粒细胞缺乏症患者 细菌感染的诊治

吴德沛

苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所

一、感染流行病学

细菌感染：

● 革兰阴性（ G － ）菌 ● 革兰阳性（ G ＋ ）菌

大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 溶血性链球菌 不动杆菌属 肠球菌

真菌感染：

● 念珠菌 粒减 2 周左右● 曲霉菌 粒减第 3 周或以后

粒缺期延长——真菌感染的高危因素

严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌感染 如未接受治疗，死亡率高达 100 ％ 即便充分治疗，预后仍恶劣

病毒感染：

● 单纯疱疹病毒（ HSV ）● 水痘带状疱疹病毒（ VZV ）● 巨细胞病毒（ CMV ）●EB 病毒（ EBV ）● 腺病毒● 呼吸道合胞病毒● 副流感病毒 ● 其他

感染流行病学

● 近年 G －菌感染率及死亡率下降，而 G ＋菌感染率呈上升趋势

● 侵袭性真菌感染率及死亡率上升 （念珠菌、曲霉菌及其它真菌）

● 病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免疫缺陷者常见

● 其它病原微生物感染（如结核等）在粒缺患者发生率高于普通人群

恶性血液病患者免疫防御缺陷及常见感染病原体

细菌感染的流行病学

50－ 60 年代 金黄色葡萄球菌占主导地位 β- 内酰胺酶抑制剂的引进

70－ 80 年代 G- 杆菌成为主要病原体 常见：大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属 及假单胞菌属 可能与更多的留置导管 第三代头孢和氟喹诺酮类的广泛使用 及大剂量放 / 化疗所致黏膜炎有关

90 年代 革兰氏阳性菌比例明显升高

● 国外： G+ 菌感染占主导

● 国内： G- 菌感染为主，但 G+ 菌感染呈上升趋势

● 不同的地区，不同的流行病学

细菌感染的流行病学

美国医院感染病原菌变化趋势

孙景勇等，中华医院感染学杂志， 2006;3:206-217

11.8%

7.6%

5.5% 5.0%

13.1%

8.8%

10.8%

0%

5%

10%

15%

20%

铜绿假单胞菌

克雷伯菌 大肠埃希菌

表皮葡萄球菌 粪肠球菌 金葡菌 屎肠球菌

52/397 47/397 43/397 35/397 30/397 20/39722/397

G+ 菌： 34.8%G －菌： 65.2%

血液病患者感染的病原菌

王继军等。中国卫生检验杂志。 2003;4:416-417

0

10

20

50

60

70

1997 (( 年份年份 ))

百分

比百

分比

(%)

(%)

40

30

1998 1999 2000 2001 2002

80

90

一项自 1997-2002 年北京大学第三医院 2159 例次血液病患者分离 561 株病原菌统计分析结果

G+G+ 菌菌

G-G- 菌菌

宿主、药物和病原三者间的相互关系

知“己”

知“彼”

知“彼”

温故 -知新 ---对粒缺常见感染细菌的认识

G+ 菌： G+ 菌感染的重要来源：患者自身菌群

● 皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌● 口腔：草绿色链球菌● 上呼吸道：肺炎球菌● 肠道：肠球菌

凝固酶阴性葡萄球菌 ● 粒缺或恢复期、中心静脉置管的 BMT 患者最常见的 医源性致病菌

● 可致伤口感染和导管相关感染

● 推荐的治疗方案：

甲氧西林敏感菌：氯唑西林或第一代头孢菌素 甲氧西林耐药菌：糖肽类药物

金黄色葡萄球菌 ●常定植于皮肤、鼻腔

●中心静脉导管相关金葡菌感染：插管部位感染、导管内

感染和血栓性静脉炎等

●部分菌株对甲氧西林耐药（ MRSA ）

金葡菌感染者、带菌患者和医务工作者：均可成为

MRSA 院内感染的传播途径

●推荐治疗方案：

甲氧西林敏感菌：半合成青霉素

MRSA ：糖肽类药物（万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁）

草绿色链球菌 ● 兼性厌氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃肠道

● 感染相关的危险因素：

粒缺、粘膜炎、单纯疱疹病毒感染、预防性抗生素、

质子泵抑制剂或 2 型组胺受体拮抗剂

● 减少口腔来源草链菌感染风险： BMT前处理病齿，粒缺期

坚持抗菌溶液漱口

● 推荐治疗：青霉素敏感菌株：首选青霉素

严重感染如心内膜炎等：同时加用氨基糖甙类

青霉素高度耐药菌株：推荐糖甙类

肺炎链球菌 ● BMT 后长期的最常见致病菌，可致浸润性甚至致死性感染

● BMT 后对肺链易感性：可能与移植后产生肺炎球菌特异性

抗体的能力降低有关

● 移植后肺链感染可表现：肺炎、播散性脓毒症、脑膜炎

（常可致命）

● 推荐治疗：敏感菌株：首选青霉素

肺链菌脓毒症：推荐静脉使用头孢菌素

存在耐药菌株的单位：加用糖肽类

肠球菌● 粪肠球菌： 80 ％ ～ 90 ％，屎肠球菌： 5 ％ ～ 10 ％

● BMT 后可发生粪肠球菌菌血症（多术后 3 ～ 51天），可合并 其它细菌引起肛周感染

● 常合并其它细菌参与多重感染

● 可存在：天然耐药（如氨基糖甙类、 β- 内酰胺类耐药） 获得性耐药（如万古霉素、利奈唑胺耐药）

● 治疗：敏感菌首选青霉素 耐药菌可选万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺

诺卡菌 ● 厌氧革兰阳性杆菌

● 诺卡菌肺部感染胸片表现：变化较大，最常见为结节、

结节状浸润性病变、胸膜腔积液或厚壁偏心空洞

● 采用真菌培养基可以提高阳性率

● 治疗首选 : 磺胺类药物，治疗持续时间 >3个月

难辨梭状芽胞杆菌 ● 产芽孢 G+厌氧杆菌，条件致病菌，可医源性传播

● 3 种毒力因子：毒素 A （肠毒性）、毒素 B（细胞毒性 )

及抑制肠道蠕动物质

● 化疗后、多种广谱抗生素应用，产生菌群失调，该菌

过度生长，致病菌株产生毒素，引起腹泻及伪膜性结肠炎 ● BMT 后腹泻的常见病原体 症状多于抗生素治疗中出现， 1/3 患者在结束后 1-10天出现 临床表现相差大，从单纯的稀便到伴有血性腹泻、腹痛、 发热、白细胞增多的活动性结肠炎及蛋白丢失性肠病

如何诊断难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻？

● 毒素检测及毒素中和试验：通常被认为是“金标准”● 产毒素培养：检测艰难梭菌毒素产生情况，具有较高 的敏感性和相当的特异性● 直接粪便标本毒素中和实验：已确诊患者中有 15 ％～ 38 ％检测不到毒素

● 多数对万古霉素、甲硝唑、替硝唑等敏感 口服万古霉素疗法：可保留用于最严重或耐药的病例

革兰阴性菌

G- 杆菌：

● 大肠杆菌● 克雷伯杆菌● 绿脓杆菌● 流感嗜血杆菌● 沙门氏菌

肠杆菌科细菌 ◆常栖于胃肠道，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠

杆菌、奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等

◆ BMT 后肠杆菌感染表现多种多样，最严重的是 G- 菌血症引起的脓毒症性休克

◆肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药，对 β- 内酰胺类或喹诺酮类敏感，发生耐药机制为产 β- 内酰胺酶，严重 G- 杆菌感染，碳青霉烯类常是最后的有效药物

大肠杆菌 ● 肠道正常栖居菌，正常条件下不致病，进入胆囊、膀胱等处可引起炎症

● 肠道外感染：多为内源性感染，以泌尿系感染为主，也可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎等，或侵入血流致败血症

● 急性腹泻：某些血清型肠杆菌可致腹泻：细菌侵入肠道，十二指肠、空肠和回肠上段大量繁殖

● 治疗： β- 内酰胺类或喹诺酮类敏感，严重感染：碳青霉烯类

克雷伯杆菌 ◆ 常存在于上呼吸道和肠道

◆ 机体抵抗力降低，可经呼吸道进入肺内，引起大叶或小叶融合性实变。病变渗出液粘稠而重，致叶间隙下坠。

◆ 院内感染败血症中，克雷伯杆菌、绿脓杆菌和沙雷菌等为常见病原菌，病死率高

◆ X 线：肺叶或小叶实变，多发性蜂窝状肺脓肿，叶间隙下坠

◆ 仅占细菌性肺炎的 2 ％，但病死率高（约 30 ％）

◆ 急性肺炎、中毒症状重、且有血性粘稠痰者考虑本病可能

◆ 确诊有待于痰细菌学，并与葡萄球菌、结核菌以及其它 G-杆菌所致肺炎鉴别

◆ 治疗：首选氨基甙类，重症宜加用头孢菌素

哌拉西林 / 美洛西林与氨基甙类联用、或氧氟沙星均可

非发酵类 G- 杆菌

●铜绿假单胞菌

●不动杆菌

●嗜麦芽窄食单胞菌

铜绿假单胞菌

◆ 自然界广泛分布，在人类属条件致病菌

◆ 长期应用激素、免疫抑制剂，化疗 / 放疗等免疫功能 低下者易致感染，院内感染的重要病原之一

◆ 存在复杂耐药机制，严重感染多选择联合用药：最常见 为哌拉西林或替卡西林加氨基糖甙类

鲍曼不动杆菌● 院感重要病原菌，近年增多趋势，耐药性日益严重

● 多引起呼吸道感染，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等

● 医院环境中分布广，可长期存活，尤威胁危重或 ICU 患者 （“ ICU获得性感染”）

● 不动杆菌属中临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的 MRSA”

● 研究表明：鲍曼不动杆菌耐药谱存在地区差异，与环境和抗生素使用模式有关，抗生素使用起点越高则耐药株产生的越快，亚胺培南耐药率越高

嗜麦芽窄食单胞菌

◆ 自然界广泛存在，咽部、痰及粪便中均可分离出 院感主要致病菌之一

◆ 对多种抗生素耐药，尤其是对碳青酶烯类天然耐药 大部分菌株对替卡西林 -克拉维酸敏感 氨苄西林 -舒巴坦和哌拉西林 -他唑巴坦耐药 通常对所有氨基糖甙类耐药

◆ 甲氧苄氨嘧啶－磺胺甲噁唑、替卡西林 -克拉维酸等 可作为首选药物，严重感染时可考虑联合用药

流感嗜血杆菌

● 分为荚膜菌株及无荚膜菌株

● 多数为机会性感染菌

● 对磺胺、青霉素、链霉素、四环素、氨苄青霉素 和氯霉素均敏感

二、粒缺并发感染患者的病原学特点：

耐药菌株增加

多重感染

中国细菌耐药性监测（ 2006 年） 菌种分布

100.0 34468　　　合计

其中 2005 年流感嗜血杆菌 0.6%（ 139 株），溶血性链球菌 1.3% 、肺炎链球菌 0.4% 。2006 年均有增加！

1.35 467 奇异变形杆菌

1.77 609 流感嗜血杆菌

0.77 217 草绿色链球菌3.21 1105 肠杆菌属

1.88 596 肺炎链球菌3.50 1207 嗜麦芽窄食单胞菌2.07 599 溶血性链球菌8.78 3026 不动杆菌属

7.72 1334肠球菌属10.23 3526 克雷伯菌属9.30 1835 金葡菌14.03 4837 铜绿假单胞菌

10.30 2721 凝固酶阴性葡萄球菌17.91 6172 大肠埃希菌

革兰阳性菌 革兰阴性菌

％株数细菌％株数细菌

血液病患者 G+ 菌耐药率耐

药率

耐药

率(%

)(%

)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%金葡菌凝固酶阴性葡萄球菌肠球菌

血液病患者 2000年 -2004 年环丙沙星耐药率（% ）

(年 )(年 )2000 2001 2002 2003 2004

孙景勇等。中华医院感染学杂志。 2006;3:206-217

耐甲氧西林葡萄球菌 (MRS) 及耐万古霉素肠球菌 (VRE)在血液科内检出率：

MRSA： 48.8% MRCNS： 89.4% VRE： 28%

沈杨等，中华血液学杂志， 2004;6:328-332

产超广谱 β内酰胺酶（ ESBL ）菌

0102030405060708090

100

大肠埃希菌 肺炎克雷佰菌

百分率（％）

瑞金医院血液科 ESBL ＋ 菌检出率中大肠埃希菌占 27． 3 ％ 肺炎克雷佰菌占 33． 3 ％

常乃柏等，中国全科医学， 2008， 11： 1063－ 1066

2006-2007 年度

卫生部全国细菌耐药监测结果

全国革兰阴性杆菌耐药情况报告

卫生部全国细菌耐药监测 - 革兰阴性杆菌菌种分布2006-2007 年度报告

革兰阴性菌中分离量前 4 位分别是大肠埃希菌（ 28.0% ）、铜绿假单胞菌（ 18.3% ）、肺炎克雷伯菌（ 14.1% ）和鲍曼不动杆菌（ 10.2% ）

铜绿18.3%克肺

14.1%

其它11.6%

产气1.2%

弗枸1.1%

沙雷1.0%

阴沟5.6%

鲍氏不动10.2%

嗜麦芽4.2%

嗜血杆菌2.9%

奇异变形1.8% 大肠

28.0%

74859 株革兰阴性菌分布

20987 株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率

0.46.1 7.6

28.8

55.3 56.362.3 63.1

67.271.3

0

20

40

60

80

100

耐药率

(%)

亚胺培南

头孢哌酮 /舒巴坦

哌拉西林 / 他唑巴坦

氨苄西林 /舒巴坦

头孢曲松

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

头孢呋辛

头孢唑啉

10533 株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率

0.78.6

1519.3

29.5 32

40.9 45.4 45.950.3

0

20

40

60

80

100

耐药率

(%)

亚胺培南

头孢哌酮 /舒巴坦

哌拉西林 /他唑巴坦

氨苄西林 /舒巴坦

头孢曲松

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

头孢呋辛

头孢唑啉

13720 株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率

21.3 25.328.8 29.9 32.3 33.2

39.7

0

20

40

60

80

100

耐药率

(%)

亚胺培南

头孢哌酮 /舒巴坦

哌拉西林 / 他唑巴坦

头孢他啶

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

7613 株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率

13.4

23.4

45.848.8 50 54.2

59.7

0

20

40

60

80

100

耐药率

(%)

亚胺培南

头孢哌酮 /舒巴坦

哌拉西林 /他唑巴坦

头孢他啶

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

三、 粒缺并发细菌感染的 诊断及鉴别

粒缺患者感染的临床特点

● 临床症状及体征变化迅速，病情凶险，死亡率高

● 败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多

● 临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶

绿脓杆菌败血症致 ARDS 颈部蜂窝织炎：链球菌＋念珠菌

粒缺并细菌感染 ： 临床特点

● 肺部感染最常见，其次为皮肤及肛门感染

● 由于炎症反应不完全，临床症状多不典型

肺炎患者咳嗽、咯痰、脓性痰和捻发音：分别仅为 67 ％、 58 ％， 8 ％和 59 ％

咽炎患者脓性渗出：仅 22 ％

会阴蜂窝织炎或脓肿患者触痛和波动感：仅 6 ％

● 隐藏于腋下、臀和生殖器的坏疽性深部脓肿： 多提示绿脓杆菌菌血症

● 粘膜、齿龈或牙龈疾病： 常提示草绿色链球菌或厌氧菌感染

● 毛霉菌或曲霉菌感染： 可表现为脸部肿胀或腭及鼻粘膜部黑色焦痴

皮肤丘疹和皮下结节： 提示为霉菌种植

肺部影像学 X 线检查常滞后于临床，高分辨 CT 有助早期诊断及鉴别

● 细菌性肺炎： 大小不等片状阴影。 G- 杆菌易破坏肺泡壁， 出现坏死液化，表现为大片浸润阴影伴空洞形成。 混合感染表现为实质浸润中密度不等，合并结节、肺不张 等多形态

● 真菌： 多样性。曲霉菌常表现为孤立或多个结节影， 可有特异性的晕轮征，新月征

● 肺孢子菌： 进展迅速，由肺门向外扩展的弥漫性双侧肺泡和间质浸润

● 病毒性肺炎： 两肺弥漫性间质性浸润，毛玻璃样改变、网状改变

● 结核： 多样性

早期、准确的病原学诊断是改善预后、降低费用的关键！

病原体的实验室诊断 标本

组织活检

体液血液尿CSF

分泌物痰液黏液

体表口腔伤口皮肤

诊断

直接

镜检 普通 荧光培养免疫组化染色

间接 代谢产物，如 1-3-ß-D-葡聚糖 酶，如烯醇化酶 细胞壁，如内毒素， 半乳甘露聚糖 核酸 PCR 细胞裂物 其他特异性抗原

Diagnosis - obtaining a specimen

body fluidbody fluidbiopsybiopsy

commensal floracommensal floracommensal floracommensal flora sterilesterilesterilesterile

fine needle aspiratefine needle aspirate

InfectionInfection

superficial specimensuperficial specimen

BloodBlood

body fluidbody fluid

血培养

● 粒缺发热应常规进行血培养（寒战－发热之间至少应采血 两组 20毫升 ）

● 怀疑发生导管相关性血流感染 ，建议联合应用导管接头 血培养和外周血培养，发现皮肤损害可联合导管周围皮肤 一同培养。怀疑持续性菌血症 ，需要几次取血监测

● 勿弃取初段血，勿用抗凝剂冲管

导管相关性血流感染诊断依据：

●从导管片段和外周血标本分离出同一病原微生物，且包括以下几种情况之一 :

●导管远端部分半定量培养≥ 15个菌落，或定量培养≥ 102 菌落

●从中心静脉导管得到血标本的细菌定量培养≥外周静脉血标本的 5 倍

●从中心静脉导管得到的血标本定性培养呈阳性时间较外周静脉血标本早 2 小时以上

痰标本采样

● 抗生素应用前采集痰标本

● 标本采集后 1 ～ 2h 内必须立即进行实验室处理

● 对于细菌性肺炎，痰标本送检每天 1 次，连续 2 ～ 3天。

不建议 24h 内多次采集，除非痰液外观性状出现改变 ● 怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集 3 天清晨痰液送检

下呼吸道标本采样

● 经支气管吸引物（ TTA ）

● 经胸壁针刺吸引物（ TNA ）

● 经支气管镜采样标本（支气管肺泡灌洗BAL ） 避免上呼吸道菌群污染，用于发现不寄殖于上呼吸道 的病原体如肺炎支原体、分支杆菌、军团茵、巨细胞 病毒、卡氏肺孢子虫等，另加作定量培养尚可有效地 区分污染茵和病原菌

● 人工气道吸引标本

痰和下呼吸道标本的比较 咳痰 下呼吸道标本

方便 ＋ —

风险 无或少 大敏感性 ＋ ＋～＋＋防污染 － ＋～＋＋成本 低 高指导用药 ＋ ＋＋～＋＋＋

肺部细菌性感染病原学诊断：确定意义

血或胸液培养到病原菌

纤支镜或人工气道吸引标本 细菌 >105cfu/ml（ 2+ ） BALF ：细菌≥ 104cfu/ml（ 1-2+ ）

痰或下呼吸道标本分离到通常非呼吸道定植的细菌 或其它特殊病原体 组织病理依据

肺部细菌性感染病原学诊断：

● 合格痰标本培养致病或条件致病菌≥ 3+

● 少量生长，但与镜检结果一致 （如肺球、流感、卡他莫拉菌）

● 入院 3 天内多次培养到相同细菌

● 痰培养到上呼吸道正常菌（草链、表葡、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）

● 多种病原菌少量生长

有意义

无意义

呼吸道标本细菌培养结果阴性的原因

● 抗生素影响

● 苛养菌

● 特殊病原体

● 检验技术受限

● 采样运送不当

● 非感染性疾病

肺活组织检查

● 纤支镜经支气管肺活检 (TBLB ）● 经胸壁穿刺肺活检● 开胸肺活捡

指证：● 疑及特殊病原体感染而呼吸道标本很难发现者● 已经用多种抗生素治疗无效者● 需要与非感染性肺病鉴别者

肺部感染 -- 临床诊断困难 ---“类肺炎”充血性心衰、肺栓塞急性肺损伤与 ARDS过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎放射性肺炎血管炎， Wegener’s肉芽肿特发性间质性肺炎肺泡蛋白沉积症结缔组织病肺累及肿瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺内浸润结节病……

粒缺肺部细菌感染的鉴别诊断

● 侵袭性真菌病● CMV 肺炎● 特殊病原体● 非感染性肺部并发症

四、粒缺并发感染的治疗

哪些病人需要经验性抗生素治疗

粒缺（ ANC<500/mm3 ）或预计 48小时后 ANC降低至 500/mm3 以下），符合标准发热（ T≥38.3 或≥ 38.0超过 1小时）的病人

粒缺（ ANC<500/mm3 ）或预计 48小时后 ANC降低至 500/mm3 以下），符合标准发热（ T≥38.3 或≥ 38.0超过 1小时）的病人

粒缺，未发热，但有新的腹痛发作、精神状态改变、呼吸系统症状或其他与感染可能相关的体征或症状的病人

粒缺，未发热，但有新的腹痛发作、精神状态改变、呼吸系统症状或其他与感染可能相关的体征或症状的病人

IDSA:肿瘤合并粒缺患者抗生素使用临床实践指南 （ 2007 Update ）

需要经验性抗生素治疗 需评估并作为潜在高危患者进行经验治疗

高危◆ 预期粒缺持续 >7天

◆ 合并有下列医学问题： - 血液动力学不稳定 -口腔或胃肠道粘膜炎－吞咽困难 /腹泻 -腹部或肛周疼痛 - 恶心 / 呕吐 -腹泻（≥ 6 次 /天） -神经系统 / 精神状态改变 - 导管感染 -新的肺浸润病灶，低氧血症，或潜在 COPD

-肝功能损害（转氨酶 >5倍正常值） -肾功能损害（肌酐清除率 <30 ml/min)

低危低危◆ 预期粒缺预期粒缺 77 天内恢复天内恢复

◆ 没有任何高危标准所列问题没有任何高危标准所列问题

◆ 肝肾功能良好肝肾功能良好

IDSA ：粒缺伴发热风险标准 ,2007

2002年 ISDA:粒缺合并感染患者MASCC风险评估系统,

特征 评分

感染程度 无症状 5 轻微症状 5 中等度症状 3 无低血压 5 无慢性阻塞性肺病 4 实体瘤或无真菌感染 4 无脱水 3 发热时为院外患者 3 年龄<60岁 2

注：总分为 26 ≥分，危险积分 21分者可能为低危组患者

低危组并发症及死亡率均较低

2007年 ISDA:

MASCC评估系统证实： 95 ％低危患者口服用药也可成功治疗临床实验和临床经验对于认识高危因素更为重要

粒缺持续时间 与 经验性抗生素治疗有效率

经验性抗生素治疗有效率

<45%

Kern WV CID 2006;42:533Kern WV CID 2006;42:533

评估可能感染的部位及病原菌

◆ 血管内装置◆ 皮肤◆ 肺、窦道◆ 消化道腔隙（口、咽、食管、肠道、直肠）◆ 阴道周围 /直肠周围

初始培养● 2 组血培养（每组 2 个培养瓶）导管 + 外周血或均为外周血或均为导管

● 尿培养（如有症状、尿管、尿检异常）● 其他特异部位培养

腹泻（艰难梭状芽孢杆菌，肠道病原菌筛选） 皮肤（皮肤病变针吸 /活检） 血管通道经皮部位出现炎症常规 /真菌 /分枝杆菌 病毒培养

• 皮肤或粘膜的水疱或溃疡部位• 喉 / 咽出现呼吸道症状，尤其在季节性发生期间

患者的初始评估

血液标本×2部位

肺部影像学检查

其它部位标本

血常规＋分类、尿素氮 /肌酐、高危患者肝功监测

IL-6、 IL-8、 CRP 及降钙素原检测？ --尚未推荐

外周血＋导管标本 强调“时效性” 外周血标本 2 份 （如无导管）

呼吸道症状 / 体征者 所有高危患者均须考虑 拟排除肺部浸润

视症状 / 体征而定

Nijuis JCO ,2005;23:7437Nijuis JCO ,2005;23:7437

发热（≥ 38.3℃) + 粒缺

低危组 高危组

环丙沙星

+阿莫西林 /克拉维酸（成人）

不需万古霉素 需万古霉素

单药治疗

头孢吡肟

头孢他啶

或碳青霉烯类

联合治疗

氨基糖甙类 +

抗绿脓青霉素头孢吡肟

头孢他啶

碳青霉烯类

万古霉素 +

头孢吡肟

头孢他啶

碳青霉烯类

±氨基糖类

IDSA ：粒缺肿瘤患者抗生素经验性用药指南

口服用药 静脉用药

以上处理 3-5天后评估

FN初始经验治疗sloan-kettering癌症中心

抗假单孢菌 β内酰胺类 +氨基糖甙类

若抗生素应用 3 天后仍发热

无明显病因

+万古霉素48 小时

仍发热，且粒缺不能马上纠正

二性霉素 B

发热（≥ 38.3℃) + 粒缺

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热

患者的抗生素应用规范 (1) FN 的经验性治疗FN 的经验性治疗

低危低危 高危高危危险性评估危险性评估

单药、静脉给药头孢吡肟或碳青霉烯类

（厄他培南除外）

单药、静脉给药头孢吡肟或碳青霉烯类

（厄他培南除外）

口服给药治疗成人：环丙沙星＋阿莫西林 / 克拉维酸

口服给药治疗成人：环丙沙星＋阿莫西林 / 克拉维酸

① 如果肠杆菌科耐药 <20 ％而且不曾给予预防用药② 如果考虑应用头孢他啶，专家组推荐检测该地区的耐

药模式，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产生广谱β- 内酰胺酶的菌属

③ 如果出现严重的粘膜炎、血管插管部位感染体征、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌落、严重的败血症、败血症性休克和呼吸窘迫

① 如果肠杆菌科耐药 <20 ％而且不曾给予预防用药② 如果考虑应用头孢他啶，专家组推荐检测该地区的耐

药模式，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产生广谱β- 内酰胺酶的菌属

③ 如果出现严重的粘膜炎、血管插管部位感染体征、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌落、严重的败血症、败血症性休克和呼吸窘迫

联合治疗、静脉给药联合治疗、静脉给药

氨基糖苷类头孢吡肟或抗假单

胞菌 β- 内酰胺 /β-

内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类

（厄他培南除外）

氨基糖苷类头孢吡肟或抗假单

胞菌 β- 内酰胺 /β-

内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类

（厄他培南除外）

糖肽＋ / －氨基糖甙类＋头孢吡肟

或抗假单胞菌 β内酰胺 /β内酰胺酶抑制剂

或碳青霉烯类 ( 厄他培南除

外 )

糖肽＋ / －氨基糖甙类＋头孢吡肟

或抗假单胞菌 β内酰胺 /β内酰胺酶抑制剂

或碳青霉烯类 ( 厄他培南除

外 )

门诊病人 住院病人体内细菌负荷低无耐药可能

如果有感染灶 / 严重的败血症体征（低血压、皮肤血液灌注不足和脏器功能障碍）

①① ②②

③③

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范 (2)

如果发热持续 5 － 7天并且迫切需要治疗

中性粒细胞减少

如果发热持续 5 － 7天并且迫切需要治疗

中性粒细胞减少

抗真菌药物 +/ －更换抗生素

抗真菌药物 +/ －更换抗生素

治疗 3 － 5 天内持续发热 : 无病原体

治疗 3 － 5 天内持续发热 : 无病原体

如果患者状态没有变化（考虑停用万古霉素）

如果患者状态没有变化（考虑停用万古霉素）

如果疾病进展如果符合应用万古霉

素的标准

如果疾病进展如果符合应用万古霉

素的标准

继续应用初始时应用的抗生素

继续应用初始时应用的抗生素

更换抗生素更换抗生素

增加其他抗生素

嗜麦芽窄食单胞菌、

耐万古霉素的肠球菌

增加其他抗生素

嗜麦芽窄食单胞菌、

耐万古霉素的肠球菌

增加抗真菌治疗如果患者正在应用唑类药物进行预防治疗，经验性地给予两性霉素 B

增加抗真菌治疗如果患者正在应用唑类药物进行预防治疗，经验性地给予两性霉素 B

增加其他抗生素嗜麦芽窄食单胞菌 ,耐万古霉素

的肠球菌

增加其他抗生素嗜麦芽窄食单胞菌 ,耐万古霉素

的肠球菌④④ 如果 3 个检测部位念珠菌检测呈阳性（移植？实体瘤？）考虑行CT扫描

④ 如果 3 个检测部位念珠菌检测呈阳性（移植？实体瘤？）考虑行CT扫描

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范 (3)

在抗感染治疗期间在抗感染治疗期间

无发热无发热 持续发热 /无病原体持续发热 /无病原体

连续 2 天检测ANC≥0.5 ×109/L连续 2 天检测

ANC≥0.5 ×109/L

退热后 48小时＋

ANC≥0.5 ×109/L时，停用抗生素

退热后 48小时＋

ANC≥0.5 ×109/L时，停用抗生素

到第 7 天ANC<0.5 ×109/L

到第 7 天ANC<0.5 ×109/L

初始时为低危患者

且临床状态较好

初始时为低危患者

且临床状态较好

ANC≥0.5 ×109/LANC≥0.5 ×109/L

持续用药 2 周后再次评价持续用药 2 周

后再次评价

若未检测出病变或临床状态稳定则停药

若未检测出病变或临床状态稳定则停药

绝对中性粒细胞计数（ ANC ）绝对中性粒细胞计数（ ANC ）

退热后 5－ 7 天停药

退热后 5－ 7 天停药

初始时为高危患者•ANC<0.5×109/L•粘膜炎•临床体征不稳定

初始时为高危患者•ANC<0.5×109/L•粘膜炎•临床体征不稳定

继续抗生素治疗

继续抗生素治疗

ANC>0.5 ×109/L后 4－ 5 天停药，并再次进行评

价

ANC>0.5 ×109/L后 4－ 5 天停药，并再次进行评

价

ANC<0.5 ×109/LANC<0.5 ×109/L

● 患者临床特征● 抗生素抗菌谱，毒副作用● 当地流行性耐药病原学，如 MRSA ，绿脓或其他产 ESBL 菌

等

经验性治疗： 因地制宜，因人而异

经验性抗生素治疗注意：

何时主张联合治疗？◆ 导管穿刺部位感染◆ MRSA定植◆ 严重的粘膜炎◆ 局灶性感染体征◆ 非发酵性 G- 菌感染◆ 近期使用过β内酰胺类抗生素◆ 严重的败血症◆ 感染性休克◆ 呼吸窘迫◆ 对 β内酰胺类抗生素过敏

何时加用抗耐药 G+ 药物？

证实为导管相关的感染 皮肤 /软组织感染 肺炎（除达托霉素） 血流动力学不稳定 MRSA定植

在MRSA 感染率高的地区，可以考虑早期加用利奈唑胺或万古霉素， 尤其是病情不稳定患者

推荐与头孢吡肟、或亚胺培南、或美罗培南，或哌拉西林 / 三唑巴坦 联合应用，若加用一种氨基糖苷类药物，建议阿米卡星

初始治疗的调整（一周内）

● 根据临床症状、微生物学或放射学资料，进行药物调整

● 根据分离出的病原学证据进行调整 注：单独持续的发热，不是变动抗生素方案的指征 低危患者退热的中位时间为 2 天 高危患者为 5 天

● 初始治疗开始，但无 G+ 菌感染的证据→ 2 天后停用万古霉素或是其他 G+ 菌药物

如感染明确：对可能耐药的病原体 进行药物调整

◆ G- 菌血液系统感染： β- 内酰胺酶或碳青霉烯＋氨基糖苷类或抗铜绿假单胞菌 氟喹诺酮类，确保早期覆盖多药耐药病原体 若反应 /敏感性良好，停用第二种药物

◆ 肺炎： β- 内酰胺酶或碳青霉烯＋氨基糖苷类或抗铜绿假单胞菌 氟喹诺酮类＋万古霉素或利奈唑胺

◆ G+ 菌感染： 血液、呼吸道或皮肤 /软组织感染，则推荐早期加用 万古霉素或利奈唑胺覆盖MRSA

4 － 7 天广谱抗生素后仍发热 ？ ● 胸部高分辨率 CT ：高危、持续 FN 患者 ● 连续的血清曲霉菌半乳甘露聚糖检测（ GM ）监测 ● 支气管肺泡灌洗 BAL

侵袭性真菌感染？

高危，持续或复发发热：经验性抗真菌治疗

既往真菌感染者：初始经验性治疗时加用抗真菌药物

低危患者：ANC 预期恢复<7天不建议经验性抗真菌

感染预防

一般措施

● 严密消毒隔离 ● 高效空气层流病房 ● 工作人员应严格清洗消毒双手 ● 皮肤、口腔、肛周护理定时漱口及坐浴，进食后 漱口及排便后坐浴 ● 每日检查中心静脉导管、消毒伤口并更换敷料 ● 食物新鲜、洁净，微波炉消毒后食用

感染预防 预防性抗生素使用

● 可减少发热率及感染率 ● 未减少感染相关死亡率及生存率 ● 有可能诱使耐药菌的感染增加 ● 仅用于具有高感染风险者 ● 多选用新一代氟喹诺酮类（左旋氧氟沙星、 加替沙星等），可兼顾 G －及 G ＋菌，保留肠道 厌氧菌群，胃肠道副作用小、耐受性好

谢谢

Soochow University