Клиницист №2 2007

№ 2’07

К Л И Н И Ц И С ТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

в ы х о д и т р а з в д в а м е с я ц а

Н О В Ы Е П Е Р С П Е К Т И В Ы

Д И А Г Н О С Т И К И

А О Р ТА Л Ь Н О Г О С Т Е Н О З А

В Н Е Б О Л Ь Н И Ч Н Ы Е И Н Ф Е К Ц И И

Д Ы Х АТ Е Л Ь Н Ы Х П У Т Е Й

Д И А Б Е Т И Ч Е С К А Я Н Е Ф Р О П АТ И Я

В Е Н О З Н Ы Е Т Р О М Б О З Ы :

С Т РАТ Е Г И Я В Е Д Е Н И Я

Л И М Ф А Д Е Н О П АТ И Я :

А Л Г О Р И Т М

Д И А Г Н О С Т И Ч Е С К О Г О П О И С К А

ISSN 1818-8338

№ 2’07

КЛИНИЦИСТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Адрес редакции: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7

тел.: (495) 252-96-19факс: (495) 629-78-25

e-mail: [email protected]Ответственный секретарь:

тел.: (495) 236-99-20e-mail: [email protected]

Зав. редакцией З.К. ПавловаРедактор Т.Е. Дубинина

Корректор Т.А. АфанасьеваДизайн и верстка А.В. Амаспюр

Журнал зарегистрирован в Федеральнойслужбе по надзору за соблюдением зако-нодательства в сфере массовых комму-никаций и охране культурного наследияПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», [email protected]

Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс»Тираж: 7000 экз.

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораВ.Н. Анохин

А.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)

П.Р. Камчатнов (Москва)О.М. Лесняк (Екатеринбург)

А.М. Лила (Санкт-Петербург)В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)

В.Ю. Мареев (Москва)С.Ю. Марцевич (Москва)

В.Б. Матвеев (Москва)О.Д. Мишнев (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)С.Е. Мясоедова (Иваново)

Е.Л. Насонов (Москва)С.И. Овчаренко (Москва)

Р.Г. Оганов (Москва)В.С. Пронин (Москва)А.П. Ребров (Саратов)

М.П. Савенков (Москва)И.С. Стилиди (Москва)

В.П. Тюрин (Москва)И.В. Хамаганова (Москва)

Т.М. Черных (Воронеж)М.В. Шестакова (Москва)

В.Ю. Шило (Москва)С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsV.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)V.Yu. Mareyev (Moscow)S.Yu. Martsevich (Moscow)V.B. Matveyev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)A.P. Rebrov (Saratov)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я

В.Н. Анохин, Г.И. Назаренко, О.В. Андропова

НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ

АОРТАЛЬНОГО СТЕНОЗА ДЕГЕНЕРАТИВНОГО ГЕНЕЗА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

О Б З О Р

П.Р. Камчатнов, Л.А.Чугунова, И.В.Семенова,

Д.А. Бассэ, Х.Я. Умарова, А.В. Чугунов

ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

О Р И Г И Н А Л Ь Н О Е И С С Л Е Д О ВА Н И Е

Л.В. Щеглова, Д.Р. Кирьянова

ДЕФИЦИТ МАССЫ ТЕЛА У ЮНОШЕЙ ПРИЗЫВНОГО ВОЗРАСТА:

ОЦЕНКА ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Л Е К Ц И И

А.И. Синопальников, В.А. Решетников

ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ:

«ПРАВИЛА» ДИАГНОСТИКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ:

ПРОРЫВЫ В ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

ФА Р М А К О Т Е РА П И Я

Н.М. Бабадаева, Н.А. Шостак, А.И. Кириенко

ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ — ФАКТОРЫ РИСКА, СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов, Г.Р. Имаметдинова, М.З. Каневская

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев

КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА

НА ПРЕДДИАЛИЗНЫХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА:

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДОРНАЗЫ АЛЬФА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З

Л.И. Дворецкий

БОЛЬНОЙ С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА. . . . . . . . . . . . . . 66

С О Д Е Р Ж А Н И Е

E d i t o r i a l

V.N. Anokhin, G.I. Nazarenko, O.V. Andropova

NEW PROSPECTS FOR NONINVASIVE DIAGNOSIS

OF AORTIC STENOSIS OF DEGENERATIVE GENESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

R E V I E W

P.R. Kamchatnov, L.A. Chugunova, I.V. Semenova,

D.A. Basse, Kh.Ya. Umarova, A.V. Chugunova

CHRONIC CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS

IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N

L.V. Shcheglova, D.R. Kiryanova

UNDERWEIGHT IN CONSCRIPT YOUTHS:

EVALUATION OF EXERCISE TOLERANCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

L E C T U R E S

A.I. Sinopalnikov, V.A. Reshetnikov

COMMUNITY-ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS:

«RULES» OF DIAGNOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

M.V. Shestakova, L.A. Chugunova, M.Sh. Shamkhalova

DIABETIC NEPHROPATHY:

BREAKTHROUGHS IN DIAGNOSIS, PREVENTION, AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

P H A R M A C O T H E R A P Y

N.M. Babadayeva, N.A. Shostak, A.I. Kiriyenko

VENOUS TROMBOSES: RISK FACTORS, MANAGEMENT STRATEGY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

N.V. Chichasova, Ye.L. Nasonov, G.R. Imametdinova, M.Z. Kanevskaya

TREATMENT STRATEGY IN EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

V.M. Yermolenko, A.Yu. Nikolayev

CARDIOPROTECTIVE EFFECT OF ERYTHROPOIETINS

AT PREDIALYSIS STAGES OF CHRONIC RENAL DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

N.I. Kapranov, A.Yu. Voronkova, N.Yu. Kashirskaya, V.D. Tolstova

COMBINED TREATMENT FOR CYSTIC FIBROSIS

IN INFANTS: CLINICAL VALUE OF DORNASE ALPHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

D I F F I C U LT D I A G N O S I S

L.I. Dvoretsky

A PATIENT WITH LYMPHADENOPATHY: AN ALGORITHM OF DIAGNOSTIC SEARCH . . . . . . . . . . . . . . . 66

C O N T E N T S

Аортальный стеноз (АС) дегенеративного ге-

неза (ДАС) занимает третье место после артери-

альной гипертензии и ишемической болезни

сердца в структуре сердечно-сосудистых заболе-

ваний. Частота выявления ДАС в популяции со-

ставляет 2,6—8,9% [1—5]. Старение населения

приводит к увеличению частоты диагностики это-

го порока. У 30—60% пациентов с умеренным

клапанным стенозом в последующие годы разви-

вается аортальный стеноз тяжелой степени. Ско-

рость прогрессирования ДАС или скорость

уменьшения площади аортального отверстия,

по оценкам исследователей, колеблется от 0,1 до

0,3 см2/год [6, 7].

ДАС независимо от степени тяжести приводит

к повышенному риску возникновения инфаркта

миокарда, нарушения мозгового кровообраще-

ния, сердечной недостаточности и внезапной

смерти. Исследования последних лет выявили

связь между ДАС и нарушениями минерального

обмена, увеличивающими риск развития остеопо-

роза [6—10].

Многие симптомы ДАС, такие как слабость,

утомляемость, головокружение, снижение толе-

рантности к физической нагрузке, неспецифичны

и не могут быть объективным критерием тяжести

АС и определения сроков протезирования аор-

тального клапана (АК). Лабораторные показатели

липидного, минерального обмена и воспаления

также неспецифичны.

Возможности функциональной диагностикиНормальная ЭКГ не исключает наличия тяже-

лого поражения клапана. У 85% пациентов с вы-

раженным АС регистрируют ЭКГ-признаки ги-

пертрофии левого желудочка, однако между изме-

нениями на ЭКГ и степенью тяжести стеноза чет-

кой связи нет [6]. У пациентов, не имеющих кли-

нических признаков АС, проведение пробы с фи-

зической нагрузкой позволяет уточнить функцио-

нальное состояние сердца и прогноз течения за-

болевания так же, как и у пациентов с ишемиче-

ской болезнью сердца. По данным М.С. Amato

и соавт. [11], при отрицательном результате пробы

двухлетняя выживаемость пациентов достигала

85%, при положительном результате — только

19% [11].

При положительном результате нагрузочного

теста у пациентов без клинических признаков АС

следует обсудить необходимость протезирования

АК (показания IIa класса) [12—14]. Критерии по-

ложительной ЭКГ-пробы с физической нагруз-

кой у пациентов с АС:

— появление симптомов — одышка, стено-

кардия, синкопальное или пресинкопаль-

ное состояние;

— увеличение систолического АД при прове-

дении теста менее чем на 20 мм рт. ст.

или резкое снижение АД;

— прекращение пробы пациентом до дости-

жения субмаксимального (по полу и воз-

расту) 80% уровня ЧСС;

— горизонтальная и косонисходящая депрес-

сия сегмента ST более чем на 2 мм от исход-

ного уровня, которая не может быть вызва-

на другими причинами, кроме тяжелого АС;

— желудочковая тахикардия.

Неадекватный прирост давления или резкое

снижение АД во время нагрузки свидетельствуют

о недостаточной компенсации порока при фикси-

рованном сердечном выбросе и неблагоприятном

прогнозе заболевания [11, 14].

ЭхокардиографияЭхокардиографическое исследование являет-

ся безопасным, широко распространенным, на-

4

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИАОРТАЛЬНОГО СТЕНОЗА ДЕГЕНЕРАТИВНОГО ГЕНЕЗА

В.Н. Анохин, Г.И. Назаренко, О.В. Андропова

Медицинский центр

Центрального банка

Российской Федерации, Москва

NEW PROSPECTS FOR NONINVASIVE DIAGNOSIS OF AORTIC STENOSIS OF DEGENERATIVE GENESIS

V.N. Anokhin, G.I. Nazarenko, O.V. Andropova Medical Center, Central Bank of the Russian Federation, Moscow

Контакты: Оксана Владимировна Андропова [email protected]

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

дежным и информативным методом диагностики

пороков сердца и оценки их тяжести. Стандарт-

ный протокол эхокардиографического исследова-

ния структур сердца включает исследование в М-,

В- и допплеровском режимах (импульсный, не-

прерывно-волновой, цветное допплеровское кар-

тирование). Тяжесть АС оценивают по макси-

мальному и среднему градиентам давления на

уровне АК (рис. 1), по площади эффективного

аортального отверстия (рис. 2).

Более четкая визуализация аортального отвер-

стия и планиметрическая оценка тяжести АС воз-

можны при трансэзофагальной ЭхоКГ [6]. В соот-

ветствии с Рекомендациями АСС/АНА по веде-

нию пациентов с клапанными пороками выделя-

ют 3 степени АС (см. таблицу) [12].

В последнее время эхокардиографическая

оценка тяжести АС дополнена новыми показате-

лями: сопротивление АК [15, 16]; процент поте-

ри ударной работы левого желудочка [17], коэф-

фициент снижения кинетической энергии пото-

ка [18], стенотическое соотношение [19, 20]. Ин-

тересен интегральный индекс тяжести АС, пред-

ставляющий сумму степеней кальцификации АК

(от 1 до 6) и подвижности створок клапана (от 1

до 4) [21]. При пограничных значениях градиен-

та давления или площади аортального отверстия

тяжесть АС определяют по индексу площади аор-

тального отверстия [22].

Стресс-эхокардиографияФармакологический (добутаминовый)

стресс-тест помогает оценить характер (фикси-

рованный или относительный стеноз) и степень

тяжести порока как у пациентов без клиниче-

ских признаков заболевания, так и при наличии

систолической дисфункции левого желудочка,

а также дает возможность прогнозировать есте-

ственное течение заболевания, развитие ослож-

нений и необходимость оперативного лечения.

Исследование проводят только опытные специ-

алисты в условиях тщательного мониторирова-

ния параметров гемодинамики, преимущест-

венно в блоках интенсивной терапии. При вве-

дении небольших доз (до 20 мкг/кг/мин) добу-

тамина возможны 3 гемодинамических вариан-

та ответа:

• положительный инотропный ответ и уве-

личение площади аортального отверстия

более чем на 0,3 см2 без увеличения транса-

ортального градиента давления. Прямой

зависимости между тяжестью АС и разви-

тием систолической дисфункции нет, па-

циенты могут получать консервативное ле-

чение;

• положительный инотропный ответ, при-

рост градиентов давления, но без сущест-

венного увеличения площади аортального

отверстия во время пробы свидетельствуют

о фиксированном АС. Больным показано

оперативное лечение;

• отсутствие увеличения сердечного выброса

при введении добутамина указывает на от-

сутствие положительного интропного ре-

зерва и неблагоприятный прогноз течения

заболевания [23—25].

У большинства пациентов с систолической

дисфункцией левого желудочка и сохраненным

резервом сократительной активности после хи-

рургической коррекции порока увеличивается

фракция выброса на 10% и более. При отсутствии

резерва сократительной активности возрастает

периоперационная летальность [24—25].

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

5

Рис. 1. Количественная оценка тяжести ДАС

Средний градиент давления вычисляют по интегралу

линейной скорости стенотического турбулентного потока,

зарегистрированного в постоянно-волновом допплеровском режиме

(апикальная 5-камерная позиция)

Рис. 2. Определение площади

аортального отверстия планиметрическим методом.

Особенность визуализации в данном случае — эксцентрично

ориентированные створки АК (аортальное отверстие в виде

«бабочки»). В центре изображения — АК с включениями кальция

в основание створок и фиброзное кольцо (кальциноз III степени)

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Проба с физической нагрузкой или фармако-

логический тест позволяют стратифицировать

клинические факторы риска у пациентов с бес-

симптомным АС. Кроме описанных выше реак-

ций при проведении нагрузки независимым пре-

диктором развития сердечно-сосудистых ослож-

нений является увеличение среднего градиента

давления на АК на 18 мм рт.ст. и более [26].

Градиент давления определяют ударный объем

и время изгнания, которые зависят от преднагруз-

ки, постнагрузки и сократимости миокарда, поэ-

тому возникают трудности в оценке тяжести кла-

панных нарушений у пациентов с систолической

дисфункцией левого желудочка. Низкая фракция

изгнания левого желудочка приводит к недооцен-

ке тяжести ДАС у пациентов с недостаточностью

кровообращения III—IV функционального класса

по NYHA [24, 25, 27]. Многие из предложенных

индексов имеют существенные ограничения

в практическом использовании, их определение

или значительно увеличивает время исследова-

ния, или возможно только при инвазивном иссле-

довании гемодинамики. Проведение нагрузочных

тестов, которые могли бы уточнить тяжесть АС,

противопоказано пациентам с имеющимися кли-

ническими проявлениями.

D.L. Mann и соавт. [28] предложили для оцен-

ки тяжести «критических» стенозов перед рекон-

структивными операциями использовать корри-

гированный функциональный индекс (отноше-

ние фракции укорочения переднезаднего размера

левого желудочка к умноженному на 4 квадрату

максимальной скорости потока через АК).

Корригированные функциональные индексы

позволяют с высокой степенью достоверности

(r>0,85) рассчитывать значение площади аор-

тального отверстия при низких трансклапанных

градиентах и невозможности планиметрического

определения площади аортального отверстия.

Предсказательная ценность индекса тяжести АС

(EF/PG) возрастает у пациентов с систолической

дисфункцией левого желудочка [29, 30]. Тесные

корреляции между площадью аортального отвер-

стия и индексом EF/PG позволяют прогнозиро-

вать течение заболевания при неадекватной ви-

зуализации сердца, низких трансклапанных гра-

диентах или скрининговых исследованиях

(рис. 3) [31].

Новые методы лучевой диагностикиЗначительный кальциноз, выявляемый как

при ДАС легкой степени, так и при критическом

стенозе, затрудняет визуализацию клапана. Внед-

рение в клиническую практику

электронно-лучевой томогра-

фии и многосрезовой спираль-

ной компьютерной томогра-

фии (МСКТ) позволяет прово-

дить быстрое и точное количе-

ственное определение кальци-

фикатов аорты и коронарных

артерий [32—35]. В отличие от

количественного определения

кальцинатов в коронарных ар-

териях оценка степени кальци-

фикации клапанов сердца пра-

ктически не разработана.

Индекс кальция (AVC), от-

ражающий плотность и рас-

пределение депозитов кальция

в аортальном клапане, может

свидетельствовать о тяжести

6

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 3. Прогноз изменения функционального индекса

по уравнению EF/PG=(EF/PG)0 • exp(-0,0138 • t)

(EF/PG)0 — индекс при первом наблюдении;

-0,0138 — константа скорости прогрессирования стеноза;

t — время, прошедшее от момента первого наблюдения

Вел

ич

ин

а и

нд

екса

EF

/PG

6

5

4

3

2

1

0

20 40 60

Время, мес

Пациентка Ч. — прогноз

Пациентка Ч. — наблюдения

Пациентка К. — прогноз

Пациентка К.— наблюдения

Пациентка З.— прогноз

Пациентка З. — наблюдения

О ц е н к а т я ж е с т и а о р т а л ь н о г о к л а п а н н о г о с т е н о з а

ПоказательСтепень тяжести АС

легкая умеренная тяжелая

Скорость, м/с <3,0 3,0—4,0 >4,0

Средний градиент давления, мм рт.ст. <25 25—40 >40

Площадь аортального отверстия, см2 >1,5 1,0—1,5 <1,0

Индекс площади аортального отверстия, см2/м2 <0,6

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

ДАС: чем больше AVC, тем достоверно меньше

будет площадь аортального отверстия (AVA)

и выше градиент давления (рис. 4).

Log AVA = 1,13 — 0,33 × Log AVC (r = -0,86) [35],

или

Log AVA = 1,10 — 0,37 × Log AVC (R2 = 0,73) [34].

Таким образом, при неадекватной эхокар-

диографической визуализации можно оценить

тяжесть ДАС по МСКТ-индексу кальция АК.

При этом корреляция между показателями явля-

ется высокодостоверной. Чувствительность

МСКТ сердца в диагностике ДАС достигает 98%,

а положительное предсказательное значение —

95%. Несмотря на то что МСКТ сердца не дает

морфологической оценки состояния клапанных

структур, преимущество этого метода визуализа-

ции заключается в быстрой и точной оценке

кальцификации внутрисердечных структур.

Магнитно-резонансная томографияДля уточнения функционального состояния

АК применяют еще один неинвазивный метод ди-

агностики: магнитно-резонансную томографию

(МРТ). Ранее МРТ использовали только для ко-

личественной оценки объема аортальной регурги-

тации (показания I класса доказательности в кли-

нических руководствах), при расхождении ре-

зультатов эхокардиографического исследования

и катетеризации сердца. Исследования последних

трех лет показали, что значения площади аорталь-

ного отверстия, определенные при МРТ, трансэ-

зофагальной ЭхоКГ и катетеризации сердца сопо-

ставимы и коэффициенты корреляции между ни-

ми достигают 0,83—0,96. Поэтому с 2005 г. маг-

нитно-резонансная томография рекомендована

для визуализации структур АК, определения пло-

щади аортального отверстия планиметрическим

методом и оценки функционального состояния

АК при неадекватной эхокардиографической

визуализации или невозможности проведения

трансэзофагального исследования [36—40].

ЗаключениеПрименение стресс-ЭхоКГ, функциональных

эхокардиографических индексов и количествен-

ная оценка кальцификации АК позволят уточнить

тяжесть АС при неадекватной визуализации или

систолической дисфункции левого желудочка,

прогнозировать течение заболевания и скорость

прогрессирования ДАС.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

7

Рис. 4. МСКТ-изображение структур сердца.

Изолированный кальциноз АК.

Плотность депозитов кальция АК 9139

RV

RA

AV

LV

LA

Ao

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

1. Boon A., Cheriex E., Lodder J.,

Kessels F. Cardiac valve calcification:

characteristics of patients with calcifica-

tion mitral annulus or aortic valve. Heart

1997;78:472—4.

2. Lindroos M., Kupari M., Valvanne J.

et al. Factors associated with aortic valve

degeneration in the elderly. Eur Heart J

1994;15:865—70.

3. Stewart B.F., Siscovic D., Lind B.K.

et al. Clinical factors associated with cal-

cific aortic valve disease. J Am Coll

Cardiol 1997;29:630—4.

4. Northrup W.F. III, Dubois K.A.,

Kshettry V.R. et al. Trends in aortic valve

surgery in a large multi-surgeon, multi-

hospital practice, 1979—1999. J Heart

Valve Dis 2002;11:768—79.

5. Iung B., Baron G., Butchart E.G. A

prospective survey of patients with valvu-

lar heart disease in Europe: The Euro

Heart Survey on Valvular Heart Disease.

Eur Heart J 2003;24:1231—43.

6. Braunwald E. Heart disease: a text-

book of cardiovascular medicine. 7th ed.

Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005.

7. Otto C.M., Lind B.K., Kitzman D.W.

et al. Association of aortic-valve sclerosis

with cardiovascular mortality and mor-

bidity in the elderly. N Engl J Med

1999;341:142—7.

8. Petty G.W., Khandheria B.K.,

Wisnant J.P. et al. Predictors of cere-

brovascular events and death among

patients with valvular heart disease.

Stroke 2000;31:2628—35.

9. Назаренко Г.И., Андропова О.В.,

Анохин В.Н. Дегенеративный

(кальцинированный) аортальный

стеноз, атеросклероз и остеопороз:

клинико-морфологические

параллели. Клиницист 2006;(1):11—7.

10. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А.,

Рашид М.А. и др. Состояние костного

метаболизма у больных

кальцинированным аортальным

стенозом дегенеративного генеза.

Клиницист 2006;(1):18—22.

11. Amato M.C., Moffa P.J.,

Werner K.E., Ramires J.A. Treatment

decision in asymptomatic aortic valve

stenosis: Role of exercise testing. Heart

2001;86:381—6.

12. ACC/AHA 2006 guidelines for the

management of patients with valvular

heart disease. J Am Coll Cardiol

2006;48(3):598—675.

13. Freeman R.V., Otto C.M.

Management of asymptomatic valvular

aortic stenosis. Indian Heart J

2002;54:31—8.

14. Recommendations on the manage-

ment of the asymptomatic patients with

Л И Т Е Р А Т У Р А

8

valvular heart disease (Working Group

report). Eur Heart J 2002;23:1253—66.

15. Antonini-Canterin F., Faggiano P.,

Zanuttini D. Is aortic valve resistance

more clinically meaningful than valve

area in aortic stenosis? Heart

1999;82:9—10.

16. Bermejo J., Odreman R., Feijoo J. et

al. Clinical efficacy of Doppler-echocar-

diograhic indices of aortic valve stenosis: a

comparative test-based analysis of out-

come. J Am Coll Cardiol 2003;41:142—51.

17. Дупляков Д.В., Емельяненко

В.М. Возможности стресс-

эхокардиографии в диагностике

патологии аортального клапана. Ч. 1.

Кардиология 2002;42(8):87—91.

18. Garcia D., Dumesnil J.G.,

Durand L.-J. et al. Discrepancies

between catheter and doppler estimates

of valve effective orifice area can be pre-

dicted from the pressure recovery phe-

nomenon. J Am Coll Cardiol

2003;41:435—42.

19. Heinrich R.S., Marcus R.H.,

Ensley A.E. et al. Valve orifice area alone

is in insufficient index of aortic stenosis

severity: effects of the proximal and dis-

tal geometry on transaortic energy loss. J

Heart Valve Dis 1999;8:509—15.

20. Shivelly B.K., Charlton G.A.,

Crawford M.H., Chaney R.K. Flow

dependence of valve area in aortic steno-

sis: relation to valve morphology. J Am

Coll Cardiol 1998;31:654—60.

21. Bahler R.C., Desser D.R.,

Finkelhor R.S. et al. Factors leading to

progression of valvular aortic stenosis.

Am J Cardiol 2001;88:693—5.

22. Bednarz J.E., Krauss D., Lang R.M.

An echocardiographic approach to the

assessment of aortic stenosis. J Am Soc

Echocardiography 1996;9:286—94.

23. Das P., Rimington H., Smeeton N.,

Chambers J. Determinants of symptoms

and exercise capacity in aortic stenosis:

a comparison of resting haemodynamics

and valve compliance during dobuta-

mine stress. Eur Heart J 2003;24:

1254—63.

24. Monin J.L., Monchi M., Gest V. et

al. Аortic stenosis with severe left ven-

tricular dysfunction and low transvalvu-

lar pressure gradients. J Am Coll Cardiol

2001;37:2101—7.

25. Monin J.L., Quere J.-P., Monchi M.

Low-gradient aortic stenosis. Operative

risk stratificaton and predictors for long-

term outcome: a multicenter study using

dobutamine stress hemodynamics.

Circulation 2003;108:319—24.

26. Lancelotti P., Lebois F., Simon M. et

al. Prognostic importance of quantitative

exercise Doppler echocardiography in

asymptomatic valvular aortic stenosis.

Circulation 2005;112(Suppl.I):377—82.

27. Connolly H.M., Oh J.K., Schaff H.V.

et al. Severe aortic stenosis with low

transvalvular gradient and severe left

ventricular dysfunction: result of aortic

valve replacement in 52 patients.

Circulation 2000;101:1940—6.

28. Mann D.L., Usher B.W.,

Hammerman S. et al. The fractional

shortening-velocity ratio: validation of a

new echocardiographic Doppler method

for identifying patients with significant

aortic stenosis. J Am Coll Cardiol

1990;15:1578—84.

29. Antonini-Canterin F., Pavan D.,

Burelli C. et al. Validation of the ejection

fraction-velocity ratio: a new simplified

«function-corrected» index for assessing

aortic stenosis severity. Am J Cardiol

2000;86:427—33.

30. Андропова О.В.,

Полубенцева Е.И., Бычкова О.П.,

Анохин В.Н. Использование

корригированных функциональных

индексов для оценки тяжести

аортального стеноза. Клин мед

2005;83(4):28—31.

31. Андропова О.В.,

Полубенцева Е.И., Бычкова О.П.,

Анохин В.Н. Корригированные

функциональные индексы

в прогнозировании течения

аортального стеноза. Функц диагн

2004;(4):23—8.

32. Kizer J.R., Geffer W.B.,

de Lemos A.S. et al. Electron beam

computed tomography for the quantifi-

cation of aortic valvular calcification.

J Heart Valve Dis 2001;10:361—6.

33. Pohle K., Maffert R., Ropers D. et

al. Progression of aortic valve calcifica-

tion. Association with coronary athero-

sclerosis and cardiovascular risk factors.

Circulation 2001;104:1927—32.

34. Morgan-Hughes G.M., Owens P.E.,

Roobottom C.A., Marshall A.J. Three

dimensional volume quantification of

aortic valve calcification using multislice

computed tomography. Heart

2003;89:1191—4.

35. Черняков Р.М, Полубенцева Е.И.,

Андропова О.В. и др. Многосрезовая

компьютерная томография

в диагностике кальциноза клапанов

сердца. Мед визуализация

2005;(4):111—5.

36. Caruthers Sh.D., Lin Sh.J., Brown P.

et al. Practical value of cardiac magnetic

resonance imaging for clinical aortic

valve stenosis. Circulation

2003;108:2236—43.

37. John A.S., Dill T., Brandt R.R. et al.

Magnetic resonance to assess the aortic

valve area in aortic stenosis. How does it

compare to current diagnostic standards?

J Am Coll Cardiol 2003;42:519—26.

38. Pennel D.J., Sechtem U.P.,

Higgins C.B. et al. Clinical indication

for cardiac magnetic resonance (CMR):

Consensus panel report. Eur Heart J

2004;25:1940—65.

39. ACCF/ACR/SCCT/SCMR/ASNC/

NASCI/SCAI/SIR appropriateness cri-

teria for cardiac computed tomography

and cardiac magnetic resonance imaging.

J Am Coll Cardiol 2006;48(7):1475—97.

40. ACCF/AHA Clinical competence

statement on cardiac CT and MR. J Am

Coll Cardiol 2005;46(2):383—402.

У в а ж а е м ы е к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 7 г .

м о ж н о о ф о р м и т ь в л ю б о м о т д е л е н и и с в я з и .

П о д п и с н о й и н д е к с в к а т а л о г е « П о ч т а Р о с с и и » — 1 2 2 9 4 .

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

ВведениеСахарный диабет (СД) 2-го типа — один из

важных факторов риска сосудистой патологии го-

ловного мозга. У больных СД 2-го типа убеди-

тельно доказано повышение вероятности разви-

тия ишемического инсульта в 2—6 раз по сравне-

нию с лицами без диабета [1—3]. Имеются данные

о более тяжелом течении мозгового инсульта,

большей степени инвалидизации в последующем

(тяжелый двигательный дефицит, когнитивное

снижение) у больных с нарушениями углеводного

обмена.

Наряду с острой сосудистой мозговой патоло-

гией для СД 2-го типа характерна высокая рас-

пространенность хронических форм расстройств

мозгового кровообращения, описываемых в оте-

чественной литературе как «дисциркуляторная

энцефалопатия» [4] и значительно превосходя-

щих инсульты по частоте. Учитывая существова-

ние сходных факторов риска развития острых

и хронических сосудистых поражений головного

мозга (артериальная гипертензия — АГ, курение,

возраст и пр.), можно предположить, что их ак-

тивное выявление и устранение (модификация)

будут способствовать снижению заболеваемости

и инвалидизации пациентов.

СД 2-го типа и риск сосудистой деменцииСведения, полученные в результате популяци-

онных исследований, свидетельствуют о досто-

верной связи между наличием СД 2-го типа и ри-

ском возникновения сосудистой деменции [5, 6].

Примечательно, что относительный риск разви-

тия деменции у больных СД 2-го типа в разных

популяциях (страны Западной Европы, США,

Япония) существенно не различается [5, 7].

Вероятность развития сосудистого поражения

головного мозга возрастает при сочетании СД

2-го типа и АГ. Следует отметить, что более поло-

вины больных с впервые выявленным СД 2-го ти-

па к моменту обращения к эндокринологу уже

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

9

Об

зо

р

ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

П.Р. Камчатнов1, Л.А.Чугунова2, И.В.Семенова2, Д.А. Бассэ1, Х.Я. Умарова,1

А.В. Чугунов 1

1ГОУ ВПО РГМУ Росздрава;2Эндокринологический

научный центр РАМН, Москва

CHRONIC CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

P.R. Kamchatnov1, L.A. Chugunova2, I.V. Semenova2, D.A. Basse1, Kh.Ya. Umarova1, A. V. Chugunova1

1Russian State Medical University, 2Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper considers the basic mechanisms that are responsible for the development of chronic cerebral circulatory

disorders in patients with type 2 diabetes mellitus. Whether the patients with type 2 diabetes mellitus can develop not

only vascular dementia, but also Alzheimer's disease is discussed. The basic lines of diagnosis of these conditions are

presented. The current lines of treatment and prevention of cerebrovascular disorders are analyzed in detail in

patients with type 2 diabetes mellitus.

Key words: cerebral circulatory disorders, chronic; Alzheimer's disease, type 2 diabetes mellitus

Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов [email protected]

Рассмотрены основные механизмы формирования хронических расстройств мозгового кровообращения

у больных сахарным диабетом 2-го типа. Обсуждается возможность развития у больных сахарным диабетом

2-го типа не только сосудистой деменции, но и болезни Альцгеймера. Приведены основные направления

диагностики этих состояний. Подробно проанализированы современные направления лечения и предупре-

ждения цереброваскулярных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Ключевые слова: расстройства мозгового кровообращения, хронический, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет

2-го типа

страдают АГ [8]. Сочетание АГ и СД 2-го типа

у лиц в возрасте до 60 лет, не перенесших ранее

мозговой инсульт, приводит к статистически зна-

чимому снижению когнитивных функций [9].

При этом АГ или СД 2-го типа сами по себе со-

провождаются существенно менее выраженными

изменениями мозговых функций.

Риск развития сосудистой деменции у боль-

ных СД 2-го типа значительно возрастает после

перенесенного инсульта [10]. Повышают риск по-

следующего когнитивного снижения и его про-

грессирования не только инсульты, клинически

проявляющиеся развитием неврологического де-

фицита, но и инсульты, не сопровождающиеся

четким очаговым неврологическим дефицитом

(«немые»). Указанный вариант поражения мозго-

вого вещества часто является следствием ишемии

в зонах кровоснабжения мелких перфорирующих

артерий, очаги поражения обычно локализованы

в глубинных или перивентрикулярных отделах бе-

лого вещества [11]. Риск развития «немых» ин-

сультов резко возрастает при сочетании СД и АГ,

наличие множественных очагов наблюдается у та-

ких больных чаще, чем одиночных [12]. Частота

выявления множественных очагов выше у паци-

ентов как с диагностированным СД 2-го типа, так

и с инсулинорезистентностью [13, 14]. Тем не ме-

нее точка зрения о СД 2-го типа как самостоя-

тельной и ведущей причине «немых» инсультов

получила подтверждение не во всех исследовани-

ях [15, 16]. По мнению авторов, развитие инсуль-

тов (как сопровождающихся симптоматикой, так

и «немых») может быть обусловлено сочетанием

двух и более факторов сердечно-сосудистого рис-

ка. Различия полученных данных могут быть обу-

словлены неоднородностью обследованных попу-

ляций (возрастные, социальные различия, регио-

нальные особенности заболеваемости), дизайном

исследований, различием диагностических кри-

териев [3].

Для больных СД 2-го типа с хроническим со-

судистым поражением головного мозга характер-

но диффузное поражение белого вещества боль-

ших полушарий головного мозга — лейкоареоз.

Указанные изменения инициируются расстрой-

ствами кровообращения и отражают морфологи-

ческие изменения в нервной ткани, включая ней-

родегенеративные и демиелинизирующие процес-

сы. Лейкоареоз у больных СД 2-го типа наблюда-

ется чаще, чем у лиц с нормальным углеводным

обменом [17], хотя его наличие не является строго

специфичным для данного заболевания [18, 19].

Существует зависимость между длительно-

стью и тяжестью течения СД 2-го типа и риском

сосудистых поражений головного мозга: риск

возрастает при более длительном и тяжелом тече-

нии заболевания [20]. Достоверный предиктор

сердечно-сосудистой заболеваемости и смертно-

сти — уровень гликированного гемоглобина.

В результате 5-летнего наблюдении за 5102 паци-

ентами с СД 2-го типа (исследование UKPDS) ус-

тановлено, что уровень гликированного гемогло-

бина тесно взаимосвязан с частотой развития ин-

сульта: повышение его концентрации на 1% со-

провождалось увеличением риска мозгового ин-

сульта на 17% [2]. Риск сердечно-сосудистых за-

болеваний в целом и цереброваскулярных рас-

стройств в частности повышает не только СД 2-го

типа, но и инсулинорезистентность [1, 21]. Нару-

шение чувствительности к инсулину, чаще наблю-

даемое у молодых пациентов с избыточной мас-

сой тела, ассоциировано с лакунарным инсуль-

том, а также с другими формами цереброваску-

лярной патологии [22].

Патогенез расстройств мозгового кровообращения при СД 2-го типа Поражение головного мозга у больных СД

2-го типа формируется вследствие макро- и мик-

роангиопатии с вовлечением экстракраниальных

и церебральных артерий крупного и мелкого ка-

либра, расстройств микроциркуляции [23, 24].

Для больных СД 2-го типа характерно поражение

артерий мелкого калибра (диаметром 100—400 мкм)

в первую очередь вследствие липогиалиноза и фи-

бриноидного некроза [25]. Морфологически мик-

роангиопатия проявляется развитием лакунарных

инфарктов диаметром до 15 мм, локализованных

в глубинных отделах белого вещества [26]. Пато-

морфологические исследования не всегда позво-

ляют установить связь между наличием СД 2-го

типа и лакунарными инфарктами [27], более эф-

фективны для их выявления методы нейровизуа-

лизации, в первую очередь магнитно-резонансная

томография (МРТ) [28].

Существенную роль в инициации и прогрес-

сировании сосудистого поражения мозга играет

эндотелиальная дисфункция, выраженность ко-

торой нарастает при наличии сопутствующих фа-

кторов риска [29]. Имеются сведения о том, что

гипергликемия, ишемия ткани мозга способны

активизировать процессы запрограммированной

гибели клеток, причем в большей степени — в ко-

ре больших полушарий [30], однако значимость

этих процессов у больных СД 2-го типа требует

дальнейшего изучения.

Большой интерес представляет проблема не-

посредственного влияния нарушенного обмена

глюкозы и инсулина на ткань головного мозга.

Инсулин оказывает ряд эффектов в ткани голов-

ного мозга, в частности, в височных долях, где

и локализованы инсулинчувствительные рецеп-

торы [31, 32]. Эти отделы головного мозга в зна-

10

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007О

бз

ор

чительной степени связаны с процессами консо-

лидации памяти. Имеются данные о том, что ин-

сулин может принимать непосредственное уча-

стие в реализации ряда когнитивных функций,

а нарушения его метаболизма могут сопровож-

даться возникновением ряда неврологических

синдромов и когнитивных расстройств.

Помимо выполнения в головном мозге медиа-

торных функций инсулин принимает участие

в регуляции синтеза белка-предшественника ами-

лоида и продукта его метаболизма бета-амилои-

да — основного компонента амилоидных отложе-

ний, а также регулирует фосфорилирование тау-

протеина, составляющего основу нейрофибрил-

лярных образований [33]. В этой ситуации можно

говорить о связи СД 2-го типа не только с сосуди-

стым поражением головного мозга, но и с нейро-

дегенеративным процессом, в частности, с болез-

нью Альцгеймера [33].

Данные о высокой частоте и различной степе-

ни выраженности снижения чувствительности

к инсулину среди пациентов с болезнью Альцгей-

мера подтверждают предположение о роли инсу-

линорезистентности в формировании деменции

[34]. В ткани мозга больных СД 2-го типа выявля-

ются отложения амилоида, тау-протеина, призна-

ки активизации оксидантного стресса, обуслов-

ленного, в первую очередь, гипергликемией

и опосредованного накоплением гликированных

продуктов метаболизма [35]. Коррекция углевод-

ного обмена и инсулинорезистентности способна

отсрочить развитие проявлений болезни Альцгей-

мера или сделать ее течение более мягким [36].

У больных СД 2-го типа существует генетиче-

ская предрасположенность к развитию болезни

Альцгеймера: риск возникновения когнитивных

нарушений повышается вдвое при сочетании ал-

лели ApoE4 и СД по сравнению с носителями ал-

лели ApoE4 и нормальным углеводным обменом

[37]. При морфологическом исследовании мозго-

вого вещества у больных СД 2-го типа с указан-

ным генотипом наблюдаются значительное уве-

личение числа нейрофибриллярных клубочков

и накопление амилоида. Эти данные свидетельст-

вуют о роли СД как фактора риска развития бо-

лезни Альцгеймера, а также деменции смешанно-

го типа [38]. Вместе с тем наличие такой связи

подтверждается не всеми исследователями. Ко-

гортное исследование (наблюдение в течение 5 лет,

5574 участника без когнитивных расстройств на

момент начала исследования) показало, что СД

2-го типа повышает риск сосудистой деменции

(относительный риск 1,62; 95% доверительный

интервал 1,12—2,33), но не болезни Альцгеймера

или деменции смешанного типа [39]. Сходные

данные об относительно низком риске возникно-

вения болезни Альцгеймера у больных СД бы-

ли получены в другом когортном исследовании

(1262 участника старше 75 лет, срок наблюдения

6 лет) [40].

Клиническая картина и диагностика хронического сосудистого поражения головного мозга у больных СД 2-го типаКлинические проявления хронического сосу-

дистого поражения головного мозга у больных СД

2-го типа в целом соответствуют дисциркулятор-

ной энцефалопатии с прогредиентным нараста-

нием неврологического дефицита и периодами

ухудшения состояния, связанными с перенесен-

ными эпизодами острой церебральной ишемии.

Клиническая картина определяется обширностью

вовлечения в патологический процесс мозгового

вещества, а также преимущественной локализа-

цией поражения. Последнее в особенности каса-

ется больных, перенесших острые нарушения

мозгового кровообращения в «стратегических»

зонах мозга — таламусе, гиппокампе, угловой из-

вилине, хвостатом ядре.

Определенное значение имеют наличие и сте-

пень выраженности сопутствующих сердечно-со-

судистых заболеваний, перенесенные органиче-

ские поражения головного мозга (сосудистые,

травматические и пр.), уровень образования, на-

личие депрессии, в ряде случаев — национальная

принадлежность [41].

Определенный интерес в настоящее время вы-

зывают ранние формы церебральной дисфункции,

получившее наименование легких (или умерен-

ных) когнитивных нарушений (mild cognitive

impairment), не достигающие степени деменции

[42]. Указанные состояния характеризуются пре-

обладанием субъективных нарушений (снижение

памяти, умственной работоспособности), которые

на протяжении достаточно длительного времени

могут быть компенсированными, в частности

при выполнении привычных трудовых навыков.

Имеются данные о том, что умеренное когни-

тивное снижение может повышать риск последу-

ющего развития деменции и тяжелой инвалидиза-

ции [43]. Интерес к указанным расстройствам

в значительной степени обусловлен тем, что их

своевременное выявление и адекватное лечение

позволяют замедлить прогрессирование дегенера-

тивного процесса, обеспечить более длительный

период трудоспособности больного.

Цель диагностического поиска у рассматрива-

емого контингента больных — выявление заболе-

ваний, имеющих сходную клиническую картину

(депрессия, интоксикации психотропными сред-

ствами, дефицит витаминов группы В, заболева-

ния щитовидной железы, злокачественные ново-

образования, специфические инфекции), а также

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

11

Об

зо

р

определение выраженности и характера невроло-

гического дефицита. Помимо клинического об-

следования, проведения тестов, позволяющих ко-

личественно оценить выраженность когнитивных

нарушений, может потребоваться консультация

психиатра. Характер и обширность поражения

мозгового вещества определяются по результатам

МРТ. Оценка кровотока по магистральным арте-

риям головы дает основание для обсуждения це-

лесообразности ангиохирургического лечения.

Профилактика и лечение хронических цереброваскулярных расстройств у больных СД 2-го типа Имеющиеся на сегодняшний день данные по-

зволяют считать, что жесткий контроль уровня

глюкозы крови является важнейшей лечебной

стратегией для предупреждения развития и про-

грессирования микрососудистых осложнений СД

2-го типа [44]. Адекватная коррекция углеводного

обмена (применение сахароснижающих препара-

тов и соответствующая диета) у пожилых лиц, ис-

ходно не имеющих проявлений деменции, более

чем в 2 раза снижает риск возникновения когни-

тивных нарушений [40]. Объективные критерии

эффективности нормализации углеводного обме-

на — состояние когнитивных функций, сосуди-

стой системы головного мозга, динамика марке-

ров, отражающих эндотелиальную дисфункцию,

толщина комплекса интима — медиа сонных ар-

терий. Существенную роль может играть вид са-

хароснижающей терапии [45].

Поскольку СД 2-го типа часто сочетается

с другими потенциально модифицируемыми фак-

торами сердечно-сосудистого риска (АГ, дислипи-

демия, курение, избыточная масса тела, гиподи-

намия), есть все основания полагать, что их свое-

временная и адекватная коррекция может рассма-

триваться в качестве способа профилактики цере-

броваскулярной патологии. В то же время несмот-

ря на имеющиеся данные о необходимости конт-

роля уровня глюкозы далеко не всегда он прово-

дится в должном объеме. Так, сравнение эффек-

тивности контроля факторов риска сердечно-со-

судистых заболеваний у больных с установленным

СД 2-го типа позволяет констатировать, что как

в 1988—1994 гг., так и в 1999—2000 гг. лишь около

1/3 больных поддерживают оптимальный уровень

артериального давления (АД), холестерина крови

и гликированного гемоглобина [46].

Следует иметь в виду, что даже адекватный

контроль гликемии обладает менее выраженными

протективными свойствами в отношении разви-

тия макрососудистого поражения (по сравнению

с микрососудистым), вследствие чего риск ин-

сульта и инфаркта миокарда у больных СД 2-го

типа остается высоким. По данным исследования

UKPDS, достигнутое в результате интенсивного

контроля гликемии снижение уровня гликиро-

ванного гемоглобина на 1% сопровождалось

уменьшением риска микрососудистых осложне-

ний на 25%, тогда как риск макрососудистых ос-

ложнений, в том числе и риск инсульта, достовер-

но не изменялся [47]. В связи с этим достижение

защитного эффекта в отношении заболеваний

сердечно-сосудистой системы у больных СД 2-го

типа требует многофакторного подхода с одно-

временной коррекцией всех известных факторов

риска, включая достижение наряду с целевыми

уровнями АД в течение суток целевых уровней

липидов и показателей углеводного обмена, отказ

от курения и адекватную физическую активность.

Необходимость жесткого контроля уровня АД

у больных СД убедительно доказана рядом широ-

комасштабных исследований. Достижение целе-

вого уровня АД необходимо, в первую очередь,

у пациентов с имеющимся поражением органов-

мишеней (почки, сетчатка), при этом более выра-

женный защитный эффект в отношении острого

инсульта и инфаркта миокарда наблюдается

в группах больных с более жестким контролем АД

[48, 49]. Эффективное лечение АГ сопровождает-

ся снижением частоты как мозгового инсульта,

так и сосудистой деменции [50].

Принципиально важным является достижение

целевого уровня АД (не выше 130/80 мм рт. ст.) [51,

52]. Желательно в максимально ранние сроки,

до развития клинически значимого когнитивного

дефекта, начинать антигипертензивную терапию,

так как начало лечения в более поздние сроки не

приводит к регрессу имеющегося неврологиче-

ского дефицита [53, 54].

Значительной осторожности требует проведе-

ние антигипертензивной терапии у больных СД

2-го типа с критическим (гемодинамически зна-

чимым) сужением магистральных артерий голо-

вы (в первую очередь внутренних сонных), а так-

же у лиц в возрасте старше 80 лет. Следует иметь

в виду, что чрезмерно агрессивная лечебная так-

тика у таких пациентов может быть ассоциирова-

на с прогрессированием как острого, так и хро-

нического сосудистого поражения головного

мозга [55].

Препаратами первого ряда для коррекции АГ

у больных СД 2-го типа в настоящее время явля-

ются ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепто-

ров. Эти антигипертензивные препараты обеспе-

чивают не только надежный контроль АД в тече-

ние суток, но и обладают нефро-, кардио- и цере-

бропротективными свойствами. Имеются сведе-

ния о том, что блокаторы кальциевых каналов из

группы производных дигидропиридина способны

12

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007О

бз

ор

оказывать значительный эффект в отношении за-

медления темпов развития сосудистой деменции.

Важным направлением предупреждения цере-

броваскулярных расстройств у больных СД 2-го

типа является применение антиагрегантов. При-

менение препаратов этой группы исключительно

эффективно с целью вторичной профилактики

инсульта (в том числе у больных СД 2-го типа)

у многих пациентов, не имеющих клинических

проявлений сосудистого поражения головного

мозга, в рамках первичной профилактики [56, 57].

Относительно меньше данных имеется о целесо-

образности применения антиагрегантов для про-

филактики сосудистой деменции.

Наиболее широко применяемым антиагреган-

том является ацетилсалициловая кислота, харак-

теризующаяся высокой эффективностью и прие-

млемой стоимостью. Поскольку до 30% больных

имеют низкую чувствительность к препарату, от-

сутствие клинического эффекта, стабильно высо-

кий уровень агрегации тромбоцитов, возникнове-

ние повторных эпизодов церебральной ишемии

на фоне лечения требуют одновременного назна-

чения другого антиагреганта или смены препара-

та [58]. В этих случаях, а также при непереноси-

мости ацетилсалициловой кислоты могут быть

использованы дипиридамол (как в качестве моно-

терапии, так и в сочетании с ацетилсалициловой

кислотой), клопидогрел, тиклопидин [59, 60].

Имеются сведения о большей эффективности

клопидогрела по сравнению с ацетилсалициловой

кислотой у больных СД 2-го типа [61].

Большое значение имеют верно выбранный

режим дозирования антиагрегантов, систематиче-

ская разъяснительная работа врача, направленная

на повышение приверженности больного лече-

нию. Абсолютно нецелесообразно «курсовое»,

эпизодическое их применение. Следует помнить,

что резкая отмена препарата влечет за собой вы-

сокий риск развития эпизода острой церебраль-

ной ишемии и сама является фактором риска воз-

никновения как церебральной, так и коронарной

ишемии [62].

Несмотря на очевидную эффективность сис-

тематического применения ацетилсалициловой

кислоты с целью вторичной профилактики цере-

бральных сосудистых расстройств, значительная

часть больных СД 2-го типа не получает терапии

антиагрегантами [63]. Особенно редко адекват-

ная терапия проводится у женщин в возрасте до

60 лет [63].

Коррекция уровня холестерина у больных СД

2-го типа показана с целью профилактики как

расстройств мозгового кровообращения, так

и поражения других органов-мишеней. Наиболее

широко используются ингибиторы ГМГ-КоА-ре-

дуктазы — статины. Помимо угнетения синтеза

холестерина и снижения концентрации липопро-

теидов низкой плотности конечный положитель-

ный результат может быть связан с плейотропны-

ми эффектами — подавлением процессов локаль-

ного воспаления и перекисного окисления липи-

дов, улучшением функции эндотелия, уменьше-

нием экспрессии молекул адгезии [64, 65].

Исследования применения статинов с целью

первичной и/или вторичной профилактики сер-

дечно-сосудистых заболеваний и инсульта проде-

монстрировали высокую эффективность препара-

тов этой группы [66, 67]. Убедительно доказан за-

щитный эффект в отношении острого инсульта

и инфаркта миокарда, что позволяет (учитывая

патогенетическое сходство процессов ишемиче-

ского поражения мозга) надеяться на замедление

прогрессирования хронических цереброваскуляр-

ных расстройств. Однако частота назначения ста-

тинов, как и антиагрегантов, в нашей стране не-

велика и часто ограничивается условиями стацио-

нара, что абсолютно неприемлемо в отношении

больных СД 2-го типа — когорты высочайшего

сердечно-сосудистого риска.

В комплексной терапии больных с хрониче-

скими расстройствами мозгового кровообраще-

ния используются препараты, оказывающие ней-

ротрофическое и нейропротективное действие,

восполняющие дефицит нейротрансмиттеров,

факторов роста [68]. Их применение сопровожда-

ется уменьшением выраженности неврологиче-

ского дефицита, замедлением темпов прогресси-

рования заболевания. Применение такого рода

препаратов должно начинаться в максимально

ранние сроки (на стадии развития умеренных ког-

нитивных нарушений) и сопровождаться обяза-

тельным воздействием на основные факторы раз-

вития цереброваскулярной патологии.

ЗаключениеХроническая сосудистая мозговая патология

у больных СД 2-го типа имеет как общие патоге-

нетические черты с острой ишемией мозга, так

и определенные клинические и патогенетические

особенности. Механизмы развития хронической

мозговой патологии изучены значительно хуже,

чем механизмы острых мозговых сосудистых ка-

тастроф. В то же время хроническая мозговая со-

судистая патология широко распространена

у больных СД 2-го типа и сопряжена с высоким

риском инфаркта мозга и когнитивных наруше-

ний. Изучение патогенеза этих нарушений на ос-

нове современных высокоинформативных мето-

дов и технологий позволит выработать наиболее

эффективные патогенетические лечебные подхо-

ды и снизить частоту наиболее тяжелых сосуди-

стых осложнений — инсульта и деменции.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

13

Об

зо

р

14

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007О

бз

ор

1. Folsom A.R., Rasmussen M.L.,

Chambless L.E. et al. Prospective asso-

ciations of fasting insulin, body fat dis-

tribution, and diabetes with risk of

ischemic stroke. Diabetes Care

1999;22:1077—83.

2. Stevens E. Glycemia predicts fatal

diabetic CV disease. Diabetes Care

2004;27:201—7.

3. Vermeer S. E., Koudstaal P. J.,

Oudkerk M. et al. Prevalence and risk

factors of silent brain infarcts in the

population-based Rotterdam Scan

Study. Stroke. 2002;33:21—5.

4. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б.,

Бойко А.Н. и др. Общие принципы

проведения фармакоэкономических

исследований в неврологии.

Методические рекомендации

№32/33, Департамент

здравоохранения Правительства

Москвы. М.; 2003.

5. Leibson C.L., Rocca W.A.,

Hanson V.A. Risk of dementia among

persons with diabetes mellitus: a popu-

lation-based cohort study. Am J

Epidemiol 1997;145:301—8.

6. Luchsinger J.A., Tang M.X., Stern Y.

et al. Diabetes mellitus and risk of

Alzheimer's disease and dementia with

stroke in a multiethnic cohort. Am J

Epidemiol 2001;154:635—41.

7. Yoshitake T., Kiyohara Y., Kato I. et

al. Incidence and risk factors of vascular

dementia and Alzheimer's disease in a

defined elderly Japanese population: the

Hisayama Study. Neurology

1995;45:1161—8.

8. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. et

al. Diabetes, other risk factors, and 12-

yr cardiovascular mortality for men

screened in the Multiple Risk Factor

Intervention Trial. Diabetes Care

1993;16:434—44.

9. Pavlik V., Hyman D., Doody R.

Cardiovascular Risk Factors and

Cognitive Function in Adults 30-59

Years of Age (NHANES III).

Neuroepidemiology 2005;24:42—50.

10. Arvanitakis Z., Wilson R.S.,

Bienias J. et al. Diabetes mellitus and

risk of Alzheimer disease and decline in

cognitive function. Arch Neurol

2004;61:661—6.

11. Bernick C., Kuller L., Dulberg C. et

al.; Cardiovascular health study collabo-

rative research group. Silent MRI

infarcts and the risk of future stroke: the

cardiovascular health study. Neurology

2001;57(7):1222—29.

12. Eguchi K., Kario K.,

Shimada K. Greater impact of coexis-

tence of hypertension and diabetes on

silent cerebral infarcts. Stroke

2003;34:2471—4.

13. Price T.R., Manolio T.A.,

Kronmal R.A. et al. Silent brain infarc-

tion on magnetic resonance imaging

and neurological abnormalities in com-

munity-dwelling older adults. The

Cardiovascular Health Study CHS

Collaborative Research Group. Stroke

1997;28:1158—64.

14. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H.

et al. Hyperinsulinemia and hemostatic

abnormalities are associated with silent

lacunar cerebral infarcts in elderly

hypertensive subjects. J Am Coll

Cardiol 2001;37:871—7.

15. Howard G., Wagenknecht L.E.,

Cai J. et al. Cigarette smoking and

other risk factors for silent cerebral

infarction in the general population.

Stroke 1998;29:913—7.

16. Longstreth W.T. Bernick C.,

Manolio T.A. et al. Lacunar infarcts

defined by magnetic resonance imaging

of 3660 elderly people: the

Cardiovascular Health Study. Arch

Neurol 1998;55(9):1217—25.

17. Hijdra A., Verbeeten B.,

Verhulst J. Relation of leukoaraiosis to

lesion type in stroke patients. Stroke

1990;21:890—4.

18. Inzitari D., Diaz F., Fox A. Vascular

risk factors and leukoaraiosis. Arch

Neurol 1987;44:42—7.

19. Henon H., Godefroy O., Lucas C.

et al. Risk factors and leukoaraiosis in

stroke patients. Acta Neurol Scand

1996;94(2):137—44.

20. Ott A., Stolk R.P., van Harskamp F.

Diabetes mellitus and the risk of

dementia: the Rotterdam Study.

Neurology 1999;53:1937—42.

21. Pyorala M., Miettinen H., Laakso M.,

Pyorala K. Hyperinsulinemia and the

risk of stroke in healthy middle-aged

men. The 22 year follow-up results of

the Helsinki Policemen Study. Stroke

1998;29:1860—6.

22. Kernan W.N., Inzucchi S.E.,

Viscoli C.M. et al. Impaired insulin

sensitivity among nondiabetic patients

with a recent TIA or ischemic stroke.

Neurology 2003;60:1447—51.

23. Breteler M.M. Vascular risk factors

for Alzheimer's disease: an epidemio-

logic perspective. Neurobiol Aging

2000;21:153—60.

24. Messier C., Awad N., Gagnon M.

The relationships between atherosclero-

sis, heart disease, type 2 diabetes and

dementia. Neurol Res 2004;26(5):

567—72.

25. Antonios N., Siliman S. Diabetes

mellitus and stroke. Nort Florida Med

2005;56(2):17—22. Available from

URL: http://www.dcmsonline.org/jax-

medicine/2005journals/Diabetes/diab05

g-stroke.pdf

26. Karapanayiotides T.,

Piechowski-Jozwiak B., Bogousslavsky J.,

Devuyst G. Stroke patterns, etiology,

and prognosis in patients with diabetes

mellitus. Neurology 2004;62:1558—62.

27. Tuszynski M., Petito C., Levy D.

Risk factors and clinical manifestations

of pathologically varified lacunar infarc-

tions. Stroke 1989;20:990—9.

28. Mast H., Thompson J., Lee S. et al.

Hypertension and diabetes mellitus as

determinants of multiple lacunar

infarcts. Stroke 1995;26:30—3.

29. Cosentino F., Assenza G. Diabetes

and inflammation. Herz

2004;29(8):749—59.

30. Li Z.G., Britton M., Sima A.A.,

Dunbar J.C. Diabetes enhances apopto-

sis induced by cerebral ischemia. Life

Sci 2004;76(3):249—62.

31. Frolich L., Blum-Degen D.,

Bernstein H.G. Brain insulin and

insulin receptors in aging and sporadic

Alzheimer’s disease. J Neural Transm

1998;105:423—38.

32. Zhao W., Chen H., Xu H. Brain

insulin receptors and spatial memory.

Correlated changes in gene expression,

tyrosine phosphorylation, and signaling

molecules in the hippocampus of water

maze trained rats. J Biol Chem

1999;274:34893—902.

33. Gasparini L., Netzer W.J.,

Greengard P., Xu H. Does insulin dys-

function play a role in Alzheimer's dis-

ease? Trends Pharmacol Sci

2002;23(6):288—393.

34. Craft S., Peskind E., Schwartz M.W.

et al. Cerebrospinal fluid and plasma

insulin levels in Alzheimer's disease:

relationship to severity of dementia and

apolipoprotein E genotype. Neurology

1998;50(1):164—8.

35. Munch G., Cunningham A.M.,

Riederer P., Braak E. Advanced glyca-

tion endproducts are associated with

Hirano bodies in Alzheimer's disease.

Brain Res 1998;796:307—10.

36. Watson G.S., Craft S. The role of

insulin resistance in the pathogenesis of

Alzheimer's disease: implications for

treatment. CNS Drugs 2003;17(1):

27—45.

37. Peila R., Rodriguez B.L., Launer L.J.

Type 2 diabetes, APOE gene, and the

risk for dementia and related patholo-

gies: the Honolulu-Asia Aging Study.

Diabetes 2002;51:1256—62.

38. Messier C. Diabetes, Alzheimer's

disease and apolipoprotein genotype.

Exp Gerontol 2003;38(9):941—6.

39. MacKnight C., Rockwood K., Awalt

E., McDowell I. Diabetes mellitus and

the risk of dementia, Alzheimer's dis-


К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

15

Об

зо

р

ease and vascular cognitive impairment

in the Canadian Study of Health and

Aging. Dement Geriatr Cogn Disord

2002;14(2):77—83.

40. Xu W. L., Qiu C. X., Wahlin Б. et al.

Diabetes mellitus and risk of dementia

in the Kungsholmen project. A 6-year

follow-up study. Neurology

2004;63:1181—6.

41. Lopez O., Jagust W., Dulberg C. et

al. Risk factors for mild cognitive

impairment in the Cardiovascular

Health Study Cognition Study. Arch

Neurol 2003;60(10):1394-9.

42. Ritchie K., Touchon J. Mild cogni-

tive impairment: conceptual basis and

current nosological status. Lancet

2000;355(9199):225—8.

43. Wentzel C., Rockwood K.,

MacKnight C. et al. Progression of

impairment in patients with vascular

cognitive impairment without dementia.

Neurology 2001;57:714—6.

44. Haan M.N., Wallace R. Can demen-

tia be prevented? Brain aging in a popu-

lation-based context. Annu Rev Public

Health 2004;25:1—24.

45. Katakami N., Yamasaki Y.,

Hayaishi-Okano R. et al. Metformin or

gliclazide, rather than glibenclamide,

attenuate progression of carotid intima-

media thickness in subjects with type 2

diabetes. Diabetologia

2004;47(11):1906—13.

46. Saydah S. H., Fradkin J.,

Cowie C. Poor control of risk factors for

vascular disease among adults with pre-

viously diagnosed diabetes. JAMA

2004;291:335—42.

47. UK Prospective Diabetes Study

(UKPDS) Group. Risk factors for coro-

nary artery disease in non-insulin

dependent diabetes mellitus. UKPDS

23. BMJ 1998;316:823—28.

48. Post-stroke antihypertensive treat-

ment study. A preliminary result. PATS

Collaborating Group. Chin Med J

(Engl) 1995;108(9):710—7.

49. PROGRESS Collaborative Group.

Randomised trial of a perindopril-based

blood-pressure-lowering regimen among

6105 individuals with previous stroke or

transient ischemic attack. Lancet

2001;358:1033—41.

50. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et

al. Randomised double-blind compari-

son of placebo and active treatment for

older patients with isolated systolic

hypertension: the Systolic Hypertension

in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators.

Lancet 1997;350:757—64.

51. Chobanian A., Bakris G., Black H.

et al. Seventh report of the Joint

National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment

of High Blood Pressure. Hypertension

2003;42:1206—52.

52. Guidelines Committee. European

Society of Hypertension - European

Society of Cardiology Guidelines for

the management of arterial hyperten-

sion. J Hypertens 2003,21:1011—53.

53. Schmidt R., Fazekas F., Kapeller P.

et al. MRI white matter hyperintensivi-

ties: three-year follow-up of the

Austrian Stroke Prevention Study.

Neurology 1999;53:132—9.

54. Semplicini A., Maresca A.,

Simonella C. et al. Cerebral perfusion

in hypertensives with carotid artery

stenosis: a comparative study of lacidip-

ine and hydrochlorothiazide. Blood

Press 2000;9(1):34—9.

55. Qiu C., von Strauss E., Winblad B.,

Fratiglioni L. Decline in blood pressure

over time and risk of dementia: a longi-

tudinal study from the Kungsholmen

project. Stroke 2004;35:1810—5.

56. Antithrombotic Trialists'

Collaboration. Collaborative meta-

analysis of randomised trials of

antiplatelet therapy for prevention of

death, myocardial infarction, and stroke

in high risk patients. BMJ

2002;324:71—86.

57. Harker L.A., Boissel J.P.,

Pilgrim A.J., Gent M. Comparative

safety and tolerability of clopidogrel and

aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE

Steering Committee and Investigators.

Clopidogrel versus aspirin in patients at

risk of ischemic events. Drug Saf

1999;21:325—35.

58. Grundmann K., Jaschonek K.,

Kleine B. et al. Aspirin non-responder

status in patients with recurrent cerebral

ischemic attacks. J Neurol

2003;250:63—6.

59. CAPRIE Steering Committee. A

randomised, blinded trial of clopidogrel

versus aspirin in patients at risk of

ischemic events (CAPRIE). Lancet

1996;348:1329—39.

60. Diener H.-C., Bogousslavsky J.,

Brass L.M. et al., on behalf of the

MATCH Investigators. Management of

atherothrombosis with clopidogrel in

high-risk patients with recent transient

ischaemic attack or ischaemic stroke

(MATCH): Study design and baseline

data. Cerebrovasc Dis 2004;77:253—61.

61. Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T.

et al. Amplified benefit of clopidogrel

versus aspirin in patients with diabetes

mellitus. Am J Cardiol 2002;90:

625—8.

62. Bachman D.S. Discontinuing

chronic aspirin therapy: another risk

factor for stroke? Ann Neurol

2002;51:137—78.

63. Persell S., Baker D. Aspirin under-

used in patients with diabetes. Arch

Intern Med 2004;164:2492—9.

64. Kang S., Wu Y., Li X. Effects of

statin therapy on the progression of

carotid atherosclerosis: a systematic

review and meta-analysis.

Atherosclerosis 2004;177(2):433—42.

65. Tardif J.C., Grеgoire J., L'Allier P.L.

et al. Avasimibe and Progression

of Lesions on UltraSound (A-PLUS)

Investigators. Effects of the acyl coen-

zyme A: cholesterol acyltransferase

inhibitor avasimibe on human athero-

sclerotic lesions. Circulation

2004;110:3372—7.

66. Scandinavian Simvastatin Survival

Study Group. Randomized trial of cho-

lesterol lowering in 4444 patients with

coronary heart disease: the

Scandinavian Simvastatin Survival

Study (4S). Lancet 1994;344:1383—9.

67. MRC/BHF Heart Protection Study

of cholesterol lowering with simvastatin

in 20536 high-risk individuals: a ran-

domized placebo-controlled trial.

Lancet 2002;360:7—22.

68. Гусев Е.И., Скворцова В.И.

Ишемия головного мозга. М.; 2001.

ВведениеДефицит массы тела (ДМТ) — снижение мас-

сы тела более чем на 10% от должной [1, 2]. Значи-

тельное увеличение доли подростков с дефицитом

массы тела делает эту проблему особенно актуаль-

ной для юношей призывного возраста [3]. До на-

стоящего времени оценка функционального со-

стояния сердечно-сосудистой системы у данной

категории пациентов вызывает трудности при

проведении военно-врачебной экспертизы [4].

Астеническая конституция является одним из

главных феноменов синдрома соединительнот-

канной дисплазии. С другой стороны, с ДМТ час-

то сочетается синдром соединительнотканной

дисплазии (ССД) [5].

Цель исследования — оценить толерантность

к физической нагрузке у юношей призывного

возраста с ДМТ.

Материал и методыОбследованы 190 юношей в возрасте от 16 до 21

года (средний возраст — 18,1±2,75 года). Отбор па-

циентов проводился в гастроэнтерологическом,

кардиологическом и эндокринологическом отделе-

ниях СПб ГУЗ Городская Мариинская больница.

Все юноши поступали по направлению районных

поликлиник и военкоматов Санкт-Петербурга

с диагнозом «недостаточность питания». Всем

юношам проводилось полное клинико-инструмен-

тальное обследование для выявления возможных

причин ДМТ. Проводились рентгенологические,

ультразвуковые (УЗИ), эндоскопические и лабора-

торные исследования: клинический минимум, ис-

следование щитовидной железы, гипофиза, угле-

водного обмена, УЗИ органов брюшной полости

и др. В результате исследования у большинства об-

следованных юношей выявлен конституциональ-

но-обусловленный ДМТ легкой и средней степени

тяжести, который у 59 юношей сочетался с ССД.

Это были юноши, которые с 10—12 лет страдали

ДМТ, у них был сохранен аппетит и исключен али-

ментарный генез ДМТ, какие-либо заболевания,

которые могли бы явиться причиной белково-

энергетической недостаточности, отсутствовали.

Степень тяжести ДМТ оценивали с помощью

индекса массы тела (ИМТ): при легкой степени

ДМТ ИМТ равен 17—19,4 кг/м2, при среднетяже-

лой — 15—16,9 кг/м2. Юноши с тяжелой степе-

нью ДМТ не входили в исследование.

16

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

ДЕФИЦИТ МАССЫ ТЕЛА У ЮНОШЕЙ ПРИЗЫВНОГО ВОЗРАСТА: ОЦЕНКА ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ

Л.В. Щеглова, Д.Р. Кирьянова

Санкт-Петербургская

государственная

педиатрическая

медицинская академия

UNDERWEIGHT IN CONSCRIPT YOUTHS: EVALUATION OF EXERCISE TOLERANCE

L.V. Shcheglova, D.R. KiryanovaSaint Petersburg State Pediatric Medical Academy

Objective: To evaluate exercise tolerance in conscript youths having underweight alone and in combination with con-

nective tissue dysplasia.

Methods: bicycle ergometric test was used to evaluate exercise tolerance.

Results: most youths have shown a high exercise tolerance predominantly with the inotropic cardiac reserve being

mobilized.

Key words: leanness, exercise tolerance

Контакты: Дина Рафаэльевна Кирьянова [email protected]

Цель. Оценить толерантность к физической нагрузке у юношей призывного возраста с дефицитом массы

тела, в том числе при сочетании с синдромом соединительнотканной дисплазии.

Методы. Для оценки толерантности к физической нагрузке применялась велоэргометрическая проба.

Результаты. У большинства юношей отмечена высокая толерантность к физическим нагрузкам с мобилиза-

цией преимущественно инотропного резерва сердца.

Ключевые слова: дефицит массы тела, толерантность к физической нагрузке

По результатам обследования все юноши раз-

делены на 3 группы: 1-ю (контрольную) группу

составили 86 юношей с нормальной массой тела,

2-ю — 45 юношей с ДМТ, 3-ю — 59 юношей

с ДМТ и ССД (табл. 1).

Большинство обследованных составили уче-

ники школ, студенты техникумов и колледжей

(60%). В остальных случаях это были юноши, ра-

ботающие на предприятиях города (15%) и нера-

ботающие (25%). По данным анамнеза, в группах

юношей с ДМТ, так же как и в контрольной груп-

пе, в 54% случаев имело место курение и в 10% —

употребление алкоголя. Подростки, употребля-

ющие наркотики, в исследование не включались.

Трофологический статус оценивали с помо-

щью соматометрических и лабораторных крите-

риев [6]. Определяли ИМТ, окружность плеча,

толщину кожно-жировой складки над трицеп-

сом, окружности мышц плеча [7, 8]. Концентра-

цию общего белка и альбумина крови определя-

ли лабораторными методами [9]. В группах юно-

шей с ДМТ эти показатели находились в преде-

лах нормы и существенно не отличались от тако-

вых в контрольной группе (см. табл. 1).

Для оценки физической работоспособности

использовали метод велоэргометрии с проведе-

нием ступенчатой непрерывно возрастающей на-

грузки с длительностью каждой ступени 3 мин.

В конце каждой ступени определяли ЧСС, сис-

толическое и диастолическое АД. Критериями

прекращения пробы являлись достижение суб-

максимальной ЧСС, повышение АД более

200/120 мм рт.ст., появление одышки, утомление

больного и отказ от дальнейшего выполнения

пробы. Максимальное потребление кислорода

(МПК, мл/мин/кг) высчитывали косвенным ме-

тодом по формуле В.Л. Карпмана:

[(1,7 × W × 6)+1240]: Р,

где W — мощность последней ступени в ваттах;

Р — масса тела в килограммах.

По результатам велоэргометрического исследо-

вания оценивали следующие показатели: объем вы-

полненной работы, хронотропный резерв (ХР) серд-

ца (ХР = ЧСС последней ступени - ЧСС исходная);

инотропный резерв сердца (ИР) (ИР=АД систоли-

ческое последней ступени - исходное систолическое

АД); коэффициент расходования хроноинотропного

резерва сердца, двойное произведение [10].

Статистическую обработку полученных ре-

зультатов проводили с помощью компьютерной

программы Statistica 6.0 [11]. Использовали не-

параметрические и параметрические методы:

критерий Стьюдента с проверкой нормальности

распределения данных, корреляционный анализ,

тест Манна — Уитни, дисперсионный анализ.

Результаты и обсуждениеПоказатели объема выполненной работы сви-

детельствуют о высокой толерантности к физиче-

ской нагрузке и существенно не различаются

у юношей всех исследованных групп (р>0,05;

табл. 2). Однако резервные возможности у юношей

с ДМТ и в контрольной группе оказались различ-

ными. У юношей с ДМТ и особенно с ДМТ и ССД

ИР сердца достоверно меньше по сравнению

с контрольной группой. Снижение ИР при кратко-

временной физической нагрузке косвенно указы-

вает на снижение возможности выполнения более

длительных нагрузок. Показатели ХР в исследуе-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

17

Таблица 1. К л и н и ч е с к а я х а р а к т е р и с т и к а о б с л е д о в а н н ы х г р у п п ( M ± S E M )

ПоказательКонтрольная группа ДМТ ДМТ c ССД

(n=86) (n=45) (n=59)

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

еВозраст, годы 18,0±3,8 18,0±5,3 18,0±4,6

ИМТ, кг/м2 22,0±0,3 17,3±0,1* 17,2±0,1*

Окружность плеча, см 28,6±0,4 24,1±0,2* 24,0±0,2*

Толщина кожно-жировой складки над трицепсом, мм 5,9±0,4 4,5±0,2* 4,4±0,2*

Окружность мышц плеча, см 26,7±0,4 22,6±0,3* 22,6±1,1*

ЧСС в покое 76,3±1,5 77,4±1,6 79,1±1,6

АД, мм рт. ст.систолическое 112,1±1,3 110,2±1,8 112,9±1,5диастолическое 76,9±0,7 73,1±1,3* 75,5±0,8*

Общий белок, г/л 75,0±0,2 74,2±06 74,9±0,4

Альбумин общий, г/л 40,3±0,9 38,5±0,8 35,6±1,2

* p<0,01 по сравнению с контролем.

мых группах существенно не различались (р>0,05)

за счет исходно низких значений ЧСС, вероятно,

связанных с преобладанием вагусных влияний.

У юношей с ДМТ и ССД определяется достоверное

снижение двойного произведения по сравнению

с контрольной группой. Во всех обследованных

группах значения коэффициента расхода хронои-

нотропного резерва миокарда были низкими, что

указывает на экономный расход энергии.

Уровень МПК, отражающий аэробную спо-

собность организма, был достоверно выше

у юношей с ДМТ и ДМТ с ССД по сравнению

с контролем. Высокий уровень аэробной способ-

ности организма среди юношей с ДМТ объясня-

ется, по-видимому, низким содержанием жиро-

вой ткани, что уменьшает потребность в кисло-

роде при выполнении физической нагрузки.

Результаты проведенного исследования позво-

лили определить физическую работоспособность

(один из главных критериев оценки функциональ-

ного состояния сердечно-сосудистой системы)

у юношей призывного возраста с ДМТ. Это дает

возможность решать экспертные вопросы, связан-

ные со службой в армии, профессиональной ори-

ентацией, допуском к занятиям физкультурой

и спортом, а также необходимостью проведения

лечебно-профилактических мероприятий.

ЗаключениеУ большинства юношей с ДМТ, в том числе

с ССД, наблюдается высокая толерантность

к физическим нагрузкам с мобилизацией преи-

мущественно ИР сердца. Правильная клиниче-

ская оценка ДМТ и выявление ССД, своевре-

менное решение экспертных вопросов и прове-

дение лечебно-профилактических мероприятий

будут способствовать улучшению состояния

здоровья и работоспособности юношей призыв-

ного возраста.

18

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

1. Выхристюк О.Ф., Самсыгина Г.А.

Проблемы хронической патологии

в детском возрасте

и демографическая ситуация. Леч

врач 1998;(4):11—3.

2. Луфт В.М. Причины,

распространенность и клинические

аспекты недостаточности питания.

Воен мед журн 1994;(4):59—63.

3. Wang Y., Monteiro C., Popkin B.M.

Trends of obesity and underweight in

older children and adolescents in the

United States, Brazil, China, and Russia.

Am J Clin Nutr 2002;75(6):971—7.

4. Левина Л.И. О вкладе ученых

педиатрической медицинской

академии в проблему изучения

подростковой патологии. С.-Пб.;

2002.

5. Блинникова О.Е., Румянцева В.А.

Гипермобильность суставов в детском

возрасте. Педиатрия 2001;(1):68—77.

6. Барановский А.Ю. Руководство по

диетологии. С.-Пб., Питер; 2001.

7. Craig R. Criteria for the diagnosis of

malnutrition. JAMA 1986;256(7):866—7.

8. Edington J., Kon P., Martyn C.N.

Prevalence of malnutrition in patients in

general practice. Clin Nutr

1996;15(2):60—3.

9. Crim M.C., Munro H.N. Protein-

energy malnutrition and endocrine func-

tion. In: De Grot L. (ed).

Endocrinology. Vol. 3. N Y, Crune-

Stratton; 1979. p. 1987—90.

10. Методическое пособие по

велоэргометрии: Пробы с физической

нагрузкой. Барнаул; 2002.

11. Гельман В.Я. Компьютерный

анализ медицинских данных для

аспирантов. Учебное пособие. С.-Пб.,

СПбМАПО; 1999.


Таблица 2. С р а в н и т е л ь н а я х а р а к т е р и с т и к а п о к а з а т е л е й ф и з и ч е с к о й р а б о т о с п о с о б н о с т и о б с л е д о в а н н ы х ( M ± S D )

ПоказательКонтрольная группа ДМТ ДМТ с ССД

(n=86) (n=45) (n=59)

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

Объем выполненной работы, кг × м 5590,3±2418,8 5756,0±2093,7 5756,8±2377,3

ИР, % 64,9±20,5 50,4±24,8* 43,7±21,8*

ХР, % 71,7±28,0 77,1±30,2 72,8±28,8

Двойное произведение, усл. ед. 278,0±37,8 264,0±44,4 256,5±42,3*

Коэффициент расходования хроноинотропного резерва, усл. ед. 3,5±1,8 3,1±1,58 2,9±1,6

МПК, мл/мин/кг 35,2±5,7 44,9±5,0** 44,4±5,6**

* p<0,001, ** p<0,05 по сравнению с контролем.

ВведениеВнебольничные инфекции дыхательных путей

(ВИДП) — самая распространенная инфекцион-

ная патология человека и, вероятно, самая частая

причина временной нетрудоспособности. Так,

в частности, в докладе экспертов ВОЗ (16 июня

2006 г.)1 говорится, что общее ежегодное бремя,

связанное с ВИДП, по количеству случаев смер-

ти, болезни и инвалидности или по количеству

лет жизни, утраченных в результате инвалидно-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

19

ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ: «ПРАВИЛА» ДИАГНОСТИКИ

А.И. Синопальников,В.А. РешетниковГосударственный институт

усовершенствования врачей

МО РФ, Москва

COMMUNITY-ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS: «RULES» OF DIAGNOSIS

A.I. Sinopalnikov, V.A. ReshetnikovState Institute for Postgraduate Training of Physicians, Ministry of Education of the Russian Federation, Moscow

Community-acquired respiratory tract infections (CARTIs) are the commonest human infectious diseases and, prob-

ably, the most frequent cause of temporary disability. At the same time CARTIs are also the most common indication

for antibacterial therapy. In patients with respiratory infections, the optimal outcome is likely to be achieved only

when adequate antibacterial therapy is urgently used where it is indicated. On the contrary, unwarranted antibacterial

therapy is the key motive force of selection and dissemination of antibiotic-resistant microorganisms. In this connec-

tion, the use of antibiotics must be confined to cases of CARTIs whose bacterial etiology is most likely. However, it is

very difficult to realize this principle (self-evident) in practice. Unfortunately, it is a widespread opinion that the use

of antibiotics in cases of CARTIs the majority of which are of viral etiology is merely a neutral intervention — it may

benefit, but hardly do much harm. That is why the main question that the physician must answer when managing a

patient with respiratory infection, is unlikely to be «Is antibacterial therapy indicated to this patient?». One of the

compulsory conditions for rightly answering this question is to strictly follow the rules of examining a patient with the

respective syndrome discussed in this paper.

Key words: community-acquired respiratory tract infections, community-acquired pneumonia, diagnosis, antibacterial

therapy

Контакты: Александр Игоревич Синопальников [email protected]

Внебольничные инфекции дыхательных путей (ВИДП) — самая распространенная инфекционная патоло-

гия человека и, вероятно, самая частая причина временной нетрудоспособности. ВИДП являются и наибо-

лее частым показанием для назначения антибактериальной терапии. Оптимальный исход у пациентов с рес-

пираторными инфекциями, очевидно, может быть достигнут лишь при условии безотлагательного назначе-

ния соответствующей антибактериальной терапии тогда, когда она показана. Напротив, необоснованная

антибактериальная терапия является основной причиной селекции и распространения антибиотикорези-

стентных микроорганизмов. В этой связи очевидно, что назначение антибиотиков должно быть ограничено

случаями ВИДП, бактериальная этиология которых высоковероятна. Однако этот принцип — сам собой ра-

зумеющийся — на практике оказывается чрезвычайно сложно реализовать. К сожалению, среди врачей ши-

роко распространено мнение, что назначение антибиотиков в случаях ВИДП, большинство из которых

имеет вирусную этиологию, является всего лишь «нейтральным» вмешательством — может помочь, но вряд

ли навредит. Вот почему едва ли не основной вопрос, на который необходимо отвечать практикующему вра-

чу при ведении больного с респираторной инфекцией, — показана ли данному пациенту антибактериальная

терапия. Одним из обязательных условий правильного ответа на этот вопрос является по возможности стро-

гое следование представленным в данной статье «правилам» обследования больного с соответствующим

симптомокомплексом.

Ключевые слова: внебольничные инфекции дыхательных путей, внебольничная пневмония, диагностика, антиба-

ктериальная терапия

1www.who.int

Ле

кц

ии

сти, в настоящее время составляет астрономиче-

скую цифру — более 35 млн DALYs 1.

ВИДП являются и наиболее частым показани-

ем для назначения антибактериальной терапии.

Оптимальный исход у пациентов с респираторны-

ми инфекциями, очевидно, может быть достигнут

лишь при условии безотлагательного назначения

соответствующей антибактериальной терапии

в тех случаях, когда она показана. Очевидными

условиями потенциально эффективной терапии

являются точная диагностика заболевания, а так-

же знание врачом вероятного круга возбудителей,

локальной эпидемиологии резистентности, а так-

же основ клинической фармакологии того или

иного антибиотика (класса антибиотиков). В этой

связи в последнее время особые надежды возлага-

ются на активность различных научных обществ

по созданию и продвижению клинических реко-

мендаций [1], а также реализации других образо-

вательных инициатив для врачей и пациентов, на-

правленных на обуздание необоснованного при-

менения антибиотиков, повышение результатив-

ности проводимого лечения и снижение его стои-

мости. Здесь же необходимо отметить, что адек-

ватная (т.е. обоснованная) антибактериальная те-

рапия — наиболее эффективный способ ограни-

чения распространенности лекарственной устой-

чивости микроорганизмов.

Поскольку необоснованная антибактериаль-

ная терапия является основной причиной селек-

ции и распространения антибиотикорезистент-

ных микроорганизмов, очевидно, что назначение

антибиотиков должно быть ограничено случаями

ВИДП, бактериальная этиология которых высо-

ковероятна. Однако этот принцип — сам собой

разумеющийся — на практике оказывается чрез-

вычайно сложно реализовать. К сожалению, сре-

ди врачей широко распространено мнение, что

назначение антибиотиков в случаях ВИДП, боль-

шинство из которых имеет вирусную этиологию,

является всего лишь «нейтральным» вмешатель-

ством — может помочь, но вряд ли навредит.

Итак, едва ли не основной вопрос, на который

необходимо отвечать практикующему врачу при

ведении больного с респираторной инфекцией, —

показана ли данному пациенту антибактериальная

терапия. Одним из обязательных условий пра-

вильного ответа на этот отнюдь не риторический

вопрос является по возможности строгое следова-

ние «правилам» обследования больного с соответ-

ствующим симптомокомплексом [2] (рис. 1).

Это инфекция дыхательных путей?Прежде всего врачу необходимо надежно диф-

ференцировать респираторную инфекцию от дру-

гих заболеваний/патологических состояний

бронхолегочной системы. Для успешного реше-

ния этой важной задачи при ведении пациента

в амбулаторных условиях порой можно ограни-

читься тщательным изучением истории заболева-

ния (включая эпидемиологический анамнез)

и внимательным физическим обследованием, то-

гда как при госпитализации обязательной стано-

вится и рентгенография органов грудной клетки.

Выслушивание фокуса инспираторной крепита-

ции в большинстве случаев указывает на воспали-

тельную инфильтрацию и уплотнение легочной

ткани, тогда как укорочение перкуторного звука,

участки бронхиального дыхания, усиление брон-

хофонии или голосового дрожания, выслушива-

ние шепотной речи через грудную клетку, эгофо-

ния2 встречаются не более чем у 30% пациентов

с данной патологией. При вовлечении в патоло-

гический процесс плевры может также наблю-

даться ослабление интенсивности дыхательных

шумов и выслушиваться шум трения плевры.

Менее часто среди симптомов, сопровождающих

инфекции дыхательных путей, наблюдаются диа-

рея, гипотензия, нарушения сознания (как пра-

вило, у пациентов пожилого и старческого воз-

раста), гипотермия и недержание мочи.

В ряде случаев несмотря на проведенное кли-

нико-рентгенологическое обследование так и не

удается надежно дифференцировать пневмонию

от других заболеваний/патологических состоя-

20

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 1. Этапы обследования больного с симптомокомплексом

ВИДП (адаптировано из [2])

Нужна ли этиологическая

диагностика ВИДП?

Это ВИДП?

Форма/тип ВИДП?

Степень тяжести/прогноз ВИДП?

Наиболее вероятный возбудитель ВИДП?

Этиологическая диагностика ВИДП?

2Эгофония (aegophonia; греч. aix, aigos — коза + phone —

голос) — разновидность бронхофонии, при которой голос

больного напоминает блеяние козы; выслушивается

у верхней границы экссудата при значительном его скоп-

лении в плевральной полости.

1Disability-Adjusted Life Years — годы жизни, утраченные

в результате инвалидности: общее количество лет потен-

циальной жизни, потерянных в результате преждевремен-

ной смерти, и лет, утраченных в результате инвалидности.

Ле

кц

ии

ний, и в этих случаях прибега-

ют к пробной терапии (диагно-

стика ex juvantibus). Последнее

наиболее актуально в случаях,

когда у пациента отсутствуют

манифестные признаки респи-

раторной инфекции — в пожи-

лом и старческом возрасте,

на фоне имеющихся наруше-

ний иммунной защиты или со-

путствующей бронхолегочной

патологии (астма, хронический

бронхит), а также при тяжелом

течении заболевания.

Повышение числа лейко-

цитов в периферической крови

характерно для системных бак-

териальных инфекций, однако

нередко лейкоцитозом сопро-

вождаются и воспалительные

заболевания легких неинфек-

ционного происхождения (ин-

фаркт легкого, легочная эозинофилия) или прием

лекарственных средств (глюкокортикостероиды).

В противоположность этому, при многих инфек-

циях дыхательных путей число лейкоцитов ока-

зывается нормальным или сниженным (например

вирусные или тяжелые респираторные инфек-

ции). Концентрация С-реактивного белка (СРБ)

при бактериальных инфекциях, как правило, вы-

ше, чем при небактериальных, и обычно бывает

в норме при неинфекционной патологии. С дру-

гой стороны, концентрации СРБ закономерно

повышены при целом ряде разнообразных воспа-

лительных заболеваний.

Теоретически при установлении диагноза

ВИДП следует предпринять соответствующие

усилия, направленные на идентификацию «ви-

новного» микроорганизма. Однако для реализа-

ции этого диагностического подхода на практике

имеются существенные ограничения. Инфекции

верхних и нижних дыхательных путей, несмотря

на известное многообразие (рис. 2), характеризу-

ются ограниченным числом симптомов и клини-

ческих признаков. И хотя часть из них весьма

специфичны (например, плеврогенные боли

в грудной клетке при патологии плевры), боль-

шинство может наблюдаться при различных забо-

леваниях (например, кашель имеет место при ри-

носинусите, патологии воздухоносных путей

и пневмонии; табл. 1).

Особенно остро встает проблема диагностики

респираторных инфекций у амбулаторных боль-

ных, когда возможности привлечения дополни-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

21

Рис. 2. ВИДП

Инфекции верхних дыхательных путей

Инфекции нижних дыхательных путей

Инфекции паренхимы легких

Инфекции плевры

• риносинусит

• фарингит

• средний отит

• эпиглоттит

• ларингит

• острый бронхит

• обострение ХБ/ХОБЛ

• пневмония

• абсцесс легкого

• туберкулез

• эмпиема плевры

Таблица 1. В о з м о ж н ы е н е и н ф е к ц и о н н ы е п р и ч и н ы « п н е в м о н и ч е с к и х » с и м п т о м о в

Симптом Неинфекционные причины

Кашель Астма, рак легкого, хронический бронхит, диффузные заболевания легких, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.)

Гнойная мокрота Астма (высокое содержание в мокроте эозинофилов)

Кровохарканье Инфаркт легкого, рак легкого

Свистящее дыхание Заболевания воздухоносных путей, рак легкого

Одышка Заболевания воздухоносных путей,диффузные заболевания легких, сосудистые заболевания легких

Лихорадка Воспалительные заболевания (например, диффузные заболевания соединительной ткани)

Очагово-инфильтративные изменения Отек легких, диффузные заболевания легких,в легких (на рентгенограмме) рак легкого, инфаркт легкого, легочные геморрагии

Лейкоцитоз Астма, легочные эозинофилии, прием глюкокортикостероидов

Ле

кц

ии

тельных методов обследования (лабораторных,

рентгенологических и пр.) ограничены. В зависи-

мости от той или иной локализации ВИДП ее ди-

агностика может быть существенно затруднена

присутствием сопутствующей кардиореспиратор-

ной патологии (например, при выслушивании

у больных с застойной сердечной недостаточно-

стью мелкопузырчатых влажных хрипов в легких

или звучной инспираторной крепитации при иди-

опатическом легочном фиброзе может быть оши-

бочно установлен диагноз пневмонии). И, нако-

нец, если одни ВИДП имеют четкие анатомиче-

ские границы (например, лобарная пневмония,

острый стрептококковый тонзиллит), то другие

невозможно поместить в соответствующее топи-

ческое «прокрустово ложе» (например, грипп).

Если говорить о ведущих формах ВИДП, ко-

торые приходится диагностировать в стационаре,

то это, как правило, пневмония и обострение хро-

нического бронхита/хронической обструктивной

болезни легких, ключевым диагностическим ме-

тодом разграничения которых является рентгено-

графия органов грудной клетки. Впрочем, у части

больных пневмонией при наличии убедительной

клинической и физической симптоматики не уда-

ется получить соответствующего рентгенологиче-

ского подтверждения (однако нередко у них же

при компьютерной томографии визуализируются

отчетливые признаки пневмонической инфильт-

рации; рис. 3). С другой стороны, далеко не всегда

обнаруживаемые у пациентов с «пневмониче-

ской» симптоматикой (лихорадка, кашель, отде-

ление мокроты, боли в груди, одышка) рентгено-

логические изменения в легких определенно ука-

зывают на развитие пневмонии (инфаркт легкого,

легочная эозинофилия, саркоидоз, организую-

щаяся пневмония и др.).

Помимо основной задачи, возлагаемой на

рентгенографию органов грудной клетки (под-

тверждение или исключение пневмонии), данный

метод исследования весьма важен для оценки рас-

пространенности патологического процесса, вы-

явления возможных осложнений (деструкция/ка-

витация легочной ткани, пневмоторакс, плев-

ральный выпот), диагностики сопутствующих

или альтернативных заболеваний (бронхоэктазия,

идиопатический легочный фиброз, рак легкого

и др.), а также в ряде случаев может использо-

ваться в качестве контрольного при проведении

инвазивных манипуляций.

Как оценить степень тяжести/прогноз заболевания?Верный ответ на этот вопрос зачастую позво-

ляет выбрать место лечения пациента (на дому,

в палатном отделении, в отделении интенсивной

терапии и реанимации), а также тактику обследо-

вания и оптимальную терапию.

22

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 3. Рентгенограмма: заднепередняя и боковая проекции

(а) и компьютерная томограмма (б) грудной клетки больного с симптомами ВИДП. Стрелками указана интерстициальная

инфильтрация в проекции S2 левого легкого, видимая на компьютерной томограмме, но отсутствующая на рентгенограмме

а б

Таблица 2. П р о г н о с т и ч е с к и н е б л а г о п р и я т н ы е п р и з н а к и В П

Признаки, выявляемые Преклонный возраст, сопутствующие заболевания, хронический алкоголизм,при обращении за медицинской тахипноэ (частота дыхания ≥30 в 1 мин и более), помощью (при госпитализации) гипотензия (диастолическое артериальное давление ≤60 мм рт. ст. и ниже), цианоз

Признаки, выявляемые вскоре Лейкопения (<4 × 109/л), лейкоцитоз (>10 × 109/л), после обращения за медицинской азот мочевины (>7 ммоль/л, или > 19,6 мг/дл), помощью (после госпитализации) pаО2 <60 мм рт. ст., ацидоз, двусторонняя инфильтрация

Признаки, выявляемые в ходе Бактериемия, гипоальбуминемия, нарушения дальнейшего наблюдения за больным функции печени, прогрессирование пневмонической инфильтрации

Ле

кц

ии

Так, например, при фатальном течении вне-

больничной пневмонии (ВП) уже в начале забо-

левания пациенты, как правило, демонстрируют

отдельные прогностически неблагоприятные

признаки, а значит, их выявление становится

чрезвычайно важным в выработке оптимальной

тактики ведения больного и оценке исхода забо-

левания (табл. 2).

В настоящее время имеется ряд клинико-лабо-

раторных шкал оценки степени тяжести ВП и/или

ее прогноза, используя которые можно унифици-

ровать подходы к выбору места лечения пациента.

Наибольшее распространение в мире получила

шкала PORT (Pneumonia Outcomes Research Team)

[3], предполагающая определение 20 клинических

и лабораторных признаков, на основании которых

устанавливается так называемый индекс тяжести

пневмонии (Pneumonia Severity Index — PSI), про-

гнозируется риск летального исхода и даются ре-

комендации по выбору места лечения. Определен-

ные перспективы при решении вопроса о месте

лечения пациентов с ВП в настоящее время связы-

вают с использованием более лаконичных шкал

CURB-65/CRB-651 [4].

Наиболее вероятный возбудитель?Респираторные инфекции могут быть вызва-

ны широким спектром возбудителей, что серьез-

но затрудняет осуществление этиологической ди-

агностики у данной категории пациентов [5]

(табл. 3). На практике у большинства больных ус-

тановить природу инфекции дыхательных путей

не удается. В тех же случаях, когда из респиратор-

ных секретов, крови и др. выделяется культура

потенциального возбудителя, это происходит со

значительным отставанием (более 24—48 ч) от

клинического дебюта заболевания. Поскольку ле-

чение в большинстве случаев должно начинаться

тотчас после обращения пациента за медицин-

ской помощью (так, например, при внебольнич-

ной пневмонии задержка с введением первой до-

зы антибиотика на 4 ч сопровождается ростом ле-

тальности [6]), особое значение приобретает учет

соответствующих клинико-анамнестических све-

дений, облегчающих этиологическую ориентиро-

ванность практикующего врача и обосновываю-

щих тактику антимикробной химиотерапии.

Впрочем, соответствующая информация, получа-

емая при изучении истории заболевания и клини-

ческом обследовании пациента, скорее позволяет

обсуждать вероятность не конкретного вида мик-

роорганизмов, а более-менее определенную груп-

пу специфических патогенов.

Общеизвестно, что инфекции воздухоносных

путей в большинстве случаев имеют вирусную

природу. Когда же речь заходит о бактериальных

возбудителях, то ими чаще всего оказываются

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae

и Moraxella catarrhalis. Впрочем, выделение из

мокроты/бронхиального секрета культуры на-

званных видов микроорганизмов может оказаться

всего лишь свидетельством хронической бакте-

риальной колонизации бронхов. Тем не менее,

когда у больных, переносящих обострение хро-

нического бронхита, назначение антибиотиков

признается целесообразным, используются пре-

параты, активные в отношении названных воз-

будителей. У пациентов с бронхоэктазией поми-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

23

1С-confusion (нарушения сознания); U — urea (азот

мочевины) выше 7 ммоль/л; R — respiratory rate (частота

дыхания) ≥30/мин и более; B — blood pressure (диастоли-

ческое артериальное давление до ≤60 мм рт. ст. или систо-

лическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.); 65 —

возраст пациента ≥65 лет [4].

Таблица 3. Э т и о л о г и я ( в % ) В И Д П ( а д а п т и р о в а н о и з [ 5 ] ; с и з м е н е н и я м и )

Возбудитель Простуда Тонзиллит/фарингит Синусит Обострение ХБ/ХОБЛ ВПЛ

ек

ци

иS.pneumoniae 35 10—15 20—60

H.influenzae 20—30 20—35 <5—10

S.pyogenes 15—30 2—4

M.pneumoniae 1 <10 1—30

C.pneumoniae <10 5—20

L.pneumophila 1—5

S.aureus 2—8 <10 3—5

Enterobacteriaceae 0—10 <10 3—10

Вирусы 100 35—40 4—25 30 10—20 (?)

Примечание. Здесь и далее: ХБ/ХОБЛ — хронический бронхит/хроническая обструктивная болезнь легких.

мо этой «большой тройки» нередко приходится

обсуждать возможность инфекции Staphylococcus

aureus или Pseudomonas aeruginosa. Последние два

вида микроорганизмов наиболее актуальны при

развитии бактериальной суперинфекции

и у больных муковисцидозом.

Наиболее частым возбудителем ВП является

Streptococcus pneumoniae, что, впрочем, не исклю-

чает обнаружения и других патогенов. Клиниче-

ские и эпидемиологические сведения редко несут

специфическую информацию, и в предсказании

этиологии заболевания их следует учитывать с ос-

мотрительностью (табл. 4).

Важно также подчеркнуть, что тот или иной

возбудитель ВП может встречаться у пациента

практически любого возраста. Исключение, по-

жалуй, составляет M. pneumoniae — микоплазмен-

ная пневмония практически не диагностируется

у лиц пожилого и старческого возраста. В ряде

исследований также было продемонстрировано

«тяготение» к возрастной популяции больных ВП

грамотрицательных энтеробактерий; впрочем,

подобная закономерность может быть объяснена

не столько возрастом, сколько наличием сопут-

ствующих инвалидизирующих заболеваний или

совместным проживанием обследуемых (пациен-

ты учреждений длительного/сестринского ухо-

да). В принципе любой из известных возбудите-

лей ВП может вызывать заболевание различной

степени тяжести, однако с L.pneumophila, S.aureus

и возбудителями семейства Enterobacteriaceae

традиционно связываются более тяжелые формы

пневмонии.

В свое время считалось, что врач, основываясь

на анализе клинических проявлений и рентгено-

логической картине пневмонии, может с извест-

ной определенностью высказаться о возможном

возбудителе заболевания. Сегодня подобное по-

ложение представляется, по меньшей мере, сом-

нительным. Тем не менее в клинической практи-

ке до настоящего времени сохраняется диффе-

ренциация ВП на «типичные» и «атипичные».

Для последних характерны молодой возраст боль-

ных, постепенное начало заболевания, относи-

тельно большая продолжительность симптомов,

отсутствие в большинстве случаев физических

признаков воспалительной консолидации легоч-

ной ткани и, напротив, чаще встречающаяся диф-

фузная мелкоочаговая пневмоническая инфильт-

рация, нормальное количество лейкоцитов в пе-

риферической крови. Впрочем, исследования,

проведенные в последние годы, свидетельствуют,

что различия между ВП, вызванной «атипичны-

ми» возбудителями (M.pneumoniae, C.pneumoniae,

Coxiella burnetti и др.) и S.pneumoniae/другими пи-

огенными бактериями, становятся очевидными

только когда пациенты располагаются на разных

«полюсах» клинических проявлений заболевания.

В большинстве же случаев, учитывая невысокую

диагностическую ценность клинических данных

в предсказании этиологии легочного воспаления,

разделение пневмоний на «типичные» и «атипич-

ные» представляется весьма условным и потому

лишенным практического значения [7] (табл. 5).

В группу «атипичных» возбудителей нередко

включают и Legionella pneumophila; в действитель-

ности же клинические проявления «болезни леги-

онеров» зачастую оказываются схожими с тако-

выми тяжелой пневмококковой пневмонии.

Данные рентгенологического обследования,

как правило, также не позволяют с определенно-

стью высказаться о природе возбудителя ВП.

Впрочем, в случаях формирования полостей дест-

рукции легочной ткани (кавитации) скорее всего

речь может идти о S.aureus, Klebsiella pneumoniae,

анаэробах, пневмомикозе или туберкулезе легких.

24

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Таблица 4. П р е д и к т о р ы э т и о л о г и и В П

Возбудитель Клинические/эпидемиологические признаки, характерные для данного возбудителя

Streptococcus pneumoniae Острое (внезапное) начало заболевания

Haemophilus influenzae Сопутствующий ХБ/ХОБЛ; курение

Staphylococcus aureus Развитие заболевания в период эпидемии гриппа; рентгенологическиепризнаки деструкции/кавитации легких; тяжелое течение заболевания

Legionella spp. Недавняя поездка за границу; чаще групповые случаи заболевания или эпидемическиевспышки; инфекция эндемична для стран средиземноморского региона

Mycoplasma pneumoniae Преимущественно молодой и средний возраст пациентов; чаще диффузные (двусторонние) тенеобразования в легких

Chlamydophila psittaci Контакт с декоративной, домашней или дикой птицей; работа в птицеводстве, в зоомагазине и пр.

Возбудители семейства Enterobacteriaceae Пациенты домов престарелых

Ле

кц

ии

Этиологическая диагностика ВИДП Исследование мазков с поверхности задней

стенки глотки. Взятие материала с поверхности

задней стенки глотки может быть использовано

для идентификации преимущественно внутри-

клеточных патогенов — Mycoplasma, Chlamydia,

респираторных вирусов. При этом, как правило,

применяется прямая иммунофлюоресценция

(Chlamydia, респираторные вирусы) или исследо-

вание культуры клеток. Диагностическая цен-

ность этих методов невелика, методика чрезвы-

чайно трудоемка, и на практике при обследова-

нии взрослых пациентов (за рамками исследова-

тельских лабораторий) они не применяются. У де-

тей данный методический подход может быть по-

лезным в детекции респираторного синцитиаль-

ного вируса.

Исследование мокроты. У большинства паци-

ентов, переносящих ВИДП, мокрота может быть

получена сравнительно просто. В тех же случаях,

когда кашель непродуктивен, можно прибегнуть

к индукции мокроты посредством ингаляции ги-

пертонического раствора через небулайзер. Цен-

ность подобного методического приема подтвер-

ждена, по крайней мере, при выделении культуры

Mycobacterium tuberculosis и Pneumocystis jerovecii

(carinii) у пациентов с дефектами иммунной за-

щиты. Диагностическое значение микробиологи-

ческого исследования мокроты интенсивно изу-

чалось на протяжении многих десятилетий, но до

настоящего времени оценивается противоречиво.

Основная проблема, встающая на пути признания

безусловной практической целесообразности ис-

следования мокроты, — прохождение при кашле-

вом толчке секрета дыхательных путей через ро-

тоглотку, обильно колонизированную условно па-

тогенными микроорганизмами. Отсюда и очевид-

ные трудности, встающие перед врачом-микро-

биологом в разграничении «микроба-свидетеля»

(привычного обитателя верхних дыхательных пу-

тей) и «микроба-возбудителя».

Следует учитывать и тот факт, что отдельные

бактерии могут колонизировать стерильные

в нормальных условиях нижние воздухоносные

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

25

Таблица 5. К л и н и к о - а н а м н е с т и ч е с к а я х а р а к т е р и с т и к а б о л ь н ы х В П р а з л и ч н о й э т и о л о г и и ( а д а п т и р о в а н о и з [ 7 ] )

ПоказательЭтиология

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella pneumophila Chlamydophila pneumoniae

Анамнестические данные

Средний возраст, годы 65 62 63 63,3

Курение, % 59 60 70 62

Сопутствующая ХОБЛ, % 50 41 38 30

Алкоголизм, % 36 42 44 29

Иммунодефицитные состояния*, % 28 39 44 36

Симптомы, %

Одышка 67 66 50 60

Кашель 94 100 79 76

Боли в груди 46 33 14 32

Экспекторация мокроты 74 87 75 62

Кровохарканье 17 8 13 20

Ознобы 58 35 42 53

Диарея 4 5 21 20

Боли в животе 4 16 17 0

Рвота 15 11 9 5

Головная боль 12 6 17 17

«Вирусная продрома» 27 39 29 37

* Злокачественные новообразования (солидные опухоли, гемобластозы), нейтропения, длительный прием системных глюко-кортикоидов.

Ле

кц

ии

пути у лиц с нарушениями противоинфекцион-

ной защиты (например, у пациентов с хрониче-

ским бронхитом). При этом актуальный эпизод

обострения заболевания может приписываться

наличию этих бактериальных возбудителей, хотя

в действительности оказывается связанным с дру-

гим процессом (интеркуррентная вирусная ин-

фекция, массивное воздействие аэрополлютан-

тов, низкая комплаентность).

Некоторые микроорганизмы (Mycobacterium,

Pneumocystis, Legionella) являются облигатными

патогенами, и их обнаружение в мокроте характе-

ризуется абсолютной диагностической ценно-

стью. При выделении же других видов микроорга-

низмов особое значение приобретает оценка ка-

чества исследуемого образца мокроты.

При микробиологическом исследовании мок-

роты чаще всего применяются бактериоскопия

окрашенного по Граму мазка и культуральное ис-

следование. Визуализация доминирующего мор-

фотипа потенциального респираторного патогена

в окрашенном по Граму мазке мокроты является

более специфичным, но менее чувствительным

методом по сравнению с выделением культуры

возбудителя. Общепринято, что если в образце

гнойной мокроты больного ВП выделяется рес-

пираторный патоген, то он рассматривается в ка-

честве «микроба-возбудителя» заболевания. Учи-

тывая различия в культуральных свойствах от-

дельных видов микроорганизмов, идентификация

некоторых из них требует специальной окраски

(например, Pneumocystis) или использования спе-

цифической питательной среды (например,

Legionella, грибы). Впрочем, эти методические

подходы в рутинной микробиологической диаг-

ностике не применяются.

Культура крови. Культура крови — легко дос-

тупный для исследования материал, характеризу-

ющийся высокой специфичностью при положи-

тельной микробиологической находке. Сдержан-

ное отношение к более широкому использованию

данного метода исследования объясняется его от-

носительно низкой чувствительностью, не превы-

шающей 10—20% у госпитализированных боль-

ных ВП.

Исследование плеврального выпота. При нали-

чии у больного с симптомами ВИДП плеврально-

го выпота и условий выполнения безопасного то-

ракоцентеза (толщина слоя свободно смещаемой

жидкости в плевральной полости на латерограмме

более 10 мм) целесообразно выполнить микро-

биологическое исследование полученной жидко-

сти. По специфичности результативность этого

метода сравнима с таковой культуры крови,

но превышает последнюю по чувствительности.

Лимфоцитарный плевральный выпот позволяет

предположить наличие у пациента туберкулеза

легких, хотя окончательный диагноз в подобной

клинической ситуации устанавливается по ре-

зультатам микробиологического и гистологиче-

ского исследований биоптатов плевры.

Исследования мочи. В настоящее время полу-

чил распространение иммуноферментный тест

с определением в моче растворимого антигена

L.pneumophila, характеризующейся практически

абсолютной специфичностью (близкой к 100%)

при высокой чувствительности (70—80%). У этого

теста есть следующие ограничения: выполнение

теста ориентировано на идентификацию только

L.pneumophila 1-й серогруппы, составляющей,

впрочем, более 90% случаев легионеллезной ин-

фекции; в начале заболевания тест может оказать-

ся отрицательным (экскреция антигена отмечает-

ся, как правило, спустя 3 дня после начала забо-

левания); антиген в моче может обнаруживаться

до 12 мес после перенесенной инфекции.

Для выявления антигена S.pneumoniae в моче

относительно недавно был разработан иммуно-

хроматографический метод, выполнение которо-

го занимает не более 15 мин, а чувствительность

и специфичность достигают 86 и 94% соответст-

венно. Однако следует иметь в виду, что этот тест

может давать ложноположительные результаты

у больных с высоким уровнем назофарингеально-

го носительства пневмококков (дети).

В недавно опубликованных рекомендациях

Американского торакального общества/Амери-

канского общества инфекционных болезней

(2007) оба метода рассматриваются как обязатель-

ные при ведении больных с тяжелым течением

внебольничной пневмонии [6].

Серологические исследования. Нередко ввиду

сложностей непосредственной идентификации

или выделения культуры отдельных респиратор-

ных патогенов приходится прибегать к определе-

нию специфических антител, продуцируемых хо-

зяином в ответ на инфекционную инвазию.

При ВИДП (главным образом при ВП) этот метод

используется для диагностики инфекций

Mycoplasma, Chlamydia, Coxiella, Legionella, а также

вирусных инфекций. Для установления соответ-

ствующего диагноза необходимо, как правило,

подтверждение сероконверсии с 4-кратным нара-

станием титра специфических антител, определя-

емых в образцах сыворотки крови, взятых после-

довательно в остром периоде заболевания и в пе-

риоде реконвалесценции. Менее строгим диагно-

стическим критерием является и однократное оп-

ределение высокого титра антител (выше 1:256).

К сожалению, необходимость ожидания сроков

повторного взятия сыворотки крови (от 10 дней

до 1 мес) существенно снижает клиническую цен-

26

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Л

ек

ци

и

ность данного диагностического подхода. Из ме-

тодов серологической диагностики для большин-

ства респираторных патогенов приемлемым явля-

ется реакция связывания комплемента. Для диаг-

ностики инфекции Legionella используют непря-

мую иммунофлюоресценцию, микроагглютина-

цию или иммуноферментный твердофазовый тест

(ELISA1); для выявления Chlamydia pneumoniae —

микроиммунофлюоресценцию.

В большинстве случаев при серологической

диагностике осуществляется детекция иммуногло-

булинов класса G, но поскольку они отстают от

появления IgM, то определение последних в ран-

ней диагностике ВИДП представляется более

ценным с клинической точки зрения. Определе-

ние IgM осуществляется, например, при диагно-

стике инфекции M.pneumoniae.

Эндотрахеальная аспирация. Для получения

неконтаминированных образцов бронхиального

секрета из нижних отделов воздухоносных путей

до недавнего времени достаточно широко ис-

пользовался прокол перстнещитовидной мембра-

ны. Однако в настоящее время ввиду потенциаль-

ной угрозы геморрагических осложнений или

развития подкожной эмфиземы этот метод прак-

тически не применяется.

Фибробронхоскопия. Этот метод позволяет по-

лучить материал непосредственно из дистальных

отделов бронхиального дерева/респираторных от-

делов, однако поскольку фибробронхоскоп про-

ходит через носоглотку и верхние дыхательные

пути, очень важно минимизировать его контами-

нацию. Другим ограничением фибробронхоско-

пии является то обстоятельство, что диагностиче-

ской процедуре предшествуют локальная анесте-

зия и седация, что особенно актуально у пациен-

тов с нарушениями дыхания. Следует иметь в ви-

ду и риск распространения инфекции на интакт-

ные отделы бронхолегочной системы. Трансброн-

хиальная биопсия может осложниться кровотече-

нием или пневмотораксом.

Очевидным преимуществом исследования

жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) яв-

ляется возможность получения важной диагно-

стической информации с обширного пространст-

ва легочной ткани, а недостаток состоит в возрас-

тании вероятности контаминации получаемого

материала. «Защищенная» браш-биопсия лишена

этого недостатка (высокая специфичность),

но предоставляет ограниченную информацию

(малые размеры образца).

Фибробронхоскопия с получением жидкости

БАЛ или материала «защищенной» браш-био-

псии чаще используется в этиологической диаг-

ностике нозокомиальной пневмонии или респи-

раторных инфекций у пациентов с дефектами си-

стемы иммунитета. Так, исследование жидкости

БАЛ в сочетании со специальной окраской полу-

чаемого материала серебром или иммунофлюо-

ресцентным красителем характеризуется абсо-

лютной специфичностью и очень высокой чувст-

вительностью (~ 90%) в диагностике инфекции

P. jerovecii.

Фибробронхоскопия в рамках рутинного об-

следования больных ВП не используется. Данный

метод может оказаться полезным в установлении

возможных причин неэффективности проводи-

мой антибактериальной терапии (мукоидная за-

купорка бронха, альтернативный диагноз — рак

легкого, аспирированное инородное тело и др.).

Чрескожная тонкоигольная аспирационная био-

псия. По мнению ряда исследователей, этот диаг-

ностический подход может оказаться полезным

в установлении этиологии ВП. Однако потенци-

альный риск легочного кровотечения или пнев-

моторакса ограничивает сферу применения этого

метода исследовательскими лабораториями, в ко-

торых работает должным образом подготовлен-

ный персонал.

Открытая биопсия легкого. Ввиду угрозы раз-

вития жизнеугрожающих осложнений значение

этого метода диагностики не повергалось систе-

матическому изучению у больных ВП. В литерату-

ре имеются единичные сообщения о его исполь-

зовании в случаях неэффективности эмпириче-

ской терапии и недостаточной информативности

других диагностических подходов.

Другие исследования. Методы, которые в на-

стоящее время зачастую не выходят за рамки от-

дельных исследовательских лабораторий, в неда-

леком будущем могут оказаться повседневными.

К их числу относятся молекулярно-генетические

методы и, в частности, метод полимеразной цеп-

ной реакции (ПЦР) и его модификации. Прин-

цип ПЦР заключается в многократном повторе-

нии (амплификации) исследуемых локусов нук-

леиновых кислот термостабильной полимеразой

для наработки количества ДНК, достаточного

для обнаружения классическим методом детек-

ции (например, электрофорез и гибридизация).

К сожалению, уникальное свойство данного ме-

тода — абсолютная чувствительность (возмож-

ность обнаружения единственного микроорга-

низма в исследуемом материале) — весьма за-

трудняет разграничение между комменсалами

и истинными возбудителями заболевания.

При обследовании больных с ВИДП возможны-

ми «точками приложения» ПЦР будут обнаруже-

ние в образцах респираторных секретов облигат-

ных патогенов и условно патогенных микроор-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

27

Ле

кц

ии

1ELISA — Enzyme-Linked Immunosorbent Assay.

ганизмов в средах, которые в нормальных усло-

виях должны быть стерильными (например,

кровь, плевральная жидкость). Помимо этого

перспективной представляется возможность ис-

пользования ПЦР (так называемая мультиплекс-

ная ПЦР) в детекции нескольких различных ми-

кроорганизмов в одном исследуемом образце,

а также для обнаружения генов резистентности

в выявленном микробном клоне. В настоящее

время уже доступны коммерческие наборы для

проведения ПЦР с целью обнаружения микобак-

терий, однако их чувствительность и специфич-

ность остаются субоптимальными.

К числу изучаемых в настоящее время диагно-

стических методов относятся и методики, напра-

вленные на обнаружение антител к продуктам

жизнедеятельности пневмококков (например,

к пневмолизину) и иммунным комплексам, одна-

ко их клиническое значение требует уточнения.

Всегда ли следует осуществлять этиологическую диагностику ВИДП?У немалого числа больных идентификация

возбудителя ВИДП в силу значительных затрат,

минимальной результативности, потенциального

риска осложнений и отсутствия влияния на ре-

зультативность антимикробной химиотерапии

нецелесообразна. Так, например, в амбулаторной

практике более 95% пациентов получают эмпири-

ческую антибактериальную терапию, не предпо-

лагающую микробиологическую диагностику. Не-

обходимость последней представляется обосно-

ванной только в случаях неэффективности прово-

димого лечения.

Напротив, практика проведения микробиоло-

гических исследований у госпитализированных

пациентов с ВИДП общепринята. Впрочем,

по свидетельству ряда авторов, даже в случаях ин-

тенсивного и скрупулезного микробиологическо-

го обследования больных ВП возбудитель заболе-

вания удается выявить лишь в 25—30% случаев,

а влияние подобных «находок» на тактику лече-

ния минимально. Невысокая результативность

и потому скромная клиническая ценность тради-

ционных микробиологических методов объясня-

ются предшествующей антибактериальной тера-

пией, неправильным сбором материала для ис-

следования, задержкой с доставкой материала

в лабораторию (более 2 ч) и др. Теоретически по-

ложение могло бы быть изменено при широком

внедрении новых, более результативных диагно-

стических методик. Однако на практике реализу-

ется другой подход — эмпирическое назначение

больному (например, с ВП) антибиотика широко-

го спектра действия, «перекрывающего» круг ве-

роятных возбудителей заболевания, что является

эффективным и более простым шагом по сравне-

нию с попыткой оптимизировать этиологическую

диагностику и осуществить целенаправленную

терапию. В этой связи проведение полноценного

микробиологического исследования без каких-

либо оговорок показано лишь у пациентов с тяже-

лым течением ВИДП [2] (рис.4).

ЗаключениеВИДП являются наиболее

распространенной инфекцион-

ной патологией человека и са-

мым частым показанием для на-

значения антибактериальной те-

рапии. При этом абсолютное

большинство ВИДП вызывают-

ся вирусами и характеризуются

высокой вероятностью спонтан-

ного самоизлечения, что делает

назначение антибиотиков в дан-

ной клинической ситуации не-

оправданным. Между тем ввиду

отсутствия в арсенале врача на-

дежного и быстро выполнимого

метода диагностики вирусных

и бактериальных инфекций на

практике мы повсеместно стал-

киваемся с огромным числом

случаев неоправданной антиба-

ктериальной агрессии (прежде

всего при остром бронхите, про-

студе). Так, только в США еже-

годно 50 млн больных с симпто-

28

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 4. Тактика ведения больного ВП (адаптировано из [2]; с изменениями)

Ле

кц

ии

Больной ВП

Нетяжелая ВП Степень тяжести? Тяжелая ВП

Микробиологическое Исследование

исследование или мокроты/

не проводилось крови

Исследование мокроты

+

Посев крови

+

Серологические исследования

+

Определение антигенов

Legionella pneumophila

и Streptococcus pneumoniae в моче

+

При наличии плеврита —

бактериоскопия/посев экссудата

Эмпирическая терапияЭмпирическая терапия Целенаправленная терапия

Возбудитель установлен

мокомплексом ВИДП (кашель, экспекторация мок-

роты, лихорадка, боли в груди и пр.) необоснованно

выписываются рецепты на приобретение антибио-

тиков. В этой связи важнейшим для современного

врача становится неукоснительное соблюдение сле-

дующих основных принципов рациональной анти-

бактериальной терапии ВИДП [8].

1. Назначать антибиотики только в тех случа-

ях, когда имеются доказательства бактериальной

инфекции (или серьезные подозрения).

2. Использовать различные диагностические

подходы с целью ограничения необоснованного

назначения антибиотиков.

3. Проводимая терапия должна обеспечить

максимально возможное снижение микробной

нагрузки или эрадикацию возбудителя.

4. Применять антибиотики с оптимальной

(для достижения эрадикации возбудителя) фар-

макодинамикой.

5. При выборе соответствующей антибактери-

альной терапии учитывать данные локальной ан-

тибиотикорезистентности потенциальных возбу-

дителей заболевания.

6. Стоимость антибактериальной терапии за-

частую оказывается несопоставимой с последст-

виями терапевтической неудачи.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

29

Ле

кц

ии

1. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al.

Guidelines for the management of adult

lower respiratory tract infections. Eur

Respir J 2005;26:1138—80.

2. Woodhead M. An approach to the

diagnosis of pulmonary infection. In:

R.K. Albert, S.G. Spiro, J.R. Jett (eds).

Comprehensive Respiratory Medicine.

Mosby; 2001. 19.1—19.8.

3. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A.

et al. Prognosis and outcomes of patients

with community-acquired pneumonia. A

meta-analysis. JAMA 1996;275:134—41.

4. Lim W.S., van der Eerden M.M.,

Laing R. et al. Defining community

acquired pneumonia severity on presen-

tation to hospital: an international deri-

vation and validation study. Thorax

2003;58:377—82.

5. Community-acquired respiratory infec-

tions. Antimicrobial management. Eds.

C.H. Nightingale, P.G. Ambrose, TM File.

New York — Basel: Marcel Dekker; 2003.

6. Mandell L.A., Wunderink R.G.,

Anzueto A. et al. Infectious Diseases

Society of America/American Thoracic

Society consensus guidelines on the man-

agement of community-acquired pneu-

monia in adults. Clin Infect Dis 2007;44

(Suppl 2): S27—72.

7. Fang G.D., Fine M., Orloff J. et al.

New and emerging etiologies for commu-

nity-acquired pneumonia with implica-

tion for therapy. A prospective multicen-

ter study of 359 cases. Medicine

1990;60:307—16.

8. Ball P., Baquero F., Cars O. et al.

Antibiotic therapy of community respira-

tory tract infections: strategies for opti-

mal outcomes and minimized resistance

emergence. J Antimicrob Chemother

2002;49:31—40.


Н О В Ы Е К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е Ч И Т А Т Е Л И !

В издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга « Р Е В М АТ О И Д Н Ы Й А Р Т Р И Т — Н О В Ы Е Д А Н Н Ы Е О С ТА Р О Й Б О Л Е З Н И » .

Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц,

А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь.

Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревма-

тологии, что обусловлено его значительной распространенностью,

тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизи-

рованием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее

назначение базисной противовоспалительной терапии способно зна-

чительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются

этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники

и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры

формулировки клинических диагнозов.

Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапев-

тов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординато-

ров и студентов старших курсов медицинских вузов.

П о д р о б н о с т и н а с а й т е w w w. a b v g r p . r u и п о т е л . ( 4 9 5 ) 2 5 2 - 9 6 - 1 9 .

ВведениеДиабетическая нефропатия (ДН) представляет

собой специфическое поражение почек при са-

харном диабете (СД), сопровождающееся форми-

рованием узелкового или диффузного гломеру-

лосклероза, терминальная стадия которого харак-

теризуется развитием хронической почечной не-

достаточности (ХПН).

Первые описания патологии почек при СД

уходят в далекое прошлое. Однако эти описания

носили казуистический характер, поскольку про-

должительность жизни при СД была чрезвычайно

мала вследствие высокой смертности от кетоаци-

дотической комы. Редко кто из больных «сахар-

ной болезнью» доживал до выраженных клиниче-

ских проявлений диабетической нефропатии.

30

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Л

ек

ци

и

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ:ПРОРЫВЫ В ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова,

М.Ш. Шамхалова ФГУ Эндокринологический

научный центр, Москва

DIABETIC NEPHROPATHY: BREAKTHROUGHS IN DIAGNOSIS, PREVENTION, AND TREATMENT

M.V. Shestakova, L.A. Chugunova, M.Sh. ShamkhalovaEndocrinology Research Center, Moscow

Diabetic nephropathy (DN) develops in 20—45% of the patients with diabetes mellitus. Hyperglycemia, arterial

hypertension, and dyslipidemia are the most important risk factors of this complication. The prevention of DN is to

make an adequate glycemia (the level of HbА1с < 7%) monitoring. However, blood pressure (BP) monitoring in the

progression of diabetic renal lesion is assuming paramount importance. The target BP level required to prevent the

progression of renal diseases depends on the stage of renal failure and the level of proteinuria and should not be

greater than 130/80 mm Hg. In both diabetic and nondiabetic renal lesions, angiotensin-converting enzyme

inhibitors (ACEI) and angiotensin receptors blockers (ARB) are currently first-line agents that show the highest

nephroprotective activity. It can be extremely rare to achieve the target BP level and maintain it by monotherapy.

Therefore the use of combined antihypertensive therapy (addition of diuretics, beta-blockers, and calcium antagonists

to renin-angiotensin blockers) is warranted. The combination of ACEI and ARB, which can completely block the

activity of the renin-angiotensin system, is conceivable to be effective. However, this question has remained open so

far. An answer to it will be given after on-going randomized clinical trials are completed.

Key words: risk factors of diabetic nephropathy, microalbuminuria, angiotensin II, angiotensin-converting enzyme inhibitors.

Контакты: Марина Владимировна Шестакова [email protected]

Диабетическая нефропатия (ДН) развивается у 20—45% больных сахарным диабетом. Наиболее важными

факторами риска развития этого осложнения являются гипергликемия, артериальная гипертония и дисли-

пидемия. Профилактика развития ДН заключается в максимально адекватном контроле гликемии (уровень

HbА1с < 7%). Однако в процессе прогрессирования диабетического поражения почек контроль АД приоб-

ретает первостепенное значение. Целевой уровень АД, необходимый для предупреждения прогрессирова-

ния патологии почек, зависит от стадии почечной недостаточности и уровня протеинурии и не превышает

130/80 мм рт. ст. В настоящее время препаратами первого выбора, обладающими наибольшей нефропротек-

тивной активностью как при диабетическом, так и при недиабетическом поражении почек, являются инги-

биторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА). До-

стичь целевого уровня АД и стойко его удерживать с помощью монотерапии удается крайне редко. Поэтому

оправдано назначение комбинированной антигипертензивной терапии: добавление к блокаторам ренин-

ангиотензиновой системы (РАС) диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция. Возможно, эффек-

тивной окажется комбинация ИАПФ и БРА, позволяющая полностью заблокировать активность РАС. Од-

нако этот вопрос пока еще остается открытым. Ответ на него будет получен после завершения проводимых

в настоящее время рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: факторы риска диабетической нефропатии, микроальбуминурия, ангиотензин II, ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента

Ситуация резко изменилась 80 лет назад, ко-

гда канадские хирурги F.G. Banting и C.H. Best со-

вместно с биохимиком J.B. Collip осуществили

прорыв в лечении СД, выделив из поджелудочной

железы животных инсулин, пригодный для лече-

ния СД у людей. С этого времени постепенно ста-

ла меняться структура осложнений СД: острые

кетоацидотические состояния, частота которых

составляла до 90% в начале XX века, уступили ме-

сто поздним сосудистым осложнениям — микро-

и макроангиопатиям, частота которых в настоя-

щее время достигает 50—70%.

Во всем мире ДН и развившаяся вследствие

нее ХПН являются лидирующей причиной смерт-

ности больных СД 1-го типа. У больных СД 2-го

типа ДН стоит на втором месте среди причин

смерти после сердечно-сосудистых заболеваний.

В США и Японии ДН вышла на 1-е место по по-

требности в заместительной почечной терапии

среди всех заболеваний почек (35—45%), оттес-

нив на 2—3-ю позицию такие первично почечные

заболевания, как гломерулонефрит, пиелонефрит,

поликистоз почек и др. В странах Европы «эпиде-

мия» ДН носит менее угрожающий характер,

но ее распространенность стойко удерживается

на уровне 20—25%. В России вопросы оказания

помощи больным СД на стадии терминальной

ХПН стоят чрезвычайно остро. По данным Госу-

дарственного регистра больных СД на 2004 г.,

только 20 из 89 регионов и областей России хотя

бы отчасти обеспечивают больных СД экстракор-

поральными методами терапии почечной недос-

таточности: гемодиализом, реже — перитонеаль-

ным диализом, в единичных центрах — транс-

плантацией почки. По данным Российского реги-

стра больных с ХПН на 2002 г., около 7% диализ-

ных мест по России заняты больными СД, хотя

реальная потребность в диализной терапии у этой

категории больных не уступает таковой в разви-

тых странах Европы [1].

Диагностика ДН Для диагностики ДН применяются достаточ-

но простые методы измерения фильтрационной

и выделительной функции почек. Для уточнения

стадии поражения почек при СД достаточно оп-

ределить следующие показатели:

• наличие микроальбуминурии (МАУ; экс-

креция альбумина с мочой в диапазоне от 30

до 300 мг/сут);

• наличие протеинурии (экскреция альбуми-

на с мочой более 300 мг/сут или содержание

белка в моче более 0,5 г/сут);

• концентрация креатинина и мочевины сы-

воротки крови;

• скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Первые два показателя характеризуют прони-

цаемость почечного фильтра, вторые два отража-

ют фильтрационную функцию почек.

Согласно последним рекомендациям между-

народного общества нефрологов (NKF K/DOQI

Clinical Practice Guidelines 2002), выделяют 5 ста-

дий, характеризующих фильтрационную функ-

цию почек (табл. 1). Необходимо учитывать, что

все значения СКФ не являются абсолютными ве-

личинами, а приведены к стандартной поверхно-

сти тела (1,73 м2) по специальным номограммам.

Определив вышеуказанные критерии, мы мо-

жем точно установить стадию поражения почек

при СД, однако не можем прогнозировать темпы

прогрессирования ДН, т.е. насколько быстро бу-

дут снижаться фильтрационная функция почек

и развиваться терминальная ХПН, требующая ле-

чения диализом.

Факторы прогрессирования ДНОсновными факторами, приводящими к бы-

строму прогрессированию патологии почек при

СД, являются неудовлетворительный контроль

углеводного обмена (уровень гликированного ге-

моглобина — HbА1c — более 7,5%), артериальная

гипертония (АГ; АД > 130/80 мм рт. ст.), дислипи-

демия (содержание холестерина липопротеидов

низкой плотности — ЛПНП — более 3,0 ммоль/л,

триглицеридов — ТГ — более 1,7 ммоль/л) [2].

Эти данные были подтверждены результатами

многоцентровых широкомасштабных исследова-

ний DCCT (The Diabetes Control and

Complications Trial; 1993), UKPDS (The UK

Prospective Diabetes Study; 1998), MRFIT (The

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

31

Таблица 1. С т а д и и х р о н и ч е с к о г о з а б о л е в а н и я п о ч е к п о у р о в н ю С К Ф

Стадия Определение СКФ, мл/мин/1,73м2

Ле

кц

ии

1 Нормальный уровень или повышение СКФ >90

2 Легкое снижение СКФ 60—89

3 Умеренное снижение СКФ 30—59

4 Выраженное снижение СКФ 15—29

5 Почечная недостаточность <15 или диализ

Multiple Risk Factor Intervention Trial; 1993). Рет-

роспективное исследование, проведенное в Эндо-

кринологическом научном центре, проанализи-

ровавшее динамику заболевания и сосудистых ос-

ложнений диабета у 290 больных СД 1-го и 2-го

типа в период с 1990 г по 2005 г., также показало,

что вышеуказанные факторы являются ведущими

факторами риска быстрого прогрессирования ДН

(табл. 2, 3) [3].

С помощью методик многомерного моделиро-

вания с привлечением значительного количества

клинико-лабораторных показателей нам удалось

подтвердить значимость основных факторов рис-

ка развития сосудистых осложнений и определить

силу их влияния в терминах относительного рис-

ка (ОР). Так, неудовлетворительный контроль

гликемии, соответствующий уровню HbА1c > 8%,

повышал относительный риск развития МАУ при

обоих типах СД приблизительно в 3 раза, а риск

прогрессирования МАУ до стадии протеинурии —

в 3,4—4,4 раза при СД 1-го и 2-го типа соответст-

венно [3].

Роль АГ в развитии и прогрессировании ДН

при СД 1-го и 2-го типа не вызывает сомнений.

Исследование MRFIT убедительно продемонст-

рировало, что повышение уровня АД более 130/85

мм рт. ст. сопровождается увеличением ОР разви-

тия патологии почек в 2—3 раза. В нашем иссле-

довании повышение систолического АД > 130 мм

рт. ст. приводило к ускорению развития протеину-

рии в 3,4 раза при СД 1-го типа и в 3,1 раза при

СД 2-го типа [4].

Роль дислипидемии в развитии патологии по-

чек в целом стала интенсивно обсуждаться в кон-

це 1980-х годов, а при СД — в конце 1990-х годов.

Согласно гипотезе о «нефротоксическом» дейст-

вии липидов гиперлипидемия приводит к повреж-

дению эндотелия капилляров клубочков и отложе-

нию липидов в мезангии. Мезангиальные клетки

связывают и окисляют ЛПНП, что стимулирует

пролиферацию мезангия и развитие гломерулоскле-

роза. Помимо этого фильтрующиеся в клубочках

липопротеины, осаждаясь в канальцах, индуциру-

ют тубулоинтерстициальные процессы, склероз

интерстиция и развитие почечной недостаточно-

сти [5]. Так, в исследовании M.-A. Gall и соавт. [6]

даже умеренное повышение содержания холесте-

рина в сыворотке крови сопровождалось увеличе-

нием ОР развития ДН в 1,48 раза. В нашем иссле-

довании обнаружено, что риск развития МАУ и ее

прогрессирования до стадии протеинурии опреде-

ляется не только высоким уровнем холестерина

сыворотки крови, но и гипертриглицеридемией,

превышающей 1,7 ммоль/л [3].

Дополнительными факторами риска развития

МАУ и протеинурии при СД 1-го типа является

ранний возраст дебюта заболевания (младше 15

лет), что, вероятно, связано с патологическим

воздействием на почки гормональной перестрой-

ки организма во время пубертата (активная секре-

ция гормона роста, половых гормонов) и худшей

компенсацией метаболических нарушений в этот

период. Дополнительными факторами риска раз-

вития почечной патологии при СД 2-го типа яв-

32

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Таблица 2. О т н о с и т е л ь н ы й р и с к п р о г р е с с и р о в а н и я м и к р о а л ь б у м и н у р и и д о п р о т е и н у р и и п р и С Д 1 - г о и 2 - г о т и п а

Фактор СД 1-го типа СД 2-го типа

HbА1С > 8% 4,4 3,4

Систолическое АД > 130 мм рт. ст. 3,4 3,1

Общий холестерин > 4,8 ммоль/л Недостоверно 2,8

Таблица 3. О т н о с и т е л ь н ы й р и с к ( ОР ) р а з в и т и я Х П Н у б о л ь н ы х С Д 1 и 2 - г о т и п а

СД 1-го типа СД 2-го типаФактор ОР Фактор ОР

Систолическое АД >130 мм рт. ст. 5,0 Систолическое АД >130 мм рт. ст. 4,5

ТГ ≥1,7 ммоль/л 2,8 ТГ ≥1,7 ммоль/л 4,9

Уровень гемоглобина <130 г/л у мужчин 3,3 Уровень гемоглобина <130 г/л у мужчин 5,3и <115 г/л у женщин и <115 г/л у женщин

Курение 1,6 Мужской пол 2,0

Наследственная отягощенность по АГ 3,8

Суточная протеинурия более 2 г 6,7

Ле

кц

ии

ляются мужской пол (увеличение риска в 1,8 раза)

и наличие выраженной диабетической ретинопа-

тии. По данным нашего исследования, основны-

ми факторами прогрессирования ДН до стадии

ХПН при СД 1-го и 2-го типов являлись нараста-

ющая тяжесть АГ (ОР 5,0 и 4,5 соответственно),

гипертриглицеридемии (ОР 2,8 и 4,9) и анемии

(ОР 3,3 и 5,3 соответственно) [3].

Роль анемии как фактора прогрессирования

сосудистых осложнений стала обсуждаться не так

давно, между тем анемия, развившаяся как след-

ствие поражения почек, одновременно является

мощнейшим фактором прогрессирования сосуди-

стой патологии при СД. Наличие анемии ускоря-

ет развитие диабетической ретинопатии, нейро-

патии и самой нефропатии. Так, в исследовании

RENAAL (The Reduction of Endpoints in Non-

Insulin dependent Diabetes Mellitus with the

Angiotensin II Antagonist Losartan) было показано,

что у больных СД 2-го типа выраженность анемии

явилась фактором риска удвоения сывороточного

креатинина, развития терминальной ХПН

и смерти больных.

Лечение ДН: блокада локально-почечного ангиотензина IIВоистину революционным открытием яви-

лось обнаружение сверхвысокой активности ло-

кально почечной ренин-анги-

отензиновой системы (РАС)

при СД. Установлено, что по-

чечная концентрация ангио-

тензина II в тысячу раз превы-

шает его содержание в плазме.

РАС является ключевой систе-

мой, задействованной как

в формировании самой АГ, так

и в развитии патологии почек.

Известные эффекты ангиотен-

зина II в почках представлены

на схеме.

В этой связи становится

очевидным, что блокада ло-

кально-почечного ангиотензи-

на II является реальным сред-

ством «защиты почки» и тор-

можения процессов прогрес-

сирования почечной недоста-

точности. На современном

этапе в клинической практике

используют две группы препа-

ратов, блокирующих РАС и ло-

кально-почечную активность

ангиотензина II: ингибиторы

ангиотензинпревращающего

фермента (ИАПФ) и селектив-

ные антагонисты рецепторов

ангиотензина типа 1 (блокаторы рецепторов к ан-

гиотензину — БРА). ИАПФ блокируют образова-

ние ангиотензина II из ангиотензина I путем ина-

ктивации ангиотензинпревращающего фермента;

напротив, БРА не препятствуют образованию ан-

гиотензина II, но блокируют те рецепторы, через

которые он осуществляет свое патологическое

воздействие.

Максимальный нефропротективный эффект

этих групп препаратов отмечается у больных СД

с ДН. ВОЗ и Международное общество гиперто-

нии (ISH), а также Объединенный национальный

комитет по предупреждению, распознаванию,

оценке и лечению повышенного АД (The Joint

National Committee on Prevention, Detection,

Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure,

США) в своих рекомендациях от 2003 г. (JNC 7)

единодушно признали, что ИАПФ и БРА являют-

ся препаратами первого выбора для лечения

и предупреждения прогрессирования диабетиче-

ской патологии почек.

Эффективность ИАПФ, используемых в кли-

нической практике около 30 лет в качестве неф-

ропротекторов при диабетическом и недиабети-

ческом поражении почек, изучена достаточно де-

тально. На сегодня имеются неопровержимые

данные многочисленных клинических рандоми-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

33

Патологическое воздействие ангиотензина II в почках

Спазм эфферентных (выносящих)

артериол клубочков

Развитие

внутриклубочковой гипертензии

Констрикция мезангиальных

клеток клубочкаСнижение СКФ

Повышение проницаемости

базальной мембраны клубочков

для белков

Альбуминурия, протеинурия

Активация факторов роста

(PDFR, TGF-β, гиперпродукция

вещества мезангиального матрикса

ибронектина, коллагена IV типа)

Склероз и фиброз

почечной ткани

Активация ингибитора

активатора плазминогена (PAI 1),

повышение агрегации тромбоцитов

Тромбоз почечных сосудов

Стимуляция продукции

супероксиданиона (O2-)

клетками мезангия

Оксидативное поражение

почечной ткани

Стимуляция выработки цитокинов,

интерлейкина-6 и др.

Активация механизма

иммунного поражения почек

Ле

кц

ии

зированных исследований, доказавших высокую

нефропротективную активность ИАПФ при СД:

UKPDS с использованием каптоприла, MICRO-

HOPE (The Microalbuminuria Cardiovascular Renal

Outcomes — The Heart Outcomes Prevention

Evaluation substudy) с использованием рамиприла,

BENEDICT (The BErgamo Nephrologic Diabetic

Complications Trial) с использованием трандола-

прила. Эффективность БРА (относительно новой

группы препаратов, блокирующих РАС) продол-

жает изучаться в настоящее время. Уже получены

убедительные данные о высокой нефропротек-

тивной активности ирбесартана в исследованиях

IRMA-2 (The Irbesartan in Patients with Type 2

Diabetes and Microalbuminuria) и IDNT (The

Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy Trial), ло-

зартана (RENAAL), валсартана (MARVAL — The

MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan study)

и телмисартана (DETAIL — The Diabetics Exposed

to Telmisartan And enalaprIL study; TRENDY — The

Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothelium

DYsfunction trial). Продолжаются новые исследо-

вания с применением препаратов этой группы.

Вышеперечисленные исследования позволя-

ют сделать следующие выводы:

• средствами первой линии выбора для неф-

ропротекции являются препараты, способ-

ные блокировать эффекты внутрипочечного

ангиотензина II;

• эффективность нефропротекции определя-

ется длительностью блокады почечного ан-

гиотензина II, в связи с чем рекомендуется

максимально раннее назначение указанных

препаратов — т.е. в фазу еще сохранной по-

чечной функции;

• развитие почечной недостаточности не яв-

ляется противопоказанием для назначения

ИАПФ и БРА при возможности обеспече-

ния постоянного контроля уровня креати-

нина и калия крови;

• постоянный прием этих препаратов при ус-

ловии их хорошей переносимости и отсутст-

вия эффекта ускользания позволяет про-

длить додиализный период жизни больных

дополнительно на 5—7 лет.

ЗаключениеХотелось бы еще раз подчеркнуть, что наибо-

лее важным компонентом в лечении нефрологи-

ческих больных является адекватный контроль

гипергликемии и АД. В процессе прогрессирова-

ния диабетического поражения почек контроль

АД приобретает первостепенное значение. Целе-

вой уровень АД, необходимый для предупрежде-

ния прогрессирования патологии почек, зависит

от стадии почечной недостаточности и уровня

протеинурии и не превышает 130/80 мм рт. ст.

В настоящее время препаратами первого выбора,

обладающими наибольшей нефропротективной

активностью как при диабетическом, так и при

недиабетическом поражении почек, являются

ИАПФ и БРА. Достичь целевого уровня АД

и стойко его удерживать с помощью монотерапии

удается крайне редко. Поэтому оправдано назна-

чение комбинированной антигипертензивной те-

рапии: добавление к блокаторам РАС диуретиков,

бета-блокаторов, антагонистов кальция. Возмож-

но, эффективной окажется комбинация ИАПФ

и БРА, позволяющая полностью заблокировать

активность ренин-ангиотензиновой системы. Од-

нако этот вопрос пока еще остается открытым.

Ответ на него будет получен после завершения

проводимых в настоящее время рандомизирован-

ных клинических исследований.

Учитывая, что ДН развивается вследствие вза-

имодействия нескольких факторов (гиперглике-

мия, гипертония, дислипидемия, анемия), про-

филактика и лечение этого осложнения не могут

основываться на коррекции только одного из этих

факторов. Поэтому полипрагмазия в лечении ДН

оправдана и необходима. Только при одновремен-

ном контроле этих факторов риска можно дос-

тичь успеха и предупредить развитие и прогресси-

рование такого тяжелого сосудистого осложне-

ния, как ДН.

34

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Л

ек

ци

и

1. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Де-

дов И.И. Диабетическая нефропатия:

состояние проблемы в мире и в России.

Сахарный диабет 2001;(3):2—4.

2. Brownlee M. The pathobiology of dia-

betic complications: a unifying mecha-

nism. Diabetes 2005;54:1615—25.

3. Шестакова М.В., Кошель Л.В.,

Вагодин В.А., Дедов И.И. Факторы

риска прогрессирования

диабетической нефропатии у больных

с длительным течением сахарного

диабета по данным ретроспективного

анализа. Тер арх 2006;78(5):60—4.

4. Multiple Risk Factor Intervention Trial

Research Group. Relationship between

baseline risk factors and coronary heart

disease and total mortality in the multiple

risk factor intervention trial. Prev Med

1986;15:254—73.

5. Moorhead J.F. Lipids in the pathogene-

sis of kidney disease. Am J Kidney Dis

1991;27(5 Suppl. 1):65—70.

6. Gall M.-A., Hougaard P., Borch-

Johnsen K., Parving H.-H. Risk factors for

the development of incipient and overt

diabetic nephropathy in patients with non-

insulin dependent diabetes mellitus:

prospective observational study. BMJ

1997;314:783—2.


ВведениеАртериальные, венозные тромбозы и тромбо-

эмболический синдром — наиболее распростра-

ненные виды патологии современного человека.

Несмотря на разработку многочисленных методов

их профилактики и лечения, тромбозы продолжа-

ют рассматриваться как основная причина смерти

и нетрудоспособности населения индустриально

развитых стран мира [1, 2]. Так, в США регистри-

руется минимум 5 млн случаев венозных тромбо-

зов в год, причем у 10% больных течение заболева-

ния осложняется развитием тромбоэмболии легоч-

ной артерии (ТЭЛА), а у 50 000 больных приводит

к летальному исходу [3, 4]. По данным B. Dahlback

(1995), от ТЭЛА ежегодно умирает 1 из 1000 жите-

лей планеты.

Заболевания, связанные с тромбообразовани-

ем, были известны за 2000 лет до н. э., однако

впервые четкое представление о тромбозе как вну-

трисосудистом свертывании крови было сформу-

лировано в 1856 г. Р. Вирховом, предположившим,

что патофизиология тромбоза включает 3 взаимо-

связанных фактора («триада Вирхова»): изменения

в сосудистой стенке (повреждение эндотелия), из-

менения гемодинамики (стаз крови), нарушения

свертываемости крови.

Известны следующие тромбогенные факторы:

стимуляция или повреждение сосудистой стенки,

активация тромбоцитов, активация факторов

свертывания крови, ингибирование фибринолиза,

стаз крови. К защитным механизмам, препятству-

ющим возникновению тромбоза, относятся анти-

коагулянтная активность эндотелия, нормальное

количество и функция естественных ингибиторов

сериновых протеаз, клиренс активных протеаз пе-

ченью и ретикулоэндотелиальной системой, непо-

врежденная фибринолитическая система. Избы-

точное количество тромбогенных факторов и/или

недостаточность защитных механизмов являются

основными причинам образования тромба. Хотя

патогенез формирования тромба одинаков в раз-

ных участках системы кровообращения, существу-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

35

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ — ФАКТОРЫ РИСКА,

СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ

Н.М. Бабадаева1, Н.А. Шостак1, А.И. Кириенко2

1Кафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова;2Кафедра факультетской терапии

им. С.И. Спасокукоцкого

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

VENOUS TROMBOSES: RISK FACTORS, MANAGEMENT STRATEGY

N.M. Babadayeva1, N.A. Shostak1, A.I. Kiriyenko2

1Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy: 2S.I. Spasokukotsky Department of Faculty Therapy,

Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

The paper describes approaches to assessing acquired and congenital risk factors in patients with venous thromboses.

The diagnosis and goal-oriented study of thrombophilia are determined by the specific features of treatment policy

and prevention of thrombotic events. Medical therapy and prevention of venous thromboses involve different groups

of anticoagulants that have various mechanisms of anticoagulant action, which allows an individual approach to be

applied to management tactics in a patient with venous thrombosis.

Key words: venous thromboses, risk factors, thrombophilia, indirect anticoagulants

Контакты: Наталья Марковна Бабадаева [email protected]

В статье представлены подходы к оценке приобретенных и врожденных факторов риска у больных веноз-

ными тромбозами. Диагностика и целенаправленное изучение тромбофилий обусловлены особенностями

тактики лечения и профилактики тромботических состояний. Медикаментозная терапия и профилактика

венозных тромбозов включают в себя различные группы антикоагулянтов, обладающих разными механиз-

мами антикоагулянтного действия, что позволяет осуществлять индивидуальный подход к тактике ведения

больного венозными тромбозами.

Ключевые слова: венозные тромбозы, факторы риска, тромбофилия, непрямые антикоагулянты

ет значительная разница в механизмах образова-

ния артериального и венозного тромбов.

Одним из факторов образования артериально-

го тромба, как и ускорения атеросклероза, являет-

ся активация тромбоцитов. Артериальный тромб

формируется преимущественно тромбоцитами

и фибрином; венозный тромб состоит из фибрина

и эритроцитов и может содержать различное коли-

чество тромбоцитов и лейкоцитов. Венозный

тромбогенез отличается от артериального типом

нарушения равновесия между тромбогенным и за-

щитным механизмами. При венозном тромбозе ос-

новные факторы риска — системная гиперкоагуля-

ция с нарушенным механизмом ингибирования

и стаз крови. Считается, что поражение стенки со-

суда имеет место не во всех случаях и носит вто-

ричный характер.

Начало 1990-х годов ознаменовалось рядом

крупнейших открытий в области клинической

гемостазиологии, которые позволили по-ново-

му взглянуть на проблему венозного тромбооб-

разрвания.

Тромбофилия — патогенетическая основа венозных тромбозовНа XV Международном конгрессе по тромбо-

зам и гемостазу (Иерусалим, 1995) и на XIII соб-

рании Европейского и Африканского отделений

Международного общества гематологов (Стам-

бул, 1996) термины «тромбоэмболический син-

дром» и «гиперкоагулемия» были объединены

в единое понятие «тромбофилия», под которым

в настоящее время подразумевают нарушения ге-

мостаза и гемореологии, характеризующиеся по-

вышенной наклонностью к развитию тромбозов

кровеносных сосудов, в основе которых лежат

приобретенные и генетически обусловленные на-

рушения в различных звеньях гемостаза и гемо-

реологии [1, 5].

Выделяют первичные (генетически обуслов-

ленные) и вторичные (приобретенные, симптома-

тические) формы тромбофилий, отличающиеся

друг от друга по этиологии, характеру нарушений

гемостаза, осложнениям и прогнозу, требующие

дифференцированного подхода к профилактике

и лечению, однако нередко протекающие со сход-

ными клиническими проявлениями. В табл. 1 при-

ведены сводные данные об известных факторах

риска тромбозов, лежащих в основе врожденных

и приобретенных тромбофилий.

Важно отметить, что изучение проблемы тром-

бофилии давно вышло за рамки отдельных облас-

тей медицины (гематология, хирургия). Тромбо-

филический статус, лежащий

в основе венозных тромбозов

и их тромбоэмболических ос-

ложнений, нередко проявляет-

ся и акушерской патологией

(невынашивание беременно-

сти, поздние гестозы, беспло-

дие, нарушения роста плода),

тромбоваскулярными осложне-

ниями при ревматических забо-

леваниях, сердечно-сосудистой

патологией. В практической де-

ятельности врачи разных спе-

циальностей могут встретиться

с больным с уже развившимся

флеботромбозом, с ранее пере-

несенными тромбоэмболиче-

скими состояниями или с боль-

ным, имеющим факторы риска

тромбозов, но в отсутствие кли-

нической реализации гиперко-

агуляции.

Известно, что риск разви-

тия тромботических состояний

увеличивается приблизительно

в 2 раза каждые 10 лет прожи-

той жизни в связи со снижени-

ем двигательной активности,

усугублением нарушения кро-

вотока и венозного стаза,

36

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Таблица 1. П е р в и ч н ы е ( г е н е т и ч е с к и о б у с л о в л е н н ы е ) и п р и о б р е т е н н ы е в а р и а н т ы т р о м б о ф и л и й у б о л ь н ы х в е н о з н ы м и т р о м б о з а м и

Первичная (генетически обусловленная) тромбофилияG1691A мутация в гене V фактора свертывания крови (фактор V Leiden)G20210A мутация в гене протромбина (II фактор свертывания крови)Гомозиготная мутация С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР)Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III — АТ III; протеинов С и S)Синдром «липких» тромбоцитовГипергомоцистеинемия (ГГЦ)Повышение активности или количества VIII фактора свертыванияРедкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена)

Приобретенные состоянияЗлокачественные новообразования Хирургические вмешательстваТравма (особенно переломы длинных костей)Беременность и послеродовый периодПрием оральных контрацептивов, заместительная терапия в постменопаузальном периодеИммобилизацияМиелопролиферативные заболевания (истинная полицетемия, тромбоцитемия, миелопролиферативные изменения, эссенциальная тромбоцитемия)ГГЦЗастойная сердечная недостаточностьНефротический синдром (потеря АТ III с мочой)ГипервязкостьМакроглобулинемия ВальденстремаМиеломная болезньАнтифосфолипидный синдром (АФС)Постоянный центральный венозный катетерВоспалительные заболевания кишечникаОжирение

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

уменьшением эластичности и податливости сосу-

дистой стенки, снижением фибринолитической

активности. Однако значительную долю среди па-

циентов с тромбозами составляют люди молодого

и среднего, т.е. трудоспособного возраста, что обу-

словливает не только большую медицинскую,

но и социальную значимость данной проблемы.

Таким образом, структура тромбофилии в различ-

ных возрастных группах больных венозными тром-

бозами достаточно гетерогенна; с целью диффе-

ренцированного подхода к профилактике и лече-

нию флеботромбозов требуют уточнения характер

нарушений гемостаза и особенности клинического

течения заболевания.

Роль приобретенных и наследственных факторов риска в развитии флеботромбозовЗлокачественные новообразования

Предрасположенность к тромбозам у больных

злокачественными заболеваниями впервые описа-

на Труссо в 1865 г. Известно, что венозные тромбо-

зы могут предшествовать недиагностированным

злокачественным новообразованиям и встреча-

ются у 20% больных с идиопатическими венозны-

ми тромбозами [6]. Примерно у 15% больных он-

кологическими заболеваниями развиваются тром-

боэмболические осложнения, нередко резистент-

ные к проводимой терапии. Наиболее часто фле-

ботромбозы наблюдаются при раке желудка, аде-

нокарциноме молочной железы, легких, предста-

тельной, поджелудочной железы, тонкой кишки.

Приблизительно у 90% пациентов со злокачест-

венными новообразованиями развивается гипер-

коагуляция за счет повышения прокоагулянтных

факторов (фибриногена или продуктов деграда-

ции фибрина, тромбоцитоза) и снижения актив-

ности и количества антикоагулянтов (АТ III, про-

теинов С и S). Химиотерапевтическое лечение

также ассоциировано с высоким риском развития

тромбозов за счет ингибирования фибринолиза

и снижения концентрации естественных антикоа-

гулянтов.

Хирургическое вмешательство

При хирургических вмешательствах, особенно

ортопедических и гинекологических операциях,

выделяется большое количество тканевого тром-

бопластина, способствующего активации сверты-

вания крови и развитию тромбозов, что зависит от

продолжительности и вида операции и последую-

щей иммобилизации. Частота венозных тромбозов

у общехирургических больных составляет прибли-

зительно 20%, при нейрохирургических операци-

ях — 25% и возрастает до 50—60% у больных, кото-

рым проводились ортопедические вмешательства

(эндопротезирование коленного и тазобедренного

сустава). В табл. 2 представлены категории риска

тромбоэмболических осложнений послеопераци-

онного периода [6].

Травма

Травма значимо повышает риск венозных

тромбозов, особенно у больных старшего возраста,

при переломах шейки бедра или костей голени,

при повреждении позвоночника. Гиперкоагуляция

может объясняться длительной иммобилизацией,

венозным стазом при шоковых состояниях, кате-

теризацией центральных вен.

Длительная иммобилизация

Снижение работы мышечной помпы икронож-

ных мышц усиливает стаз в венах стопы, что имеет

место при иммобилизации в послеоперационном

периоде, у больных, соблюдающих длительный по-

стельный режим, при синдроме «экономкласса»

(длительное вынужденное положение при авиапе-

релетах).

Прием оральных контрацептивов

Прием оральных контрацептивов считается не-

зависимым фактором риска венозных тромбозов.

Это связано с тем, что эстрогены могут повысить

активность факторов VII, VIII, IX, X, увеличить

синтез протромбина, фибриногена, повысить аг-

регацию тромбоцитов и вязкость крови и умень-

шить образование АТ III и протеина S. Препараты,

ингибирующие лактацию, использующиеся при

карциноме простаты и в качестве гормональной

заместительной терапии в постменопаузе, также

повышают риск развития тромбоэмболических ос-

ложнений.

Беременность и роды

Рассматриваются как существенный фактор

развития тромбозов в связи с нарушением крово-

тока в результате механического сдавления веноз-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

37

Таблица 2. К а т е г о р и и р и с к а п о с л е о п е р а ц и о н н ы х т р о м б о э м б о л и ч е с к и х о с л о ж н е н и й

Категория риска Характеристика

Низкий Возраст моложе 40 лет, отсутствие других факторов риска; неосложненные абдоминальные или торакальные операции; возраст старше 40 лет, отсутствие других факторов риска тромбоза, абдоминальные или торакальные операции длительностью менее 30 мин

Средний Возраст старше 40 лет; абдоминальные или торакальные операции длительностью более 30 мин

Высокий Тромбозы в анамнезе; операции на брюшной полости и полости малого таза по поводу злокачественных новообразований, ортопедические операции на нижних конечностях

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ных сосудов и дилатации глубоких вен в III триме-

стре беременности и родах, а также в связи с фи-

зиологической гиперкоагуляцией (увеличение со-

держания фибриногена, VII, VIII, IX факторов

свертывания, снижения фибринолитической ак-

тивности).

Генетически обусловленные факторы риска

Предпосылкой для изучения механизмов раз-

вития венозных тромбозов у лиц молодого возрас-

та, особенно в отсутствие возможных приобретен-

ных факторов тромбообразования, было предпо-

ложение о лежащих в основе нарушений гемостаза

при тромбозах генетических дефектах. Это предпо-

ложение подтверждено O. Egeberg, описавшим

в 1965 г. наследственно обусловленный дефицит

важнейшего физиологического антикоагулянта —

АТ III [7]. В настоящее время спектр изучаемых

наследственно обусловленных тромбофилий по-

стоянно расширяется. Важнейшими из наследст-

венных факторов развития венозных тромбозов

считают генетически обусловленную резистент-

ность V фактора свертывания к активированному

протеину С (АПС) вследствие мутации G1691A

в гене V фактора (V Leiden), а также мутацию

G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в ге-

не МТГФР [1, 8, 9].

Мутация V Leiden обусловлена заменой арги-

нина на глицин в полипептидной цепи нуклеотида

1691, вследствие чего фактор V утрачивает способ-

ность инактивироваться протеином С, что сопро-

вождается повышением уровня активированного

фактора V в плазме и усилением образования

тромбина [9, 10]. В Европе и среди выходцев из Ев-

ропы, проживающих в других регионах земного

шара, частота мутации V Leiden составляет в попу-

ляции здоровых европеоидов от 1,6 до 6,3 % [9, 11,

12], в Японии, Китае — до 1% [9, 13]. Резистент-

ность V фактора к АПС является одной из самых

распространенных форм гематогенной тромбофи-

лии, на долю которой приходится от 20 до 64% [9].

Риск развития венозных тромбозов у гетерозигот

по этой аномалии может возрастать в 5—7 раз, у го-

мозигот — в 50—100 раз [12, 14]. Мутация G20210A

в гене протромбина обусловлена заменой нуклео-

тида глутамина в позиции 20210 на аргинин и при-

водит к повышению стабильности м-РНК и, соот-

ветственно, уровня протромбина в крови [15]. Рас-

пространенность аллеля G20210A гена протромби-

на невелика и составляет 2—3% в популяции [16],

а среди больных венозными тромбозами увеличи-

вается до 12,3—16,2% [16, 17]. Противоречивый ха-

рактер носят результаты исследований роли мута-

ции С677Т в гене МТГФР в возникновении забо-

леваний, связанных с ГГЦ, в том числе венозных

тромбозов. Ряд исследователей связывают гомози-

готный вариант мутации С677T в гене MТГФР

с низкой и средней степенью ГГЦ, известным фа-

ктором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Другие авторы рассматривают ГГЦ как фактор ри-

ска и венозных тромбозов.

Параллельно исследованию генетических мар-

керов тромбофилии научный поиск направлен на

уточнение вклада антител к фосфолипидам (аФЛ)

в развитие тромбоваскулярной патологии. Исто-

рия изучения АФС уходит корнями в прошлый

век, когда были разработаны серологический ме-

тод диагностики сифилиса [18] и иммунофермент-

ный метод определения антикардиолипиновых ан-

тител (АКЛ) [19]. В 1986 г. G. Huges и соавт. описа-

ли АФС, под которым в настоящее время понима-

ют своеобразный симптомокомплекс, включаю-

щий рецидивирующие венозные и/или артериаль-

ные тромбозы, различные формы акушерской па-

тологии (в первую очередь привычное невынаши-

вание беременности), тромбоцитопению, а также

другие неврологические, гематологические, кож-

ные, сердечно-сосудистые синдромы при наличии

в циркулирующей крови аФЛ, к которым относят-

ся антитела к содержащимся в плазме отрицатель-

но заряженным мембранным фосфолипидам —

фосфатидилсерину, кардиолипину и др., а также

к связанным с этими фосфолипидами гликопроте-

инам (2-гликопротеин-I, аннексин V) [20, 21]. Ди-

агностические критерии АФС в настоящий момент

продолжают разрабатываться. В 1999 г. в Саппоро

(Япония) на VIII Международной конференции по

АФС приняты предварительные диагностические

критерии, которые используются в клинической

практике [22].

Этот вариант гематогенной тромбофилии, ве-

дущий признак которого — венозный тромбоз, яв-

ляется одной из частых приобретенных форм ге-

матогенной тромбофилии, диагностируемой

в 20—60% случаев при флеботромбозах различной

локализации [23]. Однако истинная распростра-

ненность АФС в популяции больных венозными

тромбозами остается неуточненной. В настоящее

время АФС является общемедицинской пробле-

мой, изучение которой давно вышло за рамки рев-

матических заболеваний, в частности системной

красной волчанки (СКВ), при которой данная

форма аутоиммунной гематогенной тромбофилии

изучена наиболее хорошо. В связи с непредсказуе-

мостью и многообразием клинических проявле-

ний АФС можно назвать одной из самых загадоч-

ных форм гематогенных тромбофилий в клинике

внутренних болезней. Особый интерес представ-

ляют сочетанные формы гематогенной тромбофи-

лии (например, с генетически обусловленными)

в связи с многократным увеличением степени ри-

ска развития тромбозов и тромбоэмболических

осложнений.

38

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Особенности клинического течения венозных тромбозовВенозные тромбозы, как и любое заболевание,

имеют динамическое течение, от которого нередко за-

висит прогноз трудоспособности и жизни пациента.

Варианты исходов венозных тромбозов:

— спонтанный лизис образовавшегося тромба;

— распространение тромбоза в проксимальном

или дистальном направлении;

— отрыв тромба, чаще при флотирующем тече-

нии тромбоза, с развитием ТЭЛА;

— рецидив тромбоза аналогичной или другой

локализации;

— организация тромботических масс с после-

дующей реканализацией или формировани-

ем стойкой окклюзии вены.

В клинике внутренних болезней и хирургиче-

ской практике особого внимания требует одно из

тяжелейших осложнений тромбозов — ТЭЛА,

наиболее частым источником которой является

тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

ТЭЛА, в 20—30% протекающая бессимптомно,

характеризуется высоким риском смертельного

исхода [24, 25], не всегда обусловленным неадек-

ватным лечением данной патологии. В общей

структуре причин внезапных смертельных исхо-

дов массивная ТЭЛА занимает 3-е место. По дан-

ным отечественных авторов, основным источни-

ком является тромбоз в системе нижней полой ве-

ны — до 84—93% случаев; в 3—7% — тромбоз в по-

лостях правого сердца и системе верхней полой

вены. В 7—8% случаев источник ТЭЛА установить

не удается.

Венозные тромбозы занимают особое место

не только в общей хирургии, но и в клинике

внутренних болезней в связи с развитием у боль-

ных хронической постэмболической легочной

гипертензии (ХПЛГ), характеризующейся край-

не неблагоприятным течением, ранней инвали-

дизацией больных и высокой смертностью в те-

чение 5 лет.

Наш собственный опыт изучения структуры

тромбофилии у больных венозными тромбозами

молодого и среднего возраста [26] основан на об-

следовании 97 больных, находившихся на стацио-

нарном лечении в терапевтическом и хирургиче-

ском отделениях ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова в пе-

риод с 2001 по 2004 г. Обследованы 57 мужчин и 40

женщин молодого и среднего возраста (18—65 лет)

с документированным венозным тромбозом. Сред-

ний возраст для мужчин составил 33 года, для жен-

щин — 35 лет.

Верификация тромбозов, топическая диагно-

стика и оценка характера тромбозов вен нижних

конечностей проводились по данным ультразвуко-

вого ангиосканирования с допплерографией

и цветным картированием кровотока в отделении

рентгеноударноволнового дистанционного дроб-

ления камней и ультразвуковой диагностики ГКБ

№1 им. Н.И. Пирогова.

Преимущественной локализацией флеботром-

бозов были глубокие вены голеней, подколенные

вены (57%), илиофеморальный сегмент (28%)

и система бедренных вен (22%). Тромбозы нижней

полой вены были диагностированы у 17 (18%)

больных. Нетипичная локализация венозных

тромбозов (подключичная, подмышечная, семен-

ная вена) была выявлена у четырех больных. В двух

случаях клиническая картина была представлена

тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии

при отсутствии по клиническим и инструменталь-

ным данным тромботического поражения системы

вен нижних конечностей и малого таза. У полови-

ны больных отмечалось рецидивирующее течение

венозных тромбозов.

Для выявления ТЭЛА в стационарных условиях

оценивали клиническую картину, регистрировали

ЭКГ, выполняли обзорную рентгенографию орга-

нов грудной клетки, по показаниям — перфузион-

ную сцинтиграфию легких с использованием внут-

ривенного введения макроагрегатов альбумина,

меченных 99mТс, и рентгеноконтрастную ангио-

пульмонографию. При обследовании пациентов

проводился целенаправленный поиск известных

факторов риска тромбозов (беременность — 16%,

травма — 10%, ожирение — 8%, прием эстрогенсо-

держащих препаратов, оперативные вмешательст-

ва и авиаперелеты — по 6%). У 14 больных отмеча-

лось сочетание факторов риска.

Наряду с общепринятыми лабораторными

и инструментальными методами исследования оп-

ределяли показатели внешнего и внутреннего пути

свертывания крови, активность АТ III и системы

протеина С, стимулированную агрегацию тромбо-

цитов с АДФ, показатели вязкости крови и вязко-

сти плазмы. В соответствии с предварительными

критериями АФС 1999 г. мы определяли наличие

волчаночного антикоагулянта (ВА) по скрининго-

вым тестам (АЧТВ, каолиновое время свертывания

плазмы — РенЭл-тест, тест с разведенным ядом га-

дюки Рассела — dRVVT, протромбиновое время

с разбавленным тромбопластином — рПВ) с про-

ведением подтверждающих тестов (добавление

нормальной плазмы и избытка фосфолипидов);

количественное определение антител к комплексу

β2-ГП I с кардиолипином, фосфатидилсерином,

фосфатидилэтаноламином и фосфатидиловой ки-

слотой классов IgG и IgM иммуноферментным ме-

тодом.

Определение мутации G1691A в гене V факто-

ра свертывания крови (мутация V Leiden),

G20210A мутации в гене протромбина, С677Т му-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

39

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

тация в гене МТГФР осуществляли методом ПЦР

с проведением рестрикционного анализа ампли-

фицированных участков ДНК в группе больных

и в контрольной группе (56 здоровых лиц), сопос-

тавимой по полу и возрасту. Уровень гомоцистеи-

на плазмы крови (ГЦ) определяли методом высо-

коэффективной жидкостной хроматографии

(ВЭЖХ) с применением электрохимического де-

тектирования.

Полученные результаты представлены на

рис. 1. Нами были выявлены следующие особенно-

сти венозных тромбозов у больных молодого и сре-

днего возраста.

1. Среди больных венозными тромбозами

в возрасте от 18 до 65 лет генетические маркеры

тромбофилии выявлены у 66%, АФС — у 21% боль-

ных, из них у 90% диагностирован первичный

АФС, преимущественно у лиц мужского пола.

2. Наследственные факторы тромбофилии вы-

явлены у 66% больных, из них у 52% обнаружена

мутация в гене МТГФР, у 20% — мутация V Leiden

и у 7% — мутация в гене протромбина. Мультиген-

ные формы тромбофилии диагностированы у 16%

больных венозными тромбозами. ГГЦ выявлена

у 60% больных с мутацией в гене МТГФР.

3. У больных с АФС выявлены особенности

тромбоваскулярной патологии: в 70% случаев ве-

нозные тромбозы развивались в отсутствие приоб-

ретенных факторов риска тромбозов; рецидивиру-

ющий характер ТЭЛА достоверно преобладал

в группе пациентов с наличием АФС и отмечался

у 30% больных указанной подгруппы; среди реоло-

гических показателей чаще определялось повыше-

ние показателей вязкости плазмы.

4. Сочетанные формы тромбофилии (АФС +

мутация) выявлены у 14% больных венозными

тромбозами и характеризовались более высокой

частотой развития ТЭЛА (71%).

5. У больных с ТЭЛА мутация С677Т в гене

МТГФР встречается в 1,75 раза чаще, чем у боль-

ных с неосложненным течением венозных тром-

бозов.

Таким образом, полученные результаты демон-

стрируют необходимость скринингового обследо-

вания больных молодого и среднего возраста с ве-

нозными тромбозами на наличие генетически обу-

словленных вариантов тромбофилий и АФС, выде-

ления группы пациентов, имеющих сочетание раз-

личных факторов риска с целью выбора профилак-

тической антикоагулянтной терапии и определе-

ния ее длительности.

Методы лечения и профилактики венозных тромбозовКонсервативная терапия является ведущим

способом лечения венозной патологии и включает

в себя системные лекарственные средства (антико-

агулянты), топические препараты, а также средст-

ва компрессионного лечения, являющиеся неотъе-

млемой частью адекватного лечения.

Фармакологическое лечение венозных тромбозов

(табл. 3, рис. 2).

— Антикоагулянты непрямого действия (син-

кумар, варфарин).

— Антитромботические средства прямого дей-

ствия:

— гепарины;

— низкомолекулярные гепарины (НМГ);

— гепариноиды;

— прямые ингибиторы тромбина.

— Ингибиторы гемостатической функции

тромбоцитов.

— Вазопротекторы.

— Тромболитики.

Гепарины представляют собой группу отрица-

тельно заряженных сульфатированных мукополи-

сахаридов, оказывающих прямое антикоагулянт-

ное действие, а также дающих ряд других биологи-

ческих эффектов. Различают

следующие группы полисаха-

ридных цепей гепаринов:

• фракции ди- и тетрасаха-

ридов, которые лишены срод-

ства к АТ III, поэтому не оказы-

вают антикоагулянтного дейст-

вия;

• крупномолекулярные фрак-

ции (молекулярная масса от

5400 до 24 000 Д), оказывающие

в комплексе с АТ III преимуще-

ственно антитромбиновое и ан-

тикоагулянтное действие (за-

медление свертывания крови),

но значительно более слабое

ингибирующее влияние на фа-

ктор Xa;

40

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 1. Структура тромбофилии

у больных венозными тромбозами молодого и среднего возраста

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

97 больных венозными тромбозами

Генетически обусловленная тромбофилия (66%) АФС (21%)

Сочетанные формы (14%)

Неуточненная форма

тромбофилии ??? (29%)Мультигенные формы (16%)

Мутация

C677T в гене

МТГФР

(52%)

Мутация

V

Leiden

(20%)

Мутация

в гене

протромбина

(7%)

• фракции из 5—17 моносахаридов (молеку-

лярная масса 1700—5400 Д), характеризующиеся

высокой аффинностью к АТ III и способностью

в комплексе с последним инактивировать фактор

Xa и в более слабой степени тромбин, что сближа-

ет действие этих фракций с НМГ.

Главной отличительной особенностью НМГ

является преобладание в них фракций с молеку-

лярной массой менее 5400 Д и почти полное от-

сутствие крупномолекулярных компонентов, пре-

обладающих в обычном (нефракционированном)

гепарине. НМГ преимущественно ингибируют

фактор Xa (анти- Xa активность), а не тромбин

(анти-IIa активность), чем обусловлен их именно

противотромботический эффект на фоне слабой

антикоагулянтной активности. Данная характе-

ристика этих препаратов позволяет использовать

такие дозы, которые эффективно предупреждают

венозные тромбозы и тромбоэмболические ос-

ложнения при минимально выраженной гипокоа-

гуляции, которая является лимитирующим фак-

тором в длительном лечении больных венозными

тромбозами. Большинство авторов подчеркивают,

что при использовании всех НМГ геморрагиче-

ские осложнения более редки и менее опасны,

чем при лечении гепарином. Это относится

и к развитию локальных геморрагий, инфильтра-

ции и болезненности в зоне подкожных инъекций

препаратов.

Высокая биодоступность (около 90%) и сред-

няя продолжительность антитромботического эф-

фекта после однократной инъекции (около суток)

позволяют ограничиваться одной или двумя инъ-

екциями в сутки и облегчают применение НМГ

именно у тех пациентов, которым необходима дли-

тельная профилактика тромбозов. Значительно

меньшее сродство НМГ к антигепариновому фак-

тору тромбоцитов определяет их менее выражен-

ную способность вызывать такое грозное осложне-

ние, как гепарининдуцированная тромботическая

тромбоцитопения (ГТТ). 1-й тип ГТТ (снижение

числа тромбоцитов не более чем на 20%) развива-

ется в течение первых часов или дней после назна-

чения гепаринов, обычно протекает бессимптомно

и не является противопоказанием для дальнейше-

го лечения. 2-й тип ГТТ — серьезное осложнение,

обусловленное иммунной реакцией на назначение

гепарина, протекающее с серьезными геморраги-

ческими осложнениями, требующее немедленной

отмены гепаринов и перевода на непрямые анти-

коагулянты.

Немаловажным следует считать тот факт, что

НМГ в меньшей степени связывается с острофазо-

выми белками у больных воспалительными и не-

опластическими заболеваниями, что позволяет со-

хранить лечебный эффект без наращивания дозы.

Неспособность обычного гепарина и НМГ

проникать трансплацентарно в плод позволяет ис-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

41

Таблица 3. О с н о в н ы е г р у п п ы п р е п а р а т о в , п р и м е н я е м ы х п р и л е ч е н и и и п р о ф и л а к т и к е в е н о з н ы х т р о м б о з о в

Препарат Механизм действия Начало действия Показание Путь введения Противопоказания

Гепарин В комплексе с АТ III — Немедленно Профилактика В/в или п/к Активное кровотечение,мощный ингибитор тромбина и лечение документированная

(анти-IIа активность), венозных гиперчувствительность,в меньшей степени — тромбозов ГТТанти-Xa активность

НМГ Ингибируют фактор Xa Немедленно Профилактика П/к Активное кровотечение,и гепариноиды (анти-Xa активность), и лечение документированная

в меньшей степени — венозных гиперчувствительность,тромбин тромбозов ГТТ

Прямые Инактивируют тромбин Немедленно Профилактика В/в Активное кровотечениеингибиторы без участия АТ III и лечение венозныхтромбина тромбозов,

лечение ГТТ

Непрямые Ингибируют синтез На 4—5-й день Профилактика Per os Активное кровотечение,антикоагулянты витамин-К-зависимых и лечение беременность,(синкумар, факторов свертывания венозных документированнаяварфарин) (II, VII, IX, X) тромбозов гиперчувствительность

Тромболитики Активация плазминогена, Немедленно Лечение В/в Активное кровотечение,(стрептокиназа, растворение фибрина массивной ТЭЛА, послеоперационный период,урокиназа, и разрушение венозных травма, геморрагическиеальтеплаза, фибриногена тромбозов заболевания, неконтролируемаяретаплаза) артериальная гипертензия,

недавно перенесенный инфаркт головного мозга

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

пользовать эти препараты при беременности для

профилактики и лечения тромбозов, в комплекс-

ной терапии гестозов, невынашивания плода

у женщин с генетически обусловленной тромбо-

филией, АФС.

Одним из современных НМГ, зарегистриро-

ванных в Российской Федерации, является препа-

рат Фрагмин (дальтепарин) производства компа-

нии «Пфайзер». Молекулярная масса препарата

составляет 5000 Д, производство основывается на

выделении из слизистой оболочки тонкой кишки

свиньи. Соотношение анти-Xa и анти-IIa активно-

сти составляет 2,0:1, что позволяет использовать

препарат длительно, не опасаясь значительных ге-

моррагических осложнений в отсутствие частого

лабораторного контроля.

Эффективность Фрагмина доказана при лече-

нии тромбозов [27, 28], профилактике и лечении

тромбозов у беременных [29], у больных с длитель-

ной иммобилизацией [30] и после ортопедических

вмешательств [31], при профилактике свертыва-

ния крови в системе экстракорпорального крово-

обращения при длительном проведении гемодиа-

лиза или гемофильтрации у больных с острой или

хронической почечной недостаточностью [32].

В лечебных целях при остром тромбозе препа-

рат назначают в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в сутки под

кожу живота; суточная доза не должна превышать

18 000 МЕ. Для профилактики тромбоэмболиче-

ских осложнений используют малые дозы Фрагми-

на — 2500 МЕ 1—2 раза в сутки.

Противопоказания:

— тяжелые нарушения со стороны свертываю-

щей системы крови;

— язвенная болезнь желудка и двенадцатипер-

стной кишки в фазе обострения;

— септический эндокардит;

— травмы ЦНС, органов зрения, слуха, также

хирургические вмешательства на этих ор-

ганах;

— повышенная чувствительность к дальтепа-

рину.

При одновременном применении с ацетилса-

лициловой кислотой, антагонистами витамина K,

дипиридамолом, декстраном, фенилбутазоном,

индометацином, сульфинпиразоном, пробенеци-

дом, этакриновой кислотой, цитостатиками дейст-

вие дальтепарина усиливается; при одновремен-

ном применении с антигистаминными препарата-

ми, сердечными гликозидами, тетрациклином

и аскорбиновой кислотой клиническая эффектив-

ность дальтепарина уменьшается.

Возможности применения НМГ у больных с генетически обусловленными тромбофилиями Существует группа пациентов, страдающих ве-

нозными тромбозами, в основе патогенеза кото-

рых лежит мутация V Leiden, предрасполагающая

к резистентности V фактора свертывания к акти-

вированному протеину, или де-

фицит естественных антикоагу-

лянтов С и S. Известно, что ле-

чебное действие антикоагулян-

тов непрямого действия может

изначально ослабляться за счет

ингибирующего влияния на

синтез важнейших физиологи-

ческих антикоагулянтов (про-

теинов С и S), что может приве-

сти к рикошетным тромбозам

на фоне терапии, некрозам ко-

жи (особенно в начале терапии

кумаринами — 3—8-й день).

У больных с мутацией V Leiden

совместное назначение НМГ

в период насыщения непрямы-

ми антикоагулянтами с после-

дующей отменой гепаринов по-

зволяет предотвратить развитие

венозных тромбозов, обуслов-

ленных снижением синтеза

протеинов С и S. С другой сто-

роны, у больных с недостаточ-

ностью АТ III препаратами вы-

бора с антикоагулянтной целью

являются наименее токсичные

42

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 2. Механизмы действия различных групп препаратов,

применяемых в лечении и профилактике венозных тромбозов

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Триада ВирховаСтаз крови, гиперкоагуляция, повреждение сосудистой стенки

Активация тромбоцитов Активация коагуляции

Образование тромбинаАгрегация тромбоцитов

Формирование фибрина

Фибрино-тромбоцитарный тромб

ФибринолитикиАнтитромбоцитарные агенты Антикоагулянты

Фармакотерапия

кумарины (варфарин). Длительность профилакти-

ки рецидивов заболевания должна определяться

в каждом конкретном случае в зависимости от на-

личия и сочетания приобретенных и генетически

обусловленных факторов риска тромбозов и при

кумулировании факторов риска может проводить-

ся неопределенно долго, в ряде случаев пожизнен-

но, особенно при рецидивирующем течении ве-

нозных тромбозов. Данные особенности механиз-

ма тромбообразования и действия различных

групп антикоагулянтов демонстрируют и еще раз

подчеркивают необходимость скрининга больных

венозными тромбозами на наличие генетически

обусловленной тромбофилии с целью дифферен-

цированного подхода к лечению и профилактике

тромбоэмболических состояний.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

43

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. Баркаган З.С., Цывкина Л.П.,

Костюченко Г.И., Момот А.П.

Классификация, молекулярные

механизмы и новые методы

диагностики тромбофилий. Бюлл СО

РАМН 2002;(2):51—5.

2. Rosendaal F.R. Risk factors for venous

thrombotic disease. Thromb Haemost

1999;82(2):610—9.

3. Dalen J.E., Alpert J.S. Natural history

of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc

Dis 1975;17(4):259—70.

4. White R.H. The epidemiology of

venous thromboembolism. Circulation

2003;107(23 Suppl I):14—8.

5. Баркаган З.С. Клинико-

патогенетические варианты,

номенклатура и основы диагностики

гематогенных тромбофилий.

Проблемы гематологии и переливания

крови 1996;(3): 5—15.

6. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J.

Prophylaxis of venous thromboembolism.

An overview. Chest 1986;89(5

Suppl):374S—383S.

7. Egeberg O. Inhereted anthitrombin

deficiency causing thrombophilia.

Thromb Diath Haemorrh 1965;13:

516—30.

8. Martinelli I., Cattaneo M., Panzeri D.,

Mannucci P.M. Low prevalence of factor

V:Q506 in 41 patients with isolated pul-

monary embolism. Thromb Haemost

1997;77(3):440—3.

9. Zoller B., Hillarp A., Berntorp E.,

Dahlback B. Activated protein C resist-

ance due to a common factor V gene

mutation is a major risk factor for venous

thrombosis. Annu Rev Med 1997;48:

45—58.

10. Бертина Р.М. Молекулярные

основы наследственных

тромбофилий. Вестн РАМН

1997;(1):15—26.

11. Mari D., Manucci P.M., Duca F. et

al. Mutant factor V (Arg 506 Gln) in

healthy cetenarians. Lancet

1996;347(9007):1044.

12. Gardner J. Factor V Leiden with deep

venous thrombosis. Clin Lab Sci

2003;16(1):6—9.

13. Lu Y., Zhao Y., Liu G. et al. Factor V

gene G1691A mutation, prothrombin

gene G20210A mutation, and MTHFR

gene C677T mutation are not risk factors

for pulmonary thromboembolism in

Chinese population. Thromb Res

2002;106:7—12.

14. Manten B., Westendorp R. G.,

Koster T. et al. Risk factor profiles in

patients with different clinical manifesta-

tions of venous thromboembolism: a

focus on the factor V Leiden mutation.

Thromb Haemost 1996;76(4):510—3.

15. Poort S.R., Rosendaal F.R.,

Retsma P.H., Bertina R.M. A common

genetic variation in the 3'-untraslated

region of the prothrombin gene is associ-

ated with elevated plasma prothrombin

levels and an increase in venous throm-

bosis. Blood 1996;88(10):3698—703.

16. Zalavras Ch.G., Giotopoulou S.,

Dokou E. et al. Prevalence of the

G20210A prothrombin gene mutation in

Northwestern Greece and association

with venous thromboembolism. Int

Angiol 2003;22(1):55—7.

17. Margaglione M., Brancaccio V., De

Lucia D. et al. Inherited thrombophilic

risk factors and venous thromboem-

bolism: distinct role in peripheral deep

venous thrombosis and pulmonary

embolism. Chest 2000;118(5):1405—11.

18. Wassermann A. Uber die entwicklung

und den gegenwartigen stand der serodi-

agnostic gegenuder syphilis. Berl Klin

Wehnschr 1907;44:1599.

19. Harris E.N., Gharavi A.E.,

Boey M.L. et al. Anticardiolipin antibod-

ies: detection by radioimmunoassay and

association with thrombosis in systemic

lupus erythematosus. Lancet

1983;2(8361):1211—4.

20. Насонов Е.Л., Алекберова З.С.,

Калашникова Л.А. и др.

Антифосфолипидный синдром

(синдром Huges): 10 лет изучения

в России. Клин мед 1998;76(2):4—11.

21. Hughes G.R., Harris N.N.,

Gharavi A.E. The anticardiolipin syn-

drome. J Rheumatol 1986;13:486—9.

22. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T.

et al. International consensus statement

on preliminary classification criteria for

definite antiphospholipid syndrome.

Arthritis Rheum 1999;42(7):1309—11.

23. Bick R.L., Kaplan H. Syndromes of

thrombosis and hypercoagulabity.

Congenital and acquired causes of

thrombosis. Med Clin Nort Am

1998;82(3):409—48.

24. Ferrari E., Baudouy M., Cerboni P. et

al. Clinical epidemiology of venous

thromboembolic disease. Results of a

French Multicentre Registry. Eur Heart J

1997;18(4): 685—91.

25. Goldhaber S.Z. Clinical overview of

venous thromboembolism. Vasc Med

1998;3(1):35—40.

26. Бабадаева Н.М., Кириенко А.И.,

Леонтьев С.Г. и др. Клинические

особенности антифосфолипидного

синдрома у больных венозными

тромбозами. Клиницист 2006;(2):

23—8.

27. Lee A., Levine M., Baker R. Low-

molecular-weight heparin versus a

coumarin for the prevention of recurrent

venous thromboembolism in patients

with cancer. N Engl J Med

2003;349:146—53.

28. Dranitsaris G., Vincent M.,

Crowther M. Dalteparin versus warfarin

for the prevention of recurrent venous

thromboembolic events in cancer

patients: a pharmacoeconomic analysis.

Pharmacoeconomics 2006;24(6):

593—607.

29. Nelson S.M., Greer I.A.

Thrombophilia and the risk for venous

thromboembolism during pregnancy,

delivery, and puerperium. Obstet Gynecol

Clin North Am 2006;33:413—27.

30. Leizorovicz A., Cohen A.T.,

Turpie A.G. et al.; PREVENT Medical

Thromboprophylaxis Study Group:

Randomized, placebo-controlled trial of

dalteparin for the prevention of venous

thromboembolism in acutely ill medical

patients. Circulation 2004; 110:874—9.

31. Bergqvist D., Hull R.D. Effective

thromboprophytaxis administered close

to the time of major orthopedic surgery: a

review. Am J Orthop 2006;35(5):

226—30.

32. Козлова Т.В., Шило В.Ю.,

Денисов А.Ю. Применение фрагмина

при лечении больных терминальной

хронической почечной

недостаточностью программным

гемодиализом. Клин мед

2005;83(9):45—9.


Ревматоидный артрит (РА) — одно из самых тя-

желых хронических заболеваний человека. Заболе-

вание характеризуется выраженным воспалением

с пролиферацией синовиальной оболочки суставов,

поражением внутренних органов и систем, много-

летним персистированием активности воспаления

и постепенным разрушением структур суставов

и периартикулярных тканей. В течение первых 5 лет

болезни более 40% больных РА становятся инвали-

дами [1]. Кроме того, многие авторы сообщают, что

РА снижает продолжительность жизни больных

в среднем на 10 лет [2, 3], хотя при контролируемом

многолетнем лечении больных продолжительность

их жизни может быть сопоставима с общепопуляци-

онной [4, 5].

Необходимость как можно более раннего назна-

чения обоснованной индивидуально подобранной

терапии при РА в настоящий момент не вызывает

сомнения. Однако до сих пор исходы при РА (утрата

функциональной способности и снижение качества

жизни, утрата способности к труду, развитие жизне-

угрожающих осложнений — амилоидоз, кардиова-

скулярная патология и др., уменьшение продолжи-

тельности жизни) не позволяют говорить о широком

внедрении методов лечения, направленных на пода-

вление активности и прогрессирования этого тяже-

лого заболевания [6—8].

Говоря о лечении ранней стадии РА, хотелось бы

осветить некоторые практические вопросы лечения

и ведения больных РА, оценки прогностически не-

благоприятных факторов, оценки мониторинга ус-

пешности терапии.

Лечение РА ориентировано на подавление ак-

тивности и прогрессирования заболевания [9].

Для лечения воспалительного процесса используют-

ся 2 вида терапии: симптоматическая терапия несте-

роидными (НПВП) или стероидными противовос-

палительными препаратами; терапия медленно дей-

ствующими препаратами (базисная терапия). Сим-

птоматические средства способны уменьшить выра-

женность воспаления в синовиальной оболочке,

боль и скованность, однако эти препараты не влия-

ют на течение РА. Это является доказанным для

НПВП. В последние годы XX столетия появился ряд

исследований, в которых обсуждалась способность

глюкокортикоидов (ГК) замедлять прогрессирова-

ние эрозивного процесса в мелких суставах кистей

и стоп у больных РА [10]. Однако эта возможность

44

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов,

Г.Р. Имаметдинова,М.З. Каневская

Кафедра ревматологии

ММА им. И.М. Сеченова; кафедра

внутренних болезней №3

ММА им. И.М.Сеченова

TREATMENT STRATEGY IN EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS

N.V. Chichasova, Ye.L. Nasonov, G.R. Imametdinova, M.Z. KanevskayaDepartment of Rheumatology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy;

Third Department of Internal Medicine, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

The paper presents the currently available data on treatment policy in early rheumatoid arthritis. It discusses physi-

cians' basic errors in the use of symptomatic anti-inflammatory agents. The choice of a first-line anti-inflammatory

agent is discussed, by using the data of international studies and the authors' own findings. The main outcomes of

controlled treatment for rheumatoid arthritis 5-10-15 years after its onset are discussed.

Key words: early rheumatoid arthritis, glucocorticosteroids, first-line anti-inflammatory drugs, controlled treatment, out-

comes of rheumatoid arthritis

В статье приведены современные данные по тактике лечения раннего ревматоидного артрита. Обсуждаются

основные ошибки врачей при использовании симптоматических противовоспалительных средств. С ис-

пользованием данных международных исследований и собственных данных авторов обсуждается выбор ба-

зисного противовоспалительного препарата. Приведены основные исходы ревматоидного артрита через

5—10—15 лет от дебюта при контролируемом лечении.

Ключевые слова: ранний ревматоидный артрит, глюкокортикоиды, базисные противовоспалительные препара-

ты, контролируемое лечение, исходы ревматоидного артрита

не подтвердилась при проведе-

нии многолетних контролируе-

мых исследований.

Нами был проведен анализ

выраженности эрозивного арт-

рита у больных, получавших

(n=89) и не получавших (n=159)

ГК в дебюте заболевания, через

3, 5, 10 и 15 лет РА [11]. Клини-

ческая характеристика больных

представлена в табл. 1. В тече-

ние первых 10 лет не выявлено

достоверных различий в выра-

женности деструктивного артрита в зависимости от

использования ГК, а через 15 лет выраженность де-

струкции была выше у больных, получающих ГК

(рис. 1, а). Оценка медианы числа эрозий в этих

группах больных показала, что начиная с 5-го года

болезни число больных с более выраженными про-

явлениями деструкции было достоверно больше

при использовании ГК (см. рис. 1, б). При обсужде-

нии роли ГК в лечении РА большинство авторов ут-

верждают, что ГК чаще используются у больных

с более высокой активностью болезни и, соответст-

венно, с большей вероятностью быстрого прогрес-

сирования деструкции, поэтому мы выделили из ка-

ждой группы по 25 человек, сопоставимых по полу

и возрасту и имевших в дебюте РА III степень актив-

ности, и проанализировали динамику эрозивного

процесса за 15 лет проспективного наблюдения.

Оказалось, что и между этими подгруппами боль-

ных различий в темпе прогрессирования в оценива-

емые сроки не было, а медиана числа эрозий через

15 лет РА была достоверно выше при использова-

нии ГК (рис. 2).

К настоящему времени сформулированы реко-

мендации EULAR по ведению больных с ранним

артритом [12], в которых на основании анализа

многих рандомизированных контролируемых ис-

следований (РКИ) и трех систематических обзоров

четко сформулировано место ГК в лечении ранней

стадии РА: системно ГК могут взвешенно назна-

чаться как средства, дополнительные к базисной те-рапии. Европейский комитет по изучению междуна-

родных клинических исследований представил раз-

норечивые данные по РКИ. В исследовании

J. Kirwan [10] добавление преднизолона (7,5 мг/сут)

к базисным противовоспалительным препаратам

(БПВП) при раннем РА приводило к достоверно

меньшему уровню деструкции через 2 года; А. van

Everdingen и соавт. [13] провели сравнение 10 мг/сут

преднизолона с НПВП и показали преимущества

использования ГК, получив через 2 года счет Ларсе-

на [14] 0,28 и 0,26. Существует еще ряд исследова-

ний, в которых показана меньшая деструкция на

ранней стадии РА при использовании ГК по сравне-

нию с НПВП или плацебо. При сравнении комби-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

45

Таблица 1. Х а р а к т е р и с т и к а б о л ь н ы х в д е б ю т е РА

Показатель Не получавшие ГК (n=159) Получавшие ГК (n=89)

Возраст, годы 42,5±13,84 42,3±13,48

Активность, % больныхI степень 12 8II степень 58 47III степень 30 45

Внесуставные проявления/ 66/34 82/39повышение t°, % больных

ФК III—IV, % больных 52 59

Рис. 1. Число эрозий (а) и медиана числа эрозий (б) на этапах проспективного наблюдения у больных, получавших (n=89)

и не получавших ГК (n=149) в дебюте заболевания (собственные данные). Здесь и на рис. 2: * — различия достоверны

Чи

сло

эр

ози

й

80

70

60

50

40

30

20

10

0

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Мед

иан

а

1,92 1,7

11,5 11

18,5

24,11

38 39,2

44,7

69,2*

0 03

58

15*

22,5

34*

48

73*

1 3 5 10 15

Годы

1 3 5 10 15

Годы

Без ГК в дебюте ГК в дебюте

а б

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

нации низких доз ГК с БПВП и назначения только

базисных средств есть данные как о преимуществе

комбинации [15, 16], так и об отсутствии таких пре-

имуществ [17, 18]. Учитывая, что ГК оказывают

множественные побочные действия, ряд которых

выявляется через несколько лет применения даже

низких (≤7,5 мг/сут) доз, отношение к их использо-

ванию при РА должно быть обдуманным. Хорошо

известно, что длительное использование ГК при РА

неизбежно ведет к развитию кортизонозависимо-

сти, остеопороза, увеличению частоты компрес-

сионных переломов позвонков (даже при дозе

2,5 мг/сут), асептических некрозов головок круп-

ных суставов [19], уменьшает продолжительность

жизни больных [20]. Проведение пульс-терапии

у больных активным РА не может рассматриваться

как рутинный метод лечения. Этот вид лечения дол-

жен быть запасным видом терапии, используемым

при особых вариантах РА (генерализованный васку-

лит, множественная непереносимость и/или неэф-

фективность базисных препаратов).

Основные ошибки, которые совершают практи-

ческие врачи при планировании лечения раннего

РА, можно сформулировать следующим образом:

— задержка с назначением БПВП при отсутст-

вии всех семи диагностических критериев ACR

(1987);

— переоценка роли симптоматической стероид-

ной терапии: распространенное мнение, что повы-

шение СОЭ > 40 мм/ч является показанием для на-

значения ГК; неоправданно частое и многократное

введение ГК внутрисуставно в течение одной госпи-

тализации;

— окончание действия внутривенно или внут-

рисуставно вводимых ГК (через 1—1,5 мес соответ-

ственно, т.е. неэффективность терапии ГК) прини-

мается за обострение РА и ведет к повторному ис-

пользованию ГК с формированием кортизонозави-

симости;

— отсутствие системы регистрации параметров

активности и прогрессирования РА на этапах лече-

ния с постоянной оценкой выраженности эффекта

и своевременной коррекцией терапии;

— слабая информированность пациентов о тя-

жести РА, его исходах, возможных видах терапии.

Появление в последние годы высокоэффек-

тивных БПВП (лефлуномид), внедрение в практи-

ку расширенного диапазона доз метотрексата

(10—25 мг/нед), появление в Российской Федера-

ции биологических агентов (ремикейд — инфликси-

маб, ритуксимаб) позволяют добиться отчетливого

эффекта при активном раннем РА в течение 2—6 нед,

что еще более сужает показания к назначению ГК.

Со стратегической точки зрения стремление врача

в течение первой госпитализации купировать все

проявления активности РА (чаще всего применени-

ем ГК как системно, так и внутрисуставно) приводит

к отсутствию возможности оценить ответ на базис-

ную терапию, назначенную одновременно со «стеро-

идной атакой». Современный клиницист должен от-

давать себе отчет в том, что обострение РА через 4 не-

дели после внутрисуставного введения дипроспана

или через 6—8 нед после проведения пульс-терапии

свидетельствует об отсутствии эффекта данных спо-

собов лечения и, соответственно, служит противопо-

казанием для повтора этих процедур.

Таким образом, при раннем артрите необходимо

стремиться к ранней постановке диагноза, регист-

рировать исходные параметры активности и про-

грессирования, оценить прогноз. Однозначных про-

гностически неблагоприятных параметров при РА

не существует. Тем не менее в соответствии с послед-

46

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 2. Число эрозий (а) и медиана числа эрозий (б) при III степени активности в дебюте РА (по 25 больных в каждой группе)

Чи

сло

эр

ози

й

60

50

40

30

20

10

0

40

30

20

10

0

Мед

иан

а

3,31 2,97

17,0514,25

25,427,64

59,9

48,7

0 0

10,5 11,5

15,5

22

30*

39*

1 3 5 10

Годы

1 3 5 10

Годы

Без ГК в дебюте ГК в дебюте

а б

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ними рекомендациями EULAR у каждого больного

с ранним РА должны быть оценены следующие по-

казатели, указывающие на развитие персистенции

активности и эрозивного артрита: число припухших

суставов, СОЭ или уровень С-реактивного белка —

СРБ (последний показатель лучше коррелирует с ак-

тивностью синовита, чем СОЭ), уровень ревматоид-

ного фактора (РФ) и антител к циклическому цит-

руллированному пептиду (анти-ЦЦП) и рентгено-

логические изменения в суставах кистей и стоп. Па-

циенты, имеющие риск персистирования активно-

сти и/или развития эрозий суставов, нуждаются

в назначении БПВП.

Выбор БПВП при раннем РАВыбор медленно действующего базисного сред-

ства делается с учетом степени активности воспале-

ния на данном этапе, достоверности диагноза (на-

личия устойчивых высоких титров РФ, эрозий в су-

ставах, ревматоидных узелков). В соответствии с ре-

комендациями, разработанными Институтом рев-

матологии РАМН и Ассоциацией ревматологов

России [21], и в соответствии с рекомендациями

EULAR у больных со стойким и/или эрозивным

артритом терапия БПВП должна начинаться в тече-

ние первых трех месяцев от дебюта симптомов, да-

же если они формально не соответствуют диагно-

стическим критериями РА [12]. На рис. 3 представ-

лен алгоритм выбора препарата в различных клини-

ческих ситуациях. Известно, что аминохинолино-

вые препараты и сульфасалазин уступают по эффе-

ктивности метотрексату, лефлуномиду и ряду дру-

гих БПВП. Однако ретроспективный анализ тече-

ния РА более чем у 600 наших пациентов показал,

что назначение плаквенила или

делагила в первые месяцы РА

даже при отсутствии явного эф-

фекта в период их применения

ассоциировалось с лучшим ис-

ходом болезни через 15—20 лет.

Использовать эти средства мож-

но при отсутствии уверенности

в диагнозе РА. В последующем

при активации болезни к ним

можно присоединить другие ба-

зисные средства либо изменить

базисную терапию. Сульфасала-

зин более эффективен при серо-

негативных вариантах РА. Чаще

всего первым базисным препа-

ратом при РА назначают мето-

трексат, что нашло отражение

и в последних рекомендациях

EULAR [12]. Это связано с дос-

таточной эффективностью и от-

носительно хорошей переноси-

мостью метотрексата.

В последние годы появились РКИ и отечествен-

ные исследования, показавшие, что лефлуномид

(Арава) также может быть эффективным первым на-

значенным БПВП при раннем РА (рис. 4) [22, 23].

Хотя лефлуномид относительно недавно стал при-

меняться для лечения РА, он быстро был внедрен

в клиническую практику. Преимущества примене-

ния лефлуномида заключаются в следующем:

— быстрое развитие эффекта (рис. 5);

— равнозначная эффективность при раннем РА

и на его развернутой стадии (рис. 6);

— хорошая переносимость препарата и возмож-

ность длительного применения у больного с сохра-

нением клинического эффекта при непрерывном

лечении до 5 лет [25, 26].

Эти данные международных исследований сов-

падают и с нашим опытом. Появление эффекта Ара-

вы отмечается через 4—5 нед от начала терапии

у большинства больных [27]. В целом эффект разви-

вается у 94% больных с активным РА. Причем у по-

ловины больных к четырем месяцам терапии эф-

фективность достигает 50—70% улучшения (хоро-

ший и очень хороший эффекты лечения). Через 12

мес лечения эффективность Аравы отмечается более

чем у 90% больных и сохраняется на том же уровне

при продолжении лечения в более длительные сро-

ки. Особенно хочется отметить быструю нормализа-

цию уровня СРБ при назначении лефлуномида.

Концентрация СРБ через 1 мес терапии снижается

практически в 2 раза — с 2,83 до 1,46 мг% (p<0,001)

в среднем на группу, достигая нормального уровня

у 24 из 50 больных. Следует отметить, что СРБ,

по мнению многих авторов [28] и по нашим данным

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

47

Рис. 3. Лечебный алгоритм при раннем РА

Установление диагноза

Обучение больного; НПВП

Низкая активность —

СОЭ<30; СРБ<2 мг%

Явная активность —

СОЭ>30; СРБ>2 мг%

РФ-; деструкции нет

Аминохинолиновые препараты,

сульфасалазин

РФ+ и/или деструкция

Оценка влияния на активность

через 3—6 мес }Nb

Метотрексат, лефлуномид

или другой препарат

Оценка влияния на активность

через 1,5—3 мес

Оценка влияния на прогрессирование каждые 6—12 мес

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

[29], гораздо лучше коррелирует с активностью вос-

палительного процесса при РА, чем СОЭ. Арава

одинаково эффективна у больных разных возрастных

групп.

Арава замедляет рентгенологическое прогресси-

рование, причем резкое уменьшение появления но-

вых эрозий в суставах кистей и стоп отмечалось уже

через 6 мес от начала терапии, тогда как при приме-

нении других БПВП отчетливое замедление про-

грессирования деструкции отмечается к 12 мес не-

прерывной терапии. Нами впервые описан случай

репарации костной эрозии у больного с длительным

активным РА через 18 мес лечения Аравой на фоне

развившейся ремиссии [30].

При продолжении лечения Ара-

вой в сроки до 36 мес только у 3

из 50 больных отмечалось мини-

мальное увеличение числа кост-

ных эрозий (1—2 за 12 мес),

а в остальных случаях новые

эрозии в мелких суставах не воз-

никали.

Следует отметить хорошую

переносимость Аравы как в ран-

ние, так и в поздние сроки ее

применения. Большинство не-

желательных реакций развива-

ются в первые месяцы лечения.

В группе больных пожилого воз-

раста отмечена удовлетвори-

тельная переносимость лефлу-

номида, хотя и несколько худ-

шая, чем в группе больных мо-

ложе 50 лет — более частое раз-

витие кожного зуда и диареи

[31]. Развитие инфекционных

заболеваний, транзиторное повышение уровня фер-

ментов печени, кратковременное нестабильное те-

чение артериальной гипертензии свидетельствуют

лишь о возможной или неоцененной их связи с при-

емом препарата (с учетом длительного приема

НПВП, наличия сопутствующих заболеваний и со-

путствующей терапии). Не отмечалось тяжелого те-

чения инфекционных заболеваний, выраженного

нарушения функции печени, стойкого повышения

артериального давления, резистентного к гипотен-

зивной терапии. За 5-летний период лечения лефлу-

номидом не было зафиксировано ни одного случая

развития серьезных побочных проявлений.

Назначение других БПВП в качестве первого

средства может иметь место при наличии противо-

показаний к назначению метотрексата или лефлу-

номида. В таких случаях врач должен использовать

весь арсенал БПВП, так как отсрочка с началом ба-

зисной терапии приводит к ухудшению исходов РА.

Начиная с 1970-х годов мы проводили базис-

ную терапию РА в соответствии со следующими

принципами [12]:

— раннее назначение всем больным с актив-

ным РА;

— многолетнее контролируемое лечение c по-

стоянной оценкой степени подавления активности

и прогрессирования РА;

— тщательный мониторинг переносимости,

предупреждение потенциально тяжелых осложне-

ний;

— активное участие больного в лечении (!).

Результаты раннего назначения БПВП и тща-

тельного контроля за успешностью и переносимо-

48

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 4. Одинаковый эффект лефлуномида у леченных и не леченных БПВП больных РА

LEF — лефлуномид, PBO — плацебо, MTX — метотрексат, SSZ — сульфасалазин.

Strand et al. 1999 Arch Intern Med 159:2542; Smolen et al. 1999 Lancet 353:259;

Emery et al. 2000 Rheumatology 39:655

%

60

50

40

30

20

10

0

301US 301MN 302MN

60

55

42

474545

2830

46

53

38

32

24

11

41 41

LEF PBO MTX LEF PBO SSZ LEF MTX

Леченные БПВП Не леченные БПВП

Рис. 5. Лефлуномид — эффект проявляется

через 4 нед после 1-го приема

PL — плацебо, SSZ — сульфасалазин, MTX — метотрексат.

Schiff et al. 2000 Drugs Today 36:383.

*p≤0,032 по сравнению с плацебо; +p<0,031 по сравнению

с сульфасалазином и метотрексатом

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

% о

твет

чи

ко

в

40

30

20

10

0Метотректат Сульфасалазин Метотрексат

37,6*

23,9

19,5

30,8*+

18,9

8,8

18

23,6+

Лефлуномид Другой БПВП Плацебо

стью лечения на этапах проспективного наблюдения

подтверждают, что исход РА может быть улучшен.

В лечении больных мы использовали в общеприня-

тых дозах алкилирующие цитостатики (хлорамбу-

цил, циклофосфамид, проспидин), цитостатики из

группы антиметаболитов (азатиоприн, метотрек-

сат), парентеральные (кризанол, тауредон, миокри-

зин) и пероральные (ауронофин — ридаура, ауро-

пан) препараты золота, Д-пеницилламин, циклоспо-

рин А, левамизол, сульфасалазин, аминохинолино-

вые препараты (делагил, плаквенил). Выбор препа-

рата зависел от степени активности РА (при высокой

активности не использовались аминохинолиновые

производные), наличия сопутствующей патологии,

наличия препарата в аптечной сети. Всех больных

обучали контролю переносимости того или иного

лекарства. Окончательная отме-

на препарата производилась ли-

бо при развитии побочных реак-

ций, либо при отсутствии кли-

нико-лабораторного эффекта

с учетом известных сроков его

развития, т.е. через 3—8 мес от

начала лечения. Появление но-

вых эрозий в первые 6 мес лече-

ния не считалось поводом для

смены базисного средства, так

как замедление деструктивного

процесса в суставах обычно на-

блюдается на фоне многомесяч-

ного подавления активности

воспаления. При продолжаю-

щемся появлении новых эрозий

через 12 мес эффективного по

клинико-лабораторным параме-

трам лечения либо при сохране-

нии выраженности (или появле-

нии новых) внесуставных прояв-

лений решался вопрос о коррекции терапии. После-

довательность применения базисных средств преи-

мущественно определялась организационными об-

стоятельствами.

Отдаленные исходы (выраженность деструкции,

степень утраты функции, частота развития ремис-

сий длительностью более 2 лет, выживаемость боль-

ных) через 5, 10 и 15 лет проспективного наблюде-

ния были оценены у 240 больных достоверным РА

по критериям ACR (1987).

Наблюдение и лечение больных осуществля-

лось по одинаковым принципам и с одинаковой

методикой оценки параметров болезни на кафедре

внутренних болезней №3 1-го лечебного факульте-

та и на кафедре ревматологии ФППОВ ММА

им. И.М. Сеченова. Больные в зависимости от дли-

50

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 6. Равный эффект лефлуномида при раннем и позднем РА.

Scott et al. 1998 Arthritis Rheum 41 (Suppl 9):S155; Fleischmann et al. 1998 Ann Rheum Dis S102

*p≤0,001 по сравнению с плацебо

60

50

40

30

20

10

0

US301MN301

45 46

13

33

60

41

29

58*

Лефлуномид Плацебо Сульфасалазин Лефлуномид Плацебо Метотрексат

≤2 лет >2 лет

% о

твет

чи

ко

в

52*

28

56*

50*

Таблица 2. К л и н и ч е с к а я х а р а к т е р и с т и к а г р у п п б о л ь н ы х РА к н а ч а л у н а б л ю д е н и я

Показатель 1-я группа (n=62) 2-я группа (n=72) 3-я группа (n=106)

Средняя длительность РА до назначения БПВП, мес 2,7 8,43 24,08

Средний возраст больных к дебюту РА, годы 41,8 43,2 45,3

Активность РА к началу БПВП, % больныхI степень 15 18 14II степень 52 42 48III степень 33 40 38

Серопозитивность по РФ, % больных 60 82 77

Форма с внесуставными проявлениями, % больных 74 74 87

ФК, % больныхI 11 10 21II 45 39 49III 49 41 22IV 8 10 8

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

тельности РА к моменту назначения БПВП были

разделены на три группы:

1-я (62 пациента) — БПВП назначены при дав-

ности РА менее 6 мес;

2-я (72 пациента) — БПВП назначены при дав-

ности РА 6—11 мес;

3-я (106 пациентов) — БПВП назначены при

давности РА 12—36 мес.

У всех больных каждые 1—6 мес количественно

оценивали суставной синдром, продолжительность

утренней скованности, функциональную способ-

ность, СОЭ, СРБ, иммунологические параметры.

Каждые 6—24 мес оценивали параметры, отражаю-

щие прогрессирование болезни: выраженность дест-

рукции в суставах кистей и стоп (модифицирован-

ный нами метод Sharp) [11], в крупных суставах (ме-

тод Larsen) [14]. На всех этапах наблюдения оцени-

вали наличие и выраженность внесуставных прояв-

лений РА с использованием клинических, лабора-

торных, морфологических и инструментальных ме-

тодов. Регистрировали функциональный класс (ФК)

по критериям ACR (1998). Эффективность терапии

оценивали по критериям ACR [24]. Выраженность

эффекта определяли по наименьшему проценту

улучшения параметров таким образом, что при 70%

улучшении степень уменьшения отдельных пара-

метров не была меньше этого уровня. За отсутствие

эффекта мы считали менее чем 30% улучшение по

критериям ACR, так как ранее нами было показано,

что 20% улучшение по критериям ACR не коррели-

рует с замедлением темпов деструкции.

Клиническая характеристика групп больных

представлена в табл. 2 и 3. Во всех группах преобла-

дали женщины: 58 (1-я группа), 42 (2-я) и 77 (3-я),

серопозитивные по РФ, внесуставные проявления

отмечались у подавляющего большинства больных

каждой группы (см. табл. 3). Величина количествен-

ных параметров суставного синдрома, СОЭ, функ-

ционального индекса Lee и Keitel у больных трех

групп к началу базисной терапии не различалась.

У 9,8% больных при давности РА до 6 мес выявлены

эрозии в суставах кистей и стоп, во второе полугодие

болезни эрозии выявлены у 30% больных, а при дав-

ности РА 12—36 мес — у 46% больных (3,7±0,1;

3,3±0,16; 15,1±4,2 соответственно; p<0,01 между 3-й

и 1-й и 2-й группами).

Динамика эрозивного процесса за 15 лет пред-

ставлена на рис. 7. Видно, что задержка с назначени-

ем БПВП приводит к достоверному увеличению

числа эрозий (p<0,01 между 1-й и 3-й группой на

всех этапах). Ухудшение функционального исхода

по мере увеличения срока между дебютом РА и на-

значением БПВП отражено в табл. 4. Видно, что

среди наших больных, лечение которым проводи-

лось контролируемо, функциональные исходы дос-

таточно хорошие для такой тяжелой болезни. Одна-

ко IV функциональный класс отмечен только в груп-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

51

Таблица 3. В н е с у с т а в н ы е п р о я в л е н и я РА к н а ч а л у н а б л ю д е н и я в т р е х г р у п п а х б о л ь н ы х

Системные проявленияСроки назначения базисной терапии

< 6 мес (n=62) 6—11 мес (n=72) 12—36 мес (n=106)

Общеконституциональные: лихорадка, 37 (60) 31 (43) 43 (40,5)снижение веса, анемия, лимфоаденопатия

Ревматоидные узелки 9 (14,5) 8 (11) 16 (15)

Нейропатия/кожный васкулит (дигитальные некрозы, язва голени) 5 (8)/- 9 (12,5)/7 (9,7) 11 (10,4)/5 (4,7)

Миокардит 13 (21) 15 (21) 28 (26)

Поражение легких (диффузный интерстициальный фиброз легких) 2 (3) 10 (9,7) 16 (15)

Нефропатия 2 (3) 9 (12,5) 14 (13)

Серозиты (плеврит, перикардит) 5 (8) 6 (8) 5 (5)

Гепатомегалия — 3 (4) 3 (2,8)

Другие (синдром Рейно, спленомегалия, эписклерит) 3 (4,8) 3 (4) 1 (0,9)

Примечание. Данные представлены как число больных (%).

Рис. 7. Динамика эрозивного артрита

при разных сроках начала терапии БПВП

Ср

едн

ее ч

исл

о э

ро

зий

40

30

20

10

0

15,1

18,9

32,7537,92

24,2

14,2

12,4211,1

7,6

11,7

3,3

3,7

Начало лечения 5 лет 10 лет 15 лет

< 6 мес 6—11 мес 12—36 мес

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

пе больных с назначением БПВП через 1—3 года бо-

лезни. При этом раннее назначение БПВП (меньше

6 мес РА) приводило к наиболее частому развитию

длительных (более 2 лет) ремиссий. Важно, что час-

тота ремиссий нарастала с увеличением сроков на-

блюдения от 5 до 15 лет, достигнув к концу наблюде-

ния 64%. Назначение БПВП в более поздние сроки

приводило к развитию ремиссии явно реже. Стати-

стические различия между 1-й и 2-й группами боль-

ных через 10 и 15 лет болезни по частоте стойких ре-

миссий были с p<0,01 и p<0,001 соответственно

и между 1-й и 3-й группами на всех сроках болезни

с p<0,01—0,001.

За период наблюдения умер-

ли по 6 больных в 1-й и 2-й груп-

пах и 21 больной 3-й группы.

Известно, что выживаемость

при РА меньше, чем в популя-

ции, примерно на 10 лет [2, 3,

20]. Средний возраст наших

больных к моменту смерти со-

ставил в 1-й группе 69,8±7,4 го-

да, во второй 72,9±6,9 года

и в 3-й — 68,4±2,0 года, что со-

поставимо и даже превышает

популяционные данные. Увели-

чение срока от начала болезни

до первого назначения БПВП

сопряжено с уменьшением вы-

живаемости (рис. 8). Причины

смерти больных представлены

в табл. 5, из которой видно, что

несмотря на контролируемое

эффективное лечение больных

РА БПВП в течение многих лет

в 35—50% случаев верифициро-

ванной причиной смерти были

сердечно-сосудистые заболевания. Как большой ус-

пех контролируемого лечения РА можно отметить

отсутствие смерти у наших больных от хронической

почечной недостаточности (ХПН) на фоне амилои-

доза. Тем не менее поиск более активных фармако-

логических средств и разработка более рациональ-

ных программ лечения РА остаются актуальными.

Отметим, что средняя продолжительность жизни

больных без использования ГК была на ~11 лет

больше (68,5 года), чем у больных, получавших ГК

в дебюте РА (57,4 года; p<0,01).

Контролируемое лечение подразумевает оцен-

ку на каждом этапе лечения «достаточности эффек-

та». По недавним рекоменда-

циям врачи ориентировались

на достижение 50% улучшения,

что считалось хорошим эффек-

том, при меньшей степени

улучшения показателей актив-

ности рекомендовалась комби-

нированная терапия с другими

БПВП или биологическими

агентами. Биологические аген-

ты способны улучшить эффек-

тивность лечения РА. Уже пер-

вые РКИ эффективности Ре-

микейда (ATTRACT) показали

быстрое подавление активно-

сти РА и практически полное

подавление прогрессирования

деструкции [32]. В нашей ко-

горте больных, получавших Ре-

52

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Таблица 4. Р а с п р е д е л е н и е б о л ь н ы х п о Ф К в з а в и с и м о с т и о т с р о к о в н а ч а л а б а з и с н о й т е р а п и и ( % о т ч и с л а б о л ь н ы х )

Длительность РА; ФК I ФК II ФК III ФК IVсрок начала базисной терапии

5 лет

< 6 мес (n=62) 65 20 15 —

6—11 мес (n=72) 50 30 20 —

12—36 мес (n=106) 56 33 11 —

10 лет

< 6 мес (n=61) 63 24 13 —

6—11 мес (n=70) 42 37 21 —

12—36 мес (n=96) 38 39 27 —

15 лет

< 6 мес (n=56) 60 33 7 —

6—11 мес (n=66) 50 19 31 —

12—36 мес (n=85) 31 51 11 7

Рис. 8. Совокупная доля выживших (метод Каплана — Майера)

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

До

ля

вы

жи

вш

их

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Умершие Выжившие

5 10 15 20 25 30 35

Продолжительность РА, годы

< 6 мес

6—11 мес

12—36 мес

микейд в рамках открытого исследования в тече-

ние 52 нед, мы отметили отсутствие появления но-

вых эрозий в суставах и на фоне лечения, и после

отмены инфликсимаба (т.е. при обострении РА)

[33]. Чрезвычайно интересными и важными для

практического врача являются результаты иссле-

дования ASPIRE [34], целью которого была оцен-

ка возможностей инфликсимаба (Ремикейда) вли-

ять на течение РА. По данным этого исследования

монотерапия метотрексатом неспособна предот-

вратить прогрессирование эрозивного процесса

в суставах при увеличении СОЭ>28 мм/ч (метод

Westergren), СРБ>0,6 мг/дл, наличии трех и более

припухших суставов и исходном общем счете

Шарпа >2,6 (число эрозий + счет степени сужения

суставной щели). Таким образом, сохранение все-

го трех припухших суставов на фоне БПВП долж-

но служить врачу ориентиром для коррекции тера-

пии (рис. 9). Идеальным является сочетание

БПВП и биологического агента, но с учетом высо-

кой стоимости такого лечения врач может исполь-

зовать иные подходы: увеличить дозу БПВП, доба-

вить к лечению другой БПВП или назначить дру-

гой БПВП.

ЗаключениеАнализ отдаленных исходов РА в зависимости от

сроков начала БПВП позволяет заключить, что ран-

няя базисная терапия этого тяжелого и неизлечимого

заболевания способна привести к лучшему ответу на

лечение (рис. 10). Зарегистрированы достоверно боль-

шая частота развития стойких ремиссий, более мед-

ленное прогрессирование деструкции суставов и, что

особенно важно, сохранение функциональной спо-

собности больных (ФК I и II) даже через 15 лет болез-

ни у 93% (1-я группа), 69% (2-я группа) и 82% больных

(3-я группа), увеличение продолжительности жизни

до популяционного уровня. Отсутствие смерти от

ХПН на фоне вторичного амилоидоза объясняется

ранним выявлением отложений масс амилоида в сли-

зистых желудочно-кишечного тракта, десны или

в подкожно-жировой клетчатке передней брюшной

стенки и назначением колхицина пожизненно на до-

клинической стадии амилоидоза. Внедрение в клини-

ческую практику новых БПВП (лефлуномид) и био-

логических агентов (инфликсимаб, ритуксимаб) рас-

ширяет терапевтические возможности лечения РА.

Активная терапевтическая тактика является основ-

ным залогом улучшения качества жизни больных РА.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

53

Таблица 5. П р и ч и н ы с м е р т и б о л ь н ы х РА

Начало базисной терапии Начало базисной терапии Начало базисной терапиипри длительности РА < 6 мес при длительности РА 6—11 мес при длительности РА 12—36 мес

Острое нарушение Острая сердечно-сосудистая Острая сердечно-сосудистаямозгового кровообращения — 1 недостаточность — 3 недостаточность — 3

Острый инфаркт миокарда — 2 Прободная язва толстой кишки — 1 Острое нарушение мозгового кровообращения — 3

ИБС с нарушениями ритма — 1 Рак желудка (1) и головки Острый инфаркт миокарда —3поджелудочной железы (1)

Агранулоцитоз — 1 Рак легкого (3), матки (1), молочной железы (1),желудка (1), прямой кишки (1)

Сепсис —1 Гипогликемическое состояние при сахарном диабете — 1

Неизвестная причина — 4

Всего: 6 Всего: 6 Всего: 21

Рис. 10. Исходы РА через 15 лет

% б

ол

ьн

ых

100

80

60

40

20

0

64

23

93

69

82

7

31

1812,5

Ремиссия I—II ФК III—IV ФК

<6 мес 6—11 мес 12—36 мес

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Рис. 9. Риск большего прогрессирования

суставной деструкции при раннем РА

Назначение БПВП Более активная терапия

Наличие эрозий

в дебюте по МРТ

Повышение СОЭ

в дебюте

Повышение СРБ

в дебюте

3 и более

припухших сустава

54

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

1. Балабанова Р. М. Ревматоидный арт-

рит. В кн.: Ревматические болезни (ру-

ководство по внутренним болезням).

Под ред. В.А. Насоновой и Н. В. Бунчу-

ка. М.: Медицина; 1997. с. 257—95.

2. Goodson N., Symmons D. Rheumatoid

arthritis in women: still associated with an

increased mortality. Ann Rheum Dis

2002;61:955—6.

3. Riise T., Jacobsen B.K., Gran J.T. et al.

Total mortality is increased in rheumatoid

arthritis. A 17-year prospective study. Clin

Rheumatol 2001;20:123—7.

4. Kroot E.J., van Leeuwen M.A., van

Rijswijk M.H. et al. No increased mortality

in patient with rheumatoid arthritis: up to

10 years of follow-up from disease onset.

Ann Rheum Dis 2000;59:954—8.

5. Kanevskaia M.Z., Chichasova N.V.

Treatment of early rheumatoid arthritis:

influence on parameters of activity and

progression in long-term prospective study.

The European League Against

Rheumatism Abstracts2View™ site. In:

http://www.abstracts2view.com/eular/view.

php?nu=EULAR03L1_2003THU0230

6. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al.

Making an impact on mortality in rheuma-

toid arthritis: targeting cardiovascular

comorbidity. Arthritis Rheum

2004;50:1734—9.

7. Han C., Smolen J.S., Kavanaugh A. et

al. Impact of disease duration and physical

function on employment in RA and PsA

patients. Arthritis Rheum 2006;54:S54.

8. Solomon D.H., Goodson N.J.,

Katz J.N. et al. Patterns of cardiovascular

risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum

Dis 2006;65:1608—12.

9. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. Харак-

теристика базисных средств, используе-

мых в лечении ревматоидного артрита.

Методическое пособие для врачей. Ту-

ла, 1997.

10. Kirwan J.R. The effect of glucocorti-

coids on joint destruction in rheumatoid

arthritis. The Arthritis and Rheumatism

Council Low Dose Glucocorticoid Study

Group. N Engl J Med 1995;333:142—6.

11. Крель А.А., Болотин Е.В., Канев-

ская М.З. и др. Объективизация прояв-

лений РА, характеризующих его эволю-

цию. I. Метод количественной оценки

выраженности ревматоидного артрита

и темпов его прогрессирования в суста-

вах кистей и стоп. Вопр ревм

1981;(3):11—5.

12. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al.

EULAR recommendation for the manage-

ment of early arthritis: report of a task force

of the European Standing Committee for

International Clinical Studies Including

Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis

2007;66:34—45.

13. van Everdingen A.A., Jacobs J.W.,

Siewertsz Van Reesema D.R. et al. Low-

dose prednisone therapy for patients with

early active rheumatoid arthritis: clinical

efficacy, disease-modifying properties, and

side effects: a randomized, double-blind,

placebo-controlled clinical trial. Ann

Intern Med 2002;136:1—12.

14. Larsen A. Radiological method for

grading the severity of rheumatoid arthritis.

Scand J Rheum 1975;4(4):225—33.

15. Landewe R.B., Boers M.,

Verhoeven A.C. et al. COBRA combination

therapy in patients with early rheumatoid

arthritis: long-term structural benefits of a

brief intervention. Arthritis Rheum

2002;46:347—56.

16. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P.

et al. Retardation of joint damage in

patients with early rheumatoid arthritis by

initial aggressive treatment with disease-

modifying drugs: five-year experience from

the FIN-RACo study. Arthritis Rheum

2004;50:2072—81.

17. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al.

Treatment with leflunomide slows radi-

ographic progression of rheumatoid arthri-

tis: results from three randomized con-

trolled trials of leflunomide in patients with

active rheumatoid arthritis. Leflunomide

Rheumatoid Arthritis Investigators Group.

Arthritis Rheum 2000;43:495—505.

18. Bathon J.M., Martin R.W.,

Fleischmann R.M. et al. A comparison of

etanercept and methotrexate in patients

with early rheumatoid arthritis. N Engl J

Med 2000;343:1586—93.

19. Цурко В.В., Иванова М.М., Токма-

чев Ю.К. Кортикостероидная терапия

и асептические некрозы костей у боль-

ных ревматоидным артритом. Тер арх

1995;67(7):71—4.

20. Scott D.L. Text book of rheumatology.

Philadelphia-London-Paris, 1999.

21. Диагностика и лечение ревматоид-

ного артрита. Клинические рекоменда-

ции. М.; 2006.

22. Scott D.L. Comparing the benefits of

DMARDs in early rheumatoid arthritis. In:

Advancing arthritis therapy: addressing

patient needs. Seville, Spain, 2006.

23. Karateev D.E., Luchikhina E.L.,

Nasonov E.L. High frequency of clinical

remission in patients with early rheumatoid

arthritis treated with leflunomide. The

European League Against Rheumatism

Abstracts2View™ site. In:


php?nu=EULAR06L_2006FRI0179

24. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et

al. American College of Rheumatology.

Preliminary definition of improvement in

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum

1995;38:727—35.

25. Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand

V. et al. Two-year, blinded, randomized,

controlled trial of treatment of active

rheumatoid arthritis with leflunomide com-

pared with methotrexate. Utilization of

Leflunomide in the Treatment of

Rheumatoid Arthritis Trial Investigator

Group. Arthritis Rheum 2001;44:1984—92.

26. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et

al. Treatment of active rheumatoid arthritis

with leflunomide: two year follow up of a

double-blind, placebo-controlled trial ver-

sus sulfasalazine. Ann Rheum Dis

2001;60:913—23.

27. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Игол-

кина Е.В. и др. Новый базисный препа-

рат для лечения ревматоидного артри-

та — Арава (лефлуномид): опыт много-

месячного применения. РМЖ

2004;12(2):124—8.

28. van Leeuwen M.A., van Rijswijk M.H.,

Sluiter W.J. et al. Individual relationship

between progression of radiological damage

and the acute phase response in early

rheumatoid arthritis. Towards development

of a decision support system. J Rheumatol

1997;24:20—7.

29. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Бара-

нов А.А. и др. Клиническое значение

С-реактивного белка при РА (обзор ли-

тературы и собственные данные). Клин

мед 1997;(6):34—6.

30. Chichasova N., Brodetskaya K.,

Igolkina E. et al. Leflunomide for the treat-

ment of rheumatoid arthritis during 18

months: the clinical efficacy, safety and

influence on radiological progression. The

European League Against Rheumatism

Abstracts2View™ site. In:


php?nu=EULAR04L1_2004AB0062

31. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Игол-

кина Е.В. и др. Новый базисный препа-

рат для лечения ревматоидного артри-

та — Арава: подавление активности

и прогрессирования болезни. Врач

2004;4:43—6.

32. Maini R., St Clair E., Breedveld F. et

al. Infliximab (chimeric antitumour necro-

sis factor alpha monoclomal antibody) ver-

sus placebo in rheumatoid arthritis patients

receiving concomitant methotrexate: a

randimised phase III trial. ATTRACT

Study Group. Lancet

1999;354(9194):1932—9.

33. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасо-

ва Н.В. и др. Применение монокло-

нальных антител к фактору некроза

опухоли (Ремикейд) при ревматоидном

артрите: предварительные результаты.

Тер арх 2003;75(5):9—12.

34. St Clair E.W., van der Heijde

D.M.F.M., Smolen J.S. et al. Combination

of infliximab and methotrexate therapy for

early rheumatoid arthritis: a randomized,

controlled trial. Arthritis Rheum

2004;50:3432—43.


Анемия — независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при хронической болезни почекЗдоровый миокард толерантен к снижению ге-

моглобина (Hb) [1]. Однако в условиях недостаточ-

ного снабжения кислородом у больных сохраняется

тахикардия, снижается коронарный резерв и про-

исходит перераспределение внутрисердечного кро-

вотока с уменьшением субэндокардиального и уве-

личением субперикардиального кровоснабжения

[2]. При коронарном стенозе даже умеренная ане-

мия манифестирует ишемией миокарда [3]. По дан-

ным Z. Georgiev и М. Georgiev [4], у женщин с же-

лезодефицитной анемией развиваются структур-

ные изменения миокарда, подвергающиеся обрат-

ному развитию при коррекции анемии препарата-

ми железа.

У больных с хронической болезнью почек

(ХБП) снижение скорости клубочковой фильтра-

ции (СКФ) по мере прогрессирования заболева-

ния закономерно сопровождается развитием ане-

мии и патологическими измененими со стороны

сердечно-сосудистой системы. Снижение уровня

Hb наблюдается уже при СКФ менее 70 мл/мин

у мужчин и ниже 50 мл/мин у женщин, а частота

выраженной анемии ( Hb < 11 г/дл ) колеблется от

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

55

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТОВ

ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРЕДДИАЛИЗНЫХ СТАДИЯХ

ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

В.М. Ермоленко, А.Ю. НиколаевКафедра нефрологии

и гемодиализа РМА ПО, Москва

CARDIOPROTECTIVE EFFECT OF ERYTHROPOIETINS AT PREDIALYSIS STAGES OF CHRONIC RENAL DISEASES

V.M. Yermolenko, A.Yu. NikolayevDepartment of Nephrology and Hemodialysis, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

The paper analyzes the data of international and multicenter national studies of the impact of early erythropoietin

correction of anemia on cardiovascular morbidity and mortality in patients with chronic renal disease (CRD)

Although the cardioprotective effect of renal anemia correction has been proven, the problem associated with target

hemoglobin to be achieved during therapy remains open. It is suggested that the lower levels of hemoglobin and

hematocrit are «physiological» in CRD patients with cardiovascular diseases under oxidative stress than in healthy

individuals. It should be borne in mind that the antianemic effect of erythropoietin may reduce when co-adminis-

tered with immunosuppressive or antiviral therapy, as well as with renin-angiotensin blockers. On the other hand, the

effect of erythropoietin in combination with angiotensin-converting enzyme inhibitors is higher than therapeutic ones

despite incomplete anemia correction. Erythropoietin maintains its cardioprotective effect.

Key words: chronic renal disease, anemia, erythropoietin, cardiac death, cardiac protection.

Контакты: Валентин Михайлович Ермоленко [email protected]

Проанализированы данные международных и многоцентровых национальных исследований влияния ран-

ней коррекции анемии эритропоэтином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных хро-

нической болезнью почек (ХБП). Хотя кардиопротективный эффект коррекции почечной анемии доказан,

остается открытым вопрос о целевом уровне гемоглобина, который должен достигаться в результате лече-

ния. Предполагается, что для больных ХБП с сердечно-сосудистой патологией, пребывающих в состоянии

оксидативного стресса, «физиологичными» являются более низкие, чем у здоровых, уровни гемоглобина

и гематокрита. Необходимо учитывать возможность снижения антианемического действия эритропоэтина

при его комбинации с иммунодепрессивной, противовирусной терапией, а также с блокаторами ренин-ан-

гиотензиновой системы. С другой стороны, эритропоэтин в комбинации с ингибиторами ангиотензинпрев-

ращающего фермента в дозах, превышающих терапевтические, сохраняет свой кардиопротективный эф-

фект несмотря на неполную коррекцию анемии.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, анемия, эритропоэтин, кардиальная смертность, кардиопротекция

1% при СКФ 60 мл/мин до 9 и 33% при СКФ 30 и 15

мл/мин соответственно [5]. У больных сахарным

диабетом анемия развивается при более высоких

значениях СКФ: у мужчин при клиренсе креатини-

на 90 мл/мин и у женщин — 70 мл/мин. При мик-

роальбуминурии развитие анемии отмечается на

фоне еще более ранних стадий нарушения функции

почек [6]. 20% больных диабетической нефропати-

ей при переходе в III стадию ХБП имеют выражен-

ную анемию [7].

Анемически гипоксическая вазодилатация по-

вышает активность симпатической нервной систе-

мы, вызвая тахикардию и увеличение венозного

возврата с повышением ударного и минутного объ-

емов. Последнему способствует и гипергидратация,

свойственная больным с хронической почечной не-

достаточностью (ХПН) вследствие задержки натрия

и воды. Формирующийся гиперкинетический тип

кровообращения и ремоделирование миокарда ин-

дуцируют развитие эксцентрической гипертрофии

левого желудочка (ГЛЖ), частота которой коррели-

рует со степенью анемии [8, 9].

У 58—63 % больных с преддиализной ХПН об-

наруживается ГЛЖ с положительной корреляцией

между индексом массы миокарда левого желудочка

(ИММЛЖ) и систолическим, диастолическим

и пульсовым АД и отрицательная зависимость меж-

ду ИММЛЖ и уровнем Hb [9, 10]. Перед поступле-

нием на заместительную почечную терапию (ЗПТ)

ГЛЖ наблюдается у 74% больных [11]. Только у 16%

больных ХБП, поступающих на ЗПТ, сохраняется

нормальная ЭКГ [12]. У 75—80% больных с терми-

нальной уремией развивается дилатационная кар-

диомиопатия с систолической дисфункцией и вы-

соким риском застойной сердечной недостаточно-

сти, острого коронарного синдрома, нарушений

ритма сердца [13]. Риск развития застойной сердеч-

ной недостаточности усугубляется диастолической

дисфункцией, которая наблюдается у 75% больных

на ЗПТ [14]. У больных диабетом диастолическая

дисфункция ассоциирована с анемией [15].

При выраженной ГЛЖ cмертность увеличивает-

ся в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда

(ОИМ) — в 3—6 раз [16]. В первые 3 года после пе-

ренесенного ОИМ у больных ХПН отмечается

крайне высокая смертность, что объясняется сни-

жением гемодинамической адаптации и неоангио-

генеза миокарда при анемии [13]. Снижение уровня

Hb на 1 г/дл ассоциировано с повышением смерт-

ности на 18—25% [17].

Анемия у больных с ХПН обусловлена многими

факторами — повышенной кровоточивостью,

уменьшением продолжительности жизни эритро-

цитов, дефицитом железа, некоторых биологиче-

ски активных веществ (фолиевой кислоты, карни-

тина), хроническим воспалением, у пациентов на

ЗПТ — неадекватностью диализа, кровопотерями,

бионесовместимостью диализных мембран. Одна-

ко основным патогенетическим звеном является

нарушение существующей в норме обратной зави-

симости между гематокритом и продукцией эри-

тропоэтина (ЭП), благодаря которой снижение ге-

матокрита сопровождается увеличением продук-

ции ЭП. У больных с ХПН этого не происходит из-

за нарушения взаимодействия почечных интерсти-

циальных фибробластов, капилляров и клеток ту-

булярного эпителия, необходимого для обеспече-

ния нормального гемопоэза. У больных с диабети-

ческой нефропатией интерстициальные изменения

развиваются на начальных стадиях заболевания,

чем в определенной степени объясняются раннее

развитие анемии и ее выраженность. Усугубляют

анемию диабетическая автономная (вегетативная)

нейропатия и ускоренная деградация HIF (hypoxia

inducible factor) — фактора, индуцируемого гипок-

сией, регулирующего транскрипцию гипоксиче-

ских генов, включая ген ЭП, и медиаторов, в част-

ности эндотелиального фактора роста сосудов

(VЕGF) [7].

Помимо уменьшения снабжения кислородом

органов и тканей существующая анемия вызывает

гипоксию, индуцирует оксидативный стресс и про-

дукцию провоспалительных цитокинов, что отри-

цательно влияет на ответ к ЭП и состояние сердеч-

но-сосудистой системы [18—20]. Например, в рабо-

те W. Siems и соавт. [21] выявлена прямая зависи-

мость между концентрацией в плазме больных ХБП

4-гидроксинонеала и других продуктов окисления

холестерина и ИММЛЖ.

Кардиопротективные эффекты эпоэтина при ХБПВ соответствии с опубликованными «Рекомен-

дациями» [22, 23] лечение анемии осуществляется

ликвидацией дефицита железа и микронутриентов

(фолиевой кислоты), обеспечением адекватности

ЗПТ, супрессией избыточной продукции паратирео-

идного гормона (ПТГ) и назначением оригинальных

препаратов ЭП, постоянного активатора рецепторов

ЭП (CERA), регистрация которого в России ожида-

ется в ближайшем будущем, или ЭП-миметика

(Hematid), прошедшего II фазу клинических иссле-

дований. Во всех «Рекомендациях» целевой уровень

Hb как для больных на ЗПТ, так и с преддиализной

ХПН должен составлять 11,0 г/дл или выше. У под-

ростков [24] и у взрослых [25, 26] на ЗПТ коррекция

анемии уменьшает частоту госпитализаций и повы-

шает выживаемость [27], у пациентов на ЗПТ

и с преддиализной ХПН вызывает обратное разви-

тие ГЛЖ и снижение ИММЛЖ [28, 29]. У последних

замедляется прогрессирование ХПН [30]. С.Kovesdy

и соавт [31] при длительном наблюдении за больны-

ми ХБП установили, что чем ниже исходный уро-

вень Hb, тем выше риск исхода в терминальную уре-

56

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

мию. А. Levin [32], располагающий опытом лечения

анемии у 3000 больных в начальной стадии ХБП, ре-

комендует с целью замедления прогрессирования

ХБП и снижения смертности при последующей ЗПТ

начинать раннюю коррекцию анемии, поскольку

само повышение концентрации ЭП в сыворотке

способно предупреждать апоптоз кардиомиоцитов

и замедлять развитие ГЛЖ эксцентрического типа.

Эти данные согласуются с нашими наблюдениями,

согласно которым ранняя коррекция анемии обес-

печивает увеличение 5-летней выживаемости боль-

ных на ЗПТ [ 9].

Наилучшая выживаемость наблюдается у боль-

ных с уровнем Hb от 12,0 до 13,0 г/дл [26], в то вре-

мя как не только более низкие, но и более высокие

значения Hb часто оказывают негативное влияние

на выживаемость. Так, A. Singh и соавт. [33] в от-

крытом исследовании CHOIR (Correction of

Hemoglobin and Outcomes In Renal Insufficiency) на-

значали прокрит 1432 больным с СКФ от 15 до 50

мл/мин. У 715 больных целевой уровень Hb был

13,5 г/дл (1-я группа), у 717 — 11,3 г/дл (2-я группа).

Всего у больных наблюдалось 222 серьезных ослож-

нения со стороны сердечно-сосудистой системы —

ОИМ, застойная сердечная недостаточность (у 78),

в том числе 125 в 1-й группе и 97 во 2-й. Умерли 65

(29,3%) больных и 101 были госпитализированы по

поводу сердечной недостаточности. У больных 1-й

группы не отмечено улучшения качества жизни.

В известном исследовании CREATE, в котором

участвовали 603 пациента, не отмечено влияния ран-

ней полной коррекции анемии ( Hb 13,0—15,0 г/дл)

у преддиализных больных на риск сердечно-сосуди-

стых осложнений [34].

За 1 год до опубликования приведенных между-

народных исследований были закончены меньшие

по числу участников национальные исследования

в Канаде [35], Великобритании [36] и Австралии

[37]. Эти и ранее выполненные исследования [38],

не ставя под сомнение необходимость коррекции

анемии у больных ХПН, оставляют открытым воп-

рос о целевом уровне Hb, который целесообразно

достигать в результате этой коррекции. Не исклю-

чено, что для больных ХПН с сердечно-сосудистой

патологией, пребывающих в состоянии оксидатив-

ного стресса, «физиологичными» являются более

низкие, чем у здоровых, уровни Hb и гематокрита.

G. Strippoli и соавт. [39] провели анализ 22 кон-

тролируемых рандомизированных исследований,

выполненных с 1989 по 2005 г., посвященных проб-

леме целевого уровня Hb, и пришли к заключению,

что Hb > 13,3 г/дл не приводит к достоверному сни-

жению смертности по сравнению с Hb 12,0 г/дл

у больных на ЗПТ и с преддиализной ХПН. Риск

развития терминальной уремии и более раннего на-

чала диализа достоверно не различался. У больных

с субнормальным уровнем Hb был значимо ниже

уровень АД, но увеличивался риск судорожных

припадков. Уровень Hb не влиял на частоту тром-

бозов сосудистого доступа.

Резистентность и снижение ответа на ЭПДефицит железа — самая частая причина сни-

жения ответа на препараты ЭП. Дефицит железа

(ферритин крови менее 100 мкг/л, коэффициент

насыщения трансферрина — КНТ — ниже 20%)

корригируется препаратами железа (в России внут-

ривенно применяют только сахарат железа — вено-

фер). Венофер вводят внутривенно из расчета

100—200 мг элементарного железа в неделю под

контролем ферритина и КНТ. Оптимальными счи-

таются значения ферритина 200—500 мкг/мл

и КНТ 30—50%. Если у больного ХБП со снижен-

ным ответом на ЭП отсутствуют признаки дефици-

та железа, необходимо исключить бактериальные

инфекции (повышение уровня С-реактивного бел-

ка сыворотки крови более 50 мг/л), скрытую хро-

ническую кровопотерю, активность системных за-

болеваний соединительной ткани, онкологические

заболевания, тяжелый уремический гиперпарати-

реоз, недекватный режим ЗПТ, негативное влияние

лекарственной терапии.

Современное активное лечение ХБП характе-

ризуется возрастанием роли этиологической тера-

пии, увеличением доз и сроков патогенетической

иммунодепрессивной терапии, интенсификацией

применения блокаторов ренин-ангиотензиновой

системы — РАС (ингибиторов ангиотензинпревра-

щающего фермента — ИАПФ и блокаторов АТ1-

рецепторов), отличающихся наиболее выражен-

ным кардиопротективным и нефропротективным

действием. Достигнутое с помощью активной тера-

пии ХБП снижение протеинурии и креатинина

крови приводит к существенному уменьшению ри-

ска кардиальной смертности, однако такая терапия

часто сопровождается побочными эффектами с на-

растанием анемии и увеличением потребности

в ЭП [40—42], усугублением традиционных и уре-

мических факторов риска сердечно-сосудистой

смертности [43—45]. Cамая частая причина сниже-

ния ответа на ЭП — ятрогенная железодефицитная

анемия за счет эрозивных желудочно-кишечных

микрокровотечений. Причиной образования эро-

зий является лечение глюкокортикостероидами

(ГКС), нестероидными противовоспалительными

препаратами (НПВП), включая аспирин, прямыми

и непрямыми антикоагулянтами. ИАПФ нередко

усиливают анемию за счет блокады РАС и накопле-

ния эндогенного ингибитора эритропоэза — тетра-

пептида AcSDKP [46]. Анемия, вызванная цитоста-

тиками и противовирусными препаратами, может

осложняться резистентностью к ЭП, вызывая не-

обходимость увеличения дозы препарата. При этом

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

57

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

цитостатики могут индуцировать гипопластиче-

скую анемию (за счет миелотоксического эффекта,

экспрессии провоспалительных цитокинов), ауто-

иммунную — вследствие глубокой иммунодепрес-

сии с активацией цитомегаловируса, вируса Эп-

штейна — Барр, микоплазм (гемолитическая ане-

мия) или репликацией HCV, HBV, парвовируса В19

(парциальная красноклеточная аплазия — PRCA),

а также гемолитическую неиммунную анемию [41,

42, 47].

Усугубление факторов риска сердечно-сосуди-

стой смертности активной терапией ХБП проявля-

ется лекарственной гипертензией, изолированной,

в рамках медикаментозного синдрома Кушинга,

при метаболическом синдроме, вызванном терапи-

ей ВИЧ-нефропатии (HAART), при лечении HCV+

нефрита (гепатита) пегилированным интерферо-

ном-α [43, 45], лекарственная гипертензия может

усиливать индуцированную ЭП. Характерны также

гиперурикемия, дислипидемия, инсулинорези-

стентность, нарушения фосфорно-кальциевого об-

мена, синтеза витамина D и продукции ПТГ c cосу-

дистой кальцификацией.

При гипопластической или неиммунной гемо-

литической анемии, развивающейся при активном

лечении ХБП, снижение дозы и мониторинг кон-

центрации в сыворотке миелотоксичного цитоста-

тика (азатиоприн, циклофосфан, сиролимус, метот-

рексат, микофенолата мофетил) или противовирус-

ного препарата (зидовудин, рибавирин) нормализу-

ет ответ на ЭП.

При ятрогенной железодефицитной анемии ли-

квидация дефицита железа снижает потребность

в ЭП на 50—70% [48].

При ятрогенной аутоиммунной гемолитической

анемии продолжение лечения ЭП часто неэффек-

тивно. Показана отмена аллергизирующего препа-

рата (антибиотики, НПВП, моноклональные анти-

цитокиновые антитела). При PRCA отменяют ЭП

до исчезновения из крови антител к нему, при тяже-

лом гемолизе увеличивают дозы ГКС, цитостати-

ков. Большинство случаев PRCA наблюдалось пос-

ле применения ЭП-альфа (эпрекса) подкожно [49].

В настоящее время после устранения сенсибилизи-

рующих факторов частота PRCA резко снизилась

[50], однако для подкожного введения в связи

с бо’льшим удобством и с меньшей болезненностью

инъекций предпочтительно применение ЭП-бета

(рекормона). У больных ХБП рекормон вводится

с помощью шприца-ручки (Reco-Pen) подкожно

1—2 раза в неделю амбулаторно самим пациентом.

Cнижение дозы ИАПФ усиливает антианеми-

ческое действие ЭП без увеличения его дозы. В то

же время низкие дозы ИАПФ (блокаторов АТ1-ре-

цепторов) не обеспечивают полной блокады акти-

вированной РАС, что не позволяет осуществлять

кардио- и нефропротекцию и контроль за индуци-

рованной ЭП гипертонией. У больных ХБП выра-

женная активация РАС в почечной ткани и в мио-

карде нередко (при ишемической болезни почек,

ВИЧ-нефропатии) сочетается со стойким повыше-

нием в крови уровня АПФ и AII [43]. Применение

высоких (в 2—3 раз выше средних терапевтических)

доз ИАПФ или блокаторов АТ1-рецепторов мини-

мизирует риск «эритропоэтиновой» гипертензии,

но препятствует коррекции анемии за счет сниже-

ния ответа на эпоэтин [51]. ЭП в комбинации со

«сверхвысокими» дозами ИАПФ (блокаторов АТ1-

рецепторов) несмотря на неполную коррекцию

анемии сохраняет свой кардиопротективный эф-

фект, повышая в крови уровень эндотелиальных

стволовых клеток и ускоряя их дифференциацию

[52], a также предупреждая апоптоз кардиомиоци-

тов [53] и активируя неоангиогенез в ишемизиро-

ванном миокарде [54]. В настоящее время проходят

испытание лишенные антианемического эффекта

дериваты ЭП, обладающие свойствами цитопро-

текции [55].

58

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

1. Viele M., Feiner J. Human cardiovascu-

lar and metabolic response to acute severe

isovolemic anemia. JAMA 1998;279:

317—21.

2. Wilkerson D., Rosen A., Sehgal L.

Limits of cardiac compensation in anemic

baboons. Surgery 1988;103:665—70.

3. Levey P., Kim S., Eskel P. Limit to car-

diac compensation during acute isov-

olemic hemodilution: influence of coro-

nary stenosis. Am J Physiol

1993;265:340—9.

4. Georgiev Z., Georgiev M.

Compensatory adaptive changes in micro-

circulation and LV function in patients

with chronic iron deficiency anemia. Clin

Hemorheaol Microcirc 1997;17:21—30.

5. Hsu C., McCulloch C., Curhan G.

Epidemiology of anemia associated with

chronic renal insufficiency among adults

in the USA: results from the 3-d National

Health and Nutrition Examination. J Am

Soc Nephrol 2002;13:504—51.

6. Ritz E. Managing anaemia and diabetes:

a future challenge for nephrologists.

Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl

6):21—5.

7. Thomas M. Anemia in diabetes: marker

or mediator of microvascular disease ? Nat

Clin Proc Nephrol 2007;3:20—30.

8. Levin A., Thompson C.R. Left ventricu-

lar mass index increase in earley renal dis-

ease: impact of decline in Hb. Am J

Kidney Dis 1999;34:125—34.

9. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю.,

Милованова Л.Ю.

Кардиопротективный эффект

препаратов эритропоэтина у больных

ХПН. Тер арх 2004;76(9):40—3.

10. Волгина Г.В. Гипертрофия левого

желудочка сердца у больных

с додиализной поченой

недостаточностью. Кардиоваск тер

профилакт 2002;(1):68—75.

11. Foley R.N., Parfrey P., Harnett J.

Clinical and echocardiographic disease in

patients starting ESRD therapy. Kidney Int

1995;47:186—92.

12. Parfrey P., Foley R., Harnett J.

Outcome and risk factors for left ventricu-

lar disorders in chronic uraemia. Nephrol


К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

59

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Dial Transplant 1996;11:1277—85.

13. Amann K., Ritz E. Microvascular dis-

ease - the Cinderella of uraemic heart dis-

ease. Nephrol Dial Transplant

2000;15:1493—503.

14. Шутов А.М., Мардер Н.Я.,

Хамидулина Г.А. Хроническая

сердечная недостаточность у больных

с хронической болезнью почек.

Нефрология и диализ 2005;7(2):140—4.

15. Srivastova P., Thomas M., Calafiore P.

Diastolic dysfunction in association with

anaemia in patients with diabetes. Clin Sci

2006;110:109—16.

16. Eknoyan G. Cardiovascular mortality

and morbidity in dialysis patients. Miner.

Electrolyte Metab 1999;25:100—4.

17. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D.

et al. The impact of anemia on cardiomy-

opathy, morbidity and mortality in ESRD.

Am J Kidney Dis 1996;28:53—61.

18. Fellner S., Lang R., Newmann A.

Cardiovascular consequences of correction

anemia of renal failure with erythropoietin.

Kidney Int 1993;44:1309—15.

19. Raine A., Seymour A., Roberts A.

Impairment of cardiac function and ener-

getics in experimental renal failure. J Clin

Invest 1993;92:2934—40.

20. Hunter J., Chien K. Signaling path-

ways for cardiac hypertrophy and failure.

N Engl J Med 1999;341:1276—95.

21. Siems W., Quast S., Carluccio F.

Oxidative stress in cardiorenal anemia syn-

drome: correlations and therapeutic possi-

bilities. Clin Nephrol 2003;60 (Suppl

1):22—30.

22. NKF-K/DOQI Clinical Practice

Guidelines for Anemia of Chronic Kidney

Disease: update 2000. Am J Kidney Dis

2001;37:182—238.

23. Российские национальные

рекомендации по лечению анемии при

хронической болезни почек. Анемия

2006;(3):3—19.

24. Amaral S., Hwang W., Fivush B.

Association of mortality and hospitaliza-

tion with achievement of adult Hb targets

in adolescents maintained on hemodialy-

sis. J Am Soc Nephrol 2006;17:2878—85.

25. Robinson B., Joffe M., Berns J.

Anemia and mortality in hemodialysis

patients accounting for morbidity and

treatment variables updated over time.

Kidney Int 2005;68:2327—30.

26. Regidor D., Kopple J., Kovesdy C.

Association between changes in Hb and

administered erythropoiesis stimulating

agent and survival in hemodialysis patients.

J Am Soc Nephrol 2006;17:1181—91.

27. Locatelly F., Conte F.,Marcelli D. et

al. The impact of hematocrit level and ery-

thropoietin treatment on overall and car-

diovascular mortality and morbidity - the

experience of Lombardy dialysis registry.

Nephrol Dial Transplant 1998;13:

1642—4.

28. Kausz A.T., Obrador G.T., Pereira B.J.

Anemia management in patients with

chronic renal insufficiency. Am J Kidney

Dis 2000;36(Suppl 3):39—51.

29. Ayus J.C., Go A.S., Valderrabano F. et

al.; Spanish Group for the Study of the

Anemia and Left Ventricular Hypertrophy

in Pre-dialysis Patients. Effects of erythro-

poietin on left ventricular hypertrophy in

adults with severe chronic renal failure and

hemoglobin <10 g/dL. Kidney Int

2005;68(2):788—95.

30. Kuriyama S., Tomonari H., Yoshida H.

Reversal of anemia by erythropoietin ther-

apy retards the progression of chronic

renal failure. Nephron 1997;77:176—85.

31. Kovesdy C.P., Trivedi B.K., Kalantar-

Zadeh K. Association of anemia with out-

comes in men with moderate and severe

chronic kidney disease. Kidney Int

2006;69:560—4.

32. Levin A., Djurdjev O., Duncan J.

Hemoglobin at time of referral prior of

hemodialysis predicts survival: an associa-

tion of Hemoglobin with long-term out-

comes. Nephrol Dial Transplant

2006;21:370—7.

33. Singh A., Szczech L., Tang K.

Correction of anemia with epoetin alfa in

chronic kidney disease. N Engl J Med

2006;355:2085—98.

34. Drueke T., Locatelli F., Clyne N.

Normalization of hemoglobin level in

patients with chronic kidney disease and

anemia. N Engl J Med 2006;355:2071—84.

35. Levin A., Djurdjev O., Thompson C.

Canadian randomized trial of Hemoglobin

maintenance to prevent or delay left ven-

tricular mass growth in patients with CKD.

Am J Kidney Dis 2005;46:799—811.

36. Macdougall I.C., Temple R.M.,

Kwan J.T. Is early treatment of anaemia

with epoetin-{alpha} beneficial to pre-dial-

ysis chronic kidney disease patients?

Results of a multicentre, open-label,

prospective, randomized, comparative

group trial. Nephrol Dial Transplant

2007;22(3):784—93.

37. Rodger S., McMahon L., Clarkson A.

Effects of early and late intervension with

epoetin alpha on left ventricular mass

among patients with chronic renal disease:

results of a randomized clinical trial. J Am

Soc Nephrol 2004;15:148—56.

38. Besarab A., Bolton J., Brown J. The

effect of normal as compared with low

hematocrit values in patients with cardiac

disease who are receiving hemodialysis and

epoetin. N Engl J Med 1998;339:584—90.

39. Strippoli G.F., Navaneethan S.D.,

Craig J.C. Haemoglobin and haematocrit

targets for the anemia of chronic kidney

disease. Cochrane Database Syst. Rev

2006;(4):CD 003967.

40. Macdougall I.C. ACE inhibitors and

Erythropoietin responsiveness. Am J

Kidney Dis 2001;38:649—51.

41. Afzali B., Al-Khoury S., Shah N.

Anemia after renal Transplantation. Am J

Kidney Dis 2006;48:519—37.

42. Bagnis C.I., Du Montcel S.,

Fonfrede M. Changing electrolyte and

acido-basic profile in HIV - infected

patients in the HAART Era. Kidney Int

2006;69:131—8.

43. Jung O., Bickel M., Ditting T.

Hypertension in HIV-1 - infected patients

and its impact on renal and cardiovascular

integrity. Nephrol Dial Transplant

2004;19:2250—8.

44. Jerico C., Knobel H., Montero M.

Metabolic syndrome among HIV-infected

patients: prevalence, characteristics and

related factors. Diabetes Care

2005;28:132—7.

45. Russo M.W., Ghalib R., Sigal S.

Randomized trial of pegilated Interferon

alfa-2b monotherapy in hemodialysis

patients with chronic hepatitis C. Nephrol

Dial Transplant 2006;21:437—43.

46. Azizi M., Rousseau A. Acute ACE

inhibition increases the plasma level of

natural stem cells regulator N-acetyl-seril-

aspartyl-lisyl-proline (AcSDKP ). J Clin

Invest 1996;97:839—44.

47. Fried M.W., Shiffman M.L.,

Reddy K.R. Peginterferon alfa-2a plus rib-

avirin for chronic hepatitis C. N Engl J

Med 2002;347:975—82.

48. Schiesser D., Binet I., Tsinalis D.

Weekly low-dose treatment of I/V iron

sucrose maintains iron status and decreases

epoetin requirement in iron-replete

hemodialysis parients. Nephrol Dial

Transplant 2006;21:2841—5.

49. Casadeval N., Nataf J., Viron B.

Pure red cell aplasia and anti-erythropoi-

etin antibodies in patients treated rhEPO.

N Engl J Med 2002;346:

469—75.

50. Bennett C.L., Luminari S.,

Nissenson A.R. Pure Red-Cell Aplasia

and epoetin therapy. N Engl J Med

2004;351:1403—8.

51. Miyata T., van Ypersele Ch.

Renoprotection of ARB: beyond blood

pressure lowering. Nephrol Dial

Transplant 2006;21:4—6.

52. Bahmann F.H., Groot K., Haller H.

Erythropoietin: is it more than correcting

anaemia? Nephrol Dial Transplant

2004;19:20—2.

53. Calo L.A., Davies P.A., Piccoli A. A

Role of Heme Oxygenase-1 in the antioxi-

dant and antiapoptotic effects of rhEPO.

Kidney Int 2006;69:107—11.

54. Rossert J., Eckardt K.-U.

EPO-receptors: their role beyond erythro-

poiesis. Nephrol Dial Transplant

2005;20:1025—8.

55. Leist M., Ghezzi P., Grasso G.

Derivatives of erythropoietin that are tissue

protective but not erythropoietic. Science

2004;305:239—42.

ВведениеМуковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых

моногенно наследуемых заболеваний с полиорган-

ной манифестацией. МВ является важной медико-

социальной проблемой, что связано с ранней инва-

лидизацией, необходимостью постоянного лечения

и активного диспансерного наблюдения, проблемой

ранней диагностики. В настоящее время на учете

в Российском центре муковисцидоза находятся око-

ло 1800 больных (по нашим расчетам, их должно

быть не меньше 12 000), при этом доля взрослых со-

ставляет около 20%.

Лечение МВ комплексное и проводится при ак-

тивном участии диетологов, физиотерапевтов (кине-

зитерапевтов), медицинских сестер, психологов

и социальных работников. Базисные лечебные меро-

приятия — кинезитерапия, муколитическая, антиба-

ктериальная терапия (АТ), заместительная терапия

ферментами поджелудочной железы. Наблюдение за

больными МВ следует проводить в специализиро-

ванных региональных центрах, сеть которых в РФ

неуклонно растет (сейчас организовано 38 центров).

Стандарты помощи больным МВ в РФ. Роль неонатального скринингаМинистерством здравоохранения и социального

развития РФ утверждены стандарты по оказанию

помощи больным МВ (Приложение 1 к приказу Ми-

нистерства здравоохранения и социального разви-

тия Российской Федерации от 22.11.04 № 253

«Cтандарт медицинской помощи больным муковис-

цидозом» по оказанию амбулаторной помощи

и приказ от 22.02.06 № 107 «Об утверждении стан-

дарта медицинской помощи больным кистозным

фиброзом» при оказании дорогостоящей (высоко-

технологичной) медицинской помощи для стацио-

нарного лечения).

Решением Правительства Российской Федера-

ции и соответствующим Приказом Министерства

здравоохранения и социального развития Россий-

ской Федерации (приказ № 185 от 22.03.06) МВ

включен в перечень наследственных заболеваний,

подлежащих обязательному неонатальному скри-

нингу. Следует отметить, что число национальных

программ скрининга на муковисцидоз в настоя-

60

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА:КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДОРНАЗЫ АЛЬФА

Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова,

Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова

ГУ Медико-генетический

научный центр РАМН, Москва

COMBINED TREATMENT FOR CYSTIC FIBROSIS IN INFANTS: CLINICAL VALUE OF DORNASE ALPHA

N.I. Kapranov, A.Yu. Voronkova, N.Yu. Kashirskaya, V.D. TolstovaMedicogenetic Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Cystic fibrosis is one of the most frequent monogenic heritable diseases with multiple organ manifestation. Early

diagnosis and adequate well-timed treatement with up-to-date effective drugs are of great importance. Publications

data and our own experience prove that Pulmozyme has marked mucolytic, anti-inflammatory and, indirectly,

antimicrobic effects. Early administration of Pulmozyme promotes lung function improvement, preventing respirato-

ry events, and decreases inflammatory activity in lungs. Pulmozyme is to be included to basic therapy of cystic fibrosis

straight after diagnosis.

Key words: cystic fibrosis, children, dornase alpha

Контакты: Николай Иванович Капранов: [email protected]

Муковисцидоз — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифе-

стацией. Необходимы ранняя диагностика муковисцидоза и адекватное своевременное лечение эффектив-

ными современными препаратами. Данные литературы и наш собственный опыт свидетельствуют о целесо-

образности назначения Пульмозима, обладающего выраженным муколитическим, противовоспалительным

и, опосредованно, противомикробным эффектом. Раннее назначение Пульмозима способствует улучшению

функции легких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких.

Препарат следует включать в базисную терапию муковисцидоза сразу после установки диагноза.

Ключевые слова: муковисцидоз, детский возраст, дорназа альфа

щее время ограничено, хотя планируется их мас-

штабное внедрение в большинстве развитых

стран. Это связано, с одной стороны, с огромны-

ми затратами на лечение данного контингента

больных (табл. 1), а с другой, очевидными преи-

муществами для больных МВ, у которых диагноз

поставлен по результатам неонатального скри-

нинга: улучшением нутритивного статуса, увели-

чением продолжительности жизни (рис. 1), мень-

шими (в несколько раз) затратами на диагности-

ку и лечение.

Роль микробно-воспалительного процесса в патогенезе МВМикробно-воспалительный процесс в бронхо-

легочной системе больных МВ развивается рано,

обычно в первые недели или месяцы жизни ребенка

в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез

и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом

этих ранних изменений являются обтурация пери-

ферических дыхательных путей, нарушение мукоци-

лиарного клиренса, инфекция и воспаление [1].

Следует отметить, что большинство исследователей

придерживаются, казалось бы, вполне логичного

мнения о первичности инфекции. Однако немало

сторонников (они приводят убедительные данные)

и обратной точки зрения.

Как уже сказано, воспаление и хроническая рес-

пираторная инфекция обычно развиваются очень

рано и играют определяющую роль в течении МВ,

являясь причиной летального исхода более чем

у 90% больных.

Наиболее частыми микробными агентами

у больных МВ являются Staphylococcus aureus

(S. aureus), Haemophilus influenzae (H. influenzae)

и Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa; мукоидная

и немукоидная формы). В последнее время воз-

росла роль Burkholderia cepacia (B. cepacia), для ко-

торой характерна полирези-

стентность к антибиотикам,

E. coli, Stenotrophomonas mal-

tophilia, Acinetobacter anitratus,

Alcaligenes spp.

Патогенез хронической ле-

гочной инфекции P. aeruginosa

при МВ классифицируется как

III тип реакции гиперчувстви-

тельности, характеризующейся

продукцией антител против

большого числа бактериальных

антигенов, иммунных комплек-

сов и большого числа нейтрофи-

лов. Изначально немукоидные

штаммы вскоре трансформиру-

ются в мукоидные с формирова-

нием биофильма вокруг микро-

колоний, что делает их рези-

стентными к фагоцитам и ограничивает пенетрацию

антибиотиков.

Хронической инфекции P. aeruginosa предшест-

вуют месяцы и даже годы интермиттирующей или

низкой степени колонизации, когда симптомов ли-

бо нет совсем, либо симптоматика бактериальной

инфекции нижних отделов дыхательных путей слабо

выражена [2]. Повышение уровня специфических

антител к антигенам P. aeruginosa может активиро-

вать комплемент с привлечением и активацией ней-

трофилов. Высокореактивные формы молекулярно-

го О2, продуцируемого во время НАДФ-зависимых

реакций, могут активировать гены P. aeruginosa, ко-

дирующие продукцию альгината.

Хроническое воспаление неизбежно ведет к по-

вреждению легочных структур. Выраженное воспа-

ление определяется уже у трети больных в грудном

возрасте. В ответ на воспаление стенки бронхов реа-

гируют утолщением, изменяя геометрию, и увеличе-

нием числа гладкомышечных клеток бронхов, при-

чем воспалительный процесс более выражен в пери-

ферических дыхательных путях. Как результат — из-

менение их геометрии более тяжелое, чем в крупных

бронхах. Толщина стенок периферических бронхов

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

61

Таблица 1. С р е д н я я с т о и м о с т ь л е ч е н и яб о л ь н о г о М В в г о д ( в д о л л а р а х С Ш А )

Страна (регион) Стоимость лечения

США 28 000

Великобритания 31 000

Германия 29 200

Россия (Москва) 23 830

Россия (Московская область) 10 000

Рис. 1. Влияние ранней диагностики МВ

с помощью неонатального скрининга на выживаемость больных

(Адаптировано из: Lai et al. Am J Epidemiol 2004;159(6):537—46)

Вы

жи

вае

мо

сть

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Мекониальный илеус

Скрининг

Семейный анамнез

Симптомы

10 20 30 40 50 60

Возраст, годы

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

у больных МВ, подвергнутых трансплантации лег-

ких, более чем в 3 раза превышает таковую у куриль-

щиков, оперированных по поводу новообразования

легких, а в конечной стадии болезни больше, чем

у больных бронхиальной астмой, умерших в астма-

тическом статусе.

Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных

МВ индуцирует значительный выброс нейтрофилов,

и в ответ на воспаление возрастает экспрессия про-

воспалительных цитокинов — ИЛ-1В, ФНО-α,

ИЛ-6, ИЛ-8 [3]. Транскрипция провоспалительных

цитокинов, как недавно было показано, регулирует-

ся ядерным фактором NF-κB и AR1-транскрипцио-

генным фактором белка активатора [4]. Повышен-

ная экспрессия этих цитокинов сопровождается

уменьшением экспрессии антивоспалительного ци-

токина ИЛ-10 [5]. Гиперпродукция провоспалитель-

ных цитокинов стимулирует мобилизацию нейтро-

филов и их скопление в бронхолегочной системе.

Дериваты гибнущих нейтрофилов — эластаза, про-

теаза, оксидазы и цитокины — могут непосредствен-

но разрушать легочные структуры, воздействуя на

эластин и стуктурные белки [6, 7]. Кроме того, ней-

трофильная эластаза — потенциальный стимулятор

продукции ИЛ-8 и бронхиального секрета [8]. Кли-

ническим проявлением порочного круга (инфекция,

воспаление и повреждение тканей легких) является

прогрессирующее снижение функциональных пока-

зателей дыхания (рис. 2).

Ранняя терапия бронхолегочных нарушений у больных МВ: современные подходыВ последние годы отмечено замедление увеличе-

ния средней продолжительности жизни больных

МВ, что наблюдается и нами (рис. 3). В связи с этим

необходимы не только ранняя диагностика МВ,

но и адекватное своевременное лечение эффектив-

ными современными препаратами. К последним

можно отнести антибактериальные препараты (осо-

бенно антисинегнойные: цефалоспорины III—IV

поколений, фторхинолоны, карбапенемы), муколи-

тические препараты (дорназа альфа, ацетилцистеин,

амброксола гидрохлорид), кортикостероиды (аль-

тернирующие курсы малых доз преднизолона, топи-

ческие стероиды, комбинированные препараты)

и макролиды (с их противовоспалительным и имму-

номодулирующим действием). Клинико-функцио-

нальная эффективность и безопасность большинст-

ва применяемых средств хорошо изучены, в том чис-

ле и в нашей стране.

Ранняя терапия бронхолегочных изменений бы-

ла главной темой выступлений проф. H.A. Tiddens,

M.E. Hodson и C. Koch на симпозиуме в рамках

27-й Европейской конференции по муковисцидозу

(Бирмингем, Великобритания; 2004): подчеркива-

лись исключительная важность их адекватного ле-

чения и трудность объективной оценки его эффек-

тивности в повседневной практике, несмотря на яв-

ные признаки инфекции и воспаления в раннем

возрасте. У новорожденных и детей грудного воз-

раста оценка функции внешнего дыхания (ФВД)

затруднена, а методики измерений еще не стандар-

тизированы. Тем не менее у новорожденных с МВ

достоверно установлено нарушение функции лег-

ких, особенно в периферических отделах. Послед-

няя улучшается при терапии инфекции или назна-

чении дорназы альфа (Пульмозим, «Ф. Хофф-

манн-Ля Рош Лтд.»; Швейцария). Компьютерная

томография высокого разрешения (КТВР) пред-

ставляется адекватной альтернативой измерениям

функции легких в аспекте ранней оценки тяжести

заболевания легких. КТВР позволяет выявить та-

кие аномалии, как бронхоэктазы, утолщение сте-

нок бронхов, слизистые пробки, ателектазы и воз-

душные ловушки даже у больных МВ детей с нор-

мальными показателями функции легких. Показа-

но, что Пульмозим улучшает результаты КТВР

и эффективен у больных МВ младшей возрастной

группы.

S. McKenzie (Виктория, Канада) представила

данные по эффективности и безопасности Пульмо-

зима. В течение 2 лет ФВД оставалась стабильной

у пациентов, принимавших Пульмозим, но неук-

лонно снижалась у больных, его не получавших.

Более того, уже на первом году приема Пульмозима

число обострений было меньше, чем за год до на-

62

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 2. Схема нарушения функции

бронхолегочной системы у больных МВ

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Мутации гена МВ

Дисфункция кодируемого белка (Cl-канала) МВТР

Нарушение водно-электролитного баланса

в эпителиальных клетках бронхолегочной системы

Изменения вязкоэластических свойств

бронхиального секрета

Продукция

слизи

Инфекция Обструкция

Деструкция тканевых структур бронхолегочного аппарата

значения препарата, тогда как у больных, не полу-

чавших Пульмозим, число обострений увеличива-

лось с каждым годом. Максимальный терапевтиче-

ский эффект препарата наблюдался у пациентов

младшего возраста, причем в группе пациентов

младше 5 лет на фоне терапии Пульмозимом отме-

чалось меньше серьезных респираторных нежела-

тельных явлений, чем вне терапии препаратом. Так

как большинство серьезных респираторных нежела-

тельных явлений у детей младше 5 лет были обостре-

ниями МВ в форме заболеваний легких, в результате

анализа безопасности в этой возрастной группе об-

наружено снижение частоты обострений на фоне те-

рапии Пульмозимом.

Д-р F. Ratjen (Эссен, Германия) представил ре-

зультаты 3-летнего мультицентрового клинического

исследования, в рамках которого оценивалось влия-

ние Пульмозима на маркеры воспаления в жидкости

бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ). За 3 года ис-

следования процент нейтрофилов в ЖБАЛ досто-

верно увеличивался у больных контрольной группы

и оставался стабильным в группе Пульмозима. Ак-

тивность ИЛ-8 и эластазы также достоверно повы-

шалась у больных, не получающих Пульмозим.

Сходные тенденции, хотя и статистически незначи-

мые, наблюдались в отношении других маркеров

воспаления [9].

Таким образом, у больных МВ с нормальными

показателями функции легких терапия Пульмози-

мом в течение 3 лет предотвращает прогрессирова-

ние нейтрофильного воспаления в дыхательных пу-

тях, которое наблюдается у больных, не получаю-

щих лечения этим препаратом. Полученные резуль-

таты свидетельствуют, что Пульмозим обладает от-

четливыми, вероятно опосредованными, противо-

воспалительными свойствами и, следовательно, по-

казан для ранней терапии МВ. Более того, проф.

Hodson предположила, что Пульмозим будет ис-

пользоваться и при генной терапии для улучшения

проникающей способности рекомбинантных генов

в мокроту и дыхательные пути.

Клиническая эффективность и безопасность Пульмозима у детей младшего возраста с МВ: собственные данныеДля изучения клинической эффективности

и безопасности дорназы альфа (Пульмозим) мы об-

следовали 108 пациентов. Исследование проводи-

лось в течение 3 лет. Назначению Пульмозима

предшествовало ретроспективное изучение исто-

рий болезни в течение 1 года с последующим на-

блюдением за больными в течение 2 лет примене-

ния данного препарата.

Пульмозим применяли однократно в дозе 2,5 мг

в виде ингаляций через компрессорный небулай-

зер. Всем больным перед началом терапии Пуль-

мозимом проводился пробный курс лечения; об-

щее самочувствие, характер откашливания, физи-

кальная картина в легких, показатели ФВД оцени-

вали до начала и через 2 нед после начала терапии,

чтобы выявить возможные нежелательные реакции.

По результатам пробного курса лечения из иссле-

дования исключили 6 больных в связи с развити-

ем нежелательных явлений. Дети, у которых не бы-

ло нежелательных явлений, были включены в ис-

следование.

Основную группу составили 62 ребенка, дли-

тельно получавших Пульмозим и закончивших ис-

следование. В основной группе была выделена под-

группа из 10 (16%) детей младше 5 лет. Детям конт-

рольной группы (n=40), сопоставимой с основной

по возрасту, полу, тяжести течения МВ, Пульмозим

к базисной терапии не добавляли. Все включенные

в исследование дети контрольной группы постоянно

получали необходимую базисную терапию, их семьи

не имели проблем с приобретением антибактери-

альных препаратов для лечения обострений хрони-

ческого бронхолегочного процесса или проведения

профилактических курсов АТ. В качестве стандарт-

ной муколитической терапии использовали тради-

ционные препараты N-ацетилцистеина и амброксо-

ла гидрохлорида в сочетании или в виде монотера-

пии, в ингаляциях или внутрь. В контрольной груп-

пе также была выделена подгруппа детей младше 5

лет (10 детей, 25%).

Все дети находились на активном диспансерном

наблюдении — плановые амбулаторные приемы

проводились с частотой 4 раза в год, при необходи-

мости чаще. При ежеквартальном осмотре дети про-

ходили стандартное обследование, включавшее ан-

тропометрию, оценку ФВД (дети от 6 лет и старше),

общий анализ крови, общий анализ мочи, копроло-

гическое исследование, посев мокроты на флору

и чувствительность к антибиотикам; проводился

полный клинический осмотр. Один раз в год каж-

дый ребенок проходил углубленное обследование,

включая ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и по-

чек, биохимический анализ крови с определением

следующих показателей: общий белок, альбумины,

протеинограмма, мочевина, креатинин, холестерин,

триглицериды, электролиты (К+, Na+, Са++), сыворо-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

63

Рис. 3. Продолжительность жизни больных МВ (Москва)

Вы

жи

вае

мо

сть

, го

ды

30

25

20

15

10

5

01993—1994 гг. 1998—1999 гг. 2003—2004 гг.

16

27,9 27,1

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

точное железо, АЛТ, АСТ, ЛДГ, гамма-ГТП, глюкоза,

амилаза и др. (по показаниям). При обострении

бронхолегочного процесса детей госпитализировали

в стационар или назначали внутривенную антибак-

териальную терапию на дому.

Для обработки данных применяли методы не-

параметрической статистики с использованием

критериев Вилкоксона и Манна — Уитни, t крите-

рий Стъюдента. Достоверными считали различия

при р<0,05. Статистический анализ проводили

с помощью пакета программ Statistica for Windows

(StatSoft Inc).

При анализе клинико-функциональных показа-

телей за период наблюдения в группе детей младше

5 лет, получавших Пульмозим, произошло досто-

верное увеличение массо-ростового индекса

(МРИ) — с 90 до 94% (р<0,05) с одновременным

снижением частоты респираторных эпизодов

(р<0,005). Длительность курсов внутривенной АТ

достоверно сократилась с 17,5 до 11,4 дня к 24 мес

терапии (табл. 2).

Уменьшение частоты респираторных эпизодов

происходило опосредованно, благодаря лучшему

очищению бронхиального дерева, за счет уменьше-

ния синдрома мукостаза на фоне терапии Пульмо-

зимом. В основной группе все дети младшего воз-

раста в качестве муколитического препарата исполь-

зовали только Пульмозим. Практически у всех боль-

ных этой группы купировался синдром мукостаза,

кашель наблюдался только при ОРВИ или обостре-

нии бронхолегочного процесса. В периоды ремис-

сии кашель отмечался только при проведении ки-

незитерапии.

У больных в возрасте до 5 лет, получавших стан-

дартные муколитики, мы не отметили отрицатель-

ной динамики в клиническом состоянии в течение

3-летнего периода наблюдений (табл. 3).

У больных младше 5 лет в контрольной груп-

пе, как и в основной, отмечалось достоверное

уменьшение частоты респираторных эпизодов,

но в меньшей степени. Нами отмечено достовер-

ное улучшение показателей нутритивного статуса

в обеих группах, но прирост МРИ в основной

группе был достоверно выше.

Хорошая динамика основных показателей

в обеих группах связана с тем, что в них вошли

в основном дети с впервые выявленным МВ. Поэ-

тому наблюдался хороший отклик на начало ба-

зисной терапии (ферменты, поливитамины, дие-

тотерапия, муколитики, кинезитерапия) и регу-

лярное диспансерное наблюдение. Тем показа-

тельнее разница между детьми, получающими

Пульмозим, и детьми, находящимися на стандарт-

ной муколитической терапии. Практически у всех

малышей, получавших Пульмозим, очень быстро

купировался кашлевой синдром, у некоторых

вплоть до полного его исчезновения, а эпизоды

обострений бронхолегочного процесса у них были

очень редки. Дети, получавшие Пульмозим, рань-

ше привыкали к ингалятору, его назначение сти-

мулировало родителей к скорейшему освоению

методов кинезитерапии.

Учитывая наш положительный опыт примене-

ния дорназы альфа у детей младше 5 лет, данные

литературы, в Российском центре муковисцидоза

были расширены возрастные рамки применения

Пульмозима. В настоящее время мы назначаем

Пульмозим всем детям с МВ начиная с 1 года в до-

зе 2,5 мг/сут в ингаляциях через маску. На фоне

применения Пульмозима у детей раннего возраста

быстро купируется синдром мукостаза, реже воз-

никают обострения, уменьшаются их тяжесть

и длительность. Однако при перерывах в лечении

состояние больных начинает ухудшаться. Кроме

того, по показаниям (тяжесть состояния, обшир-

ные ателектазы, выраженный синдром мукостаза)

мы назначаем Пульмозим и детям младше 1 года

и наблюдаем положительный клинический эф-

фект. Также у нас есть опыт применения Пульмо-

зима при бронхоскопии у больного в возрасте 7 мес.

На фоне эндобронхиального введения Пульмози-

ма было отмечено расправление обширного ате-

лектаза правой доли (подтверждено рентгеноло-

гически). Таким образом, проведенные в нашем

центре исследования и наш клинический опыт

свидетельствуют о безопасности и эффективности

64

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Таблица 2. Д и н а м и к а к л и н и к о -ф у н к ц и о н а л ь н ы х п о к а з а т е л е йв о с н о в н о й г р у п п е у д е т е й м л а д ш е 5 л е т ( n = 1 0 )

ПоказательСрок наблюдения, мес

-12 0 12 24

МРИ, % 88,0±1,3 90,0±1,4 93,3±1,9 94,0±2,7*,+

ЧРЭ в год — 2,3±0,2 1,5±0,2 1,4±0,1*

АТ, дней в год — 17,5±3,4 13,3±2,8 11,4±2,5*

Примечание. Здесь и в табл. 3: ЧРЭ — частота респираторныхэпизодов. Данные представлены как М±m. p<0,05: *по сравне-нию с исходными показателями (начало исследования — срок0 мес); +по сравнению с показателями на сроке 12 мес.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Таблица 3. Д и н а м и к а к л и н и к о -ф у н к ц и о н а л ь н ы х п о к а з а т е л е йв к о н т р о л ь н о й г р у п п е у д е т е й м л а д ш е 5 л е т ( n = 1 0 )

ПоказательСрок наблюдения, мес

-12 0 12 24

МРИ, % 88,2±3,3 89,0±2,9 90,0±3,2 91,0±3,1

ЧРЭ в год — 2,2±0,2 1,8±0,2 1,7±0,2*

АТ, дней в год — 22,3±3,7 19,4±3,3 19,1±3,2*

применения дорназы альфа даже у самых малень-

ких пациентов.

Пульмозим хорошо переносится. Надо отме-

тить, что в подгруппе детей раннего возраста (до 5

лет) мы не зарегистрировали ни одного случая неже-

лательных явлений и побочных эффектов от приме-

нения Пульмозима. В подгруппе старше 5 лет мы

были вынуждены отменить ингаляции Пульмозима

лишь у одного пациента — из-за ларингита (вплоть

до афонии), не проходящего с течением времени.

Отмена Пульмозима потребовалась пациентам, со-

стояние которых ухудшилось в связи с выраженным

бронхоспазмом (5%), причем только один пациент

в этой группе страдал бронхиальной астмой, осталь-

ные не имели эпизодов бронхоспазма в анамнезе.

Надо отметить, что в литературе мы не встретили

данных о подобных нежелательных явлениях при

применении препарата.

Таким образом, проведенное нами исследова-

ние и многолетние клинические наблюдения поз-

воляют сделать заключение, что тяжесть бронхоле-

гочных нарушений при МВ нарастает с возрастом

и коррелирует со степенью снижения ФВД (ОФВ1,

ФЖЕЛ), нутритивного статуса (МРИ), наличием

мукоидной формы P. aeruginosa и выраженностью

воспаления (нейтрофильная эластаза, белок, ИЛ-8

и др.). Пульмозим может применяться при МВ

у больных всех возрастных групп, при этом он более

эффективен у больных младшей группы: МРИ уве-

личивается на 4%; частота респираторных эпизодов

сокращается на 38%; длительность курсов внутри-

венной АТ уменьшается на 35%. Следовательно,

раннее назначение Пульмозима способствует улуч-

шению функции легких, профилактике респира-

торных эпизодов, снижению воспалительной ак-

тивности в легких, и его следует включать в базис-

ную терапию сразу после установки диагноза.

Практические рекомендации по лечению ПульмозимомПеред началом длительной терапии необходи-

мо провести пробное назначение Пульмозима для

выявления возможных нежелательных реакций,

требующих отмены препарата. Они обычно выяв-

ляются в течение первых 2 нед от начала терапии.

В течение последующих 2—3 мес необходимо про-

вести контроль функциональных тестов для оцен-

ки эффективности Пульмозима. Если прироста

показателей ФВД нет, но больной ощущает субъе-

ктивное улучшение состояния, облегчение дыха-

ния и откашливания, терапию следует продол-

жить. Пульмозим лучше назначать в период ста-

бильного состояния больного, когда можно более

объективно оценить влияние терапии на состоя-

ние бронхолегочной системы и отследить возмож-

ные нежелательные явления. Проведение кинези-

терапии после ингаляции Пульмозима должно

быть отнесено ко времени наступления макси-

мального муколитического эффекта у каждого

конкретного больного. При ухудшении состояния,

нарастании одышки, появлении приступов сухого

кашля, снижении показателей ФВД препарат сле-

дует немедленно отменить.

ЗаключениеВ настоящее время интенсивно обсуждается во-

прос, что можно назначать вновь выявленным

больным МВ, в том числе и по программе неона-

тального скрининга. Данные литературы и наш

собственный опыт свидетельствуют о целесообраз-

ности назначения Пульмозима, обладающего вы-

раженным муколитическим, противовоспалитель-

ным и, опосредованно, противомикробным эффе-

ктом. Этот препарат поможет больным МВ поддер-

живать легкие в стабильном состоянии, иметь

меньше обострений бронхолегочного процесса

и легче их переносить. Терапия Пульмозимом об-

легчает проведение кинезитерапии и повышает ее

эффективность, что позволяет пациентам иметь хо-

рошую мышечную массу и не отличаться от сверст-

ников по росту. Все это даст возможность вести

полноценный образ жизни и в перспективе увели-

чит ее продолжительность.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

65

1. Koch C., Hoiby N.S. Pathogenesis of

cystic fibrosis. Lancet 1993;341:1065—9.

2. Wagener J.S., Kahn T.Z.,

Copenhaver S.C., Accurso F.J. Early

inflammation and the development of pul-

monary disease in cystic fibrosis. Pediatr

Pulmonol Suppl 1997;16:267—8.

3. Massion P.P., Inoue H., Richman-

Eisenstat J. et al. Novel Pseudomonas

product stimulates interleukin-8 produc-

tion in airway epithelial cells in vitro. J

Clin Invest 1994;93(1):26—32.

4. Ruef C., Jefferson D.M., Schlegel-

Haueter S.E., Suter S. Regulation of

cytokine secretion by cystic fibrosis airway

epithelial cells. Eur Respir J

1993;6(10):1429—36.

5. Shmarina G.V., Pukhalsky A.L.,

Kokarovtseva S.N. et al. Tumor necrosis

factor-alpha/interleukin-10 balance in

normal and cystic fibrosis children.

Mediators Inflamm 2001;10(4):191—7.

6. Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F. et

al. Complement receptor expression on

neutrophils at an inflammatory site, the

Pseudomonas-infected lung in cystic

fibrosis. J Clin Invest 1989;84(4):

1302—13.

7. Regnis J.A., Robinson M., Bailey D.L.

et al. Mucociliary clearance in patients

with cystic fibrosis and in normal subjects.

Am J Respir Crit Care Med

1994;150(1):66—71.

8. Yu H., Nasr S.Z., Deretic V. Innate

lung defenses and compromised

Pseudomonas aeruginosa clearance in the

malnourished mouse model of respiratory

infections in cystic fibrosis. Infect Immun

2000;68(4):2142—7.

9. Ratjen F., Paul K., van Koningsbruggen

S. et al. DNA concentrations in BAL fluid

of cystic fibrosis patients with early lung

disease: influence of treatment with dor-

nase alpha. Pediatr Pulmonol

2005;39(1):1—4.


Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

В клинической практике врачей разных специ-

альностей нередко встречаются случаи, при кото-

рых выявляется увеличение периферических лим-

фатических узлов (ЛУ), обнаруживаемое впервые

либо самим пациентом, либо врачом во время ос-

мотра. В подобных ситуациях перед врачом возни-

кает прежде всего дифференциально-диагностиче-

ская проблема, решение которой определяет так-

тику ведения больного. Ведь увеличение размеров

ЛУ (лимфаденопатия) является одним из симпто-

мов многих заболеваний, различных по своей при-

чине, клиническим проявлениям, методам диагно-

стики и лечения, прогнозу [1, 2].

В основе увеличения размера ЛУ лежат различ-

ные патологические процессы, что и определяет

междисциплинарность диагностической пробле-

мы лимфаденопатий. В связи с этим реальными

участниками диагностического процесса у пациен-

та с лимфаденопатией могут становиться врачи

разных специальностей (интернисты, инфекцио-

нисты, онкологи, гематологи, морфологи, специа-

листы по лучевой диагностике и др.). Успешное

решение дифференциально-диагностической про-

блемы во многом зависит от конструктивного вза-

имодействия специалистов и их осведомленности

о заболеваниях, одним из проявлений которых мо-

жет быть увеличение ЛУ [2].

Основными патологическими процессами, вы-

зывающими увеличение ЛУ, являются инфекции,

опухолевые поражения (первичные или метастати-

ческие), иммунопролиферативные, дисметаболи-

ческие заболевания (рис. 1).

Лимфаденопатия инфекционного происхожде-

ния может быть обусловлена непосредственным

инфекционным поражением с внедрением инфек-

ционного агента гематогенным или лимфогенным

путем в ткань ЛУ (туберкулез, актиномикоз, гной-

ные лимфадениты, вирусные инфекции) или реак-

тивным воспалением в ответ на инфекционный

очаг в данной области (подмышечный лимфаденит

при панариции, паховый лимфаденит при рожи-

стом воспалении нижней конечности или гени-

тальной инфекции, подчелюстной лимфаденит

при ротоглоточной инфекции и т.д.). Четкое раз-

граничение этих двух форм в известной степени

условно и связано с уровнем диагностического об-

66

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007Т

ру

дн

ый

д

иа

гн

оз

БОЛЬНОЙ С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА

Л.И. ДворецкийММА им. И.М. Сеченова

A PATIENT WITH LYMPHADENOPATHY. AN ALGORITHM OF DIAGNOSTIC SEARCH

L.I. DvoretskyI.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Lymphadenopathy (enlarged lymph nodes) occurs in many diseases differing in their etiology, clinical course, treat-

ments, and prognosis. Diagnostic search in the interpretation of a cause of lymphadenopathy should be based, by tak-

ing into account the clinical situation (the pattern of lymphadenopathy, the presence of other symptoms, history data,

the pattern of peripheral blood changes, etc.). The choice of a diagnostic technique is determined by the diagnostic

hypothesis, by keeping in mind the data of a primary examination of a patient, peripheral blood parameters, as well as

the sensitivity and specificity of an appropriate study to verify the presumptive diagnosis of the disease.

Key words: lymphadenopathy, diagnosis, algorithm

Контакты: Леонид Иванович Дворецкий [email protected]

Синдром лимфаденопатии (увеличение лимфоузлов) имеет место при многих заболеваниях, различающих-

ся по этиологии, клиническому течению, методам лечения и прогнозу. При расшифровке причины лимфа-

денопатии диагностический поиск должен строиться с учетом клинической ситуации (характер лимфадено-

патии, наличие других симптомов, анамнестические сведения, характер изменений в периферической кро-

ви и др.). Выбор наиболее информативного метода диагностики определяется диагностической гипотезой

с учетом данных первичного осмотра больного, показателей периферической крови, а также знания чувст-

вительности и специфичности соответствующего метода исследования для верификации предполагаемого

заболевания.

Ключевые слова: лимфаденопатия, диагностика, алгоритм

следования (морфологический, иммунологиче-

ский с использованием полимеразной цепной ре-

акции — ПЦР). При одной и той же инфекции

лимфаденопатия может носить как инфекцион-

ный, так и реактивный характер (первичный ту-

беркулезный аффект, туберкулез ЛУ).

Термин «иммунопролиферативные лимфаде-

нопатии» (не является общепринятым) оправдано

использовать в тех случаях, когда увеличение ЛУ

не связано ни с инфекцией, ни с опухолевым про-

цессом. При этом в ЛУ имеет место пролиферация

иммунокомпетентных клеток или гранулематозное

воспаление вследствие различных иммунных нару-

шений [2].

Дисметаболические лимфаденопатии обуслов-

лены пролиферацией фагоцитирующих мононук-

леаров в ЛУ или отложением амилоида при соот-

ветствующих заболеваниях.

Направление диагностического поиска при

лимфоаденопатии определяется, прежде всего,

клинической ситуацией, т.е. информацией, полу-

ченной при первичном осмотре больного (анам-

нез, физикальное обследование), данными рутин-

ного лабораторного исследования, главным обра-

зом показателями периферической крови [2, 3].

При дифференциальной диагностике лимфа-

денопатий основными ориентирами являются:

— возраст больных;

— анамнестические сведения;

— характер лимфаденопатии (локализация,

распространенность, размеры, консистенция, бо-

лезненность, подвижность ЛУ);

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

67

Рис. 1. Основные варианты лимфаденопатий

Реактивные

лимфадениты

Инфекционные

лимфадениты

Гемобластозы

Метастазы рака

Системные

заболевания

Лекарственные

Ангиоиммунобластная

лимфаденопатия

Поствацинальные

Саркоидоз

Амилоидоз

Болезни накопления

Рожистое воспаление, панариций,

острый тонзиллит, инфекции наружных гениталий и др.

Лимфопролиферативные опухоли (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы)

Лейкозы (хронический лимфолейкоз,

микроглобулинемия Вольденстрема, острый лейкоз,

лимфобластный и нелимфобластные лейкозы)

Первичные опухоли головы и шеи,

молочной железы, легкого, желудка, яичников, меланома

Ревматоидный артрит, СКВ,

болезнь Стилла, аутоиммунный гепатит

Фенитоин, препараты золота

Первичный, вторичный, амилоидоз при миеломе

Болезнь Гоше, болезнь Нимана — Пика

Бактериальные (гнойный лимфаденит)

Вирусные (инфекционный мононуклеоз, краснуха, гепатит,

цитомегаловирус, ВИЧ, болезнь кошачьей царапины)

Грибковые (актиномикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз)

Паразитарные (токсоплазмоз)

Микобактериальные (туберкулез, лепра)

Инфекционные

Опухолевые

Дисметаболические

Иммунопролиферативные

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

— наличие других клинических признаков (уве-

личение селезенки, лихорадка, кожные высыпа-

ния, суставной синдром, поражение легких и др.);

— показатели периферической крови.

Каждый из вышеназванных признаков имеет

различное диагностическое значение (чувстви-

тельность, специфичность). Так, лихорадка или

анемия у больного лимфаденопатией может быть

проявлением не только инфекционного или опу-

холевого процессов, но и некоторых ревматиче-

ских заболеваний (системная красная волчанка —

СКВ, болезнь Стилла и др.).

Возраст больных может быть одним из ориен-

тиров, определяющих направление диагностиче-

ского поиска, поскольку ряд заболеваний, прояв-

ляющихся лимфаденопатией, имеет определенную

«возрастную привязанность». Известно, что ин-

фекционный мононуклеоз чаще встречается в дет-

ском и юношеском возрасте, а хронический лим-

фолейкоз — у больных пожилого и старческого

возраста. В то же время возраст больного, разуме-

ется, не может иметь решающего значения.

Анамнестические сведения (травма конечно-

стей, путешествия, контакты с больными и т.д.)

позволяют определить направление диагностиче-

ского поиска, а в ряде случаев приобретают реша-

ющее значение при дифференциальной диагно-

стике лимфаденопатий (наличие у больного забо-

левания, проявляющегося увеличением ЛУ, прием

некоторых медикаментов).

При первичном осмотре больного с увеличени-

ем ЛУ врач выявляет локализацию и распростра-

ненность лимфаденопатии. Локализация увели-

ченных ЛУ позволяет заподозрить определенный

круг заболеваний с целью проведения дальнейше-

го целенаправленного исследования. Так, затылоч-

ные ЛУ обычно увеличены при инфекциях волоси-

стой части головы, а околоушные — при инфекци-

онных конъюнктивитах. Часто выявляемое мест-

ное увеличение шейных ЛУ является следствием

инфекций верхних дыхательных путей, носоглот-

ки, инфекционного мононуклеоза, однако при

этом необходимо исключать также лимфопроли-

феративные опухоли и метастазы в ЛУ опухолей

различной локализации (голова

и шея, легкие, молочная и щи-

товидная железы). В то же вре-

мя увеличение надключичных

и предлестничных ЛУ практи-

чески никогда не бывает реак-

тивным, а чаще связано с лим-

фопролиферативными опухо-

лями (лимфогранулематоз), ме-

тастатическим опухолевым

процессом (опухоли желудка,

яичников, легких, молочной

железы).

В зависимости от распро-

страненности следует различать

следующие варианты лимфаде-

нопатий:

— локальная лимфаденопа-

тия — увеличение одного ЛУ

в одной из областей (единич-

ные шейные, надключичные

ЛУ);

— регионарная лимфадено-

патия — увеличение несколь-

ких ЛУ одной или двух смеж-

ных областей (надключичные

и подмышечные, надключич-

ные и шейные, затылочные

и подчелюстные и т.д.);

— генерализованная лим-

фаденопатия — увеличение ЛУ

трех и более областей (шейные,

надключичные, подмышечные,

паховые и др.).

68

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Рис. 2. Алгоритм диагностического поиска при регионарной или локальной лимфаденопатии

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

Локальная и регионарная лимфаденопатия

Местный воспалительный процесс

Есть Нет

Лечение, наблюдение Изменения в крови

Отсутствие динамики Нет

Дополнительные

признакиДиагностический

поиск в соответствии

с выявленными

изменениями

Диагностический

поиск в соответствии



Нет Есть

Биопсия ЛУ

Диагноз

есть

Диагноз

есть

Диагноза

нет

Есть

При всей относительности такого разделения

распространенность лимфаденопатии может иметь

значение при выдвижении предварительной диаг-

ностической гипотезы после первичного осмотра

больного [2]. Увеличение одного ЛУ чаще требует

исключения первичного или метастатического

опухолевого процесса или является реактивным

в ответ на местный инфекционно-воспалительный

процесс в соответствующей области (реактивный

паховый лимфаденит при генитальных инфекци-

ях, увеличение подчелюстных ЛУ при остром тон-

зиллите и т.д.). Регионарная лимфаденопатия

с преимущественным увеличением затылочных

и заднешейных ЛУ более характерна для инфекци-

онного мононуклеоза.

Трудности дифференциальной диагностики

при локальной или регионарной лимфаденопатии

заключаются прежде всего в умении выявлять ме-

стный воспалительный процесс инфекционного

(чаще) или неинфекционного характера и ассоци-

ировать выявленную местную патологию с увели-

чением ЛУ соответствующей области (рис. 2).

Наиболее частыми местными воспалительны-

ми процессами, сопровождающимися увеличени-

ем регионарных ЛУ, являются:

— острый тонзиллит (тонзиллофарингит);

— стоматит;

— средние отиты;

— экземы лица, конечностей;

— конъюнктивит;

— острые тромбофлебиты конечностей;

— рожистое воспаление (лицо, конечности);

— фурункулы, карбункулы;

— панариции;

— царапины, укусы;

— воспалительный процесс гениталий.

При выявлении местного воспалительного

процесса у больных с увеличением регионарных

ЛУ ситуация расценивается как реактивный лим-

фаденит. Методы цитологической и гистологиче-

ской диагностики в острой фазе заболевания ма-

лоинформативны из-за трудностей трактовки

морфологической картины на фоне реактивной

гиперплазии лимфоидной ткани. Для окончатель-

ной верификации природы лимфаденопатии не-

обходимо оценить динамику локального воспале-

ния и регионарной лимфаденопатии на фоне про-

водимой терапии (антибиотики, хирургическое

лечение). Если несмотря на регрессию местного

воспалительного процесса увеличение ЛУ сохра-

няется, особенно при наличии ЛУ плотной кон-

систенции, показана биопсия ЛУ для гистологи-

ческого исследования.

Генерализованная лимфаденопатия выявляет-

ся при заболеваниях различной природы, в част-

ности инфекционных (вирусные инфекции, ток-

соплазмоз), системных (СКВ), лимфопролифера-

тивных опухолях (хронический лимфолейкоз;

рис. 3).

Наряду с распространенностью лимфаденопа-

тии необходимо учитывать размеры и консистен-

цию ЛУ. Эти признаки не являются определяющи-

ми, однако могут служить обоснованием при вы-

движении предварительной диагностической ги-

потезы. Если размеры ЛУ не превышают 1 см2,

то скорее всего речь идет о реактивной лимфаде-

нопатии. У больных с увеличенными ЛУ размером

более 2 см2 чаще следует подозревать опухолевый

или гранулематозный процесс. В случаях, когда

размеры увеличенных ЛУ не превышают 1,5 см2

и явные признаки инфекции отсутствуют, необхо-

димо дальнейшее наблюдение за больными [4, 5].

Консистенция ЛУ (мягкая, плотная, эластич-

ная), их подвижность и болезненность также могут

быть диагностическими ориентирами. Плотные

ЛУ обычно характерны для метастатического опу-

холевого процесса. Болезненность ЛУ при пальпа-

ции обусловлена быстрым растяжением капсулы

и обычно свидетельствует о воспалительном про-

цессе (инфекционном или реактивном), хотя при

некоторых гемобластозах, в частности острых лей-

козах, ЛУ также могут быть болезненными.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

69

Рис. 3. Диагностический алгоритм

при генерализованной лимфаденопатии

Генерализованная лимфаденопатия

Изменения в крови

Есть Нет


поиск

в соответствии



Дополнительные

признаки

Нет


поиск

в соответствии



Биопсия

Диагноз

есть

Диагноза

нет

Есть

Диагноза

нет

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

Практически важным для определения направ-

ления диагностического поиска при лимфаденопа-

тии является наличие у больного дополнительных

клинических признаков. В связи с этим необходи-

мо тщательное клиническое обследование пациен-

та с целью выявления различных дополнительных

симптомов (увеличение печени, селезенки, сустав-

ной синдром, кожные высыпания, узлы, царапи-

ны, легочная симптоматика, ЛОР-осмотр и др.).

Увеличение селезенки в сочетании с лимфадено-

патией более характерно для вирусных инфекций

(инфекционный мононуклеоз), острого и хрони-

ческого лимфолейкоза, системных заболеваниий

(СКВ, болезнь Стилла у взрослых) [6]. Суставной

синдром чаще ассоциируется с системными забо-

леваниями (ревматоидный артрит, СКВ, болезнь

70

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Таблица 1. З а б о л е в а н и я , н а и б о л е е ч а с т о с о п р о в о ж д а ю щ и е с я л и м ф а д е н о п а т и е й

Инфекционный мононуклеоз (вызывается вирусом Эпштейна — Барр):— чаще страдают лица молодого возраста;— основные клинические проявления — увеличение размеров ЛУ, лихорадка, устойчивые к антибиотикам (часто у больных

отмечается гиперчувствительность к антибактериальным препаратам, особенно к аминопенициллинам), кожные папулезные высыпания, увеличение селезенки, острый тонзиллит, клинико-лабораторные признаки поражения печени;

— характерна регионарная лимфаденопатия с поражением заднешейных ЛУ, болезненных при пальпации, редко — генерализованное увеличение ЛУ, в том числе бронхопульмональных;

— особенностью спленомегалии является склонность к разрывам селезенки, спонтанным или при незначительных травмах,в том числе при настойчивой грубой пальпации;

— в крови выявляется умеренный лейкоцитоз с увеличением количества лимфоцитов с широкой базофильной цитоплазмойи нежной цитоплазмой, наличие плазматических клеток, уровень гемоглобина и количество тромбоцитов не изменяются,за исключением редких случаев аутоиммунных цитопений;

— диагноз может быть верифицирован с помощью вирусологического исследования методом ПЦР

Болезнь Стилла у взрослых:— является одним из вариантов ревматоидного артрита, характеризуется рецидивирующей фебрильной лихорадкой,

устойчивой к антибиотикам, увеличением ЛУ и селезенки, кожными папулезными и геморрагическими высыпаниями, суставным синдромом (артралгии, реже артриты);

— в периферической крови выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);— заболевание чаще всего приходится дифференцировать с СКВ, вирусным гепатитом с системными проявлениями,

септическим процессом;— клинический эффект в виде купирования лихорадки и других симптомов может наблюдаться при назначении глюкокортикоидов

Хронический вирусный гепатит (чаще вирусный гепатит С):— может проявляться различными внепеченочными симптомами (лихорадка, лимфаденопатия, геморрагический васкулит,

поражение легких, полисерозиты, синдром Шегрена);— в ряде случаев внепеченочная симптоматика выступает на первый план в клинической картине и является дебютом

печеночного заболевания;— при подозрении на хронический вирусный гепатит обязательно лабораторное исследование на наличие всех маркеров

гепатита, для окончательной верификации целесообразно гистологическое исследование биоптатов печени

Болезнь Гоше и Нимана — Пика:— относятся к болезням накопления, в основе которых лежит наследственный дефект метаболизма фосфолипидов и цереброзидов;— фагоцитирующие мононуклеары селезенки и ЛУ интенсивно пролиферируют и фагоцитируют неметаболизированные

липиды. Интенсивная пролиферация макрофагальных клеток ведет к увеличению ЛУ и, главным образом, селезенки;— выраженная спленомегалия с цитопеническим синдромом является клиническим маркером заболевания;— диагностическим признаком является наличие так называемых клеток Гоше в пунктатах ЛУ, костного мозга, селезенки.

Клетки имеют плотное эксцентрично расположенное ядро и светло-серую цитоплазму с концентрической исчерченностью

Макроглобулинемия Вальденстрема:— относится к хроническим лейкозам, основным субстратом являются зрелые и созревающие лимфоидные клетки;— особенность заболевания — продукция опухолевыми лимфоидными клетками моноклонового протеина, макроглобулина

класса IgM, вследствие чего могут развиваться поражения сосудов (васкулит);— основные клинические проявления: наряду с лимфаденопатией имеют место увеличение селезенки, геморрагические

кожные высыпания, мочевой синдром, в крови — абсолютный лимфоцитоз, анемия (часто вследствие аутоиммунного гемолиза), значительное увеличение СОЭ, в костном мозге — лимфоидная инфильтрация;

— диагноз подтверждается наличием у больного с увеличенными ЛУ и селезенки макроглобулина IgM

Лекарственные лимфаденопатии:— возникают в результате реакции лимфогистиоцитарной системы на некоторые лекарственные препараты (фенитоин,

препараты золота, карбамазепин, гидралазин, аллопуринол)

Саркоидоз:— гранулематозное воспаление, клинически проявляющееся увеличением ЛУ (чаще бронхопульмональных,

реже периферических), поражением легких и других органов;— особенностью является угнетение клеточного иммунитета, что отражают отрицательные реакции на внутрикожное

введение туберкулина (туберкулиновые пробы);— морфологическим субстратом является саркоидная гранулема, состоящая из лимфоидных, эпителиоидных клеток,

гигантских клеток Пирогова — Ланганса при отсутствии, в отличие от туберкулезной гранулемы, казеозного некроза

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

71

Таблица 2. О с н о в н ы е и з м е н е н и я в п е р и ф е р и ч е с к о й к р о в и у б о л ь н ы х л и м ф а д е н о п а т и я м и , а с с о ц и и р о в а н н ы е с р а з л и ч н ы м и з а б о л е в а н и я м и

Изменения в периферической крови Наиболее вероятные заболевания

Абсолютный лимфоцитоз Хронический лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз

Увеличение числа широкоплазменных лимфоцитов Инфекционный мононуклеоз

Абсолютная лимфопения Лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы

Увеличение бластных клеток в крови Острый лимфобластный лейкоз, лейкемизация лимфом

Анемия гемолитическая аутоиммунная Хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, инфекционный мононуклеоз, СКВ

Анемия гипохромная (железодефицитная) Метастазы рака желудка, легкого, молочной железы и др.

Анемия нормохромная Острые лейкозы, ревматоидный артрит, СКВ

Тромбоцитопения аутоиммунная Лимфопролиферативные заболевания, СКВ

Нейтрофильный лейкоцитоз Реактивные и инфекционные лимфадениты, лимфогранулематоз, болезнь Стилла

Лейкопения (нейтропения) СКВ, острый лейкоз (алейкемическая фаза)

Эозинофилия Лекарственные лимфаденопатии, лимфогранулематоз

Рис. 4. Диагностическое значение дополнительных признаков у больных лимфаденопатиями

Лимфаденопатия

Дополнительные признаки

Увеличение

селезенки

Кожные проявления

(папулы, геморрагии и др.)

Поражение

легких и плевры

Суставной

синдром

Лихорадка, устойчивая

к антибиотикам

Инфекционный

мононуклеоз

Хронический гепатит,

гепатит с системными

проявлениями

Болезнь Гоше

СКВ, болезнь Стилла

Хронический

лимфолейкоз

Острый лейкоз

Ревматоидный артрит


мононуклеоз

Болезнь

кошачьей царапины

Лекарственная болезнь


Макроглобулинемия

Вальденстрема

Острый лейкоз

Саркоидоз

Туберкулез легких

Рак легкого

СКВ


СКВ

Болезнь Стилла

Саркоидоз


мононуклеоз и другие

вирусные инфекции

Лимфогранулематоз,

нелимфогранулематозные

лимфомы



Хронический гепатит

с системными

проявлениями

Диагностический поиск в соответствии с предполагаемыми заболеваниями

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

Стилла). Наличие кожных высыпаний в первую

очередь требует исключения вирусных инфекций,

СКВ, болезни Стилла (табл. 1).

Среди рутинных лабораторных методов диф-

ференциальной диагностики у больных лимфаде-

нопатией обязательным является исследование

показателей периферической крови. Целью данно-

го исследования является подтверждение или ис-

ключение предполагаемого диагноза на этапе пер-

вичного осмотра больного. При оценке и трактов-

ке выявленных изменений в периферической кро-

ви необходимо учитывать их неодинаковую специ-

фичность. Так, стойкий абсолютный лимфоцитоз

с наличием клеток Гумпрехта является патогномо-

ничным лабораторным признаком хронического

лимфолейкоза, а наличие бластных клеток в крови

может свидетельствовать либо о лимфобластном

лейкозе, либо о лейкемизации лимфом. Такие при-

знаки, как нейтрофильный лейкоцитоз, лейкопе-

ния (нейтропения), тромбоцитопения, не являют-

ся специфичными, поскольку могут встречаться

при более широком круге заболеваний, сопровож-

дающихся лимфаденопатией.

В табл. 2 приведены возможные изменения по-

казателей периферической крови, которые могут

быть выявлены у больных с наличием лимфадено-

патии, и возможные заболевания.

На рис. 4 представлено диагностическое значе-

ние дополнительных клинических признаков, вы-

являемых при первичном осмотре у больных лим-

фаденопатией.

Выявленные в процессе физикального обсле-

дования больного с лимфаденопатией различные

дополнительные клинические симптомы могут

стать ключевыми в процессе дифференциально-

диагностического поиска и выбора тактики веде-

ния пациента (табл. 3). Так, наличие у молодой

женщины наряду с увеличением ЛУ лихорадки,

артралгии, кожных высыпаний, плеврита должно

вызывать подозрение на СКВ [2, 3]. Лимфаденопа-

тия является одним из внесуставных проявлений

ревматоидного артрита и обычно не требует уточ-

нения причины. Однако необходимо иметь в виду

возможность развития злокачественных лимфом

при ревматоидном артрите, в связи с чем в опреде-

ленных ситуациях могут возникать показания для

биопсии ЛУ с целью исключения лимфопролифе-

ративного заболевания.

Основные рекомендации по ведению больных

лимфаденопатией [4].

• Выявление дополнительных признаков при

первичном осмотре больных.

• Обязательное исследование периферической

крови при первичном обращении больного.

• Диагностический поиск с учетом выявлен-

ных дополнительных признаков.

• Наблюдение за больными в течение 2—4 нед

при «остром» увеличении ЛУ.

• Назначение антибиотиков только в случаях

доказанной бактериальной инфекции.

• Нецелесообразность назначения глюкокор-

тикоидов при неясных лимфаденопатиях.

• Строгие показания к биопсии ЛУ (плотные,

безболезненные ЛУ размером более 2 см2,

надключичная локализация, возраст старше

40 лет).

72

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

1. Williamson M.A. Jr.

Lymphadenopathy in a family practice: a

discriptive study of 249 cases. J Fam

Pract 1985;20:449—52.

2. Дворецкий Л.И.

Дифференциальный диагноз при

лимфаденопатиях. Справочник

практического врача 2005;3(2):3—12.

3. Руководство по гематологии (в двух

томах). Под ред. А.И. Воробьева. М.;

1995.

4. Генри П., Лонго Д. Увеличение

лимфоузлов и селезенки. В кн.:

Внутренние болезни по Тинсли

Р. Харрисону. В 7 книгах. 14-издание.

Кн. 1. М., Практика; 2002. с. 410—7.

5. Pangalis G.A., Vassilakopoulos T.P.,

Boussiotis V.A., Fessas P. Clinical

approach to lymphadenopathy. Semin

Oncol 1993;20:570—82.

6. Коэн Дж. Инфекционный

мононуклеоз и другие инфекции,

вызванные вирусом Эпштейна —

Барр. В кн.: Внутренние болезни по

Тинсли Р. Харрисону. В 7 книгах.

14-издание. Кн. 3. М., Практика;

2002. с. 1330—8.


Таблица 3. Та к т и к а в е д е н и я б о л ь н ы х с л и м ф а д е н о п а т и я м и с у ч е т о м к л и н и ч е с к о й с и т у а ц и и

Ситуация Тактика ведения

Наличие ранее диагностированного заболевания, Лечение основного заболевания,проявляющегося лимфаденопатией оценка динамики лимфаденопатии, коррекция терапии

Явные признаки инфекции, Лечение инфекции, оценка динамики лимфаденопатии. позволяющей объяснить наличие лимфаденопатии При отсутствии положительной динамики — биопсия ЛУ

Наличие ЛУ больших размеров и плотной консистенции, Биопсия ЛУпозволяющих предполагать опухолевый процесс

Сильная обеспокоенность больного по поводу Биопсия ЛУзлокачественного процесса и невозможность разубедить его в этом

Отсутствие изменений в периферической крови Наблюдение в течение 2—4 нед. При отсутствии регресса или увеличении размеров ЛУ — биопсия ЛУ

Тр

уд

ны

й

ди

аг

но

з

Клиницист №2 2007

Documents