树突状细胞与 肿瘤免疫治疗

浙江大学免疫学研究所　王建莉 教授

免疫的核心内容

“ 自我”（ self ）

“ 非我”(nonself)

免疫应答immune response

免疫耐受 immune tolerance)

抗原提呈细胞（ antigen-presenting cell, APC ）的概念

APC 是指能够捕获抗原 , 经其加工、处理后将抗原

信息传递给 T 、 B 淋巴细胞 , 从而诱发一系列特

异性免疫应答的一类免疫细胞。因此 , APC 是机体

免疫反应的首要环节 , 能否进行有效的抗原提呈直

接关系到免疫激活或免疫耐受的诱导。

抗原提呈过程的示意图

(Ab) B cells 体液免疫 Ag APC

T cells 细胞免疫 ( 致敏细胞）

抗原提呈细胞（ APC ）的研究历史

早期：抗原致敏细胞 antigen-pulsed cells

60 年代中期：辅佐细胞 accessory cells ， AC

70 年代：抗原提呈细胞 ( antigen-presenting cells), APC

包括树突状细胞 (dendritic cells), DC

非专职性的抗原提呈细胞

如内皮细胞、纤维母细胞、各种上皮及间皮细胞等。

专职性的 APC(professional APC)

树突状细胞、单核 / 巨噬细胞、 B 淋巴细胞等能表达 MHCⅡ 类分子的细胞。

APC 的种类

树突状细胞（ Dendritic cells, DC ）

（一） DC 的研究历史

DC 是由美国学者 Steinman 及 Cohn 于 1973 年发现的。早期由于对其来源和分化发育及成熟等方面的知识缺乏了解，只能从不同的组织中分离 DC, 这样获得的细胞数量极少并极大地限制了对其功能特点的研究。直到 1992 年 Steinman 建立了应用 GM-CSF 从小鼠骨髓中大规模培养制备 DC 的方法后，人们又建立并完善了多种培养扩增 DC 的方法，才使得对 DC 的研究得以深入。

人外周血单核细胞 ＋ GM-CSF 和 IL-4人 CD34+ 造血干细胞 ＋ GM-CSF 和 TNF- 等

机体内功能最强的抗原提呈细胞 ;

DC 最大的特点是能够显著刺激初始型 T 细胞（ Nai

ve T cells ）增殖，而巨噬细胞、 B 细胞仅能刺激已活化的或记忆性 T 细胞 ;

DC 是机体免疫反应的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。

（二） DC 的基本特征

树突状细胞的形态

树突状细胞与病原体和 T细胞的作用

成熟时伸出许多树突样或伪足样突起，表现为典型的树突状形态特征 膜表面高表达 MHC II 类分子并具有一些相对特异性表面标志 小鼠 DC ： 33D1 和 NLDC145 、 CD11c

大鼠 DC ： OX62

人 DC ： CD1a 、 CD83 和 BDCA2 等 能移行至淋巴器官和刺激初始型 T 细胞增殖活化 DC还表达可特异性结合病原微生物及其产物的受体，如甘露糖受体

（ mammose receptor,MR ）、 Toll 样受体（ Toll like receptor ,TL

R ）以及 FcR 及补体受体等。

（三） DC 的形态及标志

表达 MHC II 类分子、共刺激分子 CD80 及 CD86 、粘附分子 CD40 、 CD44 、 CD50 、 CD54 以及 1 、 2整合素家族成员（ integrin ）

分泌 IL-1 、 IL-6 、 IL-8 、 IL-12 、 TNF- 、 IFN- 、 G

M- CSF 等细胞因子（ cytokine ）及多种趋化因子（ chemo

kine ）及受体： MIP1 R 、 MIP1R 、 SDF-1R

（四） DC 的来源

髓系干细胞来源的 DC （ myeloid DC ）

淋巴系干细胞来源的 DC （ lymphoid DC ）或浆细胞样 DC （ plasmacytoid DC, pDC ）

大多数 DC 来源于骨髓，由骨髓进入外周血，再分布到全身各组织。因此对髓样 DC 的研究较深入，以下介绍的主要是髓样 DC 。

广泛分布于脑以外的全身各脏器，数量极少，仅占人外周血单个核细胞的 1％以下，占小鼠脾脏的 0.2-0.5% 。根据分布部位的不同，可将 DC 大致分为：

1. 淋巴样组织中的 DC ，主要包括并指状 DC 、边缘区DC 、滤泡 DC；

2. 非淋巴样组织中的 DC ，包括间质性 DC 、郎格罕斯细胞（ LC ）等；

3. 体液中的 DC, 包括隐蔽细胞和血液中的 DC 。

（五） DC 的组织分布与命名

位于表皮和胃肠道上皮部位的未成熟 DC 。 高表达 FcR 、 C3R 、甘露糖受体、 Toll 样受体及 MH

C I 、 II 类分子 胞浆内含有称为 Birbeck颗粒的特征性细胞器 具有较强的摄取和加工处理抗原的功能，但其免疫刺激

能力较弱。

郎格罕斯细胞（ Langerhans cell,LC ）

间质性 DC （ interstitial DC) ：非淋巴组织间质中的 DC

外周血 DC

隐蔽细胞（ veiled cell ） ：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的 DC

并指状 DC （ interdigitating cell, IDC ）：淋巴组织胸腺依赖区的 DC ，具有较强的免疫激发功能

胸腺 DC ：参与 T 细胞阴性选择 滤泡 DC （ follicular DC, FDC ） ：淋巴组织胸腺依赖区的 DC ，可能与记忆性 B 细胞的形成有关

浆细胞样树突状细胞 (plasmacytoid dendriticcells, pDC) ： (CD123+/CD11c-/CD45RA+/CD4+) ，能夠表达高水平 CD123 （ Anti–IL-3R+ ）。其生长依赖于 IL-7 、 IL-3 、 FLt-3L （人），其可被病毒诱导快速产生大量内源性 IFN-α/, 故又称 IFN产生细胞，在先天性免疫中发挥重要作用 。

常用于研究的淋巴系 DC为胸腺内 DC ，其为 T

细胞阴性选择的主要承担细胞 。

髓系 DC 的分化发育可分为四个阶段：前体阶段、

未成熟期、迁移期、成熟期。

（六） DC 的分化、发育、成熟及迁移

人胎肝、脐血、骨髓、成人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中均分离出髓系前体。

功能在于产生各种髓系 DC 。

1. 前 体

未成熟 DC主要存在于多种实体器官及非淋巴组织的上皮（此处的 DC即为 LC ）

能表达一些膜受体如 FCRⅡ、人甘露糖受体或鼠 DEC－ 205 分子

2. 未成熟期 DC

未成熟 DC 内含有一些重要的细胞器官包括内质体（ Endosome ）、 M CⅡ 及 C VⅡ 颗粒和溶酶体等。

分泌一些趋化因子和具有炎症介质作用的细胞因子，如 LC 能产生 TNF- 、 IL-1 、 IL-6 、 IL-15 等

未成熟 DC 能通过吞饮和吞噬作用摄取抗原，但其刺激初始型 T 细胞的能力很弱。

主要存在于输入淋巴管、外周血、肝脏血液及淋巴组织。

经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔淋巴结，从而启动 T 细胞产生免疫反应。

3. 迁 移 期

成熟期 DC主要存在于淋巴结、脾脏及 Pe

yer's结。

受趋化因子的作用归巢至淋巴器官 T 细胞区。

4. 成熟期 DC

表型特征是高表达 MHC I 类分子、 MHC II 类分子、 CD80 （ B7-1 ）、 CD86 （ B7-2 ）、 CD40 、 ICAM-1 和 HSP 等免疫刺激分子及其特异性抗原， CD1a 和 CD83也是人成熟 DC 的标志。

能分泌 Th1 类细胞因子包括 IL-12 摄取抗原的能力降低，但能有效地将抗原

提呈给初始型 T 细胞并使之激活。 活化 T 细胞后它们自身即出现凋亡。

（七） DC摄取抗原的途径

细胞骨架依赖型的、由膜皱折和形成 大 的囊泡（ 1 ～ 3m ）形成液相内吞作用

可吞入非常大量的液体，每小时可达其细胞体积的一半

在抗原浓度 10-10mol/L 时即可由巨吞饮作用使抗原得到提呈。

1. 巨吞饮作用

高效、特异性借助细胞膜表面的受体可以有效地捕捉到浓度很低的相应抗原。 表达 FcRII 受体，可有效捕捉抗原抗体复合物 表达甘露糖受体，可摄取甘露糖化及岩藻糖化抗原。

2. 受体介导的内吞作用

吞噬是

细胞摄取大

颗粒或微生

物 (>0.5m)

的一种内吞

方式。

3. 吞噬作用

（八） DC 对抗原的加工处理与提呈 DC摄取外来抗原物质

经蛋白溶解处理成为 13～ 25氨基酸长度的片段

与 MHC II 类分子结合，形成复合物表达于 DC 表面

提呈给 CD4 ＋ T 淋巴细胞

内源性抗原 MHC I 类分子途径

外源性抗原 MHC II 类分子途径

抗原递呈细胞将抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段，以 MHC-肽复合物的形式表达于抗原递呈细胞表面的过程 。

抗原处理（ antigen processing)

抗原提呈细胞在与 T 细胞接触的过程中其表面的 MHC-肽复合物被 T 细胞识别，从而将抗原信息传递给 T 细胞的过程。

抗原提呈 (antigen presenting)

加工处理和提呈抗原的过程 抗原可分为内源性抗原（病毒、细胞内感染细菌、肿瘤抗

原）与外源性抗原（绝大多数细菌或其它病原、异物）。

MHC I 类分子两条肽链，结构类似

于 Ig 。α链：多态性糖链，

分为胞外区、跨膜区、胞内区三个区。

胞外区又分 α1 、 α2 、α3三个功能区。

肽结合区（ Peptide Binding domain) ：由 1 、 2对称排列，形成沟槽状结构。

肽结合巢（ Peptide Binding Cleft)可容纳 8－ 10肽

3 是 T 细胞 CD8 分子的识别部位。

跨膜区将 I 类分子固定在细胞膜上。

胞内区具有信号传导功能。

MHC I 类分子结合的抗原多肽通常来源于胞内蛋白、核蛋白和病毒蛋白。

完整的抗原在胞浆中降解成多肽 , 而最主要的胞内蛋白酶解复合物是蛋白酶体 (proteosome), 又称低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶 (low molecular weight polypeptide or large mutifunctional protease, LMP) 。

1.内源性抗原的加工处理和转运

抗原在胞浆经蛋白酶体降解形成多肽后 , 首先转移至内质网 (ER)腔内与新组装的 MHC I 类分子结合。

转运蛋白 TAP(transporter associated with antigen p

rocessing or transporter of antigenic peptides) 参与了此过程。

多肽首先与孔样结构的胞浆区结合 , ATP结合在 T

AP1 和 TAP2 的羧基端 , 经水解后导致 TAP 异二聚体的构型改变 , 从而暴露膜内区的结合位点 , 使多肽进入内质网腔。

在内质网内， MHC I类分子与 2 －m结合为异二聚体，随后 TAP转运的多肽与 MHC I类分子的沟槽区结合形成三聚体，通过高尔基体移行至细胞表面。

与 MHC I 类分子结合的多肽最适长度为 8－ 10个氨基酸，通过氢键与 MHC I 类分子紧密结合。

2. MHC I 类分子的生成和多肽的组装

3. 内源性抗原肽的递呈

细胞表面 MHC I类分子结合的多肽被 CD8+T细胞识别，从而导致 CD8+T细胞的活化。

MHC I 类分子途径

MHC II 类分子

α链， β链均为多态性糖链，分为 α1 ， α2 ， β1 ， β2四个胞外功能区。

肽结合区由 α1 与β1 两个区段组成。

肽结合巢（ Peptide Binding Cleft) 可容纳较大的抗原肽（ 13－ 17 ）。

β2:T 细胞 CD4 分子的识别部位。

1.外源性抗原的加工处理

抗原提呈细胞以胞吞的方式将抗原内吞至细胞浆中的腔室结构 ( 内质体及溶酶体 ) 。

在酸性环境中被蛋白酶等水解为抗原多肽片段。

2. MHC II 类分子的生成和转运 在内质网中新合成的 MHCⅡ 类分子与 Ia相关的恒定链（ Ii链）结合。

通过高尔基体转运至MHC II类分子腔室（ MIIC ）。

含有外来抗原的内体 /融酶体与 MIIC融合， Ii部分被水解，仅在肽结合沟槽中残留一个小片段 CLIP （ II类分子相关的恒定链多肽）。

3. MHC II 类分子的组装和递呈抗原肽

在 HLA-DM 的作用下， CLIP 与肽结合沟槽解离，抗原肽结合到肽结合沟槽。

融合体向细胞表面移行，通过胞吐作用表达于细胞表面。

细胞表面 MHC II类分子结合的多肽被 CD4+T 细胞识别，从而导致 CD4+T 细胞的活化。

MHC II 类分子途径

抗原提呈的基本过程

1. T 细胞表面分子与 APC 表面相应配基非 特 异 性结合

2. TCR-CD3复合体特异性识别抗原肽 - MHC 分子复合物

CD4/CD8作为共受体 (co-receptor) 分别结合 MHC /ⅡⅠ类分子

3. APC 与 T 细胞表面共刺激分子 (co-stimulatory molecule)相互作用，为 T 细胞活化提供共刺激信号 (co-stimulatory signal) 。

树突状细胞与免疫激活 树突状细胞与免疫自稳 树突状细胞与免疫耐受 树突状细胞与疾病的防治 肿 瘤 感染性疾病 移植免疫 自身免疫性疾病和变态反应性疾病

（九） DC 的其他功能

树突状细胞与 肿瘤免疫治疗

抗原提呈

+融合

裂解

酸提

合成

提取

mRNA

抗原肽

抗原肽

裂解物

vectorcDNA

转染肿瘤细胞

树突状细胞的抗原致敏

抗原提呈 肿瘤细胞 DC

恶性黑色素瘤、前列腺癌、恶性淋巴瘤、白血病、其他实体瘤（结直肠癌、 乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝胰管壶腹癌、胃癌、食管癌、转移性肾癌 、儿童青少年好发的间叶组织来源的肉瘤）的免疫治疗。

树突状细胞瘤苗的临床应用

研究者 抗原 免疫途径 患者结果

副作用实验室指标 临床指标

Mukherji1995

MAGE-1 (HLA-A1) 肽 表皮注射 进展期 3/3CTL+ ND <Ⅰ、Ⅱ

Lotze1997

合成的恶性黑色素瘤肿瘤抗原肽

一般恶性黑色素瘤

患者1/6TIL浸润 1/6CR <Ⅰ、Ⅱ

Nestle1998

肿瘤细胞裂解物 或几种恶性黑色素瘤相关肿瘤抗原肽混合 + KLH

淋巴结注射 晚期 11/16 肽 -DTH+

16/16KLH-DTH+2/16CR 3/16PR 1/16MR <Ⅰ、Ⅱ

Thurner1999

MAGE 3A1 (HLA-A1) 肽

皮下表皮再静脉输

注IV期患者 8/11CTL+ 11/16CR <Ⅰ、Ⅱ

Mackensen2000

MAGE-1, MAGE-3 (HLA-A1), Melan A, gp10

0, 酪氨酸酶 (HLA-

A2)

静脉输注HLA-A1或 HLA-A

2阳性4/14DTH+1/14CTL+

2/14 CR＋ PR 6/14SD <Ⅰ、Ⅱ

Panelli2000

Mart-1; gp 100肽 静脉输注 转移性 ND(10) ND(10) <Ⅰ、Ⅱ

Lau2001

Mart-1, 酪氨酸酶 , gp100 多肽 静脉输注 转移性 5/16特异性 IFN-r+ 1/16 CR 2/16SD 2/16MR

<Ⅰ、Ⅱ2名患者有暂时 III级毒性反应

恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤研究者 抗原 免疫途

径 患者结果

副作用实验室指标 临床指标

Banchereau2001

Melan A, 酪氨酸酶 , MAGE-3 + Flu MP+ KL

H

表皮注射 转移性 ND 7/17 MR <Ⅰ、Ⅱ

Thurner2002

I/II Melanoma 肽 + KLH

表皮注射 转移性 ELISPOT显示有 T细胞

反应 1/24 CR, 8/24 SD, 13 PD Ⅰ、Ⅱ

Smithers2003

单独用酸洗脱肿瘤抗原肽，或者额外使用颗粒抗原 HBs

Ag

表皮注射 转移性

9/19对 HbsAg 的 T细胞增殖反应， 6/19 DT

H+

1 CR, 2 PR, 1 SD, (4 例临床反映患者都是用混合抗原致敏

DC)18 PD

Ⅰ、Ⅱ

Butterfield2003

MART-1 （ 27-35）表位肽

表皮注射

静脉输注

HLA-A*0201阳

性 III-IV期

1/18 CR Ⅰ、Ⅱ

O'Rourke2003

自体肿瘤细胞裂解物

表皮注射 IV期 3/19DTH+

3/19DTH+ 微弱 3/19CR, 3/19PR, 13/19PD Ⅰ、Ⅱ

Nagayama2003

肿瘤细胞裂解物 IV期 针对肿瘤细胞的 CD2+ T

细胞获得性 CTL反应

1/10SD, 7/10PD, 2/10MR从第一次免疫开始算起，

平均存活时间 240天 (range 31-735天 ).

Ⅰ、Ⅱ

Vilella2004

异体肿瘤细胞裂解物

淋巴结注射 IV期 1/11PR， 2/11MR Ⅰ、Ⅱ

研究者 抗原 免疫途径 患者状态结果

副作用实验室指标 临床指标

Murphy1996(Ⅰ期 )

HLA-A2限制性的前列腺特异膜抗原 P1 、 P2 多肽 +

KLH

静脉输注

转移性 7/51PSA↓单独用肽段 : 2 PR 6 SD 12 PD 单独用 DC: 0 PR 2 SD 10 PD 肽段致敏 DC: 5 PR 3 SD 10 PD

＜Ⅰ、Ⅱ

Lodge1999 (II期 )

6/95 PSA↓3/107CR25/107PR11/107SD

＜Ⅰ、Ⅱ

Murphy等2000

(II期 )转移性激素治疗顽固性 4/28 PSA↓

1/28CR6/28PR

＜Ⅰ、Ⅱ

Dendreon公司 Small等 2000

Ⅰ期（ 12例） /Ⅱ期（ 12＋ 19例）

PAP（前列腺酸性磷酸酶）和 GM-CSF的融和蛋白

静脉输注皮下

激素治疗顽固性

Ⅰ期后 3/12名患者血清 PSA降低了 50％， 3/12名患者血清PSA降低了 25-50％

Ⅰ期治疗后，出现疾病进展的中位时间是 12周；Ⅱ期治疗结束后，出现疾病进展的中位时间是 29周， 7/19在随访（ 1年）结束后没有出现

疾病进展。

＜Ⅰ、Ⅱ

Dendreon公司 Schellhammer等2000～ 200

3(III期 )

PAP和 GM-CSF的融和蛋

白

静脉输注

激素治疗顽固性

2名患者血清 PSA降低了 25-50％， 4名患者血清 PSA降低了

超过 50％

治疗组平均存活时间 26.3周而对照组平均存活时间 19.3周

治疗组至疾病进展的平均时间为 16.0周，对照组为 9.0周

在 6个月没有出现 PD的治疗组病人中无恶化存活率为 34.7%，而对

照组仅为 4%

＜Ⅰ、Ⅱ

前列腺癌

研究者 抗原 免疫途径 患者状态结果

副作用实验室指标 临床指标

Burch等2000

(Ⅰ期 )PAP和 GM-CSF的

融和蛋白 静脉输注 , 皮下 进展性、激素治疗顽固性、转移性

3/13 PSA↓13/13PAP-T+

ND ＜Ⅰ、Ⅱ

Fong等2001

(Ⅰ期 )重组鼠 PAP 静脉输注淋巴结注

射 转移性

21/21鼠 PAP-T+；11/21自身 PAP-T+， IFN-gamma+和

/或 TNF-alpha+， IL-4-

6/21SD ＜Ⅰ、Ⅱ

Heiser等2002

前列腺特异抗原mRNA 表皮注射静脉输注 转移性 6/13 PSA↓

3/3 暂时清除血液肿瘤细胞 ＜Ⅰ、Ⅱ

Barrou等2004

(Ⅰ期 /Ⅱ期 )人重组前列腺特异抗原（ PSA）

皮下淋巴结注射，静脉输注

前列腺完全切手术后，血清中前列腺特异抗原增高显示

复发

11/24 PSA↓

免疫 6月后的， 6名病人血液里前列腺癌细胞已全部低于可检测水平，直到免疫后 12月最后一次检测仍显示血液里癌细胞清除。

＜Ⅰ、Ⅱ

前列腺癌

多发性骨髄瘤和 B 细胞淋巴瘤研究者 抗原 免疫途

径 患者结果

副作用及毒性反应实验室指标 临床指标

Standford Univ Medical Center

Reichardt 等1999

Ig 独特型蛋白 +KL

H

静脉输注

多发性骨髓瘤

11/12KLH+2/12 anti-Id T+

2/12CR30m+9/12 生存期 16-30m+ ＜ Ⅰ、Ⅱ

Standford Univ Medical Center

Liso 等2000

24/26KLH+4/26 anti-Id T+

3/26CR17/26 存活，追踪期中数

30 m+＜ Ⅰ、Ⅱ

Lim 等1999

6/6 KLH+, 4/5 Id-T+

3/6 5Id-CTL+

1/6 Paraprotein↓, 2/6 SD, 2/6 PD 1/6 Death ＜ Ⅰ、Ⅱ

Standford University Medical Center

Hsu 等1996 Ig 独特 I

型蛋白 +KLH

B 细胞淋巴瘤

8/10 Id-T+ 10/10 KLH+

2/10 CR ( 复发 44,57 months) ， 1/10 PR,1/10 无

临床疾病6/10 PD

＜ Ⅰ、Ⅱ

Standford University Medical CenterTimmerman 等

2002

23/25 KLH+15/23 Id-T+

6/12 (+KLH) Id-Ig+5/25CR, 11/25CR ( 无临床疾病 ), 7/25PR, 2/25P

D ＜ Ⅰ、Ⅱ

 

 

研究者 抗原 免疫途径 患者结果

副作用及毒性反应实验室指标 临床指标

Morse等1999

CEA (CAP-1) 多肽 静脉输注

转移性直肠癌、胰腺癌、肝胰管

壶腹癌 1/21SD, 4/21PD ＜Ⅰ、Ⅱ

Sadanaga等2001 MAGE 多肽 静脉输注 晚期，包括胃癌、

食管癌、结肠癌4/12 peptide-

CTL+4/12 PR

7/12 ↓肿瘤细胞标记 ＜Ⅰ、Ⅱ

Fong等2001 CEA多肽 晚期结肠癌非小

细胞肺癌>5/12

peptide-CTL+2/12 PR， 1/12 MR， 2/12 SD

＜Ⅰ、Ⅱ

Kono等2002

Her-2/neu HLA-A2 多肽 表皮注射

HLA-A2阳性、HER-2/neu过表达肿瘤的胃癌

3/9 DTH+6/9 IFN +2/9 CTL+

1 PR, 1 SD, 7 PD, 3/9 CEA ↓

＜Ⅰ、Ⅱ

Iwashita等2003

自体肿瘤细胞裂解物 淋巴结注射 肝癌 7/10 DTH+

2/10 ↓肿瘤标记物 1/10肿瘤大小减少 ＜Ⅰ、Ⅱ

Ueda等2004 CEA多肽 表皮皮下注

射转移性胃肠 /肺

腺癌?/18 SD

?/18 CEA↓ ＜Ⅰ、Ⅱ

消化道癌

肾细胞癌研究者 抗原 免疫途径 患者

结果副作用及毒性

反应实验室指标 临床指标

Holtl等1999

肿瘤细胞裂解物 + KLH 静脉输注

转移性肾癌

1/4 KLH- DTH+KLH_IFNg

4/4 KLH-IgM & IgG+

1/4 PR， 2/4 SD， 1/4

PD ＜Ⅰ、Ⅱ

Holtl等2002

肿瘤细胞裂解物 + KLH

静脉输注表皮注射 11/11 KLH+

2/27 PR， 1/27 PR， 7/27 SD， 1

7/27 PD平均随访时间 3

2月， 8名存活

＜Ⅰ、Ⅱ

Oosterwijk等2002

自体肿瘤细胞裂解物 表皮注射

DTH-体液反应 -

5/12 对回忆抗原反应增强

8/12 SD, 4/12 PD

＜Ⅰ、Ⅱ

Marten等2002

肿瘤细胞裂解物 皮下注射

进展性转移性肾癌

2/11 DTH+7/15 PD, 7/15

SD, 1/15 PR

＜Ⅰ、Ⅱ

Marten等2003

DC肾癌细胞融合细胞

静脉输注 & 表皮注射 7/12 DTH+

4/12 SD， 8/1

2 PD ＜Ⅰ、Ⅱ

Gitlitz等2003

肿瘤细胞裂解物

腋窝中间的区域皮内注射

转移性肾癌 1/12 PR ＜Ⅰ

其他实体瘤研究者 抗原 免疫途径 患者

结果副作用及毒性反应实验室指标 实验室指标

Yu等2001

酸洗脱下多肽 皮下注射 多型性神经胶母细胞瘤

和 2退化性星状细胞瘤6/6 PBMC IFN-

4/7 CTL+

2/6 PR ＜Ⅰ、Ⅱ

Yamanaka等2003

肿瘤细胞裂解物 + KLH

淋巴结注射 /表皮注射 神经胶质瘤 3/6 DTH+ 2/6 MR ＜Ⅰ、Ⅱ

Brossart等1998

Her 2/Neu or MUC-1

多肽皮下注射 进展性转移乳腺癌和卵

巢癌 3/7乳腺癌 CTL+ 1/7 乳腺癌 PR2/3 卵巢癌 SD ＜Ⅰ、Ⅱ

Hernando等2002

肿瘤细胞裂解物

皮下注射 / 淋巴结注射

晚期妇科癌（子宫癌和卵巢）

6/8 KLH-DTH+ 1/5肿瘤 DTH+ 5

/6 KLH-CTL+

2/6肿瘤 -CTL+

3/8 SD, 5/8 PD

＜Ⅰ、Ⅱ

Geiger1999

肿瘤细胞裂解物 + KLH 淋巴结注射

儿童实体瘤（神经母细胞瘤、Wilm’s瘤、 Ewing’s瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、未分化瘤）

7/10 KLH-DTH+3/10 肿瘤 DTH

+1 PR ＜Ⅰ、Ⅱ

Geiger等2001

3/6 IFN gamma+

1/15 PR, 4/15 SD, 9/15 PD

＜Ⅰ、Ⅱ

Thanks !