№ 4’08

К Л И Н И Ц И С ТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

в ы х о д и т р а з в д в а м е с я ц а

М У Л Ь Т И Ф О К А Л Ь Н Ы Й

А Т Е Р О С К Л Е Р О З

П О Р А Ж Е Н И Е П О Ч Е К

П Р И И Н Ф Е К Ц И О Н Н О М

Э Н Д О К А Р Д И Т Е

П И Л О Р И Ч Е С К И Й

Г Е Л И К О Б А К Т Е Р И О З

И Н С И Д Е Н Т А Л О М А

Н А Д П О Ч Е Ч Н И К О В

Б Е С С И М П Т О М Н А Я

Б А К Т Е Р И У Р И Я У Ж Е Н Щ И Н

ISSN 1818-8338

№ 4’08

КЛИНИЦИСТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Лпредставлен в Российском индексе научного цитирования и в международной

библиографической системе Index Copernicus

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15НИИ канцерогенеза, 3-й этаж

Почтовый адрес: 109443, г. Москваа/я 35 «АБВ-пресс»

Тел./факс: 8-499-929-96-19e-mail: antonina@abvpress.ruОтветственный секретарь:

тел.: (495) 236-99-20e-mail: kftn@rsmu.ru

Зав. редакцией А.Г. ШегайРедактор Н.В. ЧерножуковаКорректор А.Ф. Матвейчук

Дизайн и верстка А.В. АмаспюрСлужба подписки

и распространения С.А. Горбуноваabv@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору

за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций

и охране культурного наследия ПИ№ ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2008abv@abvpress.ru, www.abvgrp.ru

Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс»Тираж 7000 экз.

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораВ.Н. Анохин

А.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)

П.Р. Камчатнов (Москва)О.М. Лесняк (Екатеринбург)

А.М. Лила (Санкт-Петербург)В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)

В.Ю. Мареев (Москва)С.Ю. Марцевич (Москва)

В.Б. Матвеев (Москва)О.Д. Мишнев (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)С.Е. Мясоедова (Иваново)

Е.Л. Насонов (Москва)С.И. Овчаренко (Москва)

Р.Г. Оганов (Москва)В.С. Пронин (Москва)А.П. Ребров (Саратов)

М.П. Савенков (Москва)И.С. Стилиди (Москва)

В.П. Тюрин (Москва)И.В. Хамаганова (Москва)

Т.М. Черных (Воронеж)М.В. Шестакова (Москва)

В.Ю. Шило (Москва)С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsV.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)V.Yu. Mareyev (Moscow)S.Yu. Martsevich (Moscow)V.B. Matveyev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)A.P. Rebrov (Saratov)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь ЯН.А. Шостак

К ВОПРОСУ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ КАК СИСТЕМНОМ МУЛЬТИФОКАЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

О Б З О РВ.И. Скворцова, Е.В. Константинова,

М.Х. Шурдумова, Е.А. Кольцова

ОСОБЕННОСТИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ БАССЕЙНАХ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

О Р И Г И Н А Л Ь Н О Е И С С Л Е Д О ВА Н И ЕА.М. Лила, В.А. Корнева, В.И. Петровский

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОЗИРУЮЩИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Л Е К Ц И ЯН.С. Чипигина, Т.Л. Виноградова,

В.Т. Тимофеев, М.А. Большакова, С.А. Барышева

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Д.А. Поддубный, А.П. Ребров

ПРОБЛЕМА РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова,

А.С. Прянишникова, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов,

Н.И. Овчинникова, М.А. Алдиярова, Л.А. Гусейнова

ПИЛОРИЧЕСКИЙ ГЕЛИКОБАКТЕРИОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

М.Ф. Калашникова, А.В. Устюгова

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИНСИДЕНТАЛОМОЙ НАДПОЧЕЧНИКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К ИН.А. Шостак, Н.Ю. Карпова, О.В. Заратьянц, Е.М. Левин

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ ПЕРЕКРЕСТНОМ СИНДРОМЕ И СМЕШАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

ФА Р М А К О Т Е РА П И ЯИ.Н. Бокарев, Л.В. Попова

ГЕПАРИНОТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44В.М. Ермоленко, С. Батэрдэнэ

АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРОВ ЭРИТРОПОЭТИНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Н.Б. Гордовская

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ У ЖЕНЩИН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

БУД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т УА.А. Платонова

ГАНС РЕЙТЕР — КТО ОН? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

С О Д Е Р Ж А Н И Е

E D I T O R I A LN.A. Shostak

TO ATHEROSCLEROSIS AS A SYSTEMIC MULTIFOCAL PROCESS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

R E V I E WV.I. Skvortsova, E.V. Konstantinova,

M.Kh. Shurdumova, E.A. Koltsova

THE SPECIFIC FEATURES OF ATHEROSCLEROTIC LESION IN DIFFERENT VASCULAR BEDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N SA.M. Lila, V.A. Korneva, V.I. Petrovsky

THE CLINICAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF CORONARY HEART DISEASE IN PATIENTS WITH STENOTIC CEREBRAL ATHEROSCLEROSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

L E C T U R EN.S. Chipigina, T.L. Vinogradova,

V.T. Timofeyev, M.A. Bolshakova, S.A. Barysheva

RENAL INVOLVEMENT IN INFECTIVE ENDOCARDITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

D.A. Poddubnyi, A.P. Rebrov

EARLY DIAGNOSIS OF ANKYLOSING SPONDYLITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

P.Ya. Grigoryev, E.P. Yakovenko, N.A. Agafonova,

A.S. Pryanishnikova, A.V. Yakovenko, A.N. Ivanov,

N.I. Ovchinnikova, M.A. Aldiyarova, L.A. Guseinova

HELICOBACTER PYLORI INFECTION: CURRENT APPROACHES TO ITS DIAGNOSIS AND MANAGEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

M.F. Kalashnikova, A.V. Ustyugova

EXAMINATION OF PATIENTS WITH ADRENAL INCIDENTALOMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

C A S E R E P O R T SN.A. Shostak, N.Yu. Karpova, O.V. Zaratyants, E.M. Levin

CARDIAC LESION IN CROSSOVER SYNDROME AND MIXED DISEASE OF CONNECTIVE TISSUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

P H A R M A C O T H E R A P YI.N. Bokarev, L.V. Popova

HEPARIN THERAPY FOR ACUTE CORONARY SYNDROME. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

V.M. Yermolenko, S. Baterdene

CONTINUOUS ERYTHROPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR IN THE TREATMENT OF ANEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

N.B. Gordovskaya

THERAPEUTIC TACTICS IN THE DETECTION OF ASYMPTOMATIC BACTERIURIA IN WOMEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

F O R T H E F U T U R E C L I N I C I A NA.A. Platonova

HANS REITER — WHO IS HE? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

C O N T E N T S

Атеросклероз — это системный мультифокальный

процесс, который бессимптомно начинается в молодом

возрасте и прогрессирует в течение всей жизни [1, 2].

Мировая цивилизация столкнулась с проблемами, вы-

званными атеросклерозом, начиная с середины XX в.

Инфаркт миокарда или инсульт, по данным ВОЗ, еже-

годно в мире переносят 32 млн человек, а распростра-

ненность хронических облитерирующих заболеваний

артерий нижних конечностей составляет в разных стра-

нах от 5 до 15% [3, 4]. Согласно данным ВОЗ, ежегодно

во всем мире от заболеваний, вызванных атеросклеро-

зом, умирают 17 млн человек. В России ежегодно почти

у 300 тыс. человек возникает инфаркт миокарда, при-

чем у 20% из них он заканчивается внезапной смертью.

В течение последних 50 лет ведущей причиной смерти

в России являются сердечно-сосудистые заболевания.

Термин «атеросклероз» предложен в 1904 г.

F. Marchand и состоит из двух греческих слов: athere — ка-

шица и skleros — твердый. Ранее существовали две основ-

ные теории атеросклероза: по одной из них заболевание

трактовали как воспалительный процесс (R. Virchow,

1862; здесь уместно вспомнить, насколько актуальны его

исследования, причем при самых разных заболеваниях),

а по другой — как результат «размягчения» вследствие

старческого изнашивания сосуда с последующим утол-

щением его внутренней оболочки (R. Thoma, 1883, 1922).

В настоящее время существуют две ведущие теории

развития атеросклероза: теория ответа на повреждение

и теория липидной инфильтрации сосудистой стенки.

Согласно первой из них, выдвинутой в середине 70-х го-

дов прошлого столетия американским ученым R. Ross,

атеросклероз является активным воспалительным фиб-

ропролиферативным процессом, развивающимся в ар-

териальном русле в ответ на повреждение эндотелия.

Основателем липидной инфильтративной теории был

Н.Н. Аничков, который еще в 1913 г. выявил, что добав-

ление холестерина к обычному корму кроликов вызыва-

ет атеросклеротические изменения в их аорте и артери-

ях. В развитие липидной теории значительный вклад

внесли американские ученые М. Браун и Дж. Гольд-

штейн, удостоенные в 1986 г. Нобелевской премии.

Примечательно, что накапливается все больше данных,

полученных на основании результатов морфологиче-

ских, иммуногистохимических и молекулярно-генети-

ческих исследований, показывающих, что гипотезы не

исключают, а взаимно дополняют друг друга.

Известно, что ранним признаком атеросклероза яв-

ляются жировые полоски, которые обнаруживаются

в аорте уже в детстве. В 10-летнем возрасте число жиро-

вых полосок у человека увеличивается, к 25 годам они

могут занимать до 30—50% поверхности аорты, после

чего прогрессирование приостанавливается. Жировые

полоски в коронарном русле обнаруживают уже в воз-

расте 15 лет, в сосудах мозга — в 30—40 лет. Примеча-

тельно, что фиброзные бляшки отличаются по распро-

страненности жировых полосок. Так, первоначально

бляшки появляются в брюшной аорте, чаще у мужчин

в возрасте 30 лет. В коронарных артериях бляшки фор-

мируются позже, а в позвоночных и внутричерепных ар-

териях мозга — значительно позже. Клиническая мани-

фестация атеросклероза наблюдается, как правило,

у людей среднего и чаще пожилого возраста в виде ише-

мической болезни сердца (ИБС), инсульта, транзитор-

ных ишемических атак, заболевания периферических

артериальных сосудов, ишемической болезни почек

(ИБП) и др. В разных сосудистых бассейнах развивается

единый патологический процесс, однако атеросклероз

поражает сосуды неравномерно. Установлено, что наи-

более выраженные изменения наблюдаются в местах де-

ления аорты или других сосудов. Именно в области би-

фуркации крупных сосудов наиболее часто на фоне ли-

пидных пятен образуются атеросклеротические бляшки,

постепенно вызывающие сужение сосуда и нарушение

перфузии органов.

4

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К ВОПРОСУ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ КАК О СИСТЕМНОМ МУЛЬТИФОКАЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ

Н.А. ШостакКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

TO ATHEROSCLEROSIS AS A SYSTEMIC MULTIFOCAL PROCESS

N.A. ShostakAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care

Contact: Nadezhda Aleksandrovna Shostak shostakkaf@yandex.ruKey words: atherosclerosis, atherothrombosis, chronic aortic diseases obliterans, renal ischemic disease

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ruДля корреспонденции: 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, РГМУ, кафедра факультетской терапии

Ключевые слова: атеросклероз, атеротромбоз, хронические облитерирующие заболевания аорты, ишемическая болезнь почек

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Избирательная и наиболее частая локализация ате-

росклероза в определенных сосудистых областях (коро-

нарные, мозговые, почечные, артерии нижних конечно-

стей, аорта) объясняется особенностями кровотока

в этих бассейнах, при этом морфологической основой

в большинстве случаев служит атеротромбоз. Например,

по данным регистра инсульта, в России частота ишеми-

ческого инсульта примерно в 3—4 раза превышает рас-

пространенность геморрагических нарушений мозгово-

го кровообращения, при этом среди ишемических форм

примерно у половины больных причиной его развития

является атеротромбоз сосудов головного мозга.

Особенность атеросклероза — в его способности

вызывать осложнения одновременно или почти одно-

временно в нескольких сосудистых областях, относя-

щихся к одному или различным бассейнам кровоснаб-

жения. В 1938 г. Л.И. Фогельсон описал больных ин-

фарктом миокарда с клинической картиной атероскле-

роза других локализаций, в связи с чем заболевание ха-

рактеризовалось рецидивирующим течением. Сочета-

ние острых нарушений церебрального и коронарного

кровообращения, в частности, цереброкардиальный

синдром, описанный Н.К. Боголеповым в 70-х годах

XX в., рассматривается как важнейший клинический

синдром, существенно влияющий на прогноз больно-

го. Имеется также большое число сообщений о проис-

ходящих почти одновременно острых сосудистых нару-

шениях в бассейне коронарного и периферического

кровообращения, включая артерии нижних конечно-

стей. В разные годы проводились исследования, посвя-

щенные изучению механизмов, вызывающих данные

изменения, и большинство исследователей отмечали

наличие в разных сосудистых областях общего патоло-

гического процесса — атеросклероза.

Вместе с тем описаны и некоторые особенности

атеросклеротического повреждения сосудистой стенки

различной локализации как по характеру, так и по тем-

пам развития, что объясняется структурными наруше-

ниями, генетической предрасположенностью, местны-

ми факторами, регионарной гемодинамикой и другими

причинами [1, 5]. Отмечено, что бляшки в венечных

артериях чаще имеют более крупное липидное ядро,

чем каротидные, но последние содержат большее ко-

личество коллагена. Важным отличием бляшек в каро-

тидных артериях является также большая гетероген-

ность, т. е. наличие в их структуре элементов разной

плотности. Подобные образования наиболее опасны,

так как легко разрушаются, их обломки с током крови

мигрируют в более мелкие сосуды головного мозга, за-

купоривая просвет сосуда и вызывая острое нарушение

мозгового кровообращения. Бляшки в бедренных арте-

риях чаще бывают фиброзными, для этого сосудистого

бассейна гетерогенность не характерна.

Системность атеросклеротического повреждения

обусловлена многими причинами, в том числе едиными

факторами риска его развития независимо от сосуди-

стого бассейна: гипер- и дислипидемией, курением, ар-

териальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом

(СД). О взаимовлиянии СД и атеросклероза свидетель-

ствует тот факт, что у больных СД риск развития сердеч-

но-сосудистых заболеваний, в первую очередь ИБС,

в 2—3 раза выше, чем у лиц без диабета. Американская

кардиологическая ассоциация рассматривает СД как

сердечно-сосудистое заболевание. При этом курение,

СД и другие общеизвестные факторы риска развития

и прогрессирования атеросклероза могут оказывать

свое преимущественное влияние в различных артери-

альных бассейнах. Например, дислипидемия и гипер-

липидемия имеют существенное и ведущее (по сравне-

нию с другими факторами риска) влияние на развитие

и прогрессирование ИБС, АГ — на риск развития нару-

шений мозгового кровообращения, а курение и СД

наиболее значимы в патогенезе атеросклероза артерий

нижних конечностей. Результаты наблюдения родст-

венников многих семей приводят к выводу о наследст-

венной предрасположенности не только к атеросклеро-

зу как таковому, но и к его преимущественной локали-

зации. Например, большая распространенность коро-

нарной патологии наблюдается среди родственников

больных инфарктом миокарда, а преобладающей при-

чиной смерти родственников больных с инсультом яв-

ляются инсульты атеротромботической природы [3].

Наряду с хорошо изученными локализациями ате-

росклероза (сосуды сердца, мозга, нижних конечно-

стей) в последнее время стали уделять больше внима-

ния атеросклерозу брыжеечных и почечных артерий.

Абдоминальную патологию, обусловленную атероскле-

розом, описал в 1843 г. немецкий патологоанатом

F. Tiedemann, который обнаружил на вскрытии окклю-

зию ствола верхней брыжеечной артерии, приведшей

к инфаркту кишечника. Частота клинических проявле-

ний абдоминального атеросклероза и абдоминальной

ишемической болезни, верифицированных ангиогра-

фией, варьирует от 8,5 до 67,8%. В работах А.Л. Мясни-

кова (1960) описана ишемическая стадия атеросклероза

непарных висцеральных сосудов. Одним из проявлений

ишемической стадии абдоминального атеросклероза

служит боль в животе, возникающая приступообразно

после приема пищи, локализующаяся в подложечной

области и напоминающая в ряде случаев боль при яз-

венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Причиной длительно существующей ишемии почек

является атеросклеротический стеноз почечных артерий.

По аналогии с ИБС, симптомокомплекс, связанный

с формированием атеросклеротических бляшек в сосудах

почек, в настоящее время предлагается обозначать как

ИБП, или ишемическую нефропатию [6]. Истинная рас-

пространенность ИБП в популяции неизвестна: результа-

ты исследований указывают на особенно высокую часто-

ту обнаружения этого заболевания у пожилых пациентов,

страдающих АГ и хронической почечной недостаточно-

стью. В последние десятилетия отмечается рост частоты

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

5

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

ИБП, что связано с увеличением продолжительности

жизни населения в европейских странах и США. Ате-

росклеротическая реноваскулярная гипертония — наибо-

лее типичный и рано выявляемый симптом ИБП. АГ при

ИБП отличают быстрота достижения высоких уровней

систолического и диастолического артериального давле-

ния, трудность контроля, даже при применении комби-

нации антигипертензивных препаратов, раннее пораже-

ние органов-мишеней. ИБП обычно наблюдается в по-

жилом возрасте и никогда не бывает единственным про-

явлением атеросклероза. При ИБП нарушение функции

почек может длительное время оставаться «субклиниче-

ским», симптомы ИБС и атеросклероза артерий головно-

го мозга выступают в клинической картине на первый

план, и только после наступления почечной недостаточ-

ности возникает предположение о наличии ИБП.

Гиперкреатининемия у пожилых больных с распро-

страненным атеросклерозом обусловливает необходи-

мость целенаправленного поиска ИБП. Помимо АГ, на-

блюдающейся, по данным J.M. Alcasar и соавт. (2000),

у 97,4% больных ИБП, часто встречаются гиперхолесте-

ринемия и СД, длительный анамнез курения, что дает ос-

нование ряду исследователей по аналогии с сердечно-со-

судистым континуумом говорить о почечном (реналь-

ном) континууме. В исследованиях Н.А. Мухина,

С.В Моисеева и соавт. [6, 7] подчеркивается возможность

одновременного развития при ИБП поражения сердеч-

но-сосудистой системы и почек в рамках кардиореналь-

ного синдрома (КРС). Особенностями КРС, по данным

авторов, является высокая частота сердечно-сосудистых

факторов риска, приводящих к дальнейшему снижению

скорости клубочковой фильтрации, что в свою очередь

обусловливает появление новых тропных к эндотелию

факторов риска (гипергомоцистеинемии) и прогрессиро-

вание атеросклероза с формированием его особых клини-

ческих вариантов (синдром перемежающейся хромоты).

Хронические облитерирующие заболевания аорты

и артерий нижних конечностей составляют >20% всех

видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует

2—3% общей численности населения [8]. В клинической

практике для обозначения заболеваний брюшной аорты,

приводящих к ее сужению или окклюзии, часто употреб-

ляют термин «синдром Лериша», который обобщает кар-

тину поражения бифуркации брюшной аорты и под-

вздошных артерий. Основными особенностями клини-

ческого течения синдрома Лериша являются неуклонное

прогрессирование с развитием высокой перемежающей-

ся хромоты, двустороннего отсутствия пульса на артери-

ях, импотенции. Примерно у 30% пациентов с хрониче-

ской артериальной недостаточностью нижних конечно-

стей атеросклеротический окклюзирующий процесс ло-

кализуется в брюшном отделе аорты, у 70% больных —

в артериях бедренно-подколенного сегмента.

Как видно из представленных данных, взаимосвязь

поражения одного сосудистого бассейна с другими сви-

детельствует о мультифокальности атеросклероза. Вы-

раженное атеросклеротическое поражение одного сосу-

дистого бассейна сопровождается значительными из-

менениями в артериях других органов. При сравнении

характера и степени поражения правых и левых сонных

и бедренных артерий в большой популяции больных

выявлена сильная корреляционная связь, причем

в наибольшей степени в мозговых артериях. Выражен-

ное взаимовлияние установлено между заболеваниями

периферических артерий и коронарной смертью. У лю-

дей, умерших от острой коронарной патологии, бляшки

с липидным ядром были значительно чаще распростра-

нены во всех артериях, в большей степени — в сонных.

Классическими примерами, иллюстрирующими сис-

темность атеросклеротического процесса, могут слу-

жить описанные в разное время цереброкардиальный

синдром (Н.К. Боголепов) и вышеупомянутый кардио-

ренальный (Н.А. Мухин, С.В. Моисеев) синдром.

Таким образом, атеросклероз как системный мульти-

фокальный процесс является мультидисциплинарной

проблемой и самой частой патологией в практике клини-

циста. В связи с этим советуем обратить внимание на ста-

тьи В.И. Скворцовой и соавт. [9] и А.М. Лилы и соавт.

[10], посвященные взаимосвязи поражения сосудов серд-

ца и мозга и опубликованные в этом номере журнала.

6

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

1. Stary H.C., Chandler A.B., Glagov S. et al.

A definition of initial, fatty streak, and

intermediate lesions of atherosclerosis. A

report from the Committee on Vascular

Lesions of the Council on Arteriosclerosis,

American Heart Association. Circulation

1994;89(5):2462—78.

2. Руководство по атеросклерозу

и ишемической болезни сердца.

Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука,

С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.

3. Скворцова В.И., Евзельман

М.А. Ишемический инсульт. Руковод-

ство для врачей. Орел, 2006.

4. Европейские рекомендации по про-

филактике сердечно-сосудистых забо-

леваний в клинической практике. Ра-

ционал фармакотер кардиол

2005;(3):57—65.

5. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.H.

Atherothrombosis: mechanisms and clini-

cal therapeutic approaches. Vasc Med

1998;3(3):231—9.

6. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев

С.В., Швецов М.Ю. Кардиоренальный

синдром при ишемической болезни по-

чек (атеросклеротической реноваску-

лярной гипертонии). Тер арх

2008;80(8):30—8.

7. Подзолков В.И., Булатов В.А.

Состояние сердца и почек в процессе

эволюции артериальной гипертензии.

Фарматека 2008;(12):8—12.

8. Амбатьелло С.Г., Абрамова Н.Н.,

Покровский А.В. Клиническая ангио-

логия: руководство для врачей в 2 т.

Под ред. А.В. Покровского. М.: Меди-

цина, 2004.

9. Скворцова В.И., Константинова

Е.В., Шурдумова М.Х., Кольцова

Е.А. Особенности атеросклеротическо-

го поражения в различных сосудистых

бассейнах. Клиницист 2008;(4):7—10.

10. Лила А.М., Корнева В.А., Петров-

ский В.И. Клинико-функциональные

особенности ИБС у больных со стено-

зирующим церебральным атеросклеро-

зом. Клиницист 2008;(4):11—15.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеАтеросклероз — это системное прогрессирующее

заболевание, поражающее различные артерии, преи-

мущественно эластического и мышечно-эластиче-

ского типа. Наиболее часто поражаются аорта, коро-

нарные артерии, артерии головного мозга и нижних

конечностей. Атеросклероз в основном развивается

по сходным механизмам, но имеет и характерные

особенности в различных сосудистых бассейнах.

На прогрессирование атеросклеротического

повреждения могут влиять различия в структуре

и функции соответствующих артерий, генетиче-

ские и другие факторы. Даже общеизвестные фак-

торы риска возникновения острых ишемических

событий оказывают свое преимущественное влия-

ние в различных артериальных бассейнах. Напри-

мер, для прогрессирования ишемической болезни

сердца наиболее важна роль дислипидемии и ги-

перлипидемии, для развития нарушения мозгового

кровообращения — артериальной гипертонии,

а для манифестации облитерирующего атероскле-

роза артерий нижних конечностей — курения и са-

харного диабета [1, 2].

Данные генетических исследованийРезультаты генеалогических исследований при-

водят к выводу о наследственной предрасположен-

ности не только к атеросклерозу как таковому,

но и к его локализации [3—5]. По результатам иссле-

дования многих семей прослеживается большая рас-

пространенность коронарной патологии среди род-

ственников больных инфарктом миокарда, а преоб-

ладающей причиной смерти родственников боль-

ных с инсультом являются инсульты атеротромботи-

ческой природы [3—5].

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

7

Об

зо

р

ОСОБЕННОСТИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ

В РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ БАССЕЙНАХ

В.И. Скворцова, Е.В. Константинова, М.Х. Шурдумова, Е.А. КольцоваКафедра фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, кафедра

факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

THE SPECIFIC FEATURES OF ATHEROSCLEROTIC LESION IN DIFFERENT VASCULAR BEDS

V.I. Skvortsova, E.V. Konstantinova, M.Kh. Shurdumova, E.A. KoltsovaDepartment of Fundamental and Clinical Neurology, Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy,

Russian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Contact: Ekaterina Vladimirovna Konstantinova katekons@mail.ru

Atherosclerosis is a systemic process that generally follows the similar stages of progression and development, but it

has specific features in different vascular beds. The occurrence and progression of an atherosclerotic process may be

influenced by local hemodynamics, arterial structural differences, and environmental and genetic factors. Greater

insight into the nature of and the reason for these differences improves the prevention and treatment of atherosclero-

sis and its complications.

Key words: atherosclerosis, different vascular beds

Контакты: Екатерина Владимировна Константинова katekons@mail.ruДля корреспонденции: 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, РГМУ, кафедра факультетской терапии

Атеросклероз — системный процесс, протекающий в целом по схожим этапам прогрессирования и разви-

тия, но имеющий характерные особенности в различных сосудистых бассейнах. На возникновение и про-

грессирование атеросклеротического процесса могут влиять локальная гемодинамика, различия в структуре

артерий, а также среда и генетические факторы. Лучшее понимание природы и причины этих различий мо-

жет способствовать совершенствованию профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений.

Ключевые слова: атеросклероз, различные сосудистые бассейны

Активно изучается, как и с помощью каких фак-

торов наследственная предрасположенность реали-

зуется практически. Обсуждается влияние генов апо-

липопротеинов, липопротеиновых рецепторов

и ключевых ферментов липопротеинового метабо-

лизма на риск развития атеросклероза. У лиц с алле-

лем ε4 гена аполипопротеина Е повышен уровень об-

щего холестерина и липопротеинов низкой плотно-

сти; наличие этого аллеля является одним из воз-

можных факторов риска развития каротидного ате-

ротромбоза и ишемического инсульта [6]. По дан-

ным метаанализа 15 исследований, включивших

3870 человек, аллель Е гена аполипопротеина В име-

ет сильную связь с развитием инфаркта миокарда [7].

К формированию атеросклероза и атеротромбо-

за может привести полиморфизм генов системы ма-

триксных металлопротеиназ (ММР). При изучении

5А/6А полиморфизма ММР-3 гена у пациентов с ка-

ротидным атеротромбозом была показана ассоциа-

ция 6А аллеля с выраженностью атеротромботиче-

ского процесса. Комбинация генотипов 6А/6А

ММР-3 и 2G/2G ММР-1 явилась независимым фа-

ктором риска формирования стеноза каротидных

артерий. Снижение у носителей 6А/6А генотипа

ММР-3 продукции металлопротеиназы-3 видоизме-

няет матричное взаимодействие белков и способст-

вует формированию атеросклероза. В то же время

исследование 5А аллеля ММР-3 гена установило его

связь с развитием острого коронарного синдрома,

что предположительно связано с участием ММР-3

в разрушении атеросклеротической бляшки вслед-

ствие активации протеолизиса [8].

Ряд генетических исследований был посвящен

изучению роли мутаций гена эндотелиальной NO-

синтазы в прогрессировании атеросклероза. В евро-

пейской популяции обнаружена ассоциация струк-

турного полиморфизма экзона 7 — замена гуанина

тимидином в 894-й позиции — гена NO-синтазы,

с риском развития инфаркта миокарда. Общая час-

тота встречаемости этой мутации составляет до 10%

у здоровых лиц и до 36% у больных инфарктом мио-

карда [9]. Результаты работы, проведенной на ка-

федре фундаментальной и клинической неврологии

и нейрохирургии РГМУ совместно с Институтом

молекулярной генетики РАН, по анализу структур-

ных особенностей генов эндотелиальной NO-синта-

зы показали, что их полиморфизм не является фак-

тором риска развития атеротромботического ише-

мического инсульта, но ассоциирован с наличием

диабетической микроваскулопатии [10].

Структурные особенности строения стенки артерийПреимущественная локализация и морфологи-

ческие отличия атеросклеротического процесса, по-

видимому, могут быть связаны с гемодинамически-

ми и структурными особенностями, в том числе на-

следственными. Так, ангиографические исследова-

ния демонстрируют большое сходство топографиче-

ского строения коронарных сосудов у близких род-

ственников [11].

Помимо семейных особенностей, имеются из-

вестные анатомические различия в структурах арте-

риальной стенки различной локализации. Напри-

мер, стенки мозговых артерий разного калибра,

от сонных и позвоночных до самых мелких ветвей,

значительно тоньше, чем стенки артерий аналогич-

ного калибра другой локализации [12].

Другими особенностями строения стенки мозго-

вых артерий является наличие в ней в большом ко-

личестве особых образований, получивших назва-

ние polster — подушки, сконцентрированных преи-

мущественно в местах деления сосудов и отличаю-

щихся высоким содержанием гладких и эластиче-

ских волокон и богатой иннервацией [12].

Общая сонная артерия, так же как и аорта, отно-

сится в большей мере к эластическому типу, что обу-

словливает возникновение в ней ксантомных клеток

[13]. Общая сонная артерия из всех рассматриваемых

артерий является наиболее удобной для неинвазив-

ной и точной визуализации, наиболее часто прово-

дится измерение толщины комплекса интима-медия

(ТИМ). Снижение ТИМ в ответ на лечение, напри-

мер, статинами может быть связано с обратимостью

повреждений с ксантомными клетками [14]. Сокра-

щение ТИМ сложно было бы объяснить при нали-

чии фиброзных изменений, но если основная часть

толщи стенки артерии образована ксантомными

клетками, то снижение ТИМ вполне возможно. Бла-

годаря удобству визуализации и возможности меди-

каментозной коррекции показатель ТИМ сонной ар-

терии используется в различных клинических иссле-

дованиях, в том числе как конечная точка [15—17].

Область бифуркации сонной артерии, так же как

и проксимальные участки коронарных артерий, за-

нимает промежуточное положение между эластиче-

скими и мышечными типами [17]. Эти участки счи-

таются распространенными местами формирования

атеросклеротических бляшек, в том числе в молодом

возрасте. Внутренняя сонная и поверхностная бед-

ренная артерии — преимущественно мышечные ар-

терии, вероятно, поэтому они удивительно схожи по

характеру атеросклеротического поражения [18].

При этом повреждения с пенистыми клетками более

свойственны внутренней сонной артерии, которая

становится действительно мышечной на разном

расстоянии (от 0,5 до 2 см) от бифуркации [17].

Морфологические особенности атеросклеротического поврежденияКаротидные бляшки, в отличие от богатых липи-

дами (нестабильных) коронарных бляшек, имеют

более «стенозирующую» и фиброзную структуру.

Они не так богаты липидами, но содержат большее

количество коллагена [19]. Характерной чертой яв-

8

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008О

бз

ор

ляется большая гетерогенность атеросклеротических

бляшек в каротидных артериях [20]. Бляшки в бед-

ренных артериях чаще фиброзные, гетерогенность

для этого сосудистого бассейна нехарактерна [21].

Механизмы повреждения атеросклеротических

бляшек в целом схожи, но могут также иметь осо-

бенности в различных сосудистых бассейна. Поми-

мо органоспецифичности, на характер и скорость

повреждения бляшки и перехода атеросклероза

в атеротромбоз могут оказывать влияние структура

и геометрия бляшки [18].

К возникновению острого коронарного синдро-

ма обычно приводит разрыв богатой липидами (не-

стабильной) атеросклеротической бляшки, распо-

ложенной эксцентрично в коронарной артерии.

При анализе летальных исходов от тромбоза коро-

нарных артерий установлено, что только в 25% слу-

чаев тромбоз связан с эрозией эндотелия, а в осталь-

ных — с разрывом бляшек [22—24]. Имеются дан-

ные, что повреждение поверхности бляшки в коро-

нарной артерии по типу эрозии относительно чаще

встречается у женщин [22—24].

Разрыв бляшки в коронарной артерии нередко

происходит в самом слабом месте (плечевой уча-

сток), характеризующемся наличием наиболее тон-

кой покрышки и высокой инфильтрацией воспали-

тельными клетками [25]. Кроме того, плечевые об-

ласти покрышки бляшки в наибольшей степени

подвергаются нагрузке при спазме и дилатации ар-

терии. После разрыва бляшки высокотромбогенное

содержание ее сердцевины взаимодействует с клет-

ками крови и свертывающей системой, что приво-

дит к окклюзии сосуда и последующему формирова-

нию ишемии, дистальнее места окклюзии [26—28].

Описаны случаи разрыва богатых липидами ка-

ротидных бляшек (типичные для коронарных арте-

рий), что служит причиной возникновения артерио-

артериальных эмболий, приводящих к развитию

транзиторных ишемических атак (ТИА) и атеротром-

ботических инсультов [20]. Однако чаще поврежде-

ние каротидных бляшек происходит по механизму

формирования интрамуральной гематомы или дис-

секции, что вероятнее всего связано с систолическим

ударом крови по резистентным стенкам артерии [19].

Острая окклюзия аорты и подвздошных артерий

вследствие острого тромбоза in situ или артерио-ар-

териальных эмболий возникает не чаще чем у 8—

30% больных. Наиболее характерна постепенная ок-

клюзия — сужение просвета сосуда за счет увеличе-

ния стенозирующей просвет сосуда фиброзной ате-

росклеротической бляшки [29, 30].

Преимущественная локализация поврежденияВ сосудах мозга, как правило, наблюдается рас-

пространенное атеросклеротическое поражение,

локализующееся в экстра- и интракраниальном от-

делах сонных и позвоночных артерий, а также в ар-

териях, формирующих виллизиев круг, и их ветвях.

Обычно атеросклеротические стенозы мозговых

артерий развиваются в начальных отрезках внут-

ренней сонной артерии и в области бифуркации

общей сонной артерии [31—33]. Наружные сонные

артерии, как правило, не подвергаются атероскле-

ротическим изменениям, что, с одной стороны,

может быть обусловлено вышеописанными анато-

мическими особенностями, а с другой подчеркива-

ет значимость анастомозов между этими сосуди-

стыми системами [31].

При анализе преимущественного атеросклеро-

тического повреждения коронарных артерий выяв-

лено, что наиболее выраженные изменения выявля-

ются в нисходящей ветви левой коронарной арте-

рии. Относительно реже поражаются огибающая

ветвь левой и правая коронарная артерии. В наибо-

лее проксимальных участках возможны самые кон-

центрические по характеру изменения [11].

Из результатов морфологических исследований

видно, что степень стенозирования в коронарной

артерии является важным фактором, определяю-

щим механизм повреждения бляшек. Установлено,

что у 81% больных, умерших от тромбоза, развивше-

гося в месте эрозированного эндотелия, были гемо-

динамически значимые стенозы (>60%) [22]. В то же

время среди лиц, умерших от тромбоза коронарной

артерии, развившегося на месте бляшки с изъязв-

ленной или разорвавшейся покрышкой, больше по-

ловины (60%) имели гемодинамически незначимые

(<60%) стенозы в коронарных артериях [22].

Поражение подвздошных артерий наиболее вы-

ражено в области бифуркации аорты и месте отхож-

дения внутренних подвздошных артерий. Преиму-

щественной локализацией является их задняя стен-

ка (с чем связана не всегда верная — как правило, за-

ниженная — оценка выраженности повреждения

подвздошных артерий при ангиографических иссле-

дованиях) [34].

Влияние поражения одного сосудистого бассейна на другиеВ целом, выраженное атеросклеротическое по-

ражение одного сосудистого бассейна сопровожда-

ется выраженными изменениями в артериях других

органов [18]. При сравнении характера и степени

повреждения сонных и бедренных артерий у стати-

стически значимого числа больных обнаружена

сильная корреляционная связь между поражением

с правой и левой стороны [18], причем в наиболь-

шей степени в мозговых артериях [18, 35]. Установ-

лено выраженное взаимовлияние между заболева-

ниями периферических артерий и коронарной смер-

тью [36]. У людей, умерших от острой коронарной

патологии, бляшки с липидным ядром были значи-

тельно более распространены во всех артериях,

но преимущественно — в сонных артериях [35].

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

9

Об

зо

р

ЗаключениеАтеротромбоз — это системное прогрессирую-

щее заболевание, протекающее в основном по сход-

ным механизмам развития [37]. Возникновение,

структура и фенотипическая экспрессия атероскле-

ротического повреждения могут иметь отличия

в различных сосудистых бассейнах. Лучшее понима-

ние природы и причины этих различий может спо-

собствовать совершенствованию профилактики

и лечения атеросклероза и его осложнений.

10

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008О

бз

ор

1. Kannel W.B. Risk factors for athero-

sclerotic cardiovascular outcomes in differ-

ent arterial territories. J Cardiovasc Risk

1994;1:333—9.

2. Kannel W.B., Wolf P.A. Peripheral and

cerebral atherothrombosis and cardiovas-

cular events in different vascular territories:

insights from the Framingham Study. Curr

Atheroscler Rep 2006;8:317—23.

3. Brass L., Isaacsohn J. Merikangas K.,

Robinette C. A study of twins and stroke.

Stroke 1992;23:221—3.

4. Khaw K., Barrett-Connor E. Family his-

tory of stroke as an independent predictor of

ischemic heart disease in men and stroke in

women. Am J Epidemiol 1986;123:59—66.

5. Kiely D.K., Wolf P.A., Cupples L.A. et al.

Familial aggregation of stroke. The

Framingham study. Stroke

1993;24(9):1366—71.

6. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al.

The apolipoprotein E and beta-fibrinogen

G/A-455 gene polymorphisms are associ-

ated with ischemic stroke involving large-

vessel disease. Arterioscler Thromb Vasc

Biol 1997;17:2880—4.

7. Chiodini B.D., Barlera S., Franzosi M.G.

et al. APO B gene polymorphisms and

coronary artery disease: a meta-analysis.

Atherosclerosis 2003;167:355—66.

8. Shah P.K. Role of inflammation and

metalloproteinases in plaque disruption and

thrombosis. Vasc Med 1998;3:199—206.

9. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J.

et al. A common variant of the endothelial

nitric oxide synthase (Glu298->Asp) is a

major risk factor for coronary artery dis-

ease in the UK. Circulation

1999;100(14):1515—20.

10. Скворцова В.И., Лимборская С.А.,

Сломинский П.А. и др. Роль полиморф-

ных вариантов генов ренин-ангиотензи-

новой системы, эндотелиальной NO-

синтазы и гена р53 в развитии основных

факторов риска сосудистой патологии

головного мозга и в формировании ин-

фаркта мозга. Cons Med 2003;5(5):8—11.

11. Kagan A.R., Sternby N.H., Uemura K.

et al. Atherosclerosis of the aorta and

coronary arteries in five towns. Bull World

Health Organ 1976;53:485—645.

12. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мель-

ничук П.В. Болезни нервной системы.

М.: Медицина, 1995.

13. General findings of the International

Atherosclerosis Project. Lab Invest

1968;18:498—502.

14. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L. et al.

Reduction in carotid arterial wall thickness

using lovastatin and dietary therapy: a ran-

domized controlled clinical trial. Ann

Intern Med 1996;124:548—56.

15. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B.

et al. Effect of pioglitazone compared with

glimepiride on carotid intima-media thick-

ness in type 2 diabetes: a randomized trial.

JAMA 2006;296:2572—81.

16. O’Leary D.H., Polak J.F. Intima-

media thickness: a tool for atherosclerosis

imaging and event prediction. Am J

Cardiol 2002;90:18—21.

17. Janzen J. The microscopic transitional

zone between elastic and muscular arteries.

Arch Mal Coeur Vaiss 2004;97:909—14.

18. Dalager S., Paaske W.P.,

Kristensen I.B. et al. Artery-related differ-

ences in atherosclerosis expression: impli-

cations for atherogenesis and dynamics in

intima-media thickness. Stroke

2007;38(8):2698—705.

19. Fuster V. Epidemic of cardiovascular

disease and stroke: the three main chal-

lenges. Presented at the 71st scientific ses-

sions of the American Heart Association.

Dallas, Texas. Circulation 1999;99:1132—7.

20. Gladov S., Zarins C., Giddens D.P. et al.

Hemodynamics and atherosclerosis.

Insight and perspectives gained from stud-

ies of human arteries. Arch Pathol Lab

Med 1988;112:1018—31.

21. Ross R., Wight T.N., Strandness E.,

Thiele B. Human atherosclerosis. I. Cell

constitution and characteristics of

advanced lesions of the superficial femoral

artery. Am J Pathol 1984;114:79—93.

22. Davies M.J. A macro and micro view

of coronary view of coronary vascular

insult in ischemic heart disease.

Circulation 1990;8:38—46.

23. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al.

Coronary plaque erosion without rupture

into a lipid core. A frequent cause of coro-

nary thrombosis in sudden coronary death.

Circulation 1996;93:1354—63.

24. Davies V.J., Bland J.M., Hangartner J.R.

et al. Factors influencing the presence or

absence of acute coronary thrombi in sud-

den ischaemic death. Eur J Heart

1989;10:203—8.

25. Van der Wal A.C., Becker A.E.,

van der Loos C.M., Das P.K. Site of inti-

mal rupture or erosion of thrombosed

coronary atherosclerotic plaques is charac-

terized by inflammatory process irrespec-

tive of the dominant plaque morphology.

Circulation 1994;89:36—44.

26. Corti R., Fuster V., Badimon J.J.

Pathogenetic concepts of acute

coronary syndromes. J Am Coll Cardiol

2003;41:7—14.

27. Скворцова В.И., Эвзельман М.А.

Ишемический инсульт. Орел, 2003.

28. Руководство по атеросклерозу

и ишемической болезни сердца.

Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука,

С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.

29. Stary H.C., Chandler A.B.,

Dinsmore R.E. et al. A definition of

advanced types of atherosclerotic lesions

and a histological classification of athero-

sclerosis: a report from the Committee on

Vascular Lesions of the Council on

Arteriosclerosis, American Heart

Association. Circulation 1995;92:1355—74.

30. Stary H.C. Natural history and histo-

logical classification of atherosclerotic

lesions: an update. Arterioscler Thromb

Vasc Biol 2000;20:1177—8.

31. Скворцова В.И., Кольцова Е.А.,

Константинова Е.В. Клинические фор-

мы атеросклероза сосудов мозга. В кн.:

Руководство по атеросклерозу и ише-

мической болезни сердца. Под ред.

Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бой-

цова. М.: Медиа Медика, 2007.

32. Брагина Л.К. Компенсаторные воз-

можности виллизиева круга при пато-

логии магистральных артерий головы

В кн.: Сосудистая патология головного

мозга. М., 1966.

33. Брагина Л.К. О закономерностях

коллатерального кровообращения при

окклюзирующих поражениях магист-

ральных сосудов головы в зависимости

от состояния виллизиева круга. Журн

невропатол психиатр им. С.С. Корса-

кова 1967;67(9):1293—300.

34. Beckman J.A., Jaff M.R., Creager M.A.

The United States preventive services task

force recommendation statement on screen-

ing for peripheral arterial disease: more harm

than benefit? Circulation 2006;114:861—6.

35. Young W., Gofman J.W., Tandy R. et al.

The quantitation of atherosclerosis: III.

The extent of correlation of degrees of ath-

erosclerosis within and between the coro-

nary and cerebral vascular beds. Am J

Cardiol 1960;6:300—8.

36. Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A.

et al. Mortality over a period of 10 years in

patients with peripheral arterial disease. N

Engl J Med 1992;326:381—6.

37. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis.

J Am Coll Cardiol 2006;47(8 Suppl):7—12.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

11

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

еTHE CLINICAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF CORONARY HEART DISEASE

IN PATIENTS WITH STENOTIC CEREBRAL ATHEROSCLEROSIS

A.M. Lila, V.A. Korneva, V.I. PetrovskyPetrozavodsk State University; Department of Faculty Therapy,

Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education

Contact: Viktoria Alekseyevna Korneva vikkorneva@mail.ru

Objective: to study the clinical features of coronary heart disease (CHD) in the presence of internal carotid

arterial stenosis.

Subjects and methods: 163 patients with coronary stenosis were examined and divided into 2 groups were divided into

2 groups: 1) 84 patients with concurrent lesions of the coronary and cerebral beds; 2) 79 patients with isolated coro-

nary lesion. Stenotic cerebral atherosclerosis was diagnosed by duplex scanning of the internal carotid arteries (ICA).

Transesophageal pacing and 24-hour ECG monitoring were used to detect latent coronary insufficiency in patients

with stenotic ICA atherosclerosis.

Контакты: Виктория Алексеевна Корнева vikkorneva@mail.ruДля корреспонденции: 185000, Петрозаводск, пр. Ленина, 33, Петрозаводский государственный университет,

кафедра факультетской терапии

Цель. Изучить особенности клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне стеноза

внутренних сонных артерий.

Материалы и методы. Обследованы 163 пациента со стенозом коронарных сосудов, которые были разде-

лены на 2 группы: 1-ю составили 84 больных с сочетанным поражением коронарного и церебрального

бассейнов, во 2-ю вошли пациенты с изолированным поражением коронарных артерий (n=79). Стенози-

рующий церебральный атеросклероз был диагностирован при дуплексном сканировании внутренних

сонных артерий (ВСА). Для выявления скрытой коронарной недостаточности у пациентов со стенозиру-

ющим атеросклерозом ВСА применялись чреспищеводная электрокардиостимуляция и суточное мони-

торирование ЭКГ.

Результаты. Установлено, что по мере прогрессирования церебрального атеросклероза: а) увеличивается

число пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, преимущественно за счет крупноочаговых форм;

б) возрастает частота встречаемости, продолжительность и выраженность ишемических изменений и дис-

функции синоатриального проведения; в) 1/4 больных ИБС со стенозом ВСА вне зависимости от степени

его выраженности испытывают атипичные кардиальные боли, по мере прогрессирования стенозов ВСА до-

ля пациентов с безболевой ишемией миокарда увеличивается с 10,0 до 32,1%.

Заключение. Прогрессирование атеросклеротического процесса в двух сосудистых бассейнах (коронарном

и церебральном) происходит параллельно. Характерной клинической особенностью ИБС на фоне цереб-

рального атеросклероза является увеличение частоты безболевых форм, для диагностики которых у больных

со стенозирующим церебральным атеросклерозом необходимо использовать суточное мониторирование

электрокардиограммы и нагрузочные тесты.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенозирующий церебральный атеросклероз, мультифокальный

атеросклероз, мониторирование электрокардиограммы по Холтеру, ишемические эпизоды, экстрасистолия

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОЗИРУЮЩИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

А.М. Лила, В.А. Корнева, В.И. ПетровскийПетрозаводский государственный университет; кафедра факультетской терапии СПбМАПО

ВведениеАтеросклероз — системное заболеванием,

при котором часто развиваются сочетанные пораже-

ния нескольких сосудистых бассейнов. Так, по дан-

ным Ю.Н. Белова [1], сочетанное поражение цереб-

рального и коронарного бассейнов встречается

в 19—41% случаев.

Нередки случаи, когда клинические проявления

окклюзирующего поражения коронарного и цереб-

рального бассейнов заставляют больного обратиться

к врачам узких специальностей (кардиологу, невро-

логу), тогда как поражение другого бассейна проте-

кает латентно, но при определенных условиях оно

проявляется осложнениями, зачастую фатальными

для пациента [2—5].

Больные с мультифокальным атеросклерозом,

особенно с сочетанными поражениями трех и более

артериальных бассейнов, являются наиболее слож-

ной категорией пациентов как по выбору адекватно-

го хирургического и консервативного лечения, так

и в прогностическом плане [1—5].

Цель исследования — изучение особенностей

клинического течения ишемической болезни сердца

(ИБС) на фоне стенозирующего поражения внут-

ренних сонных артерий (ВСА).

Материалы и методыОбследованы 163 пациента с атеросклеротиче-

ским поражением сосудистого русла различной ло-

кализации. Пациенты были разделены на 2 группы.

В 1-ю группу включены больные с сочетанным

поражением коронарного и церебрального бассей-

нов (n=84, средний возраст 58,6±1,4 года). Дли-

тельность течения ИБС колебалась от 6 мес до 20 лет

(в среднем 5,2±1,8 года). Острый инфаркт миокар-

да (ОИМ) перенесли 30 (35,7%) пациентов. У 31

(36,9%) больного ИБС была диагностирована

впервые по данным электрокардиографических

(ЭКГ-) нагрузочных тестов. Артериальная гипер-

тония выявлена у 73 (86,9%) человек. Острое нару-

шение мозгового кровообращения в анамнезе за-

фиксировано у 36 (42,9%) больных. У 4 (4,8 %) па-

циентов по данным неврологического обследова-

ния отмечено раннее нарушение мозгового крово-

обращения (РНМК), а у 44 (52,4%) больных — хро-

ническое. Сахарный диабет 2-го типа был у 11

(13,1%) пациентов.

По данным дуплексного сканирования магист-

ральных сосудов, питающих головной мозг, стеноз

церебральных артерий средней степени выраженно-

сти (50—70% просвета) был выявлен у 34 (40,5%)

больных, стеноз выраженной степени (> 75% про-

света сосуда) — у 50 (59,5%) пациентов.

Во 2-ю группу вошли пациенты со стенозирую-

щим коронарным атеросклерозом (n=79, средний

возраст 50,6±1,9 года). 52 (65,8%) человека в про-

шлом перенесли ОИМ, у 20 (25,3%) наблюдалась

клиническая картина стенокардии напряжения

III—IV функционального класса (ФК), недоста-

точность кровообращения III—IV ФК выявлена

у 15 (18,9%) пациентов. Длительность ИБС соста-

вила от 3 до 15 лет. Сахарный диабет 2-го типа ди-

агностирован у 13,9% больных. У пациентов 2-й

группы по результатам дуплексного сканирования

было исключено наличие стенозирующего пора-

жения ВСА.

Во 2-й группе 45 (56,9%) пациентам выполнена

коронароангиография. Многососудистое пораже-

ние коронарного русла (3 ветви и больше) выявлено

у 23 (51,1%) человек, поражение одиночных (1—2)

ветвей — у 22 (48,9%). Поражение ствола левой ко-

ронарной артерии, прогностически неблагоприят-

ный признак тяжелого коронарного атеросклероза,

зафиксировано у 9 (20%) больных. В целом группа

характеризовалась тяжелым течением атеросклероза

коронарных артерий.

Все больные дали информированное согласие на

участие в исследовании, которое осуществлялось

в соответствии с требованиями Хельсинкской дек-

ларации.

Комплексное инструментальное обследование

включало ЭКГ, эхокардиографию (аппарат

Vivid-3), холтеровское мониторирование ЭКГ в те-

чение 24 ч («Кардиотехника-4000», Инкарт, Санкт-

Петербург).

12

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

Results: It has been found that as cerebral atherosclerosis progresses, a) there is a rise in the number of patients with

prior acute myocardial infarction due to its large focal forms; b) there is an increase in the frequency, duration, and

magnitude of ischemic changes and dysfunction of the sinoatrial conduction; c) according to the degree of stenosis, a

fourth of the CHD patients with ICA stenosis experience atypical cardialgia; as ICA stenoses progress, the number of

patients with silent myocardial ischemia increases from 10.0% to 32.1%.

Conclusion: Progression of an atherosclerotic process occurs concurrently in two vascular beds (coronary and cere-

bral). The distinguishing clinical features of CHD in the presence of cerebral atherosclerosis are the higher incidence

of its silent forms the diagnosis of which requires ECG monitoring and exercise tests in patients with stenotic cerebral

atherosclerosis.

Key words: coronary heart disease, stenotic cerebral atherosclerosis, multifocal atherosclerosis, Holter ECG monitoring,

ischemic attacks, premature contraction beats

Для выявления скрытой коронарной недоста-

точности и наличия жизнеугрожающих аритмий

у пациентов со стенозом ВСА применялась чрес-

пищеводная электрокардиостимуляция левого

предсердия с помощью кардиостимулятора ЭКС-

П-02. Высоким коронарным резервом считалось

возникновение ишемии миокарда при пороговой

частоте сердечных сокращений 170 уд/мин или от-

рицательный нагрузочный тест при анамнестиче-

ски подтвержденной коронарной патологией.

Средний коронарный резерв при пороговой час-

тоте возникновения ишемии 140—160 уд/мин,

низкий при пороговой частоте

возникновения ишемии 100—

120 уд/мин [6—9].

Статистическая обработка

результатов проводилась с помо-

щью программы BioStat [10].

Данные представлены как сред-

няя (М) ± стандартная ошибка

средней (m). Для сравнения дан-

ных применяли критерий Ман-

на — Уитни.

Результаты и обсуждениеПри анализе анамнестиче-

ских данных были выявлены

следующие закономерности те-

чения ИБС на фоне прогресси-

рующего стенозирующего цере-

брального атеросклероза

(табл. 1): а) увеличение числа

больных, перенесших ОИМ,

с 23,5 (у пациентов со стенозом

ВСА средней степени) до 56%

(при стенозе выраженной сте-

пени), преимущественно за счет

развития крупноочагового

ОИМ; б) увеличение числа па-

циентов со стенокардией высо-

кого ФК (с 32,4 до 66%, p <0,05).

У больных с мультифокаль-

ным атеросклерозом крупно-

очаговые поражения миокарда

преобладали над мелкоочаговы-

ми в соотношении 5:1 (табл. 2), в то время как при

изолированном коронарном атеросклерозе соотно-

шение составило 2,1:1 (p<0,05). У пациентов

с мультифокальным атеросклерозом чаще встреча-

лась нижняя локализация ОИМ (20,2% по сравне-

нию с 8,9% при изолированном коронарном атеро-

склерозе, p<0,05).

Нами также был оценен характер болевого син-

дрома в грудной клетке у пациентов со стенозом

ВСА различной степени выраженности (рис. 1).

У 1/4 больных со стенозом ВСА вне зависимо-

сти от степени выраженности стеноза наблюда-

Таблица 1. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а И Б С у б о л ь н ы х с о с т е н о з и р у ю щ и м ц е р е б р а л ь н ы м а т е р о с к л е р о з о м

Число больных (%)

Клинические проявления1-я группа

рсредняя степень выраженная степень 2-я группа (n=79)cтеноза ВСА (n=34) стеноза ВСА (n=50)

ОИМ 8 (23,5) 28 (56) 52 (65,8) 2—1*, 3—1*

Стенокардия III—IV ФК 11 (32,4) 33 (66) 6 (12) 2—1*, 3—1*

Недостаточность кровообращения III—IV ФК 1 (2,9) 6 (12) 15 (18,9) 2—1*, 3—1*

*p<0,05 — различия статистически значимы.

Таблица 2. Э К Г - х а р а к т е р и с т и к а О И М у б о л ь н ы х с и з о л и р о в а н н ы м к о р о н а р н ы м и м у л ь т и ф о к а л ь н ы м а т е р о с к л е р о з о м

Нозологическая формаЧисло больных (%)

1-я группа (n=84) 2-я группа (n=79)

ОИМ* 36 (42,8) 52 (65,8)

передняя локализация* 13 (15,4) 27 (34,1)

нижняя локализация* 17 (20,2) 7 (8,9)

циркулярно-верхушечный* 6 (7,1) 18 (22,7)

с зубцом Q* 30 (35,7) 35 (44,3)

без зубца Q* 6 (7,1) 17 (21,5)

*Различия между группами статистически значимы (p < 0,05).

Рис. 1. Характер кардиально-болевого синдрома у больных со стенозирующим церебральным

атеросклерозом различной степени выраженности при многососудистом поражении

Типичные

боли

Атипичные

боли

Безболевая

ишемия

Смешанный

болевой

синдром

Средняя степень

стеноза ВСА, %

Выраженная степень

стеноза ВСА, %

34

2710

29

25

21,421,4

32,1

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

13

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

лись атипичные кардиальные боли, в то время как

пациенты с изолированным коронарным атеро-

склерозом только в 5,1% случаев отмечали подоб-

ный характер болевого синдрома (p<0,05). По ме-

ре прогрессирования стенозирующего процесса

увеличивалось число пациентов с безболевой

ишемией (с 10 до 32,1%) — при изолированном

коронарном атеросклерозе этот показатель соста-

вил 13,9% (n=11), а число больных, испытываю-

щих типичные ангинозные боли, уменьшилось

с 34,1 до 21,4% (p 2–1<0,05). В целом следует отме-

тить, что даже при умеренно выраженном стенозе

ВСА, сопутствующем ИБС, число пациентов, ис-

пытывающих характерные боли, было значитель-

но меньшим, чем при изолированном поражении

коронарных артерий (32,1% по сравнению

с 65,8%).

По результатам суточного мониторирования

ЭКГ по Холтеру, по мере прогрессирования стеноза

ВСА увеличивалось не только число пациентов

с безболевой ишемией, но и количество ишемиче-

ских эпизодов в течение суток (с 2,5±0,02 до

4,3±0,03), длительность ишемии (с 26,7±0,1 до

48,7±0,3 мин/сут), p<0,05. Следует отметить, что

при стенозе средней степени имелось 2 «ишемиче-

ских» пика — с 7 до 9 и с 22 до 23 ч, все отмеченные

эпизоды ишемии у пациентов данной группы про-

исходили в это время (табл. 3).

У пациентов со стенозом выраженной степени

«ишемических» пиков не зафиксировано, эпизоды

ишемии наблюдались в любое время суток, вклю-

чая дневные и ночные часы, что, вероятно, отра-

жало тяжесть ишемии.

Было также выявлено снижение сократительной

способности миокарда по мере прогрессирования

сопутствующего стенозирующего церебрального

атеросклероза: число пациентов с низкой фракцией

выброса — ФВ (<40%) увеличилось с 2,9 до 12%

(p<0,05), в группе больных с коронарным атероскле-

розом оно составило 8,9% (n=7)).

При проведении нагрузочного теста — чреспи-

щеводной кардиостимуляции — мы установили,

что по мере прогрессирования стеноза ВСА изме-

нялись показатели, характеризующие работу сину-

сового узла. Так, нарушение синоатриальной про-

водимости было выявлено у 3,4% пациентов при

средней степени стеноза цереб-

ральных артерий по сравнению

с 20% — при выраженной степе-

ни (p<0,05). При стенозирую-

щем церебральном атероскле-

розе выраженной степени

в 6,6% случаев было диагности-

ровано также органическое по-

ражение синоатриального узла.

Нами был проанализиро-

ван коронарный резерв у 84 па-

циентов с ИБС на фоне стено-

зов ВСА (рис. 2). Высокий ко-

ронарный резерв выявлен

у 47,1% пациентов со стенозом

ВСА средней степени

и у 13% — со стенозом ВСА вы-

14

Таблица 3. Р е з у л ь т а т ы с у т о ч н о г о м о н и т о р и р о в а н и я Э К Г п о Х о л т е р у у б о л ь н ы х с о с т е н о з и р у ю щ и м ц е р е б р а л ь н ы м а т е р о с к л е р о з о м

Выявленные измененияСтепень стеноза ВСА

выраженная (n=50) средняя (n=34)

Безболевая ишемия, число эпизодов (%)* 13 (37,1) 3 (10,7)

Число ишемических эпизодов (за сутки)* 4,3±0,03 2,5±0,02

Длительность ишемии, мин* 48,7±0,3 26,7±0,1

Степень депрессии сегмента ST, мм 2,5±0,03 2±0,01

Желудочковые экстрасистолы* 84±1,2 35,1±0,7

Наджелудочковые экстрасистолы 47,8±0,4 45,6±0,3

Циркадный индекс 1,3±0,1 1,26±0,08

*Различия между группами статистически значимы (p < 0,05).

Рис. 2. Коронарный резерв у пациентов

с мультифокальным атеросклерозом по мере прогрессирования стеноза ВСА

Чи

сло

пац

иен

тов

, %

60

50

40

30

20

10

0

Средняя

степень

стеноза ВСА

Выраженная

степень

стеноза ВСА

Коронарный

атеросклероз

17,6

36,9

53,2

35,231,6

5047,1

1315,1

Низкий Средний Высокий

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

раженной степени, а также у 15% больных с изо-

лированным поражением коронарного бассейна

(p<0,05). Низкий коронарный резерв наблюдался

у 17,6% пациентов при стенозе церебральных ар-

терий средней степени и у 36,9% больных со сте-

нозом выраженной степени, в 53,2% случаев —

при изолированном коронарном атеросклерозе

(p<0,05). Таким образом, среди пациентов со сте-

нозом ВСА средней степени выраженности досто-

верно преобладали больные, имеющие высокий

коронарный резерв, по сравнению с пациентами

со стенозом выраженной степени, в то время как

при стенозе ВСА выраженной степени чаще встре-

чались пациенты с низким коронарным резервом.

Полученные данные согласуются с результата-

ми некоторых ранее проведенных исследований.

Так, в исследовании H. Tanaca и соавт. [11], прове-

денном в японской популяции, а также по данным

Л.А. Бокерия и соавт. [2, 3] и Р.С. Карпова [5], по-

казано, что имеется ряд тенденций, отражающих

увеличение частоты встречаемости тяжелых и ати-

пичных форм ИБС по мере прогрессирования сте-

нозирующего церебрального атеросклероза, что,

возможно, свидетельствует о необходимости выде-

ления ИБС на фоне сопутствующего поражения

церебральных артерий в самостоятельную нозоло-

гическую форму.

Следовательно, характерная клиническая осо-

бенность течения ИБС на фоне церебрального ате-

росклероза — увеличение частоты безболевых

форм с 10 до 32,1% (p< 0,05). Четверть пациентов

со стенозом ВСА вне зависимости от степени вы-

раженности стеноза испытывают атипичные кар-

диальные боли, что требует проведения комплекс-

ного обследования у больных с мультифокальным

атеросклерозом (применение суточного монито-

рирования ЭКГ по Холтеру и нагрузочных тестов).

Даже при умеренно выраженном стенозе ВСА, со-

путствующем ИБС, число пациентов, испытываю-

щих характерные боли, было значительно мень-

шим (32,1% по сравнению с 65,8%).

Прогрессирование атеросклеротического про-

цесса в двух сосудистых бассейнах (коронарном

и церебральном) происходит параллельно, при этом

при повышении степени стеноза ВСА: а) увеличива-

ется число пациентов, перенесших ОИМ, с 23,5 до

55,6% — преимущественно за счет развития крупно-

очагового ОИМ; б) наблюдается снижение сократи-

тельной способности миокарда (число пациентов

с ФВ<40% увеличивается в 3,9 раза); в) возрастает

частота встречаемости, продолжительность и выра-

женность ишемических изменений и дисфункции

синоатриального проведения.

ЗаключениеПроблема мультифокального атеросклероза (со-

четанного поражения нескольких сосудистых бас-

сейнов) остается актуальной. Своеобразие течения

ИБС на фоне поражения магистральных артерий

других бассейнов, необходимость разработки опре-

деленных алгоритмов при обследовании и лечении

таких пациентов для предотвращения развития со-

судистых катастроф и предупреждения прогресси-

рования заболевания свидетельствуют о необходи-

мости дальнейшего изучения этой проблемы.

1. Белов Ю.В., Гаджиев Н.А.,

Салганов А.В. Сочетанное атероскле-

ротическое поражение коронарных

и брахиоцефальных артерий. Кардио-

логия 1991;(4):89—91.

2. Бокерия Л.А., Бухарин В.А., Работ-

ников В.С. Хирургическое лечение

больных ишемической болезнью серд-

ца с поражением брахиоцефальных ар-

терий. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева

РАМН, 1999.

3. Бузиашвили Ю.Н. Диагностика

и лечение мультифокального атеро-

склероза. В кн.: Лекции по кардиоло-

гии. Под ред. Л.А. Бокерия, Е.З. Голу-

ховой. Т. 2. М.: НЦССХ им. А.Н. Баку-

лева РАМН, 2001. с. 142—61.

4. Горюнов В.С. Хирургическое лече-

ние больных с сочетанным поражением

коронарных и брахиоцефальных арте-

рий. Кардиология 1990;(4):119—21.

5. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз:

патогенез, клиника, функциональная ди-

агностика, лечение. Томск: STT, 1998.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функци-

ональные пробы в кардиологии. Лекция

V. Проба с чреспищеводной электриче-

ской кардиостимуляцией предсердий.

Кардиология 1996;(4):95—8.

7. Дудко В.А., Ворожцова И.Н.,

Гусев А.Ю. Состояние мозгового кро-

вообращения больных ишемической

болезнью сердца во время приступа

стенокардии, индуцированного чрес-

пищеводной кардиостимуляцией. Кар-

диология 1990;(2):94—5.

8. Дзизинский А.А., Черняк Б.А. Толе-

рантность к физической нагрузке

у больных ишемической болезнью серд-

ца с сопутствующим церебральным ате-

росклерозом. Тер арх 1984;(12):28—31.

9. Чирейкин Л.В., Шубик Ю.В., Мед-

ведев М.М. и др. Чреспищеводная

электрокардиография и электрокардио-

стимуляция. СПб.: ИНКАРТ, 1999.

10. Гланц С. Медико-биологическая

статистика. М.: Практика, 1999.

11. Tanaca H., Nishino M., Ishida M. et

al. Progression of carotid atherosclerosis in

Japanese patients with coronary heart dis-

ease. Stroke 1992;23:946—51.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

15

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

В статье В.М. Горбунова «Некоторые вопросы практического использования суточного мониторирования

артериального давления», опубликованной в №3 2008 г., при литературном редактировании была допущена ошибка.

На с. 34 в правом столбце, второй абзац снизу, вместо «Один из таких показателей» следует читать «В первую

очередь это».

Приносим свои извинения. Редакция

У В А Ж А Е М Ы Е Ч И Т А Т Е Л И !

ВведениеБольшинство внесердечных органных и сис-

темных проявлений инфекционного эндокардита

(ИЭ) было описано в классических работах конца

XIX — начала XX в., когда при естественном тече-

нии заболевания внесердечные проявления разви-

вались у подавляющего числа больных [1, 2]. Осо-

бенно часто в «доантибиотическую эру» наблюда-

лось поражение почек, которое нередко было не-

посредственной причиной смерти больных ИЭ [1].

В настоящее время принято считать, что современ-

ное лечение ИЭ привело к снижению частоты

и клинической значимости гломерулонефрита

(ГН) и других типов поражения почек [3, 4]. Тем не

менее в исследованиях, опубликованных за пос-

ледние 20 лет, сообщается о поражении почек

в 24,7—80% случаев заболевания [5—9].

Варианты поражения почек при ИЭПри ИЭ возникает ряд патогенетических меха-

низмов, способных индуцировать различные типы

поражения почек (см. таблицу). Эмболии почеч-

ных артерий фрагментами вегетаций могут вызвать

инфаркт почки, эмбологенный абсцесс почки,

формирование микотической аневризмы почеч-

ной артерии с последующим разрывом и кровоиз-

лиянием. Как и при других инфекционных заболе-

ваниях, при ИЭ возникают иммунные и неиммун-

ные нарушения, которые могут стать причиной

развития вторичного ГН [10]. У 50—90% больных

подострым ИЭ, особенно часто на фоне персисти-

рующей бактериемии, выявляются циркулирую-

щие иммунные комплексы, которые считаются

главной причиной развития ГН при ИЭ [11, 12].

Об участии иммунных комплексов в поражении

почек при ИЭ свидетельствует обнаружение отло-

жений IgM и IgG, бактериальных антигенов и ком-

понентов комплемента в гломерулярных структу-

рах [13, 14]. В генезе ГН может участвовать и вто-

ричная криоглобулинемия (смешанная II и III ти-

па), наблюдающаяся почти у 90% больных ИЭ

[15—17]. Реже у больных ИЭ выявляются антиней-

трофильные цитоплазматические антитела (АН-

ЦА), реагирующие с протеиназой-3, и перинукле-

арные АНЦА, ассоциированные с развитием вас-

кулита и «малоиммунного» ГН без отложений им-

муноглобулинов [18—22]. Токсины и антигены ти-

пичных возбудителей ИЭ, таких как S. aureus,

стрептококки, способны активировать компле-

16

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ

Н.С. Чипигина, Т.Л. Виноградова, В.Т. Тимофеев, М.А. Большакова, С.А. БарышеваКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; ГКБ №55, Москва

RENAL INVOLVEMENT IN INFECTIVE ENDOCARDITIS

N.S. Chipigina, T.L. Vinogradova, V.T. Timofeyev, M.A. Bolshakova, S.A. BaryshevaAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University,

Russian Agency for Health Care, Moscow; City Hospital Fifty-Five, Moscow

Contact: Natalia Semenovna Chipigina chipigin@trtk.ru

The paper considers the clinical and pathogenetic types of renal involvement in infective endocarditis, their clinical

manifestations, diagnosis, and prediction. A case of rapidly progressive glomerulonephritis is described in a female

patient with infective endocarditis.

Key words: infective endocarditis, glomerulonephritis, renal failure, renal infarct

Контакты: Наталия Семеновна Чипигина chipigin@trtk.ruДля корреспонденции: 113152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а, корп. 8, РГМУ, кафедра факультетской терапии

В статье рассмотрены клинико-патогенетические варианты поражения почек при инфекционном эндокар-

дите, их клинические проявления, диагностика и прогноз. Представлено описание случая быстропрогрес-

сирующего гломерулонефрита у больной инфекционным эндокардитом.

Ключевые слова: инфекционный эндокардит, гломерулонефрит, почечная недостаточность, инфаркт почки

мент, стимулировать хемотаксис лейкоцитов, про-

лиферацию, продукцию цитокинов, экспрессию

молекул адгезии и апоптоз лейкоцитов и клеток

почек при субэпителиальном и внутримембраноз-

ном отложении, что также может иметь значение

в патогенезе ГН при ИЭ [23—25]. Единичные слу-

чаи развития сегментарного некротизирующего

ГН связывают с лечением ИЭ рифампицином [26].

Васкулит, эпизоды гипотензии, обусловленные

септицемией, развитием синдрома диссеминиро-

ванного внутрисосудистого свертывания крови

(ДВС-синдром) или сердечной недостаточностью,

применение нефротоксичных антибиотиков — по-

тенциальные причины для развития острого ин-

терстициального нефрита, острого канальцевого

некроза, кортикального некроза почек при ИЭ

[3, 4, 27]. При длительном течении ИЭ, как и при

других пролонгированных инфекционных воспа-

лительных процессах, возможно возникновение

предпосылок для развития вторичного амилоидоза

почек [7]. Во многих случаях ИЭ дисфункция по-

чек может иметь множественные причины, осо-

бенно если до возникновения ИЭ у пациента уже

было хроническое заболевание почек или отмече-

ны нарушения гемодинамики и нефротоксическое

воздействие антибиотиков.

В спектре клинических симптомов поражения

почек при ИЭ преобладает мочевой синдром с уме-

ренно выраженной гематурией и протеинурией.

По нашим наблюдениям [28], изменения в анали-

зах мочи присутствовали у 55% из 257 больных ИЭ:

протеинурия — у 46,7% больных, в том числе изо-

лированная протеинурия — у 16,3% и протеинурия

нефротического ранга — у 2,3%; гематурия (посто-

янная или эпизодическая) — у 34,6% пациентов,

в том числе макрогематурия — у 14%; эритроци-

тарные цилиндры — у 23,3% больных; лейкоциту-

рия — у 20% больных. В 85,1% случаев эти измене-

ния в анализах мочи не сопровождались другими

симптомами почечной патологии; почечные оте-

ки, олигурия, боли в пояснице, новая артериаль-

ная гипертензия возникали

редко [28]. О сопоставимой ча-

стоте макрогематурии у боль-

ных ИЭ свидетельствуют и дан-

ные литературы [6, 29], хотя

в отдельных исследованиях со-

общается о более высокой час-

тоте нефротического синдро-

ма — до 8,1—12% [8, 30]. По-

чечная недостаточность, наря-

ду с сердечной недостаточно-

стью и тромбоэмболиями, от-

носится к наиболее частым ос-

ложнениям ИЭ [20, 30]. Однако

частота повышения уровня кре-

атинина при ИЭ оценивается довольно противоре-

чиво — от 5 до 50% в разных группах больных; риск

почечной недостаточности выше у пожилых боль-

ных, при артериальной гипертензии в анамнезе,

тромбоцитопении, стафилококковом ИЭ, ИЭ на

искусственных клапанах [31—34]. К факторам рис-

ка развития тяжелой почечной недостаточности

у больных ИЭ относятся уровень креатинина плаз-

мы выше 133 ммоль/л при первом исследовании,

персистирующая макрогематурия, длительность

заболевания до установления диагноза ИЭ [28].

По нашим наблюдениям, уровень креатинина

плазмы, превышающий 133 ммоль/л, был зареги-

стрирован у 10,5% больных ИЭ, при этом азоте-

мия, соответствующая терминальной стадии по-

чечной недостаточности, наблюдалась только

у 1,2% пациентов [28]. В некоторых случаях о по-

ражении почек при ИЭ свидетельствуют только

находки бессимптомного инфаркта почки при

ультразвуковом исследовании (УЗИ) или компью-

терной томографии (КТ) почек.

Оценка сроков появления поражения почек

при ИЭ неоднозначна. Традиционно считается,

что ГН возникает чаще всего поздно, на 3—6-м ме-

сяце от начала заболевания, а эмболические пора-

жения почек — на 2—4-м месяце болезни [5, 7, 35,

36]. С другой стороны, существуют многочислен-

ные свидетельства того, что ГН и инфаркт почки

могут быть первыми проявлениями ИЭ. Так,

по наблюдениям А.А. Демина и В.П. Дробышевой

[6], диффузный ГН с массивными отеками, выра-

женным мочевым синдромом, повышением арте-

риального давления (АД) наблюдался в начале за-

болевания у 3,5% больных ИЭ. В.Т. Комаров и со-

авт. сообщают о «почечных масках» — тяжелом

нефритическом и нефротическом синдромах —

в дебюте ИЭ у 5% больных, которые первоначаль-

но ошибочно лечились с диагнозами хронического

ГН, хронического пиелонефрита, геморрагиче-

ской лихорадки с почечным синдромом [7]. По на-

шим данным, изменения в анализах мочи в боль-

Ти п ы п о р а ж е н и я п о ч е к п р и И Э

Поражение почек Проявления

Эмбологенные Инфаркт почкиАбсцесс почки

Кровотечение и ретроперитонеальная гематома при разрыве микотической

аневризмы почечной артерии

Иммуновоспалительные ОГН*, БПГН**Вторичный амилоидоз почек

Токсические и гемодинамические Острый интерстициальный нефритКортикальный некроз почки

Острый канальцевый некроз почки

*ОГН — острый ГН; **БПГН — быстропрогрессирующий ГН.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

17

Ле

кц

ия

шинстве (83,3%) случаев определялись уже при

первом исследовании (в среднем через 3 нед от на-

чала ИЭ), а у 3,8% больных ИЭ дебютировал «по-

чечной маской» [28]. Инфаркты почек, как и эмбо-

лические осложнения другой локализации, также

чаще возникали до начала антибактериальной те-

рапии ИЭ [37].

Дифференциальная диагностика различных

вариантов поражения почек при ИЭ нередко вы-

зывает затруднения, что наряду с возможностью

сочетанной патологии почек скорее всего способ-

ствует возникновению противоречий в клиниче-

ской оценке распространенности отдельных ти-

пов поражения почек при ИЭ. По разным сведе-

ниям, частота клинической диагностики ГН ко-

леблется от 15 до 52,2%, а тромбоэмболии почеч-

ной артерии и инфаркта почки — от 5 до 60% [5, 8,

30]. Современных специальных клинических ис-

следований частоты интерстициальных пораже-

ний почек и острого канальцевого некроза при ИЭ

нам не встретилось, однако в литературе достаточ-

но широко представлено мнение о том, что дис-

функция почек у больных ИЭ наиболее часто свя-

зана с нарушениями гемодинамики и токсично-

стью антибиотиков (интерстициальный нефрит

или острый канальцевый некроз, индуцирован-

ный аминогликозидами) [38]. В.И. Мазуров

и В.И. Уланова [8] сообщают об инфекционно-то-

ксической нефропатии без почечной недостаточ-

ности в 62,5% случаев развития ИЭ у инъекцион-

ных наркоманов, а также о возникновении обра-

тимой острой почечной недостаточности у 15%

больных ИЭ в этой группе. Амилоидоз почек при

ИЭ диагностируется крайне редко, не более чем

в 0,5—5% наблюдений, преимущественно у боль-

ных с большой продолжительностью заболевания

[7]. Проведенная нами ретроспективная оценка

всех поражений почек, диагностированных у 257

больных ИЭ, показала, что диагноз ГН был уста-

новлен у 25,3% пациентов (ОГН — у 23%

и БПГН — у 2,3%), эмболического инфаркта поч-

ки — у 7,8%, абсцесса почки — у 0,8%, тубулоин-

терстициального нефрита — у 0,8% больных [28].

В 11,7% случаев протеинурия или нарушение

функции почек у больных ИЭ были обусловлены

предшествовавшей артериальной гипертензией

или диабетической нефропатией, а в 12,8% на-

блюдений причина развития изолированной про-

теинурии или эпизодической гематурии у больных

ИЭ не была интерпретирована [28].

Поражения почек выявляются при вскрытии

у 70—80% умерших от ИЭ, что в целом выше час-

тоты, установленной по клиническим данным [20,

28, 39]. Это может быть связано как с более тяже-

лым течением ИЭ у больных с поражением почек,

так и свидетельствовать о проблеме латентного те-

чения части поражений почек при инфекционном

эндокардите [34, 40]. В наиболее значимом за пос-

ледние годы специальном патоморфологическом

исследовании поражений почек при ИЭ (данные

биопсий почек и вскрытий в 62 случаях ИЭ) ин-

фаркты почек наблюдались у 31% больных,

ОГН — у 26%, острый интерстициальный неф-

рит — у 10%, кортикальный некроз почек — у 10%

пациентов; при этом инфаркты почек и корти-

кальный некроз почек выявлялись только при

вскрытии, ГН — как при вскрытии, так и при био-

псии, а острый интерстициальный нефрит — чаще

при биопсии почек [20]. J. Neugarten и соавт. [41]

сообщали о выявлении ГН при вскрытии у 22,4%

из 107 умерших от ИЭ. По нашим данным, у 52

умерших от ИЭ при вскрытии были установлены

следующие поражения почек: ГН — у 38,4% боль-

ных, инфаркт почек — у 28,8%, острый тубулоин-

терстициальный нефрит — у 5,8%, абсцесс по-

чек — у 3,8%, сопутствующие заболевания по-

чек — у 19,2%; у нескольких пациентов имелось

сочетание разных типов поражения почек [28]. Та-

ким образом, наиболее частыми поражениями по-

чек при ИЭ являются ГН и инфаркты почек.

Вторичный ГН при ИЭДиагностика ГН при ИЭ, как правило, бази-

руется на классических признаках нефритиче-

ского синдрома, включая в первую очередь хара-

ктерные изменения в анализах мочи — гемату-

рию с измененными эритроцитами, эритроци-

тарными цилиндрами и протеинурией, реже ди-

агноз ГН при ИЭ обоснован наличием нефроти-

ческого синдрома. Динамика функции почек при

нефритическом синдроме позволяет дифферен-

цировать ОГН и БПГН — последний диагности-

руется в случаях, когда наблюдается быстрое про-

грессирующее снижение скорости клубочковой

фильтрации (минимум на 50% за срок от не-

скольких дней до 3 мес) и, соответственно, быст-

ро нарастает азотемия. Чаще всего при ИЭ диаг-

ностируется ОГН, обычно имеющий латентное

течение, ограниченное умеренно выраженными

изменениями в анализах мочи. В таких случаях

эффективное излечение инфекционного процес-

са в сердце антибиотиками или хирургически

приводит к полной нормализации анализов мочи

и других проявлений болезни почек у 80—90%

больных. БПГН возникает при ИЭ значительно

реже, сообщается о единичных наблюдениях или

небольших сериях случаев БПГН [13, 21, 41—43].

Мы наблюдали 6 случаев БПГН при ИЭ, у всех

этих больных была макрогематурия и азотемия

при нормальных или увеличенных размерах по-

чек, у 2 пациентов имелась протеинурия нефро-

тического ранга. Исход заболевания во всех этих

случаях был неблагоприятным: у 3 больных при-

18

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

чиной летального исхода в стационаре стала по-

чечная недостаточность, у 1 из пациентов про-

грессировавшая, несмотря на эффективное анти-

бактериальное лечение ИЭ, 2 больных умерли от

других осложнений ИЭ, 1 был выписан после за-

вершения антибактериальной терапии и умер от

уремии через 9 мес после выписки [28].

Во многих исследованиях прошлых лет обра-

щалось внимание на необходимость дифференци-

ации диффузного и очагового ГН при ИЭ [6, 7,

35]. Однако клинические различия между этими

формами ГН довольно размыты и без биопсии по-

чек достоверность диагностики сомнительна. Бо-

лее того, по мнению A. Majumdar и соавт. [20],

термины «очаговый» и «диффузный ГН» не позво-

ляют адекватно описывать поражения клубочков

почек при ИЭ. Термин «диффузный ГН» исполь-

зуется для описания постинфекционного интра-

капиллярного пролиферативного ОГН, субэндо-

телиального (I типа) мембранопролиферативного

ГН, реже мезангиопролиферативного и некоторых

форм экстракапиллярного пролиферативного не-

кротизирующего ГН [27, 44]. Так как эти морфо-

логические варианты вне зависимости от этиоло-

гии имеют разный прогноз, рекомендуется описы-

вать их отдельно [20].

Биопсия почек при ИЭ проводится редко и це-

лесообразна только в случаях поражения почек

с острой или быстропрогрессирующей почечной

недостаточностью для дифференциации БПГН

и острого тубулоинтерстициального нефрита [45].

Данные литературы о морфологических и патоге-

нетических вариантах ГН при ИЭ неоднородны

[6, 20, 28, 46—48]. Описываются постинфекцион-

ный интракапиллярный пролиферативный ОГН,

мембранопролиферативный ГН I типа, мезангио-

пролиферативный ГН, экстракапиллярный про-

лиферативный некротизирующий ГН, очаговый

эмболический ГН. В ряде современных исследо-

ваний для описания случаев ГН с различной сте-

пенью внутрикапиллярного тромбоза, некрозом

стенок капилляра и их разрывом, а также проли-

ферацией клеток в полости капсулы клубочка

с формированием полулуний при ИЭ использует-

ся термин «vasculitic» ГН, объединяющий острый

ГН с полулуниями, фокально-сегментарный нек-

ротизирующий ГН с полулуниями и очаговый эм-

болический ГН [20]. Фибриноидный некроз

и формирование экстракапиллярных полулуний

более чем в 50% клубочков — основные морфоло-

гические признаки БПГН, ассоцированные с не-

благоприятным прогнозом [49]. При иммунофлю-

оресцентной микроскопии почечной ткани при

ИЭ выявляют 2 типа изменений: с отложением

IgG и С3 (иногда с отложением IgM, IgA, С4

и Cq1) в клубочках либо «малоиммунный», без от-

ложений иммуноглобулина и комплемента. Обще-

признано, что для ИЭ наиболее типичны постин-

фекционный ОГН и мембранопролиферативный

ГН I типа или сочетание этих вариантов ГН, с от-

ложением иммуноглобулинов и комплемента,

свидетельствующим об иммунокомплексном вос-

палении [44, 45]. В последние годы большое вни-

мание привлекли данные A. Majumdar и соавт.

[20], противоречащие этому традиционному мне-

нию: при исследовании биоптатов почек у 20 боль-

ных ИЭ авторы выявили ГН у 9 пациентов, в том

числе vasculitic ГН без отложения иммунопротеи-

нов в клубочке у 6 больных, мембранопролифера-

тивный ГН I типа с отложением IgM и комплемен-

та у 2 больных и постинфекционный ОГН с грану-

лярным отложением IgG и комплемента только у 1

больного. Однако в этом исследовании биопсия

почек проводилась по клиническим показаниям

при поражениях почек с выраженной дисфункци-

ей, что, соответственно, могло способствовать

наиболее частому выявлению морфологических

вариантов ГН, характерных для более тяжелого

поражения почек. В наших наблюдениях у всех

больных ИЭ, умерших от почечной недостаточно-

сти, на секции был также выявлен экстракапил-

лярный пролиферативный некротизирующий ГН.

Приводим описание наблюдавшегося нами слу-

чая тяжелого поражения почек при ИЭ.

Больная В., 68 лет, была госпитализирована

07.12.2005 г. с жалобами на озноб, тошноту, рвоту до

3—4 раз в день, уменьшение количества мочи и измене-

ние цвета мочи, инспираторную одышку при незначи-

тельной нагрузке.

Заболела около 5 мес назад, в начале июля 2005 г.,

когда появилась лихорадка до 39,5°C неправильного

типа с ознобом, а через 2 нед присоединились боли

в пояснице. С 08.07.2005 г. по 30.08.2005 г. лечилась

в стационаре. Согласно выписному эпикризу при по-

ступлении у нее были выявлены анемия (гемоглобин —

60—80 г/л), увеличение скорости оседания эритроци-

тов (СОЭ) до 75 мм/ч, умеренная лейкоцитурия, ми-

крогематурия и вначале предполагался диагноз ост-

рого пиелонефрита. Однако при УЗИ почек и экскре-

торной урографии патологических изменений выяв-

лено не было, при посеве мочи роста не получено. Уро-

вень мочевины и креатинина в пределах нормы. В свя-

зи с лихорадкой неясного генеза больная была тща-

тельно обследована: при рентгенологическом иссле-

довании органов грудной клетки, ирригоскопии, КТ

и УЗИ органов брюшной полости и малого таза па-

тологических изменений выявлено не было. При КТ

позвоночника обнаружена грыжа Шморля LIII;

при исследовании костного мозга получены данные,

характерные для железодефицитной анемии;

при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) отмечена

острая эрозия желудка без признаков кровотечения.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

19

Ле

кц

ия

При посеве крови 17.08.2005 г. получен рост

Streptococcus porcinus. 20.08.2005 г. было однократно

сделано эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследова-

ние, не выявившее клапанной патологии. Был диагно-

стирован криптогенный сепсис. Лечение проводилось

вначале уросептиками, затем ампициллином в сред-

ней дозе. После получения результата посева крови

с учетом чувствительности возбудителя была нача-

та терапия амоксициллином/клавулановой кислотой

1,2 г 3 раза в день внутривенно (в/в), после чего тем-

пература нормализовалась и через 2 нед больная была

выписана. При выписке сохранялась анемия (гемогло-

бин — 70 г/л), СОЭ — 75 мм/ч, уровень мочевины

и креатинина крови был в пределах нормы, анализ

мочи без патологических изменений.

В последующем больная самостоятельно в тече-

ние 2 мес принимала амоксициллин/клавулановую ки-

слоту в дозе 625 мг 3 раза в день внутрь, все это вре-

мя у нее периодически наблюдалась субфебрильная

температура. После прекращения приема антибио-

тика с ноября 2005 г. у нее вновь появились озноб и ли-

хорадка до 39°C, усилилась слабость. За 2 нед до гос-

питализации присоединились макрогематурия,

уменьшение количества мочи, тошнота, рвота

и одышка при небольшой нагрузке.

При поступлении состояние больной было тя-

желым. Температура тела 38°С. Кожа бледная,

пятно Лукина на конъюнктиве правого глаза. Facies

nephritica, пастозность стоп и голеней. В легких

дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца приглу-

шены, выслушивались протодиастолический шум

аортальной регургитации и сопутствующий систо-

лический шум над аортой, а также систолический

шум над верхушкой. АД 120/50 мм рт. ст. Пальпи-

ровалась селезенка. В анализах крови от

08.12.2005 г.: креатинин — 1084 ммоль/л, мочеви-

на — 41,7 ммоль/л, калий — 6,1 ммоль/л, гемогло-

бин — 44 г/л, СОЭ — 80 мм/ч; в анализе мочи: бе-

лок — 0,409 г/л, относительная плотность — 1005,

лейкоциты — 7—12, эритроциты — 20—40 в поле

зрения, цилиндры 0—2 в поле зрения. При УЗИ почек

09.12.2005 г.: положение почек обычное, форма ово-

идная, размеры нормальные, контуры неровные, ко-

ра неоднородная, повышенной эхогенности, толщи-

на паренхимы 1,8—1,9 см, чашечно-лоханочная сис-

тема уплотнена. При ЭхоКГ от 09.12.2005 г. на

правой коронарной и некоронарной створках аор-

тального клапана видны гиперэхогенные образова-

ния размером 4—5 мм (кальцинаты вегетаций

в стадии организации), аортальная регургитация

III степени. 09.12.2005 г. были диагностированы

подострый ИЭ — первичный с локализацией на аор-

тальном клапане, недостаточность аортального

клапана, вторичный подострый ГН, осложнивший-

ся почечной недостаточностью (хроническое забо-

левание почек IV—V степени). Начато лечение ам-

пициллином в суточной дозе 12 г в/в. Состояние

больной оставалось тяжелым, нарастала сердечная

недостаточность и 14.12.2005 г. наступила смерть

при явлениях острой левожелудочковой недоста-

точности, отека легких.

При патологоанатомическом исследовании

подтвержден диагноз ИЭ — на правой коронарной

и некоронарной створках аортального клапана

имелись вегетации 4—5 мм с кальцинозом (рис. 1),

размеры почек были увеличены, поверхность почек

гладкая, паренхима почек с геморрагиями (рис. 2).

При гистологическом исследовании обнаружен экс-

тракапиллярный пролиферативный ГН с некрозами

капилляров клубочков и полулуниями в 60—70%

клубочков.

20

Рис. 1. ИЭ аортального клапана

(вегетации на двух створках показаны стрелками)

Рис. 2. БПГН при ИЭ (вид почки на разрезе)

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

Таким образом, через 4,5 мес после возникнове-

ния внутрисосудистой инфекции у больной развился

БПГН с тяжелой почечной недостаточностью.

Кальциноз вегетаций на аортальном клапане и высо-

кая степень клапанной регургитации позволяют

уверенно говорить о поздней диагностике ИЭ. Впол-

не вероятно, что стрептококковый ИЭ имелся

у больной еще при первой госпитализации, но не был

диагностирован в связи с отсутствием достаточ-

ной настороженности (негативные результаты од-

нократного трансторакального ЭхоКГ-исследова-

ния при отсутствии других удовлетворяющих объяс-

нений бактериемии, характерной для ИЭ, не позво-

ляют исключать ИЭ, необходимо было повторное

трансторакальное или чреспищеводное ЭхоКГ-ис-

следование).

ГН чаще наблюдается при остром ИЭ, в случа-

ях первичного ИЭ, у мужчин и у больных с лихо-

радкой, сохраняющейся при лечении антибиоти-

ками [9, 28, 30, 41]. Частота возникновения ГН до-

стоверно не различается при стрептококковом

и стафилококковом ИЭ [41], не связана с возрас-

том больных, локализацией эндокардита и разме-

ром вегетаций [28]. Обращает внимание частое со-

четание при ИЭ ГН с геморрагическим васкули-

том, обычно проявляющимся петехиальной гемор-

рагической сыпью на нижних конечностях; по на-

шим наблюдениям, геморрагический васкулит

возникал при ИЭ у больных с ГН в 2,5 раза чаще,

чем у больных без ГН [28].

При современном лечении ИЭ исходы ГН

обычно благоприятные. Еще в 1966 г. P.I. Lerner

и L. Weinstein отметили, что даже тяжелая почеч-

ная недостаточность при ИЭ может быть обрати-

мой при интенсивной антимикробной терапии

[50]. ОГН без почечной недостаточности полно-

стью проходит, в том числе и с гистологическими

доказательствами, при эффективном антибакте-

риальном или хирургическом лечении ИЭ у 80—

90% больных, и только в отдельных случаях моче-

вой синдром может сохраняться годами, иногда

обостряясь без рецидива ИЭ [6, 20, 41]. Примене-

ние кортикостроидов не коррелирует с исходами

постинфекционного ОГН [51], поэтому при ОГН

без нарушения функции почек патогенетическое

лечение не применяется. При БПГН с почечной

недостаточностью прогноз менее благоприятный

как в плане эффективности антибактериальной

терапии для эрадикации инфекции, так и в отно-

шении восстановления функции почки — даже

после излечения эндокардита для сохранения

жизни большинства больных с БПГН необходим

хронический гемодиализ [13, 41].

Терапия БПГН при ИЭ не разработана. Суще-

ствуют единичные описания нормализации функ-

ции почек у больных БПГН при эффективном ан-

тибактериальном или хирургическом лечении ИЭ

или при кратковременном применении кортико-

стероидов в низких дозах на фоне эффективного

лечения инфекции [42, 48, 52]. Несмотря на то что

терапия кортикостероидами в целом не рекомен-

дуется при ИЭ, она считается целесообразной, ес-

ли нарушение функции почек не проходит в тече-

ние 2—3 нед при адекватной антибактериальной

терапии, особенно при большой длительности за-

болевания [53]. Применение комплекса современ-

ной патогенетической терапии — кортикостерои-

дов, цитостатиков и плазмафереза, воздействую-

щих на иммунную систему, по данным литерату-

ры, позволяет достичь значимого клинико-лабо-

раторного улучшения в 30—50% случаев БПГН,

и хотя эти данные нельзя полностью переносить

на БПГН при ИЭ, можно согласиться с целесооб-

разностью агрессивной терапии БПГН при ИЭ

при условии морфологического подтверждения

диагноза БПГН и осуществления полного контро-

ля инфекции [43, 54].

Эмбологенные поражения почек при ИЭИнфаркт почки диагностируется на разных эта-

пах заболевания, чаще до начала эффективной анти-

бактериальной терапии, у 5—17% больных ИЭ [5, 7,

28, 33] и выявляется при вскрытии у 23—42% умер-

ших от ИЭ [9, 20, 28]. Особенно высокая частота по-

ражений почек вследствие тромбоэмболий описана

при ИЭ клапанов левых камер сердца у инъекцион-

ных наркоманов [55]. В половине случаев инфаркты

почек обусловлены наличием инфицированных эм-

болов, преимущественно при ИЭ, вызванном S.

aureus [20]. Однако абсцессы почек при современ-

ном течении ИЭ выявляются редко — у 0,8—3,8%

пациентов [9, 28, 56].

Даже типичные случаи инфаркта почки, про-

являющиеся внезапной односторонней болью

в пояснице и животе, сопровождающейся макро-

или микрогематурией и иногда болезненностью

при поколачивании по пояснице и временным

ухудшением функции почки, при возникновении

в дебюте ИЭ нередко становятся причиной оши-

бочного диагноза почечной колики или пиелонеф-

рита при наличии лихорадки. В связи с гиподиаг-

ностикой 50—75% эпизодов инфаркта почки при

ИЭ, обусловленной их нередким латентным тече-

нием без боли и даже без изменений в анализах мо-

чи, рекомендуется проведение регулярного плано-

вого УЗИ или КТ почек [57—59]. Иногда лейкоци-

тоз, высокий уровень лактатдегидрогеназы плаз-

мы, не имеющие другого объяснения, или повы-

шение уровня D-димера плазмы могут быть пово-

дом для целенаправленного поиска инфаркта поч-

ки при ИЭ [57, 58]. Несмотря на то что тромбоэм-

болии почечной артерии обычно не имеют значе-

ния в танатогенезе при ИЭ, они часто сочетаются

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

21

Ле

кц

ия

с эмболическими осложнениями более опасной

локализации и поэтому имеют неблагоприятное

прогностическое значение при ИЭ [7, 28]. В ред-

ких случаях септический эмболический инфаркт

почки либо разрыв постэмболической микотиче-

ской аневризмы почечной артерии может ослож-

ниться развитием почечного кровотечения и ре-

троперитонеальной гематомы [60, 61].

ЗаключениеПри современном течении ИЭ различные типы

поражения почек наблюдаются примерно у полови-

ны больных, но в большинстве случаев имеют доб-

рокачественное обратимое течение при эффектив-

ной антибактериальной терапии или хирургическом

лечении эндокардита. Поражение почек не является

частой причиной смертности больных ИЭ, но в то

же время сохраняет неблагоприятное прогностиче-

ское значение: летальность от ИЭ среди больных

с поражением почек выше, чем у больных без пора-

жения почек, а БПГН, почечная недостаточность,

повышенный уровень креатинина при диагностике

ИЭ и эмболический инфаркт почки относятся

к предикторам внутрибольничной и, по некоторым

данным, хирургической летальности при ИЭ [28, 32,

33, 62—64].

ГН и эмбологенные поражения почек сохраня-

ют значение в качестве малых диагностических

критериев ИЭ [65]. С учетом клинических прояв-

лений этих поражений почек ИЭ должен рассмат-

риваться при дифференциальном диагнозе в сле-

дующих клинических ситуациях: ГН в сочетании

с лихорадкой, ГН с геморрагическим васкулитом,

гематурия с болью в пояснице (low back pain), ге-

матурия и кровохарканье (легочно-ренальный

синдром, обусловленный частым сочетанием ГН

с инфарктом легких при ИЭ правых отделов серд-

ца у наркоманов) [61, 66].

Больным ИЭ с поражением почек показана кон-

сультация нефролога, а в случаях развития почечной

недостаточности, сохраняющейся более 2 нед, не-

смотря на антимикробную терапию, особенно при

быстропрогрессирующей почечной недостаточно-

сти, целесообразно проведение биопсии почек для

дифференциации БПГН и острого интерстициаль-

ного нефрита.

Антибактериальная терапия при ИЭ с пораже-

нием почек предполагает исключение нефротокси-

ческих антибиотиков и уменьшение доз и кратно-

сти введения антибиотиков при почечной недоста-

точности.

22

1. Bell G.T. Subacute bacterial endocardi-

tis — the resultings of autopsy. Am J Pathol

1932;8:639—62.

2. Virchow R. Cellular Pathology. NY:

Dover Publication, 1971.

3. Eknoyan G. Renal complications of

bacterial endocarditis. Am J Nephrol

1985;5:457—69.

4. Spain D.M., King D.W. The effect of

penicillin on the renal lesion of subacute

bacterial endocarditis. Ann Intern Med

1952;36:1086—9.

5. Руководство по нефрологии. Под ред.

И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000.

6. Демин А.А., Дробышева В.П. Пора-

жение почек при инфекционном эндо-

кардите (гематурия). Тер арх

1991;(9):121—5.

7. Комаров В.Т., Татарченко И.П., Сав-

ченко Р.П. и др. Клинико-лаборатор-

ная характеристика поражения почек

при инфекционном эндокардите. Неф-

рология 2000;(4):52—7.

8. Мазуров В.И., Уланова В.И. Течение

инфекционного эндокардита у инъек-

ционных наркоманов и лиц с предрас-

полагающими заболеваниями сердца.

Клин мед 2001;(8):23—8.

9. Николаевский Е.Н., Хубулава Г.Г.,

Авраам Г.Х., Детюченко В.П. Совре-

менные аспекты клинико-морфологи-

ческой картины острого и подострого

инфекционного эндокардита. Клин

мед 2007;(4):27—30.

10. Zeledon J.I., McKelvey R.L.,

Servilla K.S. et al. Glomerulonephritis caus-

ing acute renal failure during the course of

bacterial infections. Histological varieties,

potential pathogenetic pathways and treat-

ment. Int Urol Nephrol. 2008;40:461—70.

11. Насонов Е.Л., Буткевич О.М., Ви-

ноградова Т.Л. и др. Клиническая оцен-

ка иммунных комплексов при инфек-

ционном эндокардите. Клин мед

1984;(9):76—81.

12. McKenzie P.E., Hawke D.,

Woodroffe A.J. et al. Serum and tissue

immune complexes in infective endocardi-

tis. J Clin Lab Immunol 1980;4(3):125—32.

13. Kirkpantur A., Altinbas A., Arici M.

et al. Enterococcal endocarditis associated

with crescentic glomerulonephritis. Clin

Exp Nephrol 2007;11(4):321—5.

14. Pertschuk L.P., Vuletin J.C., Sutton A.L.,

Velazquez L.A. Demonstration of antigen

and immune complex in glomerulonephri-

tis due to Staphylococcus aureus. Am J

Clin Pathol 1976;66(6):1027.

15. Hurwitz D., Quismorio F.P., Friou G.J.

Cryoglobulinaemia in patients with infec-

tious endocarditis. Clin Exp Immunol

1975;19(1):131—41.

16. Weetman A.P., Matthews N.,

O'Hara S.P. et al. Meningococcal endo-

carditis with profound acquired hypocom-

plementaemia. J Infect 1985;10(1):51—6.

17. Rafailidis P.I., Dourakis S.P.,

Fourlas C.A. Q fever endocarditis mas-

querading as mixed cryoglobulinemia type

II. A case report and review of the litera-

ture. BMC Infect Dis 2006;23(6):32.

18. Chirinos J.A., Corrales-Medina V.F.,

Garcia S. et al. Endocarditis associated

with antineutrophil cytoplasmic antibod-

ies: a case report and review of the litera-

ture. Clin Rheumatol 2007;26(4):590—5.

19. Tiliakos A.M., Tiliakos N.A. Dual

ANCA positivity in subacute bacterial

endocarditis. J Clin Rheumatol

2008;14(1):38—40.

20. Majumdar A., Chowdhary S.,

Ferreira M. et al. Renal pathological find-

ings in infective endocarditis. Nephrol

Dial Transplant 2000;15:1782—7.

21. Kishimoto N., Mori Y., Yamahara H.

et al. Cytoplasmic antineutrophil cytoplas-

mic antibody positive pauci-immune

glomerulonephritis associated with infec-

tious endocarditis. Clin Nephrol

2006;66(6):447—54.

22. Miranda-Filloy J.A., Veiga J.A.,

Juarez Y. et al. Microscopic polyangiitis

following recurrent Staphylococcus aureus

bacteremia and infectious endocarditis.

Clin Exp Rheumatol 2006;24(6):705—6.

23. Mosquera J., Romero M., Viera N. et al.

Could streptococcal erythrogenic toxin B

induce inflammation prior to the develop-

ment of immune complex deposits in post-

streptococcal glomerulonephritis?

Nephron Exp Nephrol 2006;105(2):

41—4.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

23

Ле

кц

ия

24. Pertschuk L.P., Woda B.A., Vuletin J.C.

et al. Glomerulonephritis due to

Staphylococcus aureus antigen. Am J Clin

Pathol 1976;65(3):301—7.

25. Koyama A., Kobayashi M.,

Yamaguchi N. et al. Glomerulonephritis

associated with MRSA infection: a possi-

ble role of bacterial superantigen. Kidney

Int 1995;47:207—16.

26. Wiggins K.J., Galanos J.W., Hill P.A.

et al. Rifampicin-associated segmental

necrotizing glomerulonephritis in staphy-

lococcal endocarditis. J Nephrol

2007;20(4):489—94.

27. Adu D., Howie A.J. Vasculitis in the

kidney. Curr Diag Pathol 1995;2:73—7.

28. Chipigina N.S., Vinogradova T.L.,

Kulichenko V.P., Timofeev V.T. Renal

involvement in infective endocarditis

(abstr). Clin Res Cardiol 2007;96(6):428.

29. Тюрин В.П. Инфекционный эндо-

кардит. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

30. Синяченко О.В., Аникеева Т.В.,

Игнатенко Г.П. и др. Гломерулонефрит

как фактор, определяющий тяжесть те-

чения инфекционного эндокардита.

Нефрология 2003;(1):46—50.

31. Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С.,

Буткевич О.М. Диагностика инфекци-

онного эндокардита с внесердечными

(системными) проявлениями. Вестн

РГМУ 2001;(1):40—3.

32. Oyonarte M., Montagna R., Braun S.

et al. Infectious endocarditis morbid-mor-

tality in Chile. Results of the National

cooperative study of infective endocarditis

(1998-2002) [In Spanish]. Rev Med Chil

2003;131(3):237—50.

33. Mouli S., Ruimy R., Launay O. et al.

The changing clinical aspects of infective

endocarditis. Descriptive review of 90

episodes in a French teaching hospital and

risk factors for death. J Infect

2002;45(4):246—56.

34. Conlon P.J., Jefferies F., Krigman H.R.

et al. Predictors of prognosis of acute renal

failure in bacterial endocarditis. Clin

Nephrol 1998;49(2):96—101.

35. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л.

Клинические синдромы поражения по-

чек при современном течении инфек-

ционного эндокардита. Тер арх

1986;(8):48—53.

36. Дядык А.И., Василенко И.В.,

Цыба И.Н., Шпилевская Н.И. Гломе-

рулонефрит при инфекционном эндо-

кардите. Ревматология 1989;(3):29—35.

37. Chipigina N., Vinogradova T.,

Ozerecki K., Kulichenko V.

Thromboembolic complications in infec-

tive endocarditis. Eur Heart J

2006;27(Abstr Suppl):3456.

38. Karchmer A.W. Infective Endocarditis.

In: Braunwald's Heart Disease. A Textbook

of Cardiovascular Medicine. D.P. Zipes et

al., eds.7th ed. Philadelphia: WB Saunders

Co, 2005. p. 1633—58.

39. Oyonarte M., Ponce J.C., Moyano C.

et al. Infective endocarditis: clinical aspects

and necropsy study in 20 cases [In Spanish].

Rev Med Chil 1993;121(3):292—8.

40. Серов В.В., Буткевич О.М., Чума-

ков А.М., Виноградова Т.Л. Клинико-

морфологический анализ септического

эндокардита. Арх патол 1982;(3):27—33.

41. Neugarten J., Gallo G.R.,

Baldwin D.S. Glomerulonephritis in bac-

terial endocarditis. Am J Kidney Dis

1984;3(5):371—9.

42. Koya D., Shibuya K., Kikkawa R.,

Haneda M. Successful recovery of infective

endocarditis-induced rapidly progressive

glomerulonephritis by steroid therapy

combined with antibiotics: a case report.

BMC Nephrol 2004;5:18.

43. Нестеров Д.В., Береговая Л.А., Дю-

банова Г.А. и др. Успешное лечение эк-

стракапиллярного гломерулонефрита

на фоне инфекционного эндокардита.

Нефрология 1999;(3):78—80.

44. Lee L.C., Lam K.K., Lee C.T. et al.

«Full house» proliferative glomeru-

lonephritis: an unreported presentation of

subacute infective endocarditis. J Nephrol

2007;20(6):745—9.

45. Farrington K., Levison D.A.,

Greenwood R.N. et al. Renal biopsy in

patients with unexplained renal impair-

ment and normal kidney size. Q J Med

1989;70(263):221—33.

46. Gallo G.R., Neugarten J., Baldwin D.S.

Glomerulonephritis associated with bacte-

rial endocarditis. In: Renal Pathology.

C.C. Tisher, B.M. Brenner, eds. 2nd ed.

Philadelphia; 1994. p. 564—74.

47. Дядык А.И., Цыба И.Н.,

Василенко И.В. и др. Клинико-морфо-

логические характеристики гломеруло-

нефрита при инфекционном эндокар-

дите. Врач дело 1995;(3—4):88—92.

48. Fukuda M., Motokawa M., Usami T.

et al. PR3-ANCA-positive crescentic

necrotizing glomerulonephritis accompa-

nied by isolated pulmonic valve infective

endocarditis, with reference to previous

reports of renal pathology. Clin Nephrol

2006;66(3):202—9.

49. Toth T. Crescentic involved glomeru-

lonephritis in infective endocarditis. Int

Urol Nephrol 1990;22:77—88.

50. Lerner P.I., Weinstein L. Infective

endocarditis in the antibionic era. N Engl J

Med 1966;274(7):388—93.

51. Nasr S.H., Markowitz G.S.,

Stokes M.B. et al. Acute postinfectious

glomerulonephritis in the modern era:

experience with 86 adults and review of the

literature. Medicine (Baltimore)

2008;87(1):21—32.

52. Orfila C., Lepert J.C., Modesto A. et al.

Rapidly progressive glomerulonephritis

associated with bacterial endocarditis: effi-

cacy of antibiotic therapy alone. Am J

Nephrol 1993;13:218—22.

53. Le Moing V., Lacassin F., Delahousse M.

et al. Use of corticosteroids in glomeru-

lonephritis related to infective endocardi-

tis. Clin Infect Dis 1999;28(5):1057—61.

54. Kannan S., Mattoo T.K. Diffuse cres-

centic glomerulonephritis in bacterial

endocarditis. Pediatr Nephrol

2001;16:423—8.

55. Маслов С.В., Кцоева Т.В.,

Ковалев Ю.Р. Инфекционный эндокар-

дит клапанов левых камер сердца

у инъекционных наркоманов. Клин

мед 2002;(3):23—8.

56. Shoji S., Uchida T., Murota A. et al.

Renal infarction with renal abscess onset

due to infective endocarditis: a case report

[in Japanese]. Hinyokika Kiyo

2008;54(3):221—3.

57. Huang C.C., Kao W.F., Yen D.H. et al.

Renal infarction without hematuria: two

case reports. J Emerg Med

2006;30(1):57—61.

58. Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С.,

Озерецкий К.С. и др. Тромбоэмболиче-

ские осложнения при подостром ин-

фекционном эндокардите. Вестн РГМУ

2005;(8):48—54.

59. Lang E.K., Macchia R., Colon I.,

Hellstrom W. Computerized tomography

diagnosis of septic emboli to the kidney

caused by subacute endocarditis. J Urol

2007;177(1):344.

60. Alaport J.M., Pontones J.L.,

Gomez-Ferree A. et al. Wunderlich syn-

drome as manifestation of infective endo-

carditis. Scand J Urol Nephrol

2003;37(1):90—2.

61. Vieira M.L., Schmidt M.L.,

de Resende M.V., de Andre Junior

L.S. Multiple embolism in a female patient

with infective endocarditis. Low back pain

and hematuria as the initial clinical mani-

festations. Arq Bras Cardiol

2002;78(6):592—7.

62. Smith J.M., So R.R., Engel A.M.

Clinical predictors of mortality from

infective endocarditis. Int J Surg

2007;5(1):31—4.

63. Lopez-Dupla M., Hernandez S.,

Olona M. et al. Clinical characteristics and

outcome of infective endocarditis in indi-

viduals of the general population managed

at a teaching hospital without cardiac sur-

gery facilities. Study of 120 cases. Rev Esp

Cardiol 2006;59(11):1131—9.

64. Revilla A., Lo’pez J., Vilacosta I. et al.

Clinical and prognostic profile of patients

with infective endocarditis who need urgent

surgery. Eur Heart J 2007;28:65—71.

65. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al.

Proposed modifications to the Duke crite-

ria for the diagnosis of infective endocardi-

tis. Clin Infect Dis 2000;30:633—8.

66. Wu H.C., Wen Y.K., Chen M.L.,

Fan C.S. Pulmonary-renal syndrome in a

patient with bacterial endocarditis. J

Formos Med Assoc 2005;104(8):588—92.

ВведениеАнкилозирующий спондилит — АС (болезнь

Бехтерева) — хроническое системное воспали-

тельное заболевание неизвестной этиологии, ха-

рактеризующееся преимущественным поражени-

ем осевого скелета (крестцово-подвздошных,

межпозвонковых, реберно-позвоночных сочлене-

ний) [1]. АС относится к группе так называемых

серонегативных спондилоартритов. Эта группа

заболеваний имеет ряд общих признаков, таких

как наличие периферического моно- или олиго-

артрита, нередко асимметричного, частое вовле-

чение крестцово-подвздошных сочленений и по-

звоночника; отсутствие ревматоидного фактора

и ревматоидных узелков; семейные случаи забо-

леваний; ассоциация с HLA-B27 антигеном; час-

тое развитие энтезитов; типичные внесуставные

проявления (увеит, поражение кожи и слизистых

оболочек, воспалительные заболевания кишечни-

ка и др.). Помимо АС, к серонегативным спонди-

лоартритам относятся: реактивный артрит, псо-

риатический артрит, спондилоартрит, ассоцииро-

ванный с воспалительным заболеванием кишеч-

ника (неспецифическим язвенным колитом или

болезнью Крона), а также недифференцирован-

ный спондилоартрит.

Распространенность АС в европейской попу-

ляции варьирует от 0,1 до 1,4%, а распространен-

24

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

ПРОБЛЕМА РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИАНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА

Д.А. Поддубный, А.П. РебровГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава

EARLY DIAGNOSIS OF ANKYLOSING SPONDYLITIS

D.A. Poddubnyi, A.P. RebrovSaratov State Medical University, Russian Agency for Health Care

Contact: Andrei Petrovich Rebrov rebrov@sgu.ru

Ankylosing spondylitis is a systemic inflammatory disease mainly involving the axial skeleton. Despite its wide

prevalence, this disease is rarely diagnosed at early stages. At the first stage, the algorithm of early diagnosis of

ankylosing spondylitis comprises detection of the signs of the inflammatory pattern of pain in a patient with

chronic back pain. At the same stage, a search for the common signs characteristic of all spondylarthritides is

under way. At the second stage, sacroiliac articulation X-ray study is made in patients with pain of inflammato-

ry nature. The presence of valid signs of sarcoileitis permits the diagnosis of ankylosing spondylitis; when there

are no X-ray changes, it is advisable to determine the state of HLA-B27 and to apply high-sensitive imaging

techniques.

Key words: ankylosing spondylitis, spondylarthritis, Bekhterev's disease, early diagnosis

Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov@sgu.ruДля корреспонденции: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112, Саратовский ГМУ

Анкилозирующий спондилит является системным воспалительным заболеванием с преимущественным по-

ражением осевого скелета. Несмотря на широкую распространенность, это заболевание редко диагностиру-

ется на ранних стадиях. Алгоритм ранней диагностики анкилозирующего спондилита на I этапе включает

выявление у пациента с хронической болью в спине признаков воспалительного характера боли. На этом же

этапе производится поиск общих признаков, характерных для всех спондилоартритов. На II этапе у пациен-

тов с воспалительным характером боли выполняется рентгенография крестцово-подвздошных сочленений.

Наличие достоверных признаков сакроилеита позволяет поставить диагноз анкилозирующего спондилита;

при отсутствии рентгенологических изменений рекомендуется определение статуса HLA-B27 и использова-

ние высокочувствительных визуализирующих методов.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, спондилоартрит, болезнь Бехтерева, ранняя диагностика

ность спондилоартритов в целом оценивается

примерно в 2%, что сопоставимо с распространен-

ностью ревматоидного артрита [2]. В России час-

тота встречаемости АС варьирует от 0,2 до 2% в за-

висимости от этнической группы [3]. Мужчины

страдают АС приблизительно в 2—3 раза чаще

женщин [4].

Постановка диагноза достоверного АС с исполь-

зованием общепринятых модифицированных Нью-

Йоркских критериев требует обязательного наличия

рентгенологических признаков сакроилеита — по

крайней мере двустороннего II стадии или односто-

роннего III стадии (см. таблицу) [5].

Однако от появления первых симптомов забо-

левания до развития достоверных рентгенологиче-

ских признаков сакроилеита проходит, как прави-

ло, несколько месяцев, а подчас и лет, что серьезно

затрудняет раннюю диагностику АС. В результате

пациенты с ранним АС редко попадают на прием

к ревматологу в первые недели и месяцы болезни,

длительно лечатся у различных специалистов по

поводу болей в спине, не получая при этом адек-

ватной противовоспалительной терапии. В 80-е

и 90-е годы в США и Европе были проведены

крупные исследования, которые показали, что ди-

агноз АС выставляется в среднем через 8—11 лет

с момента появления первых симптомов болезни

[1, 6]. В результате во многих ревматологических

клиниках были запущены программы ранней диаг-

ностики АС и спондилоартритов в целом, что поз-

волило разработать алгоритмы ранней диагности-

ки, существенно сократившие сроки постановки

диагноза АС.

Следует отметить, что до настоящего времени

нет единого подхода к термино-

логическому обозначению

«прерентгенологической» ста-

дии АС, т.е. стадии, на которой

есть клинические признаки АС,

но отсутствует рентгенологиче-

ская картина достоверного сак-

роилеита. В этой ситуации

предлагается использование

терминов «ранний АС», «не-

дифференцированный спонди-

лоартрит», «осевой спондило-

артрит» и т.д. В нашей стране

для обозначения раннего АС

в медицинской документации

наиболее целесообразно ис-

пользование термина «недиф-

ференцированный спондило-

артрит» как соответствующего

терминологии Международной

классификации болезней X пе-

ресмотра.

Ранние клинические признаки АСКлючевым клиническим признаком АС на ран-

них стадиях является хроническая боль в спине

воспалительного характера. Ограничения подвиж-

ности позвоночника и грудной клетки, являющие-

ся диагностическими критериями АС, появляются,

как правило, значительно позже боли в спине. На-

бор критериев, позволяющий установить воспали-

тельный характер боли в спине, был впервые пред-

ложен A. Calin и соавт. в 1997 г. [7]. Воспалитель-

ный характер боли в спине констатируется при на-

личии как минимум 4 критериев из 5:

• постепенное начало;

• возраст дебюта <40 лет;

• продолжительность боли в спине >3 мес;

• утренняя скованность;

• уменьшение выраженности боли и скованно-

сти при выполнении физических упражнений.

Последующие исследования показали, что спе-

цифичность этих критериев составляет около 75%,

но чувствительность не превышает 38% [5, 8]. Столь

низкая чувствительность потребовала разработки

новых критериев воспалительного характера боли

в спине. В 2006 г. M. Rudwaleit и соавт. опубликова-

ли новый набор критериев, полученных при анали-

зе крупной когорты пациентов с хронической бо-

лью в спине (продолжительность >3 мес) и возрас-

том начала <50 лет [9]. Для заключения о воспали-

тельном характере боли достаточно наличия 2 кри-

териев из 4:

• утренняя скованность >30 мин;

• уменьшение выраженности боли в спине при

выполнении физических упражнений, но не

в покое;

М о д и ф и ц и р о в а н н ы е Н ь ю - Й о р к с к и е к р и т е р и и д и а г н о с т и к и А С

Признаки Описание

Клинические 1. Боли в нижней части спины, длящиеся не менее 3 мес, уменьшающиеся после физических упражнений, но не уменьшающиеся в покое.2. Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях.3. Уменьшение дыхательной экскурсии грудной клетки по сравнению с нормальными показателями (для данного пола и возраста)

Рентгенологические 1. Двусторонний сакроилеит II—IV рентгенологической стадии или односторонний сакроилеит III—IV рентгенологической стадии.I стадия — подозрение на наличие изменений;II стадия — наличие эрозий субхондральной кости, остеосклероза;III стадия — наличие эрозий, склероза и частичного анкилоза;IV стадия — полный анкилоз крестцово-подвздошных сочленений

Примечание. Диагноз АС считается достоверным при наличии рентгенологическогопризнака в сочетании с любым клиническим. Диагноз АС считается вероятным приналичии только 3 клинических признаков или только рентгенологических изменений.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

25

Ле

кц

ия

• пробуждение из-за боли в спине во второй по-

ловине ночи;

• перемежающаяся боль в ягодицах.

Сравнение двух наборов критериев позволяет

заметить, что различаются они главным образом на-

личием в последнем двух дополнительных призна-

ков (пробуждение из-за болей по ночам и перемежа-

ющаяся боль в ягодицах), однако это позволяет су-

щественно увеличить чувствительность критериев

(до 70,3%) при сохранении высокой специфичности

(81,2%) [9].

В целом вероятность наличия АС у больного

с хронической (>3 мес) болью в спине составляет

около 5%, при выявлении же воспалительного хара-

ктера боли эта вероятность возрастает троекратно —

до 14—16% [10, 11]. Безусловно, наличие боли в спи-

не воспалительного характера само по себе не позво-

ляет поставить диагноз АС, но является важным от-

правным пунктом, определяющим дальнейшее об-

следование пациента.

В дополнение к этому в ранней диагностике АС

большое значение имеют 2 анамнестических аспе-

кта: 1) семейный анамнез АС или других спонди-

лоартритов; 2) хороший или очень хороший ответ

на нестероидные противовоспалительные препа-

раты (НПВП), проявляющийся выраженным

уменьшением боли в спине в течение 48 ч от нача-

ла терапии.

Наличие других клинических проявлений, таких

как энтезит, увеит, дактилит, периферический арт-

рит, воспалительное заболевание кишечника (не-

специфический язвенный колит или болезнь Кро-

на), также повышает вероятность присутствия

у больного спондилоартрита, однако в ранней диаг-

ностике эти проявления не играют большой роли,

так как они могут развиваться на более поздних эта-

пах заболевания и отсутствовать в дебюте.

Лабораторная диагностикаДо настоящего времени отсутствуют специфи-

ческие лабораторные тесты для диагностики АС

и спондилоартритов в целом. Однако у 90—95%

больных АС выявляется наличие антигена HLA-

B27, играющего, по всей видимости, важную роль

в патогенезе заболевания, тогда как в общей попу-

ляции частота встречаемости этого антигена соста-

вляет 5—14% в зависимости от этнической группы

[2, 10]. Это делает определение носительства анти-

гена HLA-B27 важным для ранней диагностики АС,

но лишь в сочетании с другими признаками, по-

скольку вероятность развития АС у носителя анти-

гена HLA-B27 в течение жизни составляет лишь

около 5% [2, 10].

Острофазовые показатели (С-реактивный бе-

лок — С-РБ, скорость оседания эритроцитов —

СОЭ) играют меньшую роль в диагностике АС, по-

скольку значительная часть пациентов (от 22 до

62%) имеют нормальные уровни этих показателей

[12, 13].

Визуализирующая диагностикаКлючевым аспектом ранней диагностики АС

служит выявление сакроилеита. Стандартная рент-

генография не позволяет обнаружить сакроилеит

на ранних стадиях заболевания, что требует ис-

пользования более чувствительных визуализирую-

щих методик. Компьютерная томография (КТ) яв-

ляется более чувствительным методом диагностики

так называемых хронических изменений (костных

эрозий, субхондрального склероза, анкилоза) по

сравнению со стандартной рентгенографией. Од-

нако КТ не позволяет обнаруживать островоспали-

тельные изменения в крестцово-подвздошных со-

членениях, что существенно снижает чувствитель-

ность данного метода на самых ранних стадиях за-

болевания, когда еще отсутствуют структурные из-

менения [14].

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

крестцово-подвздошных сочленений является

в настоящее время наиболее чувствительным

методом выявления сакроилеита, поскольку по-

зволяет выявлять как «хронические» изменения,

так и наличие острого воспаления (отек костно-

го мозга, синовит, лигаментит и т.д.) (рис. 1).

Для обнаружения островоспалительных измене-

ний используется МРТ в режимах STIR, T2/FS,

а также в T1-взвешенном режиме с усилением

парамагнитным контрастным веществом (как

правило, содержащим гадолиний), вводимым

внутривенно — T1/Gd. Хронические изменения

наилучшим образом позволяют визуализировать

T1-взвешенный режим [15, 16]. Как чувстви-

тельность, так и специфичность МРТ в выявле-

нии сакроилеита составляют около 90% [10]. Од-

нако, учитывая высокую стоимость исследова-

26

Рис. 1. МРТ крестцово-подвздошных сочленений в режиме STIR.

Справа визуализируется область отека костного мозга

(белого цвета, показана стрелкой), отражающая наличие острого

сакроилеита, слева — хронические изменения: эрозия суставной

поверхности (большая стрелка), остеосклероз (маленькие стрелки)

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

ния, использование МРТ рекомендуется на этапе

диагностического поиска в ситуациях, когда при-

сутствуют клинические и лабораторные призна-

ки, позволяющие предполагать наличие АС,

но отсутствуют рентгенологические признаки са-

кроилеита.

Значение количественной сцинтиграфии

в ранней диагностике АС в настоящее время неве-

лико. Чувствительность сцинтиграфии крестцо-

во-подвздошных сочленений в выявлении воспа-

лительных изменений колеблется, по данным

разных авторов, от 0 до 82% (в среднем около

55%), а чувствительность МРТ составляет около

78% [17]. Таким образом, сцинтиграфия явно ус-

тупает МРТ по своей диагностической ценности,

но может быть применена в тех ситуациях, когда

использование МРТ недоступно или противопо-

казано.

Относительно новым и потенциально высоко-

эффективным методом диагностики активного сак-

Рис. 2. Алгоритм ранней диагностики АС, пояснения в тексте (адаптировано из M. Rudwaleit и соавт., 2004 [10])

Хроническая боль в нижней части спины

(вероятность наличия спондилоартрита составляет 5%)

Боль в спине воспалительного характера

Есть (вероятность 14%) Нет (вероятность <2%)

Наличие других признаков спондилоартритов:• положительный ответ на лечение НПВП

• семейный анамнез спондилоартритов

• энтезит

• дактилит

• увеит

• болезнь Крона

• псориаз

• асимметричный артрит

• повышенный уровень острофазовых показателей (СОЭ, С-РБ)

Нет необходимости

в дальнейшем обследовании

на предмет выявления

спондилоартрита

до появления

новых симптомов

3 признака и более

(вероятность 80—95%)

1—2 признака

(вероятность 30—75%)

Нет признаков

(вероятность 14%)

Рентгенологические

признаки сакроилеита

Есть Нет HLA-B27 HLA-B27

АС Положительный

(80—90%)

Отрицательный

(<10%)

Положительный

(59%)

Отрицательный

(<2%)

Предположите

другой диагноз

Предположите

другой диагноз

МРТ-признаки

сакроилеита

Положительный

(80—90%)

Отрицательный

(<10%)

Недифференцированный

спондилоартрит

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

27

Ле

кц

ия

роилеита является ультразвуковое допплеровское

исследование крестцово-подвздошных сочленений

с контрастным усилением. В сравнении с МРТ дан-

ный метод обладает 94% чувствительностью и 86%

специфичностью [18], что делает возможным при-

менение его в качестве альтернативного метода ди-

агностики активного сакроилеита.

Алгоритм ранней диагностики АСНа рис. 2 представлен алгоритм ранней диаг-

ностики АС, полученный в результате работы

Клиники раннего спондилоартрита в Берлине

(Германия) [10]. Отправным пунктом в данном ал-

горитме является выявление у пациентов с хрони-

ческой болью в нижней части спины (при которой

вероятность развития спондилоартрита составляет

5%) признаков, указывающих на воспалительный

характер боли. При наличии воспалительного ха-

рактера боли вероятность развития спондилоар-

трита возрастает до 14%. Выявление рентгеноло-

гических признаков сакроилеита позволяет уже на

данном этапе выставить диагноз определенного

АС. При отсутствии рентгенологических измене-

ний, но при наличии 3 других признаков спонди-

лоартритов и более с вероятностью 80—95% мож-

но говорить об имеющемся у пациента недиффе-

ренцированном спондилоартрите. В этой ситуа-

ции недифференцированный спондилоартрит фа-

ктически является синонимом раннего АС и с вы-

сокой долей вероятности в течение нескольких

месяцев или лет эволюционирует в АС, удовлетво-

ряющий модифицированным Нью-Йоркским

критериям. При меньшем числе признаков ис-

пользуются дополнительные методы обследова-

ния (определение статуса HLA-B27, МРТ крестцо-

во-подвздошных сочленений на предмет выявле-

ния признаков сакроилеита), позволяющие либо

выставить диагноз недифференцированного

спондилоартрита, либо отказаться от данного ди-

агноза и проводить поиск среди других заболева-

ний, сопровождающихся синдромом боли в ниж-

ней части спины (дегенеративные изменения по-

звоночника, болезнь Форестье и др.).

ЗаключениеРанняя диагностика АС включает в себя ряд

этапов. На I этапе осуществляется выявление па-

циентов с воспалительным характером боли в спи-

не, анализируются анамнестические данные, уста-

навливается наличие общих признаков развития

спондилоартритов. На II этапе у пациентов с вос-

палительным характером боли выполняется рент-

генография крестцово-подвздошных сочленений.

Наличие достоверных признаков сакроилеита поз-

воляет уже на данном этапе выставить диагноз АС;

при отсутствии рентгенологических изменений ре-

комендуется определение статуса HLA-B27 и ис-

пользование визуализирующих методов, обладаю-

щих большей чувствительностью в выявлении сак-

роилеита.

28

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

1. Khan M.A. Ankylosing spondylitis:

introductory comments on its diagnosis

and treatment. Ann Rheum Dis

2002;61(Suppl 3):3—7.

2. Braun J., Sieper J. Ankylosing

spondylitis. Lancet 2007;369:1379—90.

3. Эрдес Ш., Гусева И.А., Беневолен-

ская Л.И. Взаимосвязь анкилозиpую-

щего спондилоаpтpита и HLA-B27

в некоторых этнических группах Рос-

сии. Тер арх 2001;(1):27—30.

4. Zink A., Braun J., Listing J.,

Wollenhaupt J. Disability and handicap in

rheumatoid arthritis and ankylosing

spondylitis—results from the German

rheumatological database. German

Collaborative Arthritis Centers.

J Rheumatol 2000;27:613—22.

5. Van der Linden S., Valkenburg H.A.,

Cats A. Evaluation of diagnostic criteria

for ankylosing spondylitis. A proposal for

modification of the New York criteria.

Arthritis Rheum 1984;27:361—8.

6. Feldtkeller E., Khan M.A.,

van der Heijde D. et al. Age at disease

onset and diagnosis delay in HLA-B27

negative vs. positive patients with ankylos-

ing spondylitis. Rheumatol Int

2003;23:61—6.

7. Calin A., Porta J., Fries J.F.,

Schurman D.J. Clinical history as a

screening test for ankylosing spondylitis.

JAMA 1977;237:2613—4.

8. Gran J.T. An epidemiological survey of

the signs and symptoms of ankylosing

spondylitis. Clin Rheumatol 1985;4:161—9.

9. Rudwaleit M., Metter A., Listing J. et al.

Inflammatory back pain in ankylosing

spondylitis: a reassessment of the clinical

history for application as classification and

diagnostic criteria. Arthritis Rheum

2006;54:569—78.

10. Rudwaleit M., van der Heijde D.,

Khan M.A. et al. How to diagnose axial

spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis

2004;63:535—43.

11. Rudwaleit M., Khan M.A., Sieper J.

The challenge of diagnosis and classifica-

tion in early ankylosing spondylitis: do we

need new criteria? Arthritis Rheum

2005;52:1000—8.

12. Dougados M., Gueguen A.,

Nakache J.P. et al. Clinical relevance of C-

reactive protein in axial involvement of

ankylosing spondylitis. J Rheumatol

1999;26:971—4.

13. Spoorenberg A., van der Heijde D.,

de Klerk E. et al. Relative value of erythro-

cyte sedimentation rate and C-reactive

protein in assessment of disease activity in

ankylosing spondylitis. J Rheumatol

1999;26:980—4.

14. Fam A.G., Rubenstein J.D.,

Chin-Sang H., Leung F.Y. Computed

tomography in the diagnosis of early anky-

losing spondylitis. Arthritis Rheum

1985;28:930—7.

15. Inanc N., Atagunduz P., Sen F. et al.

The investigation of sacroiliitis with differ-

ent imaging techniques in spondy-

loarthropathies. Rheumatol Int

2005;25:591—4.

16. Maksymowych W.P., Landewe R.

Imaging in ankylosing spondylitis. Best

Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:507—19.

17. Song I., Carrasco-Fernandez J.,

Rudwaleit M., Sieper J. The diagnostic

value of scintigraphy in assessing sacroili-

itis in Ankylosing Spondylitis — a system-

atic literature research. Ann Rheum Dis

2008 [Epub ahead of print].

18. Klauser A., Halpern E.J., Frauscher F.

et al. Inflammatory low back pain: high

negative predictive value of contrast-

enhanced color Doppler ultrasound in the

detection of inflamed sacroiliac joints.

Arthritis Rheum 2005;53:440—4.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

29

Ле

кц

ия

ПИЛОРИЧЕСКИЙ ГЕЛИКОБАКТЕРИОЗ:СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ

К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, А.В. Яковенко,А.Н. Иванов, Н.И. Овчинникова, М.А. Алдиярова, Л.А. Гусейнова

Кафедра гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

HELICOBACTER PYLORI INFECTION: CURRENT APPROACHES TO ITS DIAGNOSIS AND MANAGEMENT

P.Ya. Grigoryev, E.P. Yakovenko, N.A. Agafonova, A.S. Pryanishnikova, A.V. Yakovenko, A.N. Ivanov,N.I. Ovchinnikova, M.A. Aldiyarova, L.A. Guseinova

Department of Gastroenterology, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care

Contact: Emilia Prokhorovna Yakovenko kafgastro@mail.ru

Helicobacteriosis pylori is a common chronic infection, the causative agent of which Helicobacter pylori adheres to the

integumentary gastric epithelium, penetrates into the proper mucous plate, by triggering inflammation with alter-

ation, exudation, and proliferation (chronic gastritis), and plays an important role in the pathogenesis of ulcerative

disease (UD), MALT lymphoma, and gastric cancer. The international standards for the diagnosis and management

of H. pylori infection have been presently elaborated, in accordance with which eradication therapy is strongly recom-

mended in Н. pylori-positive patients with the following diseases and conditions: gastroduodenal peptic ulcer on an

exacerbation or remission, MALT lymphoma, atrophic gastritis, aftereffect of gastric resection for cancer, to the near-

est relations of patients with gastric cancer, at the patient's wish (after a physician's detailed consultation). By taking

into account the results of their studies, the authors prove the necessity of using quadrille therapy as the treatment of

choice in the eradication schemes and describe the optimal management policy in patients with Helicobacter pylori-

positive diseases.

Key words: Helicobacter pylori, diagnosis, Helicobacter pylori-dependent diseases, Helicobacter pylori eradication

schemes, treatment regimens for Helicobacter pylori-dependent diseases

Контакты: Эмилия Прохоровна Яковенко kafgastro@mail.ruДля корреспонденции: 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Национальный медико-хирургиче-

ский центр им. Н.И. Пирогова

Пилорический геликобактериоз — широко распространенная хроническая инфекция, возбудитель которой,

Helicobacter pylori, адгезируется к покровному желудочному эпителию, проникает в собственную пластинку,

индуцируя развитие воспаления с явлениями альтерации, экссудации и пролиферации (хронический гаст-

рит) и играя важную роль в патогенезе язвенной болезни (ЯБ), MALT-лимфомы и рака желудка. В настоя-

щее время разработаны Международные стандарты диагностики и лечения H. pylori-инфекции, в соответст-

вии с которыми эрадикационная терапия у Н. pylori-положительных больных настоятельно рекомендуется

при следующих заболеваниях и состояниях: ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения

или ремиссии, MALT-лимфома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака,

а также ближайшим родственникам больных раком желудка и по желанию пациента (после подробной кон-

сультации врачом). С учетом результатов собственных исследований обосновывается необходимость ис-

пользования в эрадикационных схемах терапии первого выбора квадротерапии; кроме того, представлена

оптимальная тактика ведения пациентов с геликобактерположительными заболеваниями.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, Helicobacter pylori-зависимые заболевания, схемы эрадикации Helicobacter

pylori, схемы терапии Helicobacter pylori-зависимых заболеваний

ВведениеПилорический геликобактериоз — широко

распространенная хроническая инфекция, выяв-

ляемая почти у половины населения планеты. От-

крытие, сделанное в 1982 г. B.J. Marshall

и J.R. Warren, которые из биопсийного материала

пилорического отдела желудка пациента с актив-

ным гастритом культивировали бактерию, назван-

ную позже Helicobacter pylori (H. pylori), полностью

изменило представление об этиологии, патогенезе

и терапии хронического гастрита и язвенной бо-

лезни (ЯБ). Через год ученые впервые доложили

о полученных результатах на II Международном

рабочем совещании по изучению кампилобактери-

озной инфекции в Брюсселе и опубликовали сооб-

щение в журнале Lancet [1]. К настоящему време-

ни описано 24 вида бактерий рода H. pylori, часть

из которых ранее была известна под другими на-

именованиями [2, 3].

Особенности возбудителя и патогенезH. pylori — мелкие, грамотрицательные, не-

спорообразующие, микроаэрофильные бактерии,

имеющие S-образную или слегка спиральную

форму, толщиной 0,5—1,0 мкм, длиной 2,5—3,5 мкм.

Бактериальная клетка покрыта гладкой оболоч-

кой, на одном из ее полюсов имеется 2—6 моно-

мерных жгутиков, обеспечивающих ее подвиж-

ность в желудочной слизи. H. pylori секретирует

в большом количестве фермент уреазу, которая иг-

рает важную роль в обеспечении жизнедеятельно-

сти бактерии в кислой среде желудка человека,

а также оказывает повреждающее действие на его

слизистую оболочку (СО). Наряду с уреазой, ок-

сидазой и каталазой бактерия продуцирует щелоч-

ную фосфатазу, гемолизин, глюкофосфатазу, про-

теазу, фосфолипазу, супероксиддисмутазу, белок-

ингибитор секреции HCl, вакуолизирующий ци-

тотоксин и ряд других веществ, оказывающих на

ткани желудка и двенадцатиперстной кишки

(ДПК) деструктивный эффект. Н. pylori обладает

рядом механизмов, обеспечивающих возможность

преодолевать защитные барьеры СО желудка,

слой слизи; адгезироваться на покровном желу-

дочном эпителии; проникать в собственную пла-

стинку, индуцируя иммунную защиту и вызывая

специфическое воспаление с явлениями альтера-

ции, экссудации и пролиферации. Стареющие ба-

ктериальные клетки утрачивают типичную спира-

левидную форму и переходят в кокковую (тип 1).

Такая же трансформация наблюдается при небла-

гоприятных воздействиях факторов внешней сре-

ды (изменение температуры или рН) или непра-

вильном лечении антибиотиками (тип 2). Кокко-

вые формы типа 2 теряют ферментативную актив-

ность, репродуктивную способность, у них реду-

цируется обмен веществ и, таким образом, созда-

ются благоприятные условия для их сохранения

в кишечнике и во внешней среде, откуда они мо-

гут попадать в желудочно-кишечный тракт чело-

века. Попав в желудок, H. pylori вновь преобразу-

ются в спиралевидные, активные формы, способ-

ные колонизировать СО.

Источником заражения H. pylori-инфекцией яв-

ляется человек. Жизнеспособные штаммы бактерии

выделены из содержимого желудка, ДПК, пищево-

да, фекалий пациентов с активным гастритом и ЯБ.

Не до конца ясна роль домашних животных (свиней,

рогатого скота) и продовольственных продуктов из

мяса и молока этих животных в передаче H. pylori.

Наиболее изучен контактный механизм передачи

возбудителя: от больного человека или бактерионо-

сителя орально-оральным или фекально-оральным

путем.

H. pylori, колонизируя СО желудка и ДПК и пер-

систируя в течение всей жизни, вызывает воспале-

ние, которое длительно сохраняется, если не прово-

дится соответствующая медикаментозная терапия.

Длительная персистенция Н. pylori в СО гастродуо-

денальной зоны сопровождается также системным

воздействием на организм человека, связанным

с циркуляцией множества биологически активных

субстанций (токсины, цитокины, лейкотриены,

простагландины, антитела и др.), а также с возмож-

ным развитием аутоиммунных реакций. В настоя-

щее время доказано, что только уничтожение этой

бактерии приводит к купированию симптомов бо-

лезни и активного воспаления в СО желудка и ДПК.

После успешной эрадикации H. pylori в СО гастроду-

оденальной зоны исчезает инфильтрация поли-

морфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами

и плазмоцитами межэпителиальных пространств

и собственной пластинки СО. В ряде случаев проис-

ходит регрессия метаплазии и атрофии и восстанав-

ливается резистентность СО. При повторном зара-

жении H. pylori возникает рецидив болезни. Таким

образом, для человека H. pylori-инфекция — пато-

генная, вызывающая при обсеменении желудка

и ДПК соответствующие заболевания.

Многочисленные научные исследования не

только подтвердили патогенную роль H. pylori,

но и позволили раскрыть патогенез многих гастро-

дуоденальных заболеваний. В настоящее время

с персистенцией Н. pylori ассоциируется развитие не

только хронического гастрита (тип В) и дуоденита

(гастродуоденита), но и ЯБ, а также MALT-лимфо-

мы (см. рисунок) [4]. В 1994 г. H. pylori был отнесен

экспертами ВОЗ к канцерогенам I группы риска

в отношении развития рака желудка.

ДиагностикаДля диагностики Н. pylori-инфекции используют

инвазивные и неинвазивные методы исследования.

К первым относятся:

30

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

— бактериологический:

— гистологический;

— быстрый уреазный тест;

— молекулярно-биологический (полимеразная

цепная реакция — ПЦР);

— фазово-контрастная микроскопия.

Неинвазивные методы: серологический, моле-

кулярно-биологический (ПЦР), уреазный дыхатель-

ный тест.

Инвазивные методы диагностики Н. pylori-ин-

фекции предусматривают проведение эндоскопиче-

ского исследования с взятием биопсийного матери-

ала. Неинвазивные методы включают в себя различ-

ного рода иммунологические исследования, позво-

ляющие определять наличие антител в сыворотке

крови или бактериального антигена в фекалиях,

ПЦР-исследование с определением ДНК Н. pylori

в фекалиях и уреазный дыхательный тест с меченым

атомом углерода 13С или 14С.

Принципиальное значение для практики име-

ет проведение диагностики Н. pylori-инфекции до

лечения — первичная диагностика, и после про-

ведения антигеликобактерной терапии — конт-

роль эффективности выбранной схемы лечения.

Первичная диагностика Н. pylori-инфекции долж-

на осуществляться способами, непосредственно

выявляющими бактерию или продукты ее жизне-

деятельности в организме больного. Данным тре-

бованиям удовлетворяют следующие методы ди-

агностики:

1) бактериологический с це-

лью выделения чистой культуры

Н. pylori;

2) гистологический («золо-

той стандарт») с выявлением ба-

ктерии в препаратах СО желудка

или ДПК при окраске их по Гим-

зе, толуидиновым синим и дру-

гими красителями;

3) дыхательный тест с опре-

делением в выдыхаемом боль-

ным воздухе изотопов 13С или14С, которые выделяются в ре-

зультате расщепления в желудке

больного меченой мочевины под

действием уреазы Н. pylori;

4) быстрый уреазный тест,

основанный на выявлении уре-

азной активности в биоптате СО

желудка или ДПК.

F. Megraud — эксперт в об-

ласти Н. pylori-ассоциированной

патологии желудочно-кишечно-

го тракта, в докладе на 13-й Ев-

ропейской гастроэнтерологиче-

ской неделе (2005 г.) предложил

следующие рекомендации по диагностике данной

инфекции, которые вошли затем в соглашение Маа-

стрихт-3: если больному не проводится гастродуоде-

носкопия, то целесообразно применять уреазный

дыхательный тест или определение антигена H.

pylori в кале, или серологический тест; если больно-

му выполняется гастродуоденоскопия, то в этих слу-

чаях достаточно использовать быстрый уреазный

тест [5].

Важное место должно отводиться контролю эф-

фективности антигеликобактерного лечения. Оцен-

ку эффективности эрадикации Н. pylori следует про-

водить не ранее чем через 4—6 нед после окончания

антигеликобактерного курса либо после окончания

лечения любыми антибиотиками или антисекретор-

ными средствами сопутствующих заболеваний.

Для контроля эффективности эрадикационной те-

рапии рекомендуется использовать или дыхатель-

ный тест, или определение антигена H. pylori в кале,

или при проведении контрольного эндоскопическо-

го исследования — гистологический метод в сочета-

нии с быстрым уреазным тестом с двумя биоптатами

из тела и одним из антрального отдела желудка. Им-

муноферментный анализ и экспресс-тесты на осно-

ве иммунопреципитации, выявляющие в сыворотке

крови или в капиллярной крови пациентов антитела

к Н. pylori, не приемлемы для контроля лечения, так

как даже после успешной эрадикации бактерий они

продолжают циркулировать в крови еще в течение

нескольких месяцев.

Клинические варианты инфекции H. pylori [4]

Инфицирование H. pylori

Острый нейтрофильный гастрит, иногда

с клинической картиной пищевой токсикоинфекции

Активный хронический гастрит Неактивный хронический гастрит

Преимущественно

атрофический антральный

С преобладанием воспаления

в теле (активный пангастрит)

Диффузный

гастрит

При наличии желудочной

метаплазии в ДПК

Дуоденит (гастродуоденит)

Рецидивирующая язва ДПК

Язва желудка Лимфома Рак желудка

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

31

Ле

кц

ия

ЛечениеВ настоящее время разработаны международ-

ные стандарты лечения H. pylori-ассоциированных

заболеваний, в основу которых заложен принцип

эрадикации H. pylori (антигеликобактерная тера-

пия). Данные стандарты одобрены всеми участни-

ками Маастрихтских международных соглашений

(Маастрихт 1—3) и легли в основу Российских ре-

комендаций по ведению H. pylori-положительных

пациентов [6—9].

В 2000 г. на очередном совещании Мааст-

рихт-2 были окончательно согласованы мнения

по двум основным проблемам: кого лечить и как

лечить Н. pylori-ассоциированные заболевания.

При учете показаний к проведению эрадикацион-

ной терапии утверждены три уровня необходимо-

сти ее назначения: «настоятельно рекомендует-

ся», «целесообразно» и «сомнительно». В соответ-

ствии с последними международными рекомен-

дациями Маастрихт-3 эрадикационная терапия

у Н. pylori-положительных больных настоятельнорекомендуется при следующих заболеваниях и со-

стояниях:

• ЯБ желудка и ДПК в стадии обострения или

ремиссии;

• MALT-лимфома;

• атрофический гастрит;

• состояние после резекции желудка по поводу

рака;

• ближайшим родственникам больных раком

желудка;

• по желанию пациента (после подробной кон-

сультации врачом).

Проведение антигеликобактерной терапии счи-

тается целесообразным при следующих патологиче-

ских процессах.

1. Функциональная диспепсия, при которой те-

стирование на Н. pylori и проведение антигеликоба-

ктерного лечения признаны необходимыми, осо-

бенно в регионах с высокой инфицированностью

населения.

2. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

(ГЭРБ). Установлено, что Н. pylori не способствует

возникновению ГЭРБ, а эрадикация микроорганиз-

ма не влияет на эффективность антисекреторной те-

рапии при данной патологии. Однако длительное

применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

у Н. pylori-положительных больных ГЭРБ способст-

вует транслокации бактерий в тело желудка и фор-

мированию атрофического гастрита. Эрадикация Н.

pylori снижает риск развития атрофии СО фундаль-

ного отдела желудка.

3. Гастропатии и дуоденопатии, индуцирован-

ные приемом нестероидных противовоспалитель-

ных препаратов (НПВП). Доказано, что риск раз-

вития эрозий и язв желудка и ДПК при приеме

НПВП у Н. pylori-положительных выше, чем у Н.

pylori-отрицательных больных. Следовательно,

перед началом приема указанных препаратов не-

обходимо тестирование на Н. pylori и в случае по-

ложительного результата — проведение эрадика-

ционной терапии. Однако только эрадикации бак-

терий недостаточно для предупреждения развития

НПВП-ассоциированных гастропатий, поэтому

больным с высоким риском развития этой патоло-

гии (ЯБ в анамнезе, возраст старше 65 лет, одно-

временное назначение глюко-

кортикоидов, цитостатиков,

систематический свыше 6 нед

прием препаратов, курение,

прием алкоголя и др.) показано

превентивное назначение

ИПП. Н. pylori и НПВП, вклю-

чая аспирин, являются незави-

симыми факторами риска фор-

мирования язв.

4. Н. pylori и негастроэнте-

рологические заболевания. Ре-

комендовано проведение эра-

дикационной терапии у боль-

ных с аутоиммунной тромбоци-

топенией, а также с железоде-

фицитной анемией при отсут-

ствии других причин ее разви-

тия [10].

Основной задачей терапии

H. pylori-ассоциированных за-

болеваний является эрадика-

ция возбудителя, которая под-

32

Таблица 1. О с н о в н ы е а н т и б а к т е р и а л ь н ы е п р е п а р а т ы , и с п о л ь з у е м ы е д л я э р а д и к а ц и и Н . p y l o r i

Суточная Частота развития Метод Препарат доза, резистентности преодоления

мг и ее обратимость, % резистентности

Кларитромицин 1000 7—15 Использование Необратима в максимальных дозах.

Увеличение продолжительности лечения

Амоксициллин 2000 0—7 Увеличение Необратима продолжительности лечения

Метронидазол 1000—1500 20—50 Одновременное назначение Обратима препаратов висмута

Тетрациклин 2000 0—7 Увеличение сроков терапииОбратимость

не исследована

Фуразолидон 300—400 4 Не исследованоОбратимость

не исследована

Препараты висмута 480 Отсутствует(де-нол)

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

разумевает полное уничтожение вегетативных

и кокковых форм бактерий. Эффективная терапия

приводит к устранению симптомов болезни, купи-

рованию активного воспаления в СО желудка

и ДПК; заживлению язв и эрозий; предупрежде-

нию развития обострений и осложнений ЯБ,

а также лимфомы и рака желудка, особенно

у больных с наследственной предрасположенно-

стью [6, 9].

Антибактериальные препараты, используемые

в схемах эрадикации Н. pylori, представлены

в табл. 1.

Помимо антибактериальных средств (АБС),

в эрадикационные схемы входит один из ИПП, су-

щественно повышающий эффективность терапии за

счет обеспечения оптимального уровня рН для дей-

ствия АБС, повышения их концентрации в результа-

те уменьшения объема желудочного содержимого,

синергизма с АБС, предупреждения разрушения ан-

тител к Н. pylori, угнетения уреазной активности ми-

кроба и других механизмов. При этом эффектив-

ность эрадикационных схем не зависит от использу-

емого ИПП (омепразол, пантопразол, ланзопразол,

рабепразол).

Современные эрадикационные антигеликобак-

терные схемы лечения предполагают использование

в течение 7—14 дней или тройной терапии, включа-

ющей ИПП в сочетании с двумя АБС, или квадроте-

рапии, в состав которой входят ИПП в сочетании

с препаратом висмута (де-нол) и двумя АБС

(табл. 2).

Согласно Маастрихтским соглашениям 2000—

2005 гг., для лечения Н. рylori-инфекции в качест-

ве терапии первой линии (первого выбора) пред-

ложено использовать одну из схем тройной тера-

пии [10]. Схема, включающая двукратный прием

ИПП в сочетании с кларитромицином и амокси-

циллином, считается предпочтительной. При со-

хранении Н. рylori после окончания указанного

лечения при повторных курсах

используется квадротерапия.

На первых этапах использова-

ния тройной терапии, особен-

но схем, включающих кларит-

ромицин, ее эффективность

достигала 80% и выше, что по-

служило одним из оснований

для включения ее в терапию

первого выбора. Однако при

внедрении тройной терапии

в рутинную клиническую прак-

тику было отмечено сущест-

венное снижение ее эрадика-

ционного потенциала, и в на-

стоящее время эффективность

ее составляет 60—70%. При ис-

пользовании квадротерапии в качестве терапии

первого выбора частота эрадикации Н. рylori дос-

тигает 90% независимо от чувствительности бак-

терии к АБС. Таким образом, в настоящее время

с ростом устойчивости бактерии к антибиотикам

целесообразно во все эрадикационные схемы те-

рапии включать препарат висмута де-нол, кото-

рый, помимо антибактериального эффекта, обла-

дает цитопротективными свойствами, способст-

вуя восстановлению нормального строения СО га-

стродуоденальной зоны [11].

Ниже представлены 7-дневные 4-компонент-

ные эрадикационные схемы, прошедшие апроба-

цию в нашей клинике, с эффективностью более

80%.

1. Омепразол 20 мг за 0,5 ч до еды 2 раза в день

+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метрони-

дазол 500 мг 2 раза в день + де-нол 240 мг 2 раза

в день.

2. ИПП в общепринятых дозах 2 раза в день +

кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксицил-

лин 1000 мг 2 раза в день + де-нол 240 мг 2 раза

в день.

3. Рабепразол 20 мг 2 раза в день + де-нол 120 мг

4 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день +

фуразолидон 100 мг 4 раза в день.

В случае неэффективности схем эрадикации

первой и второй линий, согласно соглашению Маа-

стрихт-3, предлагается несколько вариантов даль-

нейшей терапии. Возможно назначение амоксицил-

лина в высоких дозах (750 мг 4 раза в сутки) в комби-

нации с 4-кратным приемом ИПП в течение 14 дней.

Другим вариантом является замена метронидазола

в схеме квадротерапии на фуразолидон (100—200 мг

2 раза в сутки). Альтернативой может быть приме-

нение комбинации ИПП с амоксициллином и ри-

фабутином (300 мг/сут) или левофлоксацином

(500 мг/сут). Рекомендовано, если это возможно,

определение индивидуальной чувствительности

Таблица 2. С т а н д а р т н ы е с х е м ы э р а д и к а ц и о н н о й т е р а п и и

Тройная терапия (терапия первой линии) Квадротерапия (терапия второй линии)

1. ИПП (омепразол 20 мг, или пантопразол40 мг, или лансопразол 30 мг, или рабепразол 20 мг) 2 раза в день.

2. Кларитромицин 500 мг 2 раза в день.

3. Амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 3 раза в день

Примечание. Продолжительность лечениясоставляет 7—10—14 дней, все препараты,за исключением метронидазола, принимаютс интервалом 12 ч, при этом ИПП — за 0,5 чдо завтрака и ужина, кларитромицин и амо-ксициллин — одновременно, во время завт-рака и ужина, метронидазол — во время зав-трака, обеда и ужина.

1. ИПП в общепринятых дозах 2 раза в день.

2. Де-нол 240 мг 2 раза в день.

3. Тетрациклин 500 мг 4 раза в день.

4. Метронидазол 500 мг 3 раза в день

Примечание. Продолжительность лече-ния 7—10—14 дней. ИПП принимаютдо еды, остальные препараты — во вре-мя еды.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

33

Ле

кц

ия

к антибиотикам [5]. После проведения эрадикаци-

онной антибактериальной терапии целесообразно

в течение 2 нед и более одновременно с ИПП ис-

пользовать пробиотики (бифиформ 1—2 капсулы

2 раза в день), которые не только восстанавливают

нормальный состав микрофлоры кишечника,

но и повышают иммунный статус CO и препятству-

ют адгезии к ним патогенных и условно-патогенных

микроорганизмов.

Залогом успешной антигеликобактерной тера-

пии служит, кроме правильного выбора адекватной

эрадикационной схемы, выполнение больным

в полном объеме назначенного лечения. Обычно та-

кая терапия включает не менее 3 препаратов, кото-

рые следует принимать регулярно. Эффективность

лечения не снижается, если больной принимает бо-

лее 90% всех препаратов, входящих в стандартизи-

рованный курс лечения. Полагают, что несоблюде-

ние схемы лечения в полном объеме связано с по-

бочными действиями препаратов, а также большим

числом таблеток. Эту проблему необходимо решать

совместно с больным и только в позитивном напра-

влении [4].

Лекарственные средства, входящие в эрадика-

ционные схемы, способны вызывать побочные эф-

фекты: тошноту, горечь, металлический привкус во

рту, урчание в животе и др. После окончания лече-

ния, как правило, все симптомы быстро купируют-

ся и не требуют назначения симптоматических

средств.

Ниже представлена оптимальная тактика веде-

ния пациентов с геликобактерположительными за-

болеваниями с учетом результатов собственных ис-

следований.

• ЯБ с локализацией язв в желудке и ДПК. В те-

чение 7 дней проводится эрадикационная ан-

тигеликобактерная, предпочтительно висмут-

содержащая, терапия. Со 2-й по 5-ю неделю

при локализации язвы в ДПК или по 7-ю неде-

лю при локализации в желудке назначают

ИПП 1 раз в сутки в интервале 15—17 ч + де-

нол 120 мг 4 раза в день до 2 нед и более + про-

биотик в период 2 нед.

• При ЯБ, осложненной кровотечением, наряду

с реанимационными мероприятиями и эндо-

скопическим гемостазом в течение первых 2—

3 сут необходимо внутривенно через каждые

12 ч вводить ИПП (лосек 20 мг или контралок

40 мг). После успешного окончания реанима-

ционного и гемостатического курса лечения

проводится стандартная эрадикационная те-

рапия и обязательно пролонгируется прием

ИПП как минимум на 6 мес.

• Хронический гастрит, гастродуоденит, неязвен-ная диспепсия. Проводится недельный курс

антигеликобактерной терапии с последую-

щим приемом ИПП 1 раз в сутки продолжи-

тельностью не более 1 мес. При наличии эро-

зий дополнительно назначается цитопротек-

тор де-нол 120 мг 4 раза в день сроком не ме-

нее 2 нед.

• Гастродуоденопатии, обусловленные приемомНПВП, симптоматические стресс-язвы. В пер-

вую неделю — четырехкомпонентная эрадика-

ционная терапия, со второй — продление при-

ема де-нола 120 мг 4 раза в сутки продолжи-

тельностью не менее 2 нед и ИПП в стандарт-

ной дозе 2 раза в сутки в течение 1 мес. В даль-

нейшем — поддерживающая терапия ИПП

1 раз в сутки перед ужином на период приема

НПВП или действия стресса.

Несмотря на известные трудности, врач и паци-

ент должны совместно стремиться к максимальному

выполнению современных требований по диагно-

стике и лечению заболевания, ассоциированного

с Н. pylori.

34

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

1. Marshall B.J., Warren L.R.

Unidentified curved bacilli in the stomach

of patients with gastritis and peptic ulcera-

tion. Lancet 1984;1(8390):1311—5.

2. Fox J.G. The non-H. pylori helicobac-

ters: their expanding role in gastrointesti-

nal and systemic diseases. Gut

2002;50(2):273—83.

3. Goodwin C.S., Armstrong J.A.,

Chilvers T. Transfer of Campylobacter

pylori and Campylobacter mustelae to

Helicobacter gen. nov. as Helicobacter

comb. nov., respectively. Int J Syst

Bacteriol 1989;39:397—405.

4. Григорьев П.Я. Клинические аспек-

ты пилорического геликобактериоза.

Лекция к актовому дню. М.,

1996.

5. Megraud F. Management of

Helicobacter pylori infection.

Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter

pylori infection. 13 United European

Gastroenterology Week. Copenhagen,

2005.

6. Григорьев П.Я. Рекомендации врачу

по лечению больных язвенной болез-

нью желудка и двенадцатиперстной

кишки. ГМЦ МЗ РФ, 2002.

7. Лапина Т.Л. Рекомендации по диаг-

ностике Helicobacter pylori у больных

язвенной болезнью и методам их лече-

ния. Росс журн гастроэнтерол гепатол

колопроктол 1998;1:105—7.

8. Current European concepts in the

management of Helicobacter pylori infec-

tion. The Maastricht Consensus Report.

European Helicobacter Pylori Study

Group. Gut 1997;41:8—13.

9. Malfertheiner P., Megraud F.,

O`Morain C. et al. Current concepts in the

management of Helicobacter pylori infec-

tion - the Maastricht 2-2000 Consensus

Report. Aliment Pharmacol Ther

2002;16(2):167—80.

10. Bazzoni F. Choice of first line treat-

ments to optimize eradication. H. pylori

resistance and management strategies.

World Congress of Gastroenterology.

Montreal, 2005.

11. Yakovenko E., Grigoriev P.,

Yakovenko A. et al. Bismuth-based regimes

should be first line therapy for

Helicobacter pylori eradication (absrtract).

Gut 2002;51(suppl 11):92.

Л И Т Е Р А Т У Р А

В последние десятилетия в связи с широким

внедрением в практику неинвазивных визуализиру-

ющих диагностических методов: ультразвукового

исследования (УЗИ), компьютерной (КТ) и магнит-

но-резонансной (МРТ) томографии — прогрессив-

но увеличивается число инсиденталом (от англ. inci-

dent — внезапный, случайный) — «случайно» выяв-

ляемых образований различной локализации без

клинических признаков заболевания. Инсидентало-

мы надпочечников, гипофиза, легких, печени и дру-

гих локализаций стали так называемыми болезнями

современных технологий.

Структура инсиденталом надпочечниковИнсиденталома надпочечника — образование

размером более 10 мм, случайно обнаруженное при

проведении визуализирующего исследования по по-

казаниям, не связанным с подозрением на наличие

патологии надпочечников [1].

Впервые инсиденталома надпочечника была

описана более 20 лет назад — в 1981 г. G.W. Geelhoed

и C.T. Spiegel и независимо в 1982 г. R.A. Prinz,

а к началу XXI в. опухоли надпочечников стали од-

ними из самых распространенных новообразований

у человека [2].

При проведении УЗИ брюшной полости в рам-

ках скринингового обследования 40 000 здоровых

людей у 0,1% были выявлены инсиденталомы над-

почечника [3]. По другим данным, при выпол-

ннии УЗИ инсиденталома надпочечника обнару-

жена у 0,42% пациентов с неспецифическими

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

35

Ле

кц

ия

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИНСИДЕНТАЛОМОЙ НАДПОЧЕЧНИКА

М.Ф. Калашникова, А.В. УстюговаКафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова ГОУ ВПО Росздрава

EXAMINATION OF PATIENTS WITH ADRENAL INCIDENTALOMA

M.F. Kalashnikova, A.V. Ustyugova Department of Endocrinology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Russian Agency for Health Care

Contact: Marina Fedorovna Kalashnikova marina_kalash@mail.ru

The problem of hyperdiagnosis of endocrine diseases is currently acute because of the widespread use and availability

of laboratory and instrumental techniques (ultrasonography, computed tomography, and magnetic resonance imag-

ing). In routine practice, an endocrinologist more frequently faces a problem of identifying adrenal incidentalomas

(an accidentally detectable space-occupying lesion without clinical symptoms). When an incidentaloma is found, an

additional examination of the patient is required to exclude a respective endocrine disease. The paper describes the

main lines of diagnostic examination of patients with adrenal incidentaloma.

Key words: adrenal incidentaloma, pheochromocytoma, aldosteroma, corticosteroma, subclinical Cushing's syndrome,

adrenocortical carcinoma, screening algorithm

Контакты: Марина Федоровна Калашникова marina_kalash@mail.ruДля корреспонденции: 119992, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1, корп. 2, кафедра эндокринологии

Благодаря широкому распространению и доступности лабораторных и инструментальных методов обследо-

вания (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография) в настоящее вре-

мя актуален вопрос гипердиагностики эндокринных заболеваний. Врач-эндокринолог в рутинной практике

все чаще сталкивается с проблемой выявления инсиденталомы надпочечника (случайно обнаруженное объ-

емное образование, не имеющее клинической симптоматики). В случае диагностирования инсиденталомы

необходимо дополнительное обследование пациента для исключения соответствующей эндокринной пато-

логии. В статье представлены основные направления диагностического обследования пациентов с инсиден-

таломой надпочечника.

Ключевые слова: инсиденталома надпочечника, феохромоцитома, альдостерома, кортикостерома, субклиниче-

ский синдром Кушинга, адренокортикальный рак, алгоритм скрининга

симптомами и у 4,3% — с наличием в анамнезе

опухолей экстраадреналовой локализации [4]. Ес-

ли в качестве визуализирующего метода использо-

вались КТ или МРТ, выявление инсиденталом

возрастало до 7% [3].

Ряд исследователей отмечают закономерное

увеличение распространенности инсиденталом

надпочечников с возрастом: у лиц младше 30 лет

они встречаются менее чем в 1% случаев, в возрас-

те от 30 до 70 лет — в 3%, а у людей старшей возрас-

тной группы эта цифра приближается к 10% [4—6].

Инсиденталомы надпочечников — крайне неод-

нородная по своему составу группа. В литературе

описано более 44 нозологий, идентифицированных

при дальнейшем обследовании пациентов с инси-

денталомами надпочечников. По данным обследо-

вания 380 пациентов с инсиденталомами надпочеч-

ников [6], 85% случайно обнаруженных образова-

ний доброкачественны и гормонально-неактивны,

доля адренокортикального рака составляет 12%

(рис. 1). Авторы установили, что около 60% всех ин-

сиденталом надпочечников приходится на возрас-

тную группу 56±12,9 года [6].

По данным J. Kievit [7], на основе метаанализа

16 публикаций с общим числом пациентов 2770,

83,4% инсиденталом являются доброкачественными

и гормонально-неактивными, в то же время первич-

ный адренокортикальный рак составляет 4,6%

(рис. 2).

Существенные различия в структуре инсидента-

лом обусловлены различными критериями включе-

ния пациентов в исследования, а также разным объ-

емом проводимого обследования.

Принципы скринингового обследованияПод скрининговым обследованием понимают

применение диагностических методов у лиц,

не имеющих на момент проведения обследования

клинических признаков выявляемого заболевания.

Скрининговые обследования позволяют опреде-

лить явные и субклинические нарушения функ-

ции. Однако вопрос о необходимости проведения

биохимического скрининга среди больных с инси-

денталомами надпочечников остается открытым,

поскольку критерии диагностики субклинических

форм, в частности субклинического синдрома Ку-

шинга, не сформулированы до настоящего време-

ни, также не определена и тактика ведения этих

пациентов [8].

Основной задачей скринингового обследова-

ния пациентов с инсиденталомами надпочечников

является исключение заболеваний, обусловленных

гормональной активностью образования, а имен-

но: кортикостеромы, феохромоцитомы и альдосте-

ромы [9].

Синдром Иценко—Кушинга, ассоциированный с инсиденталомой надпочечникаРаспространенность субклинического синдрома

Иценко — Кушинга, ассоциированного с опухолью

надпочечника, составляет 1,4:1 000 000, среди боль-

ных с инсиденталомами надпочечников — от 0,028

до 20% в зависимости от используемых диагности-

ческих критериев [8, 10].

В настоящее время для скрининга, с целью вы-

явления избыточной секреции глюкокортикоидов,

используется несколько методов.

Наиболее распространена малая дексаметазо-

новая проба (МДП) [10]. Стандартный протокол

проведения МДП: после определения уровня об-

щего кортизола в сыворотке крови в 8.00 произ-

водится однократный прием 1 мг дексаметазона

в 23.00, на следующий день в 8.00 повторно про-

водится определение уровня общего кортизола

в сыворотке крови. Интерпретация результатов

МДП: проба является отрицательной, если уро-

вень кортизола сыворотки крови после приема 1

мг дексаметазона составляет <50 нмоль/л либо в 2

раза меньше исходного [8, 10]. Чувствительность

данного теста 98,1—100%, специфичность 80,5—

98,9% [11].

36

Рис. 1. Нозологическая структура 380 случаев (%)

инсиденталомы по результатам гистологических исследований.

Приводится по [6], с изменениями

Аденокарцинома надпочечника

Ганглионеврома

Адренокортикальный рак

Миелолипома

Киста надпочечника

Феохромоцитома

Метастазы

Другие

доброкачественные

образования

52

5411

12

682

Рис. 2. Структура инсиденталом надпочечников (%).

Приводится по [7], с изменениями. ГНОН —

гормонально-неактивные опухоли надпочечников

ГНОН

Феохромоцитома

Альдостерома

Адренокортикальный

рак

Кортикостерома

Метастазы

83,4

0,6

5,5

3,54,6

2,4

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

Некоторые авторы рекомендуют для диагно-

стики гиперкортицизма проводить исследование

суточной экскреции свободного кортизола с мо-

чой. Чувствительность и специфичность данного

метода оцениваются как 94 и 93% соответствен-

но [10].

Остальные биохимические тесты обладают

меньшей чувствительностью и специфичностью.

Так, исследование суточного ритма кортизола имеет

чувствительность и специфичность 43 и 83% соот-

ветственно, а суточного ритма секреции адренокор-

тикотропного гормона — 79 и 85%, и они не могут

быть рекомендованы для проведения скринингово-

го обследования [6].

В начале 90-х годов в литературе впервые поя-

вились сообщения о нарушениях взаимосвязи

в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе

у 5—6% пациентов с инсиденталомами надпочеч-

ников. К концу 90-х годов доля таких больных

возросла до 12—16%, что было обусловлено выде-

лением так называемого субклинического или

преклинического синдрома Кушинга [11].

К 2005 г. число таких пациентов в зависимости от

протоколов исследования и диагностических кри-

териев увеличилось до 20%. Ряд исследователей

считают субклинический синдром более предпоч-

тительным определением, так как в ходе большого

числа исследований с продолжительным динами-

ческим наблюдением таких пациентов было дока-

зано, что прогрессирование заболевания с разви-

тием манифестного синдрома гиперкортицизма

маловероятно [3].

Реальная распространенность субклинического

синдрома Кушинга у пациентов с инсиденталомами

надпочечников до настоящего времени не известна,

так как не выработано единых критериев диагности-

ки данного состояния [8].

Феохромоцитома, ассоциированная с инсиденталомой надпочечникаФеохромоцитома — катехоламинпродуцирую-

щая опухоль. Распространенность феохромоцитомы

среди пациентов с инсиденталомами надпочечни-

ков составляет 1,5—23%, по данным различных ав-

торов, среди больных с артериальной гипертонией

(АГ) — 0,1—0,5% [12, 13].

Гистологически 10—13% феохромоцитом явля-

ются злокачественными. Двусторонняя локализа-

ция феохромоцитом встречается в 10% случаев,

чаще всего в сочетании с семейными формами за-

болевания, ассоциированными с синдромами

множественной эндокринной неоплазии IIA и IIB

типа, Хиппеля—Линдау и карциноидным синдро-

мом [14].

Прижизненная диагностика феохромоцитомы

в связи с неспецифическими клиническими прояв-

лениями крайне сложна. Исследователями из Mayo

Clinic был проведен ретроспективный анализ 40 078

аутопсий, проведенных в период с 1928 по 1977 г.

Феохромоцитома была выявлена у 0,13% пациентов,

из них у 76% заболевание не было диагностировано

при жизни [3].

Типичные клинические проявления феохро-

моцитомы: периодические головные боли, потли-

вость и сердцебиение — могут отсутствовать. В то

же время выявление асимптоматических феохро-

моцитом особенно важно, так как позволяет про-

вести радикальное лечение на доклинической ста-

дии. До последнего времени наиболее чувстви-

тельным и специфичным методом диагностики

(65—79%) являлось исследование катехоламинов

и их метаболитов в моче, собранной в течение 3 ч

после приступа повышения артериального давле-

ния [15]. Однако по своему определению этот ме-

тод применим только для пациентов с пароксиз-

мальным типом АГ [13]. Истинная чувствитель-

ность этого метода зависит от того, сколько вре-

мени больной не мочился, что на практике почти

никогда не учитывается. Значительно уступает

в чувствительности (50—76%) определение кате-

холаминов в суточной моче [12]. Исследование

экскреции ванилил-миндальной кислоты облада-

ет низкой чувствительностью (65—69%) при высо-

кой специфичности — до 95% [16]. Более перспе-

ктивным методом лабораторной диагностики

феохромоцитомы является определение в плазме

и моче уровня фракционированных метанефри-

нов. Уровень метанефринов служит интегратив-

ным показателем опухолевой активности за 24

ч [13]. При оценке результатов исследования не-

обходимо учитывать, что содержание нормета-

нефрина и метанефрина в моче может увеличи-

ваться после тяжелой физической нагрузки, ги-

погликемии, вызванной введением инсулина, по-

сле приема препаратов, содержащих тироксин,

при нефропатиях, гепатитах. Многие гипотензив-

ные препараты не влияют на результаты исследо-

вания норметанефрина. Метод обладает высокой

чувствительностью и специфичностью, по неко-

торым сообщениям достигающих 98% [12].

Альдостерома, ассоциированная с инсиденталомой надпочечникаДоля альдостером среди инсиденталом надпо-

чечников, по данным различных исследователей,

относительно невелика и составляет 0,6—3,8%

[17, 18].

Классическим проявлением первичного ги-

перальдостеронизма является сочетание АГ, гипока-

лиемии, снижение активности ренина плазмы и по-

вышенная, неподавляемая, плазменная концентра-

ция альдостерона. Наличие лишь одного из этих

симптомов не позволяет достоверно диагностиро-

вать первичный гиперальдостеронизм, так как

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

37

Ле

кц

ия

у больных может наблюдаться нормокалиемия,

а снижение уровня активности ренина плазмы отме-

чается у больных с эссенциальной АГ, а также у 5%

здоровых лиц.

Наличие у пациентов с АГ в анамнезе спонтан-

ных эпизодов гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) тре-

бует исключения первичного гиперальдостеро-

низма. В то же время нормокалиемический вари-

ант первичного гиперальдостеронизма встречает-

ся в 7—38% случаев [17].

Использование отношения концентрации аль-

достерона плазмы к активности ренина плазмы

(А/АРП) впервые было предложено K. Hiramatsu

и соавт. в 1981 г. В настоящее время этот диагно-

стический тест рекомендован для проведения

скринингового обследования с целью исключения

первичного гиперальдостеронизма. Протокол

проведения теста: забор крови производится ут-

ром после 30-минутного нахождения в положении

сидя. Время нахождения в покое в данном тесте

равно времени клиренса активного ренина и со-

ставляет 30 мин, клиренс альдостерона более про-

должителен — около 4 ч. Результат: отношение

концентрации альдостерона (нг/дл) к активности

ренина плазмы (нг/мл/ч), превышающее 30, с вы-

сокой степенью вероятности свидетельствует о на-

личии (в той или иной мере) автономной гипер-

продукции альдостерона и требует дополнитель-

ного обследования (проведения ортостатической

пробы). Отношение >50 позволяет диагностиро-

вать наличие первичного гиперальдостеронизма

[19, 20].

Тест обладает достаточной чувствительностью

и специфичностью для определения нарушений

в системе ренин—ангиотензин—альдостерон (96,8

и 94,1% соответственно) [20].

При наличии сопутствующей терапии β-бло-

каторами отмечено достоверное повышение соот-

ношения концентрации альдостерона и активно-

сти ренина плазмы, что снижает специфичность

диагностического теста, увеличивая процент лож-

ноположительных результатов. Прием ингибито-

ров ангиотензинпревращающего фермента, диу-

ретиков, антагонистов альдостерона приводит

к снижению отношения А/АРП, увеличивая долю

ложноотрицательных результатов и уменьшая, та-

ким образом, чувствительность диагностического

теста [22].

В то же время в других исследованиях проде-

монстрировано, что данное отношение имеет низ-

кую воспроизводимость [21]. Обработка плазмен-

ных образцов, особенно в отношении времени ин-

кубации, и разбавление отличаются в различных

лабораториях. Отсутствие стандартизации являет-

ся основным методическим недостатком. У боль-

ных со сниженной концентрацией ренина, напри-

мер при низкорениновой АГ, отношение имеет бо-

лее низкий предел. Появление моноклональных

антител к активному ренину позволило проводить

прямое измерение концентрации активного рени-

на плазмы независимо от уровня ангиотензиноге-

на [18].

По данным N. Unger и соавт. [15], S. Petersenn

и соавт. [21], продемонстрировано, что в отличие от

определения А/АРП соотношение концентрации

альдостерона плазмы к концентрации ренина плаз-

мы не зависит от суточного ритма. Авторы считают

концентрацию ренина плазмы надежным и удоб-

ным критерием для проведения скринингового об-

следования пациентов на предмет первичного гипе-

ральдостеронизма в амбулаторных условиях незави-

симо от их положения в пространстве во время забо-

ра крови [15].

Адренокортикальный ракВстречаемость адренокортикального рака соста-

вляет от 0,6—2,0 до 4—12 случаев на 1 млн, по сведе-

ниям разных исследователей [3, 15, 22].

Карциномы коры надпочечников редки, но от-

личаются высокой инвазивностью. На их долю при-

ходится 0,05—0,2% всех случаев рака, заболевае-

мость составляет около 1,7 на 1 млн населения в год

[22]. На КТ адренокарциномы — обычно большие,

гетерогенные, неоднородной плотности образова-

ния с кальцификатами и некрозами.

Отмечено закономерное увеличение доли адено-

карцином с ростом размера опухоли: среди опухолей

диаметром <4 см — менее 1%, тогда как среди опухо-

лей размером >6 см — до 25% [6].

Адренокарцинома может быть гормонально-

активной или не иметь гормональной активности.

Доля гормонально-активных опухолей среди адре-

нокарцином зависит от возраста больного и соста-

вляет, по данным различных авторов, 26—94% [23].

Прогноз при адренокортикальном раке неблаго-

приятен: средняя продолжительность жизни боль-

ных составляет 18 мес, 5-летняя выживаемость —

16—44% [3].

Также надпочечники, будучи хорошо крово-

снабжаемым органом, являются местом метастази-

рования многих опухолей, в частности лимфомы,

карциномы легких, меланомы, опухоли почек, яич-

ников. У пациентов с сопутствующими злокачест-

венными заболеваниями 50—75% инсиденталом со-

ставляют метастазы [24].

Ткань злокачественных опухолей коры надпо-

чечников содержит ряд ферментов, которые запу-

скают биосинтез неполноценных стероидов, поэто-

му при данных заболеваниях в плазме крови повы-

шена концентрация предшественников стероид-

ных гормонов, что типично для ферментной бло-

кады. При раке надпочечника нередко повышает-

ся уровень дегидроэпиандростендиона сульфата,

38

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

поэтому его определение, по мнению некоторых

ученых, возможно в схеме скринингового обсле-

дования [25], однако чувствительность и специ-

фичность данного диагностического теста не оп-

ределены, соответственно, он не может быть реко-

мендован для рутинного скринингового обследо-

вания [1].

Заключение о доброкачественном характере

биоптата, полученного при тонкоигольной аспира-

ционной биопсии (ТАБ), не позволяет исключить

злокачественный характер опухоли. Учитывая так-

же высокий процент осложнений, развивающихся

при проведении этой процедуры, ТАБ не рекомен-

дована к применению в качестве стандартной диаг-

ностической процедуры при наличии инсидентало-

мы надпочечника [26]. ТАБ может быть использо-

вана для верификации метастатического пораже-

ния надпочечника при наличии в анамнезе злока-

чественных опухолей экстраадреналовой локализа-

ции после исключения бессимптомного течения

феохромоцитомы.

Алгоритм скринингового обследования пациентов с инсиденталомами надпочечниковВ 2002 г. в США состоялась научная конферен-

ция с участием врачей различных специальностей,

в ходе которой был принят консенсус по тактике

обследования и лечения пациентов с инсидентало-

мами надпочечников (State-of-the-Since Conference,

4—6 February 2002) [1]. Согласно консенсусу, перво-

начально в рамках скринингового обследования не-

обходимо определение свободных метанефринов

плазмы и проведение МДП для исключения фео-

хромоцитомы и синдрома Кушинга, ассоциирован-

ных с инсиденталомой надпочечника. Только при

наличии сопутствующей АГ показано дополнитель-

ное обследование в целях исключения первичного

гиперальдостеронизма.

Также были определены продолжительность

динамического наблюдения и кратность проводи-

мого обследования: через 6—12 мес показано од-

нократное повторное проведение визуализирую-

щего исследования для оценки динамики разме-

ров образования. При наличии роста образования

≥10 мм рекомендовано оперативное лечение

в связи с отсутствием возможности исключения

малигнизации.

Целесообразно проведение повторного ежегод-

ного биохимического обследования в течение пер-

вых 4 лет после выявления инсиденталомы. При на-

личии признаков гормональной активности в ходе

динамического наблюдения показано оперативное

лечение, а при отсутствии этих признаков и роста

заболевания в дальнейшем наблюдении необходи-

мости нет (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм скринингового обследования пациентов с инсиденталомами надпочечников. Приводится по [1], с изменениями

Отсутствие признаков гормональной активности Наличие признаков гормональной активности

Наличие сопутствующей АГ Отсутствие сопутствующей АГ Оперативное лечение

Дополнительное биохимическое обследование:

— определение калия плазмы;

— определение соотношения А/АРП

Биохимический скрининг:— определение свободных метанефринов плазмы;

— МДП

Инсиденталома надпочечника

Наличие гиперальдостеронизма

Оперативное лечение

Диаметр образования, см

Норма

Оперативное лечение

Дополнительные критерии

<4

4—6

>6

Динамическое наблюдение:— однократное повторное визуализирующее

исследование через 6—12 мес;

— ежегодный повторный биохимический

скрининг в течение 4 лет

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

39

Ле

кц

ия

40

1. NIH State of the Science Statement of

management of the clinically inapparent

adrenal mass («incidentaloma»). NIH

Consens State Sci Stats 2002;19(2):1—25.

2. Candel M.F., Flores B., Albarracin A.

et al. Adrenal incidentalomas. A disease on

the increase [in Spanish]. Cir Esp

2006;79(4):237—40.

3. Mansmann G., Lau J., Balk E. et al.

The clinically inapparent adrenal mass:

update in diagnosis and management.

Endocr Rev 2004;25:309—40.

4. Grumbach M.M., Biller B.M.,

Braunstein G.D. et al. Management of the

clinically inapparent adrenal mass («inciden-

taloma»). Ann Intern Med 2003;138:424—9.

5. Bovio S., Cataldi A., Reimondo G. et al.

Prevalence of adrenal incidentaloma in a

contemporary computerized tomography

series. J Endocr Invest 2006;29(4):298—302.

6. Mantero F., Terzolo M., Arnaldi G. et al.

A survey on adrenal incidentaloma in Italy.

Study Group on Adrenal Tumors of the

Italian Society of Endocrinology. J Clin

Endocr Metab 2000;85(2):637—44.

7. Kievit J., Haak H.R. Diagnosis and

treatment of adrenal incidentaloma. Endocr

Metab Clin North Am 2000;29(1):69—90.

8. Terzolo M., Bovio S., Pia A. et al.

Subclinical Cushing's syndrome. Arq Bras

Endocr Metab 2007;51:1272—9.

9. Linos D.A. Adrenal incidentaloma

(adrenaloma). Hormones (Athenes)

2003;2(1):12—21.

10. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W.

et al. The diagnosis of Cushing's syndrome:

an Endocrine Society Clinical Practice

Guideline. J Clin Endocr Metab

2008;93(5):1526—40.

11. Katabami T., Obi R., Shirai N. et al.

Discrepancies in results of low and high

dose dexametasone suppression tests for

diagnosing preclinical Cushing's syndrome.

Endocr J 2005;52(4):463—9.

12. Eisenhofer G., Goldstein D.S.,

Walther M.M. et al. Biochemical diagnosis

of pheochromocytoma: how to distinguish

true-from false-positive test results. J Clin

Endocr Metab 2003;88:2656—66.

13. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузне-

цов Н.С., Мельниченко Г.А. Феохромо-

цитома. М.: Практическая медицина,

2005.

14. Майстренко Н.А., Довганюк А.С.,

Фомин Н.Ф., Ромащенко П.Н. «Гормо-

нально-неактивные» опухоли надпо-

чечников. СПб.: Элсби-СПб, 2001.

15. Unger N., Schmidt I.L., Pitt C. et al.

Comparison of active renin concentration

and plasma renin activity for the diagnosis

of primary hyperaldosteronism in patients

with an adrenal mass. Eur J Endocr

2004;150:517—23.

16. Sawka A.M., Jaeschke R., Singh R.J.,

Young WF Jr. A comparison of biochemical

tests for pheochromacytoma: measurement

of fractioned plasma metanephrines com-

pared with the combination of 24-hour uri-

nary metanethrines and catecholamines. J

Clin Endocrinol Metab. 2003;88:553—8.

17. Bernini G., Moretti A., Argenio G.,

Salvetti A. Primary aldosteronism in

normokalemic patients with adrenal inci-

dentalomas. Eur J Endocr 2002;146:523—9.

18. Vierhapper H. Determination of the

aldosterone/renin ratio in 269 patients

with adrenal incidentaloma. Exp Clin

Endocr Diabetes 2007;115(8):518—21.

19. Mulatero P., Milan A., Fallo F. et al.

Comparison of confirmatory tests for the

diagnosis of primary aldosteronism. J Clin

Endocr Metab 2006;91:2618—23.

20. Tiu S.C., Choi C.H., Shek C.C. et al.

The use of aldosteron-renin ratio as a diag-

nostic test for primary hyperaldosteronism

and test characteristics under different

conditions of blood sampling. The use of

aldosterone-renin ratio as a diagnostic test

for primary hyperaldosteronism and its test

characteristics under different conditions

of blood sampling. J Clin Endocr Metab

2005;90:72—8.

21. Petersenn S., Unger N., Walz M.K.,

Mann K. Diagnostic value of biochemical

parameters in the differential diagnosis of

an adrenal mass. Ann N Y Acad Sci.

2006;1073:348—57.

22. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R.

Neuroendocrine tumors. Endocr Relat

Cancer 2004;11:1—18.

23. Sturgeon C., Shen W.T., Clark O.H.,

et al. Risk assessment in 457 adrenal corti-

cal carcinomas: how much does tumor size

predict the likelihood of malignancy? J Am

Coll Surg 2006;202(3):423—30.

24. Aron D.C. The adrenal incidentaloma:

disease of modern technology and public

health problem. Rev Endocr Metab Disord

2001;2(3):335—42.

25. Bornstein S.R., Stratakis C.A.,

Chrousos G.P. Adrenocortical tumors: recent

advances in basic concepts and clinical man-

agement. Ann Intern Med 1999;130:759—71.

26. Quayle F.J., Spitler J.A., Pierce R.A. et al.

Needle biopsy of incidentally discovered adre-

nal masses is rarely informative and potential-

ly hazardous. Surgery 2007;142(4):497—502.

Л И Т Е Р А Т У Р А

У В А Ж А Е М Ы Е Ч И Т А Т Е Л И !

В И з д а т е л ь с к о м д о м е « А Б В - п р е с с » в ы ш л а н о в а я к н и г а

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Л

ек

ци

я

И.Н. Шевелев, А.О. Гуща. Деге-неративно-дистрофические заболе-вания шейного отдела позвоночника.

В книге обобщен опыт хирурги-ческого и консервативного лечениядегенеративно-дистрофических забо-леваний шейного отдела позвоночни-ка, представлена современная диаг-ностическая и патофизиологическаяконцепция лечения этой патологии.

Монография содержит разделы,посвященные патологической ана-томии и биомеханике шейного отде-ла позвоночника при развитии деге-неративно-дистрофических измене-ний. Большое внимание уделеноневрологической диагностике и ней-ровизуализации дегенеративнойкомпрессии спинного мозга и ко-решков. Включено описание хирур-

гических вмешательств при различ-ной степени распространенности де-генеративного процесса и формиро-вании специфического неврологиче-ского синдрома (в частности, син-дрома позвоночной артерии).

Книга представляет интересдля широкого круга специали-стов — нейрохирургов, вертеброло-гов, невропатологов, специалистовдиагностического профиля, а такжедля врачей-реабилитологов, остео-патов и мануальных терапевтов.

Приобрести книгу можно в мага-зине «Медицинская книга» (Москва,Комсомольский проспект, 25), а так-же заказать в издательстве по теле-фону: 8(499) 929-96-19.

Стоимость книги — 1000 руб,с пересылкой — 1100 руб.

ВведениеПерекрестный синдром (overlap syndrome) и cме-

шанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ)

характеризуются клиническими проявлениями сис-

темной красной волчанки, системной склеродермии

и полимиозита, имеющих в основе патогенеза ауто-

иммунное воспаление [1, 2]. В 1972 г. Г. Шарп впер-

вые описал перекрестный синдром, сочетающий

проявления различных ревматических заболеваний

и получивший название «СЗСТ» в последующем [3].

Длительное время считалось, что поражение сердца

при перекрестных синдромах обнаруживается лишь

в редких случаях, и только к середине XX в. было до-

казано, что оно является неотъемлемой частью сис-

темного аутоиммунного воспаления.

Чаще всего отмечается поражение перикарда [4].

Перикардит может проявляться болью за грудиной,

усиливающейся при вдохе и уменьшающейся в по-

ложении сидя, при наклоне вперед; шумом трения

перикарда. На электрокардиограмме (ЭКГ) выявля-

ется куполообразный подъем сегмента ST в различ-

ных отведениях и, в отличие от инфаркта миокарда,

отсутствуют его реципрокные изменения. Редко пе-

рикардит носит экссудативный характер, и тогда ре-

шающее значение в его диагностике имеет эхокар-

диография (ЭхоКГ). Перикардиальный выпот, как

правило, небольшой и быстро рассасывается, одна-

ко описаны случаи тампонады сердца [4, 5]. При ау-

топсиях признаки перикардита выявляют с частотой

от единичных случаев до 35% [5]. Гистологический

анализ показывает утолщение и отечность листков

перикарда, скопления лимфоцитов, плазматических

клеток, в редких случаях отмечается фибриноидная

дезорганизация соединительной ткани.

Миокардит проявляется тахикардией, расши-

рением сердца, приглушенностью тонов, систоли-

ческим шумом над верхушкой, аритмиями, арте-

риальной гипотонией и может служить причиной

сердечной недостаточности. В диагностике мио-

кардита важное место отводится определению кар-

диоспецифических ферментов: лактатдегидроге-

назы 1 и 2, МВ-фракции креатинфосфокиназы

(КФК). При гистологическом исследовании в ми-

окарде определяются фокальные линейные некро-

зы мышечных волокон, интерстициальный отек,

инфильтрация эозинофилами, лимфоцитами, мо-

ноцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами,

фокальный фиброз миокарда, затрагивающий уча-

стки проводящей системы [6]. Сочетание призна-

ков миокардита и фиброза свидетельствует о реци-

дивирующем течении миокардита.

Эндокардит при СЗСТ выявляют крайне редко.

В его диагностике решающее значение отводится

ЭхоКГ, где наряду с пролабированием створок мит-

рального клапана обнаруживают их сращение с фор-

мированием митрального стеноза. Поражение аор-

тального клапана не характерно [4]. При морфоло-

гическом исследовании на клапанном и пристеноч-

ном миокарде, сухожильных хордах, эндокарде со-

сочковой мышцы определяется небактериальный

бородавчатый эндокардит с формированием фо-

кальных некрозов, васкуляризацией фиброзной тка-

ни, лимфомононуклеарной инфильтрацией [5].

Коронарит при СЗСТ — редкое явление, одна-

ко по данным анализа аутопсийного материала его

частота иногда достигает 30% [7]. Также имеются

сообщения о возникновении острого инфаркта

миокарда.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

41

Сл

уч

ай

и

з

пр

ак

ти

ки

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ ПЕРЕКРЕСТНОМ СИНДРОМЕИ СМЕШАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Н.А. Шостак1, Н.Ю. Карпова1, О.В. Заратьянц2, Е.М. Левин3

1Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва;2кафедра патологической анатомии ГОУ ВПО МГСУ Росздрава, Москва;

3Городская клиническая больница №55 Департамента здравоохранения г. Москвы

CARDIAC LESION IN CROSSOVER SYNDROME AND MIXED DISEASE OF CONNECTIVE TISSUE

N.A. Shostak1, N.Yu. Karpova1, O.V. Zaratyants2, E.M. Levin3

1Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow;2Department of Pathologic Anatomy, State Medical Stomatological University, Russian Agency for Health Care, Moscow;

3City Hospital Fifty-Five, Department of Health, Moscow

Contact: Nina Yuryevna Karpova av112896@acado.ruKey words: crossover syndrome, mixed disease of connective tissue

Контакты: Нина Юрьевна Карпова av112896@acado.ruДля корреспонденции: 113152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а, корп. 8, РГМУ, кафедра факультетской терапии

Ключевые слова: перекрестный синдром, смешанное заболевание соединительной ткани

Описание случаяБольная С., 59 лет, поступила

в клинику с жалобами на одышку

в состоянии покоя, отеки голеней,

мягких тканей туловища и верх-

них конечностей, а также арт-

ралгии и миалгии. В течение 10

лет мучили боли в мелких суста-

вах кистей и стоп, мышечная сла-

бость в проксимальных отделах

нижних конечностей и тазовом

поясе, передвигалась с трудом.

Был диагностирован ревматоид-

ный артрит, в связи с чем прово-

дилась терапия нестероидными

противовоспалительными препа-

ратами (НПВП) и метотрекса-

том. Постепенно в течение года,

предшествующего госпитализа-

ции, стали нарастать отеки го-

леней, снижение физической рабо-

тоспособности. На основании вы-

явленной кардиомегалии, под-

твержденной с помощью ЭхоКГ,

и признаков застойной сердечной

недостаточности диагностиро-

вана дилатационная кардиомио-

патия. Из сопутствующих забо-

леваний выявлены полип матки,

подтвержденный гистероскопией

с биопсией, а также фиброзно-

кистозная мастопатия.

Поступила в стационар в тяжелом состоянии. От-

мечены бледные кожные покровы, умеренный акроциа-

ноз; симметричные плотные отеки предплечий с рас-

пространением на плечи, туловище и бедра; одутлова-

тость лица; на внутренней стороне предплечья и плеча

с обеих сторон кожные изменения по типу «апельсино-

вой корки»; частота дыхательных движений — 20—24

в минуту в покое, положение пассивное, движения в су-

ставах ограничены, однако форма их не изменена; уве-

личение шейных и надключичных лимфатических узлов

до 2 см. В легких прослушивалось жесткое дыхание,

в нижних отделах с обеих сторон — резко ослабленное.

Границы сердца расширены: правая — на 1,5 см от пра-

вого края грудины, левая — на 2 см от среднеключичной

линии в VI межреберье. Тоны сердца глухие, грубый сис-

толический шум над всеми точками. Частота сердеч-

ных сокращений 90 в минуту, артериальное давление —

100/60 мм рт. ст. Живот мягкий, болезненный в эпига-

стрии. Печень на 6 см выступала из-под края реберной

дуги, при пальпации болезненная. Олигурия.

При клиническом анализе крови выявлены анемия

(Hb — 68 г/л, эритроциты — 2,16×1012/л, цветовой

показатель — 0,94); лейкоцитоз (11,0×109/л), увеличе-

ние СОЭ до 61 мм/ч. Общий анализ

мочи: протеинурия (0,33 г/л). Био-

химический анализ крови: мочеви-

на — 13,4 ммоль/л, креатинин —

115 ммоль/л, серомукоид — 0,61

ед. (норма до 0,33 ед.), ревматоид-

ный фактор — отрицательный,

снижение альбумина — 29,2%, по-

вышение фракций глобулинов α(19,4%) и γ (30,4%), КФК — 485

ЕД/л (норма до 95 ЕД/л), аланина-

минотрансфераза — 39 ед., аспар-

татаминотрансфераза — 40 ед.,

уровень циркулирующих иммунных

комплексов — 59 ед. (норма до 53

ед.). LE-клетки не обнаружены,

антинуклеарный фактор — отри-

цательный.

ЭКГ: синусовый ритм, откло-

нение электрической оси сердца

влево, суправентиркулярные экст-

расистолы.

ЭхоКГ: дилатация всех полос-

тей сердца со значительным сни-

жением сократительной способ-

ности миокарда левого желудочка,

фракция выброса — 39%.

При рентгенологическом исследо-

вании органов грудной клетки оп-

ределили двусторонний гидрото-

ракс с уровнем жидкости до IV ре-

бра, размеры сердца увеличены

в поперечнике, больше влево; выбухание conus pulmonalis.

Результаты биопсии левого шейного лимфатиче-

ского узла признаков атипии не выявили. В биоптате

прямой кишки реакция на амилоид отрицательная.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

показало: диффузное увеличение печени, конкременты

в полости желчного пузыря, контуры почек обычных

размеров ровные, чашечно-лоханочная система уплот-

нена. При сцинтиграфии скелета выявлены изменения

воспалительного характера в грудном и поясничном от-

деле позвоночника. На краниограмме патологические

изменения отсутствовали. При эзофагогастродуодено-

скопии обнаружены признаки хронического гастрита.

На основании анализа анамнестических и клиниче-

ских данных (признаки полимиозита, диффузного фасци-

ита, нефрита и ревматоидоподобного артрита) был по-

ставлен диагноз: «Перекрестный синдром: полимиозит,

хроническое течение, диффузный фасциит, гломеруло-

нефрит с нефротическим синдромом. Хроническая почеч-

ная недостаточность III стадии. Воспалительная кар-

диомиопатия. Нарушение кровообращения III стадии, IV

функциональный класс».

Больной проводилось лечение преднизолоном в дозе

60 мг/сут, диуретическими препаратами, сердечными

42

Рис. 1. Участок некроза икроножной мышцы

Рис. 2. Участок некроза сердечной мышцы

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008С

лу

ча

й

из

п

ра

кт

ик

и

гликозидами. На фоне проводимого лечения уменьшились

отеки, одышка, боли в скелетных мышцах, однако со-

хранялись выраженные признаки почечной недостаточ-

ности, в связи с чем была начата пульс-терапия мети-

предом по 500 мг (№2). Отмечено увеличение диуреза,

снижение уровней креатинина и мочевины. На 21-е су-

тки пребывания в стационаре у больной развился при-

ступ ангинозных болей, сопровождавшийся очаговыми

изменениями в нижней стенке левого желудочка, что

было расценено, как инфаркт миокарда. Несмотря на

проводимую терапию, больная скончалась.

Аутопсия показала: плевральные полости облите-

рированы фибринозными спайками. С поверхности раз-

резов легких стекает пенистая прозрачная желтова-

тая жидкость. Листки перикарда сращены между со-

бой с формированием «панцирного сердца». Толщина

миокарда левого желудочка — 1,3 см, правого — 0,3 см.

В миокарде в нижней стенке левого желудочка и вер-

хушки с распространением на боковую стенку участок

некроза охряно-желтого цвета с кровоизлиянием. Ате-

роматозное стенозирование коронарных артерий не бо-

лее 20%. В терминальном отделе левой нисходящей ар-

терии передней ветви обнаружен красный неподвиж-

ный тромб, калибр артерии на этом участке 0,1—0,2

см. Створки клапанов гладкие, полупрозрачные. Инти-

ма аорты — с желтоватыми бляшками, местами ате-

роматозные бляшки. Масса селезенки 115 г, ее капсула

утолщена, белесоватого цвета. На разрезе ткань тем-

но-красная, определяются два втянутых участка

желтого цвета — старые инфаркты клиновидной фор-

мы. Сосуды у ворот селезенки с утолщенной стенкой.

Печень массой 1500 г, коричневато-желтого цве-

та, желчный пузырь с бархатистой слизистой оболоч-

кой. Почки вмурованы в фиброзную ткань (400 г), циа-

нотичны. Слизистая оболочка лоханок, мочеточников,

мочевого пузыря бледно-серая. В полости матки, в об-

ласти дна, обнаружен полип на ножке. Осмотр голов-

ного мозга показал: твердая оболочка напряжена, мяг-

кая оболочка полнокровна; извилины, борозды сглаже-

ны, желудочки без содержимого; сосуды с мелкими

атероматозными бляшками. При осмотре скелетной

мускулатуры обнаружены участки некроза желтого

цвета, множественные, локализующиеся в основном

в верхних и нижних конечностях.

При проведении гистологического исследования ау-

топсийного материала в миокарде было выявлено нали-

чие некроза, глыбчатого распада кардиомиоцитов и лей-

коцитарной инфильтрации (рис. 1). Стенки коронарных

артерий диффузно утолщены с явлениями фиброза

и стенозированием просвета, местами организованны-

ми тромбами. В перикарде: фиброз, гиалиноз, лимфолей-

коцитарная инфильтация. Легкие полнокровны, отечны,

имеются ателектазы. Фиброз стенок артериол почек,

в просвете канальцев определяются гиалиновые цилинд-

ры. Периваскулярный отек сосудов головного мозга, гиа-

линоз стенок его артериол. Дистрофия печеночных кле-

ток, атрофия фолликулов селезенки с полями фиброза,

склерозом сосудов и стенозом их просвета. Мелкие кро-

воизлияния в пучковой зоне надпочечников. Скелетные

мышцы с явлениями некроза, лимфоцитарной инфильт-

рации, склероза, стеноза просвета артериол (рис. 2).

Воспалительная клеточная инфильтрация в фасциях.

Патологоанатомический диагноз: «Перекрестный

синдром: полимиозит, полисерозит с поражением пе-

рикарда, плевры, брюшины; фасциит, васкулит, гло-

мерулонефрит, кардиомиопатия, коронарит».

Осложнения: некрозы миокарда, скелетной муску-

латуры; дистрофия, венозное полнокровие внутренних

органов; асцит, отеки конечностей; отек головного

мозга; постинфарктные рубцы в селезенке.

Сопутствующие заболевания: полип эндометрия;

постинфарктная киста в правом полушарии мозжечка.

Таким образом, с учетом нестенозирующего хара-

ктера поражения сосудов сердца можно сделать вы-

вод, что именно высокая активность процесса у боль-

ной с перекрестным синдромом и генерализованным

васкулитом привела к развитию воспалительной кар-

диомиопатии и тяжелой хронической сердечной не-

достаточности, а также к поражению коронарных ар-

терий и возникновению некоронарогенного некроза

миокарда. Особенностью представленного клиниче-

ского наблюдения явилось наличие констриктивного

перикардита (сращения листков перикарда в виде

«панцирного сердца»), что ранее отмечено лишь

в единичных зарубежных работах [8, 9]. Развитие тер-

минальной стадии хронической сердечной и почеч-

ной недостаточности определило летальный исход

у данной пациентки.

1. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревма-

тические болезни. М.: Медицина, 1997.

2. Venables P.J. Mixed connective tissue

disease. Lupus 2006;15(3):132—7.

3. Sharp G.C., Irvin W.S., Tan E.M. et al.

Mixed connective tissue disease — an

apparently distinct rheumatic disease syn-

drome associated with a specific antibody

to extractable nuclear antigen (ENA). Am

J Med 1972;52:148—59.

4. Pombo R.M., Horrillo L.M.,

O'Callaghan S.A. Undifferentiated, over-

lapping and mixed connective tissue dis-

eases (in Spanish). Med Clin (Barc)

2004;123(18):712—7.

5. Maddison P.J. Mixed connective tissue dis-

ease: overlap syndromes. Baillieres Best Pract

Res Clin Rheumatol 2000;14(1):111—24.

6. Haustein U.F. MCTD-mixed connec-

tive tissue disease (in German). J Dtsch

Dermatol Ges 2005;3(2):97—104.

7. Aringer M., Steiner G., Smolen J.S.

Does mixed connective tissue disease

exist? Yes. Rheum Dis Clin North Am

2005;31(3):411—20.

8. Vegh J., Hegedus I., Szegedi G. et al.

Diastolic function of the heart in mixed

connective tissue disease. Clin Rheumatol

2007;26(2):176—81.

9. Schwagten B., Verheye S., Van den Heuvel P.

Combined systolic and diastolic heart failure as

the first presentation of mixed connective tis-

sue disease. Acta Cardiol 2007;62(4):421—3.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

43

Сл

уч

ай

и

з

пр

ак

ти

ки

ВведениеТермин «острый коронарный синдром» (ОКС)

объединяет такие варианты острой ишемии миокарда,

как инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ на

электрокардиограмме (ЭКГ), инфаркт миокарда без

подъема сегмента SТ, а также нестабильную стенокар-

дию. ОКС представляет собой определенный спектр

клинических проявлений одного и того же процесса

в коронарных артериях, в ходе которого происходит

формирование их обструкции различной степени вы-

раженности, вплоть до полной окклюзии [1]. Такую

обструкцию создает тромбоцитарно-фибриновый

тромб, который образуется на месте разрыва или толь-

ко надрыва атеросклеротической бляшки. Данное

предположение получило подтверждение в ходе ан-

гиографических и ангиоскопических исследований

коронарных артерий. Поэтому в комплекс терапевти-

ческих мероприятий, проводимых с первых часов воз-

никновения ОКС, следует включать лечение, направ-

ленное на устранение тромбоза (тромболитические

препараты), а также на предотвращение дальнейшего

тромбообразования (гепарин, противотромбоцитар-

44

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ГЕПАРИНОТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

И.Н. Бокарев, Л.В. ПоповаММА им. И.М. Сеченова

HEPARIN THERAPY FOR ACUTE CORONARY SYNDROME

I.N. Bokarev, L.V. PopovaI.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Contact: Lyudmila Viktorovna Popova mila_foka@mail.ru

Heparins in acute coronary syndrome (ACS) are used to prevent further coronary thrombogenesis, to eliminate hypercoag-

ulation developing after thrombolysis, and to avert venous thrombopoiesis and systemic thromboembolisms. Heparins that

are usually used in combination with antiaggregatory and thrombolytic agents are prescribed for the treatment of ACS.

Both non-fractionated heparin (NFH) and low-molecular-weight heparins (LMWH), such as dalteparin, nadroparin, and

enoxaparin, have been ascertained to have an effect. More and more preference is currently given to LMWH. The latter

exert an independent positive effect on prognosis in patients with ACS, by reducing both the rate of mortality and that of

myocardial re-infarctions approximately equally. On choosing a heparin, it is necessary to be first oriented to the renal

function of a patient. The use of NFH, unlike that of LMWH, requires meticulous laboratory studies.

Key words: acute coronary syndrome, low-molecular-weight heparin, non-fractionated heparin, dalteparin, nadroparin,

enoxaparin, thrombolysis

Контакты: Людмила Викторовна Попова mila_foka@mail.ruДля корреспонденции: 115304, Москва, ул. Ереванская, д. 7, кв. 79

Гепарины при остром коронарном синдроме (ОКС) назначаются для профилактики дальнейшего тромбооб-

разования в коронарных артериях, устранения гиперкоагуляции, развивающейся после проведения тромбо-

лизиса, предотвращения венозного тромбообразования и системных тромбоэмболий. Для лечения ОКС

применяют гепарины, которые обычно используются в комбинации с антиагрегантами и тромболитически-

ми агентами. Эффект отмечается при использовании как нефракционированного гепарина (НФГ), так

и низкомолекулярных гепаринов (НМГ), таких как далтепарин, надропарин, эноксапарин. В настоящее

время последним отдается все большее предпочтение. НМГ оказывают независимое положительное влия-

ние на прогноз больных с ОКС, снижая и смертность, и частоту повторных инфарктов миокарда приблизи-

тельно в одинаковой степени. При выборе гепарина в первую очередь необходимо ориентироваться на

функцию почек. В отличие от НМГ, назначение НФГ требует тщательного лабораторного контроля.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин, дал-

тепарин, надропарин, эноксапарин, тромболизис

ные препараты). В данной статье мы анализируем эф-

фективность гепаринов в лечении больных с ОКС.

Общая характеристика гепариновСейчас известно, что гепарины представляют со-

бой смесь полисахаридных субстанций, которые со-

стоят из различного количества чередующихся в раз-

ных вариантах остатков D-глюкозамина и уроновой

кислоты. Коммерческие гепарины производятся из

различного сырья, что определяет различие в их анти-

коагулянтных свойствах. Гепарины, полученные из

легких крупного рогатого скота, имеют меньшее срод-

ство к антитромбину по сравнению с гепаринами, со-

зданными из слизистой оболочки кишечника свиней.

В зависимости от молекулярной массы гепарины под-

разделяются на низкомолекулярные гепарины (НМГ)

и нефракционированный гепарин (НФГ).

Механизм антикоагулянтного действия НФГ за-

ключается в снижении фибринообразования за счет

угнетения функции активированного фактора гемо-

коагуляции IIa (тромбина) и активированного фак-

тора Х (Ха). Гепарин в комплексе с антитромбином

III ингибирует и другие прокоагулянты — факторы

IX, XI, XII. НМГ также угнетают активность тром-

бина и действуют на фактор Ха. При этом они обла-

дают рядом преимуществ перед НФГ: практически

не вызывают гепарининдуцированную тромбоцито-

пению, несколько реже вызывают геморрагические

осложнения и не требуют лабораторного контроля.

Все это упрощает их применение и обеспечивает до-

ступность в амбулаторной практике. В настоящее

время синтезировано несколько видов НМГ, семь из

них недавно разрешены в США для клинического

применения. В нашей стране широко используются

3 препарата — далтепарин (Фрагмин), надропарин

(Фраксипарин), эноксапарин (Клексан).

Клиническая эффективность гепаринов при ОКСCообщения о положительном действии гепари-

нов при лечении больных с ОКС стали появляться

с 90-х годов прошлого века. Серьезное теоретическое

обоснование такого эффекта гепаринов получили

после проведения исследования CURE (2002), в ходе

которого было показано, что даже комбинация аспи-

рина с клопидогрелом, несомненно улучшающая ис-

ход заболевания, не способна подавить избыточную

активацию внутрисосудистого формирования фиб-

рина [2]. У наблюдавшихся пациентов с ОКС было

отмечено повышение уровня не только D-димера,

но и протромбиновых фрагментов F1—F2.

В настоящее время эффективность гепаринов,

как нефракционированного, так и низкомолекуляр-

ных (далтепарин, эноксапарин), при лечении боль-

ных инфарктом миокарда с подъемом и без подъема

сегмента ST и нестабильной стенокардией была под-

тверждена многими работами.

Первое исследование, которое было посвящено

вопросу изучения действия НМГ, проведено

E. Gurfinkel и соавт.; его результаты опубликованы

в 1995 г. [3]. Больным, страдавшим нестабильной сте-

нокардией, назначали либо надропарин, либо плаце-

бо в виде подкожных инъекций 2 раза в день. Од-

новременно назначался аспирин. Результаты работы

показали существенное улучшение прогноза у лиц,

получавших НМГ. У них отмечалось снижение час-

тоты повторных инфарктов миокарда и уменьшилась

необходимость в экстренной коронарной реваскуля-

ризации (по сравнению с контрольной группой).

Другим исследованием, в котором была оценена

эффективность гепаринов в лечении больных с ОКС,

стал протокол FRIC (1997) [4] — большое многоцен-

тровое двойное слепое плацебо-контролируемое ис-

следование. Оно включило 1482 пациента, страдав-

ших нестабильной стенокардией или инфарктом

миокарда без зубца Q на ЭКГ. Больным на фоне при-

ема аспирина вводился подкожно далтепарин

(Фрагмин) или внутривенно НФГ, которые через

1—6 дней сменялись подкожными введениями дал-

тепарина или плацебо. За больными велось наблю-

дение в течение 45 дней. Введение НМГ не влияло

на частоту возникновения повторного инфаркта ми-

окарда, нестабильной стенокардии или частоту

смертей в сравниваемых группах.

Выводы, полученные в исследовании FRIC, по-

служили основанием для проведения нового исследо-

вания — FRISC II (1999, 2000) [5]. Оно также было

рандомизированным двойным слепым плацебо-конт-

ролируемым. В него были включены 2267 больных c

ОКС, которые получали далтепарин подкожно, в дозе

120 ЕД/кг 2 раза в сутки в течение 3 мес или плацебо.

Был сделан вывод, что длительное лечение больных c

ОКС далтепарином приводит к снижению частоты

смертей, повторных инфарктов миокарда, а также

уменьшает потребность таких пациентов в реваскуля-

ризации миокарда (29,1% против 33,4%, р=0,031).

Также выявлено, что у лиц с подъемом уровня тропо-

нина лечение НМГ дало 30% относительное снижение

частоты смерти или повторных инфарктов по сравне-

нию с больными, имевшими нормальные показатели

данного маркера некроза сердечной мышцы. В то же

время на фоне применения далтепарина чаще замече-

ны осложнения в виде геморрагий. Так, в 3% случаев

у лиц, принимавших далтепарин, имели место боль-

шие геморрагии, а у 23% пациентов — малые геморра-

гические осложнения. У лиц из группы плацебо эти

явления отмечались в 1,5 и 8,4% соответственно.

В 1997 г. M. Cohen и соавт. опубликовали резуль-

таты исследования ESSENCE [6]. Наблюдение велось

за 3171 пациентом, который при наличии возникно-

вения приступа стенокардии покоя или не-Q-ин-

фаркта миокарда получал лечение НФГ или энокса-

парином (Клексан). НМГ первоначально назначали

в дозе 1 мг/кг в течение 48 ч, далее — подкожно каж-

дые 12 ч в течение 8 дней. НФГ вводился внутривен-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

45

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

но капельно. Все пациенты одновременно получали

аспирин. У 288 больных велось мониторирование

сегмента ST в течение 48 ч после рандомизации и еще

в течение 48 ч после окончания внутривенного введе-

ния изучаемых препаратов. Были получены убеди-

тельные доказательства преимуществ лечения НМГ.

Изменения сегмента ST сохранялись в первые 48 ч

у 22,6% в группе лиц, получавших НМГ, по сравне-

нию с 27,2% в группе больных, леченных НФГ, а в по-

следующие 48 ч — у 25,6 и 44,6% соответственно.

Наблюдение за больными в ходе исследования

ESSENCE велось в течение 30 дней. Сумма достиже-

ния конечных точек (смерть, повторный инфаркт ми-

окарда или повторная стенокардия) была существен-

но ниже в группе пациентов, получавших эноксапа-

рин (16,6% против 19,8% к 14-му дню, р=0,019; 19,8%

против 23,3% к 30-му дню, р=0,016). В то же время

показатели смертности были практически одинако-

выми, случаи кровоточивости также не отличались по

частоте в обеих группах. Период наблюдения за паци-

ентами продолжался в течение последующего года,

а результаты исследования были опубликованы под

названием ESSENCE (1-Year Results) в 2000 г. [7]. Ав-

торам удалось проследить за судьбой 2915 (91,9%) че-

ловек. За данный интервал времени смерть или ин-

фаркт миокарда зафиксировали у 11,5% больных, по-

лучавших эноксапарин, и у 13,5% пациентов, лечен-

ных НФГ. Почти такие же данные были отмечены

в отношении потребности больных в экстренной ка-

тетеризации коронарных артерий.

Немного ранее было закончено исследование

TIMI 11 B (1999), в котором также проводилось изу-

чение эффективности НМГ у лиц, перенесших при-

ступ нестабильной стенокардии или не-Q-инфаркта

миокарда [8]. В это многоцентровое рандомизиро-

ванное двойное слепое исследование вошли 3910 па-

циентов, получавших НФГ или эноксапарин. Энок-

сапарин применяли в дозе 30 мг болюсно, а в после-

дующем по 1 мг/кг подкожно 2 раза в сутки в течение

43 дней. Эффективность терапии оценивалась по

сумме показателей повторного инфаркта, экстрен-

ной реваскуляризации или смерти. Лечение энокса-

парином приводило к улучшению перечисленных

показателей как через 8, так и через 14 дней. Разли-

чия сохранились и к окончанию исследования. Кро-

воточивость при приеме НМГ была несколько выше

той, которая имелась у больных, получавших НФГ.

J. Eikelboom и соавт. в 2000 г. опубликовали дан-

ные метаанализа применения эноксапарина у паци-

ентов с ОКС без подъема сегмента ST, который так-

же продемонстрировал эффективность использова-

ния препарата при такого рода заболеваниях [9].

Действие НМГ у больных инфарктом миокарда

с подъемом сегмента ST, которые получали тромбо-

литики, было оценено также в ходе специальных ис-

следований.

Эффективность комбинации тромболитическо-

го препарата с антикоагулянтами изучена в исследо-

вании LIMITS [10]. При этом гепарин назначался до

введения тромболитика, что привело к увеличению

проходимости обтурированных коронарных арте-

рий (TIMI 3: 78% против 56,5%), снизило смерт-

ность (5,4% против 14,5%), но усилило кровоточи-

вость (14,3% против 8,1%).

В 1996 г. были опубликованы результаты изучения

A. Glick и соавт. [11]. В ходе этого исследования 103

пациента с инфарктом миокарда получали, помимо

тромболизиса стрептокиназой, эноксапарин или пла-

цебо. НМГ вводился подкожно по 40 мг/сут в течение

25 дней. За 30 дней наблюдения авторы зафиксирова-

ли повторный инфаркт миокарда у 2 больных, полу-

чавших эноксапарин, и у 12 пациентов, принимав-

ших плацебо. Результаты данного исследования по-

служили основанием для проведения последующих.

Так, исследование FRAMI (1997) было проведе-

но с целью определения эффективности далтепари-

на у 776 больных с передним инфарктом миокарда

с подъемом сегмента ST [12]. Первоначально всем

больным, включенным в исследование, назначали

тромболизис стрептокиназой и 300 мг аспирина. За-

тем пациенты были разделены на группы: одна из

них получала далтепарин 150 МЕ/кг подкожно 1 раз

в день, другая — плацебо. За больными продолжа-

лось наблюдение еще в течение 3 мес после выписки

из стационара. Анализ результатов исследования не

позволил выявить существенных преимуществ НМГ

по сравнению с плацебо в отношении повторных

инфарктов миокарда и смертности, однако показал,

что частота внутрисердечных тромбов на фоне лече-

ния НМГ достоверно снизилась с 21,9 до 14,2%.

Изучение влияния далтепарина на подъем уров-

ня миоглобина или на регрессию сегмента ST у 101

больного с инфарктом миокарда проводилось в ис-

следовании BIOMACS II (1999) [13]. Всем пациен-

там проводился тромболизис стрептокиназой. По-

мимо того, им подкожно вводили либо плацебо, ли-

бо далтепарин в дозе 100 ЕД/кг до введения тромбо-

литика и в дозе 120 ЕД/кг через 12 ч после заверше-

ния тромболизиса. Применение далтепарина приве-

ло к уменьшению ишемических эпизодов, зафикси-

рованных на ЭКГ в течение 6—24 ч. Частота таких

ишемий у пациентов, леченных далтепарином, со-

ставила 16%, а у лиц, получавших плацебо, — 38%.

Действие еще одного НМГ — ревипарина (Кли-

варин) оценивалось в исследовании CREATE (2005)

[14]. Это исследование, организованное по всем

правилам медицины, основанной на доказательст-

вах, включило 15 570 больных инфарктом миокарда

c подъемом сегмента ST. Сумма оцениваемых в ра-

боте конечных точек, таких как смертность, разви-

тие повторного инфаркта миокарда или инсульта

в первые 3 сут, была ниже при применении НМГ,

46

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

чем плацебо (9,6 и 11,0% соответственно). Такая раз-

ница, которая была статистически значима, дости-

галась за счет низкой смертности и частоты рециди-

вов инфарктов. Количество же инсультов в группах

сравнения было приблизительно одинаковым. Час-

тота серьезных кровотечений не была большой. Она

составила лишь 1%, но в то же время была достовер-

на выше в группе леченных ревипарином.

Назначение гепаринов в комбинации с другими

противотромботическими лекарственными средст-

вами также оказалось эффективным и при лечении

больных с ОКС. В исследовании ENTIRE-TIMI 23,

результаты которого стали известны в 2002 г., изуча-

лась эффективность эноксапарина в лечении боль-

ных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

При этом НМГ добавлялся к тромболитической те-

рапии и к ингибиторам гликопротеинов IIb/IIIa [15].

В это рандомизированное многоцентровое открытое

исследование были включены 483 пациента. Тромбо-

литическая терапия проводилась тенектеплазой или

ее сочетанием с абциксимабом, к которым добавлял-

ся эноксапарин или НФГ. Эноксапарин вводился

первоначально болюсно (30 мг), затем подкожно по

1 мг/кг каждые 12 ч. В результате наблюдения за

больными были получены следующие данные. Сум-

ма повторных инфарктов и смертей в группе пациен-

тов, получавших НФГ, составила 15,9% случаев.

В группе больных, леченных эноксапарином, она

равнялась лишь 4,4 %. При этом геморрагические ос-

ложнения чаще встречались у больных, получавших

эноксапарин (8,5% против 5,2%).

Эффективность комбинации ингибиторов глико-

протеинов IIb/IIIa с НМГ также была изучена в ряде

работ. S. Goodman и соавт. (2003) сообщили об успеш-

ном применении сочетания эноксапарина с ингиби-

тором гликопротеинов IIb/IIIa эптифибатидом

у больных с ОКС без подъема ST [16]. M. Blazing и со-

авт. (2001) представили результаты исследования A-to-

Z, в ходе которого эноксапарин комбинировался с ти-

рофибаном (ингибитор гликопротеинов IIb/IIIa) [17].

Недавно законченное многоцентровое междуна-

родное двойное слепое рандомизированное плацебо-

контролируемое исследование EхTRACT-TIMI 25,

проводившееся в 48 странах, включило 20 506 лиц

с ОКС с подъемом сегмента ST, которым вместе

с тромболитиком и аспирином вводили либо НФГ,

либо эноксапарин [18]. В качестве тромболитика по

выбору врача могли быть использованы стрептокина-

за, альтеплаза, тенектеплаза или ретеплаза. Результаты

исследования подтвердили предположение о том, что

использование НМГ приводит к более эффективному

снижению смертности и частоты развития повторно-

го инфаркта миокарда, необходимости неотложной

реваскуляризации мышцы сердца при инфаркте мио-

карда с подъемом сегмента ST по сравнению с приме-

нением НФГ (5,3 и 6,1% соответственно).

Принципы применения гепаринов при ОКСВсе известные на сегодняшний день гепарины

(как нефракционированный, так и низкомолекуляр-

ные) оказывают антикоагулянтный эффект и приме-

няются в лечении больных с любым проявлением

ОКС. Данные препараты используются в комбина-

ции с антитромбоцитарными средствами и тромбо-

литиками у больных инфарктом миокарда с подъ-

емом сегмента ST. НМГ, такие как далтепарин, энок-

сапарин, надропарин и др., оказывают независимое

положительное влияние на прогноз у больных с ОКС,

снижая и смертность, и частоту повторных инфарк-

тов миокарда. По мнению J. Hirsh, преимущества од-

ного НМГ перед другим очень трудно определить, так

как они могут быть выявлены и доказаны лишь в ис-

следованиях при их непосредственном сопоставле-

нии [19]. С этой точкой зрения нельзя не согласиться.

Однако при выборе назначаемых гепаринов не-

обходимо учитывать функцию почек пациента. Сле-

дует знать, что НМГ выводятся именно почками.

При почечной недостаточности и снижении кли-

ренса креатинина ниже 30 мл/мин их нельзя назна-

чать в общепринятых дозах, так как это может при-

вести к развитию кровотечения. Кроме того, ис-

пользование НМГ на фоне снижения клубочковой

фильтрации должно контролироваться при помощи

определения уровня ингибирования Ха-фактора

[20], что бывает не всегда доступно.

Для лечения больных с ОКС доза повторных введе-

ний НФГ определяется по уровню активированного

частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), ко-

торый должен быть в пределах 50—75 с, увеличиваясь

в 1,5—2,5 раза по сравнению с нормальным (контроль-

ным) для данной лаборатории. Первое введение НФГ

проводится внутривенно болюсно в дозе 60—80 ЕД/кг

(максимально 5000 ЕД), далее осуществляется посто-

янная внутривенная инфузии 12—18 ЕД/кг/ч (макси-

мально 1250 ЕД/ч). Определение АЧТВ необходимо

производить через каждые 6 ч после начала введения.

Требуемое количество НФГ меняется в зависимости от

достигнутого показателя АЧТВ. Если доза препарата

была увеличена или уменьшена, то следующий подсчет

АЧТВ должен осуществляться через 6 ч после каждого

изменения дозы препарата. Измерение АЧТВ после до-

стижения им терапевтического диапазона проводится

1 раз в 24 ч на протяжении всей гепаринотерапии [21].

Более эффективным для лечения больных ин-

фарктом миокарда без подъема сегмента ST или не-

стабильной стенокардией является НМГ.

На основании рекомендаций Американской

коллегии кардиологов/Американской кардиологи-

ческой ассоциации (2002), а также Eвропейского об-

щества кардиологов (2005) с целью уменьшения ча-

стоты ишемических осложнений предпочтительнее

назначать эноксапарин [21, 22]. Особенно это каса-

ется пациентов с наличием высокого риска. К таким

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

47

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

следует относить лиц с затяжными приступами бо-

лей в покое, протекающими с сочетанием депрессии

сегмента ST на ЭКГ, повышением маркеров некроза

миокарда, при индексе TIMI ≥3, а также при уровне

креатинина менее 200—260 мкмоль/л и его клиренсе

более 30 мл/мин, и больных в ранние сроки заболе-

вания. При ОКС можно использовать и другие НМГ,

такие как далтепарин и надропарин. Необходимые

дозы НМГ представлены в таблице. Следует отме-

тить, что далтепарин не требует первоначального бо-

люсного введения [21, 22].

Лабораторный контроль при терапии гепарина-

ми низкомолекулярной массы не требуется.

Гепарины при ОКС с подъемом сегмента ST вме-

сте с фибриноспецифичными тромболитическими

препаратами должны обязательно назначаться еще

потому, что во время тромболизиса данными тромбо-

литиками не происходит дополнительное образова-

ние плазмина, а формирующиеся продукты распада

фибрина обладают прокоагулянтным действием

и тем самым усиливают процесс свертывания крови.

НФГ в случае тромболизиса альтеплазой, рете-

плазой, тенектеплазой должен вводиться болюсно

внутривенно в дозе 60 ЕД/кг (максимальная доза —

4000 ЕД), далее в виде внутривенной инфузии в дозе

12 ЕД/кг в течение 24—48 ч (максимальная доза —

1000 ЕД/ч). Также вместе с гепаринами должен ис-

пользоваться и аспирин, который применяется в до-

зе 150—325 мг внутрь.

Контроль терапии гепарином также осуществля-

ется при помощи АЧТВ, которое должно быть равно

50—70 с. Определение АЧТВ следует осуществлять

через 3, 6 и 12 ч после начала терапии. Как альтерна-

тиву НФГ можно использовать НМГ.

Продолжительность лечения гепаринами соста-

вляет 5—8 дней. При необходимости она может быть

увеличена до 2—3 нед.

При лечении больных с ОКС, имеющих низкий

риск, использование гепаринов может продолжаться

только в течение 3 сут периода наблюдения. Это долж-

но соблюдаться в тех случаях, если не отмечено изме-

нений ЭКГ, а повторное определение маркеров повре-

ждения миокарда дает отрицательный результат.

Гепарины используются и для профилактики

тромбообразования во время проведения ангиопла-

стики при ОКС. НФГ обязательно назначается при

стентировании, вместе с ингибиторами гликопроте-

инов IIв/IIIа. Доза препарата, который вводится бо-

люсно, обычно составляет 50—70 ЕД/кг. Лаборатор-

ный контроль осуществляется при помощи опреде-

ления показателя активированного времени сверты-

вания (АВС), которое должно быть более 200 с. Если

при таком виде лечения ОКС не используются инги-

биторы гликопротеинов IIв/IIIа, то НФГ назначает-

ся в более высокой дозе, определяемой в зависимо-

сти от веса больного. Так, при массе тела 60 кг доза

составляет 100 ЕД/кг. При этом показатель АВС

должен быть равен 250—350 с.

НМГ могут применяться во время стентирова-

ния. В случае если последнюю дозу НМГ пациент по-

лучил менее чем за 8 ч до операции, то дополнитель-

но данные препараты не применяются. Если же про-

шло более 8 ч, то НМГ вводится еще и внутривенно.

Использование гепаринов при проведении аор-

токоронарного шунтирования до операции нежела-

тельно из-за высокого риска развития интраопера-

ционного кровотечения.

Следует также отметить, что у 25% больных ин-

фарктом миокарда происходит развитие венозного

тромбоэмболизма (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен

нижних конечностей и тромбоэмболии легочной ар-

терии. Это может быть связано как с основным забо-

леванием, так и с наличием у большинства пациен-

тов дополнительных факторов риска венозных

тромбозов. К ним относятся ожирение, иммобили-

зация, пожилой возраст, сопутствующие заболева-

ния и даже сам факт госпитализации. В связи с этим

использование гепаринов при ОКС необходимо еще

и с целью профилактики данных осложнений. Если

по каким-либо причинам гепарины не назначались

ранее, то для профилактики ВТЭ используются как

НФГ (подкожно 7500—12 500 ЕД 2 раза в сутки), так

и НМГ (далтепарин 5000 МЕ подкожно 1 раз в су-

тки, эноксапарин 40 мг подкожно 1 раз в сутки, над-

ропарин 2850 анти-Ха ЕД 1 раз в сутки) [20].

Кроме того, при обширном переднем инфаркте

миокарда, а также при мерцательной аритмии риск

образования тромба в левом желудочке достаточно

велик и, соответственно, риск развития системных

эмболий. Поэтому в таких клинических ситуациях

также необходимо применение гепаринов в профи-

лактических дозах с последующим переходом на

оральные антикоагулянты.

Противопоказаниями к применению гепаринов

являются:

• язвенная болезнь и другие заболевания пище-

варительного тракта со склонностью к крово-

течениям;

• кавернозный туберкулез легких;

• острая аневризма левого желудочка;

• развитие перикардита в период инфаркта мио-

карда;

48

НМГ при остром коронарном синдроме

Препарат Доза

Эноксапарин Внутривенно болюсно 30 мг, (Клексан) затем подкожно 1 мг/кг каждые 12 ч

Надропарин Внутривенно болюсно 86 МЕ/кг, (Фраксипарин) затем подкожно 86 МЕ/кг каждые 12 ч

Дальтепарин Подкожно 120 МЕ/кг (Фрагмин) (максимально 10 000 МЕ) каждые 12 ч

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

• тяжелая тромбоцитопения;

• гепарининдуцированная тромбоцитопения

в анамнезе;

• геморрагический синдром (продолжающееся

кровотечение, геморрагический диатез, внут-

ричерепное кровоизлияние);

• гиперчувствительность;

• тяжелая неконтролируемая артериальная ги-

пертензия;

• невозможность определения АЧТВ при при-

менении лечебных доз НФГ;

• травмы и большие оперативные вмешательст-

ва на глазах и нервной системе, имевшие мес-

то в течение 24—48 ч;

• спинно-мозговая пункция в течение последних 4 ч.

Наиболее грозным и частым осложнением гепа-

ринотерапии является кровотечение. Антидотом

НФГ служит протаминсульфат. Длительное примене-

ние НФГ может приводить к развитию гепарининду-

цированного остеопороза. Кроме того, при использо-

вании НФГ существует риск развития гепарининду-

цированной тромбоцитопении. С целью ее предот-

вращения необходимо обязательно контролировать

уровень тромбоцитов в крови больного. Определение

их количества должно производиться до начала тера-

пии НФГ и на 5—7-й день его введения. Снижение

числа тромбоцитов более чем на 50% от первоначаль-

ного уровня требует немедленной отмены НФГ.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

49

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. Бокарев И.Н. Острый коронарный

синдром и его лечение. Conclusion

medicum 2006;8(5):72—81.

2. Eikelboom J.W., Weitz J.I., Budaj A. et al.

Clopidogrel does not suppress blood mark-

ers of coagulation activation in aspirin-

treated patients with non-ST-elevation

acute coronary syndromes. Eur Heart J

2002;23(22):1771—9.

3. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.I.

et al. Low molecular weight heparin versus

regular heparin or aspirin in the treatment

of unstable angina and silent ischemia.

J Am Coll Cardiol 1995;26(2):313—8.

4. Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et al.

Comparison of low-molecular-weight

heparin with unfractionated heparin acutely

and with placebo for 6 weeks in the manage-

ment of unstable coronary artery disease.

Fragmin in unstable coronary artery disease

study (FRIC). Circulation 1997;96:61—8.

5. Long-term low-molecular-mass beparin

in unstable coronary artery disease:

FRISCII prospective randomized multicen-

tre study. FRagmin and fast revasculariza-

tion during instability in coronary artery dis-

ease. Investigators. Lancet 1999;354:701—7.

6. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P.

et al. A comparison of low-molecular-

weight heparin with unfractionated heparin

for unstable coronary artery disease. Efficacy

an safety of subcutaneous Enoxiparin in

Non-Q-Wave Coronary Events Study

Group. N Engl J Med 1997;337:447—52.

7. Goodman S.G., Cohen M., Bigonzi F.

et al. Randomized trial of low molecular

weight heparin (enoxaparin) versus unfrac-

tionated heparin for unstable coronary

artery disease: one-year results of the

ESSENCE Study. Efficacy and Safety of

Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Wave

Coronary Events. J Am Coll Cardiol

2000;36(3):693—8.

8. Antman E.M., McCabe C.H.,

Gurfinkel E.P. et al. Enoxaparin prevents

death and cardiac ischemic events in

unstable angina/non-Q-wave myocardial

infarction. Results of the thrombolysis in

myocardial infarction (TIMI) 11B trial.

Circulation 1999;100:1593—601.

9. Eikelboom J.W., Anand S.S., Malmberg K.

et al. Unfractionated heparin and low

molecular weight heparin in acute coro-

nary syndrome without ST elevation: a

meta-analysis. Lancet 2000;355:1936—42.

10. Tebbe U., Windeler J., Boesl I. et al.

Thrombolysis with recombinant unglyco-

sylated single-chain urokinase-type plas-

minogen activator (saruplase) in acute

myocardial infarction: influence of heparin

on early patency rate (LIMITS study).

Liquemin in Myocardial Infarction During

Thrombolysis With Saruplase. J Am Coll

Cardiol 1995;26(2):365—73.

11. Glick A., Kornowski R., Michowich Y.

et al. Reduction of reinfarction and angina

with use of low-molecular-weight heparin

therapy after streptokinase (and heparin)

in acute myocardial infarction. Am J

Cardiol 1996;77:1145—8.

12. Kontny F., Dale J., Abildgaard U.,

Pedersen T.R. Randomized trial of low

molecular weight heparin (dalteparin) in

prevention of left ventricular thrombus for-

mation and arterial embolism after acute

anterior myocardial infarction: the Fragmin

in Acute Myocardial Infarction (FRAMI)

Study. J Am Coll Cardiol 1997;30:962—9.

13. Frostfeldt G., Ahlberg G., Gustafsson G.

et al. Low molecular weight heparin (dal-

teparin) as adjuvant treatment to throm-

bolysis in acute myocardial infarction — a

pilot study: Biochemical Markers in Acute

Coronary Syndromes (BIOMACS II).

J Am Coll Cardiol 1999;33:627—33.

14. Yusuf S., Mehta S.R., Xie C. et al.;

CREATE Trial Group Investigators.

Effects of reviparin, a low-molecular-

weight heparin, on mortality, reinfarction,

and strokes in patients with acute myocar-

dial infarction presenting with ST-segment

elevation. JAMA 2005;293:427—35.

15. Antman E.M., Louwerenburg H.W.,

Baars H.F. et al. Enoxaparin as adjunctive

antithrombin therapy for ST-elevation

myocardial infarction: results of the

ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial

Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation

2002;105:1642—9.

16. Goodman S.G., Fitchett D.,

Armstrong P.W. et al. Randomized evalua-

tion of the safety and efficacy of enoxaparin

versus unfractionated heparin in high-risk

patients with non-ST-segment elevation

acute coronary syndromes receiving the

glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide.

Circulation 2003;107:238—44.

17. Blazing M.A., De Lemos J.A., Dyke C.K.

et al. The A-to-Z Trial: Methods and

rationale for a single trial investigating

combined use of low-molecular-weight

heparin with the glycoprotein IIb/IIIa

inhibitor tirofiban and defining the efficacy

of early aggressive simvastatin therapy. Am

Heart J 2001;142:211—7.

18. Antman E.M., Morrow D.A.,

McCahe C.H. et al.; ExTRACT-TIMI 25

Investigators. Enoxaparin versus unfrac-

tionated heparin with fibrinolysis for ST-

elevation myocardial infarction. N Engl J

Med 2006;354:1477—88.

19. Hirsh J. Guidelines for Antithrombotic

Therapy. London: BC Decker Inc; 2004.

20. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al.

Prevention of venous thromboembolism:

the Seventh ACCP Conference on

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.

Chest 2004;126(3 Suppl):338—400.

21. Braunwald E., Antman E.M.,

Beasley J.W. et al. ACC/AHA guideline

update for the management of patients with

unstable angina and non-ST-segment eleva-

tion myocardial infarction—2002: summary

article: a report of the American College of

Cardiology/American Heart Association Task

Force on Practice Guidelines (Committee on

the Management of Patients With Unstable

Angina). Circulation 2002;106:1893—900.

22. Silber S., Albertsson P., Aviles F.F. et al.

Guidelines for percutaneous coronary

interventions. The Task Force for

Percutaneous Coronary Interventions of

the European Society of Cardiology. Eur

Heart J 2005;26(8):804—47.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Эпидемиология хронической болезни почекПо данным исследований, проведенных в США,

Японии, Австралии и других регионах мира, хрони-

ческой болезнью почек (ХБП) страдает до 16% насе-

ления в общей популяции [1]. Число больных ХБП

продолжает увеличиваться как за счет более полного

выявления пациентов с ранними стадиями, так

и вследствие ежегодного прироста больных с пред-

терминальной и терминальной почечной недоста-

точностью, достигающего 7% [2]. В США ХБП стра-

дают 26,3 млн человек [3], а у 6,2 млн креатинин сы-

воротки превышает 1,5 мг/дл [4].

К концу 2004 г. в мире на лечении диализом,

по данным анализа национальных регистров 122

50

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРОВ ЭРИТРОПОЭТИНАДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

В.М. Ермоленко, С. БатэрдэнэКафедра нефрологии и гемодиализа ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва

CONTINUOUS ERYTHROPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR IN THE TREATMENT OF ANEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL DISEASE

V.M. Yermolenko, S. BaterdeneDepartment of Nephrology and Hemodialysis, Russian Medical Academy

of Postgraduate Education, Russian Agency for Health Care, Moscow

Contact: Valentin Mikhailovich Yermolenko nephrology@mail.ru

The paper summarizes the data available in the literature on the biology, pharmacokinetics, and clinical efficacy of

the third-generation erythropoiesis stimulant — continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A) (its trade

name is Mircera) used to correct anemia in patients on dialysis and in those with predialysis-stage chronic renal fail-

ure. Mircera has the highest half-life (as long as 130 hours) among the clinically employed epoietins, which enables

the agent to be administered once monthly. Treatment with this drug is instrumental in achieving the target hemoglo-

bin values in most patients and in maintaining its constant level. The drug administration regimen noticeably saves

medical staff's working time and reduces treatment cost. Adverse reactions caused by Mircera develop not more fre-

quently than those induced by other epoietins.

Key words: chronic renal failure, anemia, epoietin, continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.)

Контакты: Валентин Михайлович Ермоленко nephrology@mail.ruДля корреспонденции: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, РМАПО, кафедра нефрологии и гемодиализа

Обобщены данные литературы, касающиеся биологии, фармакокинетики и клинической эффективности

стимулятора эритропоэза III поколения — активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия

(C.E.R.A. — continuous erythropoietin receptor activator, торговое название «Мирцера»), используемого для

коррекции анемии у больных на диализе и с преддиализной стадией хронической почечной недостаточно-

сти. Мирцера обладает наибольшим из используемых в клинике эпоэтинов периодом полувыведения (до

130 ч), что позволяет вводить препарат 1 раз в месяц. Лечение препаратом способствует достижению целе-

вых значений гемоглобина у большинства больных и поддержанию его на постоянном уровне. Схема введе-

ния препарата заметно экономит рабочее время медперсонала и удешевляет лечение. Побочные реакции

при использовании Мирцеры развиваются не чаще, чем при применении других эпоэтинов.

Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, анемия, эпоэтины, активатор рецепторов эритропо-

этина длительного действия (C.E.R.A.)

стран (92% общемировой популяции), находились

1 371 000 больных и 412 000 жили с функционирую-

щим почечным трансплантатом [5]. В США в 2004 г.

в пересчете на 1 млн населения заместительная по-

чечная терапия (ЗПТ) проводилась 1505 больным,

в Японии — 2045, в Европе — 585. В России этот по-

казатель значительно ниже, однако ежегодный при-

рост новых пациентов составляет 6%.

Гипорегенераторная нормоцитарная анемия

с признаками гемолиза и дефицита железа наблюда-

ется у 55—80% больных с предтерминальной уреми-

ей, но встречается и на более ранних стадиях ХБП

при снижении клиренса креатинина до 40—60

мл/мин. По данным W. McClellan и соавт. [6], встре-

чаемость анемии составляет 26,77% (из 8 млн) у па-

циентов с I—II стадией ХБП, 41,6% — с III, 53,6% —

с IV и 75,5% — с V стадией. У больных сахарным ди-

абетом и диабетической нефропатией вследствие

наличия выраженных тубулоинтерстициальных из-

менений, симпатической нейропатии и ряда других

факторов, нарушающих регуляцию эритропоэза

и продукцию эритропоэтина (ЭРП), анемия разви-

вается при клубочковой фильтрации ≥90 мл/мин

у мужчин и 70 мл/мин у женщин [7].

Патогенез анемии у пациентов с ХБП и роль препаратов ЭРПРазвитие анемии у больных ХБП на стадии хро-

нической почечной недостаточности (ХПН) зависит

от многих факторов, важнейшими из которых явля-

ются супрафизиологический гемолиз, обусловлен-

ный влиянием на эритроциты уремического окру-

жения, оккультные (микрокровотечения в желудоч-

но-кишечный тракт) и явные (взятие анализов,

пункция артериовенозной фистулы) кровопотери,

дефицит железа и витаминов (фолиевая кислота, ви-

тамин В12), неадекватный диализ. Однако основную

роль играет дефицит эндогенного ЭРП, синтезируе-

мого в почках гормона (фактически фактора роста)

с молекулярной массой 30,4 кДа, в отсутствие кото-

рого нарушается дозревание эритроидных предше-

ственников в эритроциты.

Дефицит ЭРП наиболее выражен у больных с ут-

раченной выделительной функцией почек, и, навер-

ное, неслучайно работа по созданию человеческого

рекомбинантного ЭРП (чрЭРП) была инициирована

в 1967 г. В. Scribner, одним из создателей артериове-

нозного шунта, обеспечивающего постоянный сосу-

дистый доступ для проведения хронического гемоди-

ализа. 10-летние усилия ученых ознаменовались соз-

данием чрЭРП, который в конце 1986 г. поступил

в клинику и в дальнейшем стал основным средством

лечения анемии не только у больных с болезнями по-

чек, но и при многих других заболеваниях.

Выделенный в 1977 г. T. Miyake в чистом виде из

мочи больных апластической анемией эндогенный

ЭРП является гликопротеином, белковая часть ко-

торого состоит из 165 аминокислотных остатков,

подвергнутых гликозилированию, с присоединени-

ем связанных с азотом (N) углеводородных цепей,

несущих несколько свободных отрицательно заря-

женных остатков сиаловых кислот, стабилизирую-

щих молекулу ЭРП в циркуляции [8]. Именно ста-

бильность молекулы определяет фармакокинетиче-

ские особенности и, в конечном итоге, эффектив-

ность ЭРП. Десиализация молекулы ЭРП происхо-

дит в печени, и развитие у диализных больных ви-

русного гепатита, нарушающего процессы десиали-

зации, сопровождается повышением в сыворотке

концентрации эндогенного ЭРП и соответствую-

щим увеличением гемоглобина и гематокрита [9].

Содержание ЭРП в сыворотке возрастает и при ге-

патитах невирусной (лекарственной) этиологии [10].

В организме человека синтезируется не струк-

турно единая молекула ЭРП, а его изоформы, разли-

чающиеся числом сиаловых остатков, что связано

с различными механизмами построения ЭРП.

Трансляция аминокислотной последовательности

находится под строгим генетическим контролем

(репликация с участием мРНК), в то время как гли-

козилирование является посттрансляционным про-

цессом, в ходе которого предсинтезируемые боко-

вые углеводные цепи добавляются к транскрибиро-

ванному полипептиду. Коммерческие эпоэтины αи β состоят из смеси изоформ (от 9 до 14). Наиболь-

шей эритропоэтической активностью обладает изо-

форма 14, а изоформы с меньшим числом сиаловых

остатков имеют более выраженный аффинитет к ре-

цепторам ЭРП (ЭРПР).

Созданные по генно-инженерной технологии

и применяемые более 20 лет в клинике эпоэтины αи β синтезируются клетками яичников китайского

хомячка, в которые внедрен ген человеческого ЭРП.

Аминокислотная последовательность в обоих пре-

паратах одинакова, а некоторые фармакокинетиче-

ские различия обусловлены большей биодоступно-

стью и более замедленной десиализацией эпоэтина

β, что несколько удлиняет период его полувыведе-

ния, но заметно не отражается на эритропоэтиче-

ской активности, которая практически одинакова

у эпоэтина α (эпрекс) и эпоэтина β (рекормон) [11].

Одинаковая с эпоэтином α и β аминокислотная

последовательность характерна для эпоэтинов ω и Δ,

однако первый генерируется почечными клетками

детенышей хомяка [12], а второй, впервые изготов-

ленный в Германии, — клетками фибросаркомы

[13]. В фибросаркоматозных клетках экспрессия ге-

на ЭРП человека активируется промотором цитоме-

галовируса.

Протеиновые аналоги человеческого ЭРП вво-

дят больным внутривенно (в/в) или подкожно (п/к).

Из-за короткого периода полувыведения (6,8 ч —

для эпоэтина α, 8,8 ч — для эпоэтина β) в/в введение

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

51

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

необходимо производить через день, поскольку уд-

линение интервала между введением и снижение

концентрации чрЭРП в сыворотке <50 ЕД/мл могут

вызвать апоптоз эритроидных предшественников.

При п/к введении период выведения составляет 19,4

и 24,2 ч, что позволяет вводить эпоэтин β (рекор-

мон) 1 раз в неделю или даже 1 раз в 2 нед [14]. Такая

схема введения с использованием шприц-ручки осо-

бенно удобна для больных с преддиализной стадией

ХПН и пациентов, находящихся на перитонеальном

диализе.

Уже упоминалось, что число остатков сиаловых

кислот определяет фармакокинетику чрЭРП. Этот

принцип с успехом воплощен в препарате дарбэпоэ-

тин α, в котором вместо 14 (эпрекс) насчитывается

до 22 остатков сиаловых кислот, что хотя и не влия-

ет на взаимодействие молекулы со специфическим

рецептором, но удлиняет период полувыведения до

25,3 ч при в/в введении препарата и до 48,8 ч — при

п/к. Молекулярная масса дарбэпоэтина α увеличена

за счет дополнительных карбогидратных цепей до

37,1 кДа, а содержание углеводов в молекуле — до

52% [15]. В эндогенном ЭРП соответствующие зна-

чения составляют 30,4 кДа и 40%. Дарбэпоэтин αпозволяет достигать целевых значений гемоглобина

и поддерживать их у больных, находящихся на диа-

лизе, при введении 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед

[16]. Назначение дарбэпоэтина α 1 раз в 4 нед позво-

ляло поддерживать целевые значения гемоглобина

у 83% больных как с преддиализной ХПН [17], так

и у пациентов на лечении диализом [18].

Активатор ЭРПР длительного действия (Мирцера)Совершенно другой принцип применен при со-

здании активатора ЭРПР длительного действия

(Мирцера). По технологии, разработанной компа-

нией «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», на предприяти-

ях которой 15 лет назад был создан препарат рекор-

мон, широко используемый в России с 1991 г., к мо-

лекуле эпоэтина β посредством амидной связи меж-

ду N-концевой аминогруппой или σ-аминогруппой

лизина (Lys45 или Lys52) присоединен метоксиполи-

этиленгликоль — вещество с молекулярной массой

30 кДа, практически удвоившее молекулярную мас-

су объединенной молекулы. Пегилирование молеку-

лы ЭРП, как и пегилирование других протеинов, на-

пример интерферона, увеличило период полувыве-

дения Мирцеры до 130 ч [19], позволяя пролонгиро-

вать интервалы между введениями препарата.

Второй особенностью пегилированного эпоэти-

на β (торговое название «Мирцера») является его

взаимодействие со специфическими рецепторами.

ЭРПР, клонированный в 1989 г. [20], содержит 508

аминокислотных остатков и состоит из внеклеточно-

го домена, реагирующего с лигандом, небольшого

трансмембранного (23 аминокислотных остатка)

и внутриклеточного домена. Ген, кодирующий

ЭРПР, находится на 19-й хромосоме, а молекулярная

масса рецептора составляет 55—56 кДа, но в зависи-

мости от степени гликозилирования может достигать

64—78 кДа. Именно «тяжелые» ЭРПР ответственны

за связывание и инициацию внутриклеточного сиг-

нала [21]. Эмбрионы мышей, нокаутированных по ге-

ну ЭРПР, погибают на 10,6—13,5-й день эмбриогене-

за [22], а в культуре эритроидных предшественников

эритропоэз обрывается на стадии образующих коло-

нии эритроидных единиц (КОЕэ). Более ранние ста-

дии эритропоэза обеспечиваются тромбопоэтином,

фактором стволовых клеток (ФСК), интерлейкина-

ми-3 и 11, гранулоцитарным колониестимулирую-

щим фактором (Г-КСФ). Число ЭРПР на бурстобра-

зующих эритроидных единицах (БОЕэ) не превыша-

ет 300 на 1 клетку, но достигает 1100 на КОЕэ и эрит-

робластах. На ретикулоцитах ЭРПР практически от-

сутствуют [23]. Интенсивность экспрессии ЭРПР

контролирует чувствительность эритроидных пред-

шественников к ЭРП, который увеличивает синтез

гемоглобина в отдельном эритроците и супрессирует

апоптоз пролиферующих эритроидных клеток [24].

Одна молекула ЭРП взаимодействует на мембра-

не эритроидных клеток с двумя ЭРПР, формируя го-

модимер [25], вызывающий активизацию внутри-

клеточного сигнала, осуществляемую фосфорили-

рованием янус-киназой-2 (JAK-2) протеинов, ассо-

циированных с ЭРПР. Дальнейшее проведение сиг-

нала происходит через JAK/STAT (Signal Transducer

and Activator of Transcription), Ras/MAP (Ras pro-

tein/Mitogen Activated Kinase), фосфатидилинози-

тол-3-киназу (PI-kinase) и протеинкиназу С. Сигнал

прерывается дефосфорилированием ЭРП и JAK-2

[26]. После начала сигнала комплекс ЭРП—ЭРПР

интернализируется и деградирует, в результате чего

утрачивается возможность взаимодействия ЭРПР

с другими молекулами ЭРП.

По сравнению с эпоэтином β сродство Мирцеры

к растворимым ЭРПР снижено в 50 раз [27], она мед-

леннее связывается с рецепторами, но гораздо быст-

рее высвобождается из комплекса Мирцера—рецеп-

тор и, стимулируя рецепторы, не вызывает интерна-

лизации ЭРПР. Таким образом, одна молекула пре-

парата способна взаимодействовать с несколькими

парами рецепторов и этого оказывается достаточно,

чтобы возбудить внутриклеточный сигнал [28].

В эксперименте и клинике Мирцера зарекомен-

довала себя высокоэффективным безопасным сти-

мулятором эритропоэза.

В опытах на мышах подкожное однократное вве-

дение Мирцеры в дозе 20 мкг/кг сопровождалось

в 2 раза более высоким ретикулоцитозом, чем введе-

ние эпоэтина [29]. У 42 здоровых испытуемых введе-

ние Мирцеры по 3 мкг/кг в область живота, плеча или

бедра вызывало одинаковый ретикулоцитарный ответ

на фоне пролонгированного периода полувыведения

52

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

длительностью 160—164 ч. Отношение клиренс/био-

доступность составляло 0,64—0,68 мл/ч/кг [30].

В многоцентровом исследовании ARSTOS

(Administration of C.E.R.A. in CKD Patients to Treat

Anemia with Twice-Monthly Schedule) из 324 больных

с III и IV стадией ХБП 162 получали C.E.R.A. и столь-

ко же дарбэпоэтин α. C.E.R.A. вводили п/к 1 раз в 2

нед, дарбэпоэтин α — 1 раз в неделю в течение 28 нед

(коррекционный период — 18 нед, поддерживаю-

щий — 10). В дальнейшем больным в течение 24 нед

вводили C.E.R.A. 1 раз в месяц, а дарбэпоэтин α 1 раз

в 2 нед. Эритропоэтический ответ зарегистрирован

у 97,5%, получавших C.E.R.A., и у 96,3% пациентов,

лечившихся дарбэпоэтином α. Прирост гемоглобина

составил соответственно 2,15 и 2,0 г/дл. В поддержи-

вающей фазе введение C.E.R.A. 1 раз в 4 нед стабили-

зировало уровень гемоглобина, так же как и назначе-

ние дарбэпоэтина α 1 раз в 2 нед [31]. В другом иссле-

довании у больных, ранее не получавших стимулиру-

ющих эритропоэз препаратов, Мирцеру вводили п/к

1 раз в неделю, 1 раз в 2 и 1 раз в 3 нед. Уровень гемо-

глобина в крови составил соответственно 11,2; 11,6

и 11,7 г/дл, доза препарата равнялась 0,15; 0,30 и 0,60

мкг/кг/нед [32]. У получавших Мирцеру пациентов

не ускорялось прогрессирование ХПН.

Заметно чаще эффективность C.E.R.A. оценива-

лась у больных на ЗПТ. В двух исследованиях сравни-

вался эритропоэтический ответ при в/в и п/к введе-

нии препарата. В первом из них 137 больным, полу-

чавшим в/в эпоэтины α или β, назначали внутривен-

но Мирцеру 1 раз в неделю, 2 нед или 4 нед в дозе

0,27; 0,53 или 0,8 мкг/кг/нед. У пациентов всех групп

сохранялся стабильный уровень гемоглобина вне за-

висимости от интервала между введениями [33].

Во втором исследовании Мирцеру вводили п/к

больным, ранее получавшим эпоэтины в/в [34]. Ме-

диана изменения гемоглобина в течение 6 нед соста-

вила 0,11 г/дл и не зависела от кратности п/к инъек-

ций. Таким образом, способ введения не оказывал

влияния на эритропоэтический эффект Мирцеры.

К настоящему времени закончены еще 3 иссле-

дования по оценке эффективности Мирцеры при

коррекции анемии у больных на гемо- или перито-

неальном диализе. В исследовании MAXIMA [35],

охватывающем 673 больных, 226 продолжали полу-

чать в/в эпоэтины, 223 в/в вводили Мирцеру с ин-

тервалом в 2 нед и 224 — с интервалом 4 нед. Изме-

нения в содержании гемоглобина за 24-недельный

период наблюдения не различались у больных всех

3 групп. Схожим было и число побочных реакций,

что свидетельствует о безопасности C.E.R.A.

В почти аналогичных по дизайну двух других ис-

следованиях, включавших 908 пациентов, подтвер-

ждены высокая эффективность и безопасность Мир-

церы при п/к и в/в введении [36]. В исследовании

AMICUS (n=181) были установлены одинаковые эф-

фективность и безопасность в/в введения эпоэтина 3

раза в неделю и мирцеры — 1 раз в 2 нед [37].

Суммарно, по данным различных исследований,

безопасность применения Мирцеры специально ис-

следована у 1789 больных разного возраста, пола, ра-

совой принадлежности. Частота нежелательных ре-

акций (артериальная гипертензия, диарея, головная

боль, боль в спине, конечностях и т.д.) оказалась

практически такой же, как у 948 пациентов группы

сравнения, лечившихся эпоэтинами. Пол и возраст

больных также не влияли на эритропоэтическую эф-

фективность Мирцеры [38].

Согласно международным и национальным ре-

комендациям [39], включая опубликованные уже

в 2008 г. [40], целью коррекции анемии у больных

с IV и V стадиями ХБП является поддержание гемо-

глобина не ниже 11 г/дл. Верхняя граница строго не

оговаривается, но не должна превышать 12,0 г/дл

у пожилых больных с сердечно-сосудистыми забо-

леваниями, диабетом, сосудистыми протезами.

При сочетании ХБП с заболеваниями, ассоцииро-

ванными с системной или локальной гипоксией, це-

лесообразно достижение более высоких целевых

значений гемоглобина, но конечную эффективность

лечения определяет не только это.

Впервые S. Fishbane и S. Berus [41] обратили

внимание на то, что у 90% больных, находящихся на

лечении диализом, уровень гемоглобина не остается

стабильным, а целевые значения его колеблются,

причем на каждого больного в год приходится 3,1

отклонения, а их амплитуда достигает 2,51 г/дл.

В последующем выяснилось, что отклонения, осо-

бенно в сторону снижения, сочетаются с большей

частотой сопутствующей патологии, госпитализа-

ций [42] и даже летальности [43].

Фармакокинетика Мирцеры однотипна как при

п/к, так и в/в введении [44], что обеспечивает стабиль-

ный без выраженных колебаний уровень гемоглобина.

По результатам анализа исследований AMICUS,

MAXIMA и PROTOS установлено, что у 65,5—75,6%

пациентов, лечившихся Мирцерой, амплитуда колеба-

ний уровня гемоглобина не превышала 1%. У препара-

тов сравнения стабильность гемоглобина обеспечива-

лась в 67,0—72,2% случаев [45]. Стабильный уровень

гемоглобина избавляет от необходимости корригиро-

вать дозу препарата, экономя время персонала. Факти-

чески Мирцеру можно вводить всего 12 раз в 1 год.

Затраты времени на введение корригирующих

анемию препаратов определяют в значительной сте-

пени общую стоимость ЗПТ. По данным B. Schiller

и соавт. [46] и U. Saneressig и соавт. [47], на введение

эпоэтинов 98 больным на диализе за год суммарно

тратится: в Германии — 78 рабочих дней, в Велико-

британии — 113, в США — 112. В денежном выраже-

нии эти затраты составляют 17 031 евро, 18 739 фун-

тов стерлингов и 48 661 американский доллар.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

53

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

При полном переходе на лечение Мирцерой с крат-

ностью введения 1 раз в течение 4 нед экономия вре-

мени персонала в пересчете на 100 больных состави-

ла бы в Германии 43 дня и в Великобритании — 37,

а расходы центров гемодиализа сократились бы на

58 и 35% соответственно.

Подводя итоги изучения стимулятора эритропоэ-

за III поколения, следует признать, что созданная

фирмой «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» Мирцера явля-

ется препаратом с уникальными фармакокинетиче-

скими свойствами, позволяющими поддерживать ста-

бильный уровень гемоглобина у больных ХБП IV и V

стадии при введении препарата 1 раз в 4 нед. Препарат

одинаково эффективен у больных различного пола

и возраста, а также у пациентов разной расовой при-

надлежности. Сахарный диабет не снижает эритропо-

этическую активность Мирцеры. Ее использование

позволяет экономить рабочее время персонала цент-

ров диализа и уменьшать стоимость лечения больных.

Мирцера, зарегистрированная в России в марте

2008 г., выпускается в виде готового раствора

в шприц-тюбике (50 мкг/0,3 мл; 75 мкг/0,3 мл;

100 мкг/0,3 мл; 150 мкг/0,3 мл; 200 мкг/0,3 мл), ко-

торые следует хранить в холодильнике, но не замо-

раживать. Мирцера может храниться и при комнат-

ной температуре, при этом активность препарата не

снижается. Однако необходимо помнить, что

при комнатной температуре время хранения не

должно превышать 30 дней. После назначения пре-

парата уровень гемоглобина следует контролировать

каждые 2 нед, варьируя в случае необходимости до-

зу. По достижении целевых значений содержание ге-

моглобина контролируют каждые 1—2 мес.

Стартовая доза Мирцеры при п/к и в/в введении

наивным (ранее не получавшим терапию эпоэтина-

ми) больным составляет 0,60 мкг/кг каждые 2 нед.

При приросте гемоглобина <1,0 г/дл в течение 1 мес

дозу увеличивают на 25%. В противоположной ситу-

ации (увеличение гемоглобина >2,0 г/дл/мес) дозу

уменьшают на 25%. После отмены препарата гемо-

глобин снижается со скоростью 0,35 г/дл/нед. При

достижении целевого уровня гемоглобина Мирцеру

можно вводить всего 1 раз в месяц, но при этом дозу

препарата необходимо удвоить. Перевод больных,

получавших эпоэтины, на лечение Мирцерой про-

изводится по схеме, приведен-

ной в таблице.

Введение Мирцеры должно

осуществляться медперсоналом,

но может производиться при ис-

пользовании шприц-тюбиков са-

мим больным или его родствен-

никами. Не рекомендуется назна-

чать препарат детям и подросткам

до 18 лет. Применение Мирцеры

у беременных не изучалось.

Австралийские ученые [48] рассматривают

C.E.R.A. как пример применения нанотехнологий

в медицине.

Новые возможности коррекции анемииВ заключительной части статьи хотелось бы ко-

ротко остановиться на разрабатываемых принципи-

ально новых методах коррекции анемии у больных

с различной патологией, включая ХБП. В настоящее

время первые фазы испытаний проходят препараты,

в которых молекулы ЭРП объединены с человече-

ским альбумином, Fc-участком молекулы IgG, мо-

ноцитарным Г-КСФ (ГМ-КСФ) [49], однако пос-

ледний индуцирует у экспериментальных животных

образование анти-ГМ-КСФ-ЭРП-антител [50].

CTNO528 — структурно отличная от ЭРП, но обла-

дающая ЭРП-миметическими свойствами молеку-

ла, оказалась способной увеличивать число ретику-

лоцитов и гемоглобин у животных и испытуемых

людей в той же степени, что и дарбэпоэтин [51].

Проводятся испытания молекул ЭРП, которые по-

падают в организм в виде аэрозоля, трансдермально

или через желудочно-кишечный тракт [52].

Более 10 лет назад было установлено, что цикли-

ческие пептиды, содержащие не более 20 аминокис-

лотных остатков, способны взаимодействовать

с ЭРПР и инициировать внутриклеточный сигнал,

стимулирующий эритропоэз. Один из таких ЭРП-

пептидов, hematide, стимулировал эритропоэз не

только у экспериментальных животных и здоровых

испытуемых, но и у больных ХБП. Особенно важно,

что hematide не взаимодействует с анти-ЭРП-анти-

телами и его можно применять у больных с парци-

альной красноклеточной аплазией.

Еще одним перспективным направлением явля-

ются попытки ингибировать пролилгидроксилазу

и таким образом стабилизировать активность HIF-

фактора, индуцируемого гипоксией. Как известно,

первым этапом транскрипции гена ЭРП является ак-

тивация HIF, открытого в 1991 г. [53], расположенно-

го в 3'-фланкирующей области ДНК на расстоянии

120 пары оснований (вр) от сайта полиадинирова-

ния. HIF, клонированный G. Wang и G. Semenza

в 1999 г., представляет собой гетеродимер, состоя-

щий из α- и β-субъединиц, которые постоянно экс-

прессируются в ткани почек. В нормальных условиях

54

С о о т в е т с т в и е д о з э п о э т и н о в , р а н е е п р и м е н я е м ы хп а ц и е н т а м и , д о з а м М и р ц е р ы п р и с м е н е т е р а п и и

Эпоэтины Доза при п/к или в/в введении Доза Мирцеры, мкг/мес

Эпоэтины α и β, ЕД/нед <8000 1208000—16 000 200

>16 000 360

Дарбэпоэтин α, мкг/нед <40 12040—80 200

>80 360

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

обе субъединицы быстро подвергаются деградации

(α-субъединица менее стабильна), но при гипоксии

деградация α-субъединицы замедляется и образую-

щийся после объединения с β-субъединицей актив-

ный HIF-комплекс связывается с комплементарным

сайтом усиливающего (enhancer) участка гена, вызы-

вая увеличение продукции ЭРП. Инактивация HIF

осуществляется тремя пролилгидроксилазами

(PHD1—3), активность которых снижается при низ-

ком напряжении О2 в ткани почек [54]. Снижение ак-

тивности HIF-α-гидроксилаз стабилизирует HIF.

На каталическую активность PHD влияют не

только кислород, но и железо и 2-оксоглутарат [55],

а гидроксилирование HIF предупреждается создани-

ем дефицита железа или введением аналогов 2-оксог-

лутарата. Аналог 2-оксоглутарата был первоначально

создан для уменьшения фиброза в органах [56],

но оказался способным стимулировать эритропоэз in

vivo [57], в том числе у здоровых испытуемых и у боль-

ных с ХБП [58]. Опасность применения этого инги-

битора (FG-2216) заключается в его способности уве-

личивать экспрессию 100 других генов, в том числе

сосудистого эндотелиального фактора роста [59], ко-

торый может усиливать опухолевый рост.

GATA-1—6 — семейство транскрипционных фа-

кторов, содержащих стабильные нуклеозидные по-

следовательности, из которых GATA-4 играет веду-

щую роль в экспрессии гена ЭРП и переключении

печеночного эритропоэза плода в почки взрослого

человека [60]. GATA-2 ингибирует транскрипцию

гена и синтеза ЭРП. Молекула К-11706, потребляе-

мая перорально, взаимодействуя с GATA, способна

увеличивать продукцию ЭРП и корригировать ане-

мию у мышей, индуцированную интерлейкином-1βи фактором некроза опухоли α.

Более отдаленной перспективой является генная

терапия, лишенная побочных эффектов ЭРП, одна-

ко она требует разработки методов контроля скоро-

сти секреции ЭРП и уверенности в отсутствии онко-

генных эффектов ЭРП-генов.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

55

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия1. Astor B., Muntner P., Levin A. et al.

Association of kidney function with ane-

mia: the Third National Health and

Nutrition Examination Survey (1988-

1994). Arch Intern Med 2002;162:1401—8.

2. Lysaght M. Maintenance dialysis popu-

lation dynamics: current trends and long-

term implications. Am J Soc Nephrol

2002;13(Suppl 1):37—40.

3. Coresh J., Astor B., Greene T. et al.

Prevalence of chronic kidney disease and

decreased kidney function in the adult US

population. Am J Kidney Dis 2003;41:1—12.

4. Jones C., McQuillian G., Kusek J. et al.

Serum creatinine levels in the US popula-

tion: Third National Health and Nutrition

Examination Survey. Am J Kidney Dis

1998;32:992—9.

5. Grassman A., Gioberge S., Moeller S.,

Brown G. ESRD patients in 2004: global

overview of patients numbers, treatment

modalities and associated trends. Nephrol

Dial Transplant 2005;20:2587—93.

6. McClellan W., Jurkovitz C., Abramson J.

The epidemiology and control of anemia

among pre-ESRD patients with chronic

kidney disease. Eur J Clin Invest

2005;35(Suppl 3):58—65.

7. Thomas M. Anemia in diabetes: marker

or mediator of microvascular disease? Nat

Clin Pract Nephrol 2007;3:20—30.

8. Fisher J. Erythropoietin: physiology

and pharmacology update. Exp Biol Med

(Maywood) 2003;228:1—14.

9. Minar E., Zazgornik J., Bayer P.

Hematologic changes in patients under

long-term hemodialysis and hemofiltration

treatment with special reference to serum

concentrations of folic acid and vitamin B

12 [in German]. Schweiz Med

Wochenschr 1984;114:48—53.

10. Brown S., Caro J., Ersly A., Murroy T.

Spontaneus increase in erythropoietin and

hematocrit value associated with transient

liver enzyme abnormalities in an anephric

patient undergoing hemodialysis. Am J

Med 1980;68:280—4.

11. Николаев А.Ю., Клешков П.В., Ла-

шутин С.В. Сравнение эффективности

различных препаратов рекомбинантно-

го человеческого эритропоэтина при

почечной анемии. Клин фармакол тер

1993;(3):30—3.

12. Acharya V., Sinha D., Almeida A.,

Pathare A. Effect of low dose recombinant

human omega erythropoietin (rHuEPO)

on anemia in patients on hemodialysis. J

Assoc Physicians India 1995;43:539—42.

13. Kwan J., Pratt R. Epoetin delta, ery-

thropoietin produced in a human cell line

in the management of anemia in predialy-

sis chronic kidney disease patients. Curr

Med Res Opin 2007;23:307—11.

14. Grezszczak W., Sulowicz W.,

Rutkowski B. et al. European Collaborative

Group. The efficacy and safety of once-

weekly and once-for two weekly subcuta-

neous epoetin beta in peritoneal dialysis

patients with chronic renal anemia.

Nephrol Dial Transplant 2005;20:936—44.

15. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Рекор-

мон (эпоэтин β) в лечении анемии

у больных, находящихся на программ-

ном гемодиализе. Врач 2005;(2):37—40.

16. Macdougall I., Padni D., Jang G.

Pharmacology of darbepoetin alfa. Nephrol

Dial Transplant 2007;22(Suppl 4):2—9.

17. Disney A., Jersey P.D., Kirkland G. et al.

Darbepoetin alfa administered monthly

maintains haemoglobin concentrations in

patients with chronic kidney disease not

receiving dialysis: a multicenter open-label

Australian study. Nephrology (Carlton)

2007;12:95—101.

18. Jadoul M., Yanrenterghem Y., Foret M.

et al. Darbepoetin alfa administered once

monthly maintains haemoglobin levels in

stable dialysis patients. Nephrol Dial

Transplant 2004;19:898—903.

19. Macdougall I., Robson R., Opatrha S.

et al. Pharmacokinetics and pharmacody-

namics of intravenous and subcutaneous

continuous erythropoietin receptor activa-

tor (CERA) in patients with chronic kid-

ney disease. Clin J Am Soc Nephrol

2006;1:1211—5.

20. Jones S., Andrea A., Haines L., Wong G.

Human erythropoietin receptor: cloning

expression and biologic characterization.

Blood 1990;76:31—5.

21. Sawyer S., Hankins W. The functional

form of the erythropoietin receptor is a 78-

kDa protein: correlation with cell surface

expression, endocytosis and phosphoryla-

tion. Proc Natl Acad Sci USA

1993;90:6849—53.

22. Kierran M., Perkins A., Orkin S., Zon L.

Trombopoietin rescues in vitro erythroid

colony formation from mouse embryos

lacking the erythropoietin receptor. Proc

Natl Acad Sci USA 1996;93;9126—31.

23. Broudy V., Lin N., Brice M. et al.

Erythropoietin receptor characteristics on

primary human erythroid cells. Blood

1991;77:2583—90.

24. Boundurant M., Lind R., Konry M.,

Ferguson M. Control of globin gene tran-

scription by erythropoietin in erythroblasts

from friend virus infected mice. Mol Cell

Biol 1985;5:675—83.

Л И Т Е Р А Т У Р А

56

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

25. Phiolo J., Aoki H., Arakawa T. et al.

Dimerization of the extracellular domain of

the erythropoietin (EPO) receptor by EPO:

one high-affinity and one low-affinity inter-

action. Biochemistry 1996;35:1681—91.

26. Klingmuller U., Lorenz U., Cantey L.

et al. Specific recruitment of SH PTP1 to

the erythropoietin receptor causes inacti-

vation of JAK 2 and termination of prolif-

erative signals. Cell 1995;80:729—38.

27. Jarsch M., Brandt M., Lanzendörfer M.,

Haselbeck A. Comparative erythropoietin

receptor binding kinetics of C.E.R.A. and

epoetin-beta determined by surface plas-

mon resonance and competition binding

assay. Pharmacology 2008;81(1):63—9.

28. Gross A., Lodish H. Cellular traffick-

ing and degradation of erythropoietin and

novel erythropoiesis stimulating protein

(NESP). J Biol Chem 2006;281:2024—32.

29. Tare N., Pill J. Haselbeck A.

Preclinical pharmacodynamics and phar-

macokinetics of CERA (continuous ery-

thropoietin receptor activator), a new ery-

thropoietic agent for anaemia management

in patients with kidney disease (abstr).

Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl

4):166.

30. Fishbane S., Pannier A., Liogier X. et al.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic

properties of methoxy polyetylen glycol-

epoetin beta are unaffected by the site of

subcutaneous administration. J Clin

Pharmacol 2007;47:1390—7.

31. Macdougall I., Walker R., Provenzano R.

et al. C. E. R. A. corrects anemia in

patients with chronic kidney disease not on

dialysis: results of randomized clinical trial.

Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:337—47.

32. Provenzano R., Besarab A.,

Macdougall I. et al. The continuous ery-

thropoietin receptor activator (C. E. R. A.)

corrects anemia at extended administra-

tion intervals in patients with chronic kid-

ney disease not on dialysis: results of phase

II study. Clin Nephrol 2007;67:306—17.

33. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al.

Revised European Best Practice Guidelines

for management of anaemia in patients

with chronic renal failure. Nephrol Dial

Transplant 2004;19(Suppl 2):1—47.

34. Besarab A., Salifu M., Lunde N. et al.

Efficacy and tolerability intravenous con-

tinuous erythropoietin receptor activator: a

19 week phase II multicenter, randomized,

open-label, dose-finding study with a 12-

month extension phase in patients with

chronic kidney disease. Clin Ther

2007;29:629—39.

35. Levin N., Fishbane S., Valdes F. et al.

Intravenous methoxy polyethylen glycol-

epoetin beta for haemoglobin control in

patients with chronic kidney disease who

are on dialysis: a randomized non-inferior-

ity trial (MAXIMA). Lancet

2007:370:1415—21.

36. Sulowitz W., Locatelli F., Ryckelynck J.

et al. Once-monthly subcutaneous

C. E. R. A. maintains stable hemoglobin

control in patients with chronic kidney

disease on dialysis and converted from

epoetin one to three times weekly. Clin J

Am Soc Nephrol 2007;2:1—10.

37. Klinger M., Arias M., Vargemezis V. et al.

Efficacy of intravenous methoxy polyethyl-

ene glycol-epoetin beta administered every

2 weeks compared with epoetin adminis-

tered 3 times weekly in patients treated by

hemodialysis or peritoneal dialysis: a ran-

domized trial. Am J Kidney Dis

2007;50:989—1000.

38. Levin N., Imbasciati E., Combe C. et al.

Adequate Hb levels are maintained with IV

C. E. R. A. (continuous erythropoietin

receptor activator) administered up to

once monthly in dialysis patients irrespec-

tive of age, gender, diabetic status

(abstract). J Am Soc Nephrol 2006;17:619.

39. Российские национальные реко-

мендации по диагностике и лечению

анемии при хронической болезни по-

чек. Анемия 2006;(3):3—19.

40. Canadian Society of Nephrology

Clinical Practice Guidelines for the man-

agement of anemia associated with chronic

kidney disease. Kidney Int Suppl

2008;(110):1—24.

41. Fishbane S., Berus J. Hemoglobin

cycling in hemodialysis patients treated

with recombinant human erythropoietin.

Kidney Int 2005;68:1337—43.

42. Ebben J., Gilbertson D., Foley R.,

Collins A. Hemoglobin level variability

associations with comorbidity, intercurrent

events and hospitalization. Clin J Am Soc

Nephrol 2006;1:1205—10.

43. Gilbertson D., Ebben J., Foley R. et al.

Hemoglobin level variability associations

with mortality. Clin J Am Soc Nephrol

2008;3:133—8.

44. Chanu P., Gleschke R., Dougherty F.

Pharmacokinetics of C. E. R. A. and stable

maintenance of hemoglobin (Hb) levels

with once-monthly dosing in patients with

chronic kidney disease (CKD) (abstr).

Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl

6):342.

45. Sulowitz W., Locatelli F., Ryckelynck J.

et al. Once-monthly subcutaneous

C. E. R. A. maintains stable hemoglobin

control in patients with chronic kidney

disease on dialysis and converted from

epoetin one to three times weekly. Clin J

Am Soc Nephrol 2007;2:1—10.

46. Schiller B., Doss S., De Cock E. et al.

Activity based cost analysis of in-center

anemia treatment in hemodialysis patients.

NKF 2007 Spring Clinical Meeting.

Orlando, 2007. Abstr 248.

47. Saneressig U., Sapede C., De Cock E.

Time and cost for anemia management

with erythropoietic stimulating agent in

patients on hemodialysis (abstr). Nephrol

Dial Transplant 2007;22(Suppl 6):347—8.

48. Panchapakesan U., Sumual S.,

Pollock C. Nanomedicines in the treat-

ment of anemia in renal disease: focus on

CERA (continuous erythropoietin recep-

tor activator). Int J Nanomedicine

2007;2:33—8.

49. Coscarella A., Liddi R., Bach S. et al.

Pharmacokinetic and immunogenic

behavior of three recombinant human

GM-CSF-EPO hybrid proteins in

cynomolgus monkeys. Mol Biotechnol

1998;10:115—22.

50. Coscarella A., Liddi R., Loreto M. et al.

The rhGM-CSF-EPO hybrid protein

MEN 11300induces anti-EPO antibodies

and severe anaemia in rhesus monkeys.

Cytokine 1998;10:964—9.

51. Bugelski P.J., Capocasale R.J.,

Makropoulos D. et al. CNTO 530: molec-

ular pharmacology in human UT-7EPO

cells and pharmacokinetics and pharmaco-

dynamics in mice. J Biotechnol

2008;134(1-2):171—80.

52. Maitani Y., Moriya H., Shimoda N. et al.

Distribution characteristics of entrapped

recombinant human erythropoietin in

liposomes and its intestinal absorption in

rats. Int J Pharm 1999;185:13—22.

53. Beck I., Ramirez S., Weinmann R. et al.

Enhancer element at 3' - flanking region

controls transcriptional response to hypox-

ia in the human erythropoietin gene. J Biol

Chem 1991;266:15563—6.

54. Epstein A., Gleadle J., McNeil L. et al.

C. elegans EGL-9 and mammalian

homoloques define a family of dioxygenas-

es that regulate HIF prolyl hydroxylation.

Cell 2001;107:43—54.

55. Bruegge K., Jelkmann W., Metzeu E.

Hydroxylation of hypoxia-inducible tran-

scription factors and chemical compounds

targeting the HIF-hydroxylases. Curr Med

Chem 2007;14:103—12.

56. Baader E., Tschank G.,

Baringhaus K.H. et al. Inhibition of prolyl

4-hydroxylase by oxalyl amino acid

derivates in vitro in isolated microsomes

and in embryonic chicken tissue. Biochem

J 1994;300:525—30.

57. Safran M., Kim W. O'Connell F. et al.

Mouse model for noninvasive imaging of

HIF prolyl hydroxylase activity: assess-

ment of an oral agent that stimulated ery-

thropoietin production. Proc Natl Acad

Sci USA 2006;103:105—10.

58. Wiecek A., Piecha G., Ignacy W. et al.

Pharmacological stabilization of HIF

increases hemoglobin concentration in

anemic patients with chronic kidney dis-

ease (abstract). Nephrol Dial Transplant

2005;20(Suppl 5):195.

59. Maxwell P. HIF-1 an oxygen response

system with special relevance to the kidney.

J Am Soc Nephrol 2003:14:2712—22.

60. Dame C., Sola M., Lim K. et al.

Hepatic erythropoietin gene regulation by

GATA-4. J Biol Chem 2004;279:2955—61.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

57

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ВведениеМочевая инфекция, которая определяется как

«состояние, отражающее внедрение микроорганиз-

мов в ранее стерильную мочевую систему», широко

распространена среди женщин детородного возрас-

та и в общей популяции беременных может дости-

гать 8% [1—4]. Во время беременности мочевая ин-

фекция может проявляться бессимптомной бакте-

риурией (ББ), острым циститом, острым пиелонеф-

ритом или обострением хронического пиелонефри-

та. Наличие инфекции мочевыводящих путей

(ИМП) у беременных повышает риск развития аку-

шерских и неонатальных осложнений [1, 2, 5 ].

Несмотря на значительные успехи в лечении

и профилактике ИМП, данная проблема остается

по-прежнему актуальной, особенно у женщин в пе-

риод беременности. Это обусловлено ограниченным

выбором антимикробных препаратов из-за их воз-

можного трансплацентарного перехода и неблаго-

приятного влияния на плод, развитием резистент-

ности возбудителей к ранее применяемым препара-

там и нередко латентным или рецидивирующим те-

чением инфекции во время беременности.

Проведенные в последние годы контролируемые

исследования убедительно показали необходимость

раннего выявления и лечения ББ у беременных жен-

щин, так как у 30—40% из них с не леченной до бере-

менности ББ развивается острый гестационный пие-

лонефрит (чаще во II и III триместрах). Кроме того, ББ

может приводить к преждевременным родам, разви-

тию анемии беременных, преэклампсии, гипотрофии

новорожденного и внутриутробной гибели плода [1, 3].

Профилактическая антибактериальная терапия

ББ снижает вероятность возникновения острого пи-

елонефрита у 70—80% беременных [3, 4, 6].

Бессимптомная бактериурияББ — наличие двух последовательных (обычно

выполненных с промежутком в 1 нед) положитель-

ных результатов бактериологического исследования

мочи (≥105 КОЕ/мл), при которых был выявлен

один и тот же штамм возбудителя ИМП при отсутст-

вии клинической симптоматики заболевания.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ БЕССИМПТОМНОЙ

БАКТЕРИУРИИ У ЖЕНЩИН

Н.Б. ГордовскаяКафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова

THERAPEUTIC TACTICS IN THE DETECTION OF ASYMPTOMATIC BACTERIURIA IN WOMEN

N.B. GordovskayaDepartment of Nephrology and Hemodialysis, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Contact: Nadezhda Borisovna Gordovskaya kor_@rambler.ru

The paper considers the matters of screening, diagnosis, and treatment of asymptomatic bacteriuria in women includ-

ing those during pregnancy.

Key words: UTI (urinary tract infection), asymptomatic bacteriuria, pregnancy, treatment, phytotherapy, HMP (herbal

medicinal product), Canephron N

Контакты: Надежда Борисовна Гордовская kor_vdm@rambler.ruДля корреспонденции: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4, кафедра нефрологии и гемодиализа

В статье рассматриваются вопросы скрининга, диагностики и лечения бессимптомной бактериурии (ББ)

у женщин, в том числе в период беременности. ББ выявляется у 2—11% беременных женщин и является фа-

ктором риска развития в 30—40% случаев острого гестационного пиелонефрита. Профилактическая антиба-

ктериальная терапия ББ предотвращает развитие пиелонефрита у 70—80 % женщин.

Ключевые слова: инфекция мочевых путей, бессимптомная бактериурия, беременность, лечение, фитотерапия,

лекарственные препараты из растительного сырья, Канефрон Н

Бактериурия часто обнаруживается у женщин

в преклонном возрасте (приблизительно у 25% ис-

следованных), у больных сахарным диабетом, арте-

риальной гипертонией и др. Распространенность ББ

в популяции женщин в возрасте 15—34 лет составля-

ет примерно 3%, а среди беременных — 6%, варьи-

руя от 2 до 11% и более, в зависимости от социально-

экономического положения.

Несмотря на многочисленные исследования, все

еще не существует единого мнения в отношении

природы и значения ББ. Считается, что у большин-

ства пациенток бактериурия отражает колонизацию

периуретральной области, однако не исключено, что

она является и проявлением (признаком) латентно

протекавшей ранее ИМП. В отсутствие отягчающих

факторов, таких как структурные изменения в моче-

половой системе, лечение иммунодепрессантами,

урологические вмешательства и другие, ББ не имеет

существенного клинического значения и не требует

лечения. Однако крайне важно своевременное вы-

явление и лечение ББ у беременных женщин уже на

ранних сроках, так как несмотря на отсутствие кли-

нических проявлений, создающее обманчивое впе-

чатление благополучия, ББ ассоциирована с высо-

кой частотой акушерских осложнений: преждевре-

менных родов, преэклампсии, антенатальной гибе-

ли плода, гипотрофии новорожденного. Беремен-

ные женщины, имеющие ББ, представляют собой

группу высокого риска для развития острого цисти-

та, гестационного пиелонефрита не только в доро-

довый, но и в послеродовый периоды [1, 3, 4, 6, 7].

СкринингСкринингу на выявление ББ подлежат все бере-

менные женщины, родильницы, а также пациентки,

планирующие беременность, если в общем анализе

мочи у них констатируют изолированную бактериу-

рию в отсутствие клинических признаков инфекции.

Рекомендуемые методы скрининга:

• расспрос, знакомство с анамнезом — выявле-

ние факторов, способствующих нарушению

уродинамики, предрасполагающих к появле-

нию бактериурии (врожденные урологические

аномалии, гидронефроз, нефролитиаз, ранее

перенесенная ИМП, инструментальные вме-

шательства на мочевых путях, применение ци-

тостатиков, сексуальная активность и др.);

• общий анализ мочи — обнаружение бактери-

урии в отсутствие лейкоцитурии (иногда воз-

можна незначительная), эритроцитурии, про-

теинурии;

• ультразвуковое исследование почек для ис-

ключения причин, способствующих наруше-

нию внутрипочечной уродинамики

Этиология и патогенезНаиболее частыми возбудителями ББ являются

микроорганизмы группы энтеробактерий, среди ко-

торых преобладают различные штаммы E. coli (до

80%); реже встречаются стафилококки, энтерокок-

ки, прочие возбудители, что подтверждается резуль-

татами многочисленных исследований, в том числе

проведенными и в акушерской клинике.

Персистированию бактериурии способствуют как

особенности организма «хозяина» (дефекты местных

защитных механизмов — недостаточная выработка

нейтрализующих антител), так и микроорганизма, об-

ладающего определенным набором факторов виру-

лентности (адгезины, гемолизин, К-антиген и др.).

ДиагностикаОснову диагностики составляют детальный

анамнез и тщательное обследование.

Знакомство с анамнезом может выявить факто-

ры, предрасполагающие к развитию ББ (см. выше).

Характерных жалоб, а также признаков, выявляе-

мых при физическом обследовании, для ББ не описано.

Для диагностики ББ необходимо выполнение

бактериологического анализа мочи (определение

возбудителя, микробного числа, чувствительности

к антибиотикам).

Основными критериями ББ являются:

• бактериурия ≥ 105 КОЕ/мл в двух последова-

тельных пробах мочи, собранной с соблюде-

нием правил гигиены, взятых с интервалом не

менее 24 ч (обычно 3—7 сут), при обнаруже-

нии одного и того же вида бактерий;

• отсутствие клинических признаков инфекции;

• лейкоцитурия (возможна).

При инфекциях, вызванных S. saprophyticus

и разновидностями Candida, нижней границей ББ

признается ≥104 КОЕ/мл. Низкая ББ обычно вызва-

на медленным ростом некоторых уропатогенных

штаммов, таких как S. saprophyticus.

ББ у большинства женщин может быть выявлена

уже при первом визите к врачу в ранние сроки бере-

менности, лишь примерно у 1% из них она развива-

ется в более поздние сроки.

При обнаружении ББ необходимо учитывать

возможности несоблюдения гигиены при заборе мо-

чи, особенно если обнаруживаются различные воз-

будители или неуропатогенные микроорганизмы.

Кроме того, следует иметь в виду возможность на-

личия у беременных женщин бактериального вагино-

за, своевременно не диагностированного акушерами-

гинекологами. Среди беременных группы риска бак-

териальный вагиноз отмечают в 28—35% случаев [5].

Лечение ББ в ранние сроки беременности предот-

вращает развитие гестационного пиелонефрита в 70—

80% наблюдений и в 5—10% всех случаев недонаши-

вания [2]. В исследовании, проведенном E. Gratacos

и соавт. [4], ББ была выявлена у 77 из обследованных

1652 беременных женщин. У 28% пациенток, не полу-

чавших лечения ББ, развился острый пиелонефрит

(против 2,8% среди леченых). После начала скринин-

58

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

га на выявление ББ ежегодная частота развития геста-

ционного пиелонефрита снизилась с 1,85 до 0,48%.

ЛечениеБеременные женщины, страдающие ББ, пред-

ставляют группу высокого риска развития острого

цистита и гестационного пиелонефрита, поэтому

наличие ББ у беременных служит показанием к на-

значению антибактериальной терапии.

Целью лечения является эрадикация возбудителя.

При выборе антимикробного препарата следует учи-

тывать его безопасность для плода, низкий уровень

антибиотикорезистентности в отношении основных

возбудителей в регионе, длительность сохранения

концентрации антибиотика в моче. Лечение целесо-

образно проводить после 10—12 нед беременности

(из-за возможного тератогенного влияния препарата).

Для обеспечения усиленного диуреза, способст-

вующего вымыванию бактерий и других примесей

(слизи, солей), назначают обильное питье (диурез не

менее 1—1,2 л/сут).

Лекарственные средства, использующиеся для ле-

чения ББ у беременных, представлены в таблице. Пре-

паратами выбора являются: пероральные цефалоспо-

рины II и III поколения (цефалексин, цефиксим, цеф-

тибутен, цефуроксим аксетил) или нитрофураны (фу-

разидин, фурамаг), фосфомицин трометамол, амокси-

циллин/клавуланат (препарат резерва) [5, 8].

В связи с высоким уровнем устойчивости E. coli

к ампициллину (37%), по данным многоцентрового

исследования, проведенного в различных регионах

России, последний не рекомендуют применять для

лечения ИМП без уточнения его чувствительности

к выделенным микроорганизмам [9, 10].

Несмотря на длительное (свыше 60 лет) исполь-

зование нитрофуранов в медицине, уровень рези-

стентности к нему штаммов E. coli и S. saprophyticus

остается низким [9]. Отсутствие тератогенных

свойств фуразидина (фурагина) подтвержено в попу-

ляционных исследованиях у 61 000 женщин [11]. Но-

вая пероральная форма фурагина растворимого —

фурамаг (фуразидина калиевая соль + магния карбо-

нат основной) обладает лучшей биодоступностью

и большей концентрацией в моче, что оказывает бо-

лее выраженный терапевтический эффект и может

применяться в более низких дозах, чем фурагин.

Пенициллины и нитрофураны рекомендовано

принимать с растительными препаратами, закисля-

ющими мочу для усиления их действия (клюквен-

ный или брусничный морс).

Эффективным является и фосфомицин троме-

тамол (монурал), оказывающий бактерицидное

действие на грамположительные и грамотрицатель-

ные бактерии, включая синегнойную палочку. Вы-

сокая концентрация препарата в моче удерживает-

ся на протяжении 48—72 ч, что достаточно для сте-

рилизации и получения лечебного эффекта. Вслед-

ствие этого рекомендуется назначение препарата од-

нократно в разовой дозе 3 г.

Независимо от вида антибактериального препа-

рата целесообразно назначение 5—7-дневного курса

терапии.

До начала и после окончания терапии следует про-

водить бактериологическое исследование мочи. Эф-

фективность лечения оценивают на основании резуль-

татов микробиологического исследования мочи (эра-

дикация возбудителя) после завершения терапии (че-

рез 1—4 нед после лечения и еще раз перед родами).

Определенную роль в достижении ремиссии

и профилактике рецидивов ИМП играют лекарствен-

ные средства растительного происхождения

(Канефрон Н, фитолизин, цистон, брусничный лист

и др.). Фитопрепараты во многих случаях имеют пре-

имущества перед другими антибактериальными ле-

карственными средствами вследствие более низкого

риска развития осложнений и нежелательных явле-

ний; возможна их комбинация с антибактериальными

препаратами, что повышает эффективность терапии.

В настоящее время в нашей стране получил рас-

пространение комбинированный фитопрепарат Ка-

нефрон Н, производимый немецкой компанией «Био-

норика АГ», ставший вспомогательным средством в ле-

чении и профилактике мочевой инфекции, в том числе

и у беременных. Входящие в состав препарата эфирные

масла (любисток, розмарин), фенольные гликозиды

и фенолкарбоновые кислоты (розмарин, любисток, зо-

лототысячник), флавоноиды (золототысячник, розма-

рин), секоиридоиды (золототысячник), фталиды (лю-

бисток), горечи и другие компоненты оказывают анти-

септическое, спазмолитическое, противовоспалитель-

ное действие на органы мочевой системы, уменьшают

проницаемость капилляров почек, улучшают функцию

почек, обладают мягким диуретическим действием,

потенцируют эффект антибактериальной терапии.

Препарат может применяться как в сочетании с анти-

биотиком для сокращения срока его приема, так

и в монотерапии в качестве профилактического средст-

ва. К настоящему времени роль Канефрона Н, его эф-

фективность и безопасность во вторичной профилак-

тике острого гестационного пиелонефрита показаны

Препараты для лечения ББ у беременных

Лекарственное средство Схема применения (перорально)

Препарат выбора:фурамаг, 50 мг 3 раза в суткиили фурагин, 100 мг 3 раза в суткиили цефалексин, 500 мг 4 раза в суткиили цефиксим, 400 мг 1 раз в суткиили цефтибутен, 400 мг 1 раз в суткиили цефуроксим аксетил, 250—500 мг 2 раза в суткиили фосфомицин трометамол 3 г однократно

Альтернативноеамоксициллин/клавуланат 625 мг 3 раза в сутки

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

59

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

60

1. Елохина Т.Б., Орджоникидзе А.И.,

Емельянова А.И., Пустотина О.А. Но-

вые подходы к профилактике заболева-

ний мочевыводящих путей у беремен-

ных. Мед каф 2003;1(5):88—94.

2. Шехтман М.М. Акушерская нефро-

логия. М.: Триада-Х, 2000.

3. Beaufils M. Pregnancy. In: Oxford

Textbook of Clinical Nephrology.

A. Davison, S. Cameron, J. Grunfeld et al.,

eds. 2nd ed. Oxford, New York, Tokyo:

Oxford University Press, 1998. p.1704—13.

4. Gratacos E., Torres P.J., Vila J. et al.

Screening and treatment of asymptomatic

bacteriuria in pregnancy prevent pyelonephri-

tis. J Infect Dis 1994;169(6):1390—2.

5. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воро-

паева С.Д. Применение антибиотиков

в акушерстве и гинекологии. М.: Триа-

да-Х, 2004. с. 67—76.

6. Cunningham F.G., Lucas M.J. Urinary

tract infections complicating pregnancy.

Bail Clin Obstet Gynaecol 1994;8:353—73.

7. Репина М.А., Крапивина Е.Г., Кол-

чина В.А., Стамбулова О.А. Современ-

ные подходы к коррекции нарушений

функции почек у беременных женщин.

Журн акуш и жен бол 2004;(2):48—53.

8. Smaill F., Vazquez J.C. Antibiotics for

asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochr

Database Syst Rev 2007;(2):CD000490.

9. Яковлев С.В. Рекомендации Евро-

пейской ассоциации урологов по лече-

нию инфекций мочевыводящих путей:

комментарии к возможности практиче-

ского использования в России. Эффект

фармакотер в урол 2007;(1):18—27.

10. Рафальский В.В., Страчунский Л.С.,

Кречикова О.И. Резистентность вне-

больничных возбудителей инфекций

мочевыводящих путей на основании

многоцентровых микробиологических

исследований UTIAP-I и UTIAP-II.

Урология 2004;(2):13—7.

11. Czeizel A.E., Rockenbauer M.,

Sorensen H.T., Olsen J. A population-based

case-control teratologic study of furazidine, a

nitrofuran-derivative treatment during preg-

nancy. Clin Nephrol 2000;53(4):257—63.

12. Орджоникидзе Н.В., Емельянова А.И.,

Елохина Т.Б., Пустотина О.А. Приме-

нение Канефрона в профилактике обо-

стрений пиелонефрита у беременных.

Материалы IV Российского форума

«Мать и дитя». М., 2002. с. 449—50.

13. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Расти-

тельный препарат канефрон Н в лече-

нии и профилактике инфекций мочевых

путей. Врачеб сосл 2005;(4—5):44—6.

14. Гуменюк Е.Г. Современные подходы к

профилактике и лечению инфекций моче-

выводящих путей во время беременности.

Журн Акуш и Жен бол 2005; 54(4): 81—87.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Е.А. Гореликова. Манульная коррекция двигательных

нарушений у детей до 1 года.

Издание представляет собой учебное пособие для

врачей-педиатров, детских неврологов, специалистов по

восстановительной медицине и лечебной физкультуре,

мануальных терапевтов, а также для детских массажи-

стов. В нем рассматриваются особенности становления

двигательного стереотипа детей грудного возраста и наи-

более распространенные виды нарушений в формирова-

нии мышечной системы малышей, приводятся методики

и комплексы упражнений, а также рекомендации по

коррекции часто встречающихся двигательных наруше-

ний в соответствии с возрастом ребенка. Цветные иллю-

страции призваны помочь в усвоении материала.

Книга может быть полезной не только детским вра-

чам и массажистам, но и родителям.

Заказы на книгу принимаются по телефону:

8(499)-929-96-19.

У В А Ж А Е М Ы Е Ч И Т А Т Е Л И !

В И з д а т е л ь с к о м д о м е « А Б В - п р е с с » в I к в а р т а л е 2 0 0 9 г . в ы й д е т к н и г а

У в а ж а е м ы е к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 9 г .

м о ж н о о ф о р м и т ь в л ю б о м о т д е л е н и и с в я з и .

П о д п и с н о й и н д е к с в к а т а л о г е « П о ч т а Р о с с и и » — 1 2 2 9 4 ,

в к а т а л о г е « П р е с с а Р о с с и и . Г а з е т ы и ж у р н а л ы » — 4 2 1 6 8 .

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

в ряде исследований [1, 7, 12, 13, 14]. При выявлении

ББ в количестве 104—5 КОЕ/мл проводят лечение Ка-

нефроном Н по 2 драже 3 раза в день в течение 3—4 нед

с последующим контрольным исследованием мочи на

степень бактериурии. В дальнейшем с профилактиче-

ской целью возможно назначение препарата в течение

7—10 дней каждого месяца до срока родоразрешения

(особенно при наличии факторов риска ИМП).

ЗаключениеСкринингу на выявление ББ подлежат все бере-

менные женщины, родильницы, а также пациент-

ки, планирующие беременность, если в общем ана-

лизе мочи у них констатируют изолированную бак-

териурию в отсутствие клинических признаков мо-

чевой инфекции. Беременные с ББ составляют

группу высокого риска возникновения осложнений

беременности — развития острого цистита, гестаци-

онного пиелонефрита. Фитопрепарат Канефрон Н

может быть использован как препарат выбора для

лечения и профилактики ББ у беременных женщин.

Возможно его сочетание с антибактериальными

препаратами.

ВведениеВ медицинской литературе существует немало

заболеваний, носящих имя своего первооткрывате-

ля. Однако все ли ученые достойны быть увекове-

ченными в медицинской истории? Открывая меди-

цинский учебник и заучивая новые названия болез-

ней, задумываемся ли мы над тем, кем был человек,

чьим именем названо заболевание?

Данная статья — о немецком враче Гансе Рей-

тере, описавшем симптомокомплекс, вошедший

в медицинскую литературу под названием «бо-

лезнь Рейтера». Кто он — неординарный ученый,

внесший значительный вклад в медицину, или вид-

ный нацистский функционер, посылавший тысячи

людей для участия в бесчеловечных медицинских

экспериментах?

История изучения реактивного артритаРеактивный артрит (РеА) —

воспалительное негнойное за-

болевание суставов, развиваю-

щееся вскоре после острой ки-

шечной или урогенитальной

инфекции. Симптомокомп-

лекс, включающий в себя арт-

рит, уретрит, конъюнктивит,

был назван в 1941 г. синдромом

Рейтера. Однако первые лите-

ратурные данные о случаях арт-

рита, возникающих после пе-

ренесенной половой или ки-

шечной инфекции, встречают-

ся в литературе со времен Гип-

пократа (табл. 1). Первым

о полной триаде (артрит, урет-

рит, конъюнктивит) упоминает

B. Brodie. Он включил описа-

ние 5 случаев (все пациенты были мужчинами)

в свой учебник «Pathological and Surgical

Observations on Diseases of the Joints» (Лондон,

1818). В 1916 г. независимо от Рейтера симптомо-

комплекс был описан N. Fiessinger и N. Leroy.

В ноябре 1916 г. Рейтер опубликовал статью, со-

держащую описание клинического случая артрита,

уретрита и конъюнктивита у пациента, перенесшего

дизентерию [1].

21 августа 1916 г. в военный госпиталь поступил

лейтенант прусской армии с жалобами на боль во

всем теле, диарею, повышение температуры тела до

39°С. Через 8 дней (28 августа) у пациента появились

признаки уретрита и двустороннего конъюнктиви-

та. Через несколько дней после этого развились сим-

ГАНС РЕЙТЕР — КТО ОН?

А.А. ПлатоноваКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

HANS REITER — WHO IS HE?

A.A. PlatonovaAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical

University, Russian Agency for Health Care, Moscow

Contact: Anastasia Aleksandrovna Platonova anastasia_k25@mail.ru

Контакты: Анастасия Александровна Платонова anastasia_k25@mail.ruДля корреспонденции: 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, РГМУ, кафедра факультетской терапии

Таблица 1. И с т о р и я и з у ч е н и я р е а к т и в н о г о а р т р и т а

Автор, год Описание случая

Hippocrates, 460 до н.э. Артрит после сексуального контакта

C. Columbus, 1494 Артрит + конъюнктивит

P. van Forest, 1507 Артрит, ассоциированный с уретритом

T. Sydenham, 1686 Артрит, развившийся после диареи

M. Stoll, 1776 Артрит, возникший после дизентерии

B. Brodie, 1818 Артрит + уретрит + конъюнктивит — полная триада

E. Vidal, 1893 Артрит, кератодерма после гонококковой инфекции

N. Fiessinger, E. Leroy, 1916 Артрит + уретрит + конъюнктивит после инфекции

H. Reiter, 1916 Артрит + уретрит + конъюнктивит после дизентерии

V. Wright, W. Reed, 1964 Точный дифференциальный диагноз между РеА и гонококковым артритом

P. Ahoven, K. Sievers, K. Aho, 1969 Популярная концепция РеА

D. Brewerton, 1973 Ассоциация РеА с HLA-B27

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

61

Бу

ду

ще

му

к

ли

ни

ци

ст

у

птомы полиартрита с вовлечением коленных, локте-

вых, голеностопных, лучезапястных и межфаланго-

вых суставов.

Начало заболевания характеризуется появлени-

ем признаков уретрита и конъюнктивита, которые

через 2 нед самостоятельно регрессировали

(табл. 2). Суставной синдром характеризовался во-

влечением в процесс в первую очередь крупных суста-

вов, «волнообразностью» симптоматики, с периода-

ми активного воспаления суставов и неполной кли-

нической ремиссии. Однако без должного лечения

отмечалось возобновление симптомов уретрита,

конъюнктивита, артрита и лихорадки (см. рису-

нок). При обследовании пациента Рейтер выделил

спирохету и предположил, что она может являться

причиной данной болезни.

Описание данного случая Рейтер опубликовал

в 1916 г. Через 25 лет в 1941 г. описанная Рейтером

болезнь стала носить его имя.

Что же нам известно о человеке, чье имя исполь-

зуется в литературе уже более полувека?

Биография Ганса РейтераГанс Конрад Джулиус Рейтер родился в 1881 г.

в Лейпциге в семье промышленника. Он изучал

медицину сначала в Лейпциге, затем в Польше

и, наконец, в Тебингеме, где защитил докторскую

диссертацию по теме «Заболевания почек при ту-

беркулезе». После защиты диссертации Рейтер по-

лучил дальнейшее образование в Берлинском ин-

ституте гигиены и в Институте Пастера в Лондоне.

В это же время в течение 2 лет он работал в лон-

донском госпитале Святой Марии. Затем,

до 1913 г., Рейтер служил ассистентом в пульмоно-

логической клинике Берлинского университета,

после чего стал приват-доцентом Института гиги-

ены в Кенигсберге. Перед началом Первой миро-

вой войны он был назначен заместителем главы

кафедры гигиены в Университете Берлина. Во вре-

мя Первой мировой войны Ганс Рейтер работал

военным врачом на западном фронте и на Балка-

нах. Рейтер выделил непатогенный штамм

Treponema pallidum. Этот штамм до сих пор ис-

62

Таблица 2. Те ч е н и е з а б о л е в а н и я [ 1 ]

Дата Клиническая картина

2 сентября Температура тела выше 39°С, отмечаются припухлость и выраженная болезненность обоих коленных суставов, невозможность движения в них. Выделения из уретры уменьшились, признаки конъюнктивита сохраняются

10 сентября Выделений из уретры нет. Сохраняется лихорадка, суставной статус без изменений, наличие признаков конъюнктивита

11 сентября Суставной статус прежний + припухлость и болезненность левого голеностопного сустава. Признаки конъюнктивита сохраняются. Моча «чистая» без лечения

15 сентября Припухлость и болезненность правого локтевого и левого лучезапястного суставов. Признаков конъюнктивита нет

24 сентября Уменьшается припухлость суставов, увеличивается объем движения в них. Признаков уретрита и конъюнктивита нет

1 октября Припухлости суставов нет. Признаки уретрита и конъюнктивита отсутствуют

4 октября Выделения из уретры не рецидивировали, признаков конъюнктивита нет. Увеличился объем пораженных суставов

12 октября Пациент готовится к выписке из госпиталя

14 октября Возобновились признаки артрита межфаланговых, лучезапястных, коленных, голеностопных, плюснефаланговых суставов (припухлость и выраженная болезненность)

17 октября Суставной статус прежний, температура тела 37—39°С в течение суток. Признаки конъюнктивита и цистита

Температурная кривая пациента, представленная в оригинальной работе Рейтера [1]

3 × Urotropin

Monatstag

Krankheitstag

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4

45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66

40

39

38

37

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008Б

уд

ущ

ем

у

кл

ин

иц

ис

ту

пользуется многими лабораториями мира для по-

становки теста Рейтера при сифилисе.

В 1918 г., после окончания Первой мировой вой-

ны, Рейтер был назначен главой кафедры Института

гигиены в Ростоке. В 1928 г. он получает звание адъ-

юнкт-профессора с ученой степенью по социальной

гигиене и через несколько лет — звание почетного

профессора. Ганс Рейтер приветствовал нацистский

режим, и это не повредило его карьере. В 1932 г. он

присягает на верность Адольфу Гитлеру и его карье-

ра стремительно идет вверх — Рейтер назначается

директором кафедры экспериментальной терапии

Института Кайзера Вильгельма в Берлине. В октяб-

ре 1933 г. он становится главой департамента здраво-

охранения Рейха. В 1936 г. вместе с Йоханом Бреге-

ром он пишет хорошо известную книгу по расовой

гигиене «Deutsches Gold. Gesundes Leben-frohes

Schaffen».

В этот период Рейтер опубликовал более 200 на-

учных работ. Он — превосходный лектор, очень по-

пулярный среди студентов. Известность Рейтера вы-

шла за пределы Германии, несмотря на его активную

поддержку нацизма, он был почитаем за границей

и избран членом-корреспондентом Королевского

общества медицины в Лондоне.

Во время Второй мировой войны Рейтер был со-

трудником СС, руководил Институтом гигиены

войск СС (в том числе нес ответственность за меди-

цинские эксперименты, проводимые в концлагере

Бухенвальд).

В мае 1945 г. Ганс Рейтер был арестован Совет-

ской армией, но после допросов о причастности

к разработке бактериологического оружия и полу-

чения отрицательного ответа освобожден. Рейтера

повторно арестовали в Берлине американские во-

енные власти в августе того же года. Данные аме-

риканских судебных допросов [2], опубликован-

ных в 2003 г. в журнале Arthritis and Rheumatism,

свидетельствуют о том, что Рейтер принимал ак-

тивное участие в проведении большого количества

эвтаназий и принудительных стерилизаций. Он

был информирован о более чем 30 000 принуди-

тельных стерилизаций, проводимых в концлагерях

Германии.

Пока шел судебный процесс, до 1947 г., Рейтер

содержался в тюрьме Нюрнберга, затем был выслан

в Америку, где отбывал наказание в течение следую-

щих 10 лет.

После освобождения Рейтер вернулся к науч-

ной работе в области ревматологии. В 1960 г. им

была опубликована статья «An account of the so-

called Reiter Treponeme» в авторитетном издании

British Journal of Venereal Diseases [3]. В 1961 г. Рей-

тер выступил на Международном конгрессе по

ревматологии. После выхода на пенсию Рейтер

жил в своем имении в Хессене (Германия) до самой

смерти в 1969 г.

Рейтер оставался уважаемым ученым в меди-

цинских кругах того времени. В некрологе, опуб-

ликованном в журнале Arthritis and Rheumatism

в мае 1970 г. [4], не упоминается о его нацистской

деятельности.

Однако в 1977 г. международной медицинской

общественностью была организована кампания

по запрету «нацистского» термина, что привело

(по данным исследования, проведенного в период

с 1998 по 2003 г. в медицинской школе универси-

тета Пенсильвании) к снижению употребления

в литературе данного термина с 57 до 34% [5].

По данным исследования, опубликованного

в 2008 г., в медицинских статьях частота примене-

ния термина «синдром Рейтера» снизилась с 18%

в 2003 г. до 9% в 2007 г., но в учебниках и руковод-

ствах этот эпоним по-прежнему применяется [6].

Израильское медицинское сообщество «прокли-

нает» имя Рейтера и предлагает стереть его из ис-

тории [7].

ЗаключениеГанс Рейтер был выдающимся ученым и прево-

сходным преподавателем, однако нацистская дея-

тельность «заслоняет» все его заслуги в развитии

медицины. В связи с этим употребление имени

Рейтера в медицинской литературе считается не-

этичным.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

63

Бу

ду

ще

му

к

ли

ни

ци

ст

у

1. Iglesias-Gammara A., Restrepo J.F.,

Valle R., Matteson E.L. A brief history of

Stoll-Brodie-Fiessinger-Leroy syndrome

(Reiter's syndrome) and reactive arthritis

with a translation of Reiter's original 1916

article into English. Curr Rheumatol Rev

2005;1:71—9.

2. Wallace D.J., Weisman M.H.

The physician Hans Reiter as prisoner of

war in Nuremberg: a contextual review of

his interrogations (1945—1947). Semin

Arthritis Rheum 2003;32(4):208—30.

3. Reiter H. An account of the so-called

Reiter treponeme (history, isolation, culti-

vation, specificity, and utilization). Br J

Vener Dis 1960;36:18—20.

4. Good A.E. Hans Reiter 1881—1969.

Arthritis Rheum 1970;13(3):

296—7.

5. Lu D.W., Katz K.A. Declining use of

the eponym «Reiter's syndrome» in the

medical literature, 1998—2003. J Am Acad

Dermatol 2005;53:720—3.

6. Keynan Y., Rimar D. Reactive arthritis —

the appropriate name. Isr Med Assoc J

2008;10:256—8.

7. Rosner I. Reiter's syndrome versus

reactive arthritis: Naziphobia or profes-

sional concerns? Isr Med Assoc J

2008;10:296—7.

Л И Т Е Р А Т У Р А

64

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Принимаются для публикации

обзорные статьи, лекции, описания

случаев, редакционные статьи, пись-

ма в редакцию, оригинальные иссле-

дования.

Обзоры. Обзорные статьи должны

быть структурированы. Кратко

представляются методы поиска лите-

ратуры и ключевые слова, которыми

пользовались авторы. Обязательным

является поиск литературы в базе

данных PubMed (www.pubmed.gov).

Литературные источники включают

оригинальные исследования, ме-

таанализы, кокрановские обзоры и

клинические руководства (Clinical

Guidelines). Ссылки на неопублико-

ванные материалы, включая диссер-

тации, не допускаются. Объем об-

зорных статей – 10–12 страниц, до

60 источников.

Лекции. Алгоритмы профилакти-

ки, диагностики и лечения, предста-

вленные в лекции, должны быть

обоснованы с точки зрения доказа-

тельной медицины. Объем – до 12

страниц, до 30 источников.

Оригинальные исследования. Долж-

ны быть структурированы: введение,

материалы и методы, результаты, об-

суждение, заключение. В разделе

«Методы» должны быть представле-

ны данные об одобрении исследова-

ния Этическим комитетом или соот-

ветствии требованиям Хельсинкской

декларации; для всех субъектов ис-

следования должно быть получено

информированное согласие. Стати-

стические методы: указываются кон-

кретные тесты, условия их примене-

ния, статистические программы. В

заключении обязательны рекоменда-

ции по практическому применению

результатов исследования. Объем –

до 8 страниц, не более 30 источников.

Описания случаев. Могут быть

представлены: редкое заболевание,

необычные проявления или сочета-

ния заболеваний, ошибки и трудно-

сти диагностики и т.д. Объем – не

более 4–5 страниц, не более 3 иллю-

страций, не более

15 источников.

Редакционные статьи. Отражают

мнение редакции о публикуемых

статьях или представляют актуаль-

ную клиническую проблему. Объ-

ем – до 6–8 страниц, не более 15

источников.

Письма в редакцию. Отражают мне-

ния читателей о материалах, ранее

опубликованных в журнале, и/или

кратко представляют данные ори-

гинальных исследований. Объем —

до 2 страниц, 5 источников, 1 рису-

нок или таблица.

Технические требования к рукописям.

Статьи, направляемые в журнал,

должны соответствовать «Единым

требованиям к рукописям, представ-

ляемым в биомедицинские журна-

лы» (Ann Intern Med

1997;126:36–47), русский перевод

http://www.mediasphera.aha.ru/recom/

trebov.htm (права на перевод принад-

лежат издательству «МедиаСфера»).

Рукопись печатается на одной сторо-

не листа шрифтом 14 через 1,5 ин-

тервала, с полями не менее 2 см

(приблизительно 1800 знаков на

странице). Рукопись должна вклю-

чать в себя: резюме и ключевые сло-

ва, текст, таблицы и рисунки с под-

писями, список литературы. После

названия статьи указываются фами-

лия и инициалы каждого автора и

учреждение, электронный адрес ав-

тора, ответственного за переписку.

Для обзоров, лекций и ориги-

нальных статей обязательно резюме

на русском языке для перевода (не

более 250 слов) и 3–10 ключевых

слов. Для обзоров и лекций резюме

неструктурированное, для ориги-

нальных исследований – структури-

рованное.

Ссылки на литературу нумеру-

ются последовательно, в порядке

упоминания в тексте и обозначаются

арабскими цифрами в квадратных

скобках. Примеры оформления ли-

тературных источников представле-

ны ниже.

Статья в журнале:

1. Benetos A., Rudnichi A.,

Thomas F. et al. Influence of heart rate

on mortality in a French population:

role of age, gender and blood pressure.

Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапев-

тических эффектов статинов. Кар-

диология 2004;10:85–94.

Книга:

1. Kaplan N., editor. Hypertension,

microcirculation and end organ dam-

age. London: Lippincott Williams and

Wilkins; 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая

болезнь. М., 1997.

Глава в книге:

1. Phillips S.J., Whisnant J.P.

Hypertension and stroke. In: J.H.

Laragh, B.M. Brenner, editors.

Hypertension: pathophysiology, diagno-

sis, and management. 2nd ed. New

York: Raven Press; 1995. p. 465–78.

Фотографии должны быть в

оригинале или в электронном виде в

формате tiff с разрешением не менее

300 dpi (точек на дюйм). Графики,

схемы и рисунки должны быть пред-

ставлены в формате Adobe Illustrator

(но не MS PowerPoint или MS Excel).

К рукописи должно быть прило-жено сопроводительное письмо на имяглавного редактора, в котором обяза-

тельно указывается, что статья ранее

не была опубликована и не направ-

лена одновременно в другой журнал;

что все авторы статьи ее одобрили,

соответствуют критериям авторства

и способны подтвердить достовер-

ность представленных данных.

Все статьи, присланные в жур-

нал, подвергаются анонимному ре-

цензированию.

Все статьи, в том числе подгото-

вленные аспирантами и соискателя-

ми ученой степени кандидата наук

по результатам собственных иссле-

дований, принимаются к печати бес-

платно.

Статьи следует направлять

по e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru(предпочтительно) или по адресу:

119049, Москва, Ленинский про-

спект, д. 8, к. 10, комн. 224 (Аничков

Дмитрий Александрович). Тел.: (495)

236-99-20, факс: (495) 237-69-48.

ПП РР АА ВВ ИИ ЛЛ АА ДД ЛЛ ЯЯ АА ВВ ТТ ОО РР ОО ВВ