Обзор математических задач сравнительной геномики
DESCRIPTION
Обзор математических задач сравнительной геномики. Адигеев М.Г. Ростов-на-Дону, 2010. План доклада. Основные понятия: гены, хромосомы, геном. Выравнивание хромосом Другие метрики Медиана Филогенетический анализ. Основные понятия. Геном = совокупность хромосом . - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Обзор математических задач сравнительной
геномики
Адигеев М.Г.Ростов-на-Дону, 2010
План доклада
OОсновные понятия: гены, хромосомы, геном.
OВыравнивание хромосомOДругие метрикиOМедианаOФилогенетический анализ
2
Основные понятияO Геном = совокупность хромосом.O Каждая хромосома =
последовательность нуклеотидов. Хромосома может быть линейной (linear) или кольцевой (circular).
O Отдельные участки нуклеотидной последовательности образуют гены.
O В математических моделях хромосомы представляются в виде цепочек либо нуклеотидов, либо сразу генов — в зависимости от стоящей задачи.
3
Выравнивание последовательностей
O Рассматриваются преобразования, действующие на отдельные нуклеотиды и участки хромосомы
O Надо: сопоставить последовательности друг с другом таким образом, чтобы были по максимуму сопоставлены одинаковые участки
4
Выравнивание последовательностей
A G A C T A G T T A CC G A – – – G A C A C
5
Алгоритмы выравнивания
6
O Точечная матрица (dot matrix)
Алгоритмы выравнивания
7
O Алгоритм Нидлмана-Вунша (глобальное выравнивание)
O Алгоритм Смита-Уотермана (локальное выравнивание)
Матрица замещений:+ штраф за разрыв
Другие метрики
8
Хромосома – последовательность генов.Можно представить перестановкой:
Но есть несколько важных «но»…
Или в виде графа:
Но № 1
9
У хромосомы нет различия между началом и концом.
Но № 2
10
Бывают циклические (закольцованные) хромосомы
Но № 3
11
Надо учитывать ориентацию каждого гена в последовательности
Поэтому рассматривают перестановки элементов со знаками
Breakpoint distance
12
Разрыв (точка разрыва, breakpoint) - ситуация, когда в одной из хромосом гены g и h расположены рядом (смежны, adjacent), а другая хромосома не содержит ни gh, ни –h–g.
«Разрывная» метрика = количество таких разрывов.
Transposition distance
13
Транспозиция —перенос фрагмента хромосомы в том же порядке в другое место хромосомы.
Транпозиционная метрика = (минимальное) количество транспозиций, преобразующих один геном в другой.
Медиана геномов
14
O A и B – два генома, для которых мы хотим найти общего предполагаемого предка
O Принцип экономии (parsimony principle)
O Выберем метрику. Пусть d(X,Y) – расстояние между геномами X и Y
O d(A, X) + d(B,X) min
O Вводим «внешний» геном (outgroup) C
Медиана геномов
15
d(A, X) + d(B,X)+ d(C,X) min
Алгоритмы нахождения медианы
16
O Структура алгоритма и его сложность зависит от используемой метрики и вида генома: Одна или несколько хромосом Вид хромосом: линейные, кольцевые,
смешанныеO Для большинства вариантов задача
является NP-трудной
Алгоритмы нахождения медианы
17
Алгоритмы нахождения медианы
18
Алгоритмы основаны на сведении к другим задачам:O Задача коммивояжёра
При решении с помощью ДП: O(n22n)O Задача целочисленного
программированияСложность: O(2n)
O Задача о максимальном паросочетании.Сложность: O(n3)
Пример
19
O Метрика: разрывная (breakpoint distance)
O Тип генома: мультихромосомныйO Тип хромосомы: смешаннаяO Пусть Г — множество всех генов из
заданных геномов.
Пример
20
O Построим граф G, у которого вершины гены и их инверсии: g, –g.
O Все вершины соединены рёбрами, и вес ребра (g, h) равен 3–u(g, h), где u(g, h) показывает, в скольких геномах (A, B, C) гены –g и h смежны.
O Для каждого гена g вводим ребро (g, –g) с весом Z.
Задача коммивояжера
21
Пример
22
O Решаем задачу коммивояжёраO Получаем решение вида
g1, -g1, g2, -g2,…,gn,-gn.O В этом случае медиана задаётся
последовательностью g1,g2,…gn.
Пример
23
Пример
24
Исключение:O Разрывная метрикаO Мультихромосомный геномO Смешанные или чисто линеные
хромосомы
Существует полиномиальный алгоритм (сведение к задаче о максимальном паросочетании)
Филогенетическое дерево
25
O Обобщение задачи о медиане: ищем не одного предка, а множество предполагаемых предков (видов).
O Строим дерево родственных связей – филогенетическое дерево
Филогенетическое дерево
26
Математическая формулировка:O Даны геномы G1, G2,…,Gn.O Построить дерево:
G1, G2,…,Gn – листья Внутренние вершины – надо найти
O Минимизировать суммарный вес дерева
O Можно ограничиться вариантом: у всех внутренних вершин степень = 3
Филогенетическое дерево
27
Филогенетическое дерево
28
Два варианта:O Малая филогенетическая задача:
Дерево известноНадо найти геномы для внутренних вершин
O Большая филогенетическая задача: Дерево тоже не известноСводится к задаче о дереве Штейнера
Способы решения
29
O Перебор всех вариантов и выбор наилучшего
Факт: в уже заполненном филогенетическом дереве геном, которым помечена внутренняя вершина, является медианой относительно соседних вершин
Поэтому порядок решения МФЗ такой:1. Инициализируем внутренние вершины.2. Решаем задачи о медианах от листьев к «корню».3. Если геномы изменились – повторяем п.2.
Способы решения
30
O Сразу строить решение (дерево и геномы)
Пока есть только эвристические алгоритмы…Например: построить граф разрывов (breakpoint graph) и с помощью набора преобразований построить для него дерево, близкое к оптимальному.
Способы решения
31
Основные источникиO Fertin G, Labarre A, Rusu I, Tannier E, Vialette S:
Combinatorics of Genome Rearrangements. MIT Press; 2009.
O Mount D.W. Bioinformatics. Sequence and genome analysis. Spring Harbor Press, May 2002.
O Blanchette M., Bourque G., Sankoff D. Breakpoint Phylogenies. [10.1.1.84.6956.pdf]
O Tannier E., Zheng C., Sankoff D. Multichromosomal median and halving problems under different genomic distances. [1471-2105-10-120.pdf]
O Sankoff D., El-Mabrouk N. Genome Rearrangement. [jiangbook.pdf]
O Niklas Eriksen Combinatorics of Genome Rearrangements and Phylogeny. [lic.pdf]
O Jason D. Bakos, Panormitis E. Elenis, A Special-Purpose Architecture for Solving the Breakpoint Median Problem. IEEE Trans. On Very Large Scale Integration (VLSI) SYSTEMS, Vol. 16, No. 12, December 2008.
32