儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗

浙江大学医学院附属儿童医院张晨美

概述： 病名多样 婴幼儿和儿童最多见 临床表现多样，但缺乏特异性 实验室检查： a.多项指标异常 b.高细胞因子血症（细胞因子风暴 -cytokine storm ） c.组织细胞噬血现象 造成上述现象的原因是什么？ 如何治疗？ 1979 年首先由 Risdall 等报告　（国际）组织细胞协会两度制定诊断指南　（分别为称为 HLH-94procotol 和 HLH-04procotol）

病名多样　　　　　　　　

噬血细胞综合征( hemophagocytic syndrome ， HPS )

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH )，噬血细胞性网状细胞增生症( hemophagocytic reticulosis, HPR） 是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞

增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。 病程： 7 天～ 5 年 , 平均存活时间为 4 周

　

噬血细胞综合征的分类

原发性 (家族性): 已知基因缺陷： 穿孔素(　 perfrin 　 )基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因 未知基因缺陷：

免疫缺陷 Chediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征） Griscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常) X-linked prliferative Syndrme , XLP

（X-连锁淋巴增殖综合征）

噬血细胞综合征的分类 继发性（获得性）：

外源性因素（病原微生物、毒素）　 （感染相关性噬血细胞综合症， IAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症， VAHS)

内源性因素（组织损害、代谢产物） （儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，ＭＡＳ） （肿瘤相关性噬血细胞综合征， MAHS ）

发病机制 - 先天性或获得性免疫缺陷

由于基因缺陷， NK细胞和 CTL细胞数量与功能受到 损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障 碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在 并不断加重以及多脏器损伤（ uncontrolled inflammatory process）；

由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润 和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感 染、出血和多脏器功能障碍。

发病机制

穿孔素（ Perforin ）蛋白基因表达缺失

NK 、 NKT 细胞功能的减低和缺失（细胞毒颗粒释放功能紊乱）

NK 细胞

发病机制：基因检测 穿孔素基因缺陷（ 20-40%） 源自人 NK细胞 ,NKT细胞… 孔形成蛋白 - 即称之为“穿孔蛋白”

（ Perforin ） FHL1: 9q21.3-22 FHL2: 10q21-22

MUNC 13-4基因突变 与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶

（ granzymes）等有关 17q25

穿孔素 (Perforin) 的作用机制

发病机制：淋巴细胞介导溶细胞作用示意图

靶细胞

杀伤性T 细胞 穿孔素

“打孔”

介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）

细胞膜损伤

细胞凋亡或坏死

调亡或坏死

发病机制

噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图

持续性的感染

不溶解

不溶解

持续性的激活和增值

持续性激活弥散

器官的侵潤

遗传缺陷

T 细胞、 NK 细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素 活化的 T 细胞、 NK 细胞持续增多

Th1 细胞活化 分泌细胞因子 肿瘤细胞 (IFN-γ 、 GM － CSF ） 活化巨噬细胞

活化的 T 细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（ TNF － α 、 IL － 1 、 IL － 6 等）

组织损伤

发病机制 “ 细胞因子风暴 ” - “导致所有临床表现的主因” 干扰素 -γ （ IFN- γ ） 白介素 -6， -10， -12， -16， -18 sIL-2R （ sCD25 ） 肿瘤坏死因子 -α ( TFN-α)

这些细胞因子源自过度活化的 T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。

临床表现 主要临床表现 持续性发热 肝脾肿大 次要临床表现 淋巴结肿大 黄疸 神经系统表现（包括影象、 CSF改变）

实验室检查 全血细胞减少

转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原

巨噬细胞吞噬现象 ( 吞噬 RBC、 WBC、 PLt)

注：输血、外科术后亦可见吞噬 RBC现象

诊断

HPS诊断指南（ HLH-2004）

符合下列 2 项中 1 项者即可诊断 : 1. 分子生物学诊断符合 HPS

2. 符合下列 8 项中 5 项者以上者

初诊标准 :

1.发热，持续时间≥ 7 天，最高体温 ≥38.5oC

2.脾大，（肋下≥ 3cm ）

临床标准

实验室标准：

3.血细胞减少 : （外周血可有 2 系或 3 系受累） a. Hb＜ 90g/L（新生儿＜ 10g） b. 血小板 ＜ 100×109/L， c. 中性粒细胞＜ 1.0×109/L)4.高甘油三脂血症和 / 或低纤维蛋白血症 :

a. 甘油三脂（空腹）≥ 3.0mmol/L（ ≥ 265mg/ml）

b. 纤维蛋白原≤ 1.5g/L 5.组织噬血细胞 ( 骨髓、脾脏和淋巴结） , 无恶性病证

据

　 新诊断标准：　

　 ６． NK细胞活性降低或完全缺如

　７．血清铁蛋白≥ 500μg/L

　８．可溶性 CD25（ sIL-2 受体）≥ 2400U/ml

注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素　　和 Munc13-4 基因突变和父母近亲婚配

鉴别诊断 家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史 年龄： <2岁，多为原发性（家族性） 2-8岁，原发，继发 >8岁，多为继发 诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒） 肿瘤、免疫紊乱等 NK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段

性

摘自：国内 2002年以来部分核心期刊

时间： 95 年 -2005 年 共 194例 男 116 例，女 78 例，男：女 =1.49 1月 - 4岁： 146 例（ 75.2%）， 5岁 -78 岁： 48 例（ 24.8%） 首发症状：发热 189 例（ 97.4%）， 肝脏肿大 146 例（ 75.2%）， 脾脏肿大 135例（ 69.6%） 淋巴结肿大 90 例（ 46.3%） 全血细胞减少： 136 例（ 70.1%） 肝功能异常 : 146 例（ 75.3%） 骨髓涂片： 100%吞噬各种血细胞现象

治疗 原则： 确诊后应立即治疗 化疗仍是目前最多选用的方法 BMT是治疗家族性 HPS的唯一方法 （化疗缓解后） 部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复

治疗HLH-2004方案：

早期治疗： 地塞米松（ Dex）：每日 10mg/m2 ，每 2 周减半量， 第 7 周每日 1.25mg/m2，第 8 周后间歇疗法。 足叶已甙（ VP16）： 150mg/m2，每周 2 次共 2 周， 以后每 2 周一次，共 6 周。 环孢菌素 A ：每日 4 ～ 6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（ MTX）鞘内注射：第 3 ～ 6 周每周 1 次，共 4 次。

维持治疗： 足叶已甙（ VP16）： 150mg/m2，每 2 周 1 次，共一年。 地塞米松（ Dex）： 每日 10mg/m2 ，每 2 周用 3 天，共一年。

新制剂 Infliximab ( 抗 IFN-α抗体 ) ， 10 mg/kg, 每周一次

抗 CD25 抗体（ daclizumab ），即抗 IL-2 受体单抗

Anakinra （ IL-1 受体抑制剂）治疗儿童类风湿合并 MAS,疗效显著

其他：抗干扰素 γ 抗体 抗 IL-6抗体 抗 IL-18抗体

预后 威胁生命： 持续性高热 进行性全血细胞减少 DIC MOF 治疗的关键： 淋巴细胞的活性 吞噬细胞的活性

预后 未经治疗的 FHPS，预后差； 化疗后，家族性预后大大改观； 但是， BMT是本病治愈的唯一的方法 感染相关性： <3岁预后差 <1岁预后极差 病毒感染预后差

病例分析 李某，男， 8 月 因发热 5 天，腹胀 3 天入院 体检：体温： 39.3 ，体重 9kg ，呼吸 35 次 /

分，心率 145 次 / 分，心音响，无杂音，双肺无殊，腹胀，肝肋下 4cm ，脾肋下刚及，皮肤轻度黄染，前囟饱满，头颈稍抵抗，克氏征阴性，巴氏征双侧阳性

血常规： WBC 3.2X109 N12% HB 92g/L PLt 70X109 ， CRP>160mg/L

诊断鉴别诊断和治疗？

进一步检查结果 生化： SGPT 120 U/L,TBILI 108mmol/L, D

BILI 78mmol/L 甘油三酯 3.8mmol/L 凝血功能： PT 24 秒， APTT 54 秒，纤维蛋

白原≤ 1.5g/L 血清铁蛋白：＞ 1500μg/L 骨髓常规：发现部分吞噬红细胞和白细胞 细胞因子： IL-6 67.1 ( 正常 1.7-16.6pg/ml ） IL-10 294.2 （正常 2.6-4.9pg/ml ） IFN-r 495.4 （正常 1.6-17.3pg/ml ）

小结 噬血细胞综合征病因复杂 , 发病机制尚未完全阐明 , 临床表现犹如变色龙 , 形式多种多样。虽然先天性噬血的发病率不高 , 但是继发性( 反应性 ) 噬血细胞综合征并不少见。能够在疾病的早期考虑到本病的可能 , 并做相关的检查 , 减少误诊漏诊 , 使患者得到及时合理的治疗非常重要。

谢 谢！