальные и лабораторные методы исследования не позволяют точно диагностировать продолженный рост либо ранние местные рецидивы рака после HIFU-аб-лации ПЖ. Так, например, трансректальное ультра-звуковое исследование (ТРУЗИ) выявляет значитель-ное уменьшение объема ПЖ и утрату зональной анатомии с потерей границ опухолевого поражения, что затрудняет интерпретацию результатов. Примене-ние магнитно-резонансной томографии (МРТ) с кон-трастированием позволяет определить ткань, подвер-гшуюся лечебному воздействию, но не позволяет четко дифференцировать среди гетерогенной зоны


56


тканевой деструкции резидуальные очаги злокачест-венной опухоли. Все это может стать причиной ошиб-ки в оценке результатов лечения [4, 5].

Неоспоримым методом оценки степени развития лечебного патоморфоза после воздействия на ткань ПЖ HIFU является гистологическое исследование. Известно, что морфологическими проявлениями па-томорфоза служат повреждения паренхимы и стромы в виде дистрофии и некроза [6]. Однако нарушение метаболизма клеток может сочетаться с этими призна-ками и даже быть причиной указанных изменений, а не его проявлением. Поэтому доказательства нали-чия истинного лечебного патоморфоза в ткани следу-ет искать с помощью соответствующих иммуногисто-химических (ИГХ) методов [7].

Цель исследования – оценка эффективности лече-ния РПЖ с использованием HIFU на основании мор-фометрического и ИГХ-анализа послеоперационных биоптатов ПЖ.

Материалы и методыОбъектом исследования явились 40 пациентов

с локализованным и местно-распространенным РПЖ, подтвержденным морфологически. Больные проходи-ли лечение в клинике урологии КБ им. С.Р. Миротвор-цева СГМУ в период с февраля 2009 г. по март 2010 г., где им было проведено первичное оперативное ле-чение РПЖ методом HIFU-аблации на аппарате Ablatherm Integrated Imaging® (EDAP TMS, Франция). Средний возраст пациентов составил 66,3 ± 5,83 года; минимальный возраст – 52 года, максимальный – 84 года. В наиболее зрелом, социально активном воз-расте (до 60 лет) находилось 17 (42,5 %) пациентов, пожилом и старческом возрасте – 23 (57,5 %). Группи-ровка пациентов по возрасту проведена на основании периодизации, рекомендованной VII Всесоюзной на-учной конференцией по проблемам возрастной мор-фологии, физиологии и биохимии (табл. 1).

Критерии включения пациентов в исследование, показания:

• РПЖ локализованных стадий Т1–Т2N0M0 у па-циентов с невозможностью выполнения радикальной простатэктомии (тяжелый интеркуррентный фон, воз-раст больного и т. п.) или в случае отказа больного от открытого оперативного вмешательства по тем или иным причинам;

• местно-распространенный РПЖ стадии Т3аNхM0.

Доля больных с локализованной формой состави-ла 77,5 % (n = 31), с местно-распространенной фор-мой – 22,5 % (n = 9) (табл. 2).

Распределение пациентов по степени онкологи-ческого риска (по D’Аmico, 2003) отражено в табл. 3.

Противопоказаниями к данному методу лечения являлись: утолщенная стенка прямой кишки (более

Таблица 2. Распределение пациентов с РПЖ в зависимости от стадии опухолевого процесса

Распространенность РПЖ

Стадия (TNM)Число больных

абс. %

Локализованный

T1N0M0

T1аN0M0 1 2,5

T1вN0M0 3 7,5

T1сN0M0 2 5

T2N0M0

T2аN0M0 3 7,5

T2вN0M0 5 12,5

T2сN0M0 17 42,5

Местно- распространенный

T3аNхM0 9 22,5

Всего Все стадии 40 100

Таблица 1. Распределение больных по возрастным группам

Возрастная группа Возраст, летЧисло больных

абс. %

Второй период зрелого возраста 36—60 17 42,5

Пожилой возраст 61—74 20 50

Старческий возраст 75—95 3 7,5

Итого 40 100

Таблица 3. Распределение пациентов с РПЖ в зависимости от степени онкологического риска

Распростра-ненность

РПЖ

Стадия(TNM)

Степень онкориска


абс. %

Локализо-ванный

T1–2N0M0

Низкий риск(уровень ПСА < 10 нг/мл, индекс Глисона < 6)

6 15

Умеренный риск(уровень ПСА 10—20 нг/мл, индекс Глисона 6—7)

21 52,5

Высокий риск(уровень ПСА > 20 нг/мл, индекс Глисона > 8)

4 10

Местно- распростра-ненный

T3аNхM0 9 22,5

Всего Все стадии 40 100


57


8 мм при ТРУЗИ), наличие ректоуретральных фистул, прорастание опухолью стенки прямой кишки, на-личие инородных тел между ПЖ и прямой кишкой (металлические клипсы и др.), объем ампулы прямой кишки менее 50 см3, отсутствие прямой кишки, нали-чие при ТРУЗИ гиперэхогенных образований с акус-тической дорожкой в ПЖ более 5 мм.

Всем больным проводилось клиническое обследо-вание, включавшее: сбор анамнеза; исследование об-щих анализов крови и мочи, уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), биохими-ческого анализа крови; исследование ПЖ (пальцевое, ТРУЗИ, МРТ), ультразвуковое (УЗ) исследование органов брюшной полости и забрюшинного прост-ранства. Для определения распространенности опухо-левого процесса и исключения отдаленного мета-стазирования проводили сцинтиграфию скелета и рентгенографическое исследование легких. При не-обходимости выполнялась компьютерная томография или МРТ брюшной полости и/или малого таза.

Для верификации диагноза выполнялась транс-ректальная мультифокальная биопсия ПЖ. В ходе морфологического исследования биопсийного мате-риала также проводилась оценка степени дифферен-цировки опухолевых клеток. Наиболее часто (82,5 %) встречались умеренно-дифференцированные опухоли (табл. 4).

Объем ПЖ до лечения составлял от 22,1 до 62,3 см3, в среднем 48,3 см3. Учет объема и размеров (особенно передне-заднего отдела) ПЖ проводили для обеспече-ния радикальности лечения, так как максимальная высота действия фокусированных УЗ-лучей составля-ет 26 мм. Перед лечением обязательно определяли толщину стенки прямой кишки. Одним из противо-показаний к проведению HIFU является толщина стенки прямой кишки более 0,8 см из-за высокого риска повреждения стенки прямой кишки. Доопера-ционный уровень ПСА у больных со стадией Т1–Т2 варьировал от 5,1 до 26,3 нг/мл, при местно-распро-страненном процессе колебался от 14,1 до 59 нг/мл.

Методика проведения HIFU-аблации ПЖ. Сущ-ность оперативного пособия заключается в воздей-

ствии на ткань ПЖ сфокусированными УЗ-волнами частотой 3 МГц. Операцию выполняли в положении больного на правом боку под спинальной анестезией на специально оборудованном столе. Через прямую кишку устанавливали датчик, излучающий высокоин-тенсивные, конвергирующие УЗ-волны. УЗ-волны, генерируемые трансдуктором, фокусировали на пло-щади мишени, оказывая механическое (кавитация) и термическое (повышение локальной температуры от 85 до 100 °С) действия и не повреждая тканей вне зоны излучения. За счет термического воздействия на ткань (аблация) в течение нескольких секунд происходит коагуляционный некроз участка ткани с четкими гра-ницами. Зона разрушения при каждом воздействии составляет до 26 мм по высоте и 1,7 мм в диаметре. Контроль расстояния между датчиком и стенкой пря-мой кишки в реальном времени в комбинации с авто-матической коррекцией расположения фокальной точки позволял обеспечить безопасное и точное по-зиционирование. Средняя частота воздействий – 628 ± 164 импульсов; средний объем тканей, подвер-гнутых воздействию, – 33,8 ± 8,3 см3 за 1 процедуру; объем тканей, подвергнутых воздействию HIFU – 132 % объема ПЖ; среднее время операции – 150 (от 90 до 200) мин. Практически всем больным (92,5 %) перед сеансом HIFU-терапии была выполне-на трансуретральная резекция (ТУР) ПЖ, для умень-шения объема ПЖ, что делает последующую HIFU-терапию более радикальной. Непосредственно после сеанса HIFU из-за развития отека ткани ПЖ больным проводилось дренирование мочевого пузыря уретраль-ным катетером для постоянного отведения мочи.

В целях оценки состояния ткани ПЖ и своевре-менной диагностики местного рецидива РПЖ спустя 12 ± 2 мес после лечения 22 пациентам выполнили контрольную биопсию ПЖ; 8 пациентов обратились в клинику с жалобами на затрудненное, вялой струей мочеиспускание, ночную поллакиурию в сроки от 4 ± 1 мес до 2 лет после проведенного лечения. Этой группе больных была выполнена ТУР склеротической ткани в области шейки мочевого пузыря и контроль-ная биопсия резидуальной ткани ПЖ. Всем больным

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки опухоли

Индекс Глисона

Стадия РПЖ

Итого

T1N0M0 T2N0M0 T3аNхM0

абс. % абс. % абс. % абс. %

Высокодифференцированная ≤ 5 3 7,5 1 2,5 0 0 4 10

Умеренно-дифференцированная 6–7 3 7,5 24 6 6 15 33 82,5

Низкодифференцированная > 7 0 0 0 0 3 7,5 3 7,5


58


были проведены также МРТ, ТРУЗИ, цветовое доппле-ровское картирование, определяли уровень ПСА, однако в данной работе приводится только морфоло-гическая оценка послеоперационных результатов лечения.

Гистологическое исследование. Для приготовления гистологических препаратов биопсийный и послеопе-рационный материал ПЖ фиксировали в 10 % забуфе-ренном нейтральном формалине и заключали в пара-фин. Толщина гистологических срезов составила 4 мкм. Морфологический анализ после лечения про-водили на основании стандартной окраски срезов ге-матоксилин-эозином, морфометрического и ИГХ-ис-следования с помощью следующих антител: PCNA, Bcl-2, AMACR, Е-кадгерин, ANDR (Dako). В качестве системы визуализации использовался набор LSAB2 (Dako Cytomation) в соответствии с рекомендациями производителя. Отрицательный ответ получали путем исключения первичных антител. Результаты ИГХ-ис-следования (PCNA, ANDR-ядерная экспрессия) оце-нивались полуколичественным способом при помощи гистосчета по формуле Нs = ∑Р × I, где: I – интенсив-ность окрашивания, Р – процент окрашенных кле-ток). При реакции с Bcl-2, AMACR и Е-кадгерином (цитоплазматическая экспрессия) использовалась только качественная оценка.

РезультатыПри стандартной окраске гематоксилин-эозином

в гистологических препаратах ПЖ независимо от сро-ка после лечения преобладали склеротические изме-нения. Фиброз занимал 70–90 % всей площади ма-териала. Среди фиброзной ткани определялись фрагменты железистой ткани. Железы имели округ-лую форму и средний размер 80–130 мкм. В просвете

желез содержалось небольшое количество розового, гомогенного секрета. При сроке больше года после лечения в просвете желез обнаруживались кальцина-ты. Эпителий желез был высоким, с неровным апи-кальным краем и дистрофическими изменениями в цитоплазме. Ядра эпителиальных клеток имели мно-горядное расположение. Гиперхромные ядра обнару-живались в единичных случаях, чаще на ранних сро-ках. Ядра имели округлую форму. Размер ядер в ранние сроки после терапии (1,5–5 мес) составлял 12–14 мкм, хроматин их имел рыхлую структуру. В более поздние сроки хроматин приобретал более компактную струк-туру, а размер ядер уменьшался до 7–10 мкм.

Количество сосудов варьировало от 7 до 15 в 4 по-лях зрения (× 100), что является благоприятным про-гностическим фактором. В ранние сроки после лече-ния сосуды были полнокровны, в более поздние сроки – практически пусты. По истечении 3 мес пос-ле HIFU-терапии в ПЖ стала обнаруживаться лимфо-идная инфильтрация, которая в 70 % носила очаговый характер и в 30 % – диффузный (рис. 1, 2).

ИГХ-исследование со специальным протеином α-метилацил-коэнзим А рацемаза (AMACR), пред-ставляющим собой первый ИГХ-маркер злокачест-венной трансформации клеток ПЖ [8], показало, что до лечения выраженная экспрессия наблюдалась у 31 % больных (рис. 3), умеренная – в 69 % случаев, отрицательной реакции не было. После HIFU-тера-пии у 30 % пациентов сохранялась выраженная экспрессия, в 46 % – умеренная и слабо выражен-ная (рис. 4); у 23 % больных реакция была отрица-тельной.

Для оценки пролиферативной активности опухо-левых клеток до и после лечения применяли маркер антигена пролиферирующего клеточного ядра (PCNA),

Рис. 1. Диффузная лимфоцитарная инфильтрация в строме ПЖ через 3 мес после HIFU-аблации. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

Рис. 2. Очаговые лимфоцитарные инфильтраты в строме ПЖ через 3 мес после HIFU-аблации. Окраска гематоксилин-эозином, × 400


59


учитывая, что пролиферация является кардинальным признаком злокачественных опухолей [9]. Установле-но, что у 45 % больных ядерная экспрессия данного маркера оставалась на одном уровне как до, так и пос-ле лечения (Hs = 70–110) (рис. 5), у 55 % экспрессия данного маркера снижалась (Hs = 90–60 – до лечения; Hs = 30–60 – после лечения) (рис. 6).

Известно, что онкопротеин Bсl-2 является блокато-ром апоптоза. Некоторые авторы предлагают использо-вать данный маркер для оценки агрессивности опухоли. В нашей работе данный показатель значительно возрас-тал после проведенного лечения независимо от сроков. Установлено, что до лечения выраженная экспрессия данного маркера наблюдалась у 30 % пациентов, у 54 % больных экспрессия была умеренной и у 15 % – отрица-тельной. После лечения у 76,9 % пациентов экспрессия была выраженной и у 23 % –умеренной (рис. 7).

Количество рецепторов к андрогенам оставалось на одном уровне как до, так и после лечения незави-симо от сроков, что можно расценить как благоприят-ный прогностический признак.

Кадгерины являются мембранными гликопро-теидами и играют важную роль в кальцийзависимой межклеточной адгезии. Считается, что утрата меж-клеточных «мостиков» и связи с соседними эпите-лиальными клетками относятся к прогностическим признакам развития метастазов. В нашей работе независимо от сроков после HIFU-терапии отмечается некоторое снижение экспрессии Е-кадгерина. До лечения выраженная (рис. 8) и умеренная экспрессия обнаруживалась у 88 % больных (рис. 9), отрица-тельная реакция – у 12 %; после лечения у 85 % па-циентов экспрессия антитела была положительной, а у 15 % – отрицательная.

Рис. 3. Выраженная экспрессия AMACR в эпителии ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом AMACR, × 400

Рис. 4. Слабо выраженная экспрессия AMACR в эпителии ПЖ у пациентов после лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом AMACR, × 400

Рис. 5. Выраженная экспрессия PCNA в ядрах эпителия ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом PCNA, × 400

Рис. 6. Слабовыраженная экспрессия PCNA в ядрах эпителия ПЖ у паци-ентов после лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом PCNA, × 400


60


ЗаключениеТаким образом, при гистологическом изучении

биопсийного и послеоперационного материала до и после HIFU-терапии при стандартной окраске ге-матоксилин-эозином лечебный патоморфоз опухоли соответствовал III и IV степеням.

Однако при ИГХ-исследовании, несмотря на не-которое снижение пролиферативной активности у 55 % больных, ИГХ-маркер злокачественной транс-формации клеток ПЖ (AMACR) оставался на высоком уровне у 30 % мужчин. Блокатор апоптоза (Bcl-2), ко-торый некоторые авторы предлагают использовать как маркер для оценки агрессивности опухоли, возрастал (у 76,9 % больных наблюдалась выраженная экспрес-сия).

Считают, что снижение экспрессии Е-кадгерина при РПЖ коррелирует с выживаемостью, клиниче-ской и морфологической стадией заболевания [10]. В нашем исследовании его экспрессия несколько сни жалась, что также является неблагоприятным по-казателем (чувствительность прогноза – 77,5 %, спе-цифичность – 98,4 %).

Таким образом, проведенное исследование пока-зало, что положительный патоморфоз РПЖ, выявля-емый при рутинных гистологических методах окраски, не дает достоверной информации об эффективности данного метода лечения. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения РПЖ после HIFU-аблации необходимо применение ИГХ-методов иссле-дования. Пациенты с высоким уровнем AMACR, Bcl-2 и сниженной экспрессией Е-кадгерина, несмотря на положительную динамику клинико-лабораторных, инструментальных и объективных данных, могут рассматриваться как группа риска продолженного злокачественного роста либо развития рецидива РПЖ.

Рис. 9. Умеренная экспрессия Е-кадгерина в клетках (мембранозная) ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом Е-кадгерин, × 400

Рис. 7. Умеренно выраженная экспрессия Bсl-2 в ядрах резервного эпи-телия ПЖ у пациентов после лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом Bсl-2, × 400

Рис. 8. Выраженная экспрессия Е-кадгерина в клетках (мембранозная) ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом Е-кадгерин, × 400

Выводы • Для достоверной и объективной оценки лечеб-

ного патоморфоза РПЖ после HIFU-аблации ПЖ наряду с использованием стандартных методов гисто-логического исследования необходимо проведение ИГХ-анализа.

• Показатели пролиферативной активности, бло-каторов апоптоза и клеточной адгезии не зависят от срока после проведенного лечения методом HIFU-аблации, что позволяет при необходимости делать контрольную биопсию до появления у больного жалоб.

• Пациенты с высоким уровнем AMACR, Bcl-2 и сниженной экспрессией Е-кадгерина, несмотря на


61



1. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Говоров А.В., Колонтарев К.Б. Роботичес-кая радикальная простатэктомия: российский опыт. Экспер и клин урол 2011;(2–3):74.2. Chen L., Rivens I., Haar G.R. et al. Histological changes in rat liver tumours treated with high-intensity focused ultrasound. Ultrasound Med Biol 2011;19: 67–74.3. Глыбочко П.В., Фомкин Р.Н., Понукалин А.Н. и др. Первый опыт применения высокоинтенсивной фокуси-рованной ультразвуковой аблации (HIFU) в лечении рака простаты. Саратовск науч мед журн 2009;5(4):599–603.

4. Blana A., Walter B., Rogenhofer S. et al. High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience. Urology 2004;63(2):297–300.5. Chaussy C., Thuroff S. The status of high-intensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer and the impact of a combined resection. Curr Urol Rep 2003;4(3):248–52.6. Biermann K., Montironi R., Lopez-Beltran A. et al. Histopathological findings after treatment of prostate cancer using high-intensity focused ultrasound (HIFU). Prostate 2010 Aug;70(11):1196–200. 7. Madersbacher S., Pedevilla M., lingers L. et al. Effect of high-intensity focused

ultrasound on human prostate cancer in vivo. Cancer Res 2008;55(15):3346–51.8. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., Арзуманов А.А. Успехи в морфологической диагностике рака предстательной железы: α-метилацил-коэнзим А рацемаза – новый маркер злокачественной трансформации клеток. Арх пат 2005;67(5):15–9.9. Тарасова М.В., Пожарисский К.М., Тен В.П. и др. Пролиферативные свойства и регуляторы фаз митотического цикла аденокарциномы предстательной железы. Арх пат 2009;71(6):20–3.10. Ефремов Г.Д. Роль иммуногистохимии в диагностике рака предстательной желе-зы. Экспер и клин урол 2011;(1):50–6.

положительную динамику клинико-лабораторных, инструментальных и объективных показателей, могут рассматриваться как группа риска продолженного

злокачественного роста либо развития рецидива РПЖ, что не исключает назначения им в послеоперацион-ном периоде дополнительного лечения.


62


Факторы прогноза системного прогрессирования рака предстательной железы у пациентов с биохимическим

рецидивом после радикальной простатэктомии

П.Д. Демешко, С.А. КрасныйРеспубликанский НПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь

Контакты: Павел Дмитриевич Демешко [email protected]

Изучалось влияние различных прогностических факторов на вероятность выявления изолированного местного рецидива или системного прогрессирования рака предстательной железы у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простат-эктомии. В мультивариантном анализе наличие инвазии семенных пузырьков по данным послеоперационного морфологического исследования, уровень простатспецифического антигена (ПСА) на момент проведения обследования > 2 нг/мл, скорость прирос-та ПСА > 0,1 нг/мл в месяц и время его удвоения ≤ 6 мес являются независимыми факторами, ассоциированными с высокой веро-ятностью наличия системного распространения заболевания у пациентов с бессимптомным повышением ПСА после радикальной простатэктомии (p < 0,05). Частота выявления системного распространения процесса при наличии двух и более неблагоприят-ных факторов составила 88,9 %, при наличии не более одного фактора – 6,3 % (p < 0,001).

Ключевые слова: рак предстательной железы, биохимический рецидив, радикальная простатэктомия

Prognostic factors of prostate cancer systemic progression in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy

P.D. Demeshko, S.A. KrasnyN.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk, Republic of Belarus

The impact of different prognostics factors on the probability of development local and systemic relups in patient with biochemical recurrence following prostatectomy was studied. By multivariable analysis, predictors of systemic progression were seminal vesicle invasion (pT3b) (p = 0,005), trigger prostate-specific antigen level greater than 2 ng/mL (p = 0,03), prostate-specific antigen doubling time of 6 months or less (p = 0,002) and prostate-specific antigen velocity greater than 0,1 ng/mL per month (p < 0,0001). The rate of systemic progression in patient with not greater than one unfavorable predictor was 6,3 %, with two or greater predictors – 88,9 % (p < 0,001).

Key words: prostate cancer, biochemical recurrence, radical prostatectomy

ВведениеРадикальная простатэктомия (РПЭ) является од-

ним из наиболее эффективных методов лечения как локализованного, так и местно-распространенного резектабельного рака предстательной железы (РПЖ) [1, 2]. Однако, несмотря на то, что данный вид лечения высокоэффективен и позволяет достичь долгосрочной выживаемости пациентов [3], у 15–40 % из них в тече-ние 5 лет после хирургического лечения развивается рецидив заболевания [4, 5], обычно проявляющийся бессимптомным повышением уровня простатспеци-фического антигена (ПСА), – биохимический реци-див (БР) РПЖ. В указанной ситуации чрезвычайно важно разграничение локального рецидива в ложе предстательной железы (ПЖ) и системного прогрес-сирования заболевания (в первую очередь метастати-ческого поражения костных структур и лимфатичес-ких узлов − ЛУ) ввиду различной тактики лечения [6]. В случае изолированного местного рецидива методом выбора является лучевая терапия (ЛТ) на зону ложа ПЖ. При метастатическом процессе необходима сис-темная терапия. Однако на сегодняшний день нет уни-

версального метода для установления причины повы-шения уровня ПСА после РПЭ, а исследования, посвященные данному вопросу, немногочисленны.

Цель исследования – оценка влияния различных прогностических факторов на вероятность выявления изолированного местного рецидива и системного про-грессирования РПЖ у пациентов с БР после РПЭ.

Материалы и методыВ проспективное исследование были включены

144 пациента, которые в период с декабря 2008 по декабрь 2011 г. обследовались в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова по поводу БР после РПЭ и со-ответствовали следующим критериям: 1) повышение уровня ПСА ≥ 0,2 нг/мл; 2) отсутствие гормонального лечения и ЛТ после РПЭ до проведения обследования.

Для установления причины повышения уровня ПСА пациентам выполнялся комплекс обследований, включавший пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и биопсию зоны везикоуретрального анас-томоза (ВУА), магнитно-резонансную томографию


63


(МРТ) с динамическим контрастным усилением, ком-пьютерную томографию (КТ), остеосцинтиграфию (ОС) с технецием-99m, рентгенографию органов груд-ной клетки и ультразвуковое исследование органной брюшной полости.

В случае подозрения на местный рецидив по дан-ным ПРИ, ТРУЗИ, МРТ, КТ и/или положительных результатах биопсии зоны ВУА и отсутствии клини-чески определяемых метастазов пациентам прово-дилась дистанционная ЛТ на ложе удаленной ПЖ в суммарной очаговой дозе 66 Гр с последующим ди-намическим наблюдением. Наличие изолированного местного рецидива констатировали при снижении уровня ПСА после ЛТ в динамике, зафиксированное не ранее чем через 3 мес после окончания ЛТ и отсутс-твии биохимического или клинического прогрессиро-вания в течение года после ЛТ. В случае отсутствия эффекта от ЛТ или прогрессировании злокачествен-ного процесса в течение года у пациента констатиро-вали системное распространение заболевания даже в случае гистологически верифицированного местно-го рецидива.

При выявлении системного распространения РПЖ (метастатического поражения костей скелета и/или ЛУ) методами ОС, КТ и/или МРТ за пациента-ми осуществлялось динамическое наблюдение в тече-ние года с проведением повторных рентгенологиче-ских исследований. Наличие метастатического поражения подтверждали при выявлении прогресси-рования процесса в динамике или регрессии метаста-тических очагов на фоне гормональной терапии (ГТ). В случае одновременного наличия местного рецидива и метастазов случай расценивался как системное про-грессирование РПЖ.

Таким образом, согласно приведенным выше кри-териям изолированный местный рецидив был выявлен у 87 больных (в том числе верифицированный гисто-логически методом биопсии из зоны ВУА в 45 случа-ях). Из их числа ЛТ была проведена 76 мужчинам, после чего регрессия уровня ПСА и отсутствие его роста в динамике наблюдались у 51 больного, у кото-рых был констатирован изолированный местный рецидив. У 17 мужчин после ЛТ в процессе динами-ческого наблюдения было выявлено только биохими-ческое прогрессирование, а в 4 случаях – биохимиче-ское и клиническое прогрессирование процесса (метастазы в костях скелета). Четверо пациентов после ЛТ выбыли из-под наблюдения и были исключены из статистического анализа. В 11 случаях была назначена ГТ, у 4 из них в дальнейшем в течение периода наблю-дения были выявлены метастазы, у остальных 7 боль-ных причина повышения уровня ПСА не была уста-новлена и их данные из анализа были исключены.

У 42 пациентов по результатам проведенных об-следований были выявлены метастазы (в тазовых ЛУ

и/или костях скелета), у 26 из них интраскопические находки были подтверждены в ходе дальнейшего ди-намического наблюдения, у 16 мужчин на фоне ГТ динамика процесса за период наблюдения отсутство-вала (исключены из анализа).

У 15 пациентов проведение комплексного обсле-дования и наблюдения не позволило установить при-чину повышения уровня ПСА после РПЭ, а ЛТ на зону ВУА не проводилась, и их данные в статистиче-ский анализ не были включены.

Таким образом, в окончательный статистический анализ вошли сведения о 102 пациентах, у 51 из которых было констатировано системное прогрессирование за-болевания (метастазы в костях скелета и/или ЛУ незави-симо от состояния ложа удаленной ПЖ) (см. рисунок).

Медиана возраста больных составила 64 года (48–78 лет), медиана значений уровня ПСА на момент проведения обследования – 2,1 (0,5–400,0) нг/мл. По результатам ПРИ патологические находки в зоне анас-томоза (уплотнение или узловое образование) обнару-жены у 33 (32,4 %) больных, у 69 (67,6 %) пациентов клинических данных в пользу местного рецидива не было выявлено.

На основе данных об уровне ПСА в первом пато-логическом анализе после РПЭ был вычислен времен-ной интервал между РПЭ и выявлением БР (РПЭ–БР, мес). На основании данных 2 смежных анализов, взя-тых с интервалом не менее 1 мес, рассчитана скорость прироста ПСА (СП-ПСА, нг/мл в месяц). Для расчета времени удвоения ПСА (ВУ-ПСА, мес) была исполь-зована формула [4]:

ВУ-ПСА = t × log(2)/log (ПСА2 – ПСА1),

где ПСА1 и ПСА2 – показатели ПСА, взятые с ин-тервалом не менее 1 мес;

t – временной интервал между анализами (мес).

Пациенты с БР после РПЭ(n =144)

Причина повышения уровня ПСА установлена

Причина повышения уровня ПСА

не установлена(n = 38)

Выбыли из-под наблюдения

(n = 4)

Местный рецидив(n = 51)

Системное прогрессирование

(n = 51)

Общая схема исследования


64


Общая характеристика пациентов представлена в табл.1.

Таблица 1. Общая характеристика больных

Показатель Значение

Число больных 102

Патологическая стадия после РПЭ, абс. (%):рТ2:рТ2аpT2bрТ2срТ3–4:pT3apT3bpN1

53 (52,0 %)95

3949 (48,0 %)

19304

Медиана возраста (разброс значений), лет 64 (48–78)

Сумма баллов по шкале Глисона после РПЭ, абс. (%):≤ 6≥ 7

45 (44,1)57 (55,9)

Уровень ПСА до РПЭ, нг/мл, абс. (%):≤ 20>20

67 (65,7)35 (36,3)

Медиана ПСА (разброс значений) на момент обследования по поводу БР (нг/мл)

2,1 (0,5–400,0)

Медиана времени РПЭ–БР (разброс значений), мес

10,5 (1,8–114,0)

Медиана ВУ-ПСА (разброс значений), мес

6,0 (0,4–54,8)

Медиана (разброс значений) СП-ПСА, нг/мл/мес

0,1 (0,01–8,7)

Результат ПРИ, абс. (%):отсутствие пальпируемых изменений в области анастомозаналичие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза

69 (67,6)

33 (32,4)

Для определения предсказательной значимости различных факторов относительно причины повыше-ния ПСА после РПЭ (изолированный местный реци-див или метастатическое поражение) выполнен моно-вариантный регрессионный логистический анализ, вычислены отношения шансов (ОШ), их 95 % довери-тельные интервалы (ДИ) и статистическая значимость. Значения уровня ПСА на момент выявления БР, ско-рости его прироста и времени удвоения были дихото-мизированы их медианой следующим образом: уро-вень ПСА ≤ 2,0 и > 2,0 нг/мл; ВУ-ПСА ≤ 6,0 и > 6,0 мес; СП-ПСА ≤ 0,1 и > 0,1 нг/мл в месяц. Показатели с уровнем статистической значимости р < 0,1 включе-ны в мультивариантный анализ (метод одновременно-го включения всех регрессоров в модель).

Вычислены относительные частоты выявления местного рецидива и системного прогрессирования в зависимости от прогностических факторов. Срав-нение относительных частот проводилось при по-мощи χ2-теста Пирсона. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05. Все значения p были двусто-ронними.

Анализ результатов исследования выполнен с ис-пользованием программного пакета SPSS 17.0.

РезультатыВ табл. 2 представлены результаты моновариант-

ного анализа между переменными.

Таблица 2. Моновариантный анализ

Переменная

Результаты регрессии

ОШ 95 % ДИ p

Возраст, лет 1,045 0,991–1,103 0,1

pT2–T3a против pT3b 4,078 1,599–10,4 0,003

Индекс Глисона после РПЭ:≤ 6 против 7–10 2,062 0,931–4,568 0,07

Результат ПРИ:отсутствие пальпируемых изменений в области анастомозаналичие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза

1

0,768

–

0,332–1,756

–

0,8

Уровень ПСА до операции, нг/мл

1,002 0,993–1,011 0,7

Время РПЭ–БР, мес 0,994 0,978–1,019 0,5

СП-ПСА, нг/мл/мес:≤ 0,1 против > 0,1 69,000 19,625–242,271 < 0,0001

Уровень ПСА на момент проведения обследования, нг/мл:≤ 2,0 против > 2,0 7,8 3,222–18,880 < 0,0001

ВУ-ПСА, мес:≤ 6,0 против > 6,0 33,786 11,269–101,295 < 0,0001

Согласно результатам моновариантного анализа СП-ПСА, уровень ПСА на момент проведения обсле-дования и ВУ-ПСА явились прогностическими фак-торами наличия системного прогрессирования РПЖ после РПЭ (p < 0,05). Степень злокачественности опухоли по индексу Глисона продемонстрировала пограничный уровень статистической значимости (р = 0,07). Данные о частоте выявления системного распространения РПЖ в зависимости от выявленных факторов прогноза представлены в табл. 3.


65


Таблица 3. Частота выявления системного распространения РПЖ в зависимости от факторов прогноза

Признак

Частота выявления системного распро-

странения РПЖр

n / общее число больных

%

Уровень ПСА на момент проведения ОС: ≤ 2 нг/мл > 2 нг/мл

12/4839/54

25,072,2

< 0,001

Скорость прироста ПСА: ≤ 0,1 нг/мл/мес > 0,1нг/мл/мес

6/5245/50

11,590,0

< 0,001

Время удвоения ПСА: ≤ 6 мес > 6 мес

8/5243/50

15,486,0

< 0,001

Индекс Глисона после РПЭ: ≤ 6 7–10

18/4533/57

40,057,9

0,07

Данные послеоперационного гистологического исследования: pT2–3a pT3b

29/7222/30

40,373,3

0,002

Всего 51/102 50,0 –

Согласно полученным данным частота системно-го распространения РПЖ статистически значимо кор-релировала с уровнем ПСА, его кинетикой и данными послеоперационного гистологического исследования (pT3b).

На основе показателей, ОШ которых были статис-тически значимыми в моновариантном анализе (p < 0,1), проведен мультивариантный анализ с одно-временным включением всех регрессоров в модель (табл. 4).

Таблица 4. Данные мультивариантного анализа

Переменная ОШ 95 % ДИ р

pT2–T3a против pT3b 167,678 4,870–210,876 0,005

Индекс Глисона после РПЭ: ≤ 6 против 7–10 2,003 0,331–12,103 0,5

СП-ПСА (нг/мл/мес):≤ 0,1 против > 0,1 172,097 11,003–269,180 < 0,0001

Уровень ПСА на момент проведения обследования, нг/мл:≤ 2,0 против > 2,0 8,218 1,228–54,983 0,03

ВУ-ПСА, мес:> 6,0 против ≤ 6,0 52,183 4,107–663,001 0,002

Уровень ПСА на момент проведения обследова-ния, ВУ–ПСА и СП–ПСА, а также наличие инвазии опухоли в семенные пузырьки в мультивариантной модели явились независимыми прогностическими факторами наличия системного прогрессирования РПЖ (метастатического поражения костей скелета и/или ЛУ).

Для определения условий, при которых частота выявления системного прогрессирования будет мини-мальной, проведен анализ данного показателя в зави-симости от сочетания независимых предикторов. С этой целью прогностические факторы были страти-фицированы по баллам (табл. 5 и 6).

Таблица 5. Стратификация независимых предикторов по баллам

Показатель Количество баллов

ПСА на момент проведения ОС, нг/мл: ≤ 2 > 2

01

Время удвоения ПСА, мес: > 6 ≤ 6

01

Скорость прироста ПСА, нг/мл/мес ≤ 0,1 > 0,1

01

Отсутствие инвазии семенных пузырьков (pT2–3a)Инвазия семенных пузырьков (pT3b)

01

Таблица 6. Частота системного прогрессирования РПЖ в зависи-мости от сочетания независимых предикторов (количества баллов)

Сочетание независимых предикторов,

балл

Частота сис тем-ного прогресси-

рования% (95 % ДИ) р

0 0/22 0,0 (0–17,6)

< 0,001

1 3/26 11,5 (3,2–29,8)

2 13/19 68,4 (45,8–84,8)

3 20/20 100,0 (81,0–100)

4 20/20 100,0 (81,0–100)

Как следует из табл. 6, частота выявления систем-ного прогрессирования статистически значимо кор-релировала с количеством факторов прогноза. Учиты-вая полученные результаты, были сформированы 2 группы риска наличия метастатического процесса у пациентов с БР после РПЭ:

1) низкий риск: не более одного неблагоприятно-го фактора прогноза;

2) высокий риск: 2 и более неблагоприятных фак-тора прогноза.


66


Данные о частоте выявления изолированного мес-тного рецидива и метастатического поражения в груп-пах риска представлены в табл. 7.

Таблица 7. Частота выявления изолированного местного рецидива и системного прогрессирования процесса в зависимости от групп риска

Группа риска

Причина ПСА-рецидива после РПЭ р

Местный рецидив, % (95 % ДИ)

Системное про-грессирование, %

(95 % ДИ)

< 0,001Низкий риск

93,8 (82,5–98,5)(45/48)

6,3 (1,5–17,5)(3/48)

Высокий риск

11,1 (4,8–22,6)(6/54)

88,9 (77,5–95,2)(48/54)

Таким образом, частота выявления изолированно-го местного рецидива и системного распространения РПЖ после РПЭ статистически достоверно коррели-ровала с группами риска (p < 0,001).

ОбсуждениеНаиболее эффективным методом лечения РПЖ

является РПЭ, которая предполагает удаление ПЖ, семенных пузырьков и тазовых ЛУ. После данного ви-да лечения уровень ПСА в течение нескольких недель снижается до надпорогового (< 0,1 нг/мл) и при от-сутствии прогрессирования процесса остается в пре-делах указанного значения [7, 8]. Повышение уровня ПСА > 0,2 нг/мл, зафиксированное в двух последова-тельных анализах, свидетельствует о БР заболевания [9]. Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в раннем выявлении РПЖ и техническом совершенст-вовании радикального хирургического лечения, раз-витие БР заболевания после РПЭ остается актуальной проблемой. Это связано со сложностью выявления источника ПСА, повышение уровня которого может отражать развитие рецидива опухоли в ложе ПЖ или наличие оккультных метастазов, не выявляемых интраскопическими методами. Согласно данным Ch.R. Pound и соавт. у 65 % мужчин только с рециди-вом ПСА без клинически определяемого источника его повышения или с изолированным локальным ре-цидивным процессом при отсутствии лечения разви-ваются отдаленные метастазы [4]. Авторами также было показано, что время, прошедшее между РПЭ и развитием БР, время удвоения ПСА и индекс Глисо-на являлись факторами, способными прогнозировать вероятность и срок развития отдаленных метастазов при отсутствии ЛТ или ГТ.

В случае изолированного местного рецидива ЛТ (спасительная лучевая терапия) является потенциаль-но излечивающим методом. Однако согласно данным A.J. Stephenson и соавт. [10], если проводить ЛТ каж-

дому пациенту с БР, только примерно у половины из них будет получен положительный клинический эф-фект. По данным авторов, спасительная ЛТ в общей когорте больных была ассоциирована с вероятностью 4-летней безрецидивной выживаемости, равной 45 %.

Существующие в настоящее время методы меди-цинской визуализации обладают недостаточной диа-ностической информативностью в выявлении мета-статического процесса у пациентов с низким уровнем ПСА. Так, в исследовании K.S. Warren и соавт. было показано, что частота выявления метастазов в костях скелета методом ОС с технецием у пациентов с уров-нем ПСА менее 5 нг/мл составила всего 1,6 % [11]. В связи с этим актуальным становится вопрос о раз-работке прогностических моделей для определения причины повышения ПСА и последующей выработке индивидуализированной тактики лечения.

Следует отметить, что большинство существую-щих на сегодняшний день исследований в данной об-ласти основываются на оценке выживаемости паци-ентов после спасительной ЛТ в зависимости от различных факторов прогноза, носят ретроспектив-ный характер и существенно отличаются между собой по критериям включения пациентов в анализ и мето-дологии оценки результатов.

К таким исследованиям относится работа A.J. Ste-phenson и соавт., посвященная изучению результатов списительной ЛТ у пациентов с БР без клинически определяемых отдаленных метастазов. Согласно по-лученным авторами данным в мультивариантной мо-дели уровень ПСА до ЛТ, время его удвоения, индекс Глисона после операции, наличие метастазов в ЛУ, положительные хирургические края и ГТ до либо во время ЛТ явились факторами, способными прогнози-ровать вероятность 6-летней безрецидивной выжива-емости после ЛТ [12].

Еще одним исследованием по изучению факторов, предсказывающих вероятность развития клиничес-кого прогрессирования после ЛТ, явилась работа B.J. Trock и соавт. На ретроспективном материале бы-ло показано, что наиболее значимыми предикторами, влияющими на раковоспецифическую выживаемость пациентов, явились время удвоения ПСА (< 6 мес) и уровень ПСА на момент начала лечения (> 2 нг/мл) [13].

По данным A.K. Lee и соавт., высокий риск нали-чия метастатического поражения и, как следствие, низкая эффективность локального лечения был ассо-циирован со временем удвоения ПСА менее 3 мес, скоростью его прироста > 2 нг/мл в год и развитием БР менее чем через 3 года после РПЭ [14]. S.G. Freed-land и соавт., в свою очередь, показали, что фактора-ми, свидетельствующими в пользу системного про-грессирования РПЖ, являются ВУ-ПСА ≥ 3 мес, время до развития рецидива < 3 лет и индекс Глисона после РПЭ ≥ 7 [15].


67


В нашем исследовании уровень ПСА (> 2 нг/мл), скорость прироста (> 0,1 нг/мл в месяц) и время его удвоения (≤ 6 мес) также явились независимыми фак-торами прогноза. Частота выявления системного про-грессирования у пациентов в зависимости от указан-ных признаков составила соответственно 72,2; 90,0 и 86,0 % (p < 0,05). Кроме этого, наличие инвазии опухоли в семенные пузырьки по данным мультива-риантного анализа также было ассоциировано с высо-ким риском метастатического процесса (ОШ 167, 678, р = 0,005).

Следует отметить, что мы не включали в исследо-вание данные пациентов, ранее получавших ГТ. Кроме того, в изучаемой когорте больных было всего 4 (3,9 %) случая наличия метастазов в тазовых ЛУ по данным послеоперационного гистологического исследования и этот признак отдельно не анализировался ввиду низ-кой его частоты. Это связано с тем, что подавляющее большинство пациентов с «положительными» ЛУ по-лучали после РПЭ адъювантное лечение и не соответс-твовали критериям включения.

Существенным отличием нашего исследования от приведенных выше работ является также методология оценки его результатов. В частности, мы использовали регрессионный логистический анализ, в качестве би-нарного фактора выступал факт наличия у пациента системного распространения процесса (в первую оче-редь, метастазов в костях скелета и ЛУ), а не только развитие прогрессирования после спасительной ЛТ. Такой подход позволил распределить пациентов на 2 группы риска (низкого и высокого) наличия систем-

ного распространения заболевания со статистически достоверным различием в его частоте в зависимости от количества факторов неблагоприятного прогноза. Данный подход может найти применение при опреде-лении объема обследования и выработки тактики ле-чения больных с бессимптомным повышением уровня ПСА после РПЭ, что, однако, требует валидизации в проспективном исследовании.

Выводы • Наличие инвазии семенных пузырьков по дан-

ным послеоперационного морфологического иссле-дования, уровень ПСА на момент проведения обсле-дования > 2 нг/мл, скорость прироста ПСА > 0,1 нг/мл в месяц и время его удвоения ≤ 6 мес являются неза-висимыми факторами, ассоциированными с высокой вероятностью наличия системного распространения заболевания у пациентов с бессимптомным повыше-нием ПСА после РПЭ по поводу РПЖ.

• На основании количества выявленных прогно-стических факторов возможно проведение стратифи-кации пациентов на группы низкого (не более одно-го неблагоприятного фактора) и высокого (2 и более неблагоприятных фактора) риска наличия системно-го прогрессирования РПЖ. Частота выявления ме-тастатического распространения процесса в указан-ных группах составила 6,3 и 88,9 % соответственно (р < 0,001).

• Для валидации полученных результатов в клини-ке необходимо проведение проспективного исследо-вания на экзаменационной выборке.


1. Partin A.W., Mangold L.A., Lamm D.M. et al. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology 2001;58(6):843–48.2. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M. et al. Scandinavian prostate cancer group study No. 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:1977–84.3. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M. et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(18):1708–17.4. Pound C.R., Partin A.W., Eisenberger M.A. et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281(17):1591–97.5. Bolla M., van Poppel H., Collette L. et al. European organization for research and treatment of cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a

randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366(9485): 572–78.6. Carey B.M. Imaging for prostate cancer. Clin Oncol 2005;17:553–59.7. Laufer M., Pound C.R., Carducci M.A. et al. Management of patients with rising prostate-specificantigen after radical prostatectomy. Urology 2000;55:309–15.8. Partin A.W., Oesterling J.E. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol 1994;152:1358–68.9. Aus G., Heidenreich A., Bolla M. et al. EAUguidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005;48:546–551.10. Stephenson A.J., Shariat S.F., Zelefsky M.J. et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA 2004;291:1325–32.11. Warren K.S., Chodak G.W., See W.A. et al. Are bone scans necessary in men with low prostate specific antigen levels

following localized therapy? J Urol 2006; 176 (1):70–4.12. Stephenson A.J., Scardino P.T., Kattan M.W. et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007;25(15):2035–41.13. Trock B.J., Han M., Freedland S.J. et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008;299 (23):2760–69.14. Lee A.K., D’Amico A.V. Utility of prostate-specific antigen kinetics in addition to clinical factors in the selection of patients for salvage local therapy. J Clin Oncol 2005;23 (32):8192–97.15. Freedland S.J., Humphreys E.B., Mangold L.A. et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005;294:433–39.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

68

Обзор

ВведениеГормональная терапия (ГТ) является основным

методом лечения у большинства больных местно-рас-пространенным и/или метастатическим раком пред-стательной железы (РПЖ). Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеини-зирующего гормона рилизинг-гормона – ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастра-цию, обеспечивают ответ примерно у 90 % больных в первой линии терапии РПЖ [1]. Однако с течением времени у большинства пациентов возникает резис-тентность к ГТ первой линии, проявляющая себя уве-личением опухолевых узлов и нарастанием уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) [2], что может быть обусловлено интратумо-ральным синтезом дигидротестостерона из стероидов

предшественников [3, 4]. Последующее назначение кетоконазола (препарат, ингибирующий синтез андро-генов) или антагонистов андрогеновых рецепторов (АР) первого поколения (флутамид, бикалутамид, ни-лутамид) в ряде случаев приводит к снижению уровня сывороточного ПСА, но ответ на данную терапию, как правило, непродолжителен. Традиционно на этом эта-пе развития болезнь называли гормонорефрактерной или андрогеннезависимой и, несмотря на низкую эф-фективность, лечение ограничивалось цитотоксиче-ской химиотерапией (ХТ) [5]. Только в 2004 г. было доказано, что цитотоксический препарат доцетаксел достоверно улучшает показатели выживаемости в дан-ной когорте больных [6–8].

В настоящее время становится очевидным, что прогрессирование заболевания остается процессом, зависимым от андрогенов и, следовательно, чувстви-

Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком

предстательной железы

Б.Я. Алексеев, А.Н. АндриановМНИОИ им. П.А. Герцена

Контакты: Андрей Николаевич Андрианов [email protected]

Гормональная терапия является основным методом лечения местно-распространенного и/или метастатического рака предста-тельной железы (РПЖ), однако с течением времени у большинства пациентов возникает резистентность к терапии первой линии. Абиратерон – высокоактивный, селективный, необратимый ингибитор CYP17, предотвращающий конверсию прегнено-лона в дегидроэпиандростендион и прогестерона в андростендион в яичках и надпочечниках, а также непосредственно в опухо-левой ткани. Данный препарат позволяет значительно улучшить показатели опухолеспецифической и общей выживаемости у больных кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ) и одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарст-венными препаратами США (FDA) для лечения данной когорты пациентов. Несмотря на эффективность абиратерона, доказанную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Данный обзор литературы посвящен возможным механизмам развития резистентности к абиратерону. Глубокое понимание указанных механизмов может открыть новые воз-можности в борьбе с резистентностью и позволит улучшить показатели выживаемости больных КРРПЖ.

Ключевые слова: абиратерона ацетат, абиратерон, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, гормональная терапия

The possibilities and mechanisms of action of hormone therapy for castration-resistant prostate cancer

B.Ya. Alekseev, A.N. Andrianov P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Hormone therapy is a basic treatment for locally advanced and/or metastatic prostate cancer (PC); however, most patients become resistant to first-line therapy in the course of time. Abiraterone is a highly active, selective, irreversible CYP17 inhibitor that prevents the conversion of pregnenolone to dehydroepiandrostenedione and that of progesterone to androstenedione in the testes and adrenals, as well as directly in tumor tissue. This drug is able to considerably improve tumor-specific and overall survival rates in patients with castration-resistant PC (CRPC) and it has been approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat this cohort of patients. Despite the efficacy of abiraterone, which has been proven during clinical trials, the disease progresses over time. This literature review deals with the possible mechanisms of resistance to abiraterone. A deep insight into the above mechanisms can open up fresh opportunities for resistance control and improve survival rates in patients with CRPC.

Key words: abiraterone acetate, abiraterone, castration-resistant prostate cancer, hormone therapy

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

69

Обзор

тельным к гормональным воздействиям, даже на ста-дии, ранее называемой гормонорефрактерной. Данные исследований говорят, что даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) сигнальный путь АР остается активным в опухолевых клетках и продолжает играть роль в их пролиферации [9]. Клинически повышение уровня ПСА (экспрессия ге-на которого зависит от сигнального пути АР), наблю-даемое при прогрессировании заболевания на фоне ГТ 1-й линии, и его снижение при назначении ГТ 2-й ли-нии демонстрируют тот факт, что опухоль остается андрогензависимой, несмотря на низкий уровень цир-кулирующего тестостерона [10]. Аналогично ПСА из-меняются уровни белков – продуктов других генов, таких как TMPRSS2 и KLK2, экспрессия которых за-висит от андрогенового сигнального пути [11]. Не-смотря на то, что ГТ с использованием антагонистов ЛГРГ снижает плазматическую концентрацию тесто-стерона на 95 %, механизм ее действия связан с ин-гибированием исключительно гонадного синтеза ан-дрогенов и не влияет на экстрагонадный синтез. Установлено, что при развитии кастрационно-резис-тентного (КР) РПЖ сохраняется синтез андрогенов в надпочечниках, а также непосредственно в опухоле-вой ткани [9,12]. Вследствие этого даже в условиях кастрационной резистентности интрапростратические концентрации тестостерона и дигидротестостерона сохраняются на уровне, достаточном для активации АР. Основные механизмы, благодаря которым при разви-тии КРРПЖ преодолевается низкий уровень цирку-лирующих андрогенов, – это интрапростатическая конверсия в тестостерон андрогенов, синтезируемых надпочечниками (например, андростендион) [13], а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром P450С17 (CYP17). Следовательно, более подходящим для данного заболевания является термин «кастрационно-резистентный рак предста-тельной железы» (КРРПЖ).

Сигнальный путь АРАР человека закодирован одним геном, распола-

гающимся в хромосоме Х (Xq11-12) [11]. В отсутствие андрогенов АР связан с белками теплового шока и на-ходится преимущественно в цитоплазме. При актива-ции андрогенами АР диссоциируется из комплекса с белками теплового шока, перемещается в клеточное ядро, где вместе с коактиваторами и корепрессорами связывается с участками ДНК, ответственными за экс-прессию андрогензависимых генов, активируя их транскрипцию [14], что приводит к пролиферации опухолевых клеток. При прогрессировании заболева-ния до кастрационной резистентности, индуцирован-ной постоянным подавлением синтеза андрогенов, функционирование сигнального пути АР поддержи-

вается за счет разнообразных механизмов, включаю-щих повышенный уровень экспрессии АР [15,16], амплификации гена АР [17] и структурные изменения АР вследствие генных мутаций [18] и измененного сплайсинга мРНК [19].

Высокий уровень экспрессии, повышенная стабиль-ность и локализация АР в ядре приводят к гиперактив-ности АР, для стимуляции которых достаточны мини-мальные концентрации циркулирующих андрогенов [20]. В экспериментах на животных установлено, что гиперэкспрессия АР необходима для обеспечения опу-холевого роста при КРРПЖ [21]. Аналогично в клетках опухолевой ткани больных КРРПЖ отмечено повыше-ние транскрипции гена АР и уровня протеина АР. Поми-мо амплификации гена, увеличение концентрации АР в опухолевой ткани может быть связано с повышенной стабильностью и снижением деградации АР [22]. Кроме того, ряд соматических мутаций может приводить к сни-жению специфичности лигандсвязывающего домена АР, в результате чего активация АР может происходить за счет связывания с эстрогенами, прогестинами, тиро-зинкиназами и другими онкогенными сигнальными молекулами. Наконец, в результате измененного сплай-синга мРНК образуются молекулы, не имеющие лиганд-связывающего домена, перманентно активные [23–25].

Остаточный синтез андрогенов при КРРПЖ Холестерол является предшественником всех сте-

роидов, включая андрогены [26]. Для синтеза андро-генов необходимы 2 ключевых фермента семейства цитохрома P450 (CYP11 и CYP17) и 2 гидроксистероид-дегидрогеназы (3β-HSD и 17β-HSD) [27, 28]. Экспрес-сия CYP11, CYP17 и 3β-HSD в стероидогенных тканях регулируется посредством фактора транскрипции SF-1 (steroidogenic factor-1), который связывается с промо-торными зонами соответствующих генов [29]. Инак-тивация SF-1, вызванная мутациями в зародышевых клетках человека или генетическими манипуляциями у мышей, приводит к гонадной и надпочечниковой дис-функции [30]. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) активирует SF-1 в коре надпочечников посредством сигнального пути цАМФ/протеин киназа А [31, 32].

Основные продукты синтеза андрогенов в надпо-чечниках человека, андростендион, дегидроэпианд-ростендион (ДГЭА) и сульфат ДГЭА, будучи слабыми агонистами АР, служат основным источником оста-точной стимуляции сигнального пути АР у больных РПЖ после ГТ первой линии. Для превращения этих слабых андрогенов в тестостерон необходим фермент семейства 17β-HSD, в ткани предстательной железы эту функцию выполняет HSD17B5 (AKR1C3) [33].

Роль цитохрома P450c17 в синтезе андрогеновЦитохром P450c17 (CYP17) является ферментом,

катализирующим 2 реакции, необходимые для био-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

70

Обзор

синтеза андрогенов: 17-α-гидроксилирование стеро -идов C21 и отщипление в позициях C17, 20 стероидов С21 [34]. Эти реакции – ключевые в биосинтезе ДГЭА и андростендиона, предшественников тестостерона и эстрадиола. Биологические последствия ингибиро-вания CYP17 известны у больных с врожденным дефицитом CYP17, редким заболеванием, характери-зующимся гиперплазией надпочечников и неадекват-ным синтезом кортизола, андрогенов и эстрогенов, сопровождающимся замедленным половым развити-ем. Благодаря сохраненности биосинтеза минерало-кортикоидов и слабой активности глюкокортикосте-роидов (ГКС), которую обеспечивает гидрокортизон, у больных данным заболеванием не развивается недо-статочность коры надпочечников. Однако в результа-те низкого уровня циркулирующего кортизола по ме-ханизму обратной связи повышается синтез АКТГ гипофизом, что приводит к избыточной продукции минералокортикоидов и клинически характеризуется гипертензией, гипокалиемией, гиперволемией и сни-жением уровня ренина. Данный синдром эффективно устраняется с помощью назначения ГКС в низких до-зах (с добавлением антагонистов минералокортикои-дов, необходимых для подавления выработки АКТГ, или без таковых) [24].

В связи со своей ключевой ролью в биосинтезе андрогенов CYP17 вызвал интерес как биологическая мишень в лечении КРРПЖ, что стимулировало иссле-дования эффективности его ингибиторов [35].

Абиратерона ацетатАбиратерон – высокоактивный, селективный, не-

обратимый ингибитор CYP17 [36]. Абиратерон предо-твращает конверсию прегненолона в ДГЭА и прогес-терона в андростендион в яичках и надпочечниках. Также абиратерон подавляет синтез андрогенов de novo в ткани предстательной железы, о чем свидетельству-ют ксенотрансплантатные модели, лишенные тести-кулярных и надпочечниковых андрогенов. В отличие от неспецифических ингибиторов CYP17, таких как кетоконазол, абиратерон не снижает синтез минерало-кортикоидов, обеспечивая лучшую переносимость терапии [37].

Ранние клинические исследования абиратерона ацетата у некастрированных мужчин показали, что изначальное снижение уровня андрогенов быстро компенсируется за счет компенсаторного повышения выработки лютеинизирующего гормона, и дальней-шие исследования были сосредоточены на популяции мужчин, которым выполнили хирургическую или медикаментозную кастрацию [38]. Клинические ис-следования I фазы показали, что абиратерон снижает концентрацию тестостерона ниже определяемого уровня. Другие системные эффекты, связанные с се-лективным ингибированием CYP17, включающие

стимуляцию выработки АКТГ в ответ на снижение уровня кортизола и, как следствие, повышение кон-центрации предшественников минералокортикоидов (деоксикортикостерон и кортикостерон), легко кор-ригировались посредством назначения ГКС, таких как дексаметазон или преднизолон, эффективно снижа-ющих побочные эффекты, в частности гипертензию, гипокалиемию и гиперволемию [39]. Кроме того, бы-ло отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50 % в 57 % наблюдений [40]. Для II фазы клинических ис-пытаний была рекомендована суточная доза 1000 мг.

Назначение абиратерона в рекомендованной дозе в исследовании I/II фазы привело к снижению уровня ПСА более чем на 50 % у 67 % больных. Кроме того, вторичное снижение концентрации ПСА более чем на 50 % было отмечено при добавлении дексаметазона. Объяснением данного феномена может быть следую-щий механизм: ингибируя CYP17, абиратерон подав-ляет синтез как андрогенов, так и ГКС. В отсутствие поддерживающей терапии ГКС абиратерон приводит к компенсаторному повышению уровня АКТГ и по-вышенному преобразованию холестерола в про-гестерон в надпочечниках (реакция, не требующая CYP17). Последний может функционировать как агонист АР, а также может последовательно превра-щаться в 3α5α-17-гидроксипрегнанолон и дегидро-тестостерон посредством «обходных» путей [41]. Таким образом, назначение низких доз ГКС в комбинации с абиратероном рекомендовано не только для сниже-ния риска побочных эффектов, но и для усиления про-тивоопухолевой активности. В другом исследовании II фазы, проведенном с включением 58 больных мета-статическим КРРПЖ, прогрессировавшим после те-рапии доцетакселом, также была использована ком-бинация абиратерона с низкими дозами ГКС [40]. Снижение уровня ПСА более чем на 50 % было отме-чено у 36 % больных с тенденцией к лучшему ответу у пациентов без предшествующей терапии кетокона-золом.

В рандомизированном двойном слепом исследо-вании III фазы 1195 больных метастатическим КРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом, были рас-пределены в соотношении 2 : 1 на группы, получавшие 10 мг преднизона ежедневно и 1000 мг абиратерона ацетата (n = 797) или плацебо (n = 398) [42]. При до-стижении медианы времени наблюдения 12,8 мес был проведен промежуточный анализ и исследование бы-ло переведено в открытое. Общая выживаемость ока-залась достоверно выше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (14,8 мес против 10,9 мес соответ-ственно, p < 0,001). Также достоверные улучшения достигнуты в выживаемости без прогрессирования (5,6 мес против 3,6 мес в группе абиратерона и плацебо соответственно). Абиратерон был одобрен Управлени-ем по контролю за пищевыми продуктами и лекарс-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

71

Обзор

твенными препаратами США (FDA) и Европейс-ким агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения больных КРРПЖ, резистентных к тера-пии доцетакселом. Побочные эффекты были выраже-ны минимально и связаны с вторичным избытком минералокортикоидов, они включали гиперволемию (30,5 %) и гипокалиемию (17,1 %); побочные эффекты III и IV степени, гипокалиемия (17,1 %) и гипертензия (1,3 %), встречались достаточно редко.

Несмотря на то, что изначально абиратерон был одобрен для терапии пациентов, резистентных к доце-такселу, понимание механизма его действия и относи-тельно хорошая переносимость делают возможность его назначения до ХТ достаточно привлекательной. В 2012 г. были представлены промежуточные данные исследования COU-AA-302, направленного на изуче-ние эффективности абиратерона у пациентов, ранее не получавших ХТ. Многоцентровое исследование, включившее 1088 пациентов, показало достоверное улучшение общей выживаемости и выживаемости без объективного прогрессирования при применении абиратерона. Медиана общей выживаемости в группе абиратерона еще не достигнута, в группе плацебо – 22,7 мес (р = 0,0097), медиана безрецидивной выжи-ваемости в группе абиратерона также не достигнута, в группе плацебо – 8,3 мес (р < 0,0001). Среди вторич-ных целей исследования время до начала ХТ оказалось больше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (25,2 мес против 16,8 мес) [43]. 10 декабря 2012 г. пре-парат абиратерона ацетат в комбинации с преднизо-ном был одобрен FDA для терапии больных КРРПЖ, не получавших ХТ.

Возможные механизмы резистентности к абиратеронуРазвитие и прогрессирование РПЖ определяет

взаимодействие множества разнообразных механиз-мов. Такая гетерогенность обусловливает способность опухолевых клеток приспосабливаться к новым усло-виям, не теряя способности к пролиферации.

Несмотря на эффективность абиратерона, дока-занную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Механизмы раз-вития резистентности к абиратерону, как и к другим ингибиторам CYP17A1, находятся в процессе изуче-ния и до конца неясны. Однако ряд наблюдений, про-веденных как в клинических исследованиях, так и в экспериментах на животных, позволяет предполо-жить возможные механизмы резистентности.

Показано, что на фоне антиандрогенной терапии в 2–3 раза повышена экспрессия гена АР [44]. Кроме того, нарушения сплайсинга мРНК АР приводит к по-явлению мутантных АР, специфичность лигандсвязы-вающего домена которых снижена, а также перманен-тно активных АР без лигандсвязывающего домена [19, 45]. Данные доклинических исследований по-зволяют предположить, что терапия абиратероном по-вышает экспрессию как «дикого типа» АР, так и мутант-ных вариантов [41]. В результате активация сигнального пути АР происходит даже в отсутствие тестостерона.

Другие предполагаемые механизмы резистентнос-ти к абиратерону включают повышение экспрессии стероидогенных ферментов, в том числе CYP17A1, и интраопухолевых концентраций прегненолона и прогестерона, которые могут активировать АР сами, особенно в присутствии мутаций лигандсвязываю-щего домена, либо посредством последовательного превращения в 3α5α-17-гидроксипрегнанолон и 5α-дигидротестостерон, посредством «обходных» путей [41]. Для подтверждения предполагаемых меха-низмов резистентности к абиратерону (и другим ин-гибиторам CYP17) необходимы исследования образ-цов ткани опухоли, рефрактерной к данной терапии. Имеющиеся данные подчеркивают важность остаточ-ного метаболизма андрогенов при терапии абиратеро-ном ввиду возможности борьбы с резистентностью за счет применения более высоких доз абиратерона, назначения других ингибиторов стероидогенных фер-ментов или комбинации с активными антагонистами АР, такими как энзалутамид [44].

ЗаключениеКастрационная резистентность у больных РПЖ

может быть обусловлена внегонадным синтезом андрогенов, а также гиперэкспрессией АР («дикого типа» и мутантных вариантов). Абиратерона ацетат, ингибирующий активность фермента CYP17, ключе-вого в синтезе андрогенов независимо от тканевой при-надлежности, позволяет улучшить показатели выжива-емости без прогрессирования и общей выживаемости больных КРРПЖ, получавших и не получавших ХТ. Внедрение данного препарата в клиническую практику расширило арсенал возможностей в терапии РПЖ. Бо-лее детальное изучение сигнальных путей, участвующих в процессах пролиферации опухоли и развитии кастра-ционной резистентности, указывает на возможность применения последовательности и комбинации препа-ратов с различными механизмами действия.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

72

Обзор


1. Lam J.S., Leppert J.T., Vemulapalli S.N. et al. Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer. J Urol 2006;175: 27–34.2. Holzbeierlein J., Lal P., LaTulippe E. et al. Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgenresponsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol 2004;164:217–27.3. Montgomery R.B., Mostaghel E.A., Vessella R. et al. Maintance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447–54.4. Titus M.A., Schell M.J., Lih F.B. et al. Testosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:4653–7.5. Scher H.I., Sawyers C.L. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol 2005;23:8253–61.6. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502–12.7. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376:1147–54.8. Lheureux S., Joly F. Cabazitaxel after docetaxel: a new option in metastatic castration-resistant prostate cancer. Bull Cancer 2012;99:875–80.9. Mostaghel E.A., Page S.T., Lin D.W. et al. Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67:5033–41.10. Scher H.I., Beer T.M., Higano C.S. et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1–2 study. Lancet 2010;375:1437–46.11. Scher H.I., Buchanan G., Gerald W. et al. Targeting the androgen receptor: improving outcomes for castration-resistant prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2004; 11:459–76.12. Stigliano A., Gandini O., Cerquetti L. et al. Increased metastatic lymph node 64 and CYP17 expression are associated with high stage prostate cancer. J Endocrinol 2007;194:55–61.13. Stanbrough M., Bubley G.J., Ross K. et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66:2815–25.

14. Gelmann E.P. Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol 2002;20:3001–15.15. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10:33–9.16. Tomlins S.A., Mehra R., Rhodes D.R. et al. Integrative molecular concept modeling of prostate cancer prosression. Nat Genet 2007;39:41–51.17. Koivisto P., Kononen J., Palmberg C. et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. Cancer Res 1997;57:314–9.18. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med 1995;332:1393–8.19. Sun S., Sprenger C.C., Vessella R.L. et al. Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest 2010;120:2715–30.20. Nupponen N., Visakorpi T. Molecular biology of progression of prostate cancer. Eur Urol 1999;35:351–4.21. Tamura K., Furihata M., Tsunoda T. et al. Molecular features of hormone-refractory prostate cancer cells by genome-wide gene expression profiles. Cancer Res 2007;67:5117–25.22. Gregory C.W., Johnson R.T. Jr, Mohler J.L. et al. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is assosiated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001;61:2892–8.23. Brooke G.N., Bevan C.L. The role of androgen receptor mutations in prostate cancer prosression. Curr Genomics 2009;10:18–25.24. Hu R., Dunn T.A., Wei S. et al. Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2009;69:16–22.25. Watson P.A., Chen Y.F., Balbas M.D. et al. Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full=length androgen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.26. Scott H.M., Mason J.I., Sharpe R.M. Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds. Endocr Rev 2009;30:883–925.27. Payne A.H., Hales D.B. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormone. Endocr Rev 2004;25:947–70.28. Luu-The V., Bélanger A., Labrie F. Androgen biosynthetic pathways in the human

prostate. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:207–21.29. Hoivik E.A., Lewis A.E., Aumo L., Bakke M. Molecular aspects of steroidogenic factor 1 (SF-1). Mol Cell Endocrinol 2010;315:27–39.30. Lin L., Achermann J.C. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development. Sex Dev 2008;2:200–9.31. Aesøy R., Mellgren G., Morohashi K., Lund J. Activation of cAMP-dependent protein kinase increases the protein level of steroidogenic factor-1. Endocrinology 2002;143:295–303.32. Schimmer B.P., White P.C. Minireview: steroidogenic factor 1: its roles in differentiation, development, and disease. Mol Endocrinol 2010;24:1322–37.33. Penning T.M., Byrns M.C. Steroid hormone transforming aldo-keto reductases and cancer. Ann NY Acad Sci 2009; 1155:33–42.34. Auchus R.J. The genetics, pathophysyology, and management of human deficiencies of P450c17. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:101–19.35. Dreicer R., Agus D.B., MacVicar G.R. et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of TAK-700 in castratation-resistant metastatic prostate cancer: a phase I/II open label study. Genitourin Cancer Symp Proc 2010;89: abstr 103.36. Barrie S.E., Potter G.A., Goddard P.M. et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450 (17)alpha (17 aplha-hydroxylase/C17-20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:267–73.37. Montgomery B., Mostaghel E., Nelson P. et al. Abiraterone suppresses castration resistant human prostate cancer growth in the absence of testicular and adrenal androgens. Presented at American Association for Cancer Research Special Conference: Advances in Prostate Cancer Research, San Diego, California, January 21–24, 2009.38. O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17-aplha-hydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317–25.39. Attars G., Reid A.H.M., Yap T.A. et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;28:4563–71.40. Ryan C.J., Smith M.R., Fong L. et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who recieved prior ketoconazole. J Clin Oncol 2010;28:1481–8.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

73

Обзор

41. Attard G., Reid A.H., Auchus R.J. et al. Clinical and biochemical consequences of CYP17A1 inhibition with abiraterone given with and without exogenous glucocorticoids in castrate men with advanced prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:507–16.42. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005.

43. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phaze III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (PTS) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCPRC). J Clin Oncol 2012;30: abstr. LBA4518.44. Mostaghel E.A., Marck B.T., Plymate S.R. et al. Resistance to CYP17A1

inhibition with abiraterone in castration-resistant prostate cancer: induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clin Cancer Res 2011; 17(18):5913–25.45. Hornberg E., Ylitalo E.B., Crnalic S. et al. Expression of androgen receptor splice variants in prostate cancer bone metastases is associated with castration-resistance and short survival. PLoS ONE 6(4): e19059.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

74

Клинический случай

Клиническое наблюдение: стромальная опухоль предстательной железы у пациента 22 лет

В.Б. Матвеев, А.И. Карселадзе, Б.Ш. Камолов, А.В. Хачатурян, Н.Л. Чебан ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Александр Владимирович Хачатурян [email protected]

Cтромальная опухоль предстательной железы (СОПЖ) неопределенного злокачественного потенциала относится к группе редких опухолей. Этиология, патогенез, а также факторы риска развития данной опухоли неизвестны. До настоящего времени в лите-ратуре описано менее 100 наблюдений СОПЖ. К основным жалобам пациентов с СОПЖ относятся: жалобы на затрудненное мочеиспускание или дефекацию, наличие крови в моче или сперме.В статье описывается клиническое наблюдение пациента И., 22 лет, которому 23.12.2009 в отделении урологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН выполнено оперативное вмешательство в объеме удаления СОПЖ. Приводятся данные предоперацион-ного обследования, техника операции, результаты динамического наблюдения на протяжении 3 лет от момента операции.

Ключевые слова: предстательная железа, стромальная опухоль, опухоль предстательной железы у молодых пациентов

Prostatic stromal tumor: a case in a 22-year-old patient

V.B. Matveev, A.I. Karseladze, B.Sh. Kamolov, A.V. Khachaturyan, N.L. Cheban N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Prostatic stromal tumor (PST) of uncertain malignant potential belongs to a group of rare tumors. The etiology, pathogenesis, and risk factors of this tumor are unknown. Up to now, there have been less than 100 reports of PST in the literature. The major complaints of patients with PST include difficult urination or defecation, blood in urine or semen. The paper describes a case of Patient I. aged 22 years who underwent PST removal at the Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, on December 23, 2009. It gives the data of preoperative examination, surgi-cal techniques, and the results of a follow-up within 3 years after surgery.

Key words: prostate, stromal tumor, prostatic tumor in young patients

Cтромальная опухоль предстательной железы (СОПЖ) неопределенного злокачественного потен-циала относится к группе редких опухолей, до насто-ящего времени в литературе описано менее 100 наблю-дений. Этиология, патогенез, а также факторы риска развития данной опухоли неизвестны. M. Herawi и со-авт. в работе, объединившей 43 наблюдения, описы-вают СОПЖ как опухоль, растущую из клеток стромы предстательной железы (ПЖ), возникающую как в пе-риферических, так и в переходных зонах ПЖ.

Возраст пациентов находился в диапазоне от 27 до 83 лет, при этом большинство были старше 50 лет. К основным жалобам больных с СОПЖ относятся: жалобы на затрудненное мочеиспускание или дефека-цию, наличие крови в моче или сперме.

При гистологическом анализе подобные опухоли характеризуются повышенной клеточностью с нали-чием клеточной атипии, без саркоматозной трансфор-мации. В клетках опухоли определяется увеличение ядра с наличием гиперхромазии, также возможна мультинуклеация. Для уточнения гистогенеза опухоли проводится иммуногистохимическое (ИГХ) исследо-вание с использованием антител к виментину, десми-

ну, общему и гладкомышечному актинам, миогенину, рецепторам эстрогена и прогестерона.

Y. Kakuta и соавт. в 2005 г. описали пациента 57 лет, обратившегося к урологу с жалобами на поллакиурию. При обследовании выявлено повышение уровня ПСА до 5,42 нг/дл, в левой периферической зоне ПЖ – узел плотноэластичной консистенции 2,0 см в диаметре. Была выполнена радикальная простатэктомия, при наблюдении на протяжении 1 года прогрессирования заболевания или метастазов не выявлено [1].

На благоприятный прогноз у больных СОПЖ ука-зывали Tavora и соавт. в работе, опубликованной в 2009 г., однако в исследовании M. Herawi и соавт. показано, что у 7 из 43 пациентов СОПЖ была диаг-ностирована в сочетании с саркомой ПЖ либо про-грессировала в данный вид опухоли [2].

J.M. Laturnus и соавт. в 2010 г. описали пациента 53 лет, которому в 2008 г. была выполнена трансурет-ральная резекция ПЖ в связи с острой задержкой мо-чеиспускания. При гистологическом анализе удален-ного материала диагностирована СОПЖ. Больной на протяжении 13 мес проходит контрольные обследова-ния в клинике, при которых выполняется биопсия

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

75


Рис. 1. МРТ ПЖ на этапе предоперационного обследования (стрелкой указана опухоль)

Рис. 3. Удаленный макропрепарат (а) и его гистологическое строение (б)

б

ПЖ для своевременного выявления возможного пере-рождения СОПЖ в саркому ПЖ [3].

Приводим описание клинического случая в нашей практике.

Пациент И., 22 лет, в сентябре 2009 г. проходил профилактическое обследование в ГБ г. Череповец. При проведении трансабдоминального ультразвукового ис-следования (УЗИ) диагностирована опухоль ПЖ разме-рами 5,5 × 3,0 × 5,5 см. Больной направлен для дообсле-дования в отделение урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Данные обследования: уровень общего ПСА 1,06 нг/мл; при трансректальном УЗИ (ТРУЗИ) – ПЖ размерами 5,5 × 6,3 × 4,9 см, в правой периферической зоне ПЖ – узловое образование размерами 5,5 × 3,0 × 5,5 см.

При магнитно-резонансном исследовании малого та-за в проекции ПЖ определяется опухолевый узел неодно-родной структуры с четким контуром, размеры узла 5,7 × 5,5 × 5,5 см (рис.1). Передняя поверхность узла прилежит к мочевому пузырю и поддавливает его. Уве-личенных лимфатических узлов в паховых и подвздошных областях не определяется. Семенные пузырьки – без па-тологии.

Проведение дообследования наличие отдаленных метастазов не подтвердило.

23.12.2009 г. больному выполнено оперативное вме-шательство в объеме удаления опухоли ПЖ. При прове-дении операции на первом этапе выполнена двусторонняя

Рис. 2. Операционное поле после удаления опухоли из ПЖ: а – виден катетер Фолея, б – после ушивания

а

а

б

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

76


Рис. 4. Фрагмент ТРУЗИ спустя 3 года после операции


1. Kakuta Y., Kobayashi Y., Tanaka M. et al. A case of prostatic stromal tumor of uncertain malignant potential. Hinyokika Kiyo 2005;51(12):843–6; discussion 846–7.

2. Herawi M., Epstein J.I. Specialized stromal tumors of the prostate: a clinicopathologic study of 50 cases. Am J Surg Pathol 2006;30(6):694–704.

3. Laturnus J.M., Gebhard M., Sommerauer M. et al. Stromal tumour of uncertain malignant potential of the prostate (STUMP) – a case report. 2010;41(3):197–9.

ки уретры. Целостность уретры восстановлена атрав-матическими узловыми швами.

Послеоперационный период протекал гладко, стра-ховые дренажи, установленные в полость малого таза, удалены на 5-е и 8-е сутки после операции. Уретральный катетер удален на 19-е сутки после операции. Мочеис-пускание пациента соответствует норме.

Выполнено гистологическое и ИГХ-исследования уда-ленного опухолевого узла (рис. 3). Заключение: гистоло-гическое строение опухоли и ее клеточный иммунофенотип соответствует СОПЖ неопределенного злокачествен-ного потенциала. Опухоль удалена в пределах неизменен-ных тканей ПЖ и шейки мочевого пузыря. Во всех уда-ленных лимфатических узлах – гиперплазия реактивного характера.

Пациент выписан из отделения урологии в удовлет-ворительном состоянии на 26-е сутки после операции.

При очередном контрольном обследовании, проведен-ном в ноябре 2012 г., спустя 3 года после выполненной операции, отмечены размеры ПЖ 4,0 × 2,4 × 3,9 см, объ-ем 20 см3, узловых образований в ПЖ не определяется (рис. 4).

Пациент не предъявляет каких-либо жалоб на само-чувствие, потенция и мочеиспускание соответствуют возрасту.

тазовая лимфаденэктомия, при ревизии по передней по-верхности ПЖ определяется опухолевый узел до 5,0 см в диаметре, плотноэластичной консистенции.

Шейка мочевого пузыря рассечена на границе с ПЖ с 9 до 3 ч. Проведена резекция опухолевого образования в пределах здоровых тканей с иссечением передней стен-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

77


Ангиомиолипома почки (описание клинического случая)

А.Д. Каприн, А.А. Костин, Е.В. Федотов, А.В. Семин, Р.С. Глебушкин, П.В. Нестеров, В.В. Нечай, Д.Г. Лупашко

Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН; ГКБ №20, Москва

Контакты: Руслан Сергеевич Глебушкин [email protected]

Описан клинический случай успешного хирургического лечения ангиомиолипомы почки с кровоизлиянием, подтверждающий целе-сообразность применения оперативного вмешательства при доброкачественных образованиях почек.

Ключевые слова: ангиомиолипома, опухоль, резекция почки

Renal angiomyolipoma (a case report)

A.D. Kaprin, A.A. Kostin, E.V. Fedotov, A.V. Semin, R.S. Glebushkin, P.V. Nesterov, V.V. Nechai, D.G. LupashkoDepartment of Urology with Course of Urologic Oncology, Peoples’ Friendship University of Russia; City Clinical Hospital Twenty, Moscow

The clinical case description of an effective surgical treatment of a bleeding renal angiomiolipoma proves the expediency of surgical interven-tion in treating benign renal tumors.

Key words: angiomyolipoma, tumor, partial nephrectomy

Ангиомиолипома (АМЛ) является редкой добро-качественной опухолью, происходящей из мезенхи-мальной ткани. Чаще всего эта опухоль поражает поч-ки. Заболеваемость АМЛ почки составляет 0,3–3 % [1–3]. При аутопсии 8501 человек АМЛ почки была выявлена в 0,32 % случаев. По данным, полученным во время ультразвукового скрининга с включением 17 941 здорового взрослого, заболеваемость почечной АМЛ составила 0,22 % у женщин и 0,1 % у мужчин, при этом ни одна из случайно выявленных АМЛ не сочеталась с туберозным склерозом (ТС) [4]. Внепо-чечные АМЛ наблюдаются очень редко (в литературе описано около 40 случаев), причем АМЛ могут встре-чаться практически в любых органах и тканях. После почек чаще всего АМЛ обнаруживают в печени, далее в порядке убывания: в матке, головном мозге, влага-лище, половом члене, носовой полости, твердом небе, брюшной стенке, фаллопиевых трубах, семенном ка-натике, толстой кишке, забрюшинном пространстве [5]. Около 80 % АМЛ почки встречаются спорадически, а остальные 20 % – в сочетании с ТС. Изолированная АМЛ почки (спорадическая) чаще бывает солитарной, средний возраст при выявлении опухоли составляет 43 (27–72) года. Заболеваемость у женщин в 4 раза больше [6]. Интересно, что в 80 % случаев поражается правая почка. Средний возраст пациентов с АМЛ со-ставляет 45–55 лет, при ТС – 25–35 лет [7, 8]. В насто-ящее время эти опухоли относят к характеризующим-ся пролиферацией периваскулярным эпителиоидным клеткам (perivascular epitelioid cells – PEC), называ-емым РЕСом [9, 10]. Проведенные иммуногистохими-ческие (ИГХ), ультраструктурные и молекулярные исследования свидетельствуют о возможном проис-

хождении опухолей этой группы из одного клеточно-го типа [11]. Большая частота развития АМЛ у жен-щин (при отсутствии ТС), преимущественное их развитие в постпубертатном периоде и частая экс-прессия рецепторов прогестерона клетками опухоли позволяют предположить влияние гормонального статуса на возникновение и развитие данного ново-образования [12].

Клинические проявления АМЛ в первую очередь зависят от отсутствия или наличия ТС. В последнем случае АМЛ развиваются обычно бессимптомно и вы-являются случайно при компьютерной томографии (КТ) или ультразвуковом исследовании [13]. У паци-ентов без ТС основные клинические симптомы: боль в боковой области живота, пальпируемые образования и гематурия. АМЛ более 4 см в диаметре чаще ослож-няются развитием кровоизлияний в ткань опухоли или паранефральную клетчатку [7]. Среди других ослож-нений отмечают сдавление близлежащих органов, не-кроз и разрыв опухолевого узла. Самыми распростра-ненными жалобами, по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, являются боль в животе (37,6 %), пальпируемая опу-холь (21,4 %), артериальная гипертензия (12,3 %) и слабость (13,9 %). Клинические проявления при первичном обращении, спонтанный разрыв и крово-течения чаще отмечаются при опухолях крупных раз-меров [14]. Бессимптомное течение АМЛ (76 %) обыч-но наблюдается при небольших опухолях (< 4 см), тогда как при крупных опухолях (> 4 см) клинические проявления отсутствуют только у 18 % пациентов [15]. Чем больше размеры АМЛ, тем чаще наблюдается по-чечная симптоматика. У пациентов с небольшими образованиями (< 5 см) жалобы отмечены в 42,7 %

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

78


случаев, при АМЛ от 5 до 10 см – в 69,6 %, при гигант-ских опухолях (> 10 см) – в 82,9 %.

В литературе имеются описания симультанного развития АМЛ, почечно-клеточного рака и онкоцито-мы в одной и той же почке [16]. Внешний вид опухоли зависит от количественного преобладания того или иного компонента. Так, АМЛ может симулировать по-чечно-клеточную карциному из-за наличия участков желтого цвета (жировые клетки) и кровоизлияний (сосуды). Обычно новообразования имеют цветовые оттенки от желтого до розового. Опухоль, как правило, хорошо отграничена от ткани почки, но капсулы не имеет. АМЛ развивается как в корковом, так и в моз-говом веществе почек. В 1/3 случаев опухоль имеет множественный характер, а в 15 % локализуется била-терально. Инвазия в капсулу почки наблюдается при-мерно в четверти случаев. Кроме того, может отме-чаться распространение опухоли в околопочечную ткань, внутриорганную венозную систему, почечную или нижнюю полую вену. Сосудистая инвазия и мно-жественный характер поражения – признак злока-чественности. Иногда выявляются метастазы в ре-гионарные лимфатические узлы (ЛУ) [11]. Однако в литературе есть указания лишь на 3 случая АМЛ, при которых имели место отдаленные метастазы: у 2 паци-ентов – в легких и у 1 больного – в печени [17–19]. Следует отметить, что опухоли, состоящие преиму-щественно из гладкомышечных элементов (из всех 3 компонентов примерно в равных соотношениях), а также с выраженными кистозными изменениями достаточно трудно отграничить от других новообразо-ваний в дооперационном периоде. В таких случаях для уточнения диагноза нужно провести тонкоигольную аспирационную биопсию, дополненную при необхо-димости ИГХ-исследованиями [16].

При макроскопическом исследовании опухоль обычно больших размеров с признаками инфильт-рирующего роста, темно-серого, коричневого или белого цвета с наличием участков кровоизлияний и некрозов.

Гистологически определяется пролиферация эпи-телиоидных клеток, образующих пласты и характери-зующихся наличием хорошо выраженной гранулярной цитоплазмы. Часто они группируются вокруг сосудов. Опухолевые клетки округлой или полигональной формы содержат крупное вакуолизированное ядро с хорошо выраженными ядрышками. Могут также на-блюдаться многоядерные и очень крупные ганглиопо-добные клетки, выраженная ядерная анаплазия, вы-сокая митотическая активность, сосудистая инвазия, участки некрозов, кровоизлияний и инфильтрация перинефральной клетчатки. Иногда встречаются участ-ки, имеющие строение классической АМЛ.

При ИГХ-исследовании отмечается экспрессия меланоцитарных маркеров, при этом экспрессия мар-

керов гладкомышечной дифференцировки вариабель-на [3]. В эпителиоидной АМЛ в отличие от классичес-кой выявляется мутация гена ТР53, а 1/3 их поражена метастазами в ЛУ, печень, легкие. Отмечено, что на-личие некрозов в опухоли, высокая митотическая активность, ядерная анаплазия, экстраренальное рас-пространение – признаки плохого прогноза течения заболевания [11].

Клинический случай. Больная Е., 18 лет, поступила в клинику 10.01.13 г. с диагнозом: АМЛ правой почки. Пациентка была госпитализирована в урологическую клинику ГКБ № 20 для обследования и лечения.

Из данных анамнеза: считает себя больной с 14.12.12, когда впервые отметила боли в правой половине живо-та. Находилась на обследовании в ГБ г. Королева с по-дозрением на аппендицит, где была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости, а затем и КТ.

По данным МРТ: почки расположены в типичном месте, обычной формы, размерами: правая – 10,2 × 4,0 × 4,5 см, левая – 10,5 × 5,1 × 4,7 см. Корковое и мозговое вещест-во визуализируется четко. Чашечно-лоханочная система не расширена, не деформирована. В области нижнего полюса правой почки визуализируется образование не-правильной округлой формы, тесно прилежащее к почке, как бы исходящее из нее, неоднородной структуры, с жи-ровыми включениями, размерами 6,35 × 7,2 × 7,95 см, с бугристыми контурами, отдавливающее правую почку. Околопочечная клетчатка без особенностей. ЛУ не ви-зуализируются (рис. 1).

По результатам КТ: при нативном КТ-исследова-нии области брюшной полости в правой подвздошной области определяется крупное образование размерами 80 × 57 × 75 мм, исходящее из нижнего полюса правой почки. Структура образования выраженно неоднородная с участками мягкотканной и жировой плотности, раз-деленными тканевыми перегородками. При КТ в условиях внутривенного контрастирования определяется интен-сивное накопление контраста солидным компонентом в артериальную фазу и быстрым вымыванием контрас-та. Образование раздвигает петли толстого и тонко-го кишечника, тесно прилежит к поясничной мышце и забрюшинной фасции. Выделение контраста почками не нарушено. Слева почка обычна по форме и размерам, структура и плотность паренхимы не изменена. Полост-ная система почек и мочеточники не расширены.

Во время нахождения в клинике пациентку продол-жали беспокоить боли, локализующиеся в правой под-вздошной области, что было расценено, как результат спонтанного разрыва опухоли. C целью избавления паци-ентки от опухоли, профилактики возможного кровоте-чения принято решение о выполнении оперативного вмешательства в объеме резекции правой почки с воз-можным интраоперационным решением о выполнении нефрэктомии справа.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

79


Интраоперационно: при ревизии почки – опухоль раз-мерами до 9 см в диаметре занимает нижний полюс, багрово-красного цвета, отмечается диффузная крово-точивость опухоли (рис. 2а). Выполнена полная моби-лизация почки вместе с опухолью. С целью снижения кровотока в опухоли выполнено наложение резинового турникета, с пережатием зоны предполагаемой резек-ции (рис. 2б).

C помощью аппарата Harmonic Focus® выполнены электрорезекция и отсечение опухоли в пределах здоро-вых тканей почки. С целью гемостаза на края почки на-ложены полоски-сетки, прошиты нитью PGA тремя П-образными швами, на зону резекции уложен фрагмент паранефрального жира (рис. 3).

Рис. 1. МРТ: поперечная (а), фронтальная (б), сагиттальная (в) про-екции; опухоль указана стрелкой

а

б

Рис. 2. Вид операционной раны: а – общий, б – опухоль правой почки, резиновый турникет с пережатием зоны предполагаемой резекции

а

б

в

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

80


Макроскопическое описание: опухоль была представ-лена узлом мягкоэластичной консистенции размером 8,0 × 7,5 × 5,0 см. Снаружи покрыта тонкой полупроз-рачной капсулой толщиной до 0,1 см. В некоторых участ-ках наблюдались разрывы капсулы с кровоизлияниями от капсулы до центральных отделов опухоли размерами до 3 см темно-бордового цвета. На разрезе ткань опу-холи желтовато-серого цвета с мелкими очаговыми кровоизлияниями до 0,3 см, серовато-белесоватыми про-жилками, множественными мелкими сосудами с диа-метром просвета до 0,7 см.

Гистологическое описание (рис. 4–7): опухоль много-компонентая, построена из кровеносных сосудов, гладкой мышечной и жировой ткани. Обнаруживались небольшие участки склероза. Кровеносные сосуды в опухоли выявля-лись 2 типов: 1) толстостенные, напоминающие арте-рии. Стенки таких сосудов характеризовались отсут-ствием эластических волокон и слабо выраженным

Рис. 3. Ушивание дефекта с использованием полипропиленовой сетки и паранефрального жира

фиброзированием; 2) тонкостенные. Преобладали сосуды 1-го типа. В них иногда обнаруживались эластические мембраны с участками слабо выраженного гиалиноза. Гладкомышечные клетки с гиперхромными ядрами и уме-ренной полиморфией образовывали вокруг сосудов муф-тообразные утолщения. В некоторых участках опухоли среди разрастания гладкой мускулатуры обнаружива-лись множественные мелкие примитивные сосудистые щели, выстланные эндотелием. В отдельных полях зре-ния опухоль приближалась по строению к гемангиопери-цитоме. Обнаруживались клубки мелких сосудов, как в ветвистой ангиоме. Структурные варианты опухоли различаются в зависимости от зрелости гладкой мы-шечной ткани в ее гладкомышечном компоненте. В дан-ном случае в опухоли преобладали пучки компактно рас-положенных узких веретенообразных клеток (зрелый тип опухоли). Однако встречались также участки не-зрелой гладкой мышечной ткани с разрастанием более коротких мышечных клеток без формирования четких пучков, что соответствовало незрелому типу опухоли. В других местах встречались оба типа строения, что могло соответствовать смешанному типу опухоли. Жи-ровой компонент опухоли состоял из жировой ткани, построенной из зрелых липоцитов, но среди них встреча-лись круглоклеточные скопления с пенистой цитоплазмой отдельных клеток – липобластов, изредка обнаружива-лись гигантские многоядерные клетки с формированием липогранулем.

Соотношение гладкой мышечной и жировой ткани колебалось незначительно. В опухоли превалировал глад-комышечный компонент; обнаруживались множествен-ные кровоизлияния различных размеров – от мелких до крупных, занимающих зоны опухоли от капсулы до цент-ральных участков.

Данное строение опухоли соответствует АМЛ поч-ки, осложненной кровоизлияниями.

12

Рис. 4. Сосудистый компонент доброкачественной АМЛ:1 – толсто-стенный опухолевый сосуд (1-го типа), 2 – щелевидный сосуд (2-го типа). Окраска гематоксилин-эозином, × 200

1

1

1

2

Рис. 5. Доброкачественная АМЛ: 1 – толстостенные опухолевые со-суды 1-го типа, 2 – жировой компонент. Окраска гематоксилином-эозином, ×100

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

81



1. Fegan J.E., Shah H.R., Mukunyadzi P. et al. Extrarenal retroperitoneal angiomyolipoma. South Med J 1997;90(1):59–62.2. Oesterling J. E., Fishman E. K., Goldman S.M., Marshall F.F. The management of renal angiomyolipoma. J Urol 1986;135:1121–4. 3. Stone C.H., Lee M.W., Amin M.B. et al. Renal angiomyolipoma: further immunophenotypic characterization of an expanding morphologic spectrum. Arch Pathol Lab Med 2001;125: 751–8.4. Fujii Y., Ajima J.I., Oka K. et al. Benign renal tumors detected among healthy adults by abdominal ultrasonography. Eur Urol 1995;27:124–7.5. Eble J. N. Angiomyolipoma of kidney. Semin Diagn Pathol 1998;15:21.6. Khan A.N. Angiomyolipoma, Kidney. //http://emedicine.medscape.com/article/376848-overview 7. Steiner M.S., Goldman S.M., Fishman E.K. et al. The natural history of renal angiomyolipoma. J Urol 1993;150:1782–6.

8. Kennelly M.J., Grossman H.B., Cho K.J. Outcome analysis of 42 cases of renal angio-myolipoma. J Urol 1994;152:1988–991.9. Govender D., Sabaratnam R.M., Essa A.S. Clear cell ‘sugar’ tumor of the breast: another extrapulmonary site and review of the literature. Am J Surg Pathol 2002;26:670–5.10. Vang R., Kempson R.L. Perivascular epithelioid cell tumor (‘PEComa’) of the uterus: a subset of HMB-45 positive epithelioid mesenchymal neoplasms with an uncertain relationship to pure smooth muscle tumors. Am J Surg Pathol 2002;26:1–13.11. World Health organization Classification of Tumors. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Ed. J.N. Eble, G. Sauter, J.I. Epstein, E.A. Sesterhenn. Lyon, 2004; p. 65–69.12. Rosai J. Rosai and Askerman’s surgical pathology. Ninth edition. Mosby. Edinburgh, 2004; p.1266–1270.13. Yamamoto S., Nakamura K., Kawanami S. et al. Renal angiomyolipoma: evolutional changes of its internal structure on CT. Abdom Imaging 2000;25:51–654.14. Abdulla М., Bui Н.Х., del Rosario A.D. et al. Renal angiomyoli-poma: DNA content

and immunohistochemical study of classic and multicentric variants. Arch Pathol Lab Med 1994;118:735–9. 15. Bardot S.E., Montie J.E. Renal angiomyolipoma: current concepts of diagnosis and management. AUA Update Series 1992; p. 11.16. Jimenez R.E., Eble J.N., Reuter V.E. et al. Concurrent angiomyolipoma and renal cell neoplasia: a study of 36 cases. Mod Pathol 2001;14:157–63.17. Cibas E.S., Goss G.A., Kulke M.H. et al. Malignant epithelioid angiomyolipoma (‘sarcoma ex angiomyolipoma’) of the kidney: a case report and review of the literature. Am J Surg Pathol 2001;5:121–6.18. Ferry J.A., Malt R.A., Young R.H. Renal angiomyolipoma with sarcomatous transformation and pulmonary metastases. Am J Surg Pathol 1991;15:1083–8.19. Martignoni G., Pea M., Rigaud G. et al. Renal angiomyolipoma with epithelioid sarcomatous transformation and metastases: demonstration of the same genetic defects in the primary and metastatic lesions. Am J Surg Pathol 2000; 24:889–4.

Рис. 7. Гладкомышечный компонент доброкачественной АМЛ. Гладкие миоциты опухоли имеют схожее с перицитами строение. Окраска гематоксилин-эозином, ×200

Послеоперационный период протекал без осложне-ний, пациентке проводилась стандартная терапия, включающая антибактериальные препараты, обез-боливание, симптоматическое лечение. Швы сняты на 9-е сутки. Пациентка выписана на 10-е сутки.

Несмотря на то, что АМЛ является доброкачест-венной опухолью, угроза жизни может возникнуть

в результате спонтанного разрыва и последующего кровотечения. Настоящее клиническое наблюде-ние – пример своевременного успешного приме-нения хирургической тактики, позволившей преду-предить возможное развитие кровотечения, а также добиться максимально возможного сохранения органа.

Рис. 6. Сосудистый компонент доброкачественной АМЛ:1 – толсто-стенные опухолевые сосуды 1-го типа с гипертрофированным мышеч-ным слоем. Окраска гематоксилин-эозином, ×200

1

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

82


Листовидная опухоль предстательной железы: обзор литературы и описание случая

Е.В. Поддубская, О.П. Сотникова, И.П. Коваленко, Д.В. КомовФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Ольга Павловна Сотникова [email protected]

Листовидная опухоль предстательной железы является редким новообразованием с плохо изученным патогенезом. Гистологиче-ская структура ее напоминает строение листовидной опухоли молочной железы, что выражается в гиперплазии эпителия и ка-налов ткани железы. Существует множество терминов для описания этой патологии, например атипическая гиперплазия филлоидного типа, филлоидная цистосаркома. Злокачественный потенциал этой опухоли не ясен и затрудняет прогноз и лечение.

Ключевые слова: листовидная опухоль, предстательная железа, патогенез

Phylloides tumor of the prostate: a review of literature and a case report

E.V. Poddubskaya, O.P. Sotnikova, I.P. Kovalenko, D.V. KomovN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Phyllodes tumor of the prostate is a rare neoplasm with poorly understood pathogenesis. Histologically, it resembles phyllodes tumor of the breast with hyperplastic epithelium lined cysts and channels embedded in a variably cellular stroma. A variety of terms have been used to describe these lesions, including phyllodes type of atypical hyperplasia, cystosarcoma phyllodes. The malignant potential of this tumor is unclear and has resulted in confusion in terms of prognosis and treatment.

Key words: phyllodes tumor, prostate, pathogenesis

ВведениеФиллоидные опухоли предстательной железы (ПЖ)

являются очень редкими новообразованиями с не-предсказуемыми клиническими особенностями. В на-стоящее время имеются сообщения о 60 изученных случаях листовидной опухоли ПЖ. Ранее использова-лись различные термины для обозначения сущности данного новообразования, например: атипическая стромальная гиперплазия, филлоидный тип гиперпла-зии, простатическая эпителиально-стромальная опу-холь и листовидная цистосаркома.

Клинико-иммуноморфологические особенностиПациенты обычно предъявляют жалобы на за-

держку мочи, в ряде случаев острую, гематурию, ди-зурию. Пик заболеваемости приходится на 6–7-ю декады жизни [1, 2]. Клинические свойства, иммуно-гистохимический профиль, биологические особеннос-ти и наиболее эффективные методы лечения этой не обычной опухоли мало изучены. В 2004 г. Всемирная организация здравоохранения обнародовала класси-фикацию опухолей мочеполовой системы. Опухоли специализированной простатической стромы были разделены на стромальную пролиферацию ПЖ с не-определенным потенциалом малигнизации (STUMP) и злокачественную опухоль, исходящую из стромы ПЖ (саркому) [3]. Филлоидные опухоли ПЖ пред-ставляют собой образования, состоящие из выстлан-

ных эпителием кист и каналов, внедренных в клеточную строму. В период с 1998 по 2006 г. группа Эпштейна из медицинского университета Дж. Хопкинса провела 2 серии клинико-патологических исследований среди 22 и 50 случаев специфической стромальной опухоли ПЖ. Они использовали ту же классификацию (STUMP и саркома), основанную на морфологических кри-териях, включая стромальную клеточность, митоти-ческую активность, клеточную атипию, некрозы и ги-перплазию стромы. Были описаны 4 отчетливых гистологических подтипа STUMP: 1) строма с нали-чием разбросанных атипических клеток (дегенератив-ная атипия); 2) гиперклеточная строма; 3) обширная миксоидная строма; 4) филлоидный тип. Однако уче-ные также обнаружили, что эти 4 гистологических подтипа STUMP не коррелируют с клиническими осо-бенностями или вероятностью трансформации в сар-кому [2, 4]. Этим обусловлены недостатки классифи-кации с использованием только гистологических особенностей, поскольку не всегда имеется корреля-ция с клиниче ским течением. Таким образом, саркома может воз никать среди опухолей любой степени диф-ферен цировки. D.G. Bostwick и соавт., изучив 23 слу чая листовидной опухоли ПЖ, предложили распределить эти образования на 3 категории (низкую, среднюю и высокую степень), основываясь на комбинации кле-точности стромы, атипии клеток, митотической ак-тивности и стромально-эпителиального соотношения [5].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

83


Подобная система градации поможет лишь предполо-жить исход часто рецидивирующих опухолей и необ-ходимость чаще, чем обычно, подозревать наличие саркомы и метастатических изменений [6, 7]. Листо-видная опухоль ПЖ обладает свойством рано рециди-вировать и подвергаться при этом саркоматозной трансформации, кроме того, неоплазия способна рас-пространяться за пределы железы (экстракапсулярный рост), обладает способностью к инфильтративному росту и даже метастазированию [7–11]. Как и ее ана-лог в молочной железе, листовидная опухоль ПЖ со-стоит из эпителиального компонента, формирующего комплексы долек в клеточной строме [1]. Имеющиеся сведения о клинико-патологических свойствах, био-логических особенностях и лечении этих опухолей получены из ограниченного числа отдельно описан-ных клинических случаев. Не описаны специфические морфологические признаки, надежно предсказываю-щие клинические свойства опухоли. Генетические особенности листовидной опухоли ПЖ в основном не изучены и поэтому неизвестны. По данным единич-ных исследований, продемонстрировано, что в опухо-ли присутствуют оба компонента – эпителиальный и стромальный, а неопластическая пролиферация происходит из различных клональных источников [6]. Также было обнаружено, что амплификация EGFR ге-на является общей и ассоциирована с опухолевой про-грессией в листовидных опухолях молочной железы [7]. Однако подобные анализы не представлены в от-ношении листовидной опухоли ПЖ. В клетках опухо-ли была выявлена положительная реакция на EGFR и рецепторы андрогенов. EGFR проявляется главным образом в базальном слое эпителия. Строма опухоли иммуногистохимически негативна в отношении таких маркеров, как Her-2/neu и c-kit.

В последние годы исследуются потенциальные биомаркеры, которые могли бы использоваться в со-четании с морфологическим исследованием для пре-допределения свойств многих неоплазий. Супер-семейство EGFR состоит из трансмембранных тирозинкиназ факторов роста, часть которых имеет сходство по структуре и функциям. Они включают 4 определенных рецептора (EGFR/erB-1, Her2/erB-2, Her3/erb-3, и Her4/erb-4) и играют важную роль для выживаемости и пролиферации опухолевых клеток. EGFR (EGFR, Her-1, с-erbB-1) экспрессируются на многих эпителиальных клетках опухолей человека, включая немелкоклеточный рак легкого и колорек-тальный рак [5, 12]. C. Kersting и соавт. выявили, что 19 % листовидных опухолей ПЖ (75 % случаев от зло-качественных листовидных опухолей ПЖ) являются EGFR-иммунопозитивными в стромальном компо-ненте. Полная амплификация гена EGFR с помощью FISH-реакции была выявлена в 6 из 57 случаев (16 %) и амплификация интрона-1 EGFR подтверждена с по-

мощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 23 из 55 случаев (42 %). Ученые также обнаружили, что сверхэкспрессия EGFR была ассоциирована с про-грессированием филлоидных опухолей ПЖ [13]. В 1 слу-чае было 3 рецидива листовидной опухоли перед тем, как произошла трансформация в саркому, в другом – 3 рецидива предшествовали развитию метастаза в пе-редней брюшной стенке. В 2 случаях не было клини-чески значимых данных.

Эти данные предполагают, что таргетная терапия против EGFR может быть полезна для пациентов с листовидными опухолями ПЖ, в которых обнаруже-на сверхэкспрессия EGFR или/и амплификация гена.

В одном из исследований обнаружено, что выяв-ление рецепторов андрогенов было частым и стойким как в стромальном (6 из 10 опухолей), так и в эпите-лиальном компонентах (7 из 10 опухолей) листовид-ных опухолей ПЖ. Поэтому антиандрогеновая тера-пия может иметь смысл у пациентов с наличием экспрессии рецепторов андрогенов в опухоли [1].

Сверхэкспрессия Her-2/neu выявлена в опухолях разных органов, включая молочную железу, мочевой пузырь, яичники, эндометрий, легкие, и ассоцииро-вана с плохим прогнозом [13, 14]. Недавно J.N. Eble и соавт. обнаружили сверхэкспрессию Her-2/neu в андрогензависимых опухолях ПЖ, не связанных с амплификацией гена [15].

По данным M. Herawi и соавт. [16], при исследо-вании листовидных опухолей ПЖ экспрессия c-kit в стромальном компоненте не была выявлена ни в од-ном случае. Достаточно редко она определялась и в эпителиальном компоненте (2–5 % клеток со сла-бой интенсивностью). Учитывая, что c-kit часто опре-деляется при озлокачествлении листовидных опухолей молочной железы, можно предположить, что развитие их аналога в ПЖ имеет другой патогенез, не связан-ный с экспрессией этого белка. Но эти данные не яв-ляются абсолютными, поскольку изучено незначи-тельное количество случаев (11 наблюдений) [17].

Мало известно о генетических аномалиях в этих опухолях. По данным McCarthy и соавт., у всех боль-ных листовидной опухолью ПЖ было обнаружено наличие потерь аллелей генов как в эпителиальном, так и в стромальном компонентах (рис. 1) [1]. Во всех случаях сочетания стромального и эпителиального компонентов (по данным M.R. Pins и соавт.) были ус-тановлены потери аллелей в 5 локусах хромосом [18].

Основным методом лечения при данной патологии является хирургическое удаление новообразования, но некоторые из них способны рецидивировать и даже ме-тастазировать. Однако, учитывая иммуногистохимичес-кие особенности новообразования, можно сказать, что анти-EGFR (цетуксимаб) и антиандрогеновые агенты могут быть использованы для лечения опухолей, экс-прессирующих EGFR и андрогеновые рецепторы [19].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

84


Клинический случай Низкая частота встречаемости листовидной опу-

холи ПЖ в популяции препятствует дальнейшему изу-чению этой редкой патологии. Приводим клиниче-ский случай заболевания.

Пациент Т., 51 год, обратился в клинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в январе 2008 г. с жалобами на боли в низу живота, в области промежности, прямой кишке, кровянистые выделения из прямой кишки, лихо-радку до 38 °С. При изучении анамнеза стало известно, что с 2005 г. у больного наблюдалось периодическое за-труднение мочеиспускания, особенно по ночам. Одно-кратно (в ноябре 2007 г.) отмечена острая задержка мочи, которая была выведена катетером. С декабря бес-покоили жалобы на учащенное мочеиспускание ночью, до 4–5 раз, и боли в низу живота. В связи с клиникой ос-трой задержки мочи пациенту была выполнена цисто-стомия и установлен дренаж.

При обследовании по месту жительства пациента показатель общего ПСА (ПСА общ.) составлял 50,2 нг/мл. На основании этого была выполнена биопсия ПЖ. По данным гистологического исследования установлен диа-гноз низкодифференцированной аденокарциномы ПЖ. В результате биопсии опухолевого образования малого таза сформировался прямокишечный свищ. По данным обзорной рентгенографии костей таза и тазобедренных суставов костно-деструктивных изменений не было вы-явлено. Заключение по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной по месту жительства: ПЖ расположена типично, шарообразной формы с не-четкими неровными контурами до 9 × 9,5 × 9,6 см. Цент-ральная часть железы дифференцируется от перифери-ческой за счет смещения к периферии собственной ткани объемным образованием. По окружности опреде-ляются спайки капсулы опухоли с клетчаткой. Семявы-носящий проток и семенные пузырьки уплощены, дефор-

мированы за счет оттеснения их ПЖ медиально и вниз, структура не изменена. Измененных лимфатических узлов не выявлено. Мочевой пузырь имеет нечеткие кон-туры, в области пузырно-простатической связки кон-туры размыты. Опухоль ПЖ с прорастанием в хирурги-ческую капсулу.

При поступлении и осмотре в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН пациент предъявлял жалобы боли в низу живота, прямой кишке, лихорадку до 38,5 °С. При осмотре было выявлено следующее: живот мягкий, болезненный в ниж-ней трети, при пальпации объемные образования не вы-явлены. Асцита, перитонеальных симптомов не отмече-но. По средней линии на 3 см ниже пупка установлена эпицистостома. Функционирует адекватно. По данным ректального исследования обнаружено, что на высоте 6 см от анального канала определяется нижний полюс плотного, бугристого образования. На передней стенке прямой кишки определяется ее дефект, до 1,0 см в диа-метре.

Был выполнен ряд инструментальных методов ис-следования. По данным УЗИ брюшной полости и малого таза отмечено, что мочевой пузырь сдавлен, распластан на опухоли, имеющей размеры 10,3 × 9,3 × 9,6 см, солид-ной структуры с кистозными включениями. ПЖ не диф-ференцируется. Забрюшинные ЛУ не изменены. При опи-сании МРТ органов малого таза выявлено следующее: в полости малого таза между прямой кишкой и мочевым пузырем определялось неоднородной структуры опухоле-вое образование с жидкостными участками и кальцина-тами, с четкими контурами, в плотной тонкой капсуле, размерами 8,0 × 8,0 × 10,0 см. Свободной жидкости в по-лости малого таза не выявлено. Таким образом, образо-вание соответствовало внеорганной опухоли малого таза, возможно являющейся тератоидной опухолью (рис. 2). При использовании дополнительных методов иссследования, таких как сцинтиграфия скелета, пато-

Рис. 1. Лазерная микродиссекция образца листовидной опухоли ПЖ. Маркированы эпителиальный (*) и стромальный (_) компоненты опухоли перед микродиссекцией (а) и после (б) нее

а б

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

85


логии не обнаружено. Данных, подтверждающих диссе-минацию процесса, не выявлено. Цитологическое иссле-дование отделяемого из прямокишечного свища не показало опухолевой патологии, все поля зрения были покрыты элементами воспаления. При пересмотре гис-тологических препаратов установлено, что образец ткани ПЖ не имеет признаков опухолевого поражения. При осмотре больного урологом была установлена добро-качественная гиперплазия ПЖ. Показатели опухолевых маркеров, такие как βХГЧ 0,1 мМЕ/мл, АФП 2,45 МЕ/мл, РЭА 1,97 нг/мл, ПСА общ. 5,2 нг/мл, соответствовали норме. Биохимический анализ крови патологии не выявил: мочевая кислота – 111 мкмоль/л, мочевина – 5,5 ммоль/л, аланинамино трансфераза – 46,4 Ед/л, щелочная фосфа-таза – 573 Ед/л, также как и общий анализ крови.

С учетом всех вышеперечисленных результатов об-следования был постановлен диагноз: внеорганная опу-холь малого таза.

Было решено выполнить удаление внеорганной опухоли.При ревизии органов брюшной полости признаков

распространения процесса не выявлено. Была выделена опухоль размерами 10,0 × 8,5 см, лилового цвета, в кап-суле, расположенная под тазовой брюшиной. Материал

был отправлен на срочное гистологическое исследование, которое показало: макроскопически узловое образование до 10,0 см в диаметре, пестрого вида, серо-желтого цве-та с наличием плотных участков и микрополостей, представлено соединительной тканью с наличием желе-зистых структур (рис. 3).

По данным срочной биопсии не было возможности дифференцировать опухоль между злокачественным и доброкачественным процессом. С учетом наличия сви-ща передней стенки прямой кишки была сформирована одноствольная колостома. Согласно данным планового гистологического исследования узловое образование ма-лого таза было представлено плотной фиброзной тканью с кистозно-расширенными железами простатического типа, наличием массивных очагов некроза, выраженной очагово-диффузной лимфоидно-клеточной инфильтра-цией с большим количеством сегментоядерных лейкоци-тов. По периферии определяется ткань ПЖ.

Морфологическая картина соответствовала листо-видной опухоли ПЖ.

Учитывая отсутствие рецидива, в сентябре 2008 г. больному выполнили восстановление непрерывности тол-стой кишки.


1. McCarthy R.P., Zhang S., Bostwick D.G. et al. Molecular genetic evidence for different clonal origins of epithelial and stromal components of phyllodes tumor of the prostate. Am J Pathol 2004;165(4):56–72.2. Reese J.H., Lombard C.M., Krone K., Stamey T.A. Phyllodes type of atypical prostatic hyperplasia: a report of 3 new cases J Urology1987;138:623–6.3. Attah E.B., Nkposong E.O. Phyllodes type of atypical prostatic hyperplasia. J Urology1976;15:762 –4.

4. Watanabe M., Yamada Y., Kato H. et al. Malignant phyllodes tumor of the prostate: retrospective review of specimens obtained by sequential transurethral resection. Pathol Int 2002;52:777–83.5. Bostwick D.G., Hossain D., Qian J. et al. Phyllodes tumor of the prostate: long-term followup study of 23 cases. J Urology 2004;172:894–9.6. Cheng L., Song S.Y., Pretlow T.G. et al. Evidence of independent origin of multiple tumors from patients with

prostate cancer. J Nat Canc Institute 1998;90:233–7.7. Brandli D.W., Ulbright T.M., Foster R.C. et al. Stroma adjacent to metastatic mature teratoma after chemotherapy for testicular germ cell tumor is derived from the same progenitor cells as the teratoma. Cancer Reserch 2003;63:6063–8.8. Emmert-Buck M.R., Vocke C.D., Pozzatti R.O. et al. Allelic loss on chromosome 8p12–21 in microdissected prostatic intraepithelial.Neoplasia Canc Res 1995;55:2959–62.

Рис. 2. МРТ-картина внеорганной забрюшинной опухоли малого таза

Рис. 3. Макроскопическая картина опухоли

О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3

86


9. Vocke C.D., Pozzatti R.O., Bostwick D.G. et al. Analysis of 99 microdissected prostate carcinomas reveals a high frequency of allelic loss on chromosome 8p12–21. Cancer Reserch 1996;56:2411–6.10. Cheng L., Leibovich B.C., Bergstralh E.J. et al. p53 alteration in regional lymph node metastases from prostate carcinoma: a marker for progression? Cancer 1999; 85:2455–9.11. Isaacs J.T., Lundmo P.I., Berges R. et al. Androgen regulation of programmed death of normal and malignant prostatic cells. J Andrology 1992;13:457–64.12. Wang X., Jones T.D., Zhang S. et al. Amplifications of EGFR gene and protein expression of EGFR, Her-2/neu, c-kit, and

androgen receptor in phyllodes tumor of the prostate. Modern Pathology 2007;20:175–82.13. Kersting C., Kuijper A., Schmidt H. et al. Amplifications of the epidermal growth factor receptor gene (egfr) are common in phyllodes tumors of the breast and are associated with tumor progression. Laboratory Investigation 2006;86:54–61.14. Tan P.H., Jayabaskar T., Yip G. et al. p53 and c-kit (CD117) protein expression as prognostic indicators in breast phyllodes tumors: a tissue microarray study. Modern Pathology 2005;18:1527–34.15. Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I. et al. World Health Organization Classification of Tumours: pathology and genetics of tumours

of the urinary system and male genital organs. IARC Press 2004;21:36.16. Herawi M., Epstein J.I. Specialized stromal tumors of the prostate: a clinicopathologic study of 50 cases. Am J Surg Path 2006;30:694–704.17. Bhat D.M., Poflee S.V., Kotwal M.N. et al. Giant cystosarcoma phyllodes tumor of prostate: Case report of a rare entity. Indian J Cancer 2004;41:33.18. Pins M.R., Campbell S.C., Laskin W.B. et al. Solitory fibrous tumor of the prostate. A report of 2 cases and review of the literature. Arch Pathology Lab Med 2001;125:274–7.19. Yamamato S., Ito I., Miki M et al. Malignant phyllodes tumor of the prostate. Int J Urol 2000;7:378–82.

Уважаемые читатели!Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2013 году. Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru.Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо:• зайти в личный кабинет на сайте (авторизоваться);• в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс);• выбрать на экране — «Подать заявку на участие»;• проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране).В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки.Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте [email protected] или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или при необходимости направят вам бланк регистрационной анкеты.По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: [email protected].

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 3 г .

87

19апреля 2013 г.

VIII Конгресс Российского общества онкоурологовОрганизатор: Российское общество онкоурологовТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»

Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ruСпециализированная газета для онкологов «Онкология сегодня»

Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, концертный зал гостиницы «Космос».В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады. Регистрация на Конгресс. Для участия в Конгрессе необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou-congress.ru или www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация проводится до 2 сентября 2013 г. включительно. После 2 сентября 2013 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 3000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в дни проведения Конгресса.Онлайн-регистрация на сайте продлится до 22 сентября 2013 г. включительно.Прием тезисов. Тезисы принимаются до 1 июня 2013 г. включительно.Отправить тезисы вы можете по электронной почте на адрес: [email protected] или загрузить на сайте www.roou-congress.ru.Требования к оформлению тезисов:

• не более 2 печатных страниц (не более 2500 символов);• шрифт Times New Roman 12, интервал 1,5;• структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный e-mail и телефон;• содержание: цель исследования, материалы и методы, результаты и выводы.

Обращаем ваше внимание на то, что работы должны быть представлены на русском языке.

2–4октября 2013 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округеОрганизатор: Российское общество онкоурологовТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»


Место проведения: г. Белгород, ул. Костюкова, 46. ФГБОУ ВПО «БГТУ им. В.Г. Шухова» (Студенческий дворец культуры).Регистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация до 19 марта 2013 г. включительно. После 19 марта 2013 г. регистрационный взнос для членов РООУ - 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции. Онлайн-регистрация на сайте до 10 апреля 2013 г. включительно.

88

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 3 г .

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округеОрганизатор: Российское общество онкоурологовТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»


Место проведения: г. КазаньРегистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация проводится до 29 октября 2013 г. включительно. После 29 октября 2013 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции.Онлайн-регистрация на сайте продлится до 20 ноября 2013 г. включительно.

29ноября 2013 г.

Уважаемые коллеги!Приглашаем вас принять участие в работе Московского регионального отделения (МРО) Российского общества онкоурологов в 2013 г.

23 апреля: 23-е заседание МРО РООУ «Рак простаты». 12 сентября: 24-е заседание МРО РООУ «Рак почки».5 декабря: 25-е заседание МРО РООУ «Рак простаты».

По вопросам участия в заседаниях МРО РООУ обращайтесь к Наталье Гурьевой по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (903) 774-54-54.С подробной информацией о прошедших и предстоящих заседаниях МРО РООУ вы можете ознакомиться на сайте www.roou.ru.

Уважаемые авторы!Приглашаем вас к сотрудничеству. Правила оформления статей в журнал «Онкоурология» размещены на официальном сайте ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» www.abvpress.ru в разделах «Наши издания» – «Журналы» – «Онкоурология» – для авторов.Статьи можно направить по адресу [email protected], в теме письма необходимо указать «статья в журнал «Онкоурология». Если вам не пришел ответ, во избежание технических сбоев просим вас уточнить по телефону +7 (495) 645-21-98, получена ли ваша статья.

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т Аучастника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2013 г.

Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503, или ее отсканированный вариант на e-mail: [email protected].Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru.

Мероприятия (нужное отметить):

Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе (19 апреля 2013 г., г. Белгород)

VIII Конгресс Российского общества онкоурологов (2–4 октября 2013 г., г. Москва)

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе (29 ноября 2013 г., г. Казань)

Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Информация о работеУчреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . .

Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Уважаемые коллеги!Традиционно Российское общество онкоурологов уделяет большое внимание профессиональному развитию молодых специалистов в области диагностики и лечения онкоурологических заболеваний. Мы содействуем выявлению перспективных проектов и идей, обмену опытом, внедрению лучших достижений в широкую практику и обучению молодых специалистов.

Российское общество онкоурологов объявляет конкурс «Премия в области онкоурологии» и в 2013 году приглашает всех молодых специалистов до 35 лет, занимающихся диагностикой

и лечением рака предстательной железы, принять в ней участие.

Номинации Наиболее интересная оригинальная научная работа. Наиболее интересный клинический случай.

Сроки проведения: 2013–2014 гг.

Прием научных работ до 1 сентября 2013 г. на e-mail [email protected].

Анализ присланных работ и определение победителей до 1 октября 2013 г.

Объявление победителей: 2 октября 2013 г. в рамках открытия VIII Конгресса РООУ.

Премия: обучающий курс/поездка на международный конгресс/публикация в 2014 г.

Требования к представленным работам

Наиболее интересная оригинальная научная работаК участию в конкурсе будут приняты работы по диагностике и лечению рака предстательной железы, не опубликованные ранее.

Требования к оформлению:• не более 15 печатных страниц;• шрифт Times New Roman, размер 12, интервал 1,5;• структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный электронный адрес (e-mail) и номер телефона;• в теме письма при отправке указать «Научная работа» и фамилию и инициалы.

Наиболее интересный клинический случайК участию в конкурсе будут приняты случаи по диагностике и лечению рака предстательной железы, не опубликованные ранее.

Требования к оформлению:• не более 7 печатных страниц;• шрифт Times New Roman, размер 12, интервал 1,5;• структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный электронный адрес (e-mail) и номер телефона;• в теме письма при отправке указать «Клинический случай» и фамилию и инициалы.

Премия

П р е м и я в о б л а с т и о н к о у р о л о г и и

Наши задачи могут быть реализованы только общими усилиями.

Мы выражаем благодарность компании АстраЗенека, поддержавшей данный проект.

Президент РООУ проф. В.Б. Матвеев

1-я премия за наиболее интересную оригинальную научную работу:• публикация в журнале «Онкоурология»; • обучающий недельный курс по онкоурологии в клинике Европы.

1-я премия за наиболее интересный клинический случай:• публикация в журнале «Онкоурология»; • поездка на международный конгресс Европейской ассоциации урологов в Стокгольм.

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА ЗИТИгА (ZytIga®) ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®)Регистрационный номер – ЛП-001632Торговое название препарата – ЗитигаМеждународное непатентованное название – абиратеронЛекарственная форма – таблетки

Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат – 250 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 198,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 141,22 мг, натрия кроскармеллоза – 42,90 мг, повидон (K29/К32) – 35,75 мг, натрия лаурилсульфат – 28,60 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,15 мг, магния стеарат – 10,73 мг.

Описание: овальные двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой «АА250».

Фармакотерапевтическая группа – другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги.

Код АТХ – L02BX03.

Показания к применению: препарат Зитига в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Противопоказания: гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени.

C осторожностью: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; больным с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют; больным, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например больным с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50 %, сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA.

Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза препарата составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя принимать с пищей. В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.До начала лечения препаратом Зитига каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить. Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Особые группы пациентовПрименение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлда–Пью.Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Тем не менее следует с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют.

Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига являются периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыводящих путей. Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень редкие (<1/10 000), включая единичные случаи

Инфекционные заболевания: очень частые – инфекции мочевыводящих путей.Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – недостаточность функции надпочечников.Влияние на результаты лабораторных исследований: очень частые – гипокалиемия; частые – гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые – артериальная гипертензия; частые – сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.Общие нарушения: очень частые – периферические отеки.

Описание отдельных нежелательных реакцийРеакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Из клинического исследования III фазы исключались пациенты, страдавшие неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца (в частности инфарктом миокарда или артериальными тромбоэмболиями в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, хронической сердечной недостаточностью классов III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, либо демонстрирующие снижение фракции выброса левого желудочка < 50 %). Все включенные пациенты (получавшие как активную терапию, так и плацебо) параллельно получали средства, снижающие концентрацию андрогенов в организме, преимущественно агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, использование которых ассоциируется с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения и внезапной коронарной смертью. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования III фазы имели место у 11 % пациентов, получавших препарат Зитига, и у 7 % пациентов, получавших плацебо.Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Зитига, регистрировались случаи гепатотоксичности, соответствовавшей повышению активности АЛТ, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и общего билирубина. В рамках всех клинических исследований повышение значений функциональных проб печени (повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз относительно верхней границы нормы или концентрации билирубина в > 1,5 раза относительно верхней границы нормы) отмечалось у приблизительно 2 % пациентов, получавших препарат Зитига, обычно в течение первых 3 месяцев после начала лечения. В клинических исследованиях риск развития гепатотоксичности искусственно снижался путем исключения пациентов с активным или симптоматическим гепатитом или

имевших исходные значения активности АЛТ и АСТ в ≥ 2,5 раз выше верхней границы нормы (при отсутствии метастатического поражения печени) и в > 5 раз выше верхней границы нормы (при их наличии). При повышении значений функциональных проб печени у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, производилась интенсивная коррекция данных нежелательных явлений путем временного прекращения терапии и возобновления ее только после регресса значений параметров до исходного значения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности АЛТ или АСТ в > 20 раз относительно верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Поэтому безопасность возобновления терапии у этих пациентов неизвестна. Механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неясен.

Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига в ходе клинических исследований не было. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига следует прекратить, и необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются через систему CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

Особые указания. Прием препарата Зитига одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя принимать с пищей. Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно с препаратом Зитига приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений. Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например больных с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум 1 раз в месяц. Гепатотоксичность. В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз, в частности АЛТ. При повышении активности АЛТ в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы применение препарата Зитига следует немедленно прекратить, и необходимо тщательно контролировать функцию печени. Препарат Зитига можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при лечении более низкими дозами. Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Женщины детородного возраста. Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Способность к зачатию. Исследований токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет. Беременность и лактация. Препарат Зитига не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Форма выпуска. Таблетки, 250 мг. По 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. По одному флакону в пачке из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности. 2 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения. При температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек. По рецепту.

ПроизводительПроизводство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада.Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия.Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.Тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58.

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании «Янссен Фармацевтика HB» группы компаний ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г.Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 3. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНг 8-800-700-88-10. www.janssencilag.ru/

для приема 1 раз в деньPH

RU/Z

yt/0

213/

0003

1Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): abstract LBa4517 2De Bono et al., the New English Journal of medicine, 2011, V. 364, N 21, рр. 1995 – 2005 3Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): abstract 4520

Достоверное увеличение общей выживаемости на 4,6 месяца1

Снижение риска смерти на 26 %1

Значительное уменьшение боли уже в процессе лечения2,3

Увеличение времени до развития скелетных осложнений в 2 раза3

Хорошая переносимостьс малым числом побочных эффектов2

(темсиролимус) инъекции

Журнал "Онкоурология" 2013 год №1

Documents